KR20180022815A - 피롤 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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다카시 오우치
기호 고
선미 김
진순 최
헌수 박
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 의약품을 위한 중간체로서 유용한 3-시아노피롤 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물 (I) 을 환원 반응에 적용시키는 것을 포함하고, 환원 반응이 금속 지지 촉매가 충전된 고정층 반응기에서 수행되는 연속 수소화 반응인 화합물 (II) 의 제조 방법. 화합물 (I) 을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리-형성 반응에 적용시키는 것을 포함하고, 환원 반응이 금속 지지 촉매가 충전된 고정층 반응기에서 수행되는 연속 수소화 반응인 화합물 (III) 의 제조 방법.

Description

피롤 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING PYRROLE COMPOUND}
본 발명은 의약품을 위한 중간체로서 유용할 수 있는 3-시아노피롤 화합물의 제조 방법, 3-시아노피롤 화합물의 제조를 위한 중간체의 제조 방법, 및 의약품으로서 유용할 수 있는 피롤 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
1-위치에서 치환된 술포닐기를 갖는 피롤 화합물 (이하에서, 술포닐피롤 화합물로 칭함) 은 산 분비 억제제 (프로톤 펌프 억제제), 신생물 질환 또는 자가면역 질환을 위한 치료 약물로서 유용할 수 있다.
3-시아노피롤 화합물은 술포닐피롤 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용된다. 특허 문헌 1 은 3-시아노피롤 화합물의 제조 방법으로서 하기 방법을 기재하고 있다.
Figure pct00001
[식 중, r1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, r7 은 시아노기 또는 치환된 카르복실기이고, r8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임].
특허 문헌 1 은 화합물 (XII) 로부터 화합물 (XIII) 을 수득하는데 사용되는 환원 반응을 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있는 것을 공개한다.
그러나, 이러한 방법이 여과 조작으로 하여금 반응 후 금속 촉매를 제거하도록 요구하고 조작이 복잡하기 때문에 산업적으로 유리하지 않다.
[문헌 리스트]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO2010/098351
발명의 개요
의약품을 위한 중간체로서 유용할 수 있는 3-시아노피롤 화합물의 유효한 제조 방법이 요망되고 있다.
본 발명자들은 앞서 언급된 문제를 해결하고자 시도하는데 있어서 예의 연구를 수행하였다. 그 결과, 그들은 3-시아노피롤 화합물의 제조 방법에서 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서 환원 반응을 수행함으로써 및 연속 수소화를 포함하는 방법에 의해 조작성이 뛰어나고, 고수율로 3-시아노피롤 화합물을 제조할 수 있는 방법을 발견하였고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00002
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00003
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
[2] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00004
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00005
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
[3] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00006
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00007
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00008
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
(2) 수득한 화합물을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00009
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계,
(3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R3-SO2-X (V)
[식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00010
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계,
(4) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R4-NH2 (VII)
[식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
[4] 앞서 언급된 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매가 철 (Fe), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 루테늄 (Ru), 코발트 (Co), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 포함하는 제조 방법.
[5] 앞서 언급된 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매가 금속으로서 팔라듐 (Pd) 을 포함하는 제조 방법.
[6] 앞서 언급된 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속 함량이 지지된 금속 촉매의 전체 중량에 대해 0.1 - 15wt% 인 제조 방법.
[7] 앞서 언급된 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 제올라이트, 탄산칼슘, 탄산칼슘-납, 분자체 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체에 의해 지지되는 제조 방법.
[8] 앞서 언급된 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 담체로서 알루미나에 의해 지지되는 제조 방법.
[9] 앞서 언급된 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 산 함유 용매 중에서 수행하는 제조 방법.
[10] 앞서 언급된 [9] 에 있어서, 산이 아세트산인 제조 방법.
[11] 앞서 언급된 [9] 또는 [10] 에 있어서, 산을 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염에 대해 0.1 - 50 몰 당량의 비율로 혼합하는 제조 방법.
[12] 앞서 언급된 [9] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택되는 제조 방법.
[13] 앞서 언급된 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 40 - 100℃ 에서 수행하는 제조 방법.
[14] 앞서 언급된 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 0.01 - 1 MPa 의 압력 하에 수행하는 제조 방법.
[15] 앞서 언급된 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 0.01 - 1 h-1 의 WHSV (시간 당 중량 공간 속도) 에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
[16] 앞서 언급된 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 용액 중 1 - 20wt% 의 농도에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
[17] 앞서 언급된 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 고정층 반응기가 트리클 베드 반응기(trickle bed reactor) 인 제조 방법.
[18] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00011
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00012
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
[19] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00013
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00014
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00015
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
(2) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R3-SO2-X (V)
[식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00016
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
(3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R4-NH2 (VII)
[식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
[20] 앞서 언급된 [18] 또는 [19] 에 있어서, 몰리브덴 (Mo), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 크롬 (Cr), 텅스텐 (W) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 포함하는 제조 방법.
[21] 앞서 언급된 [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속 함량이 지지된 금속 촉매의 전체 중량에 대해 0.1 - 15wt% 인 제조 방법.
[22] 앞서 언급된 [18] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 담체로서 제올라이트에 의해 지지되는 제조 방법.
[23] 앞서 언급된 [22] 에 있어서, 제올라이트가 HY 제올라이트인 제조 방법.
[24] 앞서 언급된 [18] 내지 [23] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 산 함유 용매 중에서 수행하는 제조 방법.
[25] 앞서 언급된 [24] 에 있어서, 산이 프로피온산인 제조 방법.
[26] 앞서 언급된 [24] 또는 [25] 에 있어서, 산을 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염에 대해 0.1 - 50 몰 당량의 비율로 혼합하는 제조 방법.
[27] 앞서 언급된 [24] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매인 제조 방법.
[28] 앞서 언급된 [18] 내지 [27] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 40 - 100℃ 에서 수행하는 제조 방법.
[29] 앞서 언급된 [18] 내지 [28] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 0.01 - 1 MPa 의 압력 하에 수행하는 제조 방법.
[30] 앞서 언급된 [18] 내지 [29] 중 어느 하나에 있어서, 수소화를 1 - 15 vol% 의 수소 농도에서 수행하는 제조 방법.
[31] 앞서 언급된 [18] 내지 [30] 중 어느 하나에 있어서, 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 0.01 - 1 h-1 의 WHSV (시간 당 중량 공간 속도) 에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
[32] 앞서 언급된 [18] 내지 [31] 중 어느 하나에 있어서, 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 용액 중 1 - 20wt% 의 농도에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
[33] 앞서 언급된 [18] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 고정층 반응기가 트리클 베드 반응기인 제조 방법.
[34] 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00017
[식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
(1) 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00018
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매 (A) 가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
(2) 수득한 화합물을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매 (B) 가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
(3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R3-SO2-X (V)
[식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
Figure pct00021
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
(4) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
R4-NH2 (VII)
[식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
본 발명의 방법에 따라, 수율은 종래의 배치(batch) 방법과 비교시 개선될 수 있다. 추가로, 촉매량은 감소될 수 있고, 그 방법은 촉매를 제거하기 위한 여과 조작이 필수적이지 않고 안전성 및 조작성이 개선될 수 있기 때문에 유리하다.
게다가, 본 발명의 방법에 따라, 지지된 금속 촉매의 연속 사용으로 인한 촉매 활성의 저하가 적어질 수 있고, 촉매는 장기간 연속 사용될 수 있다. 부작용의 발생은 최소로 억제될 수 있고, 제조 단계는 또한 유리하게는 정확히 제어될 수 있다. 촉매의 사용량은 감소될 수 있고, 여과 및 세정 조작이 필수적이지 않기 때문에 용매의 사용량은 감소될 수 있고, 환경적 부하가 적고 산업적 제조에 적합한 경제적으로 유리한 제조 방법이 수득될 수 있다.
도 1 은 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 반응 장치의 하나의 구현예를 나타내는 개략도이다.
도 2 는 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 반응 장치의 하나의 구현예를 나타내는 개략도이다.
도 3 은 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 반응 장치의 하나의 구현예를 나타내는 개략도이다.
본 명세서에서, 식 (I) 로 나타나는 화합물은 때때로 "화합물 (I)" 로 약칭된다. 기타 식으로 나타나는 화합물에 대해서도 마찬가지이다.
식에서 각 기호의 정의는 하기에서 상세히 설명된다.
R1 에서의 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예는 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 를 포함한다. 이들 중에서, 탄소수 1 내지 16 개의 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 등이 바람직하다.
"알킬" 의 예는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 포함한다.
"알케닐" 의 예는 C2-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등을 포함한다.
"알키닐" 의 예는 C2-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 포함한다.
"시클로알킬" 의 예는 C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 포함한다.
"아릴" 의 예는 C6-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴, 4-바이페닐릴, 2-안트릴 등) 등을 포함한다.
"아르알킬" 의 예는 C7-16 아르알킬 (예, 페닐-C1-6 알킬, 나프틸-C1-6 알킬, 디페닐-C1-4 알킬 등, 예컨대 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등) 등을 포함한다.
앞서 언급된 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 머캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 임의 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 등으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
추가로, 앞서 언급된 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 이는 (1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 머캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C1-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등), (31) C6-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 하나의 질소 원자 및 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 임의 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 히드록시기(들) 를 임의로 갖는 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C2-6 알케닐기 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2-6 알키닐기 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3-7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등), 및 (54) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
R1 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의 일- 또는 이산화됨) 등을 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기), 또는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의 일- 또는 이산화됨) 등을 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 를, 벤젠 고리 또는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의 일- 또는 이산화됨) 등을 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 와 축합시켜 형성된 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 예컨대 질소 원자 (임의 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의 일- 또는 이산화됨) 등을 함유하는 5- 또는 6-원 고리와 축합시켜 형성된 기를 포함한다.
구체적으로는, 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 모두가 산화된 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 나프티리디닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5- 또는 -6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시드-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-벤조티에닐 등이 사용된다.
헤테로시클릭기의 "치환기" 의 예는 앞서 언급된 R1 에서의 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우 임의 존재하는 치환기와 유사한 것들을 포함한다. 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2 에서의 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 앞서 언급된 R1 에서의 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R2 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예는 앞서 언급된 R1 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 기를 포함한다.
R3 에서의 "임의 치환된 탄화수소기" 의 예는 앞서 언급된 R1 에서의 "임의 치환된 탄화수소기" 와 유사한 기를 포함한다.
R3 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예는 앞서 언급된 R1 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 기를 포함한다.
X 에서의 "이탈기" 의 예는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 등, 히드록시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, p-니트로벤젠술포닐옥시기, o-니트로벤젠술포닐옥시기 등을 포함한다.
R4 에서의 "알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1-4 알킬기 등을 포함한다.
R3 으로서, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 에 의해 임의 치환된 아미노기, (vii) 옥소 및 (viii) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (헤테로시클릭기로서, 앞서 언급된 R1 에서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기와 유사한 기가 언급될 수 있음)" (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 등) 가 바람직하다.
R3 으로서, 특히, (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 에 의해 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜기 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐기 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐기 (예, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등) 가 바람직하고, (i) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기가 추가로 바람직하다. R3 으로서, 피리딜기가 특히 바람직하다.
R1 로서, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 저급 (구체적으로는, C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
이들 중에서, R1 로서, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 저급 (구체적으로는, C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
특히, [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐기,
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 저급 (구체적으로는, C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기가 바람직하다.
앞서 언급된 것들 중에서, R1 의 바람직한 구현예는 [1] (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐기, [2] 저급 (C1-6) 알킬, 할로겐 원자, 알콕시 (C1-6 알콕시), 시아노, 아실 (예, 아세틸), 니트로 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기 등을 포함한다.
R1 로서, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 2-플루오로피리딘-3-일기, 3-플루오로피리딘-4-일기, 2-클로로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-메틸피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 3-메틸피리딘-2-일기, 2-트리플루오로메틸피리딘-3-일기 및 6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일기가 특히 바람직하다.
바람직하게는, R2 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 불소 원자 또는 염소 원자이고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R4 로서, 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
R1 내지 R4 에서의 치환기의 앞서 언급된 바람직한 구현예는 바람직한 구현예의 달성을 위해 임의 조합될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 예를 들어
R1 은 [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아세틸, (vi) C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (vii) C1-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (viii) 1 내지 3 개의 히드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬기 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸 등), (ix) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 (x) C1-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐기),
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 티에닐기,
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 저급 (구체적으로는, C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (v) 아실 (예, 아세틸), (vi) 니트로 및 (vii) 아미노로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기, 또는
[4] 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 바이피리딜기이고;
R2 는 수소 원자, C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 불소 원자 또는 염소 원자이고,
R3 은 (i) 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 에 의해 임의 치환된 아미노기 및 (vii) C1-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (예, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등) 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐기이고;
R4 는 메틸 또는 에틸이다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV) 에서, 앞서 언급된 R1 및 R2 의 조합이 바람직하다. 식 (VI) 에서, 앞서 언급된 R1, R2 및 R3 의 조합이 바람직하다.
더 바람직한 구현예에서,
R1 은 [1] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐기,
[2] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 티에닐기, 또는
[3] (i) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 저급 (구체적으로는, C1-6) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기이고,
R2 는 수소 원자 또는 불소 원자이고,
R3 은 (i) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기이고,
R4 는 메틸이다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV) 에서, 앞서 언급된 R1 및 R2 의 조합이 더 바람직하다. 식 (VI) 에서, 앞서 언급된 R1, R2 및 R3 의 조합이 더 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에서,
R1 은 (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 치환기에 의해 임의 치환된 페닐기이고,
R2 는 수소 원자 또는 불소 원자이고,
R3 은 (i) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬 및 (ii) 1 내지 5 (바람직하게는, 1 내지 3) 개의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 피리딜기이고,
R4 는 메틸이다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV) 에서, 앞서 언급된 R1 및 R2 의 조합이 특히 바람직하다. 식 (VI) 에서, 앞서 언급된 R1, R2 및 R3 의 조합이 특히 바람직하다.
X 에서의 이탈기로서, 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 등 또는 히드록시기가 바람직하고, 할로겐 원자가 더 바람직하다.
화합물 (II) 의 바람직한 예는 4-(2-플루오로페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴 또는 이의 염 등을 포함한다.
화합물 (III) 의 바람직한 예는 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 또는 이의 염 등을 포함한다.
화합물 (IV) 의 바람직한 예는 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 또는 이의 염 등을 포함한다.
화합물 (VI) 의 바람직한 예는 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 또는 이의 염 등을 포함한다.
목적 화합물인 화합물 (VIII) 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염,
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염, 등.
목적 화합물, 식 (VIII) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염은 매우 강력한 프로톤 펌프 억제 작용을 가질 수 있고, 산 분비 억제제 (프로톤 펌프 억제제); 소화성 궤양 (예, 위궤양, 십이지장 궤양, 열결부 궤양, 비-스테로이드계 항염증제에 의해 야기되는 궤양, 수술후 스트레스로 인한 궤양 등), 졸린거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바렛(Barrett) 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 또는 위산 과다의 예방 또는 치료에 임상적으로 유용한 제제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침략 스트레스로 인한 상부 소화관 출혈, 또는 비-스테로이드계 항염증제로 인한 궤양의 재발의 억제제 등으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법이 하기에 상세히 설명된다.
반응식에서 화합물 (I)-(VIII) 의 염으로서, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 염기와의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 언급될 수 있다. 금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토 금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
각각의 단계에서 수득한 화합물이 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 단계에 사용될 수 있지만, 이들은 또한 종래의 방식으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 분리 방식, 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
Figure pct00022
단계 1
화합물 (II) 또는 이의 염을 지지된 금속 촉매 (이하에서, 단계 1 또는 3 에서 사용되는 지지된 금속 촉매는 지지된 금속 촉매 (A) 로 칭함) 가 충전된 고정층 반응기에서 용매 중에 용해된 화합물 (I) 또는 이의 염의 연속 수소화에 의해 제조할 수 있다.
지지된 금속 촉매는 촉매 금속이 담체에 의해 지지된 촉매를 의미한다.
지지된 금속 촉매 (A) 의 금속은 철 (Fe), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 루테늄 (Ru), 코발트 (Co), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 금속을 지지하기 위한 담체는 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 제올라이트, 탄산칼슘, 탄산칼슘-납, 분자체 및 폴리머 (예, 폴리실란; 우레아 수지; 폴리스티렌; 페놀 수지; 폴리프로필렌; 셀룰로오스; 폴리우레탄; 폴리아미드; 폴리에스테르; 폴리에틸렌; 폴리메틸펜텐; 폴리부텐; 폴리부타디엔; 폴리이소부틸렌; 불소 수지, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 등; 천연 고무; 스티렌-부타디엔 고무; 부틸 고무 등) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 중에서, 팔라듐 알루미나 촉매가 바람직하다. 지지된 금속 촉매 (A) 에서 금속의 함량은 지지된 금속 촉매 (A) 의 전체 중량의 0.1 내지 15wt%, 바람직하게는 0.5 내지 5wt% 이다.
연속 수소화에 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 카르복실산 (예, 아세트산 등), 물 또는 이의 혼합물이 언급될 수 있으며, 바람직한 것은 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이다.
산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 염산, 황산, 질산 등) 을 용매와 혼합할 수 있다. 산으로서, 아세트산 또는 프로피온산이 바람직하고, 아세트산이 특히 바람직하다. 산을 일반적으로 화합물 (I) 또는 이의 염에 대해 0.1 내지 50 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 15 몰 당량의 양으로 혼합할 수 있다.
용매 중에 용해된 화합물 (I) 또는 이의 염의 농도는 일반적으로 1 내지 20wt%, 바람직하게는 3 내지 10wt% 이다.
반응 온도는 일반적으로 40 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃ 이다.
고정층 반응기에 공급되는 수소의 양은 일반적으로 화합물 (I) 또는 이의 염의 공급량에 대해 1 내지 10 몰 당량이다. 반응을 수행하는 수소 압력은 일반적으로 0.01 내지 1 MPa, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 MPa 이다.
화합물 (I) 또는 이의 염의 용액의 고정층 반응기에의 공급 속도로서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 시간 당 공급량 (kg/hr) 및 고정층 반응기에 충전된 지지된 금속 촉매 (A) 의 중량 (kg) 의 지수로부터 산출된 시간 당 중량 공간 속도 (WHSV) 는 일반적으로 0.01 내지 1 h-1, 바람직하게는 0.03 내지 0.1 h-1 이다.
고정층 반응기로서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 용액 및 수소 기체가 고정층 반응기의 상부로부터 도입되고 아래로 흐르는 트리클 베드 반응기는 촉매의 진동으로 인한 촉매의 마모 억제의 측면으로부터 바람직하다.
화합물 (I) 또는 이의 염을, 예를 들어 JP-A-6-9554 등에 기재된 방법, 또는 이에 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 1 (연속 수소화) 에서 사용되는 반응 장치의 하나의 구현예의 개략도가 도 1 에 나타나 있다. 도 1 에서, (1) 은 공급 용액이고, (2) 는 공급 펌프이고, (3) 은 기체-액체 혼합 영역이고, (4) 는 반응기 가열 자켓이고, (5) 는 트리클 베드 반응기 (촉매가 충전됨) 이고, (6) 은 질량 유량 제어기이고, (7) 은 챔버이고, (8) 은 압력 조정 밸브이고, (9) 는 반응 혼합물 회수 용기이고, (10) 은 수소 배기 장치이고, (13) 은 수소 탱크이다.
화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 용액 (공급 용액) 및 수소 기체를 지지된 금속 촉매 (A) 가 충전된 트리클 베드 반응기 (5) 의 상부로부터 연속 공급하고, 반응기를 통해 아래로 흘려 보내고, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 수소를 반응기의 내부에서 촉매의 존재 하에 반응시킨다. 수득한 화합물 (II) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물을 트리클 베드 반응기 (5) 의 하부로부터 연속 제거하고, 반응 혼합물 회수 용기 (9) 에서 회수한다. 분리된 수소 기체를 수소 배기 장치 (10) 로부터 배출시킨다.
단계 2
화합물 (III) 또는 이의 염을 화합물 (II) 또는 이의 염의 고리화에 의해 제조할 수 있다.
고리화 반응을 바람직하게는 산성 조건 하에 수행한다. 사용되는 산으로서, 유기 카르복실산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 등), 유기 술폰산 (예, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등), 무기산 (예, 염산, 황산, 질산 등) 등이 언급될 수 있다. 산의 사용량은 화합물 (II) 1 mol 당 약 0.01 내지 약 100 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 20 몰 당량이다.
이러한 반응에서 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 카르복실산 (예, 아세트산 등), 물 또는 이의 혼합물이 언급될 수 있으며, 바람직한 것은 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴이다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (II) 1 g 당 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 3 내지 100 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 30 내지 70℃ 이다. 반응 압력은 일반적으로 0 내지 0.7 MPa 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 약 48 hr, 바람직하게는 0.5 내지 6 hr 이다.
단계 3
화합물 (III) 또는 이의 염을 앞서 언급된 단계 1 에서 수득한 화합물 (II) 또는 이의 염을 단리 없이 연속 고리화 반응에 적용함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (III) 또는 이의 염을 단계 1 에서 수득한 반응 혼합물로부터 수소 기체를 분리시키고, 이를 연속 반응기 (예, 관형 반응기, 고정층 반응기, 연속 교반-탱크 반응기 등) 에서 연속 가열 반응에 적용함으로써 제조할 수 있다. 연속 수소화를 단계 1 에서 산 함유 용매 중에서 수행하는 경우, 고리화 반응을 산 첨가 없이 수행할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 40 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃ 이다. 반응 압력은 일반적으로 0 내지 0.7 MPa 이다. 반응 시간 (반응기에서 체류 시간) 은 일반적으로 약 0.1 내지 약 48 hr, 바람직하게는 0.5 내지 6 hr 이다.
단계 3 에서 사용되는 반응 장치의 하나의 구현예의 개략도가 도 2 에 나타나 있다. 도 2 에서, (1) 은 공급 용액이고, (2) 는 공급 펌프이고, (3) 은 기체-액체 혼합 영역이고, (4) 는 반응기 가열 자켓이고, (5) 는 트리클 베드 반응기 (촉매가 충전됨) 이고, (6) 은 질량 유량 제어기이고, (7) 은 챔버이고, (8) 은 압력 조정 밸브이고, (9) 는 반응 혼합물 회수 용기이고, (10) 은 수소 배기 장치이고, (11) 은 온수 배쓰(bath) (반응기 온도 조절) 이고, (12) 는 관형 반응기이고, (13) 은 수소 탱크이고, (14) 는 기체-액체 분리기이다.
화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 용액 (공급 용액) 및 수소 기체를 지지된 금속 촉매 (A) 가 충전된 트리클 베드 반응기 (5) 의 상부로부터 연속 공급하고, 반응기를 통해 아래로 흘려 보내고, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 수소를 반응기의 내부에서 촉매의 존재 하에 반응시킨다. 수득한 화합물 (II) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물을 트리클 베드 반응기 (5) 의 하부로부터 연속 제거하고, 기체-액체 분리기 (14) 에 의해 수소 기체 및 반응 혼합물로 분리시킨다. 분리된 수소 기체를 수소 배기 장치 (10) 로부터 배출시킨다. 반응 혼합물을 온수 배쓰 (11) 에서 가열된 관형 반응기 (12) 에 흘려 보내고, 수득한 화합물 (III) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물을 반응 혼합물 회수 용기 (9) 에서 회수한다.
단계 3 에서 사용되는 반응 장치의 또다른 구현예의 개략도가 도 3 에 나타나 있다. 도 3 에서, (1) 은 공급 용액이고, (2) 는 공급 펌프이고, (3) 은 기체-액체 혼합 영역이고, (4) 는 반응기 가열 자켓이고, (5) 는 트리클 베드 반응기 (촉매가 충전됨) 이고, (6) 은 질량 유량 제어기이고, (7) 은 챔버이고, (8) 은 압력 조정 밸브이고, (9) 는 반응 혼합물 회수 용기이고, (10) 은 수소 배기 장치이고, (13) 은 수소 탱크이고, (14) 는 기체-액체 분리기이고, (15) 는 연속 교반-탱크 반응기이다.
화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 용액 (공급 용액) 및 수소 기체를 지지된 금속 촉매 (A) 가 충전된 트리클 베드 반응기 (5) 의 상부로부터 연속 공급하고, 반응기를 통해 아래도 흘려 보내고, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 수소를 반응기의 내부에서 촉매의 존재 하에 반응시킨다. 수득한 화합물 (II) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물을 트리클 베드 반응기 (5) 의 하부로부터 연속 제거하고, 기체-액체 분리기 (14) 에 의해 수소 기체 및 반응 혼합물로 분리시킨다. 분리된 수소 기체를 수소 배기 장치 (10) 로부터 배출시킨다. 수득한 화합물 (II) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물 및 산 함유 용액 (예, 아세트산 및 테트라히드로푸란의 혼합물) 을 연속 교반-탱크 반응기 (15) (2 개의 반응기) 에 연속 공급하고, 교반 하에 반응시키고, 수득한 화합물 (III) 또는 이의 염을 함유하는 반응 혼합물을 반응 혼합물 회수 용기 (9) 에서 회수한다.
전환율 (화합물 (I) 에서 화합물 (III) 으로의 전환율) 및 선택성 (수득한 생성물에서 화합물 (III) 의 비) 이 단계 1 및 단계 2 의 2 개의 단계, 또는 단계 3 에서 개선될 수 있기 때문에, 팔라듐 알루미나 촉매를 바람직하게는 단계 1 또는 단계 3 의 수소화에서 지지된 금속 촉매 (A) 로서 사용한다. 팔라듐 알루미나 촉매에서 팔라듐의 함량은 팔라듐 알루미나 촉매의 전체 중량의 바람직하게는 0.5 내지 5wt%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2.0wt% 이다.
Figure pct00023
단계 4
화합물 (IV) 또는 이의 염을, 화합물 (III) 또는 이의 염을 환원시키고, 환원된 생성물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
환원 반응으로서, 금속 히드라이드를 사용하는 방법 및 촉매적 수소화를 사용하는 방법이 언급될 수 있다.
금속 히드라이드의 예는 붕소 시약 (예, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드 등), 알루미늄 시약 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등), 보란 착물 (예, 보란-THF 착물, 보란-디메틸 술파이드, 보란-피리딘 등), 카테콜 보란 등을 포함한다. 금속 히드라이드의 사용량은, 예를 들어 화합물 (III) 1 mol 당 약 0.2 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 mol 이다.
금속 히드라이드에 의한 환원 반응을 일반적으로 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이러한 용매의 예는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소 (예, 헵탄, 헥산 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 및 이의 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (III) 1 g 당 약 1 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 hr, 바람직하게는 약 0.5 hr 내지 약 5 hr 동안이다.
촉매적 수소화를 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다. 금속 촉매의 예는 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 팔라듐 히드록시드 탄소, 팔라듐 옥시드 등), 니켈 촉매 (예, 레이니(Raney)-니켈 등), 백금 촉매 (예, 백금 옥시드, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (III) 1 mol 당 약 0.0001 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 mol, 또는 화합물 (III) 1 g 당 0.1 g 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.3 g 내지 약 5 g 이다.
수소 공급원의 예는 수소 기체, 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등을 포함한다. 수소 기체 외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (III) 1 mol 당 약 1 내지 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mol, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mol, 예를 들어 약 1 내지 약 5 mol 로 사용된다.
촉매적 수소화를 일반적으로 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. 이러한 용매의 예는 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산 (예, 아세트산 등), 물 및 이의 혼합물을 포함한다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (III) 1 g 당 약 1 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 ml 이다.
반응을 수행하는 수소 압력은 일반적으로 약 0 내지 약 10 atm, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 atm 이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 약 100 hr, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 hr, 예를 들어 약 1 내지 약 10 hr 이다.
단계 4 의 환원 반응은 바람직하게는 지지된 금속 촉매 (이하에서, 단계 4 에서 사용되는 지지된 금속 촉매는 지지된 금속 촉매 (B) 로 칭함) 가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화 반응이다.
화합물 (IV) 또는 이의 염을 지지된 금속 촉매 (B) 가 충전된 고정층 반응기에서 용매 중에 용해된 화합물 (III) 또는 이의 염의 연속 수소화에 의해 제조할 수 있다.
지지된 금속 촉매 (B) 의 금속은 몰리브덴 (Mo), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 크롬 (Cr), 텅스텐 (W), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 금속을 지지하기 위한 담체는 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 제올라이트 (예, HY 제올라이트), 탄산칼슘, 탄산칼슘-납, 분자체 및 폴리머 (예, 폴리실란; 우레아 수지; 폴리스티렌; 페놀 수지; 폴리프로필렌; 셀룰로오스; 폴리우레탄; 폴리아미드; 폴리에스테르; 폴리에틸렌; 폴리메틸펜텐; 폴리부텐; 폴리부타디엔; 폴리이소부틸렌; 불소 수지, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 등; 천연 고무; 스티렌-부타디엔 고무; 부틸 고무 등) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 중에서, HY 제올라이트에 의해 지지된 니켈-몰리브덴 촉매가 바람직하다. 지지된 금속 촉매 (B) 에서 금속의 함량은 지지된 금속 촉매 (B) 의 전체 중량의 0.1 내지 15wt%, 바람직하게는 0.5 내지 5wt% 이다.
연속 수소화에 사용되는 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 카르복실산 (예, 아세트산 등), 물 또는 이의 혼합물이 언급될 수 있으며, 바람직한 것은 물 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매이다.
산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 염산, 황산, 질산 등) 을 용매와 혼합할 수 있다. 산으로서, 프로피온산이 바람직하다. 산을 일반적으로 화합물 (III) 또는 이의 염에 대해 0.1 내지 50 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 15 몰 당량의 양으로 혼합할 수 있다.
용매 중에 용해된 화합물 (III) 또는 이의 염의 농도는 일반적으로 1 내지 20 wt%, 바람직하게는 3 내지 10 wt% 이다.
반응 온도는 일반적으로 40 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃ 이다.
고정층 반응기에 공급되는 수소의 양은 일반적으로 화합물 (III) 또는 이의 염의 공급량에 대해 1 내지 10 몰 당량이다. 수소화를 일반적으로 0.01 내지 1 MPa, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 MPa 의 압력 하에서 수행할 수 있다. 수소화를 수소 및 질소의 혼합 기체를 고정층 반응기에 연속 공급함으로써 수행할 수 있다. 수소 농도는 1 내지 15 vol%, 특히 바람직하게는 3 내지 7 vol% 이다.
화합물 (III) 또는 이의 염의 용액의 고정층 반응기에의 공급 속도로서, 화합물 (III) 또는 이의 염의 시간 당 공급량 (kg/hr) 및 고정층 반응기에 충전된 지지된 금속 촉매 (B) 의 중량 (kg) 의 지수로부터 산출된 시간 당 중량 공간 속도 (WHSV) 는 일반적으로 0.01 내지 1 h-1, 바람직하게는 0.03 내지 0.1 h-1 이다.
고정층 반응기로서, 화합물 (III) 또는 이의 염의 용액 및 수소 및 질소의 혼합 기체를 고정층 반응기의 상부로부터 도입하고 아래로 흘려 보내는 트리클 베드 반응기는 촉매의 진동으로 인한 촉매의 마모 억제의 측면으로부터 바람직하다.
단계 4 의 연속 수소화에서, 도 1 에 나타난 것과 유사한 반응 장치를 사용할 수 있다.
가수분해를 산 또는 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 산의 예는 무기산 (염산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등), 유기 카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산 등), 유기 술폰산 (메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등) 등을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (III) 1 mol 당 약 0.1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mol 이다. 염기의 예는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (III) 1 mol 당 약 0.1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mol 이다.
가수분해를 유리하게는 반응에 불활성인 용매를 사용해 수행한다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 카르복실산 (예, 아세트산 등), 물 및 이의 혼합물이 언급될 수 있다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (III) 1 g 당 약 1 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 약 48 hr, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 hr 이다.
단계 5
화합물 (VI) 또는 이의 염을, 화합물 (IV) 또는 이의 염을 화합물 (V) 또는 이의 염과의 반응에 적용함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (V) 의 사용량은 화합물 (IV) 1 mol 당 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mol, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이다.
이러한 반응을 유리하게는 반응에 불활성인 용매를 사용해 수행한다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 산 니트릴 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 물 및 이의 혼합물이 언급될 수 있다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (IV) 1 g 당 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
이러한 반응을 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행한다. 염기의 예는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등, 금속 염기, 예컨대 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3 차 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등, 및 이의 혼합물 등을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (IV) 1 mol 당 약 0.01 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mol 이다.
반응을 또한 크라운 에테르의 공존 하에 수행할 수 있다. 크라운 에테르로서, 예를 들어 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등이 언급될 수 있다. 크라운 에테르의 사용량은 화합물 (IV) 1 mol 당 약 1 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 30 min 내지 약 24 hr, 바람직하게는 약 30 min 내지 약 8 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 50℃ 이다.
단계 6
화합물 (VIII) 또는 이의 염을, 화합물 (VI) 또는 이의 염을 화합물 (VII) 또는 이의 염과 반응시키고, 형성된 이민을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (VIII) 또는 이의 염을 환원제의 존재 하에 화합물 (VI) 또는 이의 염의 화합물 (VII) 또는 이의 염과의 반응을 수행함으로써 형성된 이민의 단리 없이 제조할 수 있다.
이러한 반응을 환원성 아미노화 반응으로서 공지된 종래의 반응 조건에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응을 Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-III, pages 1380-1385 (Maruzen Co., Ltd.) 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (VII) 의 사용량은 화합물 (VI) 1 mol 당 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mol, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mol 이다.
이러한 반응을 유리하게는 반응에 불활성인 용매를 사용해 수행한다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 물 및 이의 혼합물이 언급될 수 있다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 1 g 당 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 hr, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 50℃ 이다.
환원제로서, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이 사용될 수 있다. 환원제의 사용량은 화합물 (VI) 1 mol 당 바람직하게는 약 0.2 내지 약 10 mol, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 mol 이다.
환원을 또한 촉매적 수소화에 의해 수행할 수 있다.
촉매적 수소화를 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재 하에 수행할 수 있다. 금속 촉매?? 예는 팔라듐 촉매 (예, 팔라듐 탄소, 팔라듐 히드록시드 탄소, 팔라듐 옥시드 등), 니켈 촉매 (예, 레이니-니켈 등), 백금 촉매 (예, 백금 옥시드, 백금 탄소 등), 로듐 촉매 (예, 로듐 탄소 등), 코발트 촉매 (예, 레이니-코발트 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 팔라듐 탄소 또는 레이니-니켈이 바람직하다. 금속 촉매의 사용량은 화합물 (VI) 1 mol 당 약 0.01 내지 약 10 mol, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mol 이다.
수소 공급원으로서, 수소 기체, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산 트리에틸암모늄, 나트륨 포스피네이트, 히드라진 등이 언급될 수 있다. 수소 기체 외의 수소 공급원을 사용하는 경우, 수소 공급원의 화합물은 화합물 (VI) 1 mol 당 약 1 내지 약 100 mol, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mol, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mol, 예를 들어 약 1 내지 약 5 mol 로 사용된다.
환원을 유리하게는 반응에 불활성인 용매를 사용해 수행한다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 물 및 이의 혼합물이 언급될 수 있다. 용매의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 1 g 당 1 내지 100 ml, 바람직하게는 1 내지 50 ml 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 24 hr, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 hr 이다. 반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 이다.
실시예
본 발명은 참조예 및 실시예를 참조함으로써 하기에 상세히 설명되어 있으며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 참조예 및 실시예에서, "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하지만, 이것이 특히 엄격하게 한정되는 것은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, "%" 는 중량 % 를 의미한다. 수율은 mol/mol% 이다. 1H-NMR 스펙트럼에서, 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부 표준으로서 사용하였고, Bruker AVANCEIII500 (500 MHz) 를 측정을 위해 사용하였다.
실시예에서, 약칭은 하기 지시된 바와 같은 의미이다.
s: 단일선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, ddd: 이중 이중 이중선, t: 삼중선, m: 다중선, brs: 브로드 단일선, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠(Hertz), THF: 테트라히드로푸란, WHSV: 시간 당 중량 공간 속도.
실시예 1
4-(2-플루오로페닐)-2-(이미노메틸)-4-옥소부탄니트릴
스테인리스 강 SUS316 고압 반응기 (트리클 베드 반응기, 내부 직경 12 mm, 길이 213 mm) 에 15 g 의 1% 팔라듐 알루미나 촉매를 충전하였다. 별도로 준비된 200 mL 유리 용기에서, [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (10.0 g, 46.1 mmol) 을 THF (190.0 g) 중에 용해시켜 5% 의 농도를 갖는 반응 용액을 제조하였다. 수소를 50 mL/min 의 유속으로 공급하고, 반응 용액을 1.0 mL/min (WHSV: 0.19 h-1) 의 유속으로 촉매가 충전된 고압 반응기 내에 공급하고, 연속 수소화를 반응기 내부 온도 65℃, 내부 압력 8.0-9.0 bar (0.8-0.9 MPa) 에서 수행하고, 반응 혼합물을 전체 3.5 hr 동안 회수하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득하였다. 수득한 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (30 mL)/n-헥산 (60 mL) 혼합 용액 중에 현탁시키고, 현탁물을 0.5 hr 동안 교반하였다. 고체를 흡입으로 수합하고, 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합 용액 (1/2 (v/v), 30 mL) 으로 세정하였다. 감압 하에 실온에서의 건조를 통해 표제 화합물 (6.8 g, 수율 72.4%) 을 수득하였다.
실시예 2
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
스테인리스 강 SUS316 고압 반응기 (트리클 베드 반응기, 내부 직경 9 mm, 길이 490 mm) 에 12 g 의 1% 팔라듐 알루미나 촉매를 충전하였다. 별도로 준비된 1500 mL 유리 용기에서, [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (60.0 g, 296.8 mmol) 을 THF (1122.2 g) 및 아세트산 (17.8 g, 296.8 mmol) 의 혼합물 중에 용해시켜 5% 의 농도를 갖는 반응 용액을 제조하였다. 수소를 25 mL/min 의 유속으로 공급하고, 반응 용액을 0.24 mL/min (WHSV: 0.05 h-1) 의 유속으로 촉매가 충전된 고압 반응기 내에 공급하고, 연속 수소화를 반응기 내부 온도 57-65℃, 내부 압력 0.5 bar (0.05 MPa) 에서 수행하였다. 연속-배출되는 수소 기체를 반응 혼합물로부터 분리시키고, 반응 혼합물을 0.24 mL/min 의 유속에서 외부 온도 60℃ 를 갖는 스테인리스 강 SUS316 관형 반응기 (내부 직경 4.1 mm, 길이 417 mm) 에 연속 공급하고, 반응시키고, 반응기 출구로부터 배출되는 반응 혼합물을 전체 100 hr 동안 회수하였다. 감압 하에, 반응 혼합물의 부피를 45℃ 이하에서 120 mL 로 농축시키고, 아세트산 (75 mL)/0.5N 염산 (225 mL) 을 30℃ 이하의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 내부 온도를 0-10℃ 로 냉각하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 5℃ 로 냉각된 THF (36 mL)/물 (144 mL) 로 세정하였다. 항량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에 40℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (50.5 g, 수율 91.5%) 을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 3
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
스테인리스 강 SUS316 고압 반응기 (트리클 베드 반응기, 내부 직경 25 mm, 길이 1200 mm) 에 100 g 의 1% 팔라듐 알루미나 촉매를 충전하였다. 별도로 준비된 2000 mL 유리 용기에서, [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (14.56 g, 72.0 mmol) 을 THF (189.12 g) 및 아세트산 (4.32 g, 72.0 mmol) 의 혼합물 중에 용해시켜 7% 의 농도를 갖는 반응 용액을 제조하였다. 수소를 300 mL/min 의 유속으로 공급하고, 반응 용액을 1.59 mL/min (WHSV: 0.06 h-1) 의 유속으로 촉매가 충전된 고압 반응기 내에 공급하고, 연속 수소화를 반응기 내부 온도 85℃, 내부 압력 3.0 bar (0.3 MPa) 에서 수행하였다. 연속-배출되는 수소 기체를 반응 혼합물로부터 분리시키고, 1.59 mL/min 의 유속의 반응 혼합물을 아세트산/THF 혼합물 (중량비 8:2, 유속 0.112 mL/min) 과 연속 혼합하고, 혼합물을 연속 교반-탱크 반응기 (내부 부피 400 mL, 반응기 수 2) 에 연속 공급하고, 60℃ 의 내부 온도에서 반응시키고, 반응기 출구로부터 배출되는 반응 혼합물을 회수하였다 (전체 200 g). 감압 하에, 반응 혼합물의 부피를 45℃ 이하에서 44 mL 로 농축시키고, 아세트산 (18.2 mL)/0.5N 염산 (54.6 mL) 을 실온에서 1 hr 에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 내부 온도를 0-5℃ 로 냉각하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 5℃ 로 냉각된 THF (8.7 mL)/물 (34.9 mL) 로 세정하였다. 항량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에 40℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (11.5 g, 수율 85.8%) 을 수득하였다.
실시예 4
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-구 플라스크에서, 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (10.0 g, 53.71 mmol) 및 THF (30 mL) 를 첨가하고, 용해시키고, 아세트산 (50 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 질소 기체로의 대체 후에, 레이니-니켈 (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90, 5 mL) 을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 수소 분위기 하에 내부 온도 15-25℃ 에서 약 4 hr 동안 격렬히 교반하였다. 질소 기체로의 대체 후에, 레이니-니켈을 여과해내고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (64 mL) 로 세정하였다. 에틸 아세테이트 (36 mL) 를 첨가하고, 8N 수산화나트륨 수용액 (87 mL) 을 내부 온도 10-40℃ 에서 여과물에 첨가하여 pH 를 6.5-7.5 로 조정하고, 혼합물을 분할시켰다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 및 5% 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기층에 5% 염수 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6N 염산을 첨가함으로써 pH 3.0-3.5 로 조정하고, 실온에서 10 hr 동안 교반하고, 분할시켰다. 유기층을 5% 염수 (50 mL) 로 세정하고, 반응 혼합물을 감압 하에 45℃ 이하에서 약 35 g 로 농축시켰다. 나아가, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 농축된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 45℃ 이하에서 약 35 g 로 농축시켰다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후에, n-헵탄 (50 mL) 을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0-10℃ 의 내부 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 5℃ 로 냉각된 n-헵탄 (20 mL)/에틸 아세테이트 (10 mL) 로 세정하였다. 항량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (8.6 g, 수율 84.4%) 을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 5
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
스테인리스 강 SUS316 고압 반응기 (트리클 베드 반응기, 내부 직경 12.7 mm, 길이 450 mm) 에 8.5 g 의 15% 니켈-0.5% 몰리브덴 HY 제올라이트 촉매를 충전하였다. 별도로 준비된 2000 mL 유리 용기에서, 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (28.10 g, 150.9 mmol) 을 THF (472.25 g), 프로피온산 (33.50 g, 452.2 mmol) 및 물 (28.10 g, 452.2 mmol) 의 혼합물 중에 용해시켜 5% 의 농도를 갖는 반응 용액을 제조하였다. 수소를 5 mL/min 의 유속으로 공급하고, 질소를 95 mL/min 의 유속으로 공급하고, 반응 용액을 0.17 mL/min (WHSV: 0.054 h-1) 의 유속으로 촉매가 충전된 고압 반응기 내에 공급하고, 연속 수소화를 반응기 내부 온도 50-60℃, 내부 압력 1.0 bar (0.1 MPa) 에서 수행하고, 반응기 출구로부터 배출되는 반응 혼합물을 전체 60 hr 동안 회수하였다. 감압 하에, 반응 혼합물을 45℃ 이하에서 281.0 g 로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (275 mL) 을 농축된 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃ 의 내부 온도에서 8N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 6.8 로 조정하고, 분할시켰다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 (150 mL) 및 포화 염수 (150 mL) 로 세정하였다. 유기층에 물 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20℃ 에서 6N 염산을 첨가함으로써 pH 3.4 로 조정하고, 20℃ 에서 2 hr 동안 교반하고, 분할시켰다. 유기층을 포화 염수 (150 mL) 로 세정하고, 반응 혼합물을 감압 하에 40℃ 에서 약 102.4 g 로 농축시켰다. 나아가, 에틸 아세테이트 (150 mL) 를 농축된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 40℃ 에서 99.7 g 로 농축시켰다. 20℃ 에서 1 hr 동안 교반한 후에, n-헵탄 (150 mL) 을 20℃ 에서 40 min 에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 20℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0-10℃ 의 내부 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 대략 5℃ 로 냉각된 n-헵탄 (60 mL)/에틸 아세테이트 (30 mL) 로 세정하고, 항량에 도달할 때까지 감압 하에 45℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (22.45 g, 수율 78.6%) 을 수득하였다.
실시예 6
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (7.0 g, 37.00 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.902 g, 7.38 mmol), 디이소프로필에틸아민 (6.69 g, 51.80 mmol) 및 아세토니트릴 (28 mL) 을 4-구 플라스크에 첨가한 후, 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (7.89 g, 44.42 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 아세토니트릴 (3.5 mL) 로 철저히 세정하였다. 혼합물을 40-50℃ 의 내부 온도에서 약 1 hr 동안 교반하고, 25-35℃ 의 내부 온도로 냉각하고, 물 (21 mL) 을 동일 온도에서 적가하였다. 이후, 혼합물을 0.5N 염산 (8 mL) 을 사용해 실온에서 pH 4-5 로 조정하고, 물 (41 mL) 을 실온에서 적가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후에, 내부 온도를 0-10℃ 로 냉각하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 5℃ 로 냉각된 아세토니트릴 (14 mL)/물 (28 mL) 로 세정하고, 항량에 도달할 때까지 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (10.6 g, 수율 87.0%) 을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 7
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메탄아민 푸마레이트
질소-대체된 4-구 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.275 g, 7.27 mmol) 를 첨가하고, 그 안에서 용해시켰다 (용액 A). 또다른 질소-대체된 4-구 플라스크에 5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (5.0 g, 15.14 mmol) 및 메탄올 (22.5 mL) 을 첨가한 후, 40% 메틸아민의 메탄올 용액 (1.59 g, 21.04 mmol) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 약 1 hr 동안 교반하였다. 0-10℃ 의 내부 온도로 냉각한 후에, 먼저 제조한 용액 A 를 동일 온도에서 적가하고, 혼합물을 0-10℃ 의 내부 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액 (35 mL) 을 20℃ 이하의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 20±5℃ 의 내부 온도에서 2 hr 동안 교반하였다. 12.5% 수성 암모니아 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 분할시켰다. 수성층을 5% 염수 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 5% 염수 (30 mL) 로 2 회 세정하였다. 유기층을 약 12.5 mL 로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (35 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 약 19 mL 로 다시 농축시켰다. N,N-디메틸아세트아미드 (29 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 40℃ 의 내부 온도로 가열하고, 푸마르산 (0.878 g, 7.56 mmol) 을 첨가하였다. 40-50℃ 의 내부 온도에서 30 min 동안 교반한 후에, 푸마르산 (0.878 g, 7.56 mmol) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 로 철저히 세정하였다. 40-50℃ 의 내부 온도에서 30 min 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (15 mL) 를 적가하고, 혼합물을 45±5℃ 의 내부 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 실온에서 약 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 에틸 아세테이트 (3.75 mL)/N,N-디메틸아세트아미드 (3.75 mL) 및 이어서 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 세정하여 미정제 생성물 (습윤 물질) 을 수득하였다.
상기 수득한 미정제 생성물 (습윤 물질, 전체량) 을 실온에서 메탄올 및 물의 혼합 용액 (2:3, 75 mL) 중에 현탁시키고, 60-70℃ 의 내부 온도에서 용해시켰다. 활성탄 SHIRASAGI A (등록 상표) (0.15 g) 를 첨가하고, 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합 용매 (2:3, 2 mL) 로 철저히 세정하였다. 약 1 hr 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 메탄올 및 물의 혼합 용매 (2:3, 8 mL) 로 세정하였다. 수합한 여과물을 60-70℃ 의 내부 온도에서 다시 용해시키고, 0-10℃ 의 내부 온도로 냉각하고, 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 메탄올 및 물의 혼합 용액 (2:3, 10 mL) 으로 세정하였다. 결정을 감압 하에 50℃ 의 외부 온도에서 건조시켜 표제 화합물 (4.63 g, 단리 수율 72.7%) 을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 8
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴의 장시간 연속 반응 합성
실시예 2 에 나타난 조건을 사용해, 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴의 장시간 연속 반응 합성을 수행하고, 1% 팔라듐 알루미나 촉매의 촉매 수명 확인 시험을 수행하였다. 촉매 활성은 전체 720 hr 의 반응 시간 후에도 감소되지 않았다. 그 결과가 표 1 에 나타나 있다.
Figure pct00028
1) 반응 전환율 = 100 - [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴의 잔류비 (%)
2) 반응 선택성 = 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴의 생성율 (%)/반응 전환율 (%) × 100
참조예
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
4-구 플라스크에서, [2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]프로판디니트릴 (45.0 g, 222.6 mmol) 및 THF (392.1 g) 를 첨가하고, 그 안에서 용해시켰다. 질소 기체로의 대체 후에, 50% 물-함유 10% 팔라듐 탄소 촉매 (3.542 g, 건식 중량 기준 1.575 g) 를 첨가하고, 혼합물을 THF (8.0 g) 로 세정하였다. 이어서, 수소로의 대체 후에, 출발 물질이 3% 이하가 될 때까지 (반응 시간: 13 hr), 혼합물을 수소 압력 0.00-0.02 MPa 하에 내부 온도 35-45℃ 에서 반응시켰다. 촉매를 여과해내고, THF (120.0 g) 로 세정하였다. 감압 하에, 반응 혼합물을 45℃ 이하에서 90 g 로 농축시키고, 아세트산 (90.0 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 50-65℃ 의 내부 온도에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5N 염산 (405.0 mL) 을 15-25℃ 의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 0-10℃ 로 냉각하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 5℃ 로 냉각된 THF (27 mL)/물 (108 mL) 로 세정하고, 항량에 도달할 때까지 감압 하에 40℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (32.4 g, 수율 78.2%) 을 수득하였다.
산업적 적용성
본 발명의 방법에 따라, 3-시아노피롤 화합물을 종래의 배치 방법과 비교시 고수율로 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 수득한 화합물 (II), 3-시아노피롤 화합물 (III) 및 화합물 (IV) 는 술포닐피롤 화합물 (VIII) 의 제조를 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득한 술포닐피롤 화합물 (VIII) 은 산 분비 억제제 (프로톤 펌프 억제제) 로서 유용할 수 있다.
본 출원은 일본에서 제출된 특허 출원 번호 2015-131610 을 기초로 하며, 이의 전체 내용은 여기에 참조로 포함되어 있다.
1 공급 용액
2 공급 펌프
3 기체-액체 혼합 영역
4 반응기 가열 자켓
5 트리클 베드 반응기 (촉매가 충전됨)
6 질량 유량 제어기
7 챔버
8 압력 조정 밸브
9 반응 혼합물 회수 용기
10 수소 배기 장치
11 온수 배쓰 (반응기 온도 조절)
12 관형 반응기
13 수소 탱크
14 기체-액체 분리기
15 연속 교반-탱크 반응기

Claims (34)

  1. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00029

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00030

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
  2. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00031

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00032

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
  3. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00033

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00034

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00035

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
    (2) 수득한 화합물을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00036

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R3-SO2-X (V)
    [식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00037

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
    (4) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R4-NH2 (VII)
    [식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지된 금속 촉매가 철 (Fe), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 로듐 (Rh), 이리듐 (Ir), 루테늄 (Ru), 코발트 (Co), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 포함하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지된 금속 촉매가 금속으로서 팔라듐 (Pd) 을 포함하는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속 함량이 지지된 금속 촉매의 전체 중량에 대해 0.1 - 15wt% 인 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 제올라이트, 탄산칼슘, 탄산칼슘-납, 분자체 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체에 의해 지지되는 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 담체로서 알루미나에 의해 지지되는 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화를 산 함유 용매 중에서 수행하는 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 산이 아세트산인 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 산을 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염에 대해 0.1 - 50 몰 당량의 비율로 혼합하는 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택되는 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화를 40 - 100℃ 에서 수행하는 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화를 0.01 - 1 MPa 의 압력 하에 수행하는 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 0.01 - 1 h-1 의 WHSV (시간 당 중량 공간 속도) 에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 용액 중 1 - 20wt% 의 농도에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고정층 반응기가 트리클 베드 반응기(trickle bed reactor) 인 제조 방법.
  18. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00038

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00039

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시키며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계.
  19. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00040

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00041

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00042

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
    (2) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R3-SO2-X (V)
    [식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00043

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
    (3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R4-NH2 (VII)
    [식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 지지된 금속 촉매가 몰리브덴 (Mo), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 크롬 (Cr), 텅스텐 (W) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속을 포함하는 제조 방법.
  21. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속 함량이 지지된 금속 촉매의 전체 중량에 대해 0.1 - 15wt% 인 제조 방법.
  22. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 지지된 금속 촉매의 금속이 담체로서 제올라이트에 의해 지지되는 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 제올라이트가 HY 제올라이트인 제조 방법.
  24. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 수소화를 산 함유 용매 중에서 수행하는 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 산이 프로피온산인 제조 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 산을 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염에 대해 0.1 - 50 몰 당량의 비율로 혼합하는 제조 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 용매가 물 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매인 제조 방법.
  28. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 수소화를 40 - 100℃ 에서 수행하는 제조 방법.
  29. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 수소화를 0.01 - 1 MPa 의 압력 하에 수행하는 제조 방법.
  30. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 수소화를 1 - 15 vol% 의 수소 농도에서 수행하는 제조 방법.
  31. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 0.01 - 1 h-1 의 WHSV (시간 당 중량 공간 속도) 에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
  32. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 식 (III) 으로 나타나는 화합물 또는 이의 염을 용액 중 1 - 20wt% 의 농도에서 고정층 반응기에 공급하는 제조 방법.
  33. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 고정층 반응기가 트리클 베드 반응기인 제조 방법.
  34. 하기 단계를 포함하는, 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00044

    [식 중, R1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R2 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R3 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R4 는 알킬기임], 또는 이의 염의 제조 방법:
    (1) 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00045

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 고리화 반응에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00046

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매 (A) 가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
    (2) 수득한 화합물을 환원 반응에 적용시키고, 이어서 가수분해에 적용시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00047

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하며, 이때 환원 반응이 지지된 금속 촉매 (B) 가 충전된 고정층 반응기에서의 연속 수소화인 단계,
    (3) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R3-SO2-X (V)
    [식 중, R3 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임], 또는 이의 염과 반응시켜 하기 식으로 나타나는 화합물
    Figure pct00048

    [식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염을 수득하는 단계, 및
    (4) 수득한 화합물을 하기 식으로 나타나는 화합물
    R4-NH2 (VII)
    [식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같음], 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
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