JPWO2017002849A1 - ピロール化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬品の中間体として有用であり得る３−シアノピロール化合物の製造法を提供する。化合物(I)を還元反応に付すことを含む化合物(II)の製造方法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。化合物(I)を還元反応後、環化反応に付すことを含む化合物(III)の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。

Description

本発明は、医薬品の中間体として有用であり得る３−シアノピロール化合物の製造法、３−シアノピロール化合物を製造するための中間体の製造法、および医薬品として有用であり得るピロール化合物の製造法に関する。

（発明の背景）
１位に置換スルホニル基を有するピロール化合物（以下、スルホニルピロール化合物という。）は、酸分泌抑制剤（プロトンポンプ阻害剤）、新生物の疾患(neoplastic disease)および自己免疫疾患の治療薬として有用であり得る。

３−シアノピロール化合物は、スルホニルピロール化合物を製造するための中間体として使用される。特許文献１には、３−シアノピロール化合物の製造法として、次のような方法が記載されている。

（式中、ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｒ^７はシアノ基または置換カルボキシル基を、ｒ^８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）
特許文献１には、化合物（XII）から化合物(XIII)を得る還元反応は、水素源と金属触媒の存在下で接触水素化により行うことができると開示されている。
しかしながら、この方法は、反応後に金属触媒を取り除くろ過操作が必要であり、操作が煩雑であるため、工業的に有利と言えない。

ＷＯ２０１０／０９８３５１

医薬品の中間体として有用であり得る３−シアノピロール化合物の効率的な製造法が望まれている。

本発明者らは上記課題を解決すべく検討を鋭意行った。その結果、３−シアノピロール化合物の製造法において、還元反応を、金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する方法で行うことにより、３−シアノピロール化合物を高収率で製造できる操作性に優れた方法を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］ 式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
［２］ 式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付すことを含む、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
［３］ （１）式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付して式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
前記還元反応は金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
（２）得られた化合物を還元反応後、加水分解し、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
（３）次いで、得られた化合物を、式
Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
（式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
（４）得られた化合物を、式
Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
（式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。
［４］ 金属担持触媒の金属が、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、コバルト（Ｃｏ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造法。
［５］ 金属担持触媒の金属が、パラジウム（Ｐｄ）である、前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造法。
［６］ 金属担持触媒中の金属の含有量が、金属担持触媒の全重量に対して０．１〜１５ｗｔ％である、前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造法。
［７］ 金属担持触媒の金属を担持する担体が、カーボン、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、炭酸カルシウム、炭酸カルシウム−鉛、モレキュラーシーブおよびポリマーからなる群から選択される、前記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の製造法。
［８］ 金属担持触媒の金属を担持する担体が、アルミナである、前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の製造法。
［９］ 水素化を、酸を混合した溶媒中で行うことを特徴とする、前記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の製造法。
［１０］ 酸が酢酸である、前記［９］に記載の製造法。
［１１］ 酸が、式（I）で表される化合物またはその塩に対して０．１〜５０モル当量で混合される前記［９］または［１０］に記載の製造法。
［１２］ 溶媒が、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルから選択される、前記［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造法。
［１３］ 水素化を、４０〜１００℃の温度で行うことを特徴とする、前記［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の製造法。
［１４］ 水素化を、０．０１〜１ＭＰａの圧力下で行うことを特徴とする、前記［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の製造法。
［１５］ 式（I）で表される化合物またはその塩が０．０１〜１ｈ^−１のＷＨＳＶ（時間当たりの重量空間速度）で固定床反応器に供給されることを特徴とする、前記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の製造法。
［１６］ 式（I）で表される化合物またはその塩が溶液中１〜２０ｗｔ％の濃度で固定床反応器に供給されることを特徴とする、前記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の製造法。
［１７］ 固定床反応器がトリクル(trickle)ベッド反応器である、前記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の製造法。
［１８］ 式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、加水分解に付すことを含む、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
［１９］ （１）式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、加水分解し、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
前記還元反応は金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
（２）次いで、得られた化合物を、式
Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
（式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
（３）得られた化合物を、式
Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
（式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。
［２０］ 金属担持触媒の金属が、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、タングステン（Ｗ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記［１８］または［１９］に記載の製造法。
［２１］ 金属担持触媒中の金属の含有量が、金属担持触媒の全重量に対して０．１〜１５ｗｔ％である、前記［１８］〜［２０］のいずれか１つに記載の製造法。
［２２］ 金属担持触媒の金属を担持する担体が、ゼオライトである、前記［１８］〜［２１］のいずれか１つに記載の製造法。
［２３］ ゼオライトが、ＨＹゼオライトである前記［２２］に記載の製造法。
［２４］ 水素化を、酸を混合した溶媒中で行うことを特徴とする、前記［１８］〜［２３］のいずれか１つに記載の製造法。
［２５］ 酸がプロピオン酸である、前記［２４］に記載の製造法。
［２６］ 酸が、式（III）で表される化合物またはその塩に対して０．１〜５０モル当量で混合される前記［２４］または［２５］に記載の製造法。
［２７］ 溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合溶媒である、前記［２４］〜［２６］のいずれか１つに記載の製造法。
［２８］ 水素化を、４０〜１００℃の温度で行うことを特徴とする、前記［１８］〜［２７］のいずれか１つに記載の製造法。
［２９］ 水素化を、０．０１〜１ＭＰａの圧力下で行うことを特徴とする、前記［１８］〜［２８］のいずれか１つに記載の製造法。
［３０］ 水素化を、水素濃度１〜１５ｖｏｌ％で行うことを特徴とする、前記［１８］〜［２９］のいずれか１つに記載の製造法。
［３１］ 式（III）で表される化合物またはその塩が０．０１〜１ｈ^−１のＷＨＳＶ（時間当たりの重量空間速度）で固定床反応器に供給されることを特徴とする、前記［１８］〜［３０］のいずれか１つに記載の製造法。
［３２］ 式（III）で表される化合物またはその塩が溶液中１〜２０ｗｔ％の濃度で固定床反応器に供給されることを特徴とする、前記［１８］〜［３１］のいずれか１つに記載の製造法。
［３３］ 固定床反応器がトリクル(trickle)ベッド反応器である、前記［１８］〜［３２］のいずれか１つに記載の製造法。
［３４］ （１）式

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付して式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
前記還元反応は金属担持触媒（Ａ）を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
（２）得られた化合物を還元反応後、加水分解し、式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
前記還元反応は金属担持触媒（Ｂ）を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
（３）次いで、得られた化合物を、式
Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
（式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
（４）得られた化合物を、式
Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
（式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式

（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。

本発明の方法によれば、従来のバッチ法と比較して、収率が向上し得る。また触媒量を低減し得、触媒を取り除くろ過操作が不要であるため、安全性および操作性が向上し得るという利点がある。
また、本発明の方法によれば、金属担持触媒の連続使用による触媒活性の低下が少なくなり得、触媒を長期間、継続的に使用し得る。副反応の生成を最小限に抑制し得るので、製造工程を精密にコントロールし得るという利点もある。触媒の使用量を低減し得、ろ過、洗浄操作が不要なため、溶媒の使用量も低減し得、環境負荷の少ない、経済的に有利な製法となり得、工業的製造に適している。

図１は、本発明の製造法で使用する反応装置の一態様を示す概略図である。 図２は、本発明の製造法で使用する反応装置の一態様を示す概略図である。 図３は、本発明の製造法で使用する反応装置の一態様を示す概略図である。

（発明の詳細な説明）
本明細書において、式（I）で表される化合物を「化合物（I）」と略称する場合がある。その他の式で表される化合物についても同様である。
以下、式中の各記号の定義について詳述する。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。

「アルキル」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。

「アルケニル」としては、例えば、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が挙げられる。

「アルキニル」としては、例えば、Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。

「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等が挙げられる。

「アリール」としては、例えば、Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が挙げられる。

「アラルキル」としては、例えば、Ｃ_７−１６アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等のフェニル−Ｃ_１−６アルキル、ナフチル−Ｃ_１−６アルキルまたはジフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等が挙げられる。

上記炭化水素基がアルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ_６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ_７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（３１）Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、および（４９）Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。

また、上記炭化水素基がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、フルオロメトキシ等）、（６）Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、（７）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、２，２−ジフェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ等）、（８）メルカプト、（９）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（１０）Ｃ_６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、（１１）Ｃ_７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ジフェニルメチルチオ、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、２，２−ジフェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ、５−フェニルペンチルチオ等）、（１２）アミノ、（１３）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１４）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）ジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ等）、（１９）ホルミル、（２０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、（２１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、（２２）カルボキシル、（２３）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（２４）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、（２５）カルバモイル、（２６）チオカルバモイル、（２７）モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、（２８）ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、（２９）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、（３０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等）、（３１）Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、（３２）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、（３３）Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、（３４）ホルミルアミノ、（３５）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、（３６）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、（３７）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、（３８）Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、（３９）Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、（４０）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、（４１）Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、（４２）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、（４３）モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、（４４）ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、（４５）Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、（４６）１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、（４７）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（４８）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（４９）Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、（５０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）あるいはヒドロキシ基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等）、（５１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基（例、アリル、イソプロペニル、イソブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等）、（５２）Ｃ_２−６アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等）、（５３）モノ−Ｃ_３−７シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル等）、および（５４）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環−カルボニル（例、４−モルホリノカルボニル等）等から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）、または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）とベンゼン環または窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含む３〜８員複素環基（好ましくは５〜６員複素環基）とが縮合して形成する基、好ましくは該５〜６員複素環基と窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子（モノまたはジオキシド化されていてもよい）などのヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５〜６員環とが縮合して形成する基が挙げられる。

具体的には、アジリジニル（例、１−または２−アジリジニル）、アジリニル（例、１−または２−アジリニル）、アゼチル（例、２−、３−または４−アゼチル）、アゼチジニル（例、１−、２−または３−アゼチジニル）、パーヒドロアゼピニル（例、１−、２−、３−または４−パーヒドロアゼピニル）、パーヒドロアゾシニル（例、１−、２−、３−、４−または５−パーヒドロアゾシニル）、ピロリル（例、１−、２−または３−ピロリル）、ピラゾリル（例、１−、３−、４−または５−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−１−、４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、３−、４−または５−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−、２−または５−イル）、フリル（例、２−または３−フリル）、チエニル（例、２−または３−チエニル）、硫黄原子が酸化されたチエニル（例、２−または３−チエニル−１，１−ジオキシド）、オキサゾリル（例、２−、４−または５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例、３−、４−または５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（例、２−、４−または５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−、４−または５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、ピロリジニル（例、１−、２−または３−ピロリジニル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、窒素原子が酸化されたピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル（例、３−または４−ピリダジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリダジニル（例、３−、４−、５−または６−ピリダジニル−Ｎ−オキシド）、ピリミジニル（例、２−、４−または５−ピリミジニル）、窒素原子の一方または両方が酸化されたピリミジニル（例、２−、４−、５−または６−ピリミジニル−Ｎ−オキシド）、ピラジニル、ピペリジニル（例、１−、２−、３−または４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−または２−ピペラジニル）、インドリル（例、３Ｈ−インドール−２−、３−、４−、５−、６−または７−イル）、ピラニル（例、２−、３−または４−ピラニル）、チオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル）、硫黄原子が酸化されたチオピラニル（例、２−、３−または４−チオピラニル−１，１−ジオキシド）、モルホリニル（例、２−、３−または４−モルホリニル）、チオモルホリニル、キノリル（例、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル）、イソキノリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（例、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジニルなどのナフチリジニル（例、１，５−ナフチリジン−２−または３−イル）、チエノ［２，３−ｄ］ピリジル（例、チエノ［２，３−ｄ］ピリジン−３−イル）、ピラジノキノリル（例、ピラジノ［２，３−ｄ］キノリン−２−イル）、クロメニル（例、２Ｈ−クロメン−２−または３−イル）、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−または−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾチエニルなどが用いられる。

該複素環基の「置換基」としては、上記Ｒ^１で示される「炭化水素基」がシクロアルキル、アリールまたはアラルキルである場合に有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。該置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。

Ｒ^２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ^２で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。

Ｒ^３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ^３で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様の基が挙げられる。

Ｘで示される「脱離基」としては、塩素、臭素などのハロゲン原子、ヒドロキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ^４で示される「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ_１−４アルキル基等が挙げられる。

Ｒ^３としては、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(v)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（vi）Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基、(vii)オキソおよび(viii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい「ベンゼン環もしくは複素環（該複素環基としては前記Ｒ^１で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と同様の基が挙げられる。）と縮合していてもよい単環式含窒素複素環基」（例えば、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどの５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環基など）が好ましい。

Ｒ^３としては、特に、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(v)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および（vi）Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい６員含窒素芳香族複素環基（例えば、ピリジル基（例、２−、３−または４−ピリジル等）、ピリミジニル基（例、２−、４−または５−ピリミジニル等）、ピリダジニル基（例、３−または４−ピリダジニル等）等）が好ましく、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基がさらに好ましい。Ｒ^３としては、ピリジル基が特に好ましい。

Ｒ^１としては、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アセチル、(vi)Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、(vii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(viii)ヒドロキシで１〜３個置換されたＣ_１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等）、(ix)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）および(x)Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ_１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。

中でもＲ^１としては、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ_１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましく、
特に、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ_１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基が好ましい。

上記した中でも、Ｒ^１の好ましい態様は、[1](i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲン原子で１〜５個置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは[2]低級（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン原子、アルコキシ（Ｃ_１−６アルコキシ）、シアノ、アシル（例、アセチル）、ニトロおよびアミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基などである。

Ｒ^１としては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−フルオロピリジン−３−イル基、３−フルオロピリジン−４−イル基、２−クロロピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、４−メチルピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、３−メチルピリジン−２−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル基が特に好ましい。

Ｒ^２としては、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、フッ素原子または塩素原子が好ましく、特に、水素原子が好ましい。
Ｒ^４としては、メチルまたはエチルが好ましく、特にメチルが好ましい。

上記したＲ^１〜Ｒ^４の置換基の好ましい態様は任意に組み合わせて、好ましい態様とすることができる。
好ましい態様は、例えば、
Ｒ^１が、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アセチル、(vi)Ｃ_３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、(vii)Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(viii)ヒドロキシで１〜３個置換されたＣ_１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等）、(ix)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）および(x)Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル基）、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）および(v)アセチルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)シアノ、(iii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ_１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(v)アシル（例えば、アセチル）、(vi)ニトロおよび(vii)アミノから選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
[4]ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜３個置換されていてもよいビピリジル基；
Ｒ^２が、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、フッ素原子または塩素原子；
Ｒ^３が、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(v)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、（vi）Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されていてもよいアミノ基および(vii)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環基（例えば、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなど）またはイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基；
Ｒ^４がメチルまたはエチルである。
式（I）、（II）、（III）および（IV）においては、上記Ｒ^１およびＲ^２の組み合わせが好ましい。式（VI）においては、上記Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の組み合わせが好ましい。

より好ましい態様は、
Ｒ^１が、[1](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
[2](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、または
[3](i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい低級（具体的にはＣ_１−６）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
Ｒ^２が水素原子またはフッ素原子、
Ｒ^３が、(i)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）および(ii)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
Ｒ^４がメチルである。
式（I）、（II）、（III）および（IV）においては、上記Ｒ^１およびＲ^２の組み合わせがより好ましい。式（VI）においては、上記Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の組み合わせがより好ましい。

特に好ましい態様は、
Ｒ^１が、(i)ハロゲン原子および(ii)ハロゲンで１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
Ｒ^２が水素原子またはフッ素原子、
Ｒ^３が、(i)ハロゲンで１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルキルおよび(ii)ハロゲンで１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
Ｒ^４がメチルである。
式（I）、（II）、（III）および（IV）においては、上記Ｒ^１およびＲ^２の組み合わせが特に好ましい。式（VI）においては、上記Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の組み合わせが特に好ましい。

Ｘで示される脱離基としては、塩素、臭素などのハロゲン原子またはヒドロキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。

化合物(II)の好ましい例としては、４−（２−フルオロフェニル）−２−（イミノメチル）−４−オキソブタンニトリルまたはその塩などが挙げられる。
化合物(III)の好ましい例としては、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルまたはその塩などが挙げられる。
化合物(IV)の好ましい例としては、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドまたはその塩などが挙げられる。
化合物(VI)の好ましい例としては、５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドまたはその塩などが挙げられる。

目的化合物である化合物(VIII)の好ましい例としては、
１−｛５−（２−フルオロフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−［４−フルオロ−５−フェニル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−１−［５−（４−メチル−３−チエニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩、
１−［５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−１−［５−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタンアミンまたはその塩、
１−｛４−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−［（４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ-メチルメタンアミンまたはその塩などが挙げられる。

目的化合物である式(VIII)で表される化合物またはその塩は、非常に強いプロトンポンプ阻害作用を有し得、酸分泌抑制剤（プロトンポンプ阻害剤）；消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、手術後ストレスによる潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、逆流性食道炎、症候性胃食道逆流症(Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、あるいは胃酸過多の臨床上有用な予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎、侵襲ストレスによる上部消化管出血あるいは非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の再発の抑制剤などとして有用であり得る。

次に、本発明の製造法について詳細に説明する。
反応式中の化合物（I）〜（VIII）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、または粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。

工程１
溶媒に溶解した化合物（I）またはその塩を、金属担持触媒（以下、工程１または３で使用する金属担持触媒を金属担持触媒（Ａ）という）を充填した固定床反応器において連続的に水素化することにより、化合物（II）またはその塩を製造することができる。
金属担持触媒とは、触媒金属が担体に担持された触媒を意味する。
金属担持触媒（Ａ）の金属としては、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、コバルト（Ｃｏ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、これらの金属を担持させるための担体としては、カーボン、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、炭酸カルシウム、炭酸カルシウム−鉛、モレキュラーシーブおよびポリマー（例えば、ポリシラン；尿素樹脂；ポリスチレン；フェノール樹脂；ポリプロピレン；セルロース；ポリウレタン；ポリアミド；ポリエステル；ポリエチレン；ポリメチルペンテン；ポリブテン；ポリブタジエン；ポリイソブチレン；ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素樹脂；天然ゴム；スチレンブタジエンゴム；ブチルゴム等）からなる群から選択される。なかでも、パラジウムアルミナ触媒が好適である。金属担持触媒（Ａ）中の金属の含有量は、金属担持触媒（Ａ）の全重量の０．１〜１５ｗｔ％であり、好ましくは０．５〜５ｗｔ％である。

連続的水素化に用いられる溶媒は、反応が進行する限り特に限定されず、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられるが、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリルが好適である。
溶媒に酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸など）を混合してもよい。酸としては、酢酸またはプロピオン酸が好適であり、酢酸が特に好適である。化合物（I）またはその塩に対して酸は、通常、０．１〜５０モル当量、好ましくは０．５〜１５モル当量混合してもよい。
溶媒に溶解した化合物（I）またはその塩の濃度は、通常、１〜２０ｗｔ％であり、好ましくは３〜１０ｗｔ％である。
反応温度は、通常、４０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃である。

固定床反応器に供給される水素量は、化合物（I）またはその塩の供給量に対して、通常、１〜１０モル当量である。反応が行われる水素圧は、通常、０．０１〜１ＭＰａであり、好ましくは０．０１〜０．３ＭＰａである。

化合物（I）またはその塩の溶液が固定床反応器に供給される速度は、化合物（I）またはその塩の毎時の供給量（ｋｇ／ｈｒ）と固定床反応器に充填された金属担持触媒（Ａ）の重量（ｋｇ）の商から算出した時間当たりの重量空間速度（Weight Hourly Space Velocity：ＷＨＳＶ）が、通常、０．０１〜１ｈ^−１、好ましくは０．０３〜０．１ｈ^−１である。

固定床反応器は、化合物（I）またはその塩の溶液と水素ガスを、固定床反応器に対して上部より導入し、ダウンフローで流通させるトリクル(trickle)ベッド反応器が、触媒の振動による触媒の磨耗抑制の観点から好ましい。

化合物（I）またはその塩は、例えば、特開平６−９５５４号公報等に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。

工程１（連続的水素化）で使用する反応装置の一態様の概略図を図１に示す。図１において、１は供給液、２は供給ポンプ、３は気液混合ゾーン、４は反応器加熱用ジャケット、５はトリクルベッド反応器（触媒充填）、６はマスフローコントローラ、７はチャンバー、８は圧力調整弁、９は反応液回収容器、１０は水素排気装置、１３は水素タンクを示す。
化合物（I）またはその塩を含有する溶液（供給液）と水素ガスを、金属担持触媒（Ａ）を充填したトリクルベッド反応器５の上部から連続的に供給し、反応器の上方から下方へ流通させ、反応器の内部で化合物（I）またはその塩と水素を触媒の存在下で反応させる。生成した化合物（II）またはその塩を含有する反応液をトリクルベッド反応器５の下部から連続的に取り出し、反応液回収容器９に回収する。分離した水素ガスは水素排気装置１０から排気される。

工程２
化合物（II）またはその塩を環化させることにより、化合物（III）またはその塩を製造することができる。
環化反応は、酸性条件下で行うことが好ましい。使用される酸としては、有機カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸など）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸など）などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（II）１モルに対して、約０．０１〜約１００モル当量、好ましくは０．５〜２０モル当量である。
本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されず、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられるが、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリルが好適である。溶媒の使用量は、化合物（II）１ｇに対して、通常、約１〜約１０００ｍｌ、好ましくは３〜１００ｍｌである。
反応温度は、通常、約−１０〜約１００℃、好ましくは３０〜７０℃である。反応圧は、通常、０〜０．７ＭＰａである。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは０．５〜６時間である。

工程３
前記工程１で得られた化合物（II）またはその塩を単離することなく、連続的に環化反応に付すことにより、化合物（III）またはその塩を製造することができる。
工程１で得られる反応液を水素ガスと分離後、連続式反応装置（例えば、管型反応器、固定床反応器、連続槽型反応器など）で連続的に加熱反応させることにより、化合物（III）またはその塩を製造することができる。工程１において、酸を混合した溶媒中で連続的水素化を行った場合、酸を加えることなく環化反応を行うことができる。
反応温度は、通常、４０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃である。反応圧は、通常、０〜０．７ＭＰａである。反応時間（反応器内の滞留時間）は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは０．５〜６時間である。
工程３で使用する反応装置の一態様の概略図を図２に示す。図２において、１は供給液、２は供給ポンプ、３は気液混合ゾーン、４は反応器加熱用ジャケット、５はトリクルベッド反応器（触媒充填）、６はマスフローコントローラ、７はチャンバー、８は圧力調整弁、９は反応液回収容器、１０は水素排気装置、１１は湯浴（反応器温度調整用）、１２は管型反応器、１３は水素タンク、１４は気液分離装置を示す。
化合物（I）またはその塩を含有する溶液（供給液）と水素ガスを、金属担持触媒（Ａ）を充填したトリクルベッド反応器５の上部から連続的に供給し、反応器の上方から下方へ流通させ、反応器の内部で化合物（I）またはその塩と水素を触媒の存在下で反応させる。生成した化合物（II）またはその塩を含有する反応液をトリクルベッド反応器５の下部から連続的に取り出し、気液分離装置１４で水素ガスと反応液を分離する。分離した水素ガスは水素排気装置１０から排気される。湯浴１１で加熱された管型反応器１２に反応液を流通させ、生成した化合物（III）またはその塩を含有する反応液を反応液回収容器９に回収する。

工程３で使用する反応装置の別の態様の概略図を図３に示す。図３において、１は供給液、２は供給ポンプ、３は気液混合ゾーン、４は反応器加熱用ジャケット、５はトリクルベッド反応器（触媒充填）、６はマスフローコントローラ、７はチャンバー、８は圧力調整弁、９は反応液回収容器、１０は水素排気装置、１３は水素タンク、１４は気液分離装置、１５は連続槽型反応器を示す。
化合物（I）またはその塩を含有する溶液（供給液）と水素ガスを、金属担持触媒（Ａ）を充填したトリクルベッド反応器５の上部から連続的に供給し、反応器の上方から下方へ流通させ、反応器の内部で化合物（I）またはその塩と水素を触媒の存在下で反応させる。生成した化合物（II）またはその塩を含有する反応液をトリクルベッド反応器５の下部から連続的に取り出し、気液分離装置１４で水素ガスと反応液を分離する。分離した水素ガスは水素排気装置１０から排気される。化合物（II）またはその塩を含有する反応液と、酸を含有する溶液（例えば、酢酸とテトラヒドロフランの混合液）とを、連続槽型反応器１５（２個）に連続的に送り込み、撹拌下で反応させ、生成した化合物（III）またはその塩を含有する反応液を反応液回収容器９に回収する。

工程１および工程２の２工程、または工程３における変換率(化合物(I)から化合物(III)への変換率）および選択性（生成物中の化合物(III)の割合）を向上させ得る点で、工程１または工程３の水素化において、金属担持触媒（Ａ）としてパラジウムアルミナ触媒を使用することが好ましい。また、パラジウムアルミナ触媒中のパラジウムの含有量は、パラジウムアルミナ触媒の全重量の０．５〜５ｗｔ％が好ましく、０．５〜２．０ｗｔ％が特に好ましい。

工程４
化合物（III）またはその塩を還元反応後、加水分解することにより、化合物（IV）またはその塩を製造することができる。
還元反応は、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素化による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、ホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウムなど）、アルミニウム試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（例えば、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−ピリジンなど）、カテコールボランなどが挙げられる。金属水素化物の使用量は、例えば、化合物（III）１モルに対して、約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．２〜約５モルである。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（III）１ｇに対して、通常、約１〜約１００ｍｌ、好ましくは約１〜約５０ｍｌである。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−７０℃〜約５０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約５時間である。

接触水素化は、水素源と金属触媒の存在下で行うことができる。金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど）、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケルなど）、白金触媒（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム触媒（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。なかでも、パラジウム炭素またはラネーニッケルが好適である。金属触媒の使用量は、化合物（III）１モルに対して、約０．０００１〜約１０モル、好ましくは約０．００１〜約５モル、あるいは、化合物（III）１ｇに対して約０．１ｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．３ｇ〜約５ｇである。
水素源としては、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素ガス以外の水素源を用いる場合、水素源の化合物は、化合物（III）１モルに対してそれぞれ約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約５０モル、さらに好ましくは約１〜約１０モル、例えば約１〜約５モル用いる。
接触水素化は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（III）１ｇに対して、通常、約１〜約１０００ｍｌ、好ましくは約１〜約１００ｍｌである。
反応が行われる水素圧は、通常、約０〜約１０気圧であり、好ましくは約０〜約５気圧である。反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃である。反応時間は、通常、約１〜約１００時間、好ましくは約１〜約２４時間、例えば約１〜約１０時間である。

工程４の還元反応は、金属担持触媒（以下、工程４で使用する金属担持触媒を金属担持触媒（Ｂ）という）を充填した固定床反応器において連続的に水素化する反応が好ましい。
溶媒に溶解した化合物（III）またはその塩を、金属担持触媒（Ｂ）を充填した固定床反応器において連続的に水素化することにより、化合物（IV）またはその塩を製造することができる。
金属担持触媒（Ｂ）の金属としては、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、タングステン（Ｗ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、これらの金属を担持させるための担体としては、カーボン、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト（例えば、ＨＹゼオライト）、炭酸カルシウム、炭酸カルシウム−鉛、モレキュラーシーブおよびポリマー（例えば、ポリシラン；尿素樹脂；ポリスチレン；フェノール樹脂；ポリプロピレン；セルロース；ポリウレタン；ポリアミド；ポリエステル；ポリエチレン；ポリメチルペンテン；ポリブテン；ポリブタジエン；ポリイソブチレン；ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素樹脂；天然ゴム；スチレンブタジエンゴム；ブチルゴム等）からなる群から選択される。なかでも、ＨＹゼオライトに担持されたニッケル−モリブデン触媒が好適である。金属担持触媒（Ｂ）中の金属の含有量は、金属担持触媒（Ｂ）の全重量の０．１〜１５ｗｔ％であり、好ましくは０．５〜５ｗｔ％である。

連続的水素化に用いられる溶媒は、反応が進行する限り特に限定されず、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられ、水とテトラヒドロフランとの混合溶媒が好適である。
溶媒に酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸など）を混合してもよい。酸としては、プロピオン酸が好適である。化合物（III）またはその塩に対して酸は、通常、０．１〜５０モル当量、好ましくは０．５〜１５モル当量混合してもよい。
溶媒に溶解した化合物（III）またはその塩の濃度は、通常、１〜２０ｗｔ％であり、好ましくは３〜１０ｗｔ％である。
反応温度は、通常、４０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃である。

固定床反応器に供給される水素量は、化合物（III）またはその塩の供給量に対して、通常、１〜１０モル当量である。水素化は、通常、０．０１〜１ＭＰａ、好ましくは０．０１〜０．３ＭＰａの圧力下で行い得る。水素化は、固定床反応器に水素と窒素の混合ガスを連続的に供給することにより行い得る。水素濃度は、１〜１５ｖｏｌ％、特に３〜７ｖｏｌ％が好ましい。

化合物（III）またはその塩の溶液が固定床反応器に供給される速度は、化合物（III）またはその塩の毎時の供給量（ｋｇ／ｈｒ）と固定床反応器に充填された金属担持触媒（Ｂ）の重量（ｋｇ）の商から算出した時間当たりの重量空間速度（Weight Hourly Space Velocity：ＷＨＳＶ）が、通常、０．０１〜１ｈ^−１、好ましくは０．０３〜０．１ｈ^−１である。

固定床反応器は、化合物（III）またはその塩の溶液および水素と窒素の混合ガスを、固定床反応器に対して上部より導入し、ダウンフローで流通させるトリクル(trickle)ベッド反応器が、触媒の振動による触媒の磨耗抑制の観点から好ましい。
工程４の連続的水素化には、図１に示す反応装置と同様のものを使用することができる。

加水分解は、酸または塩基の存在下で行うことができる。酸としては、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など）、有機カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など）などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（III）１モルに対して、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（III）１モルに対して、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。
加水分解は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（III）１ｇに対して、通常、約１〜約１００ｍｌ、好ましくは約１〜約５０ｍｌである。
反応温度は、通常、約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。反応時間は、通常、約１〜約４８時間、好ましくは約１〜約２４時間である。

工程５
化合物（IV）またはその塩を、化合物（V）またはその塩との反応に付すことにより、化合物（VI）またはその塩を製造することができる。
化合物（V）の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ニトリル酸類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（IV）１ｇに対して、通常、１〜１００ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｌである。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、またはこれらの混合物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、約０．０１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約５モルである。
また、本反応はクラウンエーテル類を共存させて行うことも可能である。クラウンエーテルとしては、例えば、１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどが挙げられる。これらクラウンエーテルの使用量は、化合物（IV）１モルに対して、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応時間は、通常、約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約８時間である。反応温度は、通常、約０℃〜約１００℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃である。

工程６
化合物（VI）またはその塩を、化合物（VII）またはその塩と反応させ、形成されたイミンを還元することにより、化合物（VIII）またはその塩を製造することができる。あるいは、化合物（VI）またはその塩と化合物（VII）またはその塩との反応を、還元剤の存在下で行うことにより、形成されたイミンを単離することなく、化合物（VIII）またはその塩を得ることができる。
本反応は、還元アミノ化反応として知られる慣用の反応条件に従って行うことができる。例えば、新実験化学講座、第14-III巻、1380頁〜1385頁（丸善株式会社刊）に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）１モルに対して、好ましくは約１〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VI）１ｇに対して、通常、１〜１００ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｌである。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約１０時間である。反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃である。

還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。還元剤の使用量は、化合物（VI）１モルに対して、好ましくは約０．２〜約１０モル、より好ましくは約０．２〜約５モルである。
還元は、接触水素化によって行うこともできる。
接触水素化は、水素源と金属触媒の存在下で行うことができる。金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど）、ニッケル触媒（例えば、ラネーニッケルなど）、白金触媒（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム触媒（例えば、ロジウム炭素など）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルトなど）などが挙げられる。なかでも、パラジウム炭素またはラネーニッケルが好適である。金属触媒の使用量は、化合物（VI）１モルに対して、約０．０１〜約１０モル、好ましくは約０．０１〜約５モルである。
水素源としては、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素ガス以外の水素源を用いる場合、水素源の化合物は、化合物（VI）１モルに対してそれぞれ約１〜約１００モル、好ましくは約１〜約５０モル、さらに好ましくは約１〜約１０モル、例えば約１〜約５モル用いる。
還元は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VI）１ｇに対して、通常、１〜１００ｍｌ、好ましくは１〜５０ｍｌである。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間、好ましくは約０．５〜約１０時間である。反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃である。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示すが、特に厳密に限定されるものではない。「%」は特記しない限り重量パ一セン卜を示す。但し、収率はmol/mol%を示す。¹H-NMRスペクトルは内部標準としてテ卜ラメチルシラン（TMS）を用い、Bruker AVANCEIII500 (500 MHz)を用いて測定した。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
s :シングレッ卜（singlet)、d :ダブレッ卜（doublet)、dd :ダブルダブレッ卜（double doublet)、ddd:ダブルダブルダブレッ卜（double double doublet)、t:トリプレット（triplet）、m:マルチプレッ卜（multiplet)、brs:ブロードシングレッ卜（broad singlet)、J:カップリング定数（coupling constant)、Hz:ヘルツ（Hertz)、THF:テトラヒドロフラン、WHSV:時間当たりの重量空間速度（Weight Hourly Space Velocity）。

実施例１
４−（２−フルオロフェニル）−２−（イミノメチル）−４−オキソブタンニトリル
ステンレス鋼SUS316製の高圧反応用リアクター（トリクルベッド反応器、内径12 mm、長さ213 mm）に15 gの1%パラジウムアルミナ触媒を充填した。別に用意した200 mLガラス製容器に[２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]プロパンジニトリル（10.0 g, 46.1 mmol）をTHF（190.0 g）に溶解し、5%の濃度の反応溶液を調製した。水素を50 mL/minで、反応溶液を1.0 mL/min（WHSV:0.19 h^-1）の流速で触媒の充填された高圧反応用リアクターに送り込み、リアクターの内温65℃、内圧8.0-9.0 bar (0.8-0.9 MPa)で連続的に水素化し、反応液を合計3.5時間回収した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、標題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル (30 mL)/ｎ−ヘキサン(60 mL)混液に懸濁し、0.5時間撹拌した。固体を吸引ろ取し、酢酸エチル/ｎ−ヘキサン混液（1/2 (v/v), 30 mL）で洗浄した。減圧下、室温にて乾燥すると標題化合物（6.8 g, 収率72.4%）が得られた。

実施例２
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ステンレス鋼SUS316製の高圧反応用リアクター（トリクルベッド反応器、内径9 mm、長さ490 mm）に12 gの1%パラジウムアルミナ触媒を充填した。別に用意した1500 mLガラス製容器に[２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]プロパンジニトリル（60.0 g, 296.8 mmol）をTHF（1122.2 g）と酢酸（17.8 g, 296.8 mmol）の混合液に溶解し、5%の濃度の反応溶液を調製した。水素を25 mL/minで、反応溶液を0.24 mL/min（WHSV:0.05 h^-1）の流速で触媒の充填された高圧反応用リアクターに送り込み、リアクターの内温57-65℃、内圧0.5 bar (0.05 MPa)で連続的に水素化した。連続的に排出される水素ガスと反応液を分離した後、反応液を0.24 mL/minの流速で外温60℃のステンレス鋼SUS316製のチューブ型リアクター（内径4.1 mm、長さ417 mm）に連続的に送り込んで反応させた後、リアクター出口から排出される反応液を合計100時間回収した。減圧下、45℃以下で反応液の容量を120 mLまで濃縮し、酢酸（75 mL）/0.5N 塩酸（225 mL）を内温30℃以下で滴下し、室温で3時間撹拌した。内温を0-10℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃に冷却したTHF（36 mL）/水（144 mL）で洗浄した。減圧下、40℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（50.5 g, 収率91.5%）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 9.3 (br, 1H).

実施例3
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ステンレス鋼SUS316製の高圧反応用リアクター（トリクルベッド反応器、内径25 mm、長さ1200 mm）に100 gの1%パラジウムアルミナ触媒を充填した。別に用意した2000 mLガラス製容器に[２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]プロパンジニトリル（14.56 g, 72.0 mmol）をTHF（189.12 g）と酢酸（4.32 g, 72.0 mmol）の混合液に溶解し、7%の濃度の反応溶液を調製した。水素を300 mL/minで、反応溶液を1.59 mL/min（WHSV:0.06 h^-1）の流速で触媒の充填された高圧反応用リアクターに送り込み、リアクターの内温85℃、内圧3.0 bar (0.3 MPa)で連続的に水素化した。連続的に排出される水素ガスと反応液を分離した後、1.59 mL/minの流速の反応液を酢酸/THF混合液（weight ratio 8:2, 流速0.112 mL/min）と連続的に混合した後、連続槽型反応器(Continuous stirred-tank reactor)（内容量400 mL、リアクター数2個）に連続的に送り込んで内温60℃で反応させた後、リアクター出口から排出される反応液を合計200 g回収した。減圧下、45℃以下で反応液の容量を44 mLまで濃縮し、酢酸（18.2 mL）/0.5N 塩酸（54.6 mL）を室温で1時間かけて滴下し、室温で3時間撹拌した。内温を0-5℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃に冷却したTHF（8.7 mL）/水（34.9 mL）で洗浄した。減圧下、40℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（11.5 g, 収率85.8%）が得られた。

実施例４
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
四径コルベンに５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（10.0 g, 53.71 mmol）とTHF（30 mL）を加えて溶解し、酢酸（50 mL）と水（10 mL）を添加した。窒素ガスに置換後、展開ニッケル（川研ファインケミカル、NDHT-90, 5mL）を添加した。次いで、水素雰囲気下、内温15-25℃で約4時間激しく撹拌した。窒素ガスに置換後、展開ニッケルをろ去し、酢酸エチル（64 mL）で洗浄した。酢酸エチル（36 mL）を添加後、内温10-40℃でろ液に8N水酸化ナトリウム水溶液（87 mL）を加えて、pH6.5-7.5に調整し、分液した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）と5%食塩水（50 mL）で洗浄した。有機層に5%食塩水（50 mL）を添加し、室温で6N塩酸を加えてpH3.0-3.5に調整し、室温で10時間撹拌し、分液した。有機層を5%食塩水（50 mL）で洗浄した後、減圧下、45℃以下で反応液を約35 gまで濃縮した。さらに、濃縮液に酢酸エチル（50 mL）を添加後、減圧下、45℃以下で反応液を約35 gまで濃縮した。室温で1時間撹拌後、ｎ−ヘプタン（50 mL）を滴下し、同温度で1時間撹拌した。続いて、内温0-10℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃に冷却したｎ−ヘプタン（20 mL）/酢酸エチル（10 mL）で洗浄した。減圧下、50℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（8.6 g, 収率84.4%）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 12.17 (brs, 1H).

実施例５
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
ステンレス鋼SUS316製の高圧反応用リアクター（トリクルベッド反応器、内径12.7 mm、長さ450 mm）に8.5 gの15%ニッケル-0.5%モリブデン ＨＹゼオライト触媒を充填した。別に用意した2000 mLガラス製容器に５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（28.10 g, 150.9 mmol）をTHF（472.25 g）、プロピオン酸（33.50 g, 452.2 mmol）と水（28.10 g, 452.2 mmol）の混合液に溶解し、5%の濃度の反応溶液を調製した。水素を5 mL/min、窒素を95 mL/minで、反応溶液を0.17 mL/min（WHSV:0.054 h^-1）の流速で触媒の充填された高圧反応用リアクターに送り込み、リアクターの内温50-60℃、内圧1.0 bar (0.1 MPa)で連続的に水素化し、リアクター出口から排出される反応液を合計60時間回収した。減圧下、45℃以下で反応液を281.0 gまで濃縮し、濃縮液に酢酸エチル（300 mL）と水（275 mL）を添加後、内温20℃で8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH6.8に調整し、分液した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液（150 mL）と飽和食塩水（150 mL）で洗浄した。有機層に水（150 mL）を添加し、20℃で6N塩酸を加えてpH3.4に調整し、20℃で2時間撹拌し、分液した。有機層を飽和食塩水（150 mL）で洗浄した後、減圧下、40℃で反応液を約102.4 gまで濃縮した。さらに、濃縮液に酢酸エチル（150 mL）を添加後、減圧下、40℃で反応液を99.7 gまで濃縮した。20℃で1時間撹拌後、ｎ−ヘプタン（150 mL）を20℃で40分間かけて滴下し、20℃で1時間撹拌した。続いて、内温0-10℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃付近に冷却したｎ−ヘプタン（60 mL）/酢酸エチル（30 mL）で洗浄した。減圧下、45℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（22.45 g, 収率78.6%）が得られた。

実施例６
５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
四径コルベンに５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（7.0 g, 37.00 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（0.902 g, 7.38 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（6.69 g, 51.80 mmol）およびアセトニトリル（28 mL）を加え、続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（7.89 g, 44.42 mmol）を滴下し、アセトニトリル（3.5 mL）で洗いこんだ。内温40-50℃で約1時間撹拌し、内温25-35℃に冷却した後、同温度で水（21 mL）を滴下した。続いて、室温で0.5N 塩酸（8 mL）を用いてpH4-5に調整し、室温で水（41 mL）を滴下した。室温で30分間撹拌後、内温0-10℃まで冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃に冷却したアセトニトリル（14 mL）/水（28 mL）で洗浄した。減圧下、50℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（10.6 g, 収率87.0%）が得られた。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).

実施例７
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メタンアミン フマル酸塩
窒素置換した四径コルベンにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (10 mL) と水素化ホウ素ナトリウム (0.275 g, 7.27 mmol)を加え溶解した (溶液A)。別の窒素置換した四径コルベンに５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド (5.0 g, 15.14 mmol) とメタノール (22.5 mL) を加え、続いて室温で40%メチルアミンのメタノール溶液 (1.59 g, 21.04 mmol) を滴下し、室温で約1時間攪拌した。内温0-10℃に冷却し、同温度で先に調製した溶液Aを滴下し、内温0-10℃で1時間撹拌した。内温20℃以下で1N 塩酸水溶液 (35 mL)を滴下し、内温20±5℃で2時間攪拌した。12.5%アンモニア水 (30 mL)、酢酸エチル (50 mL) を加え分液した。水層に5%食塩水 (25 mL) 及び酢酸エチル (25 mL) を加え抽出した。併せた有機層を5%食塩水 (30 mL) で2回洗浄した。有機層を約12.5 mLまで濃縮し、酢酸エチル (35 mL) を加え、再度約19 mLまで濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (29 mL) を加え、内温40℃に加温し、フマル酸 (0.878 g, 7.56 mmol) を添加した。内温40-50℃で30分間撹拌後、再びフマル酸 (0.878 g, 7.56 mmol) を添加し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (1 mL)で洗いこんだ。内温40-50℃で30分間撹拌後、酢酸エチル (15 mL) を滴下し、内温45±5℃で30分間撹拌した。冷却し、室温で約1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル(3.75 mL)/Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (3.75 mL)、続いて酢酸エチル (15 mL) で洗浄し、粗生成物 (湿体) を得た。
上記で得た粗生成物 (湿体、全量) を室温でメタノールと水の混合溶液 (2:3, 75 mL) に懸濁し、内温60-70℃で溶解させた。活性炭白鷺A (登録商標) (0.15 g) を加え、メタノールと水の混合溶媒 (2:3, 2 mL)で洗いこんだ。約1時間撹拌後、ろ過し、メタノールと水の混合溶媒 (2:3, 8 mL) で洗浄した。併せたろ液を内温60-70℃で再溶解させた後、内温0-10℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、メタノールと水の混合溶液(2:3, 10 mL) で洗浄した。外温50℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た (4.63 g, 単離収率72.7%)。
¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz) δ (ppm): 2.48 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 10.53 (brs, 3H).

実施例８
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの長時間連続反応合成
実施例２で示した条件を用いて、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの長時間連続反応合成を行い、１％パラジウムアルミナ触媒の触媒寿命確認試験を行った。合計720時間の反応時間を経ても触媒の活性の低下は認められなかった。結果を表１に示す。

参考例
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
四径コルベンに[２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]プロパンジニトリル（45.0 g, 222.6 mmol）とTHF（392.1 g）を加え溶解した。窒素ガスに置換後、50%含水10%パラジウムカーボン触媒（3.542 g, Dry換算重量 1.575 g）を添加し、THF（8.0 g）で洗浄した。続いて水素で置換し、水素圧0.00〜0.02MPa下、内温35-45℃で原料が3%以下になるまで反応させた（反応時間：13時間）。触媒をろ去し、THF（120.0 g）で洗浄した。減圧下、45℃以下で反応液を90 gまで濃縮し、酢酸（90.0 mL）を添加した。内温50〜65℃で1.5時間撹拌した。反応液に内温15-25℃で0.5N 塩酸（405.0 mL）を滴下し、同温度で30分間撹拌した。続いて、内温を0-10℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、5℃に冷却したTHF（27 mL）/水（108 mL）で洗浄した。減圧下、40℃にて恒量になるまで乾燥すると標題化合物（32.4 g, 収率78.2%）が得られた。

本発明の方法によれば、従来のバッチ法と比較して、３−シアノピロール化合物を高収率で効率的に製造し得る。本発明の方法により得られる化合物（II）、３−シアノピロール化合物（III）および化合物(IV)は、スルホニルピロール化合物（VIII）を製造するための中間体として有用であり得る。
本発明の方法により得られるスルホニルピロール化合物（VIII）は、酸分泌抑制剤（プロトンポンプ阻害剤）として有用であり得る。

本出願は、日本で出願された特願２０１５−１３１６１０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

１ 供給液
２ 供給ポンプ
３ 気液混合ゾーン
４ 反応器加熱用ジャケット
５ トリクルベッド反応器（触媒充填）
６ マスフローコントローラ
７ チャンバー
８ 圧力調整弁
９ 反応液回収容器
１０ 水素排気装置
１１ 湯浴（反応器温度調整用）
１２ 管型反応器
１３ 水素タンク
１４ 気液分離装置
１５ 連続槽型反応器

Claims (34)

1. 式
   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを含む、式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
2. 式
   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付すことを含む、式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
3. （１）式
   （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付して式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
   前記還元反応は金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
   （２）得られた化合物を還元反応後、加水分解し、式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
   （３）次いで、得られた化合物を、式
   Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
   （式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
   （４）得られた化合物を、式
   Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
   （式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式
   （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。
4. 金属担持触媒の金属が、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、コバルト（Ｃｏ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
5. 金属担持触媒の金属が、パラジウム（Ｐｄ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
6. 金属担持触媒中の金属の含有量が、金属担持触媒の全重量に対して０．１〜１５ｗｔ％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
7. 金属担持触媒の金属を担持する担体が、カーボン、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、ゼオライト、炭酸カルシウム、炭酸カルシウム−鉛、モレキュラーシーブおよびポリマーからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
8. 金属担持触媒の金属を担持する担体が、アルミナである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
9. 水素化を、酸を混合した溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
10. 酸が酢酸である、請求項９に記載の製造法。
11. 酸が、式（I）で表される化合物またはその塩に対して０．１〜５０モル当量で混合される請求項９に記載の製造法。
12. 溶媒が、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルから選択される、請求項９記載の製造法。
13. 水素化を、４０〜１００℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
14. 水素化を、０．０１〜１ＭＰａの圧力下で行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
15. 式（I）で表される化合物またはその塩が０．０１〜１ｈ^−１のＷＨＳＶ（時間当たりの重量空間速度）で固定床反応器に供給されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
16. 式（I）で表される化合物またはその塩が溶液中１〜２０ｗｔ％の濃度で固定床反応器に供給されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
17. 固定床反応器がトリクル(trickle)ベッド反応器である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
18. 式
    （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、加水分解に付すことを含む、式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法であって、前記還元反応が金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応である製造法。
19. （１）式
    （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、加水分解し、式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
    前記還元反応は金属担持触媒を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
    （２）次いで、得られた化合物を、式
    Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
    （式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
    （３）得られた化合物を、式
    Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
    （式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。
20. 金属担持触媒の金属が、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、タングステン（Ｗ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の製造法。
21. 金属担持触媒中の金属の含有量が、金属担持触媒の全重量に対して０．１〜１５ｗｔ％である、請求項１８または１９に記載の製造法。
22. 金属担持触媒の金属を担持する担体が、ゼオライトである、請求項１８または１９に記載の製造法。
23. ゼオライトが、ＨＹゼオライトである請求項２２に記載の製造法。
24. 水素化を、酸を混合した溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
25. 酸がプロピオン酸である、請求項２４に記載の製造法。
26. 酸が、式（III）で表される化合物またはその塩に対して０．１〜５０モル当量で混合される請求項２４に記載の製造法。
27. 溶媒が、水とテトラヒドロフランとの混合溶媒である、請求項２４に記載の製造法。
28. 水素化を、４０〜１００℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
29. 水素化を、０．０１〜１ＭＰａの圧力下で行うことを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
30. 水素化を、水素濃度１〜１５ｖｏｌ％で行うことを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
31. 式（III）で表される化合物またはその塩が０．０１〜１ｈ^−１のＷＨＳＶ（時間当たりの重量空間速度）で固定床反応器に供給されることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
32. 式（III）で表される化合物またはその塩が溶液中１〜２０ｗｔ％の濃度で固定床反応器に供給されることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の製造法。
33. 固定床反応器がトリクル(trickle)ベッド反応器である、請求項１８または１９に記載の製造法。
34. （１）式
    （式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、塩素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩を還元反応後、環化反応に付して式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
    前記還元反応は金属担持触媒（Ａ）を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
    （２）得られた化合物を還元反応後、加水分解し、式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
    前記還元反応は金属担持触媒（Ｂ）を充填した固定床反応器において、連続的に水素化する反応であり、
    （３）次いで、得られた化合物を、式
    Ｒ^３−ＳＯ_２−Ｘ （V）
    （式中、Ｒ^３は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩との反応に付して式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、
    （４）得られた化合物を、式
    Ｒ^４−ＮＨ_２ （VII）
    （式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式
    （式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。