KR20150129689A

KR20150129689A - 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150129689A
Application number: KR1020157023312A
Authority: KR
Inventors: 세이지 모리이; 마사오 모리모토
Original assignee: 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2015-11-20
Also published as: JP6287836B2; JPWO2014148344A1; WO2014148344A1; CN105143173A; EP2977368A1; CA2901239A1; US20160016885A1; EP2977368A4; EP2977368B1

Abstract

본 발명은 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 결정시켜서 광학 활성 트랜스 1,2-아미노시클로헥산의 결정을 얻는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법이다. 본 발명에 의해, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 수율좋게 취득할 수 있다. 본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법에 의해 제조된 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산은 많은 의약용 원료로서 유용하다.

Description

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE TRANS-1,2-DIAMINOCYCLOHEXANE}

본 발명은 공업적으로 양산 가능한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법에 관한 것이다.

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법으로서, 예를 들면 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 시스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물을 광학 활성 주석산에 의해 광학 분할하는 방법, 또는 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 광학 활성 락트산에 의해 광학 분할하는 방법이 알려져 있다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 광학 분할제의 염으로부터 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 단리하는 방법으로서 증류 분리하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1, 특허문헌 2 참조). 또한, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 광학 활성 카르복실산의 염으로부터 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 단리하는 방법으로서 알코올 중에서 알칼리 금속 알콕시드와 반응시키고 여과해서 얻어진 여과액을 농축한 후 증류하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 3 참조).

이들 방법에 의해 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 제조하면 증류해서 얻어진 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 융점이 43~45℃로 높기 때문에 빼낸 제품은 실온에서는 고화된다. 이 때문에, 칭량, 용해, 이동 등 사용할 때에는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 가열해서 용융시킬 필요가 있어 취급이 곤란했다.

증류에 의한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 단리 방법에서는 취급이 용이한 성상의 양호한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 공업적으로 가능한 방법에 의해 취득할 수 없었다. 취급이 용이한 성상의 양호한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 취득하는 방법의 확립이 요구되고 있었다.

일본 특허 공개 평7-188121호 공보 일본 특허 공개 평7-258175호 공보 일본 특허 공개 평11-29535호 공보

본 발명의 목적은 취급이 용이한 성상의 양호한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 공업적으로 취득할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명은 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 정석(晶析)시켜서 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 얻는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법이다.

(발명의 효과)

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산이 수율좋게 취득될 수 있다.

본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법은 증류해서 얻어진 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산에 비해 칭량, 용해, 이동 등의 취급이 용이하다.

본 발명에 의하면, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 정석함으로써 칭량, 용해, 이동 등 취급이 용이한 결정체의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 취득할 수 있다. 또한, 정석시에 있어서 정제 효과도 기대할 수 있기 때문에 고품질의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 취득할 수 있다.

본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법에 의해 제조된 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산은 백금 등의 귀금속과의 착체가 항암제로서 사용될 수 있는 가능성이 있으며, 많은 의약용 원료로서 유용하다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 정석시켜서 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 얻는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법이다.

본 발명에서는 원료인 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 용매는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피오산 메틸, 프로피오산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 등이 예시된다. 원료인 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 용매는, 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸메틸케톤, 보다 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르이다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액은, 예를 들면 물을 포함하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액도 사용할 수 있으며, 물의 함유량은, 바람직하게는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산에 대하여 50중량배 이하이다. 또한, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액 중에 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 포함하고 있어도 좋다.

1,2-디아미노시클로헥산의 이성체 혼합물을 광학 활성 주석산에 의해 광학 분할하고, 얻어진 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 광학 활성 주석의 디아스테레오머염을 수용매 중에서 수산화나트륨에 의해 해염해서 얻어지는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 포함하는 용액을 원료로서 사용할 수 있다. 또한, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 광학 활성 주석산의 디아스테레오머염을 수용매 중에서 수산화칼슘에 의해 해염해서 얻어지는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 포함하는 수용액도 원료로서 사용할 수 있다. 또는, 증류에 의해 단리된 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 덩어리 형상물도 원료로서 사용할 수 있다.

본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법에서는, 바람직하게는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 용매가 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가해서 공비 탈수한 용매이다. 특히, 원료가 물을 포함하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 경우에는 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가하고, 공비 탈수해서 물을 제거한 후에 용액으로부터 정석에 의해 결정체로서 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 분리하는 것이 바람직하다. 이 때, 생산 효율을 높이기 위해서는 미리 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도가 25중량% 이상으로 될 때까지 농축해서 물을 어느 정도 증류시킨 후에 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가함으로써 보다 효율적으로 공비 탈수하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서 바람직하게 이용되는 공비 탈수에서 사용하는 물과 공비 조성이 있는 용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피오산 메틸, 프로피오산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 공비 탈수에서 사용하는 물과 공비 조성이 있는 용매는, 보다 바람직하게는 비수용성 유기용매이며, 더욱 바람직하게는 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르이다. 여기서, 비수용성 유기용매란 물에의 용해도가 10% 이하, 바람직하게는 2% 이하인 유기용매인 것을 말한다.

본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 공비 탈수에서 사용하는 물과 공비 조성이 있는 용매로서 비수용성 유기용매를 사용하는 경우에는, 딘 스타크 장치(Dean-Stark apparatus)를 이용하는 것이 바람직하다. 딘 스타크 장치를 이용함으로써 유출(留出)한 액의 수층과 비수용성 유기용매층이 2층으로 분리되므로 수층만을 계 외로 제거할 수 있고, 비수용성 유기용매층은 리사이클 사용할 수 있다.

공비 탈수에서 사용하는 물과 공비 조성이 있는 용매의 사용량은, 생산성을 고려한 경우에는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산에 대하여 20중량배 이하로 하는 것이 바람직하다.

공비 탈수는 딘 스타크 장치를 사용하는 것이 바람직하다. 딘 스타크 장치를 사용하면 제조 비용을 낮출 수 있다. 물과 공비 조성이 있는 비수용성 유기용매를 사용하는 경우에는, 농축해서 공비 탈수한 유출액은 2층으로 분액되어 있으므로 수층만을 계 외로 제거하고, 비수용성 유기용매는 농축액으로 되돌린다고 하는 작업을 수층의 유출이 없어질 때까지 반복함으로써 용이하게 탈수할 수 있다. 이 때, 공비 탈수시에 지나치게 농축하면 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산이 천천히 유출되어 수율이 저하되어 버리므로 공비 탈수시의 농축액 중의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도는 10~70중량%로 유지하는 것이 바람직하다.

물을 계 외로 제거하고, 물과의 공비 조성이 있는 용매로 치환한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액 중의 수분은 2중량% 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하이다. 수분이 낮을수록 정석시에 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 정석 여과액에의 손실이 작아져 수율이 향상되므로 바람직하다.

공비 탈수한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액은 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 포함하고 있는 경우에는, 그것들이 석출되어 있으므로 고액분리해서 계 외로 제거할 수 있다.

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 얻는 정석의 방법은, 예를 들면 냉각 정석법, 증발 정석법, 빈용매 첨가 정석법, 압력 정석법, 반응 정석법이 열거되고, 바람직하게는 냉각 정석법, 증발 정석법, 빈용매 첨가 정석법, 보다 바람직하게는 냉각 정석법이다.

본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법에서는, 바람직하게는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 용매가 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가해서 공비 탈수한 용매이며, 물과 공비 조성이 있는 용매와 정석에 사용하는 용매가 동일한 용매인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 정석에 사용하는 용매는, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피오산 메틸, 프로피오산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 등이 예시된다. 정석에 사용하는 용매는, 보다 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸메틸케톤, 보다 더욱 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르이다.

정석에 사용하는 용매는 정석으로 석출된 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 분리할 때의 온도에 있어서의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용해도가 40중량% 이하인 것이 바람직하고, 생산 효율을 고려하면 보다 바람직하게는 30중량% 이하이다.

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 정석시킨다. 정석에 의해 석출된 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을, 바람직하게는 고액분리함으로써 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정이 얻어진다. 필요에 따라서, 여과액을 농축해서 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도를 조정하고, 다시 정석을 행하면, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 더 취득할 수 있다. 1번째의 정석에서 얻어진 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산과 합치면 높은 수율로 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 취득할 수 있다. 여과액은 용매로서 리사이클도 가능하며, 다시 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 정석시킬 때의 용매로서 사용할 수도 있다.

이렇게 해서 얻어진 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정은 원료 중의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산보다 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 얻을 수 있다. 유연 불순물인 시스-1,2-디아미노시클로헥산이나 광학 이성체의 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산이 포함되어 있는 경우에는 증류에 의해 제거하는 것은 곤란했지만, 본 발명의 방법에 의하면 이들 유연 물질인 시스-1,2-디아미노시클로헥산이나 광학 이성체의 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산도 제거할 수 있다. 또한, 증류에 의해 단리된 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산은 고화해서 덩어리 형상물로 되어 있기 때문에 취급 조작이 번잡했지만, 본 발명에서 얻어지는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정은 유동성이 있어 칭량, 용해, 이동 등의 조작이 용이하다.

이하에, 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르를 사용한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법을 예시한다.

우선 처음으로, 원료의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액을 투입한다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도를 25중량% 이상으로 될 때까지 농축한다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도가 25중량% 이상인 경우에는 이 조작을 생략할 수 있다. 이어서, 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르를 첨가하고, 딘 스타크 장치를 이용해서 공비 탈수를 행한다. 공비 탈수 중의 반응계 내의 압력은 상압~50Torr로 조정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 상압~100Torr이다. 공비 탈수 중의 반응계 내의 온도는 40~110℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50~100℃이다. 유출된 액의 물층만을 계 외로 제거하고, 물의 유출이 멈출 때까지 공비를 행한다. 탈수한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액이 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염이 석출되어 있는 경우에는, 냉각 후 고액분리해서 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 계 외로 제거한다. 물을 제거한 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르 용액은 1,2-디아미노시클로헥산 농도가 30~60%로 되도록 농축해서 농도를 조정한다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 종정(種晶)을 첨가하는 온도는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 농도에 따라서 다르지만, 통상은 광학 활성 1,2-디아미노시클로헥산의 융점보다 낮고, 40℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 15~30℃이다. 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정이 석출된 슬러리 용액은 더 냉각한다. 고액분리하기 전의 냉각 온도는 -20~10℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -15~5℃이다. 안정된 수율로 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 취득하려면, 고액분리하기 전의 냉각 온도에서 숙성 시간을 충분히 취할 필요가 있다. 일반적으로는 0.5~24시간이며, 보다 바람직하게는 1~20시간이다. 이 슬러리 용액을 원심 탈액기나 가압 여과기 등을 이용해서 고액분리하고, 건조함으로써 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정이 얻어진다.

실시예

이하에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 화학 순도, 광학 순도는 이하에 나타내는 방법에 의해 측정했다.

<화학 순도 분석 방법>

트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 약 0.1g을 10㎖ 메스플라스크에 채취하고, 표선까지 메탄올로 희석했다. 조제한 용액을 가스크로마토그래피로 분석하고, 면적 백분율에 의해 순도를 냈다.

가스크로마토그래피 분석 조건

컬럼 WACOTT Fused Silica CP-Sil-5CB, ID 0.32㎜, 필름 5㎛, 길이 60m

He 유량 50㎖/min

컬럼 온도 160℃

주입 온도 200℃

검출 온도 200℃

검출 FID

주입량 1.0㎕

스플릿비 61

유지 시간 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 21.0분

시스-1,2-디아미노시클로헥산 23.7분

<광학 순도 분석 방법>

트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 약 0.25g을 20㎖ 메스플라스크에 정칭(精秤)하고, 표선까지 아세토니트릴로 희석했다. 이 용액 1㎖를 10㎖ 메스플라스크에 채취하고, 표선까지 아세토니트릴로 희석했다. 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액 0.2㎖를 1.5㎖ 샘플병에 채취하고, 1.0% GITC의 아세토니트릴 용액을 0.8㎖ 첨가해서 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 반응 후, 1.0%의 모노에탄올아민의 아세토니트릴 용액을 0.2㎖ 첨가하고, 실온에서 3분 동안 더 반응시켰다. 반응 후, 5% 인산 수용액을 0.2㎖ 첨가해서 시료 용액으로 했다. 10㎕를 고속 액체 크로마토그래피에 주입하고, 면적비로 광학 순도를 측정했다(여기서, GITC란 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실이소티오시아네이트를 의미한다).

고속 액체 크로마토그래피 분석 조건

컬럼 Mightysil RP-18GP, 4.6㎜×15㎝(5㎛)(칸토카가쿠)

이동상 0.05% 인산/아세토니트릴=55/45(v/v)

유량 1.0㎖/min

온도 40℃

검출기 UV(254㎚)

유지 시간 (1S, 2S)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(이하, S-1,2-디아미노시클로헥산으로 약기)의 GITC 유도체화물 8.3분

시스-1,2-디아미노시클로헥산의 GITC 유도체화 물 10.5분

(1R, 2R)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(이하, R-1,2-디아미노시클로헥산으로 약기) R-1,2-디아미노시클로헥산의 GITC 유도체화물 12.1분

(참고예 1)

온도계, 적하 깔때기, 교반기를 구비한 5,000㎖의 4구 플라스크에, L-주석산 330.2g(2.2몰)과 물 963.6g을 투입했다. 이어서, 교반하면서 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 비가 1.2:2이고 트랜스체의 광학 이성질체비(R체/S체=1/1)인 1,2-디아미노시클로헥산 이성체 혼합물 808.7g(7.1몰)을 첨가했다. 반응액을 60℃로 유지하면서 1시간 교반한 후 아세트산 586.5g(9.8몰)을 적하 깔때기에 의해 1.0시간 적하했다. 적하 종료 후에 90℃에서 2시간 더 가열 교반한 후 5시간 이상에 걸쳐서 15℃까지 냉각했다. 15℃에서 3시간 교반한 후, 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 물로 린스, 건조해서 446.8g(1.7몰)의 R-1,2-디아미노시클로헥산·L-주석산을 얻었다. R-1,2-디아미노시클로헥산에 대하여 수율 75%였다. 또한, 디아스테레오머염을 분석한 결과, 광학 순도는 97.3%e.e., 트랜스/시스비는 29였다. 얻어진 결정을 물 1,269.0g에 현탁시키고, 또한 수산화칼슘 195.6g(2.6몰)을 첨가, 그 후 80℃까지 가열하고, 그 온도에서 5시간 숙성했다. 25℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 석출 결정을 여과해서 694.8g의 L-주석산 칼슘의 염을 제거했다. 여과액을 1,756.3g 취득하고, 여과액 중에는 L-주석산과 유리된 R-1,2-디아미노시클로헥산 187.4g이 존재했다(수율 94%).

(실시예 1)

온도계, 콘덴서, 교반기가 구비된 1,000㎖의 4구 플라스크에, 참고예 1에서 취득한 R-1,2-디아미노시클로헥산 85.2g(0.8몰, 품질: 화학 순도 96.6%, 광학 순도는 97.3%e.e., 트랜스/시스비는 29)을 포함하는 여과액 798.3g을 투입하고, 감압 하에서 농축해서 물 601.5g을 증류 제거했다. 이어서, 농축액에 톨루엔 446.6g을 첨가하고, 혼합 용액을 상압 하 84~87℃의 조건 하에서 딘 스타크 장치를 이용하여 물과 톨루엔을 공비시켰다. 유출액 중의 수층만을 제거하고, 관내 액 중의 수층의 유출이 없어질 때까지 공비 탈수를 계속했다. 냉각 후, 필터 여과를 행하여 용액 중의 불용물을 제거했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축해서 농축액 139g을 얻었다. 농축액을 20℃까지 냉각하고, R-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 종정(種晶)으로서 첨가해서 결정을 석출시키고, 20℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 2시간 숙성했다. 석출한 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산 53.4g을 얻었다(수율: 63%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 99.9%e.e.이며, 트랜스/시스비는 894였다. 한편, 여과액은 84.5%e.e., 트랜스/시스비는 8.4였다.

(비교예 1)

온도계, 콘덴서, 교반기를 구비한 1,000㎖의 4구 플라스크에, 참고예 1에서 얻은 R-1,2-디아미노시클로헥산 85.2g(0.8몰, 품질: 화학 순도 96.6%, 광학 순도는 97.3%e.e., 트랜스/시스비는 29)을 포함하는 여과액 798.3g을 투입하고, 감압 하에서 농축해서 물 656.2g을 증류 제거했다. 이어서, 농축액에 2-프로판올 353.6g을 첨가하고, 혼합 용액을 가열해서 상압 하 100℃의 조건 하에서 농축하고, 2-프로판올 및 물을 증류 제거해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 조체(粗體) 142.7g을 얻었다. 이 조체를 80℃, 20㎜Hg(2.6kPa)의 조건에서 단증류를 행하여 초류(初留) 79.9g을 제거한 후, 주류(主留) 49.4g(0.4몰)의 R-1,2-디아미노시클로헥산을 얻었다(수율: 58%). 얻어진 주류의 R-1,2-디아미노시클로헥산은 고화해서 덩어리 형상이었다. 덩어리 형상물의 R-1,2-디아미노시클로헥산을 완전 용융시켜서 샘플링을 행하여 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은, 화학 순도는 96.7%(시스체 3.3%), 광학 순도 97.3%e.e.이며, 트랜스/시스비는 29였다.

(참고예 2)

온도계, 적하 깔때기, 교반기를 구비한 1,000㎖의 4구 플라스크에, D-주석산 98.6g(0.7몰)과 물 259.6g을 투입했다. 이어서, 교반하면서 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 비가 1:2이고 트랜스체의 광학 이성체비(R체/S체=1/1)인 혼합물 225.3g(2.0몰)을 첨가했다. 반응액을 60℃로 유지하면서 1시간 교반한 후 아세트산 158.0g(2.6몰)을 적하 깔때기로부터 1.0시간 적하했다. 적하 종료 후에 90℃에서 2시간 더 가열 교반한 후 5시간 이상에 걸쳐서 15℃까지 냉각했다. 15℃에서 3시간 교반한 후 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 물로 린스, 건조해서 144.5g(0.5몰)의 S-1,2-디아미노시클로헥산·D-주석산염을 얻었다. S-1,2-디아미노시클로헥산에 대하여 수율 83%였다. 또한, 디아스테레오머염에 포함되어 있는 S-1,2-디아미노시클로헥산을 분석한 결과, 광학 순도는 97.2%e.e., 트랜스/시스비는 40이었다. 얻어진 결정을 물 1,054.2g에 현탁시키고 100℃까지 가열해서 4시간 숙성한 후 천천히 냉각해서 5℃에서 고액분리하고, 물로 린스해서 115.9g의 함액결정을 얻었다. 수율 78%, 광학 순도는 99.6%이고, 시스체는 검출되지 않았다. 얻어진 결정에 25% 수산화나트륨 수용액 177.3g을 첨가하여 70~80℃로 유지하면서 해염하고, 분액된 상층 88.0g을 분리했다. 상층 중에는 D-주석산과 유리된 S-1,2-디아미노시클로헥산 47.7g이 존재하고, 수분률 37.8%(33.3g)이었다(수율 98%).

(실시예 2)

온도계, 콘덴서, 교반기를 구비한 200㎖의 4구 플라스크에, 참고예 2에서 분액해서 취득한 S-1,2-디아미노시클로헥산 21.7g(0.19몰, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.6%e.e., 시스체는 검출되지 않고 트랜스체만)을 포함하는 상층 40.0g과 톨루엔 108.5g을 투입해서 혼합했다. 혼합 용액을 상압 하, 84~87℃에서 딘 스타크 장치를 이용해서 물과 톨루엔을 공비시켰다. 유출액 중의 수층만을 제거하고, 관내 액 중의 수층의 유출이 없어질 때까지 공비 탈수를 계속했다. 냉각 후, 석출된 D-주석산 디나트륨염은 원심 탈수기를 이용해서 고액분리하여 제거했다. 이어서, 여과액을 감압 하에서 톨루엔을 증류 제거했다. 농축액을 20℃까지 냉각하고, S-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 종정으로서 첨가해서 결정을 석출시키고, 20℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 2시간 숙성했다. 석출한 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 S-1,2-디아미노시클로헥산 16.3g(0.14몰)을 얻었다(수율: 75%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링하여 S-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. S-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100%e.e.이며, 시스체는 검출되지 않았다.

(비교예 2)

온도계, 콘덴서, 교반기를 구비한 200㎖의 4구 플라스크에, 참고예 2에서 분액해서 취득한 S-1,2-디아미노시클로헥산 21.7g(0.19몰, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.6%e.e., 시스체는 검출되지 않고 트랜스체만)을 포함하는 상층 40.0g과 2-프로판올 145.6g을 투입하고, 교반하면서 30분 숙성했다. 이어서, 석출된 D-주석산 디나트륨염을 여과하고, 여과액을 농축, 증류해서 S-1,2-디아미노시클로헥산 13.3g(0.12몰)을 얻었다(수율: 61%). 얻어진 S-1,2-디아미노시클로헥산은 고화해서 덩어리 형상이었다. 덩어리 형상물의 S-1,2-디아미노시클로헥산을 완전 용융시켜서 샘플링을 행하고, S-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. S-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 99.6%, 광학 순도 99.6%e.e.이며, 트랜스/시스비는 999였다.

(실시예 3)

온도계, 진공 교반기, 콘덴서를 장착한 1ℓ의 4구 플라스크에, 용융시킨 R-1,2-디아미노시클로헥산 212.4g(1.9몰, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.7%e.e., 트랜스/시스비는 999)을 투입했다. 이어서, 톨루엔 424.7g(2.0wt배/R-1,2-디아미노시클로헥산)을 첨가해서 교반 용해했다. 용액을 냉각해서 13~15℃로 한 후 R-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 종정으로서 참가해서 결정을 석출시키고, 13~15℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 3시간 숙성했다. 석출된 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산 133.1g을 취득했다(수율 63%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100%e.e., 시스-1,2-디아미노시클로헥산은 검출되지 않았다. 고액분리한 여과액 480.1g(R-1,2-디아미노시클로헥산 농도 16.5%, 79.3g)을 감압 하에서 농축하여 319.8g을 증류 제거했다. 농축액을 23~25℃까지 냉각하고, R-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 종정으로서 첨가해서 결정을 석출시키고, 23~25℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 3시간 숙성했다. 석출한 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산 52.6g을 취득했다(수율 73%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100%e.e., 시스-1,2-디아미노시클로헥산은 검출되지 않았다. 2회의 정석에 의해 회수한 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산은 185.6g, 수율 87%였다.

(실시예 4)

온도계, 진공 교반기, 콘덴서를 장착한 1ℓ의 4구 플라스크에, 용융시킨 R-1,2-디아미노시클로헥산 285.3g(2.5몰, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.7%e.e., 트랜스/시스비는 999)을 투입했다. 이어서, 시클로펜틸메틸에테르 285.3g(1.0wt배/R-1,2-디아미노시클로헥산)을 첨가해서 교반 용해했다. 용액을 냉각해서 22~24℃로 한 후 R-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 종정으로서 첨가해서 결정을 석출시키고, 22~24℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 15시간 숙성했다. 석출한 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산 219.6g을 취득했다(수율 77%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100%e.e., 시스-1,2-디아미노시클로헥산은 검출되지 않았다. 고액분리한 여과액 312.8g(R-1,2-디아미노시클로헥산 농도 21.0%, 65.8g)을 감압 하에서 농축하여 175.7g을 증류 제거했다. 농축액을 19~21℃까지 냉각하고, R-1,2-디아미노시클로헥산 0.01g을 중정으로서 첨가해서 결정을 석출시키고, 19~21℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐서 냉각하고, 0~5℃에서 15시간 숙성했다. 석출된 결정을 원심 탈수기에 의해 고액분리하고, 건조해서 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산 35.2g을 취득했다(수율 55%). 얻어진 결정체는 유동성이 있는 바늘 형상 결정이었다. 결정의 일부를 샘플링해서 R-1,2-디아미노시클로헥산의 분석 평가를 행했다. R-1,2-디아미노시클로헥산의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100%e.e., 시스-1,2-디아미노시클로헥산은 검출되지 않았다. 2회의 정석에 의해 회수한 결정체의 R-1,2-디아미노시클로헥산은 254.8g, 수율 89%였다.

(비교예 3)

온도계, 콘덴서, 교반기를 장착한 100㎖의 4구 플라스크에, 용융시킨 R-1,2-디아미노시클로헥산 11.4g(0.1몰, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.7%e.e., 트랜스/시스비는 999)을 투입하고, 거기에 디클로로메탄 100.0g을 첨가하여 상압, 40℃의 조건 하에서 정석할 때까지 디클로로메탄을 농축했다. 디클로로메탄을 95g 증류 제거한 결과, 단숨에 농축액이 굳어서 교반 불량이 되어 정석할 수 없었다.

(산업상 이용가능성)

본 발명의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법은 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 고순도의 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산이 수율좋게 취득될 수 있다.

Claims

광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 용액으로부터 정석시켜서 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 결정을 얻는 것을 특징으로 하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 용액의 용매는 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가해서 공비 탈수한 용매인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
물과 공비 조성이 있는 용매와 정석에 사용하는 용매는 동일의 용매인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
물과 공비 조성이 있는 용매는 비수용성 유기용매인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
물과 공비 조성이 있는 용매는 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법.