KR20150110827A - 혈관종 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도 - Google Patents

혈관종 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도 Download PDF

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KR20150110827A
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크리스틴 리우떼-라브헤제
에릭 두마스 드 라로꿰
알라인 따이에브
진-베노이트 탐보
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위니베흐시떼 빅터 세갈랑-보르도 2
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Abstract

본 발명은 혈관종, 예를 들어 영유아 혈관종 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도와 관련한다. 베타 차단제는 비-선택적인 베타-차단제, 예를 들어 프로프라놀롤일 수 있다. 본 발명은 코르티코스테로이드, 인터페론 또는 빈크리스틴을 예로 들 수 있는, 일반적으로 혈관종 치료에 사용되는, 알려진 화합물의 대안을 제공한다.

Description

혈관종 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도{Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas}
본 발명은 혈관종(hemangiomas), 예를 들어 영유아 혈관종(infantile hemangiomas) 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도와 관련된다.
또한 개시된 것은 본 발명의 사용에 의해 혈관종을 치료하는 방법이다.
아래 본문에서, 괄호 안 굵은 글씨의 참조 문헌은 상세한 설명의 <실시예> 부분 뒤의 참조 문헌 목록에 목록화도 된 인용된 문서 및 간행물에 대한 첨부된 참조 문헌이다.
어린이에게 있어 영유아 모세혈관 혈관종(Infantile capillary hemangiomas, IH) 혈관종은 대부분 주로 피부 및 간에서 인지된다. IH 영유아 모세혈관 혈관종(IH)은 대부분 주로 영유아의 연조직(soft tissue) 종양이고, 프라이든 아이제이 등. "영유아 혈관종: 현재 정보, 미래 방향. 영유아 혈관종에 관한 리서치 워크샵의 진행", 페디에터 덜마톨 2005; 22:383-406[1]에 개시된 바와 같이 1세 이하의 어린이 4 내지 10%에게서 발생한다.
IH는 혈관 주위 세포(pericyte), 수지상 세포(dendritic cell) 및 비만 세포(mast cell)과 관련된 상피 세포(endothelial cell)의 대다수를 포함하는 세포 유형의 복합 혼합물로 이루어진다. 증식하는 혈관종으로부터 유래된 상피 세포는 문헌 [1] 및 비에렌버그 디.알. 등, "영유아 피부 혈관종의 점진적인 성장은 주위 표피의 증생(hyperplasia) 및 혈관 생성과 직접 연관되고, 내인성 혈관 생성 저해제의 발현과 역비례하여 연관된다", INF-베타. 인트. 저널 온콜.: 14:401-408[10]에 개시된 바와 같이 클론이 기원이고, 보에 이, 등. 혈관종으로부터 상피 세포의 클론 형성 및 변화된 거동. 저널 클린 인베스트 2001;107:745-52[9]는 [ 1]에 개시된 것처럼 조혈 작용(haematopoietic) 줄기 세포에서 유래될 수 있었던 상피 전구체 세포의 클론 확장으로부터 혈관종이 발생한다는 것을 시사한다.
IH 상피 세포는 문헌[1]에서 면역-조직화학(immuno-histochemical) 양성으로 특징 지워지는 독특한 분자 표현형을 나타낸다: 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 및 LYVE-1은 모두 초기 IH에서 양성이고, 혈액 혈관성 표현형, 글루코즈 트랜스포터 1 (Glut-1), 루이스 Y Ag (Le Ag), FcRγⅡ. 메로신(merosin), CCR6 및 CD15에 성숙 동안 상실된다.
IH 성장 및 퇴화 조절자는 여전히 이해가 어렵지만, 그들의 성장 기간 동안, 두 개의 주요 프로-혈관 생성 인자(pro-angiogenic factors)가 관련된다는 것을 나타낸다: 베이직 섬유아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor)(bFGF) 및 혈관 상피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF), 이들은 인 시추(in situ) 뿐만 아니라 문헌[1] 및 멘치니 에이제이 등. 청소년 모세혈관 혈관종 내에서의 증식 및 아포토시스. 암 제이 덜마토페덜 1996; 18: 505-14[11]에 개시된 바와 같이 혈액 및 뇨에도 존재한다.
게다가, 증식성 IH에 있어서, VEGF 수용체(VEGF-R)의 인 시추 혼성화(hybridization)는 VEGF-Rs가 혈관종 전체에 매우 퍼져 있으며, 혈액 내로 아직 모인 것은 아니라는 것을 보여준다.
IH의 성장 기간 동안, 조직학적 연구는 멘치니 에이제이 등. 청소년 모세혈관 혈관종 내에서의 증식 및 아포토시스. 암 제이 덜마토페덜 1996;18:505-14[10]에 개시된 바와 같이 상피 및 간질(interstitial) 세포가 증식 상태(MIB1의 강한 양성 염색)에 있다는 것을 보여주었고, 한편으로 퇴화 기간 동안 세포들은 [10] 및 레이존 엠.제이. 등, "영유아 혈관종에서 퇴화 개시와 일치하는 증가된 아포토시스", 마이크로써큐레이션 1998;5:189-95[11]에 개시된 것처럼 아포토시스의 마커를 나타낸다. 모세혈관 혈관종에서 상피 세포 아포토시스를 설명하는 한 가정은 세포 표면 위의 ICAM-1 발현이지만, 선택 가능한 가능성은 VEGF과 같은 자극성 인자의 손실[1]일지도 모른다.
아드레날린 시스템은 심장 및 혈관 기능의 주요 조절자이다. 모세혈관 상피 세포는 디'안젤로 지. 등, "모세혈관 상피 세포에서 Raf 활성 차단에 의해 cAMP-의존적인 단백질 키나제는 혈관 상피 성장 인자 및 섬유아세포 성장 인자를 저해한다", 제이 셀 바이오켐 1997; 67:353-366[13]에 개시된 바와 같이 베타 2-아드레날린 수용체를 발현하며, 이는 내피-의존 혈관 확장을 야기하는 NO 방출을 조절한다. 게다가, 베타-아드레날린 수용체는 G-단백질-결합된 수용체 계열에 속하고, 라카리노 지. 등, 베타2-아드레날린 수용체 과발현에 의해 강화된 허혈성 신생혈관생성: 상피 아드레날린 시스템의 새로운 역할. 서크 레스 2005; 97:1182-1189[12] 및 [13]에 개시된 바와 같이, 그들이 아드레날린성 카테콜아민에 의해 활성화될 때 그들은 세포 내 신호 변환 경로 시리즈를 촉진할 수 있다. 베타 수용체 자극은 [ 13]에 개시된 바와 같이 VEGF 또는 bFGF와 같은 혈관 생성 인자의 신호 변환 경로의 조절을 유도할 수 있다. 이는 cAMP 농도의 증가가 VEGF- 및 bFGF- 유도된 상피 세포 증식을 저해한다는 것을 나타낸다. cAMP의 약학적 또는 베타-아드레날린 수용체-매개된 증가는 증가된 PKA 활성을 통해 Raf-1 활성의 차단을 이끄는 MAPK 신호 경로의 미토젠(mitogen)-유도된 활성을 차단한다[13].
게다가, 이는 베타 차단제가 소머즈 스미스 에스케이 등. "베타 차단제는 배양된 모세혈관 상피 세포에서 아포토시스를 유도한다", 인 비트로 셀 디이브이 비아이오엘 에이엔아이엠 2002; 38:298-304[14]에 개시된 바와 같이 배양된 모세혈관 상피 세포의 아포토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
그들의 양성 자연 치유되는 과정에도 불구하고, 일반적인 IH가 그들의 증식 기간 동안 궤양 또는 출혈과 같은 국소 합병증의 원인인 것은 드물다. 예를 들어 엔졸라스 오 등. "영유아의 경고성 혈관종의 관리: 25 케이스 리뷰", 페디어트릭스 1990;85:491-8[4]에 개시된 소위 경고성 HI가 특히 각각 기도 상부 및 외곽 지역에 존재하는 경우 생명 유지와 관련된 또는 감각의 기능을 손상시킬 수 있다.
게다가, IH는 문헌[1] 및 타너 제이엘 등. "안면 혈관종의 성장: 부모와 아이 코핑(coping) 및 순응", 페디어트릭스. 1998; 101:446-452[2]에 개시된 바와 같이 먼저 부모에게 있어 심리적인 병적 상태를 촉발하고 이후 어린이들에게 영향을 끼치는 적어도 일시적인 미용상 외관 손상을 야기한다.
전신의 또는 병변(intralesional) 내 코르티코스테로이드는 베네트 엠엘 등. 경구 코르티코스테로이드의 사용은 피부 혈관종이 유효하다. 증거에 기초한 평가, 아크 덜마톨 2001; 137:1208-13[3]에 개시된 것처럼 증식 기간 동안 문제성 병변의 치료를 위한 첫 번째 치료법으로 사용된다..
그러나, 높은 용량(체중/일 당 2 내지 5mg/kg)에서조차, 치료 응답률은 문헌 [1], [3] 및 [ 4]에 개시된 것처럼 30 내지 60%이다. 부작용은 대개 일시적이고 쿠싱병(cushingoid) 외관, 과민성, 성장 억제와 같이 제한되나, 비대성 심근증의 더 큰 우려를 야기할 수 있다.
다른 치료 선택은 인터페론 알파-2a 및 2b를 포함하나(1-3 mU/m2/day 용량으로 40 내지 50%의 완료 반응)(m2 당 백만 단위), 문헌 [1] 및 [ 5]에 개시된 것처럼 신경 독성의 위험이 1세 이하의 어린이에게 보고되었다; 문헌 [ 1]에 개시된 것처럼 빈크리스틴(vincrisitne) 또한 항증식성(antimitotic) 특성으로 사용되지만, 그것의 잘 알려진 불리한 점은 말초 신경 장애, 변비 및 혈액종양적 독성이다.
더구나, 아바스타틴(avstatin)과 같은 새로운 항-혈관 생성 요소는 그것들의 부작용 때문에 어린 아이들에게 있어 금기시된다.
더욱이, 치료를 받는 대부분의 환자는 영유아 또는 어린 아이들이기 때문에, 알려진 화합물의 환자 내약성은 그 무엇보다 중요하다.
그러므로, 특히 영유아 모세혈관 혈관종에 있어, IH 치료를 위해 선택적이고, 더 효율적이며 덜 독성인 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 점 및 다른 필요를 충족한다.
도 1은 선행의 전신 스테로이드 치료 4주 후, 프로프라놀롤 치료 시작 전의 혈관종 양상을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명에 따라 프로프라놀롤 치료 개시 후 단지 7일이 지난 다음의 혈관종 양상을 보여주는 사진이다.
도 3은 생후 6개월의 아이가 본 발명에 따라 계속 치료받으면서 선행 전신 스테로이드 치료를 2개월 이후 중단한 실험 결과를 보여 주는 사진이다.
도 4는 본 발명에 따라 프로프라놀롤 치료 9개월 째의 실험 결과를 보여 주는 사진이다.
도 5는 베타2 수용체가 IH 상피 세포 상에 발현된 것을 보여주는 면역조직화학법으로 얻은 사진이다.
도 6은 HIF1 알파(붉은 염색)가 IH 상피 세포 상에 발현된 것을 보여주는 면역조직화학법으로 얻은 사진이다.
프로프라놀롤(propranolol)은 빌라인 이 등, 긴 QT 증후군 어린이들에게 있어 베타-차단제 치료에 의한 낮은 심장성 질환 발병, 유럽 심장 저널 2004;25:1405-11[6], 피르츠 케이. 아이, 등, 미성숙 영유아에게 있어 증상이 있는 덱사메타손-유도된 비대성 폐쇄성 심근증에 있어 베타 차단제의 영향: 3개의 케이스 보고 및 문헌 리뷰. 저널 페리나톨 1998:18:38-44[7] 및 킬리안 케이, 신생아 고혈압의 원인과 치료, 저널 페리나트 네오나탈 널스 2003; 17:65-74[8]에 개시된 것과 같이 심장 관련 용법으로 어린 아이들에게 흔히 사용되는 내약성이 뛰어난 비-선택적인 베타 차단제(non-selective beta blocker)이다. 그러나 본 베타-차단제 및 일반적인 베타 차단제들이 혈관종의 치료에 사용되는 것으로 실험되거나 개시된 적은 없다.
본 발명자들은 베타-차단제가 영유아 혈관종(IH)의 성장을 제어하고 IH를 치료까지 하는데 매우 효과적일 수 있다는 것을 실험하고 발견한 첫 번째 사람들이다. 상기 관찰 및 실험 결과는 본 출원에서 제공된다.
따라서, 일측면에서, 본 발명은 혈관종 치료용 의약품 제조용 베타 차단제의 용도를 제공한다.
<<베타 차단제>는 또한 본 명세서에서 베타-수용체 차단 제제, 베타 아드레날린 수용체 차단 제제, 베타 차단 제제, 베타-차단 제제 또는 베타-아드레날린 수용체 차단 제제 또는 모든 유형의 베타-아드레날린 수용체(베타-1, 베타-2, 베타-3 또는 기타)에 결합하는 아고니스트(agonist)의 결합을 저해하는 천연 또는 인공의 화학물을 가리키는 다른 재명명을 의미한다.
본 발명에 따르면, 상기 베타 차단제는 비-선택적인 베타 차단제, 베타-1-선택적인 베타 차단제, 알파-1/베타-아드레날린 길항제(antagonist)의 혼합물, 베타-2-선택적인 베타 차단제일 수 있다. 상기 베타-차단제는 둘 이상의 베타 차단제의 혼합물 또한 될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 베타 차단제의 예는 굿맨 앤 길맨의 치료학에서의 약학적 기초, 11판, 10장, pp 271-295, 2006[19]에 개시된다.
바람직하게, 본 발명에 따르면, 비-선택적인 베타 차단제가 사용되는 경우, 이는 예를 들어, 알프레놀롤(alprenolol), 부신돌롤(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메드록사롤(medroxalol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 나도롤(nadolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파페논(propafenone)(프로파페논은 베타-아드레날린 수용체 길항제이기도 한 소듐 채널 차단 약물이다), 프로프라놀롤(propranolol), 솔타롤(soltalol), 티몰롤(timolol) 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그들의 혼합물이 사용될 수 있다.
베타-1 선택적인 차단제가 본 발명에 따라 사용되는 경우, 이는 예를 들어 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 세리프롤롤(celiprolol), 에스몰롤(esmolol), 메토프롤롤(metoprolol), 네비볼롤(nebivolol)을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 베타 차단제는 또한 아세부톨롤(acbutolol), 베탁솔롤(betaxolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로프라놀롤(propranolol)과 같이 내인성 교감 신경 유사 활성(intrinsic sympathomimetic activity)을 가질 수도 있다.
바람직하게, 상기 베타 차단제는 프로프라놀롤 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 L 또는 D-프로프라놀롤 또는 그의 혼합물이다. 상기 혼합물은 0.1 내지 1.0, 예를 들어 1:1의 양의 L 및 D-프로프라놀롤 혼합물일 수 있다. 프로프라놀롤의 약학적으로 허용 가능한 염은, 제조물이 프로프라놀롤의 약동학적 특성 또는 대사를 변경시키거나 변화시키던지 간에 프로프로놀롤 클로르하이드레이트(chlorhydrate) 또는 다른 프로프로놀롤의 제조물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 영유아 모세혈관 혈관종 치료용 의약품일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 또한, 예를 들어 혈관종(즉, 상피양(epitheliod) 혈관종, 동양(sinusoidal) 혈관종, 방추 세포(spindle cell) 혈관종), 소방성(tufted) 혈관종, 혈관 상피종(hemangioendotheliomas)(즉, 카포시양 혈관 상피종(kaposiform hemangioendotheioma)), 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 증후군에서의 혈관종, 부르네빌 병(Bourneville disease)에서의 혈관 섬유종(angiofibroma)과 혈관 지방종(angiolipoma), 화농성 육아종(pyogenic granuloma), 혈관 육종(angio sarcoma), 예를 들어 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 확장된 동정맥 기형(expanding arteriovenous malformation), 종양-관련된 혈관 증식(tumor-associated vascular proliferation)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 다른 혈관 종양(vascular tumors)을 치료하기 위한 의약품일 수도 있다. 참조 문헌 엠. 와세프와 콜. 혈관 종양 및 기형, 분류, 병리학 및 이미징. 안 치르 플라스트 이스트 2006; 51:263-281[20]은 이러한 활성 증식 종양의 해부병리학적 분류를 개시한다.
상기 의약품은 인간 또는 동물에게 투여될 수 있는 모든 제형이 될 수 있다. 투여는 직접, 즉 순수한 또는 실질적으로 순수한, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier) 및/또는 매개체(medium)와 혼합한 베타 차단제로 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 시럽 또는 주입 가능한 용액이 될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 액체 제형, 경구 발포성 투약형(oral effervecent dosage form), 경구 파우더, 복합 미립자 시스템(multiparticule system) 및 구강 붕해 투약형(orodispersible dosage form)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 경구 투여용 의약품일 수 있다.
예를 들어, 상기 의약품이 경구 투여용 의약품인 경우, 이는 용액, 시럽, 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion) 및 경구 점적액(oral drop)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 액체 제형의 형태일 수 있다. 의약품이 경구 발포성 투약형의 형태인 경우, 이는 정제, 과립(granules), 파우더를 포함하는 그룹으로부터 선택된 형태일 수 있다. 의약품이 경구 파우더 또는 복합 미립자 시스템의 형태인 경우, 이는 비즈(beads), 과립, 미니 정제 및 마이크로 과립을 포함하는 그룹으로부터 선택된 형태일 수 있다. 의약품이 구강 붕해 투약형의 형태인 경우, 이는 구강 붕해 정제(orodispersible tablet), 동결 건조된 웨이퍼(lyophilized wafers), 얇은 필름, 츄어블 정제, 정제 및 캡슐, 의학용 츄잉검을 포함하는 그룹으로부터 선택된 형태일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 예를 들어 구강(buccal) 또는 설하정, 점막 부착 조제물(muco adhesive preperation), 로젠지(lozenges), 구강-점막 점적액(oro-mucosal drops) 및 스프레이(spray)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 구강(buccal) 및 설하(sublingual) 경로(route)용 의약품일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 예를 들어 연고, 크림, 겔, 로션, 패치 및 폼(foam)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 국소-경피(topical-transdermal) 투여용 의약품일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 예를 들어, 코 점적액(nasal drops), 코 스프레이(nasal spray), 코 파우더(nasal powder)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 코 투여용 의약품일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 좌약(suppository) 또는 하드 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule)을 예로 들 수 있는 직장(rectal) 투여용 의약품일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 피하, 근육 내, 정맥 투여를 예로 들 수 있는 비경구(parenteral) 투여용 의약품일 수 있다.
당업계의 기술자는 본 명세서에서 사용된 용어 "형(form)"이 그것의 실용적 사용을 위한 의약품의 약학적 제형을 의미한다는 것을 명백하게 이해한다. 예를 들어, 상기 의약품은 주입 가능한 형(예를 들어, 아브로카르딜®(Avlocardyl®)5mg/ml), 시럽(예를 들어 에페랄간®(Efferalgan®)3%), 경구 현탁액(예를 들어 에페랄간®3%), 펠렛(예를 들어 다팔간®(Dafalgan®)1g), 파우더(예를 들어 도리프레인®(Doliprane®)100mg), 과립(예를 들어 졸텀®(Zoltum®)10mg), 스프레이, 경피 패치(예를 들어 코르디패치®(Cordipatch®)5mg/24h) 또는 국소형(크림, 로션, 세안제(collyrium))(각각 예를 들어 덜모발 크림®(Dermoval creme®), 베트네발®(Betneval®)로션 및 키브록신®(Chibroxine®) 세안제)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 형일 수 있다.
이러한 예들에서, 예를 들어 상기 인용된 베타 차단제 중, 프로프라놀롤을 예로 들 수 있는, 베타 차단제가 추가되거나 상기 의약품의 활성 성분을 대체할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 대상에 따라 인간 또는 동물에게 베타 차단제의 투여를 위해 약학적으로 사용되는 임의의 알려진 담체일 수 있다. 예를 들어, 본 담체는 예를 들어 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜(monomwthoxy-polyethyleneglycol)(예를 들어 비라페론페그®(Viraferonpeg®) 또는 리포솜(Liposome)(예를 들어 암비좀®(Ambizome®)을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 매개체는 인간 또는 동물에게 베타 차단제 투여를 위해 사용되는 어떤 알려진 매개체일 수 있다. 예를 들어, 본 매개체는 예를 들어 크레모포어(cremophor)(예를 들어 샌딤문®(Sandimmun®) 또는 셀루로시스(cellulosis)(예를 들어 아브로카딜®LP160mg)를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 약물의 약학적 형은 치료될 인간 또는 동물과 관련하여 선택된다. 예를 들어, 어린이나 아기의 경우 시럽 또는 주사가 바람직하다. 투여는 중량 눈금이 매겨진 피펫으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 의약품은 혈관종을 치료하기 위해 베타 차단제의 임의의 약학적으로 허용 가능하고 유효한 양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 의약품은 하루 당 체중의 1 내지 5mg/kg, 예를 들어 하루 당 체중의 2 내지 4mg/kg의 투여를 허용하는 용량을 포함할 수 있다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 혈관종을 앓고 있는 대상을 치료하기 위한 방법 또한 개시됨을 제공한다. 본 방법은 상기 대상에게 베타 차단제를 투여하는 단계를 포함한다.
혈관종 및 베타 차단제뿐만 아니라 사용 가능한 제형은 상기 정의한 바와 같다.
상기 투여는 당업자에게 알려지고 베타 차단제를 투여하기에 유용한 임의의 약학적인 방법을 사용함에 의해 이루어질 수 있다. 의약품의 투여 가능한 형의 예는 상기 제공된다. 예를 들어, 상기 투여는 베타 차단제의 직접 주사에 의해 이루어질 수 있다, 본 투여 방법뿐만 아니라 시럽은 아기들에게 바람직한 코스이다.
상기 투여는 혈관종을 치료하기 위한 약학적으로 허용 가능하고 유효한 양의 전달을 허용하도록 정의될 수 있다. 예를 들어, 상기 투여는 하루 당 체중의 1 내지 5 mg/kg, 예를 들어 하루 당 체중의 2 내지 4 mg/kg의 양을 포함할 수 있다. 상기 투여는 하루 당 1회 용법 또는 복수 회의 용법으로 수행될 수 있다.
본 출원의 발명자들은 베타 차단제의 사용에 의해 영유아 모세혈관 혈관종(infantile capillary hemangiomas, IH)에서 명백히 실험적으로 강한 항-혈관 생성(anti-angiogenic) 효과를 보여준다.
혈관종과 관련하여 본 발명자들에 의해 수행된 추가적인 연구는 아드레날린 베타2 수용체가 혈관종의 상피 세포 표면에 존재한다는 것을 보여준다(아래 실시예를 보라). 이는 본 발명으로 얻은 결과를 확인하며, 본 발명의 틀에서 생리 병리학적 설명을 제공하고 베타 차단제 작용의 메커니즘을 확인한다. 이는 프로프라놀롤의 효율 및 베타 차단제로서 활성 사이의 연관성 또한 확인한다.
아바스타틴(avastatin)과 같은 선행 기술의 새로운 항-혈관생성 요소들은 그들의 부작용 때문에 어린 어린이들에게 금기시되어 왔으므로, 본 발명에 따른 프로프라놀롤의 사용은 전신 코르티코이드 및 인터페론 또는 빈크리스틴까지에 대한 안전한 대안으로 여겨진다.
프로프라놀롤은 약한 내인성 교감 신경 유사 활성을 가지는 비-선택적인 베타 차단제이고, 그것의 IH에 대한 극적인 치료 효과는 3가지 메커니즘으로 설명될 수 있었다:
1. 세포 저산소증(hypoxia)을 유도하는 말초 혈관 수축 효과, 프로프라놀롤은 말초 혈관 수축의 원인이 되고 이러한 효과는 우리가 치료하는 IH에 즉각적으로 가시화된다.
2. Raf/MAPK 경로 또는 HIF 경로의 하향 조절을 통한 VEGF와 bFGF 유전자의 감소된 발현(지아트로메노로키 에이, 알베니티다우 브이, 헤치미첼 에이, 시모파울로스 씨, 시브리디스 이 [17]. 피부 모세혈관 혈관종에서의 HIF-2알파/VEGF 경로 활성, 시유 케이지, 리아우 제이와이, 왕 비더블유, 팡 더블유제이, 창 에이치. 카디오베딜롤은 압력-과부하된 쥐 심장에서 심장 비대 및 저산소증-유도 가능한 인자-1알파와 혈관 상피 성장 인자의 과발현을 저해한다. 제이 바이오 메드 에스씨아이. 2005; 12:409-420[18]).
3. 모세혈관 상피 세포에 대한 아포토시스(apoptosis) 촉발 효과.
아래에 개시된 실험 결과에서, 강한 적색에서 보라색으로의 색깔 변화는 병변의 감지할 수 있는 연화와 관련되고, IH를 나타내는 아기들에게서 관찰되었다. 본 효과는 상피 세포 증식 저해의 원인이 되는 혈관종 만성 저산소증을 유도할 수 있었다.
그러나, 발명자들의 실험에서, 프로프라놀롤 치료 하 IH의 점진적인 개선은 증식 성장 인자의 강하게 지속적인 활성을 시사한다.
치료의 타겟과 관련하여 상피 세포 그 자체인지 혹은 간 세포(interstitial cell) 또는 비만 세포(mast cell)와 같은 다른 세포인지는 명확하지 않다. IH의 퇴화를 설명하기 위한 것과 아마도 관련된 상기 세 번째 메커니즘은 베타 차단제에 의해 유도된 초기 상피 세포 아포토시스이다.
그러나, 두 가지 개시된 케이스들에서의 혈관종 재-성장은, IH의 증식 기간 동안 치료가 중단될 경우, 본 가정을 지지하지 않는다. 게다가, 상기 두 번째 케이스에서 발명자들은 분할된 카스페이즈(caspases) 3과 8에 대한 항체를 사용한 면역 조직 화학에 의한 아포토시스 세포 마커를 발견하지 않았다.
더욱이, 베타 차단제는 현재, 빌라인 이. 등, "긴 QT 증후군 어린이들에게 있어 베타-차단제 치료에 의한 낮은 심장성 질환 발병", 유럽 심장 저널 2004;25:1405-1411[6] 문헌에서 보여지는 바와 같이 긴 QT 증후군과 같은 심장 관련 질환에, 피르츠 케이. 아이. 등, "미성숙 영유아에게 있어 증상이 있는 덱사메타손-유도된 비대성 폐쇄성 심근증에 있어 베타 차단제의 영향: 3개의 케이스 보고 및 문헌 리뷰", 저널 페리나톨 1998:18:38-44[7] 문헌에서 보여지는 바와 같이 비대성 심근증에, 또는 킬리안 케이. 등, "신생아 고혈압의 원인과 치료", 저널 페리나트 네오나탈 널스 2003; 17:65-74[8] 문헌에서 보여지는 바와 같이 고혈압에 우수한 내약성을 가지고 신생아 또는 어린이 환자들에게 널리 사용된다.
본 발명은 첨부된 도면과 하기 실시예에 의해 더 설명되나, 이는 제한으로 이해되지 않아야 한다.
*[ 실시예 ]
실시예 1 : 본 발명에 따른 첫 번째 실험
남자 아기는 비 골절(nasal pyramid)과 관련한 IH를 나타내었다. 생후 2개월에, 코 파티션(nasal partition) 및 코 기둥 괴사(columella nercrosis)와 관련된 호흡 장애 때문에 전신 스테로이드가 도입되었다. 프리드니솔론 체중/일 당 3mg/kg(mg/kg/day)으로 1달간 치료한 후, 혈관종은 안정되었지만, 코 괴사는 진행되었다. 영아는 점차 프레드니솔론 정 복용을 거부하였기 때문에, 우리는 동등한 용량의 베타메타손을 점적액으로 도입했다(0.5mg/kg/day). 생후 4개월에, 혈관종은 성장을 멈추었고, 코 내부 궤양은 치료되었다.
그러나 어린이는 수축기 심장 잡음과 관련된 분당 180 내지 200 펄스(pulse)의 부정맥 때문에 정기적 방문을 다시 하게 되었다. 심장 초음파 검사는 체중/일 당 3 에서 2 mg/kg(mg/kg/day)로 베타메타손의 용량을 줄이는 것과 병행하여 폐쇄성 비대성 심근증을 나타냈다.
그래서 우리는 베타 차단제, 프로프라놀롤(IUPAC 화학명 : (2RS)-1-[1-메틸에틸)아미노]-3(나프탈렌-1일옥시)프로판-2-올) 3 mg/kg/day로 치료를 시작했다. 프로프라놀롤은 상업적 프로프라놀롤 파우더를 포함한 캡슐로 투여되었다, 프로프라놀롤 치료를 시작한 하루 후, 혈관종이 강한 적색에서 보라색으로 색상이 바뀌었고, 연화되었다. 베타메타손은 점진적으로 줄여진 프레드니솔론으로 대체되었고 프로프라놀롤 개시 6주 후 중단되었다.
전신 스테로이드 감소에도 불구하고 IH는 여전히 계속 개선되었다. 생후 5개월 1/2에, 스테로이드가 중단되었을 때, IH의 크기 또는 색깔에서 어떤 재발(rebound)도 관찰될 수 없었다. 생후 14개월에, 어린이는 여전히 프로프라놀롤을 투여 받고 있었고, 코르티코스테로이드-유도된 비대성 심근증은 퇴행하였다. IH는 완전하게 평평해졌고, 단지 노란-오렌지빛 색 불량의 피부 뒷 배경 상 피부 모세혈관 확장증(telangiectasias) 및 코 내부와 코 기둥(columella) 괴사만이 지속되었다.
실시예 2 : 본 발명에 따른 두 번째 실험
생후 30주의 남자 세 쌍둥이인 두 번째 영아는 출생 이후 전체 오른쪽 상지(upper limb)와 오른쪽 전두 두정(fronto-parietal) 및 위 눈꺼풀(superior eyelid) 부분과 관련한 플라크(plaque)-같은 IH를 나타냈다.
생후 1개월에 피하 부분(component)은 위 눈꺼풀, 이하선(parotid) 영역 및 겨드랑이 접힘(axillary fold) 부분을 포함한 3 부분에서 발달하였다. 시각 손상의 위험성 때문에 프레드니솔론은 3mg/kg/day로 시작되었다.
그러나, 치료 2주 후, 상황은 제어하에 있지 않았고, 우리는 2주 동안 프레드니솔론을 5mg/kg/day로 증가시키기로 결정하였다.
본 용법에도 불구하고, IH는 계속 커지고 생후 2개월에 눈꺼풀을 뜨는 것이 불가능하였으며, 얼굴의 오른쪽 면은 첨부된 도 1에서 보여지는 것과 같이 거대한 종양에 의해 기형으로 되었다. 게다가, 겨드랑이 접힘 부분은 임상적으로 직경 5cm로 측정한 종양성 IH 부분에 의해 차지되었다.
MRI는 아무런 뇌 내부 변형도 보여주지 않았지만, 추가 및 인트라코날 오르비탈(intraconal orbital) 영역과 관련되고 안구 돌출증(exophthalmia)의 원인이 되는 IH를 나타냈다. 게다가, MRI는 이하선 IH가 압축적인 경부 내부(compressive intra-cervical) 부분으로 연속되어 기관 및 식도 탈선을 유도하였음을 나타냈다; 겨드랑이 덩어리는 26mm × 45mm × 40mm로 측정되었고 오른쪽 폐첨(pulmonary apex)으로 확장되었다.
심장 초음파 검사는 증가된 심박출을 보여주었다.
프레드니솔론의 용량은 3mg/kg/day로 감소되었고, 본 발명에 따른 프로프라놀롤 2mg/kg/day로 치료가 시작되었다.
이전 영아와 같이(상기 실시예 1을 보라), 프로프라놀롤 개시 단지 12시간 후에 병변이 연화되었다.
7일 후, 자발적인 눈 뜨기가 첨부된 도 2에 나타난 사진에서 볼 수 있는 바와 같이 혈관종 피하 부분 크기의 극적인 감소로 인해 가능해졌다. 이하선 및 겨드랑이 덩어리 크기가 상당히 감소되었다.
본 발명에서 얻은 이러한 기대치 않은 결과는 프로프라놀롤 치료 개시 전이고 선행 기술의 전신 스테로이드 치료 4주 후(3mg/kg/d로 2주 및 5mg/kg/d로 2주)에의 혈관종 양상을 보여주는 첨부된 도 1의 사진에서 개시된 것과 비교되어야 한다.
프레드니솔론 치료는 IH가 계속 개선되는 동안 점진적으로 줄여졌다. 생후 3개월에, 생체 검사(biopsy) 샘플이 전형적인 IH를 보이는 팔에서 얻어졌다. 상피 세포는 모노클로날 항체 MIB-1으로 약한 염색을 나타냈고, 이는 어린 영아의 약한 증식성 활성을 나타낸다.
프로프라놀롤의 가능한 프로아포토시스(proaptosis) 역할을 평가하기 위해, 모노클로날 항-분할된 카스페이즈-3과 8 항체(오짐, 세인트 퀀틴 엔 이벨린, 프랑스)를 사용한 면역 자극 화학 분석이 수행되었으나, 양성 면역 염색을 나타내지는 않았다[15].
프레드니솔론은 생후 4개월에 중단되었고, 어떤 재발도 없었으나, 프로프라놀롤 치료의 3일 중단은 위 눈꺼풀과 이하선 영역의 혈관종 크기를 약간 증가시키는 원인이 되었다.
2mg/kg/day의 프로프라놀롤 치료의 재도입은 단 24시간 후에 성공적이었다.
생후 6개월에, 눈 뜨기가 만족스러웠고 어떤 주요한 가시적인 장애도 눈에 띄지 않았으며, 이하선과 겨드랑이 피하 혈관종 부분은 뚜렷하지 않았고 IH가 얼굴과 팔 모두에서 상당히 옅어졌다.
도 3은 생후 6개월에서의 이러한 실험적 결과를 보여주는 사진을 제공하며, 이 때 어린이는 여전히 2mg/kg/d의 프로프라놀롤을 계속 복용하고 있었으나, 전신 스테로이드는 2개월 이후로 중단되었다. 어떤 피하 부분의 혈관종도 눈에 띄지 않았고, 피부 부분은 상당히 옅어졌다. 게다가 어린이는 어떤 시각적인 장애를 앓지 않는다.
생후 9개월에, 치료는 중단되었고, 첨부된 도 4의 그림에서 보이는 바와 같이 어떠한 IH의 재성장도 없었다.
실시예 3: 본 발명에 따른 세 번째 실험
여자 아기는 생후 3개월에 처음 눈에 띄는 오른쪽 눈 주변(periocular) IH가 나타났고, 내부 눈 양 끝(internal canthus)에 모여졌다. 생후 2개월에, IH의 피하 부분이 오르비트(orbit) 내로 확장되었고 위 눈꺼풀 열기를 제한했다.
도플러 초음파 검사는 직경 32mm와 두께 12mm로 측정된 IH를 보여주었다.
환자로부터 알림의 동의를 얻은 후에, 그녀는 프로프라놀롤 2mg/kg/day로 치료되었다. 병변의 평평함이 12시간 안에 눈에 띄었고, 이후 점진적으로 개선되었다.
프로프라놀롤 개시 7일 후 수행된 조절 초음파검사는 어떤 혈액학적 조정 없이 IH 크기의 감소를 보여주었다: 직경 21mm 대 32mm와 두께 6mm 대 12mm.
프로프라놀롤은 1개월 후에 중단되었지만, IH 크기의 새로운 증가가 눈에 띄었고, 치료의 필요성이 재개되었다.
생후 7개월에 IH가 평평해졌고 색깔이 옅어졌으며, 초음파검사는 어떤 피하 부분을 확인할 수 없었다.
프로프라놀롤은 혈관종의 재발 없이 8개월째에 중단되었다.
혈관종을 앓고 있는 7명의 다른 어린이들이 프로프라놀롤로 치료되어 유사한 결과를 얻었다. 어떠한 치료 실패도 본 발명에서 관찰되지 않았다. 본 결과 종류는 코르티코치료 또는 인터페론을 예로 들 수 있는 선행 기술에서 이루어진 바 없다.
요약하자면, 본 실험들은 프로프라놀롤이 IH에 강한 항-혈관 생성 효과를 가진다는 것을 명백하게 보여준다. 아바스타틴과 같은 새로운 항-혈관 생성 요소들이 그들의 부작용 때문에 어린 아이들에게 금기시되므로, 프로프라놀롤은 전신 스테로이드 및 인터페론 또는 빈크리스틴까지에 대한 합당하고 안전한 대안으로 여겨질 수 있다.
실시예 4 : 코멘트 및 추가적인 실험 결과
발명자들은 심장 관련 용법으로 어린 아이들에게 흔히 사용되는 우수한 내약성의 비-선택적인 베타 차단제, 프로프라놀롤이 리아우테-라브리즈 씨, 두마스 데 라 로끄 이, 휴비츠 티, 보라레비 에프, 템보 제이비. 영유아의 심각한 혈관종을 위한 프로프라놀롤. 뉴 엥글 제이 메드 2008, 358; 24:2650-51[16]에서 보고된 바와 같이 IH 성장 주기를 제어할 수 있다는 것을 운명적으로 발견했다. 왜곡된 성별 비율의 가능한 설명 및 HIF-2 알파 경로의 활성과 이후 상피 세포에 의한 VEGF의 과발현은 피부 모세혈관 혈관종의 병리학과 관련된다(지아트로메노로키 등. 피부 모세혈관 혈관종에서 HIF-2알파/VEGF 경로 활성. 페톨로지 2005:149-51[17]). 놀랍게도, 심장 비대증(cardiac hypertrophia)의 치료를 위해 연구 중인 베타 차단제, 시유 등.은 카르디베딜롤이 HIF-1알파 및 VEGF의 단백질과 mRNA 모두를 베이스라인 값으로 반전시킨다는 것을 나타냈다(시유 등. 카디오베딜롤은 압력-과부하된 쥐 심장에서 심장 비대 및 저산소증-유도 가능한 인자-1알파와 혈관 상피 성장 인자의 과발현을 저해한다. 저널 바이오메드 사이언스 2005;12:409-420[18]). 추가적인 연구가 IH의 체내 및 체외에서 베타 아드레날린 수용체의 혈관 생성 진행 후속(cascade downstream) 및 HI 표현형에 영향을 주는 가능한 유전자 결정 인자를 보기 위해 이끌어진다.
조직학 및 면역조직화학
피부 생체 검사는 파라핀에 넣어졌고, 5㎛ 절편으로 잘라져서 일반 형태학을 평가하기 위해 헤마톡실린-에오신으로 염색되었다. 알파2-아드레날린 수용체의 존재 및 HIF1-알파의 발현 정도를 가시화하기 위해, 절편들은 각각 모노클로날 토끼 항-인간 알파2-아드레날린 수용체 1:100(PA1-20659, ABR, 골든, USA) 또는 모노클로날 마우스 항-인간 HIF1-알파 1:1000(ab8366, 아브캄, 캠브리지, UK)와 4℃에서 밤새 배양되었다. 두 번째 시스템에서, 우리는 알파2-아드레날린 수용체를 위한 토끼 및 HIF1-알파를 위한 마우스에 대한 대항을 가리키는 염색 민감도를 강화하는 엔비전 홀스래디쉬 퍼옥시다제 시스템(Envision horseradish peroxidase system)(K4002, K4000 Dako, Trappes, 프랑스)을 사용하였다. 절편들은 아미노에틸카르바마이드(K3461, Dako, Trappes, 프랑스)로 나타내어졌고, 헤마톡실린으로 대비 염색되었다.
예비 면역조직화학 발견은 베타2 수용체(첨부된 도 5)가 IH의 상피 세포 상에 발현된다는 것을 보여주었다. 최근 관찰된 바에 따르면 HIF1 알파(첨부된 도 6) 또한 상피 세포 상에 발현되었다.
참고 문헌 목록
[1] 프라이든 아이제이, 헤그스톰 에이, 드로렛 비에이, 멘치니 에이제이, 프라이에드렌덜 에스에프, 분 엘, 및 콜. 영유아 혈관종: 현재 정보, 미래 방향. 영유아 혈관종에 관한 리서치 워크샵의 진행. 페디에터 덜마톨 2005; 22:383-406.
[2] 타너 제이엘, 데철트 엠피, 비에이; 프라이에든 아이제이. 안면 혈관종의 성장: 부모와 아이 코핑 및 순응. 페디어트릭스. 1998; 101:446-452.
[3] 베네트 엠엘, 프레이스철 에이비, 쳄린 에스엘, 프라이에든 아이제이. 경구 코르티코스테로이드의 사용은 피부 혈관종에 유효하다. 증거에 기초한 평가. 아크 덜마톨 2001; 137: 1208-13.
[4] 엔졸라스 오, 리체 엠씨, 멀랜드 제이제이, 에스칸데 제이피. 영유아 경고성 혈관종의 관리: 25 케이스 리뷰. 페디어트릭스 1990; 85:491-8.
[5] 에제코위츠 알에이비, 필 씨비디, 뮬리켄 제이비, 포크맨 제이. 영유아의 치명적인 혈관종에 대한 인터페론 알파-2a 치료. 뉴 엥글 제이 메드 1992; 326: 1456-63.
[6] 빌라인 이, 덴죠이 아이, 루포그라조프 제이엠, 구이체니 피, 하인쿼 비, 루셋 브이, 보넷 디. 긴 QT 증후군 어린이들에게 있어 베타-차단제 치료에 의한 낮은 심장성 질환 발병. 유럽 심장 저널 2004; 25: 1405-11.
[7] 프리츠 케이아이, 베트 에이엠. 미성숙 영유아에게 있어 증상이 있는 덱사메타손-유도된 비대성 폐쇄성 심근증에 있어 베타 차단제의 영향: 3가지 케이스 보고 및 문헌 리뷰. 제이 페리네톨 1998; 18: 38-44.
[8] 킬리안 케이. 신생아 고혈압의 원인과 치료. 제이 페리넷 네오나탈 널스 2003; 17:65-74.
[9] 보에 이, 유 와이, 파란야 지, 파란야 지, 뮬리켄 제이비, 올센 비알, 비스쵸프 제이. 혈관종으로부터 상피 세포의 클론 형성 및 변화된 거동. 제이 크린 인베스트 2001;107:745-52.
[10] 멘치니 에이제이, 스멀러 비알. 청소년 모세혈관 혈관종 내에서의 증식 및 아포토시스. 암 제이 덜마토페덜 1996; 18: 505-14.
[11] 레이존 엠제이, 크레링 비엠, 뮬리켄 제이비, 비스쵸프 제이. 영유아 혈관종 퇴화 개시와 일치하는 증가된 아포토시스. 마이크로써큐레이션 1998; 5: 189-95.
[12] 라카리노 지, 씨카레리 엠, 소리엔토 디, 갈라소 지, 켐페닐 에이, 센튤리 지, 시폴레타 이, 세루로 브이, 씨미니 브이, 알토벨리 지지, 피스시온 에프, 프라이엔테 오, 파스톨 엘, 치아레오 엠, 살베토르 에프, 고크 더블유제이, 트라이마르코 비. 베타2-아드레날린 수용체 과발현에 의해 강화된 허혈성 신생혈관생성: 상피 아드레날린 시스템의 새로운 역할. 서크 레스 2005; 97:1182-1189.
[13] 디'안젤로 지, 리 에이치, 웨이너 알아이. 모세혈관 상피 세포에서 Raf 활성 차단에 의해 cAMP-의존적인 단백질 키나제는 혈관 상피 성장 인자 및 섬유아세포 성장 인자를 저해한다. 제이 셀 바이오켐 1997; 67: 353-366.
[14] 소머즈 스미스 에스케이, 스미스 디엠. 베타 차단제는 배양된 모세혈관 상피 세포에서 아포토시스를 유도한다. 인 비트로 셀 디이브이 비아이오엘 에이엔아이엠 2002; 38: 298-304.
[15] 체터베디 브이, 시타이로 엘에이, 보드널 비, 데닝 엠에프, 니코로프 비제이. 인간 상피 등가물에서 각질화에 대한 캐스페이즈-포함 아포토시스의 기계적 기여. 엑스 덜마톨. 2006 1월; 15(1): 14-22.
[16] 리아우테-라브리즈 씨, 두마스 데 라 로끄 이, 휴비츠 티, 보라레비 에프, 템보 제이비. 영유아의 심각한 혈관종을 위한 프로프라놀롤. 뉴 엥글 제이 메드 2008, 358; 24:2650-51.
[17] 지아트로메노로키 에이, 알베니티다우 브이, 헤치미첼 에이, 시모파울로스 씨, 씨브리디스 이. 피부 모세혈관 혈관종에서 HIF-2알파/VEGF 경로 활성. 페도로지 2005:149-51.
[18] 시유 케이지, 리오우 제이와이, 왕 비더블유, 팡 더블유제이, 창 에이치. 카디오베딜롤은 압력-과부하된 쥐 심장에서 심장 비대 및 저산소증-유도 가능한 인자-1알파와 혈관 상피 성장 인자의 과발현을 저해한다. 제이 바이오 메드 에스씨아이. 2005; 12:409-420.
[19] 굿맨 앤 길맨의 치료학에서의 약학적 기초, 11판, 10장, pp 271-295, 2006.
[20] 엠. 와세프 엔드 콜. 혈관성 종양 및 기형, 분류, 병리학 및 이미징. 안 씨에이치아이알 플라스트 이에스티에이치 2006; 51: 263-281.

Claims (19)

  1. 혈관종(hemangiomas) 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 조성물은 베타 차단제(beta blocker)를 포함하며,
    상기 베타 차단제는 비-선택적인 베타 차단제 및 베타-1-선택적인 베타 차단제로 구성된 군으로부터 선택된 것인 혈관종(hemangiomas) 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 약학적으로 허용가능하고 유효한 용량이 되도록 하는 농도로 포함되는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 비-선택적인 베타 차단제인 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 비-선택적인 베타 차단제는 알프레놀롤(alprenolol), 부신돌롤(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메드록사롤(medroxalol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 나도롤(nadolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파페논(propafenone), 솔타롤(soltalol), 티몰롤(timolol), 그들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 비-선택적인 베타 차단제는 티몰롤(timolol)인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 베타-1-선택적인 베타 차단제인 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 베타-1-선택적인 베타 차단제는 예를 들어 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 세리프롤롤(celiprolol), 에스몰롤(esmolol), 메토프롤롤(metoprolol) 및 네비볼롤(nebivolol)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    싱기 베타 차단제는 내인성 교감 신경 유사 활성(intrinsic sympathomimetic activity)을 가지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 베타 차단제는 아세부톨롤(acbutolol), 베탁솔롤(betaxolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol) 및 핀돌롤(pindolol)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 모세혈관 혈관종(capillary hemangiomas) 및 모세혈관 영유아 혈관종(capillary infantile hemangiomas) 중 하나 이상의 치료용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 시럽 또는 주입 가능한 용액인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 액체 제형, 경구 발포성 투약형(oral effervescent dosage form), 경구 파우더, 복합 미립자 시스템(multiparticule system) 및 구강 붕해 투약형(orodispersible dosage form)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 경구 투여용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 경구 투여용 의약품은 용액, 시럽, 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion) 및 경구 점적액(oral drops)을 포함하는 그룹으로부터 선택된 액체 제형인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 구강(buccal) 및 설하(sublingual) 경로(route)용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소-경피(tropical-transdermal) 투여용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 국소 투여용 의약품은 연고, 크림, 겔(gel), 로션, 패치 및 폼(foam)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 코(nasal) 투여용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 직장(rectal) 투여용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 비경구(parenteral) 투여용 의약품인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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TW (1) TWI531365B (ko)
WO (1) WO2009050567A2 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987262B2 (en) 2007-10-19 2015-03-24 Universite de Bordeaux Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
EP2050441A1 (en) 2007-10-19 2009-04-22 Université Victor Segalen Bordeaux 2 Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
WO2010118340A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Treatment of cutaneous hemangioma
EP2246044A1 (en) 2009-04-21 2010-11-03 Pierre Fabre Dermo-Cosmétique Paediatric solutions comprising a beta-blocker
US20140170112A1 (en) * 2011-03-12 2014-06-19 Vicus Therapeutics, Llc Compositions for ameliorating systemic inflammation and methods for making and using them
CN102579412A (zh) * 2012-02-16 2012-07-18 山东省立医院 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备方法
CN103536607A (zh) * 2012-07-10 2014-01-29 邵金辉 土霉素，普罗帕酮和安乃近的抗肿瘤作用
CN103054793B (zh) * 2013-01-05 2015-01-21 广州军区广州总医院 一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法
WO2014150899A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Chapin Matthew J Topical ophthalmic formulations for treating migraine
CN104274390B (zh) * 2014-09-04 2017-06-13 郑家伟 一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用
RU2584082C1 (ru) * 2015-01-21 2016-05-20 Ильдар Наилевич Нурмеев Способ лечения гемангиом
CN105434337B (zh) * 2015-04-03 2019-08-16 武汉科福新药有限责任公司 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途
CN105106105A (zh) * 2015-08-14 2015-12-02 天津市聚星康华医药科技有限公司 噻吗洛尔外用制剂治疗婴幼儿血管瘤的应用及其制备方法
US20170360829A1 (en) * 2016-01-27 2017-12-21 Gillies Mcindoe Research Institute Treatment of vascular anomalies
RU2617516C1 (ru) * 2016-03-24 2017-04-25 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения младенческих гемангиом
CN106474061B (zh) * 2016-12-08 2019-01-22 黑龙江童医生儿童生物制药有限公司 一种盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法
CN108261411B (zh) * 2016-12-30 2021-04-30 武汉科福新药有限责任公司 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法
CA3072389A1 (en) * 2017-08-07 2019-02-14 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Selective beta2-adrenergic receptor antagonist for treating von hippel-lindau
CN108299279B (zh) * 2018-02-09 2021-03-23 北京梅尔森医药技术开发有限公司 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
CN110314154A (zh) * 2018-03-28 2019-10-11 武汉恒信源药业有限公司 左旋普萘洛尔在制备治疗血管病变药物中的应用
US20210346319A1 (en) * 2018-10-04 2021-11-11 Emory University Pharmaceutical Compositions of R-(+)-Propranolol in Enantiomeric Excess and Therapeutic Uses Related Thereto
RU2701213C1 (ru) * 2018-12-27 2019-09-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) Способ лечения инфантильных гемангиом
US11154518B2 (en) * 2018-12-28 2021-10-26 Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Methods and apparatus for treating a wound
US20220218716A1 (en) * 2019-05-24 2022-07-14 Pediatric Derm Developement Llc Treatment of infantile hemangioma
CN111773226A (zh) * 2019-06-26 2020-10-16 首都医科大学附属北京儿童医院 噻吗洛尔或其盐在制备预防和/或治疗丛状血管瘤的药物中的用途
US20230090708A1 (en) * 2020-01-29 2023-03-23 Massey Ventures Limited Methods and compositions for the treatment of hemangioma
US20230248671A1 (en) * 2020-07-10 2023-08-10 Chang Gung Memorial Hospital, Linkou Use of beta-1 adrenergic receptor antagonist for preparing compositions for reducing epithelial cell damage induced by epidermal growth factor receptor inhibitors and inhibiting cancer cells
CN116472036A (zh) * 2020-09-30 2023-07-21 日产化学株式会社 包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体
CN113274348A (zh) * 2021-06-11 2021-08-20 四川大学华西医院 用于治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔凝胶、制备方法及应用
PL244294B1 (pl) * 2022-09-20 2024-01-03 Univ Medyczny W Lodzi Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (ko) * 1962-12-11
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
GB1253709A (en) 1968-05-22 1971-11-17 Frosst & Co Charles E Thiadiazole derivatives
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
SE354851B (ko) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US5116867A (en) * 1989-06-30 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services D-propranolol as a selective adenosine antagonist
US5182102A (en) * 1991-07-12 1993-01-26 Alcon Laboratories, Inc. Anti-glaucoma compositions
DK1155689T3 (da) * 1993-07-19 2006-11-20 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene stents og fremgangsmåder til fremstilling heraf
NZ332645A (en) * 1996-05-01 2000-07-28 Lilly Co Eli use of a bis-indolylmaleimide derivative for treating VEGF related diseases
US6232299B1 (en) * 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
GB9616672D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
EP1389201A1 (de) * 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
EP1781331A1 (en) * 2004-08-09 2007-05-09 Université Catholique de Louvain Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases
TW200716141A (en) * 2005-05-05 2007-05-01 Combinatorx Inc Compositions and methods for treatment for neoplasms
US8987262B2 (en) 2007-10-19 2015-03-24 Universite de Bordeaux Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas
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