ES2390534T3 - Uso de beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas - Google Patents
Uso de beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2390534T3 ES2390534T3 ES09015563T ES09015563T ES2390534T3 ES 2390534 T3 ES2390534 T3 ES 2390534T3 ES 09015563 T ES09015563 T ES 09015563T ES 09015563 T ES09015563 T ES 09015563T ES 2390534 T3 ES2390534 T3 ES 2390534T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- beta
- blocker
- hemangiomas
- treatment
- propranolol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 4
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 claims description 4
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 4
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 3
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 claims description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical group CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 claims description 2
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 claims description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 17
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 15
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 15
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 8
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 5
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-CQSZACIVSA-N (R)-(+)-propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OC[C@H](O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049021 Axillary mass Diseases 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000083547 Columella Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011655 Cushingoid Diseases 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100022183 E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036448 Endothelial PAS domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035211 Heart Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000973503 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102100026849 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710178181 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028747 Nasal necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)NC(=O)CCl)C[C@@]21CO2 MSHZHSPISPJWHW-PVDLLORBSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009887 angiolipoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007936 buccal or sublingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229950008578 medroxalol Drugs 0.000 description 1
- MPQWSYJGFLADEW-UHFFFAOYSA-N medroxalol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 MPQWSYJGFLADEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003481 parotid region Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en un beta-bloqueante no selectivo y/o un betabloqueante beta-1 selectivo. 5
Description
Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas.
Campo técnico
La invención se refiere al uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, por ejemplo de hemangiomas infantiles, tal como se especifica en las reivindicaciones.
En el siguiente texto, las referencias en negrita entre paréntesis son referencias adjuntas a los documentos y publicaciones citados también en la lista de referencias tras la parte de “Ejemplos” de la memoria descriptiva.
Técnica anterior
Los hemangiomas capilares infantiles (HI) en los niños se reconocen más comúnmente en la piel y el hígado. Los HI, hemangiomas capilares infantiles (HI) son los tumores de tejido blando más comunes de la infancia, produciéndose en del 4 al 10% de los niños menores de 1 año de edad tal como se da a conocer en Frieden IJ et al, “Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions, Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas”, Pediatr Dermatol 2005; 22: 383-406 [1].
Un HI se compone de una mezcla compleja de tipos celulares que incluyen una mayor parte de células endoteliales, asociadas con pericitos, células dendríticas y mastocitos. Las células endoteliales derivadas de hemangiomas proliferativos son de origen clonal tal como se da a conocer en el documento [1] y por Bielenberg D.R. et al, “Progressive growth of infantile cutaneous hemangiomas is directly correlated with hyperplasia and angiogenesis of adjacent epidermis and inversely correlated with expression of the endogenous angiogenesis inhibitor”, INF-beta. Int.
J. Oncol.; 14:401-408 [10], Boye E, et al. Clonality and altered behaviour of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107:745-52 [9] que sugieren que los hemangiomas surgen de la expansión clonal de una célula precursora endotelial, que podría derivarse de una célula madre hematopoyética tal como se da a conocer en [1].
Las células endoteliales del HI presentan un fenotipo molecular distintivo caracterizado por positividad inmunoquímica en el documento [1]: indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y LYVE-1 ambos positivos en HI en fase temprana y se pierden durante la maduración debido a un fenotipo vascular sanguíneo, transportador de glucosa 1 (Glut-1), Ag Y de Lewis (Le Y), FcRyII, merosina, CCR6, y CD 15.
Los reguladores de la involución y el crecimiento de HI todavía se entienden escasamente, pero se ha demostrado que durante su fase de crecimiento, están implicados dos factores pro-angiogénicos principales: factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que están presentes in situ, pero también en la sangre y la orina tal como se da a conocer en el documento [1] y en Mancini A.J. et al, “Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas”, A.m. J. Dermatopathol. 1996; 18:505-514 [11].
Además, la hibridación in situ para el receptor de VEGF (VEGF-R) en HI proliferativo ha mostrado que los VEGF-R están uniformemente distribuidos en la totalidad del hemangioma y no ensamblados aún en vasos sanguíneos.
Durante la fase de crecimiento del HI, estudios histológicos han mostrado que las células tanto endoteliales como intersticiales están en estado proliferativo (tinción con MIB1 fuertemente positiva) tal como se da a conocer en Mancini et al. Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas. Am J Dermatopathol 1996; 18:50514 [10], y por otra parte, durante la fase de involución las células presentan marcadores de apoptosis tal como se da a conocer en [10] y Razon M.J. et al, “Increased apoptosis coincides with onset of involution of infantile hemangioma”, Microcirculation 1998; 5:189-195 [11]. Una hipótesis para explicar la apoptosis de las células endoteliales en los hemangiomas capilares es la expresión de ICAM-1 en la superficie celular, pero una posibilidad alternativa puede ser la pérdida de factores estimuladores tales como VEGF [1].
El sistema adrenérgico es el principal regulador de la función cardiaca y vascular. Las células endoteliales capilares expresan receptores beta-2-adrenérgicos tal como se da a conocer en D’Angelo G. et al, “cAMP-dependant protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary endothelial cells by blocking Raf activation”, J. Cell Biochem. 1997; 67:353-366 [13] que modulan la liberación de NO, produciendo vasodilatación dependiente del endotelio. Además, los receptores beta-adrenérgicos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G y cuando se activan por catecolaminas adrenérgicas pueden promover una serie de rutas de transducción de señales intracelulares tal como se da a conocer en laccarino G, et al. Ischemic neoangiogenesis enhanced by beta2-adrenergic receptors overexpression: a novel role for the endothelial adrenergic system. Circ Res 2005; 97:1182-1189 [12] y [13]. La estimulación de receptores beta puede inducir modificaciones de las rutas de transducción de señales de factores angiogénicos tales como VEGF o bFGF tal como se da a conocer en [13]. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de AMPc inhibe la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF y bFGF. Las elevaciones mediadas por receptores beta-adrenérgicas o farmacológicas en AMPc bloquean la activación inducida por el mitógeno de la ruta de señalización de MAPK que conduce al bloque de la actividad de Raf-1 mediante una actividad PKA aumentada [13].
Además, se ha demostrado que el bloqueo beta puede inducir apoptosis de células endoteliales capilares cultivadas tal como se da a conocer en Sommers Smith S.K. et al, “Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells”, In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. 2002; 38: 298-304 [14]. El documento WO 97/40830 expone la hipótesis, estableciendo un paralelismo con los tumores malignos, de que
una terapia anti-VEGF usando inhibidores de PKC- podría ser eficaz como terapia usando interferón -2a o podría evaluarse como terapia de rescate en el caso de que fallase la terapia con interferón -2a. Lutgendorf et al. (“Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines”. Clinical Cancer Research: an official journal of the American association for cancer research. Vol. 9, n.º 12, 2003-10-01, 4514-4521) describen el efecto de propranolol sobre la secreción de VEGF inducida experimentalmente por catecolamina mediante inyección o mediante la inducción de estrés.
Thaker et al. (“Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma”. Nature medicine, vol. 12, n.º 8, 2006-08, 939-944) describen el hecho de que propranolol bloquea el aumento del crecimiento tumoral inducido por isoproterenol.
Razon et al.(“Increased apoptosis coincides with onset of involution of infantile hemangioma”. MICROCIRCULATION (PHILADELPHIA), vol. 5, n.º 2-3, septiembre de 1998, páginas 189-195) describe la hipótesis según la cual un agente que induce apoptosis de células endoteliales proliferativas podría ser un tratamiento eficaz para un hemangioma potencialmente mortal, y expone la hipótesis según la cual los agentes antiangiogénicos que inducen apoptosis en el endotelio podrían atenuar la fase proliferativa y acelerar el proceso de involución en un hemangioma peligroso.
Smith et al. (“Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells”. IN VITRO CELLULAR AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY ANIMAL, vol. 38, n.º 5, mayo de 2002, páginas 298-304) enseña que propranolol induce apoptosis de células endoteliales maduras en cultivo mediante un mecanismo de bloqueo de receptores betaadrenérgicos.
Baghestanian M. (“The role of beta-adrenergic blockers as antihypertensive medication in patients with peripheral arterial disease” ZEITSCHRIFT FUR GEFASSMEDIZIN 2006 AT, vol. 3, n.º 2, 2006, páginas 11-16) describe los efectos de un beta-bloqueante en el tratamiento de EAP (enfermedades arteriales periféricas) y prevé el hecho de que los beta-bloqueantes no selectivos, tales como propranolol, tienen un efecto vasoconstrictor periférico que es perjudicial en pacientes con arteritis.
Brem et al. (“the combination agents to inhibit primary tumor growth and metastasis” JOURNAL OF PEDIATRIC SURGERY 1993 US, vol. 28, n.º 10, 1993, páginas 1253-1257) describe el efecto de la administración conjunta de
dos inhibidores de la angiogénesis: AGM-1470 e interferón-, sobre metástasis y tumores de pulmón primarios murinos. A pesar de su curso autolimitado benigno, los HI comunes rara vez son responsables durante su fase proliferativa de complicaciones locales tales como úlcera o hemorragia. El denominado HI alarmante dado a conocer, por ejemplo, en Enjolras O. et al. “Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases”, Pediatrics 1990; 85:491-8 [4] puede afectar las funciones vitales o sensoriales, especialmente cuando se presenta respectivamente en las vías respiratorias altas o las zonas orbitarias.
Además, los HI producen una desfiguración cosmética al menos transitoria que desencadena morbilidad psicológica en primer lugar en los padres y más tarde en los niños afectados tal como se da a conocer en el documento [1] y en Tanner J.L. et al, “Growing up with a facial hemangioma: parent and child coping and adaptation, Pediatrics”, 1998; 101:446-452 [2].
Se usan corticosteroides sistémicos o intralesionales como tratamientos de primera línea para lesiones problemáticas durante la fase proliferativa tal como se da a conocer en Bennett ML et al, Oral corticosteroid use is effective for cutaneous hemangiomas, An evidence-based evaluation, Arch. Dermatol. 2001; 137 :1208-13 [3].
Sin embargo, incluso a altas dosificaciones (de 2 a 5 mg/kg de peso corporal/día), las tasas de respuesta al tratamiento oscilan entre el 30 y el 60% tal como se da a conocer en los documentos [1], [3] y [4]. Los efectos adversos son normalmente transitorios y limitados tales como facies cushingoide, irritabilidad, inhibición del crecimiento, pero puede producir miocardiopatía hipertrófica más preocupante.
Otras opciones de tratamiento incluyen interferón alfa-2a y 2b (del 40 al 50% de respuesta completa con una dosificación de 1-3 mU/m2/día) (millones de unidades por m2) pero se ha notificado un riesgo de nefrotoxicidad en los niños menores de 1 año de edad, tal como se da a conocer en los documentos [1] y [5]; también se usa vincristina por sus propiedades antimitóticas tal como se da a conocer en el documento [1] pero sus aspectos negativos bien conocidos son neuropatía periférica, estreñimiento y toxicidad hematológica.
Además, los nuevos factores antiangiogénicos tales como Avastatin están contraindicados en niños de corta edad debido a sus efectos secundarios.
Aún más, debido a que la mayoría de los pacientes que reciben el tratamiento son lactantes o niños pequeños, la tolerancia del paciente para los compuestos conocidos se vuelve de primordial importancia.
Por tanto, existen necesidades de compuestos alternativos, más eficaces y menos tóxicos para el tratamiento de HI, en particular de hemangiomas capilares infantiles. La presente invención cumple estas y otras necesidades.
Descripción de la invención
Propranolol es un beta-bloqueante no selectivo bien tolerado usado comúnmente en niños de corta edad para indicaciones cardiológicas tal como se da a conocer por Villain E et al en Low incidence of cardiac events with betablocking therapy in children with long QT syndrome, Eur. Heart J. 2004; 25:1405-11 [6], por Fritz K.I. et al, Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J Perinatol 1998;18: 38-44 [7], y por Kilian K. en Hypertension in neonates causes and treatments, J. Perinat Neonatal Nurs. 2003; 17:65-74 [8]. Pero nunca se ha experimentado con este beta-bloqueante y los beta-bloqueantes en general ni se han dado a conocer para un uso en el tratamiento de hemangiomas.
Los presentes inventores son los primeros que han experimentado y que han observado que los beta-bloqueantes pueden ser muy eficaces para controlar el crecimiento de los HI e incluso para tratar los HI. Las observaciones y los resultados experimentales se facilitan en la presente solicitud.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, seleccionándose el beta-bloqueante del grupo que consiste en un beta-bloqueante no selectivo y/o un beta-bloqueante beta-1 selectivo.
Se dan a conocer “beta-bloqueantes” que se refieren a un agente de bloqueo de receptores beta, un agente de bloqueo de receptores beta-adrenérgicos, un agente de bloqueo beta, un agente de beta-bloqueo o un agente de bloqueo de receptores adrenérgicos beta o cualquier otra denominación que indique un producto químico que inhibe la unión de agonistas, naturales o artificiales, a receptores beta-adrenérgicos de cualquier tipo (beta-1, beta-2, beta3 u otros).
Se dan a conocer un beta-bloqueante no selectivo, un beta-bloqueante beta-1-selectivo, una mezcla de antagonistas alfa-1/beta-adrenérgicos, un beta-bloqueante beta-2-selectivo. Se dan a conocer los beta-bloqueantes como una mezcla de dos o más beta-bloqueantes.
Se dan a conocer ejemplos de beta-bloqueante en Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, undécima edición, capítulo 10, págs. 271-295, 2006 [19].
Preferiblemente, un beta-bloqueante no selectivo, puede seleccionarse por ejemplo, del grupo que consiste en alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, medroxalol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propafenona (la propafenona es un fármaco que bloquea los canales de sodio que también es un antagonista de los receptores beta-adrenérgicos), propranolol, sotalol, timolol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se da a conocer mezcla de los mismos.
Cuando se usa un beta-bloqueante beta-1 selectivo, puede seleccionarse por ejemplo del grupo que consiste en , atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol.
Se da a conocer el beta-bloqueante que tiene una actividad simpaticomimética intrínseca como acebutolol, betaxolol, carteolol, carvedilol, labetalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol.
Se da a conocer el propranolol o una sal farmacéuticamente del mismo, por ejemplo L o D-propranolol o una mezcla de los mismos. La mezcla puede ser una mezcla de L y D-propranolol, con una cantidad de los mismos de 0:1 a 1:0, por ejemplo 1:1. Una sal farmacéuticamente aceptable del propranolol puede ser clorhidrato de propranolol o cualquier otra preparación de propranolol, ya cambie o altere la preparación o no las propiedades farmacocinéticas o la metabolización del propranolol.
Según la presente invención, el medicamento puede ser un medicamento para tratar hemangiomas capilares infantiles.
También pueden tratarse otros tumores vasculares, por ejemplo los seleccionados del grupo que consiste en hemangiomas (es decir, hemangioma epiteloide, hemangioma sinusoidal, hemangioma fusocelular), angioma en penacho, hemangioendoteliomas (es decir, hemangioendotelioma kaposiforme), hemangioma en el síndrome de von Hippel-Lindau, angiofibroma y angiolipoma en la enfermedad de Boumeville, granuloma piogénico, angiosarcomas, por ejemplo sarcoma de Kaposi, malformaciones arteriovenosas expansivas, proliferación vascular asociadas a tumores. Referencia M. Wassef and coll. Vascular tumours and malformations, classification, pathology and imaging. Ann Chir Plast Esth 2006; 51:263-281 [20] da a conocer la clasificación anatomopatológica de estos tumores de proliferación activa.
El medicamento puede estar en cualquier forma que pueda administrarse a un ser humano o un animal. Puede llevarse a cabo la administración directamente, es decir, puro o sustancialmente puro, o tras el mezclado del betabloqueante con un medio y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, el medicamento puede ser un jarabe o una disolución inyectable.
Según la presente invención, el medicamento puede ser una suspensión oral. Según la presente invención, el medicamento puede estar en una forma seleccionada del grupo que consiste en una pastilla, un polvo, un gránulo, un aerosol, una crema, una loción, un parche transdérmico y un colirio. Un medicamento para la administración oral puede seleccionarse del grupo que consiste en una formulación líquida, una forma de dosificación efervescente oral, un polvo oral, un sistema de múltiples partículas, una forma de dosificación bucodispersable.
Se da a conocer un medicamento para la administración oral, seleccionado del grupo que consiste en una disolución, un jarabe, una suspensión, una emulsión y gotas orales. Se da a conocer un medicamento en la forma de una forma de dosificación efervescente oral, seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, gránulos, polvos. Se da a conocer un polvo oral o un sistema de múltiples partículas, seleccionado del grupo que comprende perlas, gránulos, minicomprimidos y microgránulos. Se da a conocer un medicamento en la forma de una forma de dosificación bucodispersable, seleccionada del grupo que consiste en comprimidos bucodispersables, obleas liofilizadas, películas delgadas, un comprimido masticable, un comprimido y una cápsula, un chicle médico.
Se da a conocer un medicamento para las vías bucal y sublingual, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en comprimidos bucales o sublinguales, preparación mucoadhesiva, pastillas para chupar, gotas buco-mucosas y aerosoles.
Se da a conocer un medicamento para administración tópica-transdérmica, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en pomadas, crema, gel, loción, parche y espuma.
Se da a conocer un medicamento para la administración nasal, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en gotas nasales, aerosol nasal, polvo nasal.
Se da a conocer un medicamento para la administración rectal, por ejemplo un supositorio o una cápsula de gelatina dura.
Se da a conocer un medicamento para la administración parenteral, por ejemplo administración subcutánea, intramuscular, intravenosa.
El experto en la técnica entiende claramente que el término “forma” tal como se usa en el presente documento se refiere a la formulación farmacéutica del medicamento para su uso práctico. Por ejemplo, se da a conocer una forma seleccionada del grupo que consiste en una forma inyectable (por ejemplo como Avlocardyl® 5 mg/ml), jarabe (por ejemplo como Efferalgan® 3%), suspensión oral (por ejemplo como Efferalgan® 3%), una pastilla (por ejemplo como Dafalgan® 1 g), polvo (por ejemplo como Doliprane® 100 mg ), gránulos (por ejemplo como Zoltum® 10 mg), aerosol, parche transdérmico (por ejemplo como Cordipatch® 5 mg/24 h) o forma local (crema, loción, colirio) (por ejemplo como crema Dermoval®, como loción Betneval® y como colirio Chibroxine® respectivamente).
En estos ejemplos, el beta-bloqueante, por ejemplo uno de los beta-bloqueantes citados anteriormente, puede añadirse o puede sustituir el/los principio(s) activo(s) de dichos medicamentos.
El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido farmacéuticamente usado para la administración de un beta-bloqueante a un ser humano o a un animal, dependiendo del sujeto. Por ejemplo, este vehículo puede seleccionarse del grupo que consiste en por ejemplo el monometoxi-polietilenglicol (por ejemplo como en Viraferonpeg®) o liposoma (por ejemplo como en Ambizome®).
El medio puede ser cualquier medio conocido usado para la administración de un beta-bloqueante a un ser humano
o a un animal. Por ejemplo, este medio puede seleccionarse del grupo que consiste en por ejemplo Cremophor (por ejemplo como en Sandimmun®) o celulosas (por ejemplo como en Avlocardyl® LP 160mg).
Se selecciona la forma farmacéutica del fármaco con respecto al ser humano o al animal que va a tratarse. Por ejemplo, para un niño o un bebé, se prefiere un jarabe o una inyección. Puede llevarse a cabo la administración con una pipeta graduada en peso.
Según la presente invención, el medicamento puede comprender cualquier dosis farmacéuticamente aceptable y eficaz del beta-bloqueante tal como se especifica en las reivindicaciones para tratar hemangiomas. Por ejemplo, el medicamento puede comprender una dosis que permita una administración de 1 a 5 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo de 2 a 4 mg/kg de peso corporal/día.
Los hemangiomas y los beta-bloqueantes, así como las formulaciones que pueden utilizarse son tal como se han definido anteriormente.
La administración puede realizarse usando cualquier vía farmacéutica conocida por el experto y que es útil para administrar un beta-bloqueante. Anteriormente se han proporcionado ejemplos de formas de medicamento que pueden administrarse. Por ejemplo, la administración puede realizarse mediante inyección directa del betabloqueante. Esta vía de administración, así como un jarabe, se prefiere por supuesto para bebés.
La administración puede definirse de modo que permita el suministro de una dosis farmacéuticamente aceptable y eficaz para el tratamiento de hemangiomas. Por ejemplo, la administración puede comprender una dosis de 1 a 5 mg/kg de peso corporal al día, por ejemplo de 2 a 4 mg/kg de peso corporal/día. La administración puede llevarse a cabo con una dosis o con una pluralidad de dosis al día.
Los inventores de la presente solicitud demuestran claramente de forma experimental un fuerte efecto antiangiogénico en hemangiomas capilares infantiles (HI) mediante el uso de un beta-bloqueante seleccionado del grupo que comprende un beta-bloqueante no selectivo, un beta-bloqueante beta-1 selectivo y una mezcla de dichos dos beta-bloqueantes.
Búsquedas adicionales llevadas a cabo por los presentes inventores con respecto al hemangioma muestran que los receptores adrenérgicos beta2 están presentes en la superficie de las células endoteliales del hemangioma (véanse los ejemplos a continuación). Esto confirma los resultados obtenidos con la presente invención, proporciona explicaciones fisiopatológicas y confirma el mecanismo de acción de los beta-bloqueantes en el marco de la presente invención. Esto confirma también la relación entre la eficacia de propranolol y su actividad como betabloqueante.
Puesto que los nuevos factores angiogénicos de la técnica anterior tales como Avastatin están contraindicados en niños de corta edad debido a su efecto secundario, el uso de propranolol según la presente invención constituye una alternativa segura a los corticosteroides sistémicos, e incluso al interferón o la vincristina.
El propranolol es un beta-bloqueante no selectivo con débil actividad simpaticomimética intrínseca, y su espectacular efecto terapéutico sobre el HI podría explicarse mediante tres mecanismos:
- 1.
- un efecto vasoconstrictor periférico que induce hipoxia celular, el propranolol es responsable de la vasoconstricción periférica, y este efecto es inmediatamente visible sobre el HI que se ha tratado.
- 2.
- una disminución de la expresión de los genes de VEGF y bFGF a través de la regulación por disminución de la ruta de Raf/MAPK, o la ruta del HIF (Giatromanoloki A, Arvanitidou V, Hatzimichael A, Simopoulos C, Sivridis E [17]. The HIF-2alpha/VEGF pathway activation in cutaneous capillary hemangiomas (Shyu KG, Liou JY, Wang BW, Fang WJ, Chang H. Cardiovedilol prevents cardiac hypertrophy and overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in pressure-overloaded rat heart. J Biomed Sci. 2005; 12: 409-420[18]).
- 3.
- un efecto de desencadenamiento de apoptosis sobre las células endoteliales capilares.
En los resultados experimentales dados a conocer a continuación en el presente documento, se observó un cambio en el color de rojo intenso a púrpura, asociado con un ablandamiento palpable de la lesión en bebés que presentaban un HI. Esto efecto podría inducir una hipoxia crónica del hemangioma responsable de una detención de la proliferación de células endoteliales.
Sin embargo, en las experimentaciones del inventor, la mejora progresiva del HI en tratamiento con propranolol sugiere fuertemente una acción sostenida sobre factores de crecimiento proliferativos.
No está claro si a este respecto las dianas del tratamiento son las propias células endoteliales, u otras células tales como las células intersticiales o los mastocitos. El tercer mecanismo posiblemente implicado para explicar la involución del HI es una apoptosis temprana de las células endoteliales inducida por el bloqueo beta.
Sin embargo, el nuevo crecimiento del hemangioma en dos de los casos presentados, cuando se detuvo el tratamiento durante la fase proliferativa del HI, no respalda esta hipótesis. Además, en el segundo caso, los inventores no encontraron marcadores de células apoptóticas mediante inmunohistoquímica usando anticuerpos frente a las caspasas 3 y 8.
Además, el uso de beta-bloqueantes está ampliamente extendido en la actualidad en pacientes neonatos o infantiles con una buena tolerancia en enfermedades cardiacas como el síndrome del QT largo tal como se muestra en el documento de Villain E. et al, “Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome”, Eur. Heart J. 2004; 25:1405-1411 [6], cardiomiopatías hipertróficas tal como se muestran en el documento de Fritz K.I. et al, “Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review”, J. Perinatal 1998; 18:3844 [7] o hipertensión tal como se muestra en el documento de Kilian K, et al, “Hypertension in neonates causes and treatments”, J. Perinat. Neonatal Nurs 2003; 17: 65-74 [8].
Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos con respecto a los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
- -
- La figura 1 es una imagen que muestra el aspecto de un hemangioma después de 4 semanas de un tratamiento anterior con esteroides sistémicos, antes del comienzo del tratamiento con propranolol.
- -
- La figura 2 es una imagen que muestra el aspecto del hemangioma sólo siete días después del inicio del tratamiento con propranolol según la presente invención.
- -
- La figura 3 es una imagen que muestra los resultados experimentales a los 6 meses de edad cuando continúa tratándose al niño según la presente invención y antes que se detuviese el tratamiento anterior con esteroides sistémicos desde hace 2 meses.
- -
- La figura 4 es una imagen que muestra los resultados experimentales a los 9 meses del tratamiento con propranolol según la presente invención.
- -
- La figura 5 es una imagen obtenida con un método de inmunohistoquímica que muestra que se expresan receptores beta2 en las células endoteliales del HI
- -
- La figura 6 es una imagen obtenida con un método de inmunohistoquímica que muestra que se expresan HIF1 alfa (tinción de color rojo) en las células endoteliales del HI.
Ejemplos
Ejemplo 1: primeros experimentos según la presente invención
Un bebé de sexo masculino que presentaba un HI que afectaba a la pirámide nasal. A los 2 meses de edad, se introdujo un tratamiento con esteroides sistémicos debido a la disnea asociada con el tabique nasal y necrosis de la columela. Después de un tratamiento de un mes a 3 mg/kg de peso corporal/día (mg/kg/día] de prednisolona, se estabilizó el hemangioma, pero evolucionó la necrosis nasal. Puesto que el lactante se negó progresivamente a tomar comprimidos de prednisolona, se introdujo una dosificación equivalente de betametasona en gotas (0,5mg/kg/día). A los 4 meses de edad, el hemangioma había dejado de crecer y se habían curado las úlceras intranasales.
Sin embargo, el niño volvió a una visita de control con taquicardia a de 180 a 200 pulsos por minuto, asociada con un soplo cardiaco sistólico. Una ecografía cardiaca mostró una miocardiopatía hipertrófica obstructiva, lo que justificó una disminución de la dosificación de betametasona desde 3 hasta 2 mg/kg de peso corporal/día (mg/kg/día).
Por tanto, se ha iniciado un tratamiento con un beta-bloqueante, propranolol (nombre químico de la IUPAC: (2RS)-1[1-metiletil)amino]-3(naftalen-1-iloxi)propan-2-ol) a 3 mg/kg/día. Se administró el propranolol como una cápsula que contenía polvo de propranolol comercial. El día después del inicio del tratamiento con propranolol, el hemangioma cambió de color de rojo intenso a púrpura, y se ablandó. Se sustituyó la betametasona por prednisolona que se fue disminuyendo progresivamente y se detuvo 6 semanas después del inicio del tratamiento con propranolol.
A pesar de la disminución de los esteroides sistémicos, el HI continuó mejorando. A los 5 meses de edad, cuando se había detenido el tratamiento con esteroides, no pudo observarse ni un rebote en cuanto al tamaño ni la coloración del HI. A los 14 meses de edad, el niño todavía seguía con tratamiento con propranolol, y la cardiomiopatía hipertrófica inducida por los corticosteroides había remitido. El HI era completamente plano, con la persistencia únicamente de sólo telangiectasias cutáneas con un fondo de piel decolorada amarilla anaranjada, y secuelas de necrosis intranasal y de la columela.
Ejemplo 2: segundo experimento según la presente invención
El segundo lactante, un trillizo de sexo masculino, nacido a las 30 semanas, presentaba desde el nacimiento una HI con aspecto de placa que afectaba a toda la extremidad superior derecha y las zonas del párpado superior y frontoparietal derecha.
Al mes de edad, se desarrolló un componente subcutáneo en 3 zonas que incluían el párpado superior, la región parotídea y el pliegue axilar. Debido al riesgo de privación visual se inició el tratamiento con prednisolona a 3 mg/kg/día.
Sin embargo, después de 2 semanas de tratamiento, la situación no estaba bajo control y se decidió aumentar la dosis de prednisolona a 5 mg/kg/día durante 2 semanas.
A pesar de este régimen, el HI continuó agrandándose y a los 2 meses de edad era imposible la apertura del párpado, estando deformado el lado derecho de la cara por un enorme tumor tal como se muestra en la figura 1 adjunta 1. Además, el pliegue axilar estaba ocupado por un componente de HI tumoral que medía clínicamente 5 cm de diámetro.
La IRM no mostró anomalías intracerebrales, pero reveló que el HI afectaba a las zonas orbitarias extra e intraconal y era responsable de exoftalmia. Además, la IRM mostró que el HI parotídeo estaba en continuidad con un componente intracervical compresivo que condujo a desviación traqueal y esofágica; la masa axilar medía 26 mm x 45 mm x 40 mm y se extendía hasta el vértice pulmonar derecho.
Una ecografía cardiaca mostró un aumento del gasto cardiaco.
Se redujo la dosificación de prednisolona hasta 3 mg/kg/día y se inició un tratamiento con propranolol, 2 mg/kg/día, según la presente invención.
Como en el lactante anterior (véase el ejemplo 1 anteriormente), las lesiones se ablandaron sólo 12 horas después del inicio del tratamiento con propranolol.
Siete días después, fue posible una apertura ocular espontánea debido a una espectacular reducción del tamaño del componente subcutáneo del hemangioma tal como se muestra en la imagen presentada en la figura 2 adjunta. Las masas parotídea y axilar se redujeron considerablemente de tamaño.
Estos resultados inesperados obtenidos con la presente invención han de compararse con los presentados en la imagen de la figura 1 adjunta que muestra el aspecto del hemangioma antes del inicio del tratamiento con propranolol y después de 4 semanas de un tratamiento con esteroides sistémicos de la técnica anterior (2 semanas a 3 mg/kg/d y 2 semanas a 5 mg/kg/d).
Se redujo progresivamente la dosis del tratamiento con prednisolona mientras que el HI continuaba mejorando. A los 3 meses de edad, se obtuvo una muestra de biopsia en el brazo, que mostró un HI típico. Las células endoteliales demostraron una escasa tinción con el anticuerpo monoclonal MIB-1, lo que sugiere una débil actividad proliferativa para un HI en un lactante de corta edad.
Con el fin de evaluar un posible papel proapoptótico de propranolol, se realizó un análisis inmunohistoquímico usando anticuerpos monoclonales anti caspasa-3 y 8 escindidas (Ozyme, Saint Quentin en Yvelines, Francia), pero no demostró inmunotinción positiva [15].
Se detuvo el tratamiento con prednisolona a los 4 meses de edad, sin ningún rebote, pero una interrupción de 3 días del tratamiento con propranolol fue responsable de un leve aumento de tamaño del hemangioma en las zonas parotídeas y del párpado superior.
La nueva introducción del tratamiento con propranolol a 2mg/kg/día fue satisfactoria después de sólo 24 horas.
A los 6 meses de edad, la apertura ocular fue satisfactoria y no se observó una afectación visual importante, los componentes hemangiomatosos subcutáneos axilar y parotídeo no eran palpables y el HI había desaparecido considerablemente tanto en la cara como en el brazo.
La figura 3 proporciona una imagen que muestra estos resultados experimentales a los 6 meses de edad cuando el niño continúa tomando 2 mg/kg/d de propranolol pero se detuvo el tratamiento con esteroides sistémicos hace 2 meses. No se observó el componente subcutáneo del hemangioma, y el componente cutáneo había desaparecido considerablemente. Además, el niño no padece ninguna afectación visual.
A los 9 meses de edad, se detuvo el tratamiento, sin ningún nuevo crecimiento del HI tal como se muestra en la imagen de la figura 4 adjunta.
Ejemplo 3: tercera experimentación según la presente invención
Un bebé de sexo femenino presentaba un HI periocular derecho observado por primera vez a las 3 semanas de edad y localizado en el canto interno. A los 2 meses de edad, el componente subcutáneo del HI se extendió a la órbita y limitó la apertura del párpado superior.
La ecografía Doppler mostró un HI que medía 32 mm de diámetro y 12 mm de grosor.
Después de haberse obtenido el consentimiento informado de los padres, se trató con 2 mg/kg/día de propranolol. Se observó el aplanamiento de la lesión en 12 horas, seguido por una mejora progresiva.
La ecografía de control, realizada 7 días después del inicio del tratamiento con propranolol, mostró una disminución del tamaño del HI: 21 mm de diámetro frente a 32 mm y 6 mm de grosor frente a 12 mm, sin ninguna modificación hemodinámica.
Se detuvo el tratamiento con propranolol después de un mes, pero se observó un nuevo aumento de tamaño del HI, que necesitó que se reanudase el tratamiento.
A los 7 meses de edad el HI era plano y se había desvanecido su color, y la ecografía no pudo identificar ningún componente subcutáneo.
Se detuvo el tratamiento con propranolol a los 8 meses sin ningún rebote del hemangioma.
Se han tratado con propranolol otros siete niños que padecían hemangiomas y se obtuvieron resultados similares. No se ha observado ningún fracaso del tratamiento con la presente invención. Esta clase de resultados no se lograron nunca en la técnica anterior, por ejemplo con corticoterapia o con interferón.
En resumen, estos ejemplos muestran claramente que el propranolol tiene un fuerte efecto antioangiogénico en el HI. Puesto que los nuevos factores antiangiogénicos tales como Avastatin están contraindicados en niños de corta edad debido a sus efectos secundarios, el propranolol puede constituir una alternativa segura y razonable a los corticosteroides sistémicos, e incluso al interferón o la vincristina.
Ejemplo 4: Comentarios y resultados experimentales adicionales
Los inventores han observado como descubrimiento fortuito que el propranolol, un beta-bloqueante no selectivo bien tolerado usado comúnmente en niños de corta edad para indicaciones cardiológicas, puede controlar la fase de crecimiento de HI tal como se notifica en Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. New Engl J Med 2008, 358; 24: 2650-51 [16]. Una posible explicación de la proporción por sexos sesgada, y de que la activación de la ruta del HIF-2-alfa y la posterior sobreexpresión de VEGF por las células endoteliales están implicados en la patogénesis de los hemangiomas capilares cutáneos (Giatromanolaki et al, The HIF-2alpha/VEGF pathway activation in cutaneous capillary haemangiomas. Pathology 2005:149-51 [17]). Sorprendentemente, estudiando los beta-bloqueantes para el tratamiento de hipertrofia cardiaca, Shyu et al. revelaron que el cardiovedilol revierte tanto la proteína como el ARNm de HIF-1-alfa y VEGF hasta los valores iniciales (Shyu et al., Cardiovedilol prevents cardiac hypertrophy and overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in pressure-overloaded rat heart. J Biomed Sci. 2005; 12 :409-420 [18]). Se llevan a cabo búsquedas adicionales que examinan la cascada angiogénica posterior a los receptores beta-adrenérgicos in vivo e in vitro en HI y en posibles determinantes genéticos que influyen en el fenotipo del HI.
Histología e inmunohistoquímica
Se incluyeron biopsias de piel en parafina, se cortaron en secciones de 5
m y se tiñeron con hematoxilina-eosina para evaluar la morfología general. Para visualizar la presencia del receptor alfa-2-adrenérgico y el nivel de expresión de HIF1-alfa, se incubaron las secciones respectivamente con anticuerpo monoclonal de conejo antireceptor alfa2-adrenérgico humano 1:100 (PA1-20659, ABR, Golden, EE.UU.) o anticuerpo monoclonal de ratón anti-HIF1-alfa humano 1:1000 (ab8366, abcam, Cambridge, RU) durante la noche a 4°C. Como sistema secundario, se usó el sistema de peroxidasa del rábano picante Envision (K4002, K4000 Dako, Trappes, Francia) que potencia la sensibilidad de tinción dirigida contra conejo para el receptor alfa2-adrenérgico y ratón para HIF1-alfa. Se relevaron las secciones con aminoetilcarbamida (K3461, Dako, Trappes, Francia) y se contratiñeron con hematoxilina.
Los hallazgos inmunohistoquímicos preliminares mostraron que los receptores beta2 (figura 5 adjunta) se expresan en las células endoteliales del HI. HIF1 alfa (figura 6 adjunta) también se expresó en las células endoteliales del HI tal como se observó recientemente.
Lista de referencias
[1] Frieden IJ, Haggstrom A, Drolet BA, Mancini AJ, Friedlander SF, Boon L, and coll. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol 2005; 22:383-406.
[2] Tanner JL, Dechert MP, BA; Frieden IJ. Growing up with a facial hemangioma: parent and child coping and adaptation. Pediatrics. 1998; 101:446-452.
[3] Bennett ML, Fleischer AB, Chamlin SL, Frieden IJ. Oral corticosteroid use is effective for cutaneous hemangiomas. An evidence-based evaluation. Arch Dermatol 2001; 137 :1208-13.
[4] Enjolras O, Riche MC, Merland JJ, Escande JP. Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases. Pediatrics 1990;85:491-8.
[5] Ezekowitz RAB, Phil CBD, Mulliken JB, Folkman J. Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. New Engl J Med 1992; 326: 1456-63.
[6] Villain E, Denjoy I, Lupoglazoff JM, Guicheney P, Hainque B, Lucet V, Bonnet D. Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome. Eur Heart J 2004; 25: 1405-11.
[7] Fritz KI, Bhat AM. Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethasone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review. J Perinatol 1998; 18:38-44.
[8] Kilian K. Hypertension in neonates causes and treatments. J Perinat Neonatal Nurs 2003; 17:65-74.
[9] Boye E, Yu Y, Paranya G, Paranya G, Mulliken JB, Olsen BR, Bischoff J. Clonality and altered behaviour of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107:745-52.
[10] Mancini AJ, Smoller BR. Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas. Am J Dermatopathol 1996;18:505-14.
[11] Razon MJ, Kraling BM, Mulliken JB, Bischoff J. Increased apoptosis coincides with onset of involution of infantile hemangioma. Microcirculation 1998; 5:189-95.
[12] laccarino G, Ciccarelli M, Soriento D, Galasso G, Campanile A, Santulli G, Cipolletta E, Cerullo V, Cimini V, Altobelli GG, Piscione F, Priante O, Pastore L, Chiarello M, Salvatore F, Koch WJ, Trimarco B. Ischemic neoangiogenesis enhanced by beta2-adrenergic receptors overexpression: a novel role for the endothelial adrenergic system. Circ Res 2005; 97:1182-1189.
[13] D’Angelo G, Lee H, Weiner RI. cAMP-dependant protein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary endothelial cells by blocking Raf activation. J Cell Biochem 1997; 67:353-366.
[14] Sommers Smith SK, Smith DM. Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim 2002; 38:298-304.
[15] Chaturvedi V, Sitailo LA, Bodner B, Denning MF, Nickoloff BJ. Defining the caspase-containing apoptotic machinery contributing to cornification in human epidermal equivalents.Exp Dermatol. 2006 Jan; 15 (1):14-22.
[16] Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. New Engl J Med 2008, 358; 24:2650-51.
[17] Giatromanoloki A, Arvanitidou V, Hatzimichael A, Simopoulos C, Sivridis E. The HIF-2alpha/VEGF pathway activation in cutaneous capillary haemangiomas. Pathology 2005:149-51.
[18] Shyu KG, Liou JY, Wang BW, Fang WJ, Chang H. Cardiovedilol prevents cardiac hypertrophy and overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in pressure-overloaded rat heart. J Biomed Sci. 2005; 12: 409-420.
[19] Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, undécima edición, capítulo 10, págs. 271295, 2006.
[20] M. Wassef and coll. Vascular tumours and malformations, classification, pathology and imaging. Ann Chir Plast Esth 2006; 51:263-281.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en un beta-bloqueante no selectivo y/o un betabloqueante beta-1 selectivo.
- 5 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante es un beta-bloqueante no selectivo.
-
- 3.
- Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en alprenolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
-
- 4.
- Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el beta-bloqueante es un beta-bloqueante beta-1 selectivo.
- 10 5. Uso según la reivindicación 1, en el que el beta-bloqueante se selecciona del grupo que consiste en carteolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol.
-
- 6.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el medicamento es un medicamento para tratar hemangiomas capilares y/o hemangiomas capilares infantiles.
-
- 7.
- Uso según las reivindicaciones 1-6, en el que el medicamento es un jarabe o una disolución inyectable.
- 15 8. Uso según las reivindicaciones 1-7, en el que el medicamento es una suspensión oral.
- 9. Uso según las reivindicaciones 1-8, en el que el medicamento está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una pastilla, un polvo, un gránulo, un aerosol, un parche transdérmico, una crema, una loción y un colirio.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07291273 | 2007-10-19 | ||
EP07291273A EP2050441A1 (en) | 2007-10-19 | 2007-10-19 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
US98950707P | 2007-11-21 | 2007-11-21 | |
US989507P | 2007-11-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2390534T3 true ES2390534T3 (es) | 2012-11-13 |
Family
ID=39156667
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES09015563T Active ES2390534T3 (es) | 2007-10-19 | 2008-10-16 | Uso de beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas |
ES08838691T Active ES2368299T3 (es) | 2007-10-19 | 2008-10-16 | Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08838691T Active ES2368299T3 (es) | 2007-10-19 | 2008-10-16 | Uso de un beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8338489B2 (es) |
EP (3) | EP2050441A1 (es) |
JP (1) | JP5552700B2 (es) |
KR (2) | KR20150110827A (es) |
CN (2) | CN102006864B (es) |
AR (1) | AR068927A1 (es) |
AT (1) | ATE512661T1 (es) |
AU (1) | AU2008313405B2 (es) |
BR (1) | BRPI0816536A2 (es) |
CA (1) | CA2701953C (es) |
CL (1) | CL2008003083A1 (es) |
CO (1) | CO6270209A2 (es) |
CY (1) | CY1112604T1 (es) |
DE (1) | DE08838691T1 (es) |
DK (2) | DK2233135T3 (es) |
ES (2) | ES2390534T3 (es) |
HK (1) | HK1148940A1 (es) |
HR (2) | HRP20110659T1 (es) |
IL (1) | IL205129A (es) |
MA (1) | MA31843B1 (es) |
MX (1) | MX2010004295A (es) |
MY (1) | MY156750A (es) |
NZ (1) | NZ584307A (es) |
PA (1) | PA8799401A1 (es) |
PL (2) | PL2233135T3 (es) |
PT (2) | PT2233135E (es) |
RU (1) | RU2471500C2 (es) |
SI (2) | SI2233135T1 (es) |
TN (1) | TN2010000170A1 (es) |
TW (1) | TWI531365B (es) |
WO (1) | WO2009050567A2 (es) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8987262B2 (en) | 2007-10-19 | 2015-03-24 | Universite de Bordeaux | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
EP2050441A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
WO2010118340A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Treatment of cutaneous hemangioma |
EP2246044A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
US20140170112A1 (en) * | 2011-03-12 | 2014-06-19 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions for ameliorating systemic inflammation and methods for making and using them |
CN102579412A (zh) * | 2012-02-16 | 2012-07-18 | 山东省立医院 | 一种治疗婴幼儿血管瘤的外用药物及其制备方法 |
CN103536607A (zh) * | 2012-07-10 | 2014-01-29 | 邵金辉 | 土霉素,普罗帕酮和安乃近的抗肿瘤作用 |
CN103054793B (zh) * | 2013-01-05 | 2015-01-21 | 广州军区广州总医院 | 一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏及其制备方法 |
WO2014150899A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Chapin Matthew J | Topical ophthalmic formulations for treating migraine |
CN104274390B (zh) * | 2014-09-04 | 2017-06-13 | 郑家伟 | 一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用 |
RU2584082C1 (ru) * | 2015-01-21 | 2016-05-20 | Ильдар Наилевич Нурмеев | Способ лечения гемангиом |
CN105434337B (zh) * | 2015-04-03 | 2019-08-16 | 武汉科福新药有限责任公司 | 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途 |
CN105106105A (zh) * | 2015-08-14 | 2015-12-02 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | 噻吗洛尔外用制剂治疗婴幼儿血管瘤的应用及其制备方法 |
US20170360829A1 (en) * | 2016-01-27 | 2017-12-21 | Gillies Mcindoe Research Institute | Treatment of vascular anomalies |
RU2617516C1 (ru) * | 2016-03-24 | 2017-04-25 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт неотложной детской хирургии и травматологии Департамента здравоохранения города Москвы | Способ лечения младенческих гемангиом |
CN106474061B (zh) * | 2016-12-08 | 2019-01-22 | 黑龙江童医生儿童生物制药有限公司 | 一种盐酸普萘洛尔口服乳剂及其制备方法 |
CN108261411B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-04-30 | 武汉科福新药有限责任公司 | 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法 |
CA3072389A1 (en) * | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Selective beta2-adrenergic receptor antagonist for treating von hippel-lindau |
CN108299279B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-03-23 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
CN110314154A (zh) * | 2018-03-28 | 2019-10-11 | 武汉恒信源药业有限公司 | 左旋普萘洛尔在制备治疗血管病变药物中的应用 |
US20210346319A1 (en) * | 2018-10-04 | 2021-11-11 | Emory University | Pharmaceutical Compositions of R-(+)-Propranolol in Enantiomeric Excess and Therapeutic Uses Related Thereto |
RU2701213C1 (ru) * | 2018-12-27 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ лечения инфантильных гемангиом |
US11154518B2 (en) * | 2018-12-28 | 2021-10-26 | Chang Gung Memorial Hospital, Linkou | Methods and apparatus for treating a wound |
US20220218716A1 (en) * | 2019-05-24 | 2022-07-14 | Pediatric Derm Developement Llc | Treatment of infantile hemangioma |
CN111773226A (zh) * | 2019-06-26 | 2020-10-16 | 首都医科大学附属北京儿童医院 | 噻吗洛尔或其盐在制备预防和/或治疗丛状血管瘤的药物中的用途 |
US20230090708A1 (en) * | 2020-01-29 | 2023-03-23 | Massey Ventures Limited | Methods and compositions for the treatment of hemangioma |
US20230248671A1 (en) * | 2020-07-10 | 2023-08-10 | Chang Gung Memorial Hospital, Linkou | Use of beta-1 adrenergic receptor antagonist for preparing compositions for reducing epithelial cell damage induced by epidermal growth factor receptor inhibitors and inhibiting cancer cells |
CN116472036A (zh) * | 2020-09-30 | 2023-07-21 | 日产化学株式会社 | 包含水溶性β阻断剂及卵磷脂的复合体 |
CN113274348A (zh) * | 2021-06-11 | 2021-08-20 | 四川大学华西医院 | 用于治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔凝胶、制备方法及应用 |
PL244294B1 (pl) * | 2022-09-20 | 2024-01-03 | Univ Medyczny W Lodzi | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL301580A (es) * | 1962-12-11 | |||
US3466325A (en) * | 1965-04-30 | 1969-09-09 | Haessle Ab | 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof |
GB1253709A (en) | 1968-05-22 | 1971-11-17 | Frosst & Co Charles E | Thiadiazole derivatives |
US3657237A (en) * | 1968-05-22 | 1972-04-18 | Frosst & Co Charles E | Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration |
US3655663A (en) * | 1969-04-21 | 1972-04-11 | Burton K Wasson | 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles |
SE354851B (es) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
US5116867A (en) * | 1989-06-30 | 1992-05-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | D-propranolol as a selective adenosine antagonist |
US5182102A (en) * | 1991-07-12 | 1993-01-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-glaucoma compositions |
DK1155689T3 (da) * | 1993-07-19 | 2006-11-20 | Angiotech Pharm Inc | Antiangiogene stents og fremgangsmåder til fremstilling heraf |
NZ332645A (en) * | 1996-05-01 | 2000-07-28 | Lilly Co Eli | use of a bis-indolylmaleimide derivative for treating VEGF related diseases |
US6232299B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-05-15 | Eli Lilly And Company | Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy |
GB9616672D0 (en) * | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
EP1389201A1 (de) * | 2001-05-08 | 2004-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
EP1781331A1 (en) * | 2004-08-09 | 2007-05-09 | Université Catholique de Louvain | Use of agonists and antagonists of beta-adrenoceptors for treating arterial diseases |
TW200716141A (en) * | 2005-05-05 | 2007-05-01 | Combinatorx Inc | Compositions and methods for treatment for neoplasms |
US8987262B2 (en) | 2007-10-19 | 2015-03-24 | Universite de Bordeaux | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
EP2050441A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-22 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
-
2007
- 2007-10-19 EP EP07291273A patent/EP2050441A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-10-14 TW TW097139397A patent/TWI531365B/zh active
- 2008-10-16 WO PCT/IB2008/002746 patent/WO2009050567A2/en active Application Filing
- 2008-10-16 MY MYPI2010001459A patent/MY156750A/en unknown
- 2008-10-16 EP EP09015563.1A patent/EP2233135B8/en active Active
- 2008-10-16 AU AU2008313405A patent/AU2008313405B2/en active Active
- 2008-10-16 SI SI200830749T patent/SI2233135T1/sl unknown
- 2008-10-16 PL PL09015563T patent/PL2233135T3/pl unknown
- 2008-10-16 EP EP08838691A patent/EP2187878B1/en active Active
- 2008-10-16 PT PT09015563T patent/PT2233135E/pt unknown
- 2008-10-16 DE DE08838691T patent/DE08838691T1/de active Pending
- 2008-10-16 CN CN2008801118925A patent/CN102006864B/zh active Active
- 2008-10-16 AT AT08838691T patent/ATE512661T1/de active
- 2008-10-16 SI SI200830362T patent/SI2187878T1/sl unknown
- 2008-10-16 CN CN2012104556417A patent/CN103169971A/zh active Pending
- 2008-10-16 DK DK09015563.1T patent/DK2233135T3/da active
- 2008-10-16 US US12/599,266 patent/US8338489B2/en active Active
- 2008-10-16 PT PT08838691T patent/PT2187878E/pt unknown
- 2008-10-16 BR BRPI0816536A patent/BRPI0816536A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-10-16 KR KR1020157025385A patent/KR20150110827A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-16 ES ES09015563T patent/ES2390534T3/es active Active
- 2008-10-16 RU RU2010112816/15A patent/RU2471500C2/ru active
- 2008-10-16 CA CA2701953A patent/CA2701953C/en active Active
- 2008-10-16 NZ NZ584307A patent/NZ584307A/en unknown
- 2008-10-16 PL PL08838691T patent/PL2187878T3/pl unknown
- 2008-10-16 JP JP2010529467A patent/JP5552700B2/ja active Active
- 2008-10-16 MX MX2010004295A patent/MX2010004295A/es active IP Right Grant
- 2008-10-16 KR KR1020107010904A patent/KR101562627B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-16 PA PA20088799401A patent/PA8799401A1/es unknown
- 2008-10-16 DK DK08838691.7T patent/DK2187878T3/da active
- 2008-10-16 ES ES08838691T patent/ES2368299T3/es active Active
- 2008-10-17 AR ARP080104555A patent/AR068927A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-17 CL CL2008003083A patent/CL2008003083A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-08 CO CO10040510A patent/CO6270209A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-15 IL IL205129A patent/IL205129A/en active IP Right Grant
- 2010-04-16 TN TN2010000170A patent/TN2010000170A1/fr unknown
- 2010-05-10 MA MA32829A patent/MA31843B1/fr unknown
- 2010-07-19 HK HK11103063.3A patent/HK1148940A1/xx unknown
-
2011
- 2011-09-07 CY CY20111100858T patent/CY1112604T1/el unknown
- 2011-09-13 HR HR20110659T patent/HRP20110659T1/hr unknown
-
2012
- 2012-09-27 HR HRP20120765AT patent/HRP20120765T1/hr unknown
- 2012-11-16 US US13/678,902 patent/US9173858B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2390534T3 (es) | Uso de beta-bloqueante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hemangiomas | |
US8987262B2 (en) | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas | |
US20130137642A1 (en) | Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells | |
US20220323428A1 (en) | Byl719 (alpelisib) for use in the treatment of pik3ca-related overgrowth spectrum (pros-cloves syndrome) | |
JP2018109055A (ja) | 網膜変性の処置のための組成物及び方法 | |
AU2014201660B2 (en) | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas | |
JP7219476B2 (ja) | 腱滑膜病変を主体とした疾患の治療薬 | |
Lv et al. | Xenon ameliorates chronic post-surgical pain by regulating mitophagy in microglia and rats mediated by PINK1/Parkin pathway | |
SA08290744B1 (ar) | إستعمال محصر للبيتا لصناعة دواء لمعالجة ورم وعائى |