PL244294B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci Download PDFInfo
- Publication number
- PL244294B1 PL244294B1 PL442316A PL44231622A PL244294B1 PL 244294 B1 PL244294 B1 PL 244294B1 PL 442316 A PL442316 A PL 442316A PL 44231622 A PL44231622 A PL 44231622A PL 244294 B1 PL244294 B1 PL 244294B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triamcinolone
- hemangiomas
- labetalol
- treatment
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca antagonistę receptorów beta-adrenergicznych i kortykosteroid oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego zawierająca antagonistę receptorów beta-adrenergicznych i kortykosteroid oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.
Naczyniaki krwionośne (ang. haemangiomas) to najczęstsze łagodne guzy wczesnego dzieciństwa występujące u dzieci z częstością od 4 do 10%. Naczyniaki wczesnodziecięce pojawiają się na twarzy i szyi (około 80% przypadków) oraz na tułowiu i kończynach. Już w pierwszych tygodniach życia rozpoczyna się faza szybkiego wzrostu proliferacyjnego naczyniaków trwająca do końca pierwszego roku życia dziecka. Kolejna faza powolnej regresji trwa różnie długo aż do 5-10 roku życia. Około 10-15% naczyniaków wczesnodziecięcych rozrasta się do rozmiarów upośledzających czynność narządu lub zagrażających życiu dziecka. U tych pacjentów konieczne jest natychmiastowe wdrożenie terapii systemowej i/lub leczenia operacyjnego. W pozostałych przypadkach naczyniaków mamy do dyspozycji kilka metod leczenia: laseroterapia, sklerotyzacja, krioterapia, wycięcie chirurgiczne, które wymagają znieczulenia ogólnego pacjenta. Inną metodą jest doustne podawanie leków nasercowych (propranolol) (2), które przyspieszają regresję zmian naczyniowych, często aż do całkowitego ich zaniku. Ich działanie na naczyniaki zostało wykryte przypadkowo, tym niemniej ze względu za dużą skuteczność są obecnie rutynowo stosowane na całym świecie w oparciu o ustalone standardy. Niedogodnością tej terapii jest konieczność wstępnej hospitalizacji (2-3 dni), wykonania EKG i przeprowadzenia konsultacji kardiologicznej w celu zakwalifikowania pacjenta do leczenia.
W celu wyeliminowania tych niedogodności rozpoczęto stosowanie terapii miejscowej, poprzez aplikację powierzchniową na naczyniaki leków w postaci kremu, żelu lub maści (1, 3, 4). Tworzone są one doraźnie na bazie preparatów gotowych, dostępnych w sprzedaży np. kropli okulistycznych (tymolol) (4), tabletek doustnych lub zastrzyków dożylnych (propranolol) (3), a więc leków, które zgodnie z zaleceniami producentów powinny być aplikowane inną drogą. Znane są również terapie doogniskowe, polegające na wstrzyknięciu preparatu do wnętrza zmiany, jednak terapia ta wymaga znieczulenia ogólnego, a więc hospitalizacji i zaangażowania personelu specjalistycznego przy możliwym ryzyku powikłań miejscowych i ogólnych.
W żadnym ze stosowanych wcześniej w praktyce rozwiązań terapeutycznych, również wyżej wymienionych, nie była wcześniej badana skuteczność stosowanych leków, nie określono ich dawek terapeutycznych przy innym sposobie aplikacji, ani synergizmu ich działania, zwłaszcza połączeń z kortykosteroidami.
W publikacji Peng Xu et al.: „A self-controlled study of intralesional injection of diprospan combined with topical timolol cream for treatment of thick superficial infantile hemangiomas”; Dermatologic Therapy. 2018;e12595; DOI: 10.1111/dth.12595 ujawniono kombinowaną terapię naczyniaków krwionośnych u dzieci polegającą na doogniskowym wstrzyknięciu diprospanu oraz miejscowym stosowaniu kremu zawierającego 0,5% timolol.
W publikacji Alahmady h alsmman et al. : „Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas”; Clinical Ophthalmology 2017:11 2177-2181; http://dx.doi.org/10.2147/OPTH.S15 ujawniono kombinowaną terapię naczyniaków krwionośnych u dzieci polegającą na doustnym podawaniu propranololu oraz doogniskowym wstrzyknięciu acetonidu triamcynolonu.
W publikacji Wenhu Zhou et al.: „Formulation, characterization and clinical evaluation of propranolol hydrochloride gel for transdermal treatment of superficial infantile hemangioma”; Drug Development and Industrial Pharmacy; 2014 Informa Healthcare USA, Inc. DOI: 10.3109/03639045.2014.931968 ujawniono sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci żelu zawierającej chlorowodorek propranololu, HPMC, terpen, alkohol i inne substancje pomocnicze do leczenia naczyniaków krwionośnych u dzieci.
W publikacji Retno Danarti et al. Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids - A Single-Center Experience of 278 Cases. Dermatology 2016;232:566-571 ujawniono porównanie efektywności maści sterydowej z maścią zawierającą tymolol.
Celem wynalazku było opracowanie kompozycji farmaceutycznej do podawania miejscowego skutecznej w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego, charakteryzująca się tym, że zawiera antagonistę receptorów beta-adrenergicznych, kortykosteroid i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, przy czym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych jest labetalol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a kortykosteroid jest wybrany z grupy obejmującej triamcynolon, acetonid triamcynolonu, heksacetonid triamcynolonu i dioctan triamcynolonu.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalną solą labetalolu jest chlorowodorek.
Korzystnie, stosunek wagowy antagonisty receptorów beta-adrenergicznych do kortykosteroidu wynosi 1:3.
Korzystnie, stężenie antagonisty receptorów beta-adrenergicznych w kompozycji wynosi 0,020,5% wag.
Korzystnie, stężenie kortykosteroidu w kompozycji wynosi 0,02-0,5% wag.
Korzystnie, kompozycja jest w postaci kremu, maści lub żelu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna określona jak wyżej do zastosowania w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.
Zaletą wynalazku jest stosowanie jednego preparatu zamiast kilku. W jednej formulacji połączono dwie substancje z dwóch różnych grup terapeutycznych (antagonista receptorów beta-adrenergicznych i kortykosteroid), które stosowano dotychczas osobno. Dzięki temu unika się stosowania kilku preparatów jednocześnie, nie znając efektów ich współdziałania (antagonizm, synergizm). Wiąże się to nie tylko z wygodą, ale przede wszystkim z bezpieczeństwem, zarówno dla dziecka (pacjenta) jak i osoby aplikującej preparaty (możliwość pomyłki w przypadku stosowania kilku preparatów, gwarancja odpowiedniej dawki).
Kolejną zaletą wynalazku jest to, że preparat stosuje się zewnętrznie. Dotychczasowe metody terapii, mimo że większość naczyniaków zlokalizowana jest w powłokach ciała, opierają się na podawaniu preparatów doustnie lub w formie wstrzyknięć, działając na organizm ogólnoustrojowo, co u małych dzieci wiąże się z koniecznością znieczulenia ogólnego, hospitalizacji i zaangażowania personelu specjalistycznego. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku stosuje się miejscowo, a więc tylko w miejscu zmienionym chorobowo, co zdecydowanie ogranicza działanie ogólnoustrojowe stosowanych leków. Dzięki temu zminimalizowane zostało ryzyko działań niepożądanych stosowanych leków, a tym samym ich niekorzystnego wpływu na zdrowie dziecka. Opracowane rozwiązanie umożliwia aplikację preparatu w domu przez najbliższe osoby. Nie jest wymagany pobyt w szpitalu ani obecność personelu medycznego, co stanowi wygodę dla rodziców i dzieci.
Kolejną zaletą wynalazku jest zmniejszenie dawek stosowanych leków. Skuteczność każdej terapii zależy od podawania odpowiednich dawek leków. Przykładowo, antagoniści receptorów beta-adrenergicznych (betablokery) podani doustnie mają działanie ogólnoustrojowe, zgodnie z przeznaczeniem przede wszystkim na układ sercowo-naczyniowy. Osiągając odpowiedni poziom terapeutyczny we krwi pacjenta, działają poprzez wysycenie substancją leczniczą wszystkich tkanek i narządów. Zmiany naczyniowe na skórze nie są głównym celem terapeutycznym betablokerów, a właściwie ich działaniem ubocznym. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku umożliwia zmniejszenie dawek leków przy podawaniu miejscowym (zewnętrznym), ponieważ nie ma konieczności wysycania całego organizmu pacjenta, aby osiągnąć takie stężenie leku, które umożliwi jego dotarcie (od wewnątrz) do zmiany chorobowej. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku po podaniu miejscowym działa bezpośrednio na zmianę chorobową. Doda tkowo wyniki przeprowadzonych in vitro badań synergizmu działania połączonych w odpowiednich stężeniach leków (kortykosteroidu i betablokera), pozwoliły na zmniejszenie ich dawek i zwiększenie siły działania w porównaniu do standardowo zastosowanych stężeń leków podanych osobno - osiągnięto synergizm addycyjny.
Wynalazek został dokładniej wyjaśniony na przykładach, które jednak nie ograniczają jego zakresu.
Przykład 1
Wyznaczanie IC50 dla wybranych związków
W doświadczeniu zastosowano linię komórkową naczyniaka EOMA (ATCC® CRL-2586™) Hemangioendothelioma. Komórki hodowano w pożywce EMEM (ATCC) i wysiano na 96-dołkowej płytce przez 24 godziny. Następnie inkubowano z badanym związkiem w wybranych stężeniach: 50-350 μΜ (związek rozpuszczono w DMSO i wodzie) przez 48 godzin. Końcowe stężenie metanolu w każdym dołku wyniosło 1 μl na 100 μl pożywki. Pożywkę EMEM z dodatkiem 1 μL metanolu zastosowano jako kontrolę, a kontrolą pozytywną był czysty metanol. Po 48 h inkubacji wykonano test cytotoksyczności zgodnie
PL 244294 Β1 z zestawem testów proliferacji komórek Vybrant MTT: 10 μ112 mM roztworu podstawowego MTT dodano do komórek i dalej inkubowano w 37°C przez 4 godz. Po inkubacji z dołków usunięto 25 μΙ i dodano 50 μΙ DMSO. Płytki inkubowano przez 10 min w 37°C i odczytano absorbancję przy 540 nm. Badanymi związkami były cztery związki o działaniu na receptory beta adrenergiczne: chlorowodorek propranololu, chlorowodorek labetalolu, atenolol i chlorowodorek isoprenaliny, i cztery kortykosteroidy: prednizolon, prednizon, hydrokortyzon i triamcynolon.
W wyniku badań na liniach komórkowych wyznaczono IC50 wszystkich ośmiu badanych związków. Wykazano najniższe wartości IC50 dla chlorowodorku labetalolu oraz triamcynolonu. Wynosiły one odpowiednio: 308 μΜ oraz 844 μΜ.
Przykład 2
Badanie in vitro kombinacji chlorowodorku labetalolu i triamcynolonu w różnych stężeniach
W drugiej fazie badań zaprojektowano model, w którym badana była skuteczność terapeutyczna i interakcja działania chlorowodorku labetalolu oraz triamcynolonu w różnych stężeniach. Badanie przeprowadzono na liniach komórkowych naczyniaka EOMA (ATCC® CRL-2586™) Hemangioendothelioma.
Przygotowano roztwór podstawowy (S2) triamcynolonu o stężeniu 1688,5 μΜ. Następnie przygotowano roztwór podstawowy (S1) chlorowodorku labetalolu o stężeniu 617,8 μΜ. Założeniem było przygotowanie kombinacji stężeń, które będą oscylowały w granicach IC50 wyznaczonych na liniach komórkowych dla badanych związków w pierwszym etapie prowadzonych badań. W poniżej tabeli 1 przedstawiono, w jaki sposób wykonano kombinacje stężeń, aby określić najlepsze synergistyczne działanie obu substancji.
Tabela 1
| Triamcynolon | Triamcynolon | Triamcynolon | Triamcynolon | ||
| 25 | 50 | 75 | 100 | ||
| Labetalol | 25 | 250uL 51 750uLH2O | 250uLSl 750uL H2O | 250uLSl 750uLH2O | 250uLSl 750uL H2O |
| 250uLS2 750uLH2O | 500uLS2 500uL H2O | 750uLS2 250uLH2O | lOOOuL52 | ||
| Labetalol | 50 | SOOuLSl 500uLH20 | 5OOuLSl 500uL H2O | 500ULS1 500uLH20 | 500ULS1 500uL H2O |
| 250uLS2 750uLH2O | 500uLS2 500uL H2O | 750uLS2 250uLH2O | lOOOuLS2 | ||
| Labetalol | 75 | 750uL51 250uLH2O | 750uLSl 250uL H2O | 750uLSl 250uL H2O | 750uLSl 250uL H2O |
| 250uLS2 750uLH2O | 500uLS2 500uL H2O | 750uLS2 250uLH2O | lOOOuL52 | ||
| Labetalol | 100 | lOOOuLSl | lOOOuLSl | lOOOuL SI | lOOOuLSl |
| 250uLS2 750uLH2O | 500uL52 500uL H2O | 750uLS2 250uLH2O | 1000uLS2 |
S1 - roztwór podstawowy chlorowodorku labetalolu = 617,8 μΜ
S2 - roztwór podstawowy triamcynolonu = 1688,5 μΜ
PL 244294 Β1
Uzyskano 16 kombinacji różnych stężeń badanych substancji, które przedstawiono na schemacie poniżej.
| Triamcynolon | Triamcynolon | Triamcynolon | Triamcynolon | ||
| 25 | 50 | 75 | 100 | ||
| Labetalol | 25 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Labetalol | 50 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Labetalol | 75 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| Labetalol | 100 | 13 | 14 | 15 | 16 |
Następnie uzyskane 16 kombinacji zbadano na liniach komórkowych. Wyznaczono średnią przeżywalność dla wszystkich kombinacji.
W doświadczeniu zastosowano linię komórkową naczyniaka EOMA (ATCC® CRL-2586™) Hemangioendothelioma. Komórki hodowano w pożywce EMEM (ATCC) i wysiano na 96-dołkowej płytce przez 24 godziny. Następnie inkubowano z badanym związkiem w wybranych stężeniach przedstawionych w tabeli 1. przez 48 godziny. Końcowe stężenie metanolu w każdym dołku wyniosło 1 pl na 100 μΙ pożywki. Pożywkę EMEM z dodatkiem 1 pL metanolu zastosowano jako kontrolę, a kontrolą pozytywną był czysty metanol. Po 48 h inkubacji wykonano test cytotoksyczności zgodnie z zestawem testów proliferacji komórek Vybrant MTT: 10 μΙ 12 mM roztworu podstawowego MTT dodano do komórek i dalej inkubowano w 37°C przez 4 godz. Po inkubacji z dołków usunięto 25 μΙ i dodano 50 μΙ DMSO. Płytki inkubowano przez 10 min w 37°C i odczytano absorbancję przy 540 nm.
| mieszanina | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| średnia przeżywaln ość (%) | 73,9 4 | 68,0 4 | 74,2 3 | 77,9 2 | 80,9 6 | 62,2 0 | 73,3 4 | 69,8 0 | 59,0 5 | 57,3 3 | 62,1 8 | 66,2 6 | 49,6 4 | 50,1 9 | 57,7 2 | 55,56 |
| odchylenie | 2,25 | 5,50 | 3,47 | 8,70 | 11,0 5 | 4,48 | 6,26 | 8,73 | 5,47 | 1,70 | 2,13 | 6,93 | 4,97 | 2,09 | 6,19 | 3,43 |
| rsd | 3,05 | 8,08 | 4,68 | 11,1 7 | 13,6 5 | 7,20 | 8,54 | 12,5 1 | 9,26 | 2,96 | 3,43 | 10,4 5 | 10,0 1 | 4,17 | 10,7 3 | 6,17 |
Wnioski
Zastosowanie stężeń wyliczonych z IC50 dla użytych związków spowodowało pojawienie się efektu synergistycznego czyli efekt zastosowania dwóch substancji w określonych stężeniach powodował zwiększenie działania mieszaniny triamcynolonu i labetalolu w odniesieniu do efektu tych leków stosowanych osobno. Wykazano, że użycie chlorowodorku labetalolu w stężeniu IC50 przy połączeniu z niewielkimi ilościami triamcynolonu wpływa na obniżenie przeżywalności komórek naczyniaka. Wykazano zatem, że synergizm występuje już przy małych stężeniach kortykosteroidu co pozwoliło na zmniejszenie jego dawki w połączeniu z betablokerem przy osiągnięciu tego samego efektu terapeutycznego. Zastosowanie mieszaniny obu badanych substancji działało skuteczniej na komórki nowotworowe naczyniaka niż użycie każdej z tych substancji osobno. Osiągnięty został zatem efekt synergizmu addycyjnego.
Wyniki badań przeprowadzonych na komórkach naczyniaka w badanym zakresie stężeń dla kombinacji badanych związków pokazały, że badane związki wykazują synergizm działania we wszystkich kombinacjach stężeń. Jednak największy synergizm działania obserwowano przy stężeniach chlorowodorku labetalolu i triamcynolonu określonych w mieszaninie nr 13.
Przykład 3
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych
a) Wytwarzanie kremu
Odważono odpowiednio 0,5 g triamcynolonu i 0,166 g chlorowodorku labetalolu, umieszczono w moździerzu i zmikronizowano. Następnie dodano odważone podłoże kremowe i ucierano do momentu otrzymania jednolitej masy.
W przypadku gdy w recepturze występuje roztwór, zmikronizowane substancje rozpuszczono w nim. Odważone podłoża kremowe ucierano w moździerzu stopniowo dodając roztwór zawierający chlorowodorek labetalolu i triamcynolon. Ucieranie kontynuowano do momentu otrzymania jednolitej masy.
1) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
3% sol. Acidi borici 15,0
Lekobaza ad 100,0
M.f.cremor
2) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu) Aqua destillata
Hascobaza aa ad 100,0
M.f.cremor
3) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Aqua destillata q.s.
Lanolini 20,0
Vaselini ad 100,0
M.f.cremor
4) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu) Eucerini
Aqua destillata aa ad 100,0
b) Wytwarzanie maści
Odważono odpowiednio 0,5 g triamcynolonu i 0,166 g chlorowodorku labetalolu, umieszczono w moździerzu i zmikronizowano. Następnie stopniowo dodawano odważone podłoże maściowe i ucierano w moździerzu do momentu otrzymania jednolitej masy.
1) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Unguentum Cholesteroli ad 100,0
M.f.ung.
2) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Vaselini ad 100,0
M.f.ung.
3) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Paraffini liq. 10,0
Vaselini flavi ad 100,0
M.f.ung.
| 4) | Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu) |
| Resorcini 5,0 | |
| Paraffini liq. 5,0 | |
| Ichtioli 2,0 | |
| Pastae zinci ad 100,0 | |
| M.f.ung. | |
| c) | Wytwarzanie żelu |
Odważono odpowiednio 0,5 g triamcynolonu i 0,166 g chlorowodorku labetalolu, umieszczono w moździerzu i zmikronizowano. Następnie dodano odważone podłoże żelowe i ucierano do momentu otrzymania jednolitej masy.
W przypadku gdy w recepturze występuje roztwór, zmikronizowane substancje rozpuszczono w nim. Odważone podłoża żelowe ucierano w moździerzu stopniowo dodając roztwór zawierający chlorowodorek labetalolu i triamcynolon. Ucieranie kontynuowano do momentu otrzymania jednolitej masy.
1) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
2% gel Lignocaini ad 50,0
M.f.gel.
2) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu) Unguentum methylocellulosi ad 100,0
M.f.gel.
3) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Mentholi2,0
Unguentum glyceroli ad 50,0
M.f.gel.
4) Rp. Mieszanina 1:3 (0,166 g chlorowodorku labetalolu; 0,5 g triamcynolonu)
Mentholi5,0
Tincturae Capsici2,0
2% gel lignocaini
Unguentum macrogoli aa ad100,0
M.f.gel.
Literatura:
(1) Peng Xu et al.: „A self-controlled study of intralesional injection of diprospan combined with topical timolol cream for treatment of thick superficial infantile hemangiomas”; Dermatologic Therapy. 2018;el2595; DOI: 10.1111/dth.12595;
(2) Alahmady h alsmman et al.: „Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas”; Clinical Ophthalmology 2017:11 2177-2181; http://dx.doi.org/10.2147/OPTH.S15;
(3) Wenhu Zhou et al.: „Formulation, characterization and clinical evaluation of propranolol hydrochloride gel for transdermal treatment of superficial infantile hemangioma”; Drug Development and Industrial Pharmacy; 2014 Informa Healthcare USA, Inc. DOI: 10.3109/03639045.2014.931968;
(4) Retno Danarti et al. Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids - A Single-Center Experience of 278 Cases. Dermatology 2016;232:566-571.
Claims (7)
1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego, znamienna tym, że zawiera antagonistę receptorów beta-adrenergicznych, kortykosteroid i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, przy czym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych jest labetalol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a kortykosteroid jest wybrany z grupy obejmującej triamcynolon, acetonid triamcynolonu, heksacetonid triamcynolonu i dioctan triamcynolonu.
2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą labetalolu jest chlorowodorek.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek wagowy antagonisty receptorów beta-adrenergicznych do kortykosteroidu wynosi 1:3.
8 PL 244294 B1
4. Kompozycja według któregokolwiek z zastrzeżeń 1-3 znamienna tym, że stężenie antagonisty receptorów beta-adrenergicznych w kompozycji wynosi 0,02-0,5% wag.
5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń 1-4, znamienna tym, że stężenie kortykosteroidu w kompozycji wynosi 0,02-0,5% wag.
6. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń 1-5, znamienna tym, że jest w postaci kremu, maści lub żelu.
7. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniach 1-6 do zastosowania w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL442316A PL244294B1 (pl) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci |
| PCT/PL2023/050078 WO2024063661A1 (en) | 2022-09-20 | 2023-09-20 | A pharmaceutical composition for topical application and use thereof in the treatment of hemangiomas in children |
| EP23818563.1A EP4590288A1 (en) | 2022-09-20 | 2023-09-20 | A pharmaceutical composition for topical application and use thereof in the treatment of hemangiomas in children |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL442316A PL244294B1 (pl) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL442316A1 PL442316A1 (pl) | 2023-09-11 |
| PL244294B1 true PL244294B1 (pl) | 2024-01-03 |
Family
ID=88016760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL442316A PL244294B1 (pl) | 2022-09-20 | 2022-09-20 | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4590288A1 (pl) |
| PL (1) | PL244294B1 (pl) |
| WO (1) | WO2024063661A1 (pl) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000038653A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Idea Ag. | Improved formulation for topical non-invasive application in vivo |
| EP2187878A2 (en) * | 2007-10-19 | 2010-05-26 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
| US20140248270A1 (en) * | 2006-03-01 | 2014-09-04 | Ruey J. Yu | Method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders |
| US20190321467A1 (en) * | 2012-08-21 | 2019-10-24 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Liposome formulations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8633181B2 (en) * | 2009-04-09 | 2014-01-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Treatment of cutaneous hemangioma |
-
2022
- 2022-09-20 PL PL442316A patent/PL244294B1/pl unknown
-
2023
- 2023-09-20 EP EP23818563.1A patent/EP4590288A1/en active Pending
- 2023-09-20 WO PCT/PL2023/050078 patent/WO2024063661A1/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000038653A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Idea Ag. | Improved formulation for topical non-invasive application in vivo |
| US20140248270A1 (en) * | 2006-03-01 | 2014-09-04 | Ruey J. Yu | Method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders |
| EP2187878A2 (en) * | 2007-10-19 | 2010-05-26 | Université Victor Segalen Bordeaux 2 | Use of a beta blocker for the manufacture of a medicament for the treatment of hemangiomas |
| US20190321467A1 (en) * | 2012-08-21 | 2019-10-24 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Liposome formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024063661A1 (en) | 2024-03-28 |
| EP4590288A1 (en) | 2025-07-30 |
| PL442316A1 (pl) | 2023-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kunzi‐Rapp | Topical propranolol therapy for infantile hemangiomas | |
| Chang et al. | Protective effects of sitagliptin on myocardial injury and cardiac function in an ischemia/reperfusion rat model | |
| US10695344B2 (en) | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof | |
| ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
| KR20010078754A (ko) | 통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물 | |
| WO2003018057A1 (en) | Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having pi3 kinase inhibitory effect | |
| BG65847B1 (bg) | Приложение на производни на бигуанидина за получаване на лекарствено средство с цикатризиращ ефект | |
| KR20180100309A (ko) | 데옥시콜산 및 이의 염을 사용한 축적된 지방의 치료 방법 | |
| CZ2003966A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku | |
| WO2015172712A1 (zh) | 维生素c与抗肿瘤药物协同作用的注射用药物组合物 | |
| JP2021525263A (ja) | 処置 | |
| ES2688469T3 (es) | Composición farmacéutica antiinflamatoria tópica con formulación en crema de zileutón | |
| WO2006041121A1 (ja) | 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤 | |
| PL244294B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego oraz jej zastosowanie w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci | |
| US20210212962A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of granuloma annulare or subcutaneous inflammation and non-infection granulomatous diseases | |
| KR102902994B1 (ko) | 주사용 조성물 | |
| EP4099986B1 (en) | Xanthan-based ophthalmic topical formulations with a reduced dosage regimen | |
| US7488723B2 (en) | Use of non-feminizing estrogens as treatment for retinal vascular diseases | |
| KR101059330B1 (ko) | 3,７디아자비시클로〔３,３,１〕노난 화합물을 포함하는 액상의 약제학적 제제 및 부정맥발작에 관련한 치료방법 | |
| US20250235459A1 (en) | Timolol maleate gel for topical administration | |
| RU2618462C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| RU2669399C1 (ru) | Средство, включающее циклический олигомер глюкозы (варианты), его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии | |
| BRPI0708448A2 (pt) | composição farmacêutica, método para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, e, uso de um composto | |
| RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| RU2613902C1 (ru) | Фармацевтическая композиция глибенкламида в форме раствора для инъекций и способ ее получения |