JP2021525263A - 処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、皮膚適用のために製剤化される医薬組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビル：リトナビルの質量比（ｗ／ｗ）が９：１から１８：１までの間である、医薬組成物に関する。このような組成物は、皮膚がんおよび前悪性皮膚状態の処置または予防に有用である。

Description

本明細書において提供するものは、ウイルス感染に関連しても関連しなくてもよい、皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害を処置するための、および／またはその発症もしくは進行を抑制するための方法および組成物である。具体的には、このようながんおよび障害の処置および／またはその発症もしくは進行の抑制に使用するための、ロピナビル（lopinavir）およびリトナビル（ritonavir）を含む組成物が提供される。

多くの異なる形態のがんが存在し、この疾患には、多くの異なる原因があると考えられている。がんの発生率はさまざまであるが、ほとんどの先進国において、がんは心疾患に次ぎ２番目に高い死因となっている。現在の見積もりでは、現在生存している米国人の３人に１人がなんらかの形態のがんに罹患するとの予想が示されている。がんを処置するための新規の改善された治療法の開発が必要とされていることは、広く認識されている。さらに、罹患しやすい高リスクの母集団において、がんの発症を抑制するために使用することができ、またはすでに罹患している個人において、疾患の再発を予防するための薬剤として使用できる治療剤を開発する必要もある。

世界的に見て、皮膚がんは、すべてのがんの中で最もよく見られるがんである。メラノーマは、深刻で攻撃的な形態の皮膚がんであるが、実際には、非メラノーマ皮膚がん（ＮＭＳＣ）と比べて、比較的まれである。ＮＭＳＣは、主として、基底細胞癌（ＢＣＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）から構成され、世界全体の件数は、他の皮膚以外のがんすべてを合わせた件数を上回る。米国のみでは、２０１２年のＮＭＳＣの件数は５百万を超え（Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１５；１５１（１０）：１０８１−１０８６）、オーストラリアおよびニュージーランドは、この率の４倍で、この疾患の世界一高い発生率を有する。さらに、この疾患は、有病率が増加していることも知られている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ．ａｕ／ａｂｏｕｔ−ｃａｎｃｅｒ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｃａｎｃｅｒ／ｓｋｉｎ−ｃａｎｃｅｒ．ｈｔｍｌ）。ＮＭＳＣによる死亡率については、ＳＣＣは、通常はＢＣＣよりもまれではあるが、最も致命的で、より多くの死亡の原因となっており、一方、ＢＣＣは、通常は転移しない、より緩徐進行性の疾患である。これらの悪性腫瘍の原因の一因となる要因は多数あり、これには、肌質、紫外線照射、発癌ウイルス、ＨＩＶまたは関連ＡＩＤＳ、免疫抑制療法、およびさまざまな化学発癌物質への曝露が含まれる。

日光角化症（ＡＫ）は、治療せずに放置した場合、２０％の確率でＳＣＣに進行する、皮膚の前がん状態である。最も重大なことには、ＡＫの有病率は、ＮＭＳＣ発生率が高い地域に住んでおり、この疾患のリスクを増加させる前述の要因のいずれかに曝露されている場合もある、罹患しやすい肌の白い個人でより高くなっている。例えば、４０歳を超えるオーストラリア人の４０％が生涯のある時点でＡＫを発症すると推定されている。

ヒト腫瘍ウイルスは、ヒトがんの主な原因として認識されており、これらのウイルスが、感染細胞の遺伝的な不安定性を誘導することによりがんを引き起こすという主張を裏付ける多くの証拠が存在している。例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、特に、１６型および１８型は、遺伝的な不安定性を誘導し、異常な数の中心体、多核化、および核異型を生じることが知られているＥ６およびＥ７腫瘍性タンパク質を産生する。ＨＰＶ感染は、特に、子宮頸がんと関連している。本発明者らは、皮膚β型ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が、紫外線およびその他の要因と相乗して、ＡＫの発症を促進し得ることに気付いた（Ａｃｃａｒｄｉ ＆ Ｇｈｅｉｔ Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄ． ２０１４ Ｄｅｃ；４３（１２ Ｐｔ ２）：ｅ４３５−４３）。さらに、ＡＫは、「フィールド癌化」として知られ、処置の選択肢を複雑にする、画定範囲内の複数の病変としてしばしば存在し得る。

ＡＫおよびＮＭＳＣの現在の処置に関しては、これは、疾患の程度、組織型、患者の年齢、病変の位置、およびそれが原発性の疾患であるのか再発性の疾患であるのかによる。例えば、モース術は、表在型ＢＣＣを有する若年者を処置するために頻繁に使用され、一方、放射線は、高齢者に、特に、病変の位置により手術が困難な場合に使用できる。ＮＭＳＣを処置するために経口全身処置が使用されてきたものの、これらは通常、副作用により、攻撃的な再発性の疾患を有する高リスクの患者に限定されている。これらの例には、インターフェロン−αと併用したレチノイドおよびシスプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がある。局所適用処置は、薬理学的物質への全身曝露を制限し、副作用を減少させるという利点がある。これらのさまざまなもの、例えば、５−ＦＵ、イミキモド、シドフォビル、および光力学療法と光活性化薬が現在使用されている。手術は、一般に最も有効な療法とみなされているものの、疾患がしばしば再発し、このことは、第一選択処置または手術の補助手段のいずれかとして使用できる薬理学的代替手段の開発を促してきた（Ａｍａｒａｌ ＆ Ｇａｒｂｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１７ Ｍａｙ；１８（７）：６８９−６９９）。

ＡＫ、ＳＣＣ、およびＢＣＣに対する、５−ＦＵまたはイミキモドによる従来の局所処置計画は、病変のタイプおよび重症度ならびに使用する薬物の濃度により、１日１回または２回の４週間から１６週間までの間の期間にわたる間欠または連続適用と多様である。５−ＦＵおよびイミキモドの異なる処置計画、ならびにそれらの有効性については、Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ． ２００９（Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００９ Ｄｅｃ；１４５（１２）：１４３１−８）に、系統的レビューがある。

説明の目的で、局所イミキモドクリーム剤には、２．５％（Ｚｙｃｌａｒａ）、３．７５％（Ｚｙｃｌａｒａ）、および５％（Ａｌｄａｒａ）の３つの強度がある。ＡＫでは、イミキモドは、免疫適格成人の顔面または頭皮の臨床的に典型的な非過角化型非肥厚型病変を適応とし、以下の用量および投与計画が用いられる。Ｚｙｃｌａｒａ ２．５％または３．７５％は、２週間の無処置期間を挟んだ２週間の処置周期２回にわたり、患部の皮膚に毎日適用される。Ａｌｄａｒａ ５％は、１つの画定処置範囲（隣接範囲＜２５ｃｍ^２）に、週２回、１６週間適用できる。表在型ＢＣＣでは、標的腫瘍は、最大サイズが直径２ｃｍ未満であるべきであり、体幹（肛門生殖器皮膚を除く）、首、または四肢（手足を除く）に位置するべきである。処置範囲は、腫瘍の辺縁部１ｃｍを含むべきであり、５％ Ａｌｄａｒａが週５回、６週間適用される。

ＡＫの局所５−ＦＵ処置に関しては、これは、１日１回患部に適用される、０．５％クリーム剤（ミクロスフェア製剤）として入手可能である。また、病変を覆うのに十分な量で１日２回適用され、炎症反応がびらん段階に達するまで継続される、１％、２％、および５％クリーム剤もある。治療期間は、典型的には、２〜４週間であり、治療後１〜２か月間は、治癒が生じないことが多い。ＢＣＣでは、５％クリーム剤のみが使用され、病変を覆うのに十分な量で、１日２回適用される。処置は、炎症反応がびらん段階に達するまで継続され、継続期間は、典型的には３〜６週間であり、１０〜１２週間の長期間の処置が必要な場合もある。

皮膚がんおよび前がん皮膚状態に対する、良好な忍容性を示し、有効で安価な非外科的自己適用局所処置は、特に従来の治療法の費用および毒性を考慮すると、高い潜在性を有するであろう。

ウイルスによって引き起こされるがんの処置における最近の進展は、国際公開第２０１５／０５９４８５号に開示されており、これには、プロテアーゼ阻害剤であるロピナビルおよびリトナビル（これらは、ＨＩＶ等のレトロウイルス感染症の臨床管理用の経口摂取薬剤として以前使用されていた。）が、ヒトパピローマウイルスにより引き起こされる悪性腫瘍の予防または処置のための組織への局所投与に臨床的に有用であることが記載されている。この著者らは、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）の軟カプセル剤（これは、Ａｂｂｏｔｔ／Ａｂｂｖｉｅにより、経口投与によるＨＩＶ感染症の処置のために市販されていた。）が、子宮頸がんの予防または処置のため、発がんウイルス感染症の予防または処置のため、および良性増殖性障害の予防または処置のために、局所投与（例えば、頸部の処置のための膣内挿入）できることに気付いて特に驚いた。

ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（またはその均等物であるＬＯＰＩＭＵＮＥ）は、１ミリリットル当たりロピナビル８０ｍｇとリトナビル２０ｍｇとを含む溶液剤として、経口摂取用に入手可能であり、またロピナビル１３３．３ｍｇとリトナビル３３．３ｍｇとを含む経口投与用軟カプセル剤として、入手可能であった。いずれの場合にも、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、４：１（ロピナビル：リトナビル）の比で存在する。ＷＯ２０１５／０５９４８５の著者らが、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）の軟カプセル剤が有効であることを見出していたとすれば、この著者らは、４：１の比が局所使用に最適であると推測したであろう。

本発明は、頸部への局所適用のためのロピナビルおよびリトナビルのカスタム製剤を製剤化するために、本発明者らが実施した研究に由来する。本発明者らは、ロピナビルおよびリトナビルを含む公知の医薬製品（例えば、ＬＯＰＩＭＵＮＥまたはＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標））に認められるＡＰＩの比が、子宮頸がんを処置するため、および／またはその発症もしくは進行を抑制するためには最適ではないことを予想外に立証した。この研究は、本発明者らが、皮膚がんおよび前がん皮膚状態のモデルにおいて、ロピナビル：リトナビルのさまざまな比を試すきっかけとなった。本発明者らは、ロピナビルおよびリトナビルを含む従来の医薬製品（例えば、ＬＯＰＩＭＵＮＥまたはＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標））が、皮膚の病態に対処するのにも最適ではないことに気付いた。したがって、本発明は、このような状態の処置、および／またはその発症の抑制に使用するのに最適な比のロピナビル：リトナビルを含む組成物を提供する。

本明細書にて開示するのは、皮膚がんもしくは皮膚の良性増殖性障害（例えば、疣贅）の処置において、またはこのようながんおよび障害の発症の予防において医薬として使用するための、ロピナビルをリトナビルと組み合わせて含む組成物である。

本発明の第１の態様によれば、皮膚への局所適用のために製剤化される医薬組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビル：リトナビルの質量（ｗ／ｗ）比が９：１から１８：１までの間である、医薬組成物が提供される。

本発明の第２の態様によれば、皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害を処置するための、および／またはその発症もしくは進行を抑制するための医薬として使用するための、本発明の第１の態様による医薬組成物が提供される。

本発明の第３の態様によれば、皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害の処置またはその発症もしくは進行の抑制が必要な対象において、皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。

組成物は、さまざまな皮膚がん（メラノーマを含む）を処置するのに有用である。しかし、好適な実施形態では、本発明は、非メラノーマ皮膚がんを有する対象またはそれを発症するリスクがある対象の処置に関する。ＢＣＣもしくはＳＣＣを有する対象またはそれを発症するリスクがある対象を処置するのが、最も好ましい。

ＡＫは、ＳＣＣの主な前駆病変であり、したがって、本発明により処置できる障害となる。

一実施形態では、がんまたは良性増殖性障害は、ウイルス感染によって引き起こされ、より好ましくは、発がんウイルス、具体的には、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のヒト腫瘍ウイルスによって引き起こされる。がんまたは良性増殖性障害は、皮膚β型のＨＰＶによって引き起こされてもよい。

発明の概要および発明を実施するための以下の形態は、添付の図面と併せて読んでより理解される。本開示に係る組成物および方法を説明する目的で、図面には、組成物および方法の例示的な実施形態を示すものの、組成物および方法は開示される特定の実施形態に限定されない。

ＤＭＳＯコントロールならびに総濃度２０μＭで異なる比のロピナビルおよびリトナビルで処理した、核型が正常なヒトテロメラーゼ不死化Ｎ−Ｔｅｒｔヒト皮膚ケラチノサイトを用いて、ＮＣ３０００画像血球細胞計算盤（ＣｈｅｍｏＭｅｔｅｃ Ａ／Ｓ、デンマーク）で実施したＤＮＡ断片化および細胞周期の分析の典型的なグラフ出力データである。 図１に示される、異なる比のロピナビルおよびリトナビルで処理されたＮ−Ｔｅｒｔ細胞のＤＮＡ断片化および細胞周期の分析の完全な出力データの箱ひげ図である。各データポイントは、４つの別個の分析の結果である。 総濃度２５μＭで異なる比のロピナビルおよびリトナビルで処理した、自然形質転換異数体ヒトＨａＣａｔ皮膚細胞のＤＮＡ断片化および細胞周期の分析の完全な出力データの箱ひげ図である。各データポイントは、４つの別個の分析の結果である。 総濃度２５μＭで異なる比のロピナビルおよびリトナビルで処理した、異数体Ａ４３１ ＳＣＣ細胞株のＤＮＡ断片化および細胞周期の分析の箱ひげ図である。各データポイントは、４つの別個の分析の結果である。

本開示に係る組成物および方法は、本開示の一部をなす添付の図面に関連して取り上げられる以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解できる。本開示に係る組成物および方法は、本明細書に記載および／または図示される特定の組成物および方法に限定されず、また本明細書にて使用される専門用語は、特定の実施形態を例として説明することのみを目的とし、特許請求される組成物および方法を限定することは意図していないことを理解されたい。

特定の数値に言及する場合、文脈からそうでないことが明らかである場合を除き、少なくともその特定の値が含まれる。数値の範囲が示される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。さらに、範囲で示される値に言及する場合、その範囲内のすべての値が含まれる。すべての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。

明確にすることを目的として、本明細書において別々の実施形態の文脈で記載されている本開示に係る組成物および方法の一定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供してもよいことを理解されたい。一方、簡潔にすることを目的として、単一の実施形態の文脈で記載されている本開示に係る組成物および方法のさまざまな特徴は、別々にまたは任意選択的なサブコンビネーションで提供してもよい。

本明細書では、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、非メラノーマ皮膚がん（ＮＭＳＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、日光角化症（ＡＫ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の略称を使用する。

本明細書にて、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、複数形を含む。

値が近似値として示される場合、先行詞「約」を使用することにより、その特定の値が別の実施形態をなすことが理解される。さらに、「約」という用語は、数値範囲、限界、または特定の値に関連して使用される場合、列挙される値が、記載の値から最大１０％まで変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くは実験的に決定されるため、このような決定が異なる実験間で変動することがあり、またしばしば変動することは、当業者により理解されるべきである。この本質的な変動があることから、本明細書で使用される値は、不当に限定するものとみなされるべきではない。したがって、「約」という用語は、指定される値から±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、または±０．１％以下の変動を包含するように使用される。

本明細書にて「処置すること」および類似の用語は、症候の重症度および／または頻度を低下させること、症候および／またはその症候の根底にある原因を排除すること、症候および／またはそれらの根底にある原因の頻度もしくは可能性を低下させること、がんまたは良性増殖性障害の進行を遅延、予防、および／または緩徐化すること、ならびにがんまたは障害により直接的もしくは間接的に引き起こされる損傷を改善または治療することを指す。

本明細書にて「治療有効量」という表現は、特定の生物学上または治療上の結果、例えば、限定するものではないが、本明細書に開示、記載、または例示される生物学上または治療上の結果を達成するのに有効な、本明細書に記載のロピナビルおよびリトナビルを含む組成物の量を指す。治療有効量は、個人の病状、年齢、性別、および体重、ならびに対象において所望の応答を引き起こす組成物の能力などの要因によって異なり得る。このような結果には、限定するものではないが、当該技術分野において適切で任意選択的な手段により判定される、良性もしくは悪性疾患の縮小、寛解、および／または後退、または良性もしくは悪性疾患の発症の予防が含まれる。

本明細書にて「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、家畜、または好ましくはヒトを含む。

「薬学的に許容されるビヒクル」は、医薬組成物を製剤化するのに有用な、当業者に公知で任意選択的な生理学的ビヒクルであってよい。ビヒクルは、最も好適には、局所適用によるＡＰＩの皮膚への送達に適したものである。

本明細書に開示するものは、皮膚がんもしくは皮膚の良性増殖性障害（例えば、疣贅）の処置において、またはこのようながんおよび障害の発症の予防において医薬として使用するための、ロピナビルおよびリトナビルを含む組成物である。

ロピナビル（ＣＡＳ番号１９２７２５−１７−０）は、［１Ｓ−［１Ｒ^＊（Ｒ^＊），３Ｒ^＊，４Ｒ^＊］］−Ｎ−［４−［（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−（フェニルメチル）ペンチル］テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンアセトアミドとして化学的に指定される、プロテアーゼ阻害剤である。この分子式はＣ_３７Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_５であり、分子量は６２８．８０である。

リトナビル（ＣＡＳ番号１５５２１４−６７−５）は、１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−オイック酸，５−チアゾリルメチルエステル，［５Ｓ−（５Ｒ^＊，８Ｒ^＊，１０Ｒ８，１１Ｒ^＊）］として化学的に指定される、プロテアーゼ阻害剤である。この分子式はＣ_３７Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２であり、分子量は７２０．９５である。

従来技術に照らし、本発明者らは驚くべきことに、皮膚がんもしくは皮膚の良性増殖性障害を処置する、またはその発症を予防する、またはこのようながんもしくはこのような障害の発症を予防するためのロピナビル：リトナビルのモル比が、最適には、１０：１〜１８：１のモル比範囲内であるべきであることを発見した。一実施形態では、この範囲は、１０．５：１〜１８：１であってもよい。好ましくはこの範囲は、１１．５：１〜１７：１、より好ましくは、１１．５：１〜１６．０：１、さらに好ましくは、１１．５：１〜１５：１である。この範囲は、約１１．７５：１、約１２：１、約１２．５：１、約１３：１、約１３．５：１、約１３．７５：１、約１４：０：１、または約１４：５：１のモル比である。

別の実施形態では、モル比範囲は、１０：１〜１６：１であってもよい。好ましくは、この範囲は、１０：１〜１４：１である。皮膚がんもしくは皮膚の良性増殖性障害を処置するための、またはその発症を予防するため、またはこのようながんもしくはこのような障害の発症の予防のためのロピナビル：リトナビルのモル比は、約１０：１、１２：１、または１４：１であってもよい。

好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのモル比は、約１２：１である。別の好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのモル比は、約１３．８：１である。

ロピナビルの分子量は６２８．８ダルトンであり、リトナビルの分子量は７２０．９５ダルトンであることを理解されたい。したがって、モル比およびｗ／ｗ比は、同一ではなく、モル比をｗ／ｗに換算する場合には、係数０．８７２を適用すべきである。したがって、本発明者らは、子宮頸がんもしくは頸部の良性増殖性障害を処置する、またはその発症を予防する、またはこのようながんもしくは障害の発症を予防するためのロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比が、９：１〜１８：１の質量比範囲内であってもよいことを発見した。この範囲は、１０：１〜１８：１であってもよい。例えば、この範囲は、９．５：１〜１６：１または１０．０：１〜１６：１であってもよい。好ましくは、この範囲は、１０．０：１〜１５．０：１、より好ましくは、１０．２５：１〜１４．５：１、最も好ましくは、１０．５：１〜１３．０：１である。この範囲は、約１０．２５：１、約１０．５：１、約１０．７５：１、約１１：１、約１１．２５：１、約１１．５：１、約１１．７５：１、約１２．０：１、約１２．２５：１、約１２．５：１、約１２．７５：１、約１３．０：１、約１３．２５：１、約１３．５：１、約１３．７５：１、約１４．０：１、または約１４：２５：１のｗ／ｗ比であってもよい。好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比は、約１０．５：１である。最も好適な実施形態では、ロピナビル：リトナビルのｗ／ｗ比は、約１２：１である。

本発明の第１の態様による組成物は、皮膚がんの処置において有用であり、特にＮＭＳＣ、例えば、ＢＣＣおよびＳＣＣを処置するのに有用である。本発明は、特に、発がんウイルス、例えば、高リスク形態または低リスク形態のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる皮膚がんに適用できるものの、決してこれに限定するものではない。組成物は、皮膚β型ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染に関連するがんを処置するのに特に有用である。

本発明の第１の態様による組成物は、皮膚がんの発症の予防にも有用である。したがって、がんの発症を予防する目的で、正常対象（すなわち、検出可能ながんを有さない対象）、前悪性細胞を有する対象、または特にがんになりやすい対象を本発明に係る組成物の局所投与により処置できる。

本発明に係る組成物は、実際のがんを処置するのに有用なだけでなく、驚くべきことに、特に前がん性ＡＫ病変を示してもよい対象において、前がん状態を処置するのにも有用である。したがって、ロピナビルおよびリトナビルを含む組成物は、このような状態を処置するために有利に使用でき、またがん予防薬としても作用できる。

本発明は、特に発がんウイルス、例えば、高リスク形態または低リスク形態のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる前がん状態および皮膚がんに適用できるものの、決してこれに限定するものではない。組成物は、皮膚β型ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染に関連するがんおよび障害を処置するのに特に有用である。

組成物は、がん（とりわけ、ＢＣＣまたはＳＣＣ）を発症する遺伝的傾向を有する対象、または環境リスクに直面している対象（例えば、発癌物質に曝露される人々、皮膚の日光への過度な曝露など）に投与できる。好適な実施形態では、組成物は、日光に長期にわたり曝露されてきた人々および／またはＡＫを有する対象に投与できる。

組成物は、単剤療法（すなわち、これら２つの阻害剤のみの使用）として、またはがん治療に使用される他の化合物もしくは処置（例えば、化学療法剤、放射線療法）と組み合わせて、がんを予防または処置するために使用できる。

ヒトを治療するために組成物を使用するのが、最も好ましい。しかし、組成物がなんらかの獣医用途も有し得ることは理解されたい。

［医薬組成物］
本発明に係る組成物は、局所適用に適した医薬として製剤化され、具体的には、皮膚への投与のために製剤化できる。

適切な製剤には、限定するものではないものの、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、軟膏、またはローション剤が含まれる。一部の態様では、医薬組成物は、ゲル剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、クリーム剤として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、ペースト剤として製剤化してもよい。

一部の態様では、医薬組成物は、軟膏として製剤化してもよい。一部の態様では、医薬組成物は、ローション剤として製剤化してもよい。

好適な実施形態では、組成物は、皮膚がん、例えば、ＢＣＣもしくはＳＣＣの発症を予防する、もしくはこれを処置する、またはＡＫの発症を予防する、もしくはこれを処置するためのＡＰＩの皮膚への局所送達に適するように製剤化される（例えば、軟膏、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、またはクリーム剤として）。

皮膚がんを処置（またはその発症を予防）するために使用する場合、組成物は、当該技術分野に公知の技法により皮膚に直接適用できるゲル剤、ローション剤、ペースト剤、クリーム剤、または軟膏として製剤化できる。

本発明に係る使用に好適な組成物は、本発明に係る質量比でロピナビルおよびリトナビルを含む皮膚用軟膏またはクリーム剤として使用するために製剤化される。

一実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、液体であってもよく、組成物は、溶液剤であってもよい。別の実施形態では、ビヒクルは、ゲルであってもよく、組成物は、皮膚に適用するためのゲル剤であってもよい。さらなる実施形態では、ビヒクルは、エマルジョン（または他の薬学的に許容される基剤）であってもよく、組成物は、皮膚用クリーム剤であってもよい。さらなる実施形態では、ビヒクルは、滑らかな油性であってもよく、組成物は、皮膚に適用するための軟膏であってもよい。

液体ビヒクルは、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、溶液剤、懸濁剤、およびエマルジョンの調製に使用できる。有効成分は、薬学的に許容される液体ビヒクル、例えば、水、有機溶媒、これら両者の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪に溶解または懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、懸濁化剤、粘度付与剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有してもよい。液体ビヒクルの適切な例としては、水（上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含む。）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む。）およびそれらの誘導体、ならびに油類（例えば、分画ココナッツ油および落花生油）が挙げられる。ビヒクルは、油性エステル（oily ester）、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。加圧組成物用の液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素、またはその他の薬学的に許容される噴射剤であってよい。

一実施形態では、組成物は、典型的には、ロピナビルおよびリトナビルの主なビヒクルとして、ポリエチレングリコールを使用してもよい。ビヒクルの残りの部分は、例えば、オレイン酸、ＰＥＧ３５、ヒマシ油、精製水、ゼラチン、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｐｅｃｉａｌポリオール、またはこれらの任意選択的な組み合わせから構成されてもよい。ロピナビルおよびリトナビルは、水に対して事実上不溶性であり、このような有機基剤（またはそれらの均等物）を使用するのが好ましい。

好適な医薬組成物は、クリーム剤、ローション剤、または軟膏であり、皮膚への適用に最も適したビヒクルを含む。これらの形式のうちの一部では、組成物中に水が存在する。しかしながら、水を含有する局所組成物は、加水分解により分解しやすいＡＰＩとの使用においては必ずしも理想的とは限らない。これにより、医薬製品の貯蔵寿命が短くなることがあり、および／または活性ＡＰＩの分解を最小限に抑えるために、組成物を特定の条件で保管することが必要となることがあるからである。ロピナビルおよびリトナビルは、分解しやすい可能性があるＡＰＩの例である。したがって、好適なものは、非水性ビヒクルを含んでもよい。このようなビヒクルは、典型的には、滑らかな油性組成物であり、典型的には、かなりの比率（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される油または脂肪（例えば、オレイン酸）を含有する。このようなビヒクルは、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、懸濁化剤、粘度付与剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有してもよい。

本発明に係る組成物中のロピナビルおよびリトナビルの量は、正確な成分、具体的には、組成物のビヒクルによることを理解されたい。

一例にすぎないものの、組成物（例えば、下記に記載の好適な組成物）中のロピナビルの適切な量は、約０．１〜３０％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のロピナビルの量は、約１．０〜２５％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のロピナビルの量は、２．０〜２０％ｗ／ｗであってもよい。例えば、軟膏は、約５％、６％、１０％、または１２％（ｗ／ｗ）のロピナビルを含んでもよい。

このような組成物中のリトナビルの適切な量は、約０．０１〜３％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のリトナビルの量は、約０．１〜２．５％ｗ／ｗであってもよい。一部の実施形態では、組成物中のリトナビルの量は、０．１５〜１．５％ｗ／ｗであってもよい。例えば、軟膏は、約０．４７７５％、０．５％、０．６２５％、または０．９５５％（ｗ／ｗ）のリトナビルを含んでもよい。

好適な組成物は、約８〜約１４質量％のロピナビルおよび約０．７５〜約１．４質量％のリトナビルを含んでもよい。例えば、組成物は、１０質量％のロピナビルおよび０．９５５質量％のリトナビルを含んでもよく、または組成物は、１２質量％のロピナビルおよび１質量％のリトナビルを含んでもよい。

別の好適な組成物は、約４〜約７質量％のロピナビルおよび約０．３７５〜約０．７５質量％のリトナビルを含んでもよい。例えば、組成物は、５質量％のロピナビルおよび０．４７７５質量％のリトナビルを含んでもよく、または組成物は、６質量％のロピナビルおよび０．５質量％のリトナビルを含んでもよい。

［皮膚に適用するための組成物］
本発明により使用するための好適な組成物は、医薬組成物であって、
ａ．不飽和遊離脂肪酸と、
ｂ．硬化剤と、
ｃ．９：１から１８：１までの間の質量比のロピナビルおよびリトナビルと
を含み、
不飽和遊離脂肪酸が、医薬組成物の総質量の少なくとも２０質量％のレベルで存在し、医薬組成物が、室温で半固体である、医薬組成物である。

ロピナビル：リトナビルの質量比は、本発明の第１の態様について規定した通りであってもよい。好ましくは、ロピナビル：リトナビルの質量比は、１０：１から１４：１までの間、より好ましくは、１０：５：１から１３．５：１までの間、最も好ましくは、約１２．０：１（ｗ／ｗ）である。

従来の組成物は、組成物の粘度を高めるための剤として、植物油および／またはポリソルベートを使用する。不飽和遊離脂肪酸および硬化剤を使用して、室温で半固体であり、外部応力が印加され、それによって材料の流れがもたらされるまで、定常材料状態で存在できる、医薬組成物を調製できることが有利に立証された。このような外部応力は、組成物の標的組織（すなわち、皮膚）への適用であってもよく、本発明者らは、このような組成物が、ロピナビルおよびリトナビルを皮膚に送達するのに特に有効であることを発見した。

有利には、医薬組成物は、遊離脂肪酸の形態の脂肪（不飽和遊離脂肪酸および／または飽和遊離脂肪酸）のみを含み、例えば、組成物中に存在するすべての脂肪酸は、遊離脂肪酸の形態である。このことにより、医薬組成物を室温で製造することが可能になり、これは、ＡＰＩが分解しやすい場合で、ＡＰＩが熱に曝露されたときに分解の速度および／または程度が増加する場合に有利である。

［不飽和遊離脂肪酸］
不飽和遊離脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、パルミトレイン酸、ゴンド酸、およびリシノール酸から選択してもよい。不飽和遊離脂肪酸は、好ましくは、オレイン酸である。

一実施形態では、組成物中に存在する全不飽和脂肪酸（結合形態および遊離形態の脂肪酸）のうち、少なくとも９０質量％が遊離形態である（すなわち、エステル化されていない、またはグリセロールなどの他の成分に結合していない。）。少なくとも９５質量％が遊離形態であってもよく、少なくとも９８質量％が遊離形態であってもよく、少なくとも９９質量％が遊離形態であってもよく、または少なくとも９９．５質量％が遊離形態であってもよい。当業者は、全脂肪酸含有量に対する遊離脂肪酸含有量を判定するために使用される方法を認知しているものと予想される。例えば、遊離脂肪酸含有量は、遊離脂肪酸を発色性化合物と反応させて、それによりその発色性化合物が電磁放射を吸収する周波数を変化させることによって測定できる。したがって、適切な波長を用いて発色性化合物をモニタリングすることにより、反応した発色性化合物の濃度を判定することができ、これを試料中の遊離脂肪酸含有量を判定するために使用できる。

市販の遊離脂肪酸製品は、少量の他の遊離脂肪酸を含有することがあることを理解されたい。例えば、オレイン酸は、典型的には、７〜１２％の飽和遊離脂肪酸、例えば、ステアリン酸およびパルミチン酸を、他の不飽和遊離脂肪酸、例えば、リノール酸と共に含有する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、オレイン酸の項目を参照）。飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸という用語は、飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸が、米国薬局方および／または英国薬局方などの薬局方グレードのものであり、飽和遊離脂肪酸または不飽和遊離脂肪酸が、少量の他の遊離脂肪酸を含有することがあることを意味すると理解されたい。

一実施形態では、不飽和遊離脂肪酸は、トリグリセリドまたはポリソルベートの形態ではない。

組成物中に存在する全脂肪酸（結合形態および遊離形態の不飽和および飽和脂肪酸）は、少なくとも９０質量％、例えば、少なくとも９５質量％、例えば、少なくとも９８質量％、例えば、少なくとも９９質量％、または例えば、少なくとも９９．５質量％が遊離形態であり、すなわち、エステル化されていない、またはグリセロールなどの他の成分に結合していないことがある。

［硬化剤］
硬化剤は、組成物が室温で半固体となるように組成物を硬化させるために使用される賦形剤である。好適には、硬化剤は、飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ_１０〜Ｃ_３８飽和遊離脂肪酸、例えば、Ｃ_１６〜Ｃ_２２遊離脂肪酸である。飽和遊離脂肪酸は、遊離脂肪酸であり（すなわち、脂肪酸は、別の分子、例えばグリセロールに結合していない。）、脂肪酸の炭素原子間に二重結合が存在しない。一実施形態では、硬化剤は、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸（pentacosylic acid）、セロチン酸、ヘプタコシル酸（heptacosylic acid）、モンタン酸、ノナコシル酸（nonacosylic acid）、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸（henatriacontylic acid）、ラクセロン酸（lacceroic acid）、プシル酸（psyllic acid）、ゲジン酸（geddic acid）、セロプラスチン酸（ceroplastic acid）、ヘキサトリアコンチル酸（hexatriacontylic acid）、ヘプタトリアコンタン酸、およびオクタトリアコンタン酸から選択される。硬化剤は、好ましくは、ステアリン酸である。

一実施形態では、組成物中に存在する全飽和脂肪酸（結合形態および遊離形態の脂肪酸）のうち、少なくとも９０質量％、例えば、少なくとも９５質量％、例えば、少なくとも９８質量％、例えば、少なくとも９９質量％、または例えば、少なくとも９９．５質量％は、遊離形態であり、すなわち、エステル化されていない、またはグリセロールなどの他の成分に結合していない。当業者は、全脂肪酸含有量に対する遊離脂肪酸含有量を判定するために使用される方法を認知していると予想される。例えば、遊離脂肪酸含有量は、遊離脂肪酸を発色性化合物と反応させて、それによりその発色性化合物が電磁放射を吸収する周波数を変化させることによって測定できる。したがって、適切な波長を用いて発色性化合物をモニタリングすることにより、反応した発色性化合物の濃度を判定することができ、これを試料中の遊離脂肪酸含有量を判定するために使用できる。

一実施形態では、飽和遊離脂肪酸は、トリグリセリドまたはポリソルベートの形態ではない。

不飽和遊離脂肪酸は、好ましくは、オレイン酸であり、硬化剤は、好ましくは、ステアリン酸である。

［組成物のその他の成分］
本発明に係る組成物は、場合により、下記に記載するような粘膜付着剤およびその他の賦形剤を含んでもよい。

組成物は、粘膜付着剤を含んでもよい。粘膜付着剤は、非イオン性ポリマーまたはイオン性ポリマーであってもよい。一実施形態では、非イオン性ポリマーは、セルロースエーテルである。一実施形態では、セルロースエーテルは、メチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。

好適な実施形態では、粘膜付着剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ置換度が１９質量％から２４質量％の間であり、ヒドロキシプロピル置換度が、４質量％から１２質量％の間である。

別の実施形態では、イオン性ポリマーは、ポリアクリル酸ナトリウムである。

場合により、追加の賦形剤が組成物に含まれてもよい。

一実施形態では、組成物は、増粘剤をさらに含む。増粘剤は、混合物への添加時に混合物の粘度を増加させ、無水組成物に、医薬品有効成分の適用部位への送達中のより高い物理的安定性および／または制御を付与する賦形剤である。一実施形態では、増粘剤は、モノ・ジグリセリド、セレシンワックス、および水素化植物油から選択される。

［好適な組成物］
一実施形態では、皮膚への局所適用のための組成物であって、
ａ．リトナビルと、
ｂ．ロピナビルと、
ｃ．オレイン酸と、
ｄ．ステアリン酸と
を含む皮膚への局所適用のための組成物が提供される。

このような組成物は、モノ・ジグリセリド、セレシンワックス、および水素化植物油から選択される成分のうちの１つ以上、またはすべてをさらに含んでもよい。

一実施形態では、局所適用のための組成物であって、
ｅ．リトナビルと、
ｆ．ロピナビルと、
ｇ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｈ．オレイン酸と、
ｉ．ステアリン酸と、
ｊ．ブチル化ヒドロキシトルエンと
を含む局所適用のための組成物が提供される。

一実施形態では、組成物は、
ａ．約１．２〜約１．４質量％のリトナビルと、
ｂ．約９〜約１１質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約２８〜約３２質量％のステアリン酸と、
ｆ．約０．０．５〜約０．５質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。

別の実施形態では、組成物は、
ａ．約０．５〜約０．７質量％のリトナビルと、
ｂ．約４〜約６質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約２８〜約３２質量％のステアリン酸と、
ｆ．約０．０５〜約０．５質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。

好適な組成物は、
ａ．リトナビルと、
ｂ．ロピナビルと、
ｃ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．オレイン酸と、
ｅ．ステアリン酸と、
ｆ．ブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．モノ・ジグリセリドと、
ｈ．セレシンワックスと、
ｉ．水素化植物油と、
ｊ．ステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．モノオレイン酸グリセロールと
を含む。

一実施形態では、組成物は、
ａ．約０．９〜約１．１質量％のリトナビルと、
ｂ．約９〜約１１質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である

一実施形態では、組成物は、
ａ．約０．９〜約１．１質量％のリトナビルと、
ｂ．約１１〜約１３質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５０〜約６０質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。

一実施形態では、組成物は、
ａ．約０．４〜約０．６質量％のリトナビルと、
ｂ．約４〜約６質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。

一実施形態では、組成物は、
ａ．約０．４〜約０．６質量％のリトナビルと、
ｂ．約５〜約７質量％のロピナビルと、
ｃ．約０．５〜約１．５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
ｄ．約５５〜約６５質量％のオレイン酸と、
ｅ．約４〜約５％のステアリン酸と、
ｆ．約０．１〜約０．３質量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、
ｇ．約４〜約６質量％のモノ・ジグリセリドと、
ｈ．約５〜約７質量％のセレシンワックスと、
ｉ．約９〜約１１質量％の水素化植物油と、
ｊ．約１〜約３質量％のステアリン酸ポリオキシル１００と、
ｋ．約２〜約４質量％のモノオレイン酸グリセロールと
を含み、ここで、％はすべて、組成物の総質量に対する質量％である。

好適な組成物は、実施例４および表１〜４に開示される。

［投与］
必要とされるロピナビルおよびリトナビルの量は、生物学的活性およびバイオアベイラビリティにより決定されるものの、これは、一部には、正確な投与様式、使用する組成物の物理化学的特性、および組成物が単剤療法として使用されるのか、または他の経口もしくは局所薬と共に、併用療法で使用されるのかによることを理解されたい。実際、少なくとも１つの医薬品有効成分を、同じ化合物または他の医薬品有効成分の経口投与に加えて、局所投与することも可能である。投与頻度もまた、上述の要因、特に、処置を受ける対象の体内での医薬品有効成分の半減期に影響される。

１日用量は、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏、または類似の局所投与のための組成物の形態で投与してもよく、１日１回、１日２回、１日３回、または臨床医が１日に必要とみなす回数だけ、皮膚に適用してもよい。

好ましくは、組成物は、不飽和遊離脂肪酸、硬化剤（上記に規定した通り）、および９：１から１８：１までの間の質量比のロピナビルおよびリトナビルを含む、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏、または類似の局所投与のための組成物である。

一実施形態では、ＡＫ、ＳＣＣ、およびＢＣＣの局所処置計画は、病変のタイプおよび重症度ならびに使用するＡＰＩの濃度により、１日１回または２回の４週間から１６週間までの間の期間にわたる間欠または連続適用と多様である。

処置範囲は、病変（腫瘍またはＡＫ）の辺縁部１ｃｍを含んでもよい。

ＡＫは、病変を覆うのに十分な量で、１日１回または２回患部に適用される組成物で処置してもよい。

投与に最適な薬量は、当業者により決定することができ、調製物の強度、投与様式、および疾患状態の進行によって異なる。例えば、対象の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、処置を受ける特定の対象に依存するさらなる要因によって、薬量の調節が必要になる。

投与に適したロピナビルの量は、約０．１ｍｇから約１０．０ｇの間の１日用量である。一部の実施形態では、ロピナビルの１日用量は、約１０ｍｇ〜約５．０ｇであってもよい。一部の実施形態では、ロピナビルの１日用量は、約２５ｍｇ〜約１．０ｇであってもよい。好適には、ロピナビルの１日用量は、２５ｍｇから５００ｍｇの間（例えば、約３００ｍｇまたは１５０ｍｇ）であってもよい。

投与に適したリトナビルの量は、約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇの１日用量である。一部の実施形態では、リトナビルの１日用量は、約１．０ｍｇ〜約２５０．０ｍｇであってもよい。一部の実施形態では、リトナビルの１日用量は、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇであってもよい。好適には、リトナビルの１日用量は、５ｍｇから５０ｍｇの間（例えば、約２５ｍｇ、２８．６５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または１４．３２５ｍｇ）であってもよい。

一実施形態では、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２８．６５ｍｇのリトナビルを皮膚病変に投与してもよい。

別の実施形態では、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１４．３２５ｍｇのリトナビルを皮膚病変に投与してもよい。

別の実施形態では、１日当たり約３００ｍｇのロピナビルおよび約２５ｍｇのリトナビルを皮膚病変に投与してもよい。

別の実施形態では、１日当たり約１５０ｍｇのロピナビルおよび約１２．５ｍｇのリトナビルを皮膚病変に投与してもよい。

対象に投与する必要がある組成物の量は、組成物中のロピナビルおよびリトナビルの濃度、ならびに処置が必要な病変のサイズによることを理解されたい。例として、好適な組成物（例えば、上述の好適なペースト剤、クリーム剤、ローション剤、または軟膏）は、０．０５ｇから５．０ｇまでの間の組成物が、病変部位５×５ｃｍに適用されるように投与してもよい。より好ましくは、０．１ｇから４．０ｇまでの間を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。一実施形態では、０．５ｇ（豆粒大）の量の組成物を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。

本発明に係る組成物は、皮膚に擦り込んで、空気に曝しておいてもよい。代替的に、組成物を適用し、包帯剤で覆って（当該技術に公知のように）、組成物を所定の位置に保持し、また組成物を空気および／または汚染衣類から遮断してもよい。

医薬は、処置が必要とされる期間にわたり対象に投与できる。処置が必要とされる期間は、処置または予防される正確な状態、およびその重症度によることになる。当業者は、発がんウイルス（例えば、ＨＰＶ）を根絶させる必要、前がんもしくはがん表現型を示す細胞を減少または根絶させる必要、または腫瘍もしくはその他の病変（例えば、疣贅）を縮小または根絶させる必要を含めた、複数の要因を考慮して、処置が継続されるべきであることを理解していると予想される。

好ましい実施形態では、１日当たりロピナビル約３００ｍｇおよびリトナビル約２８．６５ｍｇ、または１日当たりロピナビル約１５０ｍｇおよびリトナビル約１４．３２５ｍｇを提供するのに十分な量の組成物を対象に投与してもよい。

別の実施形態では、１日当たりロピナビル約３００ｍｇおよびリトナビル約２５ｍｇ、または１日当たりロピナビル約１５０ｍｇおよびリトナビル約１２．５ｍｇを提供するのに十分な量の組成物を対象に投与してもよい。

好適な実施形態では、表１、表２、表３、または表４に示す軟膏は、１日１回または２回、皮膚に局所投与してもよい。０．０５ｇから５．０ｇまでの間の軟膏を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。より好ましくは、０．１ｇから４．０ｇまでの間を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。一実施形態では、約３．０ｇの組成物を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。一実施形態では、約２．５ｇの組成物を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。一実施形態では、約１．０ｇの組成物を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。一実施形態では、０．５ｇ（豆粒大）の量の組成物を病変部位５×５ｃｍに適用してもよい。

［実施例１］
＜総ＡＰＩ濃度２０μＭで、ロピナビル：リトナビルの８：１〜１６：１ｗ／ｗ比が、ｈＴＥＲＴ細胞に与える効果の評価＞
Ｎ−ＴＥＲＴ細胞は、ｐ５３の野生型であり、核型が正常な分化細胞に由来する不死化非形質転換細胞株である。これらは無期限に増殖し、さまざまな処理によって形質転換できる。したがって、これらの細胞は、ロピナビルおよびリトナビルが、非形質転換異常増殖前がん性病変であるＡＫに与える効果を評価するための良好なモデルである。これらの実験では、Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０００） （Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｆｅｂ ２０００ ｐ１４３６−１４４７）に記載のように、新生児包皮ケラチノサイトに由来するＮ−ＴＥＲＴ細胞を使用した。

（１．１ 方法）
（１．１．１ 細胞培養）
Ｎ−ＴＥＲＴ細胞は、ウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）および上皮成長因子（ＥＧＦ）を補充したケラチノサイト無血清培地（ＫＳＦＭ）中、５％ ＣＯ_２および３７℃で、標準法により培養した。
Ｔ７５のコンフルエントなスターター培養物からＴ２５フラスコに播種した細胞で実験を実施し、これらは、５％ ＣＯ_２および３７℃で５日間維持した。最初の３日間は、標準培養条件に従い、その後の２日間は、ＢＰＥを含むがＥＧＦは含まないＫＳＦＭで細胞を成長させた。このステップは、細胞の成長周期を同調させ、本発明者らは、このステップが、その後のアッセイの性能および感度を向上させることに気付いた。

（１．１．２ 処置）
５日目の後、培養物に、ＥＧＦを再び添加し、同時にＤＭＳＯコントロール、またはロピナビルのみもしくは異なる比のロピナビルおよびリトナビルからなる合計２０μＭのＡＰＩを添加し、そこで結果の項に示すように、インキュベーションをさらに２日間継続した。

（１．１．３ ＮＣ３０００画像血球細胞計算盤（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ Ｌｔｄ、ノルウェー）でのＤＮＡ断片化アッセイ）
ＡＰＩとの培養の最終日の後、標準化された手順を用いて、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、ＰＢＳで洗浄した。次に、製造者のＤＮＡ断片化アッセイ手順（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ Ｌｔｄ、デンマーク）に従って、細胞を７０％エタノールで最低４時間固定し、ＰＢＳで洗浄し、計数してから、ＤＡＰＩで染色した。次に、ＮＣ３０００画像血球計算盤で８チャンバースライドを用いて、染色された細胞を分析した。

（１．２ 結果）
図１に、ＤＭＳＯコントロール、ロピナビルのみ、および本発明に係る比１４：１ｗ／ｗのロピナビル：リトナビルで処理した、ＤＡＰＩ染色Ｎ−Ｔｅｒｔ細胞の代表画像を示す。画像血球計算盤は、各試料中の１細胞当たりの特徴的ＤＡＰＩ−ＤＮＡ染色を定量化することによって、４期の細胞周期から細胞を区別した。この代表的な出力データを付随のグラフ分析に示す。Ｍ１と表示される細胞の比率は、アポトーシスＤＮＡ断片化が起きている細胞（Ｓｕｂ Ｇ１、Ｎ＝＜２Ｎ ＤＮＡ）に相当し、Ｍ２〜Ｍ４は、細胞周期の正常なＧ１期、Ｓ期、およびＧ２期を示す。
図２に、１．１．１〜１．１．３項および１．２項に記載のように実施された、８：１、１０：１、１２：１、１４：１、および１６：１（ｗ／ｗ）比のロピナビルおよびリトナビルでの処置後の、Ｎ−Ｔｅｒｔ細胞のＤＮＡ断片化および細胞周期の分析の箱ひげ図を示す。さまざまな処理で処理した細胞について、インタクトな２Ｎ〜４Ｎ ＤＮＡを有する細胞（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）に対する＜２Ｎ ＤＮＡを有するアポトーシスＳｕｂ Ｇ１細胞のパーセンテージを計算し、データを、以降のすべての図面で使用する箱ひげ図として提示した。また、データは、Ｒプログラムを用いて、ペアごとの並べ替え検定で統計的有意性を分析した。
本発明者らは、アポトーシス活性の統計的に有意なピーク（細胞の誘導細胞死に相当する）が、１０：１、１２：１、１４：１、および１６：１（ｗ／ｗ）のＡＰＩで、ロトナビルのみまたは８：１（本発明の範囲外の比）と比較して明白であることに気付いて驚いた（図２を参照）。図１は、図２のデータの起源を示すために含める（上記の１．１．３を参照）。
これらのデータは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、皮膚の増殖性障害、例えば、ＡＫの処置において、潜在的有効性を有することを示している。

［実施例２］
＜総ＡＰＩ濃度２５μＭで、ロピナビル：リトナビルの１０：１〜１４：１ｗ／ｗ比が、ＨａＣａＴ細胞に与える効果の評価＞
ＨａＣａＴ細胞は、皮膚生検材料に由来する、自然に形質転換したが非悪性のヒト細胞株である（Ｂｏｕｋａｍｐ ｅｔ ａｌ， （１９８８） Ｊ ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １０６（３） ｐ７６１−７１）。この細胞は、異数性を示し、ｐ５３変異を発現し、ＢＣＣまたはＳＣＣなどのがん病変に向かって進行中のＡＫに相当する表現型を示す。したがって、この細胞株は、報告されている、ＮＭＳＣ、ＡＫ、およびＨａＣａＴ細胞における抗アポトーシスタンパク質スルビビンの発現により証明されるように（Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ７９（９） ｐ１１２１−６）、ロピナビルおよびリトナビルが皮膚の前がん状態および初期がん状態、例えば、ＡＫに与える効果を評価するための良好なモデルである。

（２．１ 方法）
下記を除き、１．１に記載の基本的方法に従った。
（２．１．１ 細胞培養）
ＨａＣａＴ細胞は、標準法により、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用い、５％ ＣＯ_２および３７℃でインキュベートして培養した。Ｎ−Ｔｅｒｔ細胞と同様に、ＨａＣａＴ細胞は、Ｔ７５のスターター培養物からＴ２５フラスコに播種し、５％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭで３日間増殖させた。次いで、細胞の成長周期を同調させるために、ＦＢＳを回収して、５％ ＣＯ_２および３７℃で、細胞を培地中にさらに３日間のみ維持した。
（２．１．２：処置）
次いで、５％ ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ成長培地と、ＤＭＳＯコントロールまたは総ＡＰＩ濃度２５μＭのロピナビルのみもしくは異なる比のロピナビルおよびリトナビルのいずれかとを同調ＨａＣａＴ細胞に添加し、これを５％ ＣＯ_２および３７℃でさらに３日間維持した。その後、これらを採取し、１．１．３項に記載のように、ＤＮＡ断片化・細胞周期の分析のために、ＤＡＰＩで染色した。

（２．２ 結果）
図３に、ＤＭＳＯ（コントロール）、２０μＭのロピナビルのみ、ならびに１０：１、１２：１、および１４：１（ｗ／ｗ）のロピナビル／リトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ〜４Ｎ ＤＮＡを有するＨａＣａＴ細胞（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）に対する、アポトーシスＤＮＡ断片化が起きているＨａＣａＴ細胞（Ｓｕｂ Ｇ１）のパーセンテージの箱ひげ図を示す。
本発明者らは、ロピナビルによって生じるアポトーシス活性が、リトナビルを１０：１、１２：１、および１４：１の比で含めたときに増加することに気付いた。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、皮膚がんに向かって進行中のＡＫ病変の特徴を示す細胞に対する活性を示すことによって、皮膚の増殖性障害、例えば、ＡＫの処置において有効性を有するであろうこと、またがん自体の処置において有効性を有するであろうことを示している。

［実施例３］
＜総ＡＰＩ濃度２０μＭで、ロピナビル：リトナビルの８：１、１２：１、および１８：１ｗ／ｗ比がＡ４３１細胞に与える効果の評価＞
Ａ４３１細胞は、８５歳の女性から採取された皮膚生検材料に由来する完全悪性類表皮癌細胞株である（ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ａ４３１＿ｃｅｌｌｓ）。この細胞は、変異ｐ５３を有し、ＮＭＳＣ、とりわけＳＣＣと一致する表現型を示すと考えられている（Ｏｌｅｓｏｎ （２０１７） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２８（１０） ｐ１１０６−１１１７）。したがって、この細胞株は、ロピナビルおよびリトナビルが完全悪性ＮＭＳＣに与える効果を評価するための良好なモデルである。

（３．１ 方法）
下記を除き、２．１に記載の方法に従った。
３．１．１：Ａ４３１細胞をＴ２５フラスコに播種し、ＤＭＥＭ＋５％ ＦＢＳで３日間増殖させた後、ＦＢＳを２日間除去して、細胞を同調させた。
３．１．２：次いで、ＤＭＥＭ＋５％ ＦＣＳと、ＤＭＳＯコントロールまたは総ＡＰＩ濃度２５μＭのロピナビルのみもしくは結果の項に記載の比のロピナビルおよびリトナビルのいずれかとを添加し、細胞を２日間インキュベートした後、１．１．３項に記載のようなＤＮＡ断片化および細胞周期の分析のために採取した。

（３．２ 結果）
図４に、ＤＭＳＯ（コントロール）、２０μＭロピナビルのみ、ならびに８：１、１２：１、および１８：１（ｗ／ｗ）のロピナビル：リトナビルでの処置後の、インタクトな２Ｎ〜４Ｎ ＤＮＡを有するＡ４３１細胞（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）に対するアポトーシスＤＮＡ断片化が起きているＡ４３１細胞（Ｓｕｂ Ｇ１）のパーセンテージの箱ひげ図を示す。
本発明者らは、ロピナビルまたは８：１のロピナビル：リトナビルによって生じるアポトーシス活性が、ＡＰＩを１２：１または１８：１の比で含めたときに増加することに気付いた。１２：１での形質転換細胞の死滅の向上は、極めて有意であることが示された。
このことは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、完全悪性皮膚がん、例えば、ＳＣＣの予防または処置において有効性を有するであろうことを示している。
実施例１〜３において提示するこれらのデータは、本発明に係る比のロピナビルおよびリトナビルが、誘導性細胞死に対して、ロピナビルのみ、または本発明において規定される範囲から外れる比のロピナビルおよびリトナビルよりも有意に高い効果を与えることを示している。好適なＡＰＩ比が細胞株モデルのそれぞれにおいて有効であったということは、皮膚の良性増殖性障害（例えば、ＡＫ）の処置、および／またはその発症もしくは進行の抑制；増殖性障害の皮膚がんへの進行の予防；ならびに悪性皮膚がん自体（例えば、ＢＣＣまたはＳＣＣ）の処置における、規定される比のロピナビルおよびリトナビルの有用性を明らかに示している。

［実施例４］
＜好適な製剤の調製＞
下記に提示するすべての製剤について、使用する材料は、日本医薬品賦形剤グレードの白色セレシンワックスを除き、すべてが医薬品グレード（米国薬局方または欧州薬局方のいずれか）であった。

本発明に係る組成物の製造については、表１〜４に従って下記に記載する。
ｉ．ミキサーに、３、４、５、６、７、８、９、１、１０、１１の材料を入れる。
ｉｉ．容器の内部から空気を排除する。
ｉｉｉ．低せん断混合下、７０℃に加熱して、澄んだ透明融解物を得る。
ｉｖ．ミキサーに、２の材料を入れる。
ｖ．容器の内部から空気を排除する。
ｖｉ．低せん断で混合して、融解物中にＨＰＭＣを微分散させる。
ｖｉｉ．低せん断混合下、内容物の温度を４５℃まで下げる。
ｖｉｉｉ．保管容器に取り出し、保管中は空気を排除する。
ｉｘ．組成物１．０〜５．０ｇを調剤するのに適したアルミニウムチューブに組成物を充填する。アルミニウムチューブには、２０〜５０ｍｌの容量の組成物を入れることができる。

［実施例５］
＜ロピナビル／リトナビルによる局所処置が表在型基底細胞癌（ＢＣＣ）を示す対象に与える効果の臨床的検討＞
試験の目的は、表在型ＢＣＣの処置として表４の軟膏を局所投与することの有効性について、概念実証パイロットデータを得ること、また３０日周期でＢＣＣ病変に局所適用した場合の、０．８５ｇの１日３回投与の忍容性を評価することであった。
軟膏は、ラテックスシールを備える７５ｇのチューブに詰められた。１日の総用量２．５ｇは、約０．８ｇの３回適用（病変によくもみ込む）で投与されるよう意図される。
実施例５に、本発明に係る好適な組成物を投与する好適な方法を記載する。

Claims (14)

1. 皮膚適用のために製剤化される医薬組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に治療有効量のロピナビルおよびリトナビルを含み、ロピナビル：リトナビルの質量比（ｗ／ｗ）が９：１から１８：１までの間である、医薬組成物。
2. 皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害を処置するための、および／またはその発症または進行を抑制するための医薬として使用するための、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、または日光角化症（ＡＫ）を処置するための、および／またはその発症もしくは進行を抑制するための有効量のロピナビルおよびリトナビルを含む、請求項２に記載の組成物。
4. 初期皮膚腫瘍を処置するための、および／またはその発症を抑制するための医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 皮膚のＨＰＶ感染に関連するがんもしくは良性増殖性障害を処置するための、またはその発症を予防するための医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. ロピナビルおよびリトナビルが、１０：１から１６：１の間の質量比で含まれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. ロピナビルおよびリトナビルが、１０：１から１４：１までの間の質量比で含まれる、請求項６に記載の組成物。
8. ロピナビルおよびリトナビルが、約１２：１の質量比で含まれる、請求項６に記載の組成物。
9. 軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、またはローション剤として製剤化される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記薬学的に許容されるビヒクルが軟膏である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 前記組成物が、
    （ａ）不飽和遊離脂肪酸と、
    （ｂ）硬化剤と、
    （ｃ）９：１から１８：１の間の質量比のロピナビルおよびリトナビルと
    を含み、
    前記不飽和遊離脂肪酸が、前記医薬組成物の総質量の少なくとも２０質量％のレベルで存在し、前記医薬組成物が、室温で半固体である、請求項９に記載の組成物。
12. 皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害の処置またはその発症もしくは進行の抑制が必要な対象において、皮膚がんおよび皮膚の良性増殖性障害を処置する、および／またはその発症もしくは進行を抑制する方法であって、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
13. 前記がんまたは障害が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされるか、または誘導される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記がんまたは障害が、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＢＣＣ）、または日光角化症（ＡＫ）である、請求項１２に記載の方法。
    

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