KR20150091503A - 트롬빈 용액 및 이의 사용 방법 - Google Patents
트롬빈 용액 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법, 그러한 동결 건조 방법에서 사용하기 위한 트롬빈 용액, 및 그러한 방법에 의해 생성되는 고형 트롬빈 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 약학적 용액의 분야, 및 더욱 구체적으로는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법, 그러한 동결 건조 방법에서 사용하기 위한 트롬빈 용액, 및 그러한 방법에 의해 생성되는 고형 트롬빈 조성물에 관한 것이다.
트롬빈은 응고(clotting) 과정 동안 혈장 내의 프로트롬빈으로부터 형성되는 단백질 가수분해 효소이다.
트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 상처의 출혈을 멎게 하는 응고 인자(coagulation factor)로서 임상적 응용에서 널리 사용된다. 트롬빈은 외과용 드레싱의 일반적인 성분이며, 피브린 글루(fibrin glue), 접착제, 및 밀봉제와 같은 2-성분 지혈 시스템에서 피브리노겐 및 다른 응고 단백질과 조합하여 사용되어 왔다.
단백질 분해를 감소시키기 위해서, 보관 전에 트롬빈의 용액을 동결 건조하여 고형 트롬빈 조성물을 생성하는 것이 공지되어 있는데, 고형 트롬빈 조성물은 사용 전에 재구성될 수 있다. 전형적으로 동결 건조는, 혼합물을 냉동하고, 이어서 예를 들어 생물학적 반응 또는 화학적 반응을 지원하지 않는 수준으로의 승화에 의해 물의 농도를 감소시키는 공정을 말한다. 동결 건조 공정으로부터 생성되는 다공성 스펀지형 고형 물질은 케이크(cake)로 지칭된다. 그러한 고형 트롬빈 조성물은, 바람직하게는 실온에서, 장기간 동안 구조적 안정성 및 기능적 안정성을 유지하도록, 낮은 물 함량 (예를 들어, 약 3% 미만)을 갖는 것이 바람직하며, 동결 건조 전의 용액 중 트롬빈의 활성과 비교하여, 재구성 시에 높은 백분율의 트롬빈 활성을 유지하는 것이 바람직하다.
배경 기술의 트롬빈 용액의 예는 유럽 특허 EP 813598B1호; 미국 특허 제5,605,884호, 미국 특허 제4,877,608호, 미국 특허 출원 공개 제2010/0074865호, 미국 특허 제5,733,873호, 유럽 특허 EP 1766003호; 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0168018호에 기재되어 있다. 배경 기술의 트롬빈 용액들은, 존재하는 부형제의 수 및 유형, 및 개별 부형제의 농도가 상당히 다르다.
냉동 스트레스로 인한 변성 또는 활성 손실로부터 트롬빈을 보호하고, 후속 생성 단계에서 단백질을 안정화하고, 저장 수명을 연장시키기 위해, 동결보호제(cryoprotectant) 또는 안정제가 보통 트롬빈 용액에 사용된다. 동결보호제의 예에는, 수크로스, 락토스, 및 트레할로스와 같은 당류; 만니톨과 같은 당 알코올; 및 폴리에틸렌 글리콜, 트라이톤(Triton)X-100, 트윈(TWEEN)-20, 및 트윈-80과 같은 계면활성제가 포함된다. 안정제로서 기능하는 것 외에, (더 적은 정도로) 만니톨 및 수크로스는 또한, 강력한 물리적 구조를 갖는 케이크를 제공하는 데 도움을 주는 벌킹제(bulking agent)로서 사용된다. 벌킹제의 사용은 (부피당) 낮은 고형 물질 함량을 갖는 제형을 위해 특히 중요하다.
인간 혈청 알부민 (HSA)이 또한 안정화 및 벌킹제로서 생물약학적 제형에 널리 사용된다 (문헌[H.R.Constantino, M.J.Pikal: Lyophilization of Biopharmaceuticals, Springer, 2004]).
유럽 특허 EP 813598B1호는 40 mM 글루콘산, 20 mM 시트르산삼나트륨 및 150 mM NaCl을 함유하는, 동결 건조를 위한 단순한 트롬빈 제형을 개시하고; 미국 특허 제5,605,884호 및 미국 특허 제4,877,608호는 10% 이하의 당류, 예를 들어, 수크로스, 만니톨 또는 말토스를 함유하는 제형을 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제2010/0074865호는 5.7% 락토스, 3.1% 트레할로스 및 0.001% 트윈-80을 함유하는 제형을 개시하고; 미국 특허 제5,733,873호는 0.1% PEG 4000 및 2% 만니톨과 함께 또는 없이 0.001% 내지 0.025%의 폴리소르베이트 80 (트윈-80)을 포함하는 제형을 개시한다.
염화나트륨 (NaCl)이, 생물약학적 제형의 동결 건조 동안 단백질 침전 및 응집을 감소시키기 위해 보통 사용된다. 그러나, 유럽 특허 EP 1766003호는, NaCl이 유리 전이 온도를 낮추고, 그에 의해 저온의 1차 건조 및 연장된 건조 사이클 시간이 필요하기 때문에, NaCl은 문제가 될 수 있음을 개시한다. 또한, 미국 특허 출원 공개 제2010/0168018호는 NaCl이 없거나, NaCl이 미량 존재하는 제형을 개시한다.
흔히 그러한 공지의 트롬빈 용액의 동결 건조 방법은, 공정의 비용을 증가시키는 매우 긴 지속시간을 갖고/갖거나, 물 함량이 비교적 높고/높거나, 동결 건조 전의 용액 중 트롬빈 활성과 비교하여, 재구성 시에 비교적 낮은 백분율의 트롬빈 활성을 유지하는 고형 트롬빈 조성물을 생성한다.
본 발명은, 그의 일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법, 그러한 동결 건조 방법에서 사용하기 위한 트롬빈 용액, 및 그러한 방법에 의해 생성되는 고형 트롬빈 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 용액 및 방법은, 트롬빈 용액의 동결 건조를 위한 공지의 방법보다 짧은, 예를 들어, 37% 더 짧은 동결 건조 방법을 사용하여 고형 트롬빈 조성물을 제조할 수 있게 하여서, 동결 건조 용량 및 비용 효과를 증가시킨다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 동결 건조 방법은, 물 함량이 비교적 낮고/낮거나, 비교적 장기간에 걸쳐 실온에서 고도로 안정하고/하거나, 재구성 시에 높은 트롬빈 활성 회복률을 나타내는 고형 트롬빈 조성물을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 최적의 수성 트롬빈 제형의 사용을 포함한다.
본 발명의 태양 및 실시 형태가 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 설명된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법으로서, 약 1% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 이상 내지 약 1.75% (w/v) 미만의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 내지 약 3% (w/v)의 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨을 포함하는 수성 트롬빈 용액을 제공하는 단계; 및 수성 트롬빈 용액을 동결 건조하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액 내의 칼슘의 존재는 트롬빈 구조를 안정화시켜 동결 건조 동안 그의 활성을 보존한다. 또한, 칼슘은 트롬빈-지혈 활성을 지원하는 데 필요하다. 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 후에, 케이크로 지칭되는, 다공성 스펀지형 고형 물질 (본 명세서에서 고형 트롬빈 조성물로도 지칭됨)이 얻어진다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 약 200 IU/ml 내지 약 2000 IU/ml의 트롬빈; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.5% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 약 1.6% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 내지 약 1.7% (w/v)의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 초과 내지 약 3% (w/v) 미만의 알부민; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.2% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 0.7% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 당류 또는 당 알코올은 2% (w/v)의 농도로 존재하고; 알부민은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고; 염화나트륨은 약 0.76% (w/v)의 농도로 존재하고; 염화칼슘은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 아세트산나트륨은 약 0.27% (w/v)의 농도로 존재한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 트롬빈; 당류 또는 당 알코올; 염화나트륨; 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨으로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, 당류는 단당류 (선택적으로, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 자일로스 및 리보스로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및/또는 이당류 (선택적으로, 수크로스, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이당류는, 선택적으로 약 2% (w/v)의 농도의, 수크로스 및/또는 말토스를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 당 알코올은, 선택적으로 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단당류-유래 당 알코올을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단당류-유래 당 알코올은, 선택적으로 약 2% (w/v)의 농도의, 만니톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 당 알코올은, 선택적으로 말티톨, 아이소말트, 및 락티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이당류-유래 당 알코올이다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 단일의 당류 (단당류 또는 이당류 중 어느 하나) 또는 당 알코올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액에 1종 초과의 당류 또는 당 알코올은 결여된다. 일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액에 폴리에틸렌 글리콜 및 히스티딘 중 적어도 하나는 결여된다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은, 동결 건조 전에, 수성 트롬빈 용액의 pH를 약 5.5 내지 약 9의 범위의 pH로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는, 용기의 최저 지점으로부터 측정할 때, 약 10 mm 이하, 예를 들어, 약 10 mm, 약 9 mm, 약 8 mm, 약 7 mm, 또는 약 6 mm이다. 일부 예시적인 실시 형태에서, 높이는 약 8 mm이다.
수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하인 일부 그러한 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은 약 35시간 이하, 예를 들어, 약 35시간, 약 34시간, 약 33시간, 약 32시간, 약 31시간, 약 30시간, 또는 약 29시간이다. 일부 예시적인 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은 약 30시간 이하이다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이다. 일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위, 예를 들어, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 18 mm, 또는 19 mm이다. 일부 예시적인 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 17 mm이다.
수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하인 일부 그러한 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은 약 68시간 이하이다.
수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하인 일부 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은, 동결 건조 용기 내의 동일한 높이의 대조 용액을 사용하는 동결 건조 사이클에서보다 더 짧다. "대조 용액"은 본 명세서에 기재된 조성물과 상이한 조성을 갖는다. 대조 조성물은 추가적인 또는 다른 유형의 부형제를 포함함으로써, 및/또는 개별 부형제의 농도에 있어서 본 발명의 조성물과 상이할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 공지의 종래 기술의 용액을 사용하는 것과 비교하여, 총 동결 건조 시간은 약 37%만큼 감소된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조는 i) 수성 트롬빈 용액에 대해 냉동 절차를 수행하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계; ii) 단계 i)의 상기 냉동된 트롬빈 용액에 대해 1차 건조 절차를 수행하는 단계; 및 iii) 단계 ii)의 생성물에 대해 2차 건조 절차를 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 냉동 절차는 약 -45℃ 내지 약 -55℃의 냉동 온도에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 냉동 절차는 동결 건조기 선반을 약 -45℃ 내지 약 -55℃, 예를 들어, 약 -50℃의 냉동 온도에서 유지하는 것 (본 명세서에서 냉동 소크(freezing soak)로도 지칭됨)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 냉동 절차는 약 1 기압의 압력에서 수행된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 냉동 온도는 약 5시간 이하 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어 15 mm 내지 19 mm, 예를 들어, 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 냉동 온도는 약 6시간 이하 동안 유지된다.
일부 실시 형태에서, 냉동 온도, 예를 들어, 동결 건조기 선반의 온도는 약 2.5시간 이하의 기간에 걸쳐 도달된다 (본 명세서에서 냉동 램프(freezing ramp)로도 지칭됨).
일부 실시 형태에서, 1차 건조 절차는 약 -12℃ 내지 약 -18℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 1차 건조 절차는, 동결 건조기 선반을 약 -12℃ 내지 약 -18℃, 예를 들어, 약 -12℃, 약 -13℃, 약 -14℃, 약 -15℃, 약 -16℃, 약 -17℃, 또는 약 -18℃의 1차 건조 온도 및 약 100 μBar 내지 약 160 μBar의 압력에서 유지하는 것 (본 명세서에서 1차 건조 소크로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 예시적인 실시 형태에서, 1차 건조 온도는 약 -15℃이다.
일부 실시 형태에서, 1차 건조 온도, 예를 들어, 동결 건조기 선반의 온도는 약 80분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 도달된다 (본 명세서에서 1차 건조 램프로도 지칭됨).
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 1차 건조 온도 및 압력은 약 13시간 이하 동안, 예를 들어, 약 13시간, 약 12시간, 또는 약 11시간 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 약 19 mm, 또는 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 1차 건조 온도 및 압력은 약 31시간 이하 동안 유지된다 (냉동 소크).
일부 실시 형태에서, 2차 건조 절차는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 일부 실시 형태에서, 2차 건조 절차는 동결 건조기 선반을 약 20℃ 내지 약 30℃ (예를 들어, 약 25℃)의 2차 건조 온도 및 약 50 μBar 미만, 예를 들어, 약 20 μBar 미만의 압력에서 유지하는 것 (본 명세서에서 2차 건조 소크로도 지칭됨)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 2차 건조 온도는 약 60분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 도달된다 (본 명세서에서 2차 건조 램프로도 지칭됨).
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 2차 건조 온도 및 압력은 약 11시간 이하 (예를 들어, 약 9.5시간 내지 약 11시간) 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 약 19 mm, 예를 들어 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 2차 건조 온도 및 압력은 약 15시간 이하 동안 유지된다. 일부 그러한 실시 형태에서, 본 방법은, 2차 건조 절차 전에, 약 5 내지 약 15℃에서 수행되는 중간 건조 절차를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 2차 건조 절차는 동결 건조기 선반을 약 5℃ 내지 약 15℃, 예를 들어, 약 10℃의 중간 건조 온도에서 유지하는 것 (본 명세서에서 중간 건조 소크로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 중간 건조 절차 동안의 압력은 약 120 μBar이다. 일부 그러한 실시 형태에서, 중간 건조 온도는 약 13시간 이하 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반 상에서의 동결 건조는:
a) 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b)
냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
c)
약 50분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 되게 하는 단계;
d)
1차 건조 온도 및 압력을 약 11시간 내지 약 13시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e)
약 60분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f)
단계 e)의 2차 건조 온도 및 압력을 약 9.5시간 내지 약 11시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함한다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 19 mm, 예를 들어 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반 상에서의 동결 건조는:
a) 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 단계 a)의 냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c) 약 30분 내지 약 70분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 되게 하는 단계;
d)
1차 건조 온도 및 압력을 약 30시간 내지 약 32시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e)
약 40분 내지 약 80분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f)
2차 건조 온도 및 압력을 약 13시간 내지 약 17시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단계 a) 및 단계 b)는 대기압에서 수행된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 얻을 수 있는 고형 트롬빈 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 물 함량이 약 3% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 95% 이상이다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 물 함량이 약 1.5% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 98% 이상이다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 비-냉동 보관 조건 하에서, 예를 들어, 실온에서 2년 이상 동안 안정하다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 약 19.5% 내지 약 78% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1% 내지 약 20% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2% 내지 약 53% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 2.5% 내지 약 31% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 6% 내지 약 45% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 약 22% 내지 약 66% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1.5% 내지 약 10% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2.5% 내지 약 43% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 4% 내지 약 17% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 9.5% 내지 약 25% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태의 일 태양에 따르면, 약 1% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 이상 내지 약 1.75% (w/v) 미만의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 내지 약 3% (w/v)의 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 약 200 IU/ml 내지 약 2000 IU/ml의 트롬빈; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.5% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 약 1.6% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 내지 약 1.7% (w/v)의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 초과 내지 약 3% (w/v) 미만의 알부민; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.2% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 0.7% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함한다.
수성 트롬빈 용액의 일부 실시 형태에서, 당류 또는 당 알코올은 약 2% (w/v)의 농도로 존재하고; 알부민은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 염화나트륨은 약 0.76% (w/v)의 농도로 존재하고, 염화칼슘은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 아세트산나트륨은 약 0.27% (w/v)의 농도로 존재한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 트롬빈; 당류 또는 당 알코올; 염화나트륨; 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨으로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시 형태에서, 당류는 단당류, 예를 들어, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 자일로스 및 리보스로 이루어진 군으로부터 선택되는 단당류이다.
일부 실시 형태에서, 당류는 이당류, 예를 들어, 수크로스, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 이당류이다.
일부 실시 형태에서, 당 알코올은 단당류-유래 당 알코올을 포함하며, 예를 들어, 단당류-유래 당 알코올은 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 단당류-유래 당 알코올은, 선택적으로 약 2% (w/v)의 농도의, 만니톨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액은 단일의 당류 또는 당 알코올 (예를 들어, 수크로스 단독, 말토스 단독, 또는 만니톨 중 하나)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액에 1종 초과의 당류 또는 당 알코올은 결여된다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액에 폴리에틸렌 글리콜 및 히스티딘 중 적어도 하나는 결여된다.
일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈은 약 5.5 내지 약 9의 범위의 pH를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 수성 트롬빈 용액을 제공하는 단계; 및 수성 트롬빈 용액을 동결 건조하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)이다. 일부 그러한 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은 약 35시간 이하이다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 19 mm, 예를 들어 약 17 mm)이다. 일부 그러한 실시 형태에서, 총 동결 건조 시간은 약 68시간 이하이다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조는: i) 수성 트롬빈 용액에 대해 냉동 절차를 수행하여 냉동된 단백질 용액을 생성하는 단계; ii) 단계 i)의 냉동된 트롬빈 용액에 대해 1차 건조 절차를 수행하는 단계; 및 iii) 단계 ii)의 생성물에 대해 2차 건조 절차를 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 냉동 절차는 약 -45℃ 내지 약 -55℃의 냉동 온도에서 수행된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 냉동 절차는 동결 건조기 선반을 약 -45℃ 내지 약 -55℃, 예를 들어, 약 -50℃의 냉동 온도에서 유지하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 냉동 절차는 약 1 기압의 압력에서 수행된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)이다. 일부 그러한 실시 형태에서, 냉동 온도는 약 5시간 이하 동안 유지된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하 (예를 들어, 15 mm 내지 19 mm, 예를 들어 약 17 mm)이다. 일부 그러한 실시 형태에서, 냉동 온도는 약 6시간 이하 동안 유지된다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반의 온도는 약 2.5시간 이하의 기간에 걸쳐 냉동 온도로 된다.
일부 실시 형태에서, 1차 건조 절차는 동결 건조기 선반을 약 -12℃ 내지 약 -18℃ (예를 들어, 약 -15℃)의 1차 건조 온도 및 약 100 μBar 내지 약 160 μBar의 압력에서 유지하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반의 온도는 약 80분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 1차 건조 온도로 된다 (본 명세서에서 1차 건조 램프로도 지칭됨).
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 1차 건조 온도 및 압력은 약 13시간 이하 (예를 들어, 약 11시간 내지 약 13시간) 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 약 19 mm, 예를 들어 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 1차 건조 온도 및 압력은 약 31시간 이하 동안 유지된다.
일부 실시 형태에서, 2차 건조 절차는 단계 ii)의 동결 건조기 선반을 약 20℃ 내지 약 30℃의 2차 건조 온도 및 약 50 μBar 미만 (예를 들어, 약 20 μBar 미만)의 압력에서 유지하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반의 온도는 약 60분 내지 약 90분의 기간에 걸쳐 2차 건조 온도로 된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 2차 건조 온도 및 압력은 약 11시간 이하 (예를 들어, 약 9.5시간 내지 약 11시간) 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 약 19 mm, 또는 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 2차 건조 온도 및 압력은 약 15시간 이하 (예를 들어, 약 11시간 내지 약 13시간) 동안 유지된다. 일부 그러한 실시 형태에서, 단계 iii) 전에, 단계 ii)의 동결 건조기 선반은 약 5℃ 내지 약 15℃ (예를 들어, 약 10℃)의 중간 건조 온도에서 유지된다.
일부 실시 형태에서, 단계 ii)의 동결 건조기 선반은 중간 건조 온도 및 120 μBar의 압력에서 유지된다.
일부 실시 형태에서, 중간 건조 온도는 약 13시간 이하 동안 유지된다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 10 mm 이하 (예를 들어, 약 8 mm)인 일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반 상에서의 동결 건조는:
a) 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 단계 a)의 냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c)
약 50분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 되게 하는 단계;
d)
1차 건조 온도 및 압력을 약 11시간 내지 약 13시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e)
약 60분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f)
2차 건조 온도 및 압력을 약 9.5시간 내지 약 11시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함한다.
동결 건조 용기 내의 수성 트롬빈 용액의 높이가 약 20 mm 이하 (예를 들어, 약 15 mm 내지 약 19 mm, 예를 들어 약 17 mm)인 일부 실시 형태에서, 동결 건조기 선반 상에서의 동결 건조는:
a) 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b)
냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c)
약 30분 내지 약 70분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 감소시키는 단계;
d)
1차 건조 온도 및 압력을 약 30시간 내지 약 32시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e)
약 40분 내지 약 80분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 동결 건조기 선반의 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f)
2차 건조 온도 및 압력을 약 13시간 내지 약 17시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단계 a) 및 단계 b)는 대기압에서 수행된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 얻을 수 있는 고형 트롬빈 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 물 함량이 약 3% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 95% 이상이다.
일부 실시 형태에서, 트롬빈 조성물은 물 함량이 약 1.5% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 98% 이상이다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 비-냉동 보관 조건 하에서 (예를 들어, 실온에서) 2년 이상 동안 안정하다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 약 19.5% 내지 약 78% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1% 내지 약 20% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2% 내지 약 53% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 2.5% 내지 약 31% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 6% to 약 45% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 고형 트롬빈 조성물은 약 22% 내지 약 66% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1.5% 내지 약 10% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2.5% 내지 약 43% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 4% 내지 약 17% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 9.5% 내지 약 25% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 설명, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "케이크" 또는 "고형 케이크"는 동결 건조 방법으로부터 생성되는 다공성 스펀지 구조-유사 조성물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 케이크와 관련하여 용어 "붕괴되다"는 케이크가 그 자신의 구조를 더 이상 지탱할 수 없는 시점을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "고형 조성물"은, 고형 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 3% (w/w) 이하의 물, 예를 들어 1.5% 이하의 물 함량을 갖는 조성물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "트롬빈 활성 회복률"은, 동결 건조 전 수성 트롬빈 용액에서의 초기 트롬빈 활성과 비교할 때, 재구성 시의 고형 조성물에서의 트롬빈 활성을 말한다. 전형적으로, 활성 회복률은 백분율로 표시된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동결 건조된/고형 트롬빈 조성물과 관련하여 용어 "안정한"은, 예를 들어, 케이크의 붕괴 없이 자체 구조를 실질적으로 지탱할 수 있는 조성물, 및/또는 비-냉동 온도 보관 조건에서, 예를 들어, 2℃ 내지 8℃의 온도 및 실온 이하, 예를 들어, 25℃ 미만에서 2년 이상 동안 활성의 80% 이상 (예를 들어, 90%, 95% 이상)을 유지하는 조성물이다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 고형 조성물은 실온에서 보관될 때 2년 동안 안정하다. 전형적으로, 붕괴는, 건조 동안의 케이크 구조의 손실에 의해 가장 명백하게 특징지어진다. 보통 붕괴는 케이크를 제조하는 데 사용된 제형의 부피보다 상당히 더 작은 부피를 갖는 구조를 야기한다. 게다가, 평균 기공 크기 및 다공도의 감소뿐만 아니라 벌크 밀도의 증가가 관찰될 수 있다.
전형적으로 용어 "동결 건조"는, 용액을 냉동하고, 이어서 예를 들어 생물학적 반응 또는 화학적 반응을 지원하지 않는 수준으로의 승화에 의해 물의 농도를 감소시키는 공정을 말한다. 생성되는 동결 건조된 조성물은 비교적 장기간 동안 보관될 수 있다. 보관 후에, 동결 건조된 조성물은 분말로서 사용될 수 있거나, 또는 다양한 부피의 수성 용액의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 재구성 동안 첨가되는 부피는 동결 건조 전의 용액의 부피와 유사하거나, 더 적거나, 또는 더 많을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는", "구비하는", "갖는" 및 이들의 문법 변형체는 언급된 특징부, 정수, 단계 또는 성분을 특정하는 것으로 간주되지만, 이들의 하나 이상의 추가 특징부, 정수, 단계, 성분 또는 그룹의 추가를 배제하지 않는다. 이들 용어는 용어 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 부정 관사 ("a" 및 "an")는 문맥이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 ± 10%를 말한다.
본 명세서에 기재된 용액 및 방법은 본 기술 분야에 현재 공지된 동결 건조 방법과 비교하여 더 짧은 동결 건조 사이클에 의해 고형 트롬빈 조성물이 얻어질 수 있게 하여서, 동결 건조 용량을 증가시키고 생산 비용을 감소시킨다. 본 명세서에 기재된 용액 및 방법을 사용하여 얻어지는 고형 트롬빈 조성물은, 공지의 트롬빈 조성물과 비교하여, 동결 건조 후의 물 함량이 적고, 비교적 장기간에 걸쳐 실온에서 보관하는 동안 안정하고, 재구성 시에 높은 백분율의 트롬빈 활성 회복률을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태를 첨부 도면을 참고하여 본 발명에 기재한다. 도면과 함께 설명은 본 발명의 일부 실시 형태를 어떻게 실시할 수 있는지를 당업자에게 자명하게 할 것이다. 도면은 예시적인 논의의 목적이며, 본 발명의 기본적인 이해를 위해서 필요한 것보다 더 상세하게 실시 형태의 구조적인 상세 사항을 나타내려는 시도가 아니다. 명확성을 위해서, 도면에 도시된 일부 물품은 축적대로 도시되지 않는다.
도면에서:
도 1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적인 짧은 동결 건조 사이클 후에 얻어지는 케이크의 시각적 외관을 나타낸다.
도면에서:
도 1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적인 짧은 동결 건조 사이클 후에 얻어지는 케이크의 시각적 외관을 나타낸다.
본 발명은, 그의 일부 실시 형태에서, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법, 그러한 동결 건조 방법에서 사용하기 위한 트롬빈 용액, 및 그러한 방법에 의해 생성되는 고형 트롬빈 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 교시의 원리, 사용 및 실시는 첨부된 상세한 설명을 참고하여 더욱 양호하게 이해될 수 있다. 상세한 설명을 정독하면, 당업자는 과도한 노력 또는 실험 없이 본 발명을 실시할 수 있다.
적어도 하나의 실시 형태를 자세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그것의 응용에 있어서 하기의 기재에서 설명되는 구조의 세부 사항 및 성분의 배열 및/또는 방법에 필수적으로 제한되는 것은 아니라는 점이 이해될 것이다. 본 발명은 다른 실시 형태가 가능할 수 있으며, 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다. 본 발명에 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적을 위해서이며, 제한으로서 간주되어서는 안 된다.
상기에 언급된 바와 같이, 공지의 트롬빈 용액들은, 존재하는 부형제의 수 및 유형, 및 개별 부형제의 농도가 상당히 다르다.
실시예
재료 및 방법
트롬빈 스톡 용액:
하기 실시예들에 기재된 수성 트롬빈 용액을 제조하는 데 사용되는 트롬빈 스톡 용액은, (달리 표시되지 않는다면) 약 3,500 IU/ml의 트롬빈, 약 200 mM의 NaCl과, 안정제인 2% 만니톨 및 0.2% 인간 혈청 알부민 (HSA)을 포함하였다. 스톡 용액은, 본질적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5143838호에 기재된 바와 같이, 다이에틸아미노에틸 (DEAE) 셀룰로오스 음이온 교환 수지 및 SP 양이온 교환 수지의 순차적인 사용에 의해 활성화되고 정제된, 인간 혈장의 제II인자 (프로트롬빈)로부터 제조하였다.
동결 건조:
A. 동결 건조 용기 내의 높이 8 mm의 트롬빈 용액의 동결 건조:
크리스트 엡실론(Christ Epsilion) 2-8D 냉동 건조기 (독일 소재의 크리스트(Christ))의 동결 건조기 선반 상에서, 8 ml 실리콘 처리 유리 바이알 (독일 소재의 스코트(Schott)) 내에서 동결 건조를 수행하였다. 각각의 바이알을 2 ml의 수성 트롬빈 용액으로 채웠다. 각각의 바이알 내의 용액의 높이는 대략 8 mm이었다.
하기 표 1 (34시간의 총 시간) 및 표 2 (30시간의 총 시간)에 명시된 바와 같은 2가지 상이한 짧은 동결 건조 사이클을 수행하였다. 주어진 온도는 동결 건조기 선반의 온도이다.
동결 건조 후에, 동결 건조 전의 수성 용액의 부피와 유사한 부피를 갖는 고형 트롬빈 조성물을 얻었다.
[표 1]
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 냉동 또는 건조 공정과 관련하여 용어 "소크"는, 각각, 냉동 또는 건조를 달성하기 위해, 동결 건조되는 조성물을 명시된 기간 동안 일정한 온도 및 압력에서 유지하는 것을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 냉동 또는 건조 공정과 관련하여 용어 "램프"는, 각각, 조성물이 명시된 냉동 또는 건조 온도 및 압력으로 되게 하기 위해, 동결 건조되는 조성물의 온도 및 압력을 명시된 기간에 걸쳐 서서히 변화시키는 단계를 말한다.
[표 2]
B. 동결 건조 용기 내의 높이17 mm의 트롬빈 용액의 동결 건조:
크리스트 엡실론 2-8D 냉동 건조기 (독일 소재의 크리스트)의 동결 건조기 선반 상에서, 라이오가드(LYOGUARD)(등록상표) 컵 (고어(GORE)(등록상표)) 내에서 동결 건조를 수행하였다. 각각의 바이알을 52 ml의 수성 트롬빈 용액으로 채웠다. 각각의 바이알 내의 용액의 높이는 대략 17 mm이었다.
표 3 (68시간의 총 시간)에 명시된 바와 같은 짧은 동결 건조 사이클을 수행하였다. 주어진 온도는 동결 건조기 선반의 온도이다.
동결 건조 후에, 동결 건조 전의 수성 용액의 부피와 유사한 부피를 갖는 고형 트롬빈 조성물을 얻었다.
[표 3]
동결 건조된 트롬빈 조성물 내의 물 함량의 정량화:
미국 약전(US Pharmacopoeia) 분석 (문헌[USP 27, <921>, P. 2398-2399])에 기초한, 용적 측정 칼 피셔(Karl Fischer) 적정법 (KFT)을 사용하여 물 함량 결정을 수행하였다. 적정 전에, 동결 건조된 조성물이 담긴 바이알에 건조 메탄올을 첨가하고 바이알을 진탕하여서, 동결 건조된 조성물로부터 물을 추출하였다. 적정을 위해 상청액으로부터의 샘플을 꺼내었다.
트롬빈 활성의 결정:
수정된 유럽 약전 분석 (0903/1997) 절차에 따라 상이한 용액들에서 트롬빈 응고 활성을 측정함으로써, 응고 시간(Clotting Time) 분석을 사용하여 수성 트롬빈 용액의 트롬빈 활성을 결정하였다. 간단히 말해, 트롬빈의 표준 용액 (4, 6, 8 및 10 IU/ml) 또는 시험 용액을 37℃에서 2분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 40 ml의 각각의 시험 용액 또는 표준 용액을 160 ml의 피브리노겐 용액 (0.1%; 엔자임 리서치(Enzyme research); cat No FIB1 2800L)과 혼합하고 응고 시간을 측정하였다. 표준물을 사용하여, 로그 응고 시간 대 로그 트롬빈 농도의 보정 곡선을 플롯하였다. 얻어진 응고 시간 (응고 기계 (다이아고스티카 스타고 스타트(Diagnostica Stago STart) 응고 분석기)에 의해 자동으로 계산하고, 보정 곡선으로부터 내삽하고, 희석 인자를 곱함)에 의해 상이한 시험 용액들에서의 트롬빈 활성을 결정하였다.
재구성 후의 트롬빈 활성 회복률 (초기 활성에 대한 %):
동결 건조 전의 시험 용액에서, 그리고 동결 건조에 의해 얻어진 고형 트롬빈 조성물을 정제수를 사용하여 원래의 부피로 재구성한 후에, 상기한 바와 같이 트롬빈 활성을 측정하였다. 재구성 후의 고형 트롬빈 조성물에서 얻어지는 활성을, 동결 건조 전의 트롬빈 용액에서 얻어지는 활성으로 나누고 100을 곱하여서, 회복된 활성을 계산하였다.
짧은 동결 건조 공정에 의해 얻어지는 고형 트롬빈 조성물의 정성적 및 정량적 평가:
상이한 수성 트롬빈 용액들을 짧은 동결 건조 사이클에 처하게 하여 얻어지는 고형 트롬빈 조성물을 하기 파라미터에 의해 평가하였다: 고형 조성물의 물 함량, 고형 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률, 및 (시각적 검사에 의한) 케이크의 구조적 외관. 전형적으로, "양호한 구조적 외관"을 갖는 케이크는, 동결 건조 전의 수성 트롬빈 용액의 부피와 유사한 부피를 가지며, 모놀리식 블록(monolithic block)이고, 고형 조성물 전반에서 균일한 다공도를 가지며, 외관상 젖은 영역이 없는 케이크로서 정의된다.
상이한 트롬빈 제형들에 대한 짧은 동결 건조 공정의 영향을 결정하기 위하여, 상이한 성분, 예를 들어, 상이한 당류, 염, 및 부형제를 상이한 농도로 포함하는 몇몇 수성 트롬빈 용액을, "재료 및 방법" 섹션에 기재된 트롬빈 스톡 용액으로부터 제조하고, 이어서, 표 1, 표 2, 또는 표 3에 상세히 설명된 바와 같은, 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여, 용액들을 동결 건조하였다.
실시예 1: 짧은 동결 건조 사이클을 거치는 트롬빈 용액에서의 상이한 당류 및 상이한 농도의 당 알코올의 사용
이당류 (수크로스 및 말토스), 및 상이한 농도의 당 알코올 (만니톨)을 수성 트롬빈 용액의 제조에 사용하였고, 그러한 트롬빈 용액을 짧은 동결 건조 사이클에 사용하여 얻어진 고형 트롬빈 조성물을 연구하였다.
만니톨은, 하기한 바와 같이 희석된 스톡 용액에 만니톨을 첨가함으로써, 1.6%, 2.1%, 2.6% 및 4.6% (w/v)의 농도에서 시험하였고; 수크로스 및 말토스는 2% (w/v)의 농도에서 시험하였다. 트롬빈 시험 용액을 제조하기 위해서, 상기에 기재된 트롬빈 스톡 용액을 하기 최종 조성: pH 7.0에서 물 중 0.6% 인간 혈청 알부민, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 130 mM NaCl (0.76%) 및 0.6% CaCl2를 제공하는 용액으로 1:3.5로 희석하였고, 시험되는 당류 또는 당 알코올을 상기에 열거된 농도로 용액에 첨가하였다. 만니톨의 경우에, 용액에 열거된 농도로 보충하였다 (스톡의 희석 후에, 용액은 약 0.6%의 만니톨을 포함하였다).
중요하게, 트롬빈 스톡 용액에 존재하는 인간 혈청 알부민은 "백그라운드 성분"으로서 대략 0.06%의 농도로 모든 시험 용액에 또한 존재하였다. 또한, 스톡 용액은 0.6%의 만니톨을 포함하였다.
제조된 수성 트롬빈 용액을, 상기 표 2에 기재된 바와 같은 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여서 동결 건조하여, 고형 트롬빈 조성물을 얻었다. 각각의 고형 조성물의 물 함량, 및 동결 건조된 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률을 측정하였다. 결과가 하기 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
결과는, 각각의 시험된 당류 및 당 알코올이, 수성 트롬빈 용액에 2.6% 이하의 농도로 존재할 때, 짧은 동결 건조 사이클 후의 낮은 물 함량 (0.4% 내지 0.6%), 및 고형 조성물의 재구성 후의 높은 트롬빈 활성 회복률 (95% 내지 100%)을 갖는 고형 트롬빈 조성물을 생성하였음을 나타내었다.
결과는, 수성 트롬빈 용액이, 붕괴 없이 구조를 유지하며 상기에 정의된 바와 같은 양호한 구조적 외관을 갖는 케이크를 생성하였음을 또한 나타내었다.
대조적으로, 4.6%의 만니톨을 포함하는 수성 트롬빈 용액은, 짧은 동결 건조 사이클을 거쳤을 때, 1.7%의 더 높은 물 함량을 갖는 수축된 케이트를 생성하였다.
이러한 결과는, 짧은 동결 건조 사이클에 사용하기 위한 수성 트롬빈 용액은, (구조적으로 및 기능적으로) 안정하며 고형인 트롬빈 조성물을 얻도록, 유리하게는 약 1.6% 내지 약 4.6% 미만의 당류 또는 당 알코올을 포함함을 나타낸다.
실시예 2: 짧은 동결 건조 사이클을 거치는 트롬빈 용액에서의 상이한 농도의 인간 혈청 알부민의 사용
상이한 농도의 HSA를 수성 트롬빈 용액의 제조에 사용하였고, 그러한 트롬빈 용액을 짧은 동결 건조 사이클에 사용하여 얻어진 고형 트롬빈 조성물을 연구하였다.
HSA를 하기 농도에서 시험하였다: 0.2%, 0.6%, 3% 및 10%.
하기 최종 조성: pH 7.0에서 물 중 2.6% 만니톨, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 130 mM NaCl (0.76%) 및 0.6% CaCl2를 제공하는 용액을 사용한 1:3.5 희석에 의해, 트롬빈 스톡 용액으로부터 용액들을 제조하였다.
중요하게, 인간 혈청 알부민은 (상기에 열거된 첨가된 HSA 농도 이외에) 대략 0.06%의 농도로 모든 시험 용액에 존재하였다.
제조된 수성 트롬빈 용액을, 상기 표 2에 기재된 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여서 동결 건조하여 (동결 건조 용기 내의 용액의 높이는 약 8 mm이었음), 고형 트롬빈 조성물을 얻었다. 각각의 고형 조성물의 물 함량, 및 고형 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률을 측정하였다. 결과가 하기 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
결과는, HSA 농도의 변화가 고형 트롬빈 조성물 중 물 함량 및 고형 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률에 상당한 영향을 주었음을 나타내었다.
더욱 구체적으로, 0.6%의 HSA를 함유하는 트롬빈 용액은 비교적 낮은 물 함량 및 재구성 시의 트롬빈 활성의 높은 회복률 둘 모두를 갖는 고형 조성물을 생성한 것으로 나타났다. 대조적으로, HSA 농도가 더 낮은 트롬빈 용액은 물 함량이 증가된 고형 조성물을 생성한 한편, HSA 농도가 더 높은 용액은 재구성 시의 트롬빈 활성의 더 낮은 회복률을 야기하였다.
그러므로, 최적의 트롬빈 용액은 유리하게는 약 0.2% 초과 내지 약 3% 미만의 농도의 HSA를 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 3: 짧은 동결 건조 사이클을 거치는 트롬빈 용액에서의 상이한 염 및 그의 상이한 농도의 사용
A. 염화나트륨 (NaCl) 농도의 영향:
상이한 농도의 NaCl (90 mM, 120 mM 및 150 mM, 즉, 각각 0.5% w/v, 0.7 w/v, 및 0.9 w/v)을 트롬빈이 결여된 수성 용액의 제조에 사용하였고, 그러한 용액을 짧은 동결 건조 사이클에 사용하여 얻어지는 고형 조성물을 연구하였는데, 동결 건조 용기 내의 용액의 높이는 약 8 mm이었다.
용액은, 상이한 농도의 NaCl 이외에, pH 7.0에서 2% 만니톨, 0.6% HSA, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 및 0.6% CaCl2를 함유하였다.
용액을, 상기 표 2에 기재된 것과 유사한 짧은 사이클을 사용하여서 동결 건조하였는데, 동결 건조 용기 내의 용액의 높이는 약 8 mm이었고, 1차 건조 소크는 표 2에 기재된 것보다 1시간 더 길었다.
동결 건조 후에, 고형 조성물 중 물 함량을 시험하였다. 결과가 하기 표 6에 제시되어 있다.
[표 6]
표에 나타난 바와 같이, 물 함량은 150 mM 이하에서 NaCl 농도에 반비례하였다.
트롬빈 용액 및 트롬빈이 결여된 용액을 사용한 추가의 유사한 시험에서 (데이터는 표시하지 않음), NaCl 농도를 150 mM 초과로 증가시켰을 때 물 함량의 추가적인 감소는 나타나지 않았다.
300 mM (1.75% w/v) 이상의 NaCl 농도는, 응고 시간 분석에 의해 측정할 때, 트롬빈 활성에 대해 억제 효과를 가졌다 (데이터는 표시하지 않음).
고형 조성물의 구조적 외관과 관련하여, 90 mM NaCl을 포함하는 용액으로부터 제조되는 케이크는, 케이크를 제조하는 용액의 부피와 비교하여 수축되고, 고형 조성물 전반에서 다공도가 불균일한 과립상 주도(granular consistency)를 갖는 불량한 외관을 가졌다.
그러므로, 유리하게는 최적의 트롬빈 용액은 120 mM (0.7% w/v) 이상 내지 300 mM (1.75% w/v) 미만의 농도로 NaCl을 포함한다고 결론지었다.
B. 염화칼륨 (KCl)에 의한 NaCl의 부분 대체의 효과
트롬빈 용액에서 NaCl에 대신에 KCl의 잠재적인 사용을 평가하였다. 시험 용액을 제조하는 데 사용되는 트롬빈 스톡 용액에 NaCl이 존재하기 때문에, NaCl을 완전히 제거할 수는 없으므로, 용액에 65 mM KCl을 보충하였다 (용액을 약 125 mM의 최종 염 농도로 되게 함). 또한, NaCl이 보충된 스톡 용액 (용액을 130 mM의 최종 염 농도로 되게 함)을 포함하는, 추가의 트롬빈 용액을 시험하였다.
스톡 용액을 1:3.5로 희석하여 60 mM의 NaCl 농도를 제공함으로써, NaCl 또는 KCl이 보충된 용액을 제조하였다. 이어서, 첫 번째 용액을 130 mM의 NaCl 농도로 보충하였고; 두 번째 용액에 65 mM KCl을 보충하였다.
스톡 용액을 희석하여 하기 최종 조성을 제공하였다: pH 7.0에서, 물 중 2.6% 만니톨, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 및 0.6% CaCl2.
제조된 용액을 상기 표 2에 기재된 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여서 동결 건조하였고 (동결 건조 용기 내의 용액의 높이는 약 8 mm임), 고형 조성물 중 물 함량 및 고형 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률을 측정하였다. 결과가 하기 표 7에 제시되어 있다.
[표 7]
용액에서 KCl에 의한 NaCl의 부분 대체는 짧은 동결 건조 사이클 후에 얻어지는 고형 트롬빈 조성물의 물 함량에 대해 해로운 영향을 미치는 것으로 나타났다 (KCl 없이 NaCl을 함유하는 용액의 동결 건조 후의 0.6%와 비교하여, NaCl + KCl을 함유하는 용액의 동결 건조 후의 고형 조성물의 5.2%의 물 함량). 표 7에 나타낸 바와 같이, 130 mM NaCl을 포함하는 용액 및 65 mM KCl과 60 mM NaCl을 포함하는 용액의 동결 건조로부터 얻어지는 고형 조성물의 재구성 후에 유사한 트롬빈 활성 회복률을 얻었다.
고형 조성물의 구조적 외관의 시각적 검사는 KCl에 의한 NaCl의 대체가 수축된 케이크를 생성하였음을 나타내었다.
그러므로, 유리하게는 비교적 낮은 물 함량을 갖는 고형 조성물을 얻기 위해서, KCl이 트롬빈 용액에 부재하는 것이 바람직하다고 결론지었다.
짧은 사이클을 사용한 동결 건조한 후 낮은 물 함량 및 높은 트롬빈 활성 회복률을 갖는 고형 조성물을 산출하는 최적의 수성 트롬빈 용액은, 약 0.3% 내지 약 1.2%의 염화칼슘에 더하여, 약 1.6% 내지 약 4.6% 미만의 당류 또는 당 알코올, 약 120 mM (0.7% w/v) 이상 내지 약 300 mM (1.75% w/v) 미만의 염화나트륨, 및 약 0.2% 초과 내지 약 3% 미만의 알부민; 및 약 0.14% 내지 약 0.7%의 아세트산나트륨을 포함한다고 추가로 결론지었다.
실시예 4: 동결 건조 용기 내의 용액의 높이가 8 mm인 짧은 동결 건조 사이클에서의 본 명세서에 기재된 용액 및 종래 기술의 용액과 유사한 용액의 사용
3개의 용액: 본 명세서에 기재된 바와 같은 용액, 및 종래 기술의 용액과 유사한 2개의 용액을 하기와 같이 제조하였다:
1.
pH 7.0에서 증류수 중 2% 만니톨, 0.6% 인간 혈청 알부민, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 130 mM 염화나트륨 (0.76%) 및 40 mM CaCl2 (0.6%)를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 트롬빈 용액.
2.
pH 6.0에서 증류수 중 3% 수크로스, 4% 만니톨, 150 mM NaCl (0.9%), 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 3350 (PEG3350), 4 mM CaCl2 (0.04%); 및 5 mM (0.08%) 히스티딘을 포함하는, 유럽 특허 EP 1766003B1호 (지앙(Jiang) 등)에 개시된 것과 유사한 트롬빈 용액.
3.
pH 6.5에서 증류수 중 40 mM (0.78%) 글루콘산, 20 mM (0.5%) 시트르산삼나트륨 및 150 mM NaCl (0.9%)을 포함하는, 유럽 특허 EP 813598B1호 (맥그리거(MacGregor) 등)에 개시된 것과 유사한 트롬빈 용액.
용액의 성분이 표 8에 추가로 제시되어 있다.
[표 8]
3개의 트롬빈 용액 모두는, 상기에 기재된 트롬빈 스톡 용액을, 각각 용액 1 내지 용액 3에 열거된 성분들을 포함하는 용액을 사용하여 1:3.5로 희석하여 제조하였다. 만니톨 및 인간 혈청 알부민은 백그라운드 성분으로서 각각 대략 0.6% 및 0.06%의 농도로 3개의 시험 용액 모두에 존재하였다.
상기 표 1 또는 표 2에 기재된 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여 용액들을 동결 건조하였다 (동결 건조 용기 내의 용액의 높이는 약 8 mm이었음). 상기에 기재된 바와 같이, 고형 트롬빈 조성물의 물 함량, 및 고형 트롬빈 조성물의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률을 측정하였다.
도 1은 본 명세서에 기재된 수성 트롬빈 용액의 짧은 동결 건조 후에 얻어지는 고형 트롬빈 조성물 (용액 1; 도 1에서 #1); 및 유럽 특허 EP 1766003B1호에 따른 용액의 짧은 동결 건조 후에 얻어지는 고형 트롬빈 조성물 (용액 2; 도 1에서 #2)의 시각적 외관을 나타낸다. 도 1에 나타낸 고형 조성물은 표 1에 기재된 바와 같은 사이클을 사용하여 얻었다. 표 2에 기재된 바와 같은 사이클을 사용하였을 때 유사한 결과를 얻었다.
고형 트롬빈 조성물의 외관의 시각적 검사는, 본 발명에 따른 트롬빈 용액 및 용액 3의 동결 건조 후에 얻어지는 고형 조성물이 상기에 논의된 정의에 따른 "양호한 구조적 외관"을 가졌음을 나타내었다. 그러나, 짧은 동결 건조 사이클에서 유럽 특허 EP 1766003B1호에 따른 트롬빈 용액 (용액 2)의 사용 후에 얻어지는 케이크는 과립상 구조를 가졌다.
3개의 고형 트롬빈 조성물 중 물 함량 및 고형 조성물의 트롬빈 활성 회복률이 하기 표 9에 제시되어 있다.
[표 9]
표 9에 나타난 바와 같이, (표 1 또는 표 2에 기재된 바와 같은) 짧은 동결 건조 사이클 후에, 최저 평균 물 함량 (0.7 ± 0.14%)은 본 명세서에 기재된 용액을 사용하여 제조되는 동결 건조된 고형 조성물에서 나타난 것으로 나타났다.
표 9에 추가로 나타난 바와 같이, 짧은 사이클로 동결 건조된 고형 조성물의 재구성 후에, 최고 트롬빈 활성 회복률 (99 ± 1.4%)은 표 1 또는 표 2에 따라 본 명세서에 기재된 용액을 사용하여 제조되는 고형 조성물에서 얻어진 것으로 나타났다.
실시예 5: 동결 건조 용기 내의 용액의 높이가 17 mm인 짧은 동결 건조 사이클에서의 본 명세서에 기재된 용액의 사용
pH 7.0에서 증류수 중 2% 만니톨, 0.6% 인간 혈청 알부민, 20 mM 아세트산나트륨 (0.27%), 130 mM 염화나트륨 (0.76%) 및 40 mM CaCl2 (0.6%)를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제1 트롬빈 용액; 및 제1 용액과 유사하지만, (0.76%보다 낮은) 120 mM (0.7%) 미만의 염화나트륨의 염화나트륨 농도를 포함하는 제2 용액을 동결 건조하였다. 제1 용액은 상기 표 3에 기재된 짧은 동결 건조 사이클을 사용하여 동결 건조하였고; (염화나트륨 농도가 더 낮은) 제2 용액은 108시간의 지속 시간을 갖는 동결 건조 사이클에서 동결 건조하였다 (동결 건조 용기 내의 각각의 용액의 높이는 약 17 mm이었음).
상기에 기재된 바와 같이, 고형 트롬빈 조성물 둘 모두의 물 함량, 및 고형 트롬빈 조성물 둘 모두의 재구성 후의 트롬빈 활성 회복률을 측정하였다.
고형 조성물 둘 모두에서, 물 함량은 1.5%이었고 트롬빈 활성 회복률은 100%이었다.
결과는, 본 발명에 따른 트롬빈 용액이 동결 건조 사이클의 지속 시간을 약 37%만큼 단축시킬 수 있음을 보여준다. 결론적으로, 본 명세서에 기재된 트롬빈 용액은 유리하게도, 공지의 트롬빈 용액과 비교하여, 낮은 물 함량 및 높은 트롬빈 활성 회복률을 갖는 고형 조성물을 산출하는 짧은 동결 건조 사이클의 사용을 가능하게 한다.
명확성을 위해서 개별 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시 형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다. 반대로, 간결성을 위해서 단일 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징부는 또한 본 발명의 임의의 다른 기재된 실시 형태와 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또는 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 실시 형태와 관련하여 기재된 소정의 특징부는, 실시 형태가 이들 부재 없이 사용될 수 있는 한, 이들 실시 형태의 본질적인 특징부가 아니다.
본 발명은 이의 구체적인 실시 형태와 관련하여 설명되었지만, 다수의 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명함이 분명하다. 따라서, 특허청구범위의 범주에 포함된 모든 이러한 대안, 수정 및 변형을 포함하고자 한다.
본 출원에서 임의의 참고문헌의 언급 또는 인지는 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 사용될 수 있음을 허용하는 것으로서 이해해서는 안 된다.
Claims (125)
- 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법으로서,
약 1% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 이상 내지 약 1.75% (w/v) 미만의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 내지 약 3% (w/v)의 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨을 포함하는 수성 트롬빈 용액을 제공하는 단계; 및
상기 수성 트롬빈 용액을 동결 건조하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액은 약 200 IU/ml 내지 약 2000 IU/ml의 트롬빈; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.5% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액은 약 1.6% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올; 약 0.7% (w/v) 내지 약 1.7% (w/v)의 염화나트륨; 약 0.2% (w/v) 초과 내지 약 3% (w/v) 미만의 알부민; 약 0.3% (w/v) 내지 약 1.2% (w/v)의 염화칼슘; 및 약 0.14% (w/v) 내지 약 0.7% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 당류 또는 당 알코올은 2% (w/v)의 농도로 존재하고; 상기 알부민은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고; 상기 염화나트륨은 약 0.76% (w/v)의 농도로 존재하고; 상기 염화칼슘은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 상기 아세트산나트륨은 약 0.27% (w/v)의 농도로 존재하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액은 트롬빈; 당류 또는 당 알코올; 염화나트륨; 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨으로 본질적으로 이루어지는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 단당류 및/또는 이당류를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스 또는 말토스인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당 알코올은 단당류-유래 당 알코올을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 단당류-유래 당 알코올은 만니톨인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 만니톨은 약 2% (w/v)의 농도로 존재하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액은 단일의 당류 또는 당 알코올을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액에 1종 초과의 당류 또는 당 알코올은 결여된, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액에 폴리에틸렌 글리콜 및 히스티딘 중 적어도 하나는 결여된, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 전에, 상기 수성 트롬빈 용액의 pH를 약 5.5 내지 약 9의 범위의 pH로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 총 동결 건조 시간은 약 35시간 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 총 동결 건조 시간은 약 30시간 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 총 동결 건조 시간은 약 68시간 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 상기 동결 건조는
i. 상기 수성 트롬빈 용액에 대해 냉동 절차를 수행하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
ii. 단계 i)의 상기 냉동된 트롬빈 용액에 대해 1차 건조 절차를 수행하는 단계; 및
iii. 단계 ii)의 생성물에 대해 2차 건조 절차를 수행하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제23항에 있어서, 상기 냉동 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 -45℃ 내지 약 -55℃의 냉동 온도에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 냉동 절차는 약 1 기압의 압력에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 냉동 온도는 약 -50℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 동결 건조기 선반은 약 5시간 이하 동안 상기 냉동 온도에서 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 동결 건조기 선반은 약 6시간 이하 동안 상기 냉동 온도에서 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결 건조기 선반의 온도는 약 2.5시간 이하의 기간에 걸쳐 상기 냉동 온도로 되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 건조 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 -12℃ 내지 약 -18℃의 1차 건조 온도 및 약 100 μBar 내지 약 160 μBar의 압력에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 1차 건조 온도는 약 -15℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 동결 건조 용기 내에서 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 1차 건조 온도 및 압력은 약 13시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 1차 건조 온도 및 압력은 약 11시간 내지 약 13시간 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 동결 건조기 선반은 상기 1차 건조 온도 및 압력에서 약 31시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제24항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 건조 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 20℃ 내지 약 30℃의 2차 건조 온도 및 약 50 μBar 미만의 압력에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 압력은 약 20 μBar 미만인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 2차 건조 온도는 약 25℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 2차 건조 온도 및 압력은 약 11시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 2차 건조 온도 및 압력은 약 9.5시간 내지 약 11시간 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 2차 건조 온도 및 압력은 약 15시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii) 전에, 상기 동결 건조기 선반을 약 5℃ 내지 약 15℃의 중간 건조 온도에서 유지하는 단계를 추가로 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 중간 건조 온도는 약 10℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 동결 건조기 선반을 상기 중간 건조 온도에서 유지하는 단계는 120 μBar의 압력에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간 건조 온도는 약 13시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제23항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 동결 건조기 선반 상에서의 상기 동결 건조는
a) 상기 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 단계 a)의 상기 냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c) 약 50분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 상기 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 되게 하는 단계;
d) 단계 c)의 상기 온도 및 압력을 약 11시간 내지 약 13시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e) 약 60분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 상기 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f) 단계 e)의 상기 온도 및 압력을 약 9.5시간 내지 약 11시간의 범위의 기간 동안 상기 2차 건조 온도 및 압력에서 유지하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제54항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제23항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 동결 건조기 선반 상에서의 상기 동결 건조는
a) 상기 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 단계 a)의 상기 냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c) 약 30분 내지 약 70분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 b)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키고 상기 압력을 약 100 μBar 내지 약 160 μBar로 되게 하는 단계;
d) 단계 c)의 상기 온도 및 압력을 약 30시간 내지 약 32시간의 범위의 기간 동안 상기 1차 건조 온도 및 압력에서 유지하는 단계;
e) 약 40분 내지 약 80분의 범위의 기간에 걸쳐, 단계 d)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키고 상기 압력을 약 50 μBar 미만으로 감소시키는 단계; 및
f) 단계 e)의 상기 온도 및 압력을 약 13시간 내지 약 17시간의 범위의 기간 동안 상기 2차 건조 온도 및 압력에서 유지하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제56항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및 단계 b)는 대기압에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 약 1% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올;
약 0.7% (w/v) 이상 내지 약 1.75% (w/v) 미만의 염화나트륨;
약 0.2% (w/v) 내지 약 3% (w/v)의 알부민;
염화칼슘; 및
아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액. - 제60항에 있어서,
약 200 IU/ml 내지 약 2000 IU/ml의 트롬빈;
약 0.3% (w/v) 내지 약 1.5% (w/v)의 염화칼슘; 및
약 0.14% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액. - 제60항 또는 제61항에 있어서,
약 1.6% (w/v) 내지 약 4.6% (w/v) 미만의 당류 또는 당 알코올;
약 0.7% (w/v) 내지 약 1.7% (w/v)의 염화나트륨;
약 0.2% (w/v) 초과 내지 약 3% (w/v) 미만의 알부민;
약 0.3% (w/v) 내지 약 1.2% (w/v)의 염화칼슘; 및
약 0.14% (w/v) 내지 약 0.7% (w/v)의 아세트산나트륨을 포함하는, 수성 트롬빈 용액. - 제62항에 있어서, 상기 당류 또는 당 알코올은 약 2% (w/v)의 농도로 존재하고; 상기 알부민은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 상기 염화나트륨은 약 0.76% (w/v)의 농도로 존재하고, 상기 염화칼슘은 약 0.6% (w/v)의 농도로 존재하고, 상기 아세트산나트륨은 약 0.27% (w/v)의 농도로 존재하는, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈; 당류 또는 당 알코올; 염화나트륨; 알부민; 염화칼슘; 및 아세트산나트륨으로 본질적으로 이루어지는, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 단당류 및/또는 이당류를 포함하는, 수성 트롬빈 용액.
- 제65항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스 또는 말토스인, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당 알코올은 단당류-유래 당 알코올을 포함하는, 수성 트롬빈 용액.
- 제67항에 있어서, 상기 단당류-유래 당 알코올은 만니톨인, 수성 트롬빈 용액.
- 제68항에 있어서, 상기 만니톨은 약 2% (w/v)의 농도로 존재하는, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 트롬빈 용액은 단일의 당류 또는 당 알코올을 포함하는, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 초과의 당류 또는 당 알코올이 결여된, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 및 히스티딘 중 적어도 하나가 결여된, 수성 트롬빈 용액.
- 제60항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.5 내지 약 9의 범위의 pH를 갖는, 수성 트롬빈 용액.
- 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법으로서,
제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 따른 수성 트롬빈 용액을 제공하는 단계; 및
상기 수성 트롬빈 용액을 동결 건조하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제74항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 총 동결 건조 시간은 약 35시간 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제74항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 총 동결 건조 시간은 약 68시간 이하인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 상기 동결 건조는
i. 상기 수성 트롬빈 용액에 대해 냉동 절차를 수행하여 냉동된 단백질 용액을 생성하는 단계;
ii. 단계 i)의 상기 냉동된 트롬빈 용액에 대해 1차 건조 절차를 수행하는 단계; 및
iii. 단계 ii)의 생성물에 대해 2차 건조 절차를 수행하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제82항에 있어서, 상기 냉동 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 -45℃ 내지 약 -55℃의 냉동 온도에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 냉동 절차는 약 1 기압의 압력에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제83항 또는 제85항에 있어서, 상기 냉동 온도는 약 -50℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 동결 건조기 선반은 약 5시간 이하 동안 상기 냉동 온도에서 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 동결 건조기 선반은 약 6시간 이하 동안 상기 냉동 온도에서 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제88항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제83항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결 건조기 선반의 온도는 약 2.5시간 이하의 기간에 걸쳐 상기 냉동 온도로 되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제83항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1차 건조 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 -12℃ 내지 약 -18℃의 1차 건조 온도 및 약 100 μBar 내지 약 160 μBar의 압력에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 1차 건조 온도는 약 -15℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 냉동된 트롬빈 용액은 상기 1차 건조 온도 및 압력에서 약 13시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제94항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 냉동된 트롬빈 용액은 상기 1차 건조 온도 및 압력에서 약 11시간 내지 약 13시간 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 냉동된 트롬빈 용액은 상기 1차 건조 온도 및 압력에서 약 31시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제97항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제82항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2차 건조 절차는 상기 동결 건조기 선반을 약 20℃ 내지 약 30℃의 2차 건조 온도 및 50 μBar 미만의 압력에서 유지하는 것을 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제100항에 있어서, 상기 압력은 20 μBar 미만인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 2차 건조 온도는 약 25℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 2차 건조 온도 및 압력은 약 11시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제103항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 2차 건조 단계는 약 9.5 내지 약 11시간인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 2차 건조 온도 및 압력은 약 15시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제106항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제107항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii) 전에, 상기 동결 건조기 선반을 약 5℃ 내지 약 15℃의 중간 건조 온도에서 유지하는 단계를 추가로 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 중간 건조 온도는 약 10℃인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제109항 또는 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결 건조기 선반을 상기 중간 건조 온도에서 유지하는 단계는 120 μBar의 압력에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간 건조 온도는 약 13시간 이하 동안 유지되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제74항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 10 mm 이하이고, 상기 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 상기 동결 건조는
a) 상기 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 상기 동결 건조기 선반을 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 상기 냉동 온도에서 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c) 단계 b)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 50분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키는 단계;
d) 상기 1차 건조 온도를 약 11시간 내지 약 13시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e) 단계 d)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 60분 내지 약 90분의 범위의 기간에 걸쳐 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키는 단계; 및
f) 상기 2차 건조 온도를 약 9.5시간 내지 약 11시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제113항에 있어서, 상기 높이는 약 8 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제74항에 있어서, 동결 건조 용기 내의 상기 수성 트롬빈 용액의 높이는 약 20 mm 이하이고, 상기 동결 건조는 동결 건조기 선반 상에서 수행되며, 상기 동결 건조는
a) 상기 동결 건조기 선반의 온도를 약 1.5시간 내지 약 2.5시간의 범위의 기간에 걸쳐 약 -50℃의 냉동 온도로 되게 하는 단계;
b) 상기 냉동 온도를 약 4시간 내지 약 6시간의 범위의 기간 동안 유지하여 냉동된 트롬빈 용액을 생성하는 단계;
c) 단계 b)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 30분 내지 약 70분의 범위의 기간에 걸쳐 약 -15℃의 1차 건조 온도로 증가시키는 단계;
d) 상기 1차 건조 온도를 약 30시간 내지 약 32시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계;
e) 단계 d)의 상기 동결 건조기 선반의 상기 온도를 약 40분 내지 약 80분의 범위의 기간에 걸쳐 약 25℃의 2차 건조 온도로 증가시키는 단계; 및
f) 상기 2차 건조 온도를 약 13시간 내지 약 17시간의 범위의 기간 동안 유지하는 단계를 포함하는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법. - 제115항에 있어서, 상기 높이는 약 15 mm 내지 약 19 mm의 범위인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 높이는 약 17 mm인, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제113항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및 단계 b)는 대기압에서 수행되는, 수성 트롬빈 용액의 동결 건조 방법.
- 제1항 내지 제59항 또는 제74항 내지 제118항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는, 고형 트롬빈 조성물.
- 제119항에 있어서, 물 함량이 약 3% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 95% 이상인, 고형 트롬빈 조성물.
- 제120항에 있어서, 물 함량이 약 1.5% (w/w) 이하이고 트롬빈 활성 회복률이 98% 이상인, 고형 트롬빈 조성물.
- 제119항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 비-냉동 보관 조건 하에서 2년 이상 동안 안정한, 고형 트롬빈 조성물.
- 제122항에 있어서, 실온에서 2년 이상 동안 안정한, 고형 트롬빈 조성물.
- 제119항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 약 19.5% 내지 약 78% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1% 내지 약 20% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2% 내지 약 53% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 2.5% 내지 약 31% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 6% 내지 약 45% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함하는, 고형 트롬빈 조성물.
- 제124항에 있어서, 약 22% 내지 약 66% (총 조성물에 대한 w/w)의 만니톨, 약 1.5% 내지 약 10% (총 조성물에 대한 w/w)의 아세트산나트륨; 약 2.5% 내지 약 43% (총 조성물에 대한 w/w)의 알부민; 약 4% 내지 약 17% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화칼슘; 및 약 9.5% 내지 약 25% (총 조성물에 대한 w/w)의 염화나트륨을 포함하는, 고형 트롬빈 조성물.
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