KR20140139121A - 아민 중합체에 대한 샤셋 제형 - Google Patents
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Abstract
분말 제형은 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 분말 제형은 편리하게는, 컨테이너, 예컨대, 샤셋에 패키징된다. 분발 제형으로 고인산혈증을 갖는 피검체를 치료하는 방법이 또한 기술되어 있다.
Description
본 발명의 분말 제형은 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 분말 제형은 편리하게는, 컨테이너, 예컨대, 샤셋에 패키징된다. 분발 제형으로 고인산혈증을 갖는 피검체를 치료하는 방법이 또한 기술되어 있다.
지방족 아민 중합체는 포스페이트 결합제로서 유효하며, 다양한 처리 조건에 대해 기술되어 있다 (U.S. 특허 5,496,545 및 5,667,775 참조). 예를 들어, 염산 세벨라머 즉, 가교된 폴리(알릴아민) 중합체는 현재 환자로부터 포스페이트을 제거하기 위해 상표명 레나젤 (RENAGEL®)로서 현재 시판중이다. 또한, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 지방족 아민 중합체에 대해 기술되어 있다 (U.S. 특허 5,624,963 및 5,679,717 및 PCT 공개 WO98/29107 및 WO99/22721 참조). 예를 들어, 콜레세베람 (colesevelam) 즉, 알킬화되고 가교된 폴릴(알릴아민)은 혈청 콜레스테롤을 감소시키기 위해 상표명 웰콜 (WELCHOL®)로서 현재 시판중이다.
그러나, 상기 생성물들은 현재 단지 정제로서만 입수가능하며, 특정 환자군은 다른 투약형으로 이들 생성물을 이용하는 것이 유리할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 특히, 지방족 아민 중합체의 신규한 조성물 및 제형을 제공한다. 한 이러한 제형은 물과 혼합될 수 있으며, 드링크 (용액 또는 현탁액)로서 경구 투여될 수 있는 분말 제형이면서, 마우스 필 (mouth feel) 및 맛과 같은 환자에게 허용되는 성질을 제공한다. 본 출원인은 이러한 제형에서, 지방족 아민 중합체와 혼합되는 경우 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제가 허용가능한 마우스-필의 지방족 아민 중합체를 제공할 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 지방족 아민 중합체 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염에 대한 신규한 분말 제형, 분말 제형을 함유하는 컨테이너, 및 이러한 분말 제형으로 고인산혈증을 갖는 피검체를 치료하는 방법이 본원에 기술되어 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 이러한 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말을 함유하는 컨테이너를 제공한다. 분말은 캡슐화되지 않은 자유 유동성을 띤다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 이러한 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말 제형이다.
본 발명은 또한, 고인산혈증에 걸린 피검체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 본원에 기술된 분말 제형을 피검체에 경구 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
기술된 분말 제형은 허용가능한 마우스-필을 제공하도록 제형화된 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 지방족 아민 중합체를 포함한다. 분말 제형은 전형적으로, 식음용 액체 예컨대, 물중에 용해되고/거나 현탁되어, 드링크로서 환자에게 편리하게 투여될 수 있다. 하나 이상의 감미제 및/또는 가향료로 인해 드링크는 더욱 입맛에 맞게될 수 있다. 이러한 분말 제형은 편리하게는, 컨테이너 예컨대, 샤셋 또는 튜브로 패키징될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "분말" 및 "분말 제형"은 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 분말 제형은 추가로, 가향료, 감미제, 부형제, 충전제, 불활성 성분 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제"는 산성 작용기 (예를 들어, 카르복실산, 설폰산, 포스폰산 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 포함하는 화합물이며, 실질적으로 지방족 아민 중합체의 마우스-필을 개선시킬 수 있다. 산 작용기는 임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염기로 중화되어 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제가 하나 초과의 산 작용기를 포함하는 경우, 산 작용기는 부분적으로 또는 완전하게 중화될 수 있다. 임의로, 산 작용기의 일부가 에스테르화되어 산 작용기의 에스테르를 형성할 수 있다. 유기 또는 무기 염기의 예는 하기에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제는 전형적으로, 1mg/ml 보다 높은 수용해도를 가지며, pKa 값은 9 미만이다. 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제는 지방족 아민 중합체의 치료학적 활성을 방해하지 않아야 하며, 투여되는 투여량에서 허용불가능한 부작용을 초래하지 않아야 한다.
약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제의 분자량은 상기 기술된 특징이 보유되는 한 본 발명에서 임계적이지 않다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제의 분자량은 1000 달톤을 초과한다. 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제의 분자량이 1000 달톤을 초과하는 경우, 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제의 하전 밀도는 전형적으로 매 1000 달톤당 1과 동일하거나 이를 초과한다.
약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제는 "약제학적으로 활성인 성분"일 수 없다.
일 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제는 음이온 중합체 예컨대, 음이온 폴리펩티드 (예를 들어, 단백질), 음이온 폴리사카라이드 또는 하나 이상의 음이온 단량체의 중합체이다. 음이온 중합체의 예로는 만누론산, 글루론산, 아크릴산, 메타크릴산, 글루쿠론산, 글루탐산 또는 이의 조합, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 중합체를 포함한다. 음이온 중합체의 또 다른 예는 셀룰로오스 예컨대, 카르복시알킬 셀룰로오스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 음이온 중합체는 상기 기술된 음이온 단량체중 2개의 공중합체 또는 단일중합체일 수 있다. 대안적으로, 음이온 공중합체는 상기 기술된 음이온 단량체 및 바람직하게는, 불활성이며 비독성인 하나 이상의 중화 공단량체의 하나 이상의 반복 단위을 포함한다. 예를 들어, 올레핀계 음이온 단량체와 사용될 수 있는 적합한 중화 공단량체의 예는 비닐 알코올, 아크릴아미드 및 비닐포름아미드를 포함한다. 음이온 중합체의 특정 예로는 알기네이트 (예를 들어, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 암모늄 알기네이트, 알기네이트의 에스테르 등), 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리 글루탐산, 펙틴, 크산탄, 카라게난 (carrageenan), 푸르셀라란 (furcellaran), 아바리아검, 카라야검, 가티검 (gum ghatti), 카로브검 (gum carob) 및 트래거캔스검을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 음이온 중합체는 알기네이트, 더욱 바람직하게는, 에스테르화된 알기네이트 예컨대, 알기네이트의 C2-C5-디올 에스테르 또는 알기네이트의 C3-C5-트리올 에스테르이다. 본원에 사용된 바와 같이, "에스테르화된 알기네이트"는 알긴산의 카르복실기의 일부가 에스테르화된 알긴산을 의미한다. 나머지 카르복실산기는 약제학적으로 허용되는 염으로서 (부분적으로 또는 완전하게) 임의로 중화된다. 예를 들어, 프로필린 글리콜 알기네이트는 알긴산의 에스테르이며, 여기서 카르복실기의 일부가 프로필렌 글리콜로 에스테르화되며, 나머지의 카르복실산 기는 약제학적으로 허용되는 염으로서 임의로 (부분적으로 또는 완전하게) 중화된다. 더욱 바람직하게는, 음이온 중합체는 에틸렌 글리콜 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트 또는 글리세롤 알기네이트이다. 프로필렌 글리콜 알기네이트가 더욱 바람직하다.
상기 지시된 바와 같이, 음이온 중합체는 약제학적으로 허용되는 염 (완전하게 또는 부분적으로 중화됨) 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 예를 들어, 충분히 산 작용기를 갖는 음이온 중합체는 다수의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염기와 반응하여 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 예컨대, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 칼륨; 아연; 및 암모늄 염을 포함한다. 혼합된 염이 또한, 포함된다. "암모늄"은 NR'4 + (여기서, R'는 -H 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 시클릭의 포화되거나 불포화된 알킬, 아릴 또는 아르아릴임)으로서 나타낼 수 있다. 암모늄의 예로는 NH4 + 및 N(R')H3 +, N(R')2H2 +, N(R')3H+ 및 N(R')4 +를 포함하며, 여기서, R'는 C1-C10 알킬 또는 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제는 단백질을 포함하는 음이온 폴리펩티드이다. 음이온 폴리펩티드의 예로는 젤라틴, 카세인 다이제스트, 유청 단백질, 대두 단백질 및 폴리글루탐산을 포함한다.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제가 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명의 분말 제형은 전형적으로, 0.005-99.9:1 중량비 예컨대, 0.005-50:1, 0.005-10:1, 0.005-3:1, 0.005-1:1, 0.005-0.05:1 및 0.008-0.05:1의 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 지방족 아민 중합체를 포함한다.
지방족 아민 중합체는 하나 이상의 아민 기를 포함하는 반복 단위을 특징으로 한다. 아민 기는 중합체 백본의 일부 (예를 들어, 폴리알킬렌이민 예컨대, 폴리에틸렌이민) 또는 중합체 백본으로부터의 펜던트 (예를 들어, 폴리알릴아민)일 수 있다. 대안적으로, 양 타입의 아민 기가 동일한 반복 단위 및/또는 중합체내에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아민"은 일차, 이차 및 삼차 아민을 포함하며, 트리알킬암모늄과 같은 암모늄 그룹을 포함한다.
지방족 아민 중합체는 지방족 아민 단량체를 중합시킴으로써 수득될 수 있다. 지방족 아민은 아미노 치환기 및 임의로 하나 이상의 추가적인 치환기를 갖는 포화되거나 불포화된, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 비방향족 탄화수소이다. 지방족 아민 단량체는 올레핀과 같은 중합가능한 기를 포함하는 지방족 아민이다. 적합한 지방족 아민 중합체는 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 U.S. 특허 5,487,888, 5,496,545, 5,607,669, 5,618,530, 5,624,963, 5,667,775, 5,679,717, 5,703,188, 5,702,696, 5,693,675, 5,900,475, 5,925,379, 6,083,497, 6,177,478, 6,083,495, 6,203,785, 6,423,754, 6,509,013, 6,605,270, 6,726,905, 6,733,780 및 6,858,203 및 U.S. 공개 출원번호 2002/0159968 A1 및 2003/0086898 A1에 기술되어 있다.
지방족 아민 중합체는 바람직하게는 불활성이며 비독성인 하나 이상의 비아민 함유 단량체와 하나 이상의 아민 함유 단량체의 공중합체 또는 하나 이상의 아민 함유 단량체의 공중합체 또는 단일중합체일 수 있다. 적합한 비아민 함유 단량체의 예로는 비닐 알코올, 아크릴산, 아크릴아미드 및 비닐포름아미드를 포함한다.
지방족 아민 중합체의 예로는 하기 화학식 (1)-(6)으로부터 선택된 하나 이상의 반복 단위을 갖는 중합체 또는 이의 염 또는 공중합체를 포함한다:
상기에서, y는 0 또는 1 이상의 정수 (예를 들어, 약 1 내지 약 10, 바람직하게는, 1 내지 4, 더욱 바람직하게는, 1)이며, 각각의 R, R1, R2 및 R3는 독립적으로, H, 치환되거나 비치환된 알킬기 (예를 들어, 1 내지 25 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가짐) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐) 기이며, X-는 교환가능한 음으로 하전된 반대이온이다.
바람직하게는, R, R1, R2 또는 R3중 하나 이상은 수소 원자이다. 더욱 바람직하게는, 이들 기 각각은 수소이다.
R, R1, R2 또는 R3로 나타낸 알킬 또는 아릴기는 하나 이상의 치환기를 수반할 수 있다. 적합한 치환기는 양이온 기, 예를 들어, 사차 암모늄기, 또는 아민기, 예를 들어, 일차, 이차 또는 삼차 알킬 또는 아릴 아민을 포함한다. 기타 적합한 치환기의 예로는 히드록시, 알콕시, 카르복사미드, 설폰아미드, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드라진, 구아니딘, 우레아, 폴리(알킬렌이민) 예컨대, 폴리(에틸렌이민) 및 카르복실산 에스테르를 포함한다.
바람직하게는, 지방족 아민 중합체는 단일중합체 예컨대, 단일폴리알릴아민, 단일폴리비닐아민, 단일폴리디알릴아민 또는 폴리에틸렌아민이다.
일 구체예에서, 지방족 아민 중합체는 하기 구조식 (7)의 하나 이상의 반복 단위을 특징으로 하는 단일중합체 또는 공중합체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, x는 0 또는 1 내지 4의 정수, 바람직하게는, 1이다. 구조식 (7)의 중합체는 유리하게는, 가교제에 의해 가교된다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 지방족 아민 중합체는 폴리알릴아민이며, 이는 중합된 알릴 아민 단량체로부터의 반복 단위을 갖는 중합체이다. 알릴 단량체의 아민기는 예를 들어, 1 내지 2개의 C1-C10 직쇄 또는 분지된 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이들 알킬 기는 하나 이상의 히드록실, 아민, 할로, 페닐, 아미드 또는 니트릴 기로 임의로 치환된다. 바람직하게는, 본 발명의 지방족 아민 중합체는 하기 구조식 (8)의 반복 단위을 포함하는 폴리알릴아민 중합체이다:
본 발명의 지방족 아민 중합체로서 사용될 수 있는 폴리알릴아민은 2개 이상의 상이한 중합된 알릴 단량체로부터의 반복 단위, 또는 하나 이상의 중합된 알릴 단량체를 갖는 2개 이상의 상이한 중합된 알릴 단량체로부터의 반복 단위, 및 하나 이상의 중합된 비알릴 단량체로부터의 반복 단위을 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다. 적합한 비알릴 단량체의 예로는 아크릴아미드 단량체, 아크릴레이트 단량체, 말산, 말이미드 단량체, 비닐 아크릴아미드 단량체 및 알킬 치환된 올레핀을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명에 사용된 폴리알릴아민은 중합된 알릴 아민 단량체로부터의 단독의 반복 단위을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 사용된 폴리알릴아민 중합체는 단일중합체이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 사용된 폴리알릴아민 중합체는 구조식 (8)의 반복 단위의 단일중합체이다. 본 발명에 사용된 폴리알릴아민 중합체는 바람직하게는, 가교된 중합체, 더욱 바람직하게는, 가교된 단일중합체이다.
또 다른 구체예에서, 지방족 아민 중합체는 폴리부테닐아민, 폴리리신 또는 폴리아르기닌의 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다.
바람직하게는, 지방족 아민 중합체는 예컨대, 가교제로의 가교에 의해 불수용성이 되는 경향이 있다. 적합한 가교제는 지방족 아민 단량체의 아미노기와 반응하는 작용기를 갖는 것을 포함한다. 대안적으로, 가교제는 아민 단량체와 유리 라디칼 중합되는 2개 이상의 비닐 기를 함유할 수 있다. 일부 경우에, 지방족 아민 중합체는 중합 후 가교된다.
지방족 아민 중합체는 전형적으로, 이작용성 가교제로 가교된다. 적합한 가교제의 예로는 디아크릴레이트 및 디메틸아크릴레이트 (예를 들어, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디아크릴레이트, 부틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디메타크릴레이트, 부틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 및 폴리에틸렌글리콜 디아크릴레이트), 메틸렌 비사크릴아미드, 메틸렌 비스메타크릴아미드, 에틸렌 비사크릴아미드, 에틸렌 비스메타크릴아미드, 에틸리덴 비사크릴아미드, 디비닐벤젠, 비스페놀 A, 비스페놀 A의 디글리시달 에테르, 피로멜리트산 이무수물 (dianhydride), 톨루엔 디이소시아네이트, 에틸렌 디아민 및 디메틸 숙시네이트, 디메타크릴레이트, 및 비스페놀 A 디아크릴레이트를 포함한다. 바람직한 이작용성 가교제의 예로는 에피클로로히드린, 1,4 부탄디올디글리시딜 에테르, 1,2 에탄디올디글리시딜 에테르, 1,3-디클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 1,2-디브로모에탄, 숙시닐 디클로라이드, 디메틸숙시네이트, 톨루엔 디이소시아네이트, 아크릴로일 클로라이드 및 피로멜리트산 이무수물을 포함한다. 에피클로로히드린이 가장 바람직한 가교제인데, 그 이유의 이의 높은 유용성 및 낮은 비용때문이다. 에피클로로히드린은 또한, 이의 낮은 분자량 및 수분-팽윤도를 증가시키는 친수성 및 폴리아민의 겔 특성으로 인해 유리하다. 에피클로로히드린은 2-히드록시프로필 가교 군을 형성한다.
이미 중합된 물질상으로의 가교를 유도하는 다른 방법은 이온화 방사선, 자외선, 전자 빔, 라디칼 및 열분해로의 노출을 포함한다.
가교 수준은 지방족 아민 중합체를 불용성이 되게하고, 실질적으로 흡수 및 분해에 저항성을 띠게하여, 위장관에 대한 지방족 아민 중합체의 활성을 제한하여, 환자에서 잠재적인 부작용을 저하시킬 수 있다. 전형적으로, 가교제는 지방족 아민 단량체와 가교제의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5-35중량% 또는 약 0.5-25 중량% (예컨대, 약 2.5-20중량% 또는 약 1-10중량%)의 양으로 존재한다. 전형적으로, 가교제의 양은 지방족 아민 중합체와 가교제의 혼합된 중량의 백분율로서 측정된다.
전형적으로, 약 9% 내지 약 30% 바람직하게는, 15% 내지 약 21%의 알릴 질소 원자가 가교 기에 결합된다.
또한, 지방족 아민 중합체는 추가로 유도체화될 수 있으며; 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 미국특허 5,679,717, 5,607,669 및 5,618,530에 기술된 바와 같이 알킬화된 아민 중합체를 포함한다. 바람직한 알킬화제는 소수성 기 (예컨대, 지방족 소수성 기) 및/또는 사차 암모늄- 또는 아민-치환된 알킬 기를 포함한다.
비가교된 및 가교된 폴리알릴아민 및 폴리비닐아민은 일반적으로, 당해분야에 공지되어 있으며, 시중에서 입수가능하다. 폴리알릴아민 및 폴리비닐아민 및 이의 가교된 유도체의 제조 방법은 본원에 참고문헌으로 인용된 하라다 (Harada) 등의 특허 (미국 특허 4,605,701 및 4,528,347)에 기술되어 있으며, 또한 폴리알릴아민 및 가교된 폴리알릴아민의 제조 방법이 기술되어 있다. 스튜트 (Stutts) 등의 특허 (미국 특허 6,180,754)에는 가교된 폴리알릴아민을 제조하기 위한 추가적인 방법이 기술되어 있다.
지방족 아민 중합체의 분자량은 중요하지 않은 것으로 여겨지며, 단 분자량은 지방족 아민 중합체가 위장관에 의해 흡수되지 않을 정도로 충분히 커야한다. 전형적으로, 지방족 아민 중합체의 분자량은 1000 이상이다. 예를 들어, 분자량은 약 1000 내지 약 5 백만, 약 1000 내지 약 3 백만, 약 1000 내지 약 2 백만 또는 약 1000 내지 약 1 백만이다.
본 발명에 사용된 지방족 아민 중합체는 선택적으로, 양성자화 될 수 있으며, 일 구체예에서, 40% 미만, 예를 들어, 30% 미만, 예컨대, 20% 미만 또는 10% 미만의 아민기가 양성자화된 중합체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 35% 내지 45%의 아민이 양성자화된다 (예를 들어, 약 40%). 적합하게 양성자화된 지방족 아민 중합체의 예로는 세벨라머가 있다.
상기 기술된 바와 같이, 지방족 아민 중합체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산, 유기산, 용매화물, 수화물 또는 클라스레이트를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 투여될 지방족 아민 중합체의 염을 말한다. 이와 같이, 지방족 아민 중합체의 반복 단위의 질소기는 양성자화되어 음으로 하전된 반대이온과 결합된 양으로 하전된 질소 원자를 생성시킨다.
적합한 반대이온의 예로는 유기 이온, 무기 이온 또는 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 적합한 반대이온은 할라이드 (예를 들어, F-, Cl-, Br- 및 I-), CH3OSO3 -, HSO4 -, SO4 2 -, HCO3 -, CO3 -, 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 부티레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 디히드로젠 시트레이트, 타르트레이트, 타우로콜레이트, 글리코코렐이트, 콜레이트, 히드로젠 시트레이트, 말레이트, 벤조에이트, 폴레이트, 아미노산 유도체, 누클레오티드, 리피드 또는 포스포리피드를 포함한다. 바람직한 음이온은 Cl-, HCO3 - , CO3 2 -, 및 이의 조합 (예를 들어, 혼합된 카보네이트 및 비카보네이트 염, 혼합된 카보네이트 및 클로라이드 염, 또는 혼합된 비카보네이트 및 클로라이드 염). 반대이온은 동일하거나 서로 각각 상이할 수 있다. 예를 들어, 중합체는 2개 이상의 상이한 유형의 반대이온을 함유할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 사용되는 지방족 아민 중합체는 에피클로로히드린 가교된 폴리알릴아민 예컨대, 세벨라머 및 콜레세벨람이다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 U.S. Patent Nos. 6,423,754; 5,607,669; 및 5,679,717 참조). 바람직한 구체예에서, 폴리알릴아민 중합체는 에피클로로히드린과 가교되며, 약 9% 내지 약 30% (바람직하게는, 약 15% 내지 약 21%)의 알릴 질소 원자가 가교 기에 결합되며, 음이온은 클로라이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 이의 혼합된 염이다.
특히 바람직한 지방족 아민 중합체는 약 9.0-9.8% w/w, 바람직하게는, 9.3-9.5% w/w 에피클로로히드린과 가교된 폴리알릴아민 히드로클로라이드이며, 상표명 레나젤®로서 시판되는 세벨라머 HCl로서 공지된 약물의 활성 화학 성분이다. 구조는 하기로 나타낸다:
상기에서,
a와 b의 총 합 (일차 아민기의 수)은 9이며;
c (가교 기의 수)는 1이며;
n (양성자화된 아민의 분율)은 0.4이며;
m은 (연장된 중합체 네트워크를 나타내는) 큰 수이다.
또 다른 특히 바람직한 지방족 아민 중합체는 콜레세벨람 HCl로서 칭해지며, 미국에서 웰콜®로서 시판되는 에피클로로히드린으로 가교되고, 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된 폴리알릴아민 히드로클로라이드이다.
또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 지방족 아민 중합체는 세벨라머의 카보네이트 염; 세벨라머의 비카보네이트 염; 세벨라머의 혼합된 카보네이트 및 비카보네이트 염; 또는 세벨라머의 혼합된 카보네이트 및 클로라이드 염이다.
또 다른 구체예에서, 일가 음이온 공급원은 지방족 아민 중합체의 카보네이트 염과 혼합된다. 지방족 아민 중합체의 카보네이트 염과 일가 음이온 공급원의 다양한 예는 본원에 참고문헌으로 인용된 특허 문헌 [U.S. Provisional Application No. 60/624,001 "Aliphatic Amine Polymer Salts For Tableting" filed November 1, 2004 and U.S. Provisional Application No. 60/628,752 "Aliphatic Amine Polymer Salts For Tableting" filed November 17, 2004]에 기술되어 있다.
일가 음이온은 지방족 아민 중합체의 카보네이트 염과 일가 아민 공급원의 혼합된 중량의 0.01 중량% 이상, 바람직하게는, 0.05중량%, 더욱 바람직하게는, 0.01 내지 2중량%, 0.05 내지 1중량%, 0.08 내지 0.5중량%, 또는 0.1 내지 0.3중량%를 차지한다.
적합한 일가 음이온이 예로는 유기 이온, 무기 이온, 또는 이의 조합 예컨대, 할라이드 (Cl-, I-, FI- 및 Br-), CH3OSO3 -, HSO4 -, 아세테이트, 락테이트, 부티레이트, 프로피오네이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 니트레이트, 설포네이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 팔모에이트를 포함한다. 바람직한 일가 음이온은 할라이드, 가장 바람직하게는, 클로라이드이다.
또한, 일가 음이온 공급원은 일가 음이온의 약제학적으로 허용되는 산, 암모늄 또는 금속 염일 수 있다. 바람직하게는, 일가 음이온 공급원은 염화나트륨 또는 염산이다. 일 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 세벨라머의 카보네이트 염 및 염화나트륨을 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 제형은 세벨라머의 카보네이트 염 및 염산을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일가 음이온 공급원은 상기 구조식 (1)-(8)의 반복 단위을 포함하는 지방족 아민 중합체의 일가 음이온 염일 수 있다. 본 발명의 제형은 "물리적으로 혼합된 중합체" 또는 "화학적으로 혼합된 중합체"를 포함할 수 있다. 지방족 아민 중합체의 카보네이트 염과 지방족 아민 중합체의 일가 음이온 염의 조합은 "물리적으로 혼합된 중합체"로서 본원에서 규정된다. 지방족 아민 중합체의 일가 음이온 염은 지방족 아민 중합체 카보네이트 염으로서 동일하거나 상이한 지방족 아민 중합체일 수 있다. 본원에서, "화학적으로 혼합된 중합체"는 단일 지방족 아민 중합체상에서 카보네이트 염 및 일가 음이온 염의 조합을 의미한다.
일부 구체예에서, 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 분말 제형에서 단지 약제학적으로 활성인 성분이다.
피검체에 사용하기 위한 본 발명의 분말 제형은 지방족 아민 중합체 및 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제(들)를 임의로, 하나 이상의 허용되는 부형제와 함께 포함한다. 부형제는 담체 또는 희석제 예컨대, 락토오스, 전분, 셀룰로오스 및 덱스트로스; 향미제; 감미제; 및 방부제 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤을 포함한다. 임의로, 우수한 외형에 있어서, 부형제 예컨대, 미세결정 셀룰로오스, 이산화티탄 및/또는 착색제 예컨대, FD&C 블루 #1 , FD&C 레드 #40, D&C 옐로우 #10, D&C 레드 #33, 또는 황색 산화철이 본 발명의 분말 제형에 포함될 수 있다. 적합한 감미제의 예로는 수크로오스; 글루코오스 (옥수수 시럽); 덱스트로스; 불활성 당; 프룩토오스; 사카린 및 이의 다양한 염 예컨대, 나트륨 사카리네이트; 나트륨, 아스파르탐, 자일로오스; 말티톨; 말톨; 칼륨 아세설팜; 네오헤스페리딘 디히드로칼콘 (neohesperidin dihydrochalcone); 모노암모늄 글리시르히지네이트 (monoammonium glycyrrhizinate); 말토덱스트린 및 폴리덱스트로스 사카린 및 이의 다양한 염 예컨대, 나트륨 및 칼슘 염; 시클람산 및 이의 다양한 염; 디펩티드 감미제; 수크랄로스; 디히드로칼콘; 글리시리힌(glycyrrhin); 스테비아 레바우디아나(Stevia rebaudiana) (스테비오시드 (Stevioside)); 소르비톨; 만니톨; 자일리톨; 헥사-레소르시놀; 수소화된 전분 히드롤리세이트 (hydrolysate) (리카신 (lycasin)) 및 3,6-디히드로-6-메틸-1-1,2,3-옥사티아진-4-온 3-2,2-디옥시드의 칼륨, 칼슘 및 나트륨 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 상기중, 단독의 또는 더욱 바람직하게는, 혼합되어 수크랄로스, 수크로오스, 자일로오스, 만니톨, 말티톨, 말톨, 소르비톨 또는 자일리톨이 특히 바람직하다. 적합한 향신제는 포도, 체리, 페퍼민트, 멘톨 및 바닐라 향 예컨대, 오렌지 바닐라 향, 레몬 향, 스페어민트, 윈터그린, 시나몬, 메톤 향, 또는 이의 혼합된 향을 포함한다. 부형제는 제형의 기타 성분과 양립되며, 이의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용가능"하다.
전형적으로, 본 발명의 분말의 평균 입자 크기는 500 마이크론 미만, 바람직하게는, 200마이크론 미만이다. 일부 구체예에서, 분말은 입자 크기가 300 마이크론을 초과하는 5 wt% 미만, 바람직하게는, 2 wt% 미만, 더욱 바람직하게는, 1 wt% 미만의 입자, 및 입자 크기가 10 마이크론 미만인 5 wt% 미만, 바람직하게는, 2 wt% 미만, 더욱 바람직하게는, 1 wt% 미만의 입자를 함유한다.
기술된 분말 제형은 전형적으로, 물과 같은 식음액중에 용해되고/거나 현탁된다. 생성된 혼합물은 기분 좋은 마우스-필을 가지며, 따라서, 환자에게 드링크로서 편리하게 투여될 수 있다. 드링크는 현탁액 또는 용액일 수 있다. 드링크는 하나 이상의 감미제 및/또는 가향료로 더욱 입맛에 맞춰질 수 있다. 대안적으로, 기술된 분말 제형은 식품 예컨대, 짓이긴 감자 또는 오트밀과 혼합될 수 있다.
본 발명의 분말 제형은 컨테이너내에 편리하게 패키징될 수 있다. 여기서, "컨테이너"는 충분한 기간 동안 즉, 제조 시점부터 환자에게 소모되는 시간까지 본 발명의 분말 제형의 유지하고, 이의 안정도를 보존할 수 있는 비섭취용의 봉쇄 디바이스이다. 상기 지시된 바와 같이, 분말 제형은 비캡슐화되는 자유 유동성을 띤다. 본 발명에 적합한 컨테이너는 샤셋 에컨대, 페이퍼 백, 플라스틱 필름 또는 금속 호일의 분말 백; 병 예컨대, 유리, 플라스틱 또는 금속 병; 튜브; 및 앰플을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 컨테이너는 샤셋이다. 컨테이너 물질은 바람직하게는, 물 및 수증기에 대해 불침투성을 띠어 컨테이너에 함유된 활성제의 안정성이 보장된다. 임의로, 컨테이너 물질은 특정 유형의 보호성, 예를 들어, 광에 대한 보호성을 내용물에 부여하는 물질을 함유한다. 적합한 컨테이너 물질의 예로는 플라스틱 예컨대, MATT LACQUER/PET 23 μ/PX 12GR/AL 12 μ/SURLYN 23GR (AMCOR Flexibles in Victoria, Australia), 코팅된 페이퍼, 예컨대, Coated Paper 40GR/PX 12 GR/AL 12 μ/SURLYN 23 GR (AMCOR Flexibles in Victoria, Australia), 호일 파우치, 예컨대, TPC-2475 (TOLAS Health Care Packaging in Feasterville, PA), 및 이들 물질의 조합 (예를 들어, 라미네이트)를 포함한다.
바람직하게는, 컨테이너는 상기 논의된 다양한 컨테이너 물질의 다층을 갖는 다층 컨테이너이다.
본 발명의 분말 제형을 함유하는 컨테이너는 단위-용량 또는 다중-용량 컨테이너일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 컨테이너 예컨대, 단일-투여 샤셋은 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제와 혼합된 단일 투여량의 지방족 아민 중합체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 컨테이너는 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제와 혼합된 2회 이상 투여량의 지방족 아민 중합체를 함유할 수 있으며, 예컨대, 분말 제형을 갖는 병 또는 튜브가 있으며, 이들로부터 단위 투여량은 예를 들어, 스푼 또는 컵, 또는 소장량을 분배할 수 있는 도구에 의해 측정된다. 본원에서, "튜브"는 대량의 분말 제형을 함유하는 컨테이너를 의미한다. "대량 (bulk quantity)"은 많은 단위 용량이 분배될 수 있는 양, 예를 들어, 2, 10, 50, 100 또는 그 이상의 단위 용량을 의미한다.
본 발명의 분말 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Company, Easton, PA.]에 기술된 바와 같은 표준 약제 제형 기법이 이용될 수 있다. 전형적으로, 본 방법은 하나 이상의 지방족 아민 중합체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제를 혼합하는 단계; 및 임의의 추가의 부형제와 생성된 혼합물을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 지방족 아민 중합체를 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제에 균일하고 밀접하게 결합시킨 후, 필요에 따라, 생성물을 이의 단위 투여량으로 나눔으로써 제조된다. 그 후, 분말 제형은 적합한 컨테이너 예컨대, 샤셋내로 패키징된다.
전형적으로, 컨테이너는 1일 1회 투여되는 경우, 일반적으로, 약 5mg 내지 약 15g (예를 들어, 600mg-7.5g, 600mg-5g, 800mg-3.5g 및 800mg-2.5g)의 무수성 기재상의 지방족 아민 중합체인 단위 용량을 유지한다. 전형적으로, 약 0.025mg 내지 약 14.9g (예를 들어, 3mg-7.5g; 3mg-5g; 8 mg-3.5g; 8mg-2.5 g; 6mg-2.5 g, 6mg-1.5g, 6mg-0.75g)의 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제가 지방족 아민 중합체와 함께 단위 용량에 포함된다. 대안적으로, 컨테이너는 단위 용량을 유지하며, 이는 일반적으로, 일일당 여러번 투여되는 경우 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회/일), 일일 당 투여 횟수로 나눈 일일 투여량인 단위 용량을 유지한다. 한 예에서, 샤셋은 800mg, 1.6g, 2.4g, 3.2g, 4.Og, 4.8g, 5.6g, 7.2g 또는 9.6g의 무수성 기재상의 세벨라머를 함유하며, 추가로, 세벨라머와 혼합된 프로필렌 글리콜 알기네이트 및 선택적 부형제, 예컨대, 수크로오스, 자일로오스, 만니톨, 말티톨, 말톨, 염화나트륨, 황색 산화철, 오렌지 바닐라향 및 레몬 향을 함유한다.
분말 제형은 환자에 의해 적합한 양의 액체 바람직하게는, 물로 도입되어 본래 장소에서 치료 제형이 형성되며, 그 후, 치료 제형이 환자에 의해 섭취해진다. 치료 제형은 수성-기재 치료 제형 또는 비수성 제형 바람직하게는, 수성-기재 제형일 수 있으며, 여기에, 지방족 아민 중합체 및 음이온 안정화제는 각각 독립적으로 용해되거나 현탁된다. 수성-기재 치료 제형은 투여 전에, 컨테이너내의 분말 제형을 적합한 수성 비히클 예컨대, 물에 첨가함으로써 형성될 수 있다. 비수성 치료 제형은 투여전에 적합한 비수성 기재 비히클 예컨대, 아몬드 오일, 아라키스 오일, 대두유, 분별된 코코넛 오일, 올리브유, 양귀비씨 오일 또는 옥수수 오일중에 분배시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 분말 제형은 직접 섭취를 통해 환자에 의해 투여될 수 있다. 즉, 단위 용량의 분말이 환자이 입으로 직접 투여된 후, 바람직하게는, 물 또는 기타 음용 액체와 함께 삼켜진다. 임의로, 본 발명의 분말 제형은 식품과의 혼합물로서 환자에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 분말 제형은 피검체의 고인산혈증을 치료하는데 사용될 수 있다. 고인산혈증은 전형적으로, 인간에 있어서 약 4.5mg/dL을 초과하는 혈청 포스페이트 수준으로서 규정된다. 질환 특히, 장기간에 걸쳐 존재하는 질환은 칼슘 및 인 대사에서의 중증 이상을 초래하여, 관절, 폐 및 눈에서 이상 석회화를 나타낼 수 있다. 증가된 혈청 포스페이트는 신장 질환, 부갑상샘저하증, 의부갑상샘저하증 (pseudohypoparathyroidism), 급성 비치료된 말단거대증, 포스페이트 염의 과다투여, 및 횡문근 변성 및 악성 종양의 치료 동안 발생하는 급성 조직 파괴를 갖는 환자에 공통으로 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 피검체는 포유동물, 바람직하게는 인간이나, 또한 수의적 치료가 필요한 동물, 예컨대, 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등), 또는 실험용 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)일 수 있다. "치료가 필요한" 피검체는 만성 신장 질환을 갖는 피검체를 포함한다. 치료가 필요한 피검체의 기타 예로는 포스페이트 대사 장애와 관련된 질환을 갖는 환자를 포함한다. 이러한 유형의 질환 및/또는 질병의 예로는 부갑상샘저하증, 미숙한 신장 기능 및 고인산혈증을 포함한다.
지방족 아민 중합체의 "유효량"은 처리 부재시와 비교하여 지방족 아민 중합체로 처리된 질병에서 유리한 임상 결과를 유도하거나 질병에 영향을 끼치는 적량이다. 피검체로 투여되는 지방족 아민 중합체의 양은 질환 또는 질병의 정도, 중증도 및 유형, 요망되는 치료량, 및 약제 제형의 방출 특징에 의존적일 것이다. 또한, 피검체의 건강, 체격, 체중, 연령, 성별 및 약물에 대한 내성에 의존적일 것이다. 전형적으로, 본 발명의 조성물은 충분한 기간 동안 투여되어 목적하는 치료 효과를 달성한다. 전형적으로, 1일당 약 5mg 내지 약 15g의 지방족 아민 중합체 (대안적으로, 1일당 약 50mg 내지 약 10g, 대안적으로, 1일당 약 1g 내지 약 10g, 대안적으로, 1일당 약 1g 내지 약 8g, 대안적으로, 1일당 약 2g 내지 약 8g, 대안적으로, 1일당 약 4g 내지 약 8g)가 치료가 필요한 피검체에 투여된다. 이러한 투여량은 수회/일 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회/일) 또는 1회/일로 투여된다. 지방족 아민 중합체는 식사와 함께 일당 4회 이상, 식사와 함께 일당 3회 이상, 식사와 함께 일당 2회 이상, 식사와 함께 일당 1회 이상 투여될 수 있다 (본원에 참고문헌으로 인용된 특허 문헌 [US Provisional Application No. 60/623,985, "Once a day formulation for phosphate binders" filed November 1, 2004] 참조). 특정한 일 예에서, 약 0.8-7.2 g (예를 들어, 하루 2-3회씩 투여당 2.4g 또는 3.2g, 또는 하루 2-3회씩 투여당 4.0 또는 4.8g, 또는 하루 1회 투여당 7.2g)의 지방족 아민 중합체가 일당 투여된다.
전형적으로, 본 발명의 제형은 식사 전 또는 후, 또는 식사와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 식사 "전" 또는 "후"는 전형적으로, 각각 식사 시작 전 또는 종료 후 2시간내, 바람직하게는, 1시간내, 더욱 바람직하게는, 30분내, 가장 바람직하게는, 10분내를 말한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 분말 제형이 단독으로 사용되는 단일-치료법을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한, 기타 치료학적 활성 약물과의 공동 치료를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용되는 란타늄, 칼슘, 알루미늄 및 철 염, 예컨대, 아세테이트, 카보네이트, 옥시드, 히드록시드, 시트레이트, 알기네이트 및 케토산을 포함하는 기타 포스페이트 결합제와 함께 사용된다. 탄산칼슘, 아세테이트 (예컨대, 포스로 (PhosLo®) 칼슘 아세테이트 정제), 시트레이트, 알기네이트 및 케토산을 포함하는 칼슘 염이 포스페이트 결합에 사용되었다. 섭취된 칼슘은 포스페이트와 혼합되어 칼슘 포스페이트 염 예컨대, Ca3(PO4)2, CaHPO4, 또는 Ca(H2PO4)2를 형성한다. 알루미늄 기재 포스페이트 결합제 예컨대, 암포젤 (Amphojel®) 알루미늄 히드록시드 겔이 고인산혈증을 치료하는데 사용되었다. 이들 화합물은 장내 포스페이트와 착화되어 고도의 불용해성 알루미늄 포스페이트를 형성하며; 결합된 포스페이트는 환자 흡수에 이용불가능하다. 더욱 최근에는, 철 및 란타니드 염이 사용되었다. 가장 통상적으로 사용된 란타니드 염, 란타늄 카보네이트 (포스레놀 (Fosrenol®))은 탄산칼슘과 유사한 성향을 갖는다.
피검체에 본 발명의 방법에 따라 투여될 본 발명의 제형의 다양한 성분의 양이 상기 지시된 여러 인자에 의존적일 것이라는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예
1. 본 발명의 분말 제형의 조성
분말 제형을 표준 약제 제형 기법 예컨대, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기술된 것과 같은 기법에 의해 제조하였다. 본 발명의 두 예시적 분말 제형 (제형 A 및 B)의 특정 조성은 하기 표 1에 요약되어 있다.
성분 | 제형 A (wt%) | 제형 B (wt%) |
무수성 세벨라머 HCl | 92.90 | |
무수성 세벨라머 카보네이트 | 94.97 | |
PGA | 1.00 | 3.00 |
오렌지 바닐라 PR90 | 2.00 | 2.00 |
WG55 바닐라 | 0.50 | 0.50 |
레몬 라임 | 0.11 | 0.12 |
NaCl | 1.00 | 1.00 |
수크랄로스 | 0.40 | 0.45 |
황색 산화철 | 0.016 | 0.016 |
본 발명이 이의 바람직한 구체예와 함께 특정하게 도시되고 기술되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위로부터 벗어나지 않으면서 상세 내역 및 형태에서의 다양한 변화가 있을 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (39)
- a) 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제; 및
b) 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말을 함유하는 컨테이너. - 제 1항에 있어서, 분말중에 유일한 약제학적 활성 성분이 지방족 아민 중합체인 컨테이너.
- 제 1항에 있어서, 분말이 비캡슐화되고 자유 유동성을 띠며, 분말이, 입자 크기가 300 마이크론을 초과하는 5 wt%의 입자 및 입자 크기가 10 마이크론 미만인 5 wt%의 입자를 함유하는 컨테이너.
- 제 1항에 있어서, 음이온 안정화제가 음이온 중합체인 컨테이너.
- 제 5항에 있어서, 분말이 약제학적으로 허용되는 가향료를 추가로 포함하는 컨테이너.
- 제 5항에 있어서, 음이온 중합체가 카르복시알킬 셀룰로오스 또는 만누론산 (mannuronic acid), 글루론산 (guluronic acid), 아크릴산, 메타크릴산, 글루쿠론산 (glucuronic acid), 글루탐산 또는 이의 조합의 중합체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 컨테이너.
- 제 5항에 있어서, 음이온 중합체가 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 펙틴, 크산탄, 카라게난 (carageenan), 푸르셀라란 (furcellaran), 카라야 (karaya), 및 트래거캔스 (tragacanth)로 구성된 군으로부터 선택되는 컨테이너.
- 제 8항에 있어서, 음이온 중합체가 알기네이트인 컨테이너.
- 제 8항에 있어서, 알기네이트가 에스테르화된 알기네이트인 컨테이너.
- 제 10항에 있어서, 에스테르화된 알기네이트가 알기네이트의 C2-C5-디올 에스테르 또는 알기네이트의 C3-C5-트리올 에스테르인 컨테이너.
- 제 11항에 있어서, 에스테르화된 알기네이트가 에틸렌 글리콜 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트 및 글리세롤 알기네이트로 구성된 군으로부터 선택된 컨테이너.
- 제 9항에 있어서, 알기네이트가 나트륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 아연 알기네이트 및 암모늄 알기네이트로 구성된 군으로부터 선택된 컨테이너.
- 제 1항에 있어서, 음이온 안정화제가 음이온 폴리펩티드인 컨테이너.
- 제 14항에 있어서, 음이온 폴리펩티드가 젤라틴, 카세인 다이제스트, 유청 단백질, 대두 단백질 및 폴리글루탐산으로 구성된 군으로부터 선택된 컨테이너.
- 제 5항에 있어서, 지방족 아민 중합체가 이작용성 가교제와 가교된 컨테이너.
- 제 16항에 있어서, 지방족 아민 중합체가 폴리알릴아민인 컨테이너.
- 제 17항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머 (sevelamer)인 컨테이너.
- 제 17항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머의 클로라이드 염인 컨테이너.
- 제 18항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머의 카보네이트 염인 컨테이너.
- 제 18항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 혼합된 세벨라머의 클로라이드 및 카보네이트 염인 컨테이너.
- 제 1항에 있어서, 컨테이너가 샤셋 (sachet)인 컨테이너.
- 제 1항에 있어서, 컨테이너가 튜브인 컨테이너.
- a) 알기네이트의 C2-C5-디올 에스테르 또는 알기네이트의 C3-C5-트리올 에스테르, 및
b) 알기네이트와 혼합된 폴리알릴아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말을 함유하는 컨테이너. - 제 24항에 있어서, 알기네이트가 프로필렌 글리콜 알기네이트인 컨테이너.
- 제 25항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 이작용성 가교제와 가교된 컨테이너.
- 제 26항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머인 컨테이너.
- 제 27항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머의 클로라이드 염인 컨테이너.
- 제 27항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 세벨라머의 카보네이트 염인 컨테이너.
- 제 27항에 있어서, 폴리알릴아민 중합체가 혼합된 세벨라머의 클로라이드 및 카보네이트 염인 컨테이너.
- 제 27항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 감미제를 추가로 포함하는 컨테이너.
- 제 31항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 감미제가 수크랄로스 (sucralose), 수크로오스, 자일로오스, 만니톨, 말티톨, 말톨, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 구성원을 포함하는 컨테이너.
- 제 32항에 있어서, 컨테이너가 샤셋인 컨테이너.
- 제 24항에 있어서, 분말이 비캡슐화되고 자유 유동성을 띠며, 분말이, 입자 크기가 300 마이크론을 초과하는 5 wt%의 입자 및 입자 크기가 10 마이크론 미만인 5 wt%의 입자를 함유하는 컨테이너.
- a) 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제; 및
b) 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말 제형으로서, 분말중의 유일한 약제학적 활성 성분이 지방족 아민 중합체인 분말 제형. - 제 35항에 있어서, 음이온 안정화제가 음이온 중합체인 분말 제형.
- 제 36항에 있어서, 분말이 비캡슐화되고 자유 유동성을 띠며, 분말이, 입자 크기가 300 마이크론을 초과하는 5 wt%의 입자 및 입자 크기가 10 마이크론 미만인 5 wt%의 입자를 함유하는 컨테이너.
- 약제학적으로 허용되는 음이온 안정화제 및 음이온 안정화제와 혼합된 지방족 아민 중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 액체 또는 분말 제형을 피검체에 경구 투여하는 단계를 포함하여, 고인산혈증을 갖는 피검체를 치료하는 방법.
- 제 38항에 있어서, 제형이 액체 제형에 용해되거나 현탁되는 지방족 아민 중합체와 음이온 안정화제의 혼합물을 갖는 액체 제형인 방법.
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