KR20130043098A - 색소침착 활성제로서 파라콘산 - Google Patents

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소피 토마지
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상트흐 하스피탈리에 위니베흐시테흐 퐁샤이유
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
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Abstract

본 발명은 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는데 사용하기 위한 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식(A)의 리체스테린산의 유도체에 관한 것이다.

Description

색소침착 활성제로서 파라콘산{Paraconic Acids as Pigmentation Activators}
본 발명은 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는데 사용될 프로토리체스테린산(protolichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 리체스테린산(lichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하기 위한 화학식(A)의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
사람 피부 및 이의 부속기관(두발, 손톱, 체모 등)의 색은 다양한 인자들에 의존하며 특히 계절, 인종, 성별 및 나이에 의존한다. 이는 주로 멜라닌형성세포에 의해 생산된 멜라닌의 농도에 의해 결정된다. 멜라민형성세포들은 특정 세포 기관인 멜라노솜의 작용을 통해 멜라닌을 합성하는 특화 세포들이다.
대부분의 인구들에서, 피부의 갈색 색조 또는 두발의 일정한 색조 유지는 중요한 소망들인 것으로 알려져 있다. 또한, 색소침착의 결함과 관련된 피부 상의 흰색 반점의 출연을 특징으로 하는 자가면역질환인, 예를 들어, 백반증인 색소침착 장애들이 존재한다.
따라서 피부 및 이의 부속기관의 색소침착을 자극 및/또는 향상시키는 제품에 대한 실재 요구가 존재한다.
이와 관련하여, 여러 해결책이 인공 색조의 영역에 제공되었다. 사실, 체외 염료들이 합성되었고 피부 및/또는 두발에 자연 색조와 가능한 한 비슷한 색조를 제공하는 것으로 느껴진다.
종래 기술에 제안된 해결책들에 의해 우수한 결과들을 확실히 얻었으나, 그렇다 하더라도, 자연 경로(멜라닌생성)에 의해 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착의 자극이 여전히 색소침착의 이상적 수단이다. 피부 또는 이의 부속기관의 색소침착에 대한 효과를 갖는 물질들의 발견은 여전히 이런 영역에서 주요 연구 목표이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 멜라닌생성의 자연 경로를 자극하고 따라서 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 촉진하는 지의류(lichen)로부터 유도된 특정 화합물들을 현재 발견하였다.
따라서, 본 발명은 의약품으로 사용하기 위해, 1:4 내지 4:1의 중량비 (i):(ii)로, (i) 프로토리체스테린산(protolichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산(lichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물(이하에서 "혼합물")에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하도록 사용하기 위해, 1:4 내지 4:1의 중량비 (i):(ii)로, (i) 프로토리체스테린산(protolichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체 및 (ii) 리체스테린산(lichesterinic acid) 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 나타낸 중량비에서 혼합물은 과다색소침착 장애를 치료하는데 사용된다.
본 발명은 또한 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하기 위한, 바람직하게는 과다색소침착 장애를 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 상기 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 혼합물은 다이하이드로리체스테린산(dihydrolichesterinic acid), 특히 록셀라르산(roccellaric acid)을 더 포함할 수 있다.
"부속기관"은 특히 두발, 체모 및 손톱을 의미한다.
본 출원에서, "프로토리체스테린산"은 (+)-프로토리체스테린산을 의미하고 "리체스테린산"은 (+)-리체스테린산을 의미한다.
(+)-프로토리체스테린산과 (+)-리체스테린산은 다음 각각의 화학식(I) 및 (II)의 파라콘산(즉 산 작용기로 β-치환된 α-메틸렌-γ-락톤 고리를 가짐)이다:
Figure pct00001
이런 화합물들은 지의류 및 특히 아이슬란드 이끼(lichen Cetraria islandica Ach. 또는 Iceland lichen)의 추출물들이다.
(+)-프로토리체스테린산(화학식 (I))은 고리의 4번 및 5번 위치에 있는 두 개의 비대칭 탄소 때문에 4S,5R 구조이다.
(+)-리체스테린산(화학식(II))은 고리의 5번 위치에 있는 비대칭 탄소에 때문에 5R 구조이며; 이중결합은 엔도 형태이다.
프로토리체스테린산 또는 리체스테린산의 "염"은 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속들과 이런 화합물들의 염을 의미하나, 또한 암모늄 이온들과 이런 화합물들의 염을 의미한다.
프로토리체스테린산의 "부분입체이성질체"는 프로토리체스테린산의 4R,5S 부분입체이성질체이다. 리체스테린산의 "거울상이성질체"는 리체스테린산의 5S 거울상이성질체 유도체를 의미한다.
프로토리체스테린산 또는 리체스테린산의 "유도체"는 메탄올 또는 에탄올과 이런 화합물들의 에스터를 의미하나, 또한 다음 화학식(A)의 화합물들, 이의 염 및 이의 거울상이성질체를 의미한다:
Figure pct00002
R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 비치환 페닐 라디칼(Ph), 비치환 펜에틸 라디칼(PhCH2CH2) 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타내며,
R5는 R4가 COOH를 나타낼 때, R5가 직선형 알킬 라디칼 C13H27과 다른 것을 조건으로, 수소 원자, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6 로부터 선택된다.
본 발명에서, 달리 언급하지 않는 한, "1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼"은 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-프로필, n-부틸, t-부틸 및 i-부틸 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼은 n-부틸 라디칼이다.
"직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼"은 특히 펜틸, 논일 또는 트라이데실 라디칼과 같은 1개 내지 13개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 혼합물은 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는데 사용하는데 사용된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 과다색소침착 장애를 치료하는데 사용된다. "과다색소침착 장애"는 바람직하게는 백반증(vitiligo), 유전성 과다색소침착 질환, 전풍(pityriasis versicolor), 염증 후 과다색소침착, 피부이식에 의한 과다색소침착 또는 색소탈색, 빛-유도 과다색소침착 또는 색소탈색, 치료 후 과다색소침착 또는 색소탈색, 노화에 의한 과다색소침착 또는 색소탈색 및 두발의 색소탈색을 의미한다.
백반증은 피부 상의 흰색 반점의 출연을 특징으로 한다. 두 가지 주요 형태가 존재한다: "일반" 형태는 신체의 중앙축에 대해 대략 대칭인 반점들을 특징으로 하며 거의 열의 아홉 케이스를 나타낸다. 분절 형태는 어린이들에서 약간 더 일반적이며, 특히 얼굴에 나타내며, 빠르게 회복된다. 후기 단계에서, 체모 또는 두발의 색소탈색이 보일 수 있다. 이런 질환은 신체적 통증을 일으키지 않으나 심미적 관점에서 심란할 수 있다.
"유전성 과다색소침착 질환"은 특히 백피증(albinism), (흰색 앞머리를 특징으로 하는) 부분백피증(piebaldism) 또는 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum)을 나타낸다. 백피증은 멜라닌의 결여에 의한, 피부, 체모, 두발 및 눈의 색소침착의 결여를 특징으로 한다. 이 질환은 여러 가능 형태로 알려져 있다: 부분 백피증(안구 백피증) 또는 전체 백피증(전신성 백피증). 알비노들은 불완전한 시력을 가지며 태양으로부터 보호되지 않는 경우 피부 암에 쉽게 걸린다.
부분백피증은 희귀한 상염색체 우성 질환(autosomal dominant disease)이다. 이는 흰색 앞머리와 함께 삼각형 또는 마름모형 앞이마 무색소증을 특징으로 한다. 색소성 건피증, 소위 "태음월 어린이 질환(moon children disease)"은 전세계에 약 3000 내지 4000명이 앓고 있는 희귀한 상염색체 유전 질환이다. 유년기 동안 발생하는 상피화 색소 질환은 다중 피부 암의 위험을 1000배 증가시킨다. 이런 질환을 가진 어린이들은 햇빛에 극도로 민감하며 극도의 예방조치가 취해지는 경우에만 생존할 수 있다.
전풍은 말라세지아 속의 효모들의 그룹에 속하는 균류의 과다 확산에 의해 유발된 흔한 양성 질환이다. 말라세지아 속의 효모들은 정상적인 사람 피부 상에 존재하며 특정 환자들에서 몸통 상에 착색 또는 탈색 반점들로 나타나는 전풍을 일으킬 수 있다.
염증 후 과다색소침착은 특정 염증 질환(특히 수포성 피부병(bullous dermatosis)), 화상 및 피부 감염 뒤에 일어나며 상처와 아토피 피부의 영역 상에 보인다. 비록 색소침착은 감소하지만, 피부는 반드시 아이보리 흰색이 아니며 결국 자연적으로 다시 색소침착될 수 있다.
바람직하게는, 과다색소침착 장애는 백반증이다.
본 발명에 따른 혼합물은 개개의 중량비 (i):(ii) 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 2:3 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:2로 (i) 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 혼합물의 전체 중량에 대해 20 내지 80중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%의 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 혼합물의 전체 중량에 대해 20 내지 80중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%의 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 유도체를 포함한다.
상기한 대로, 프로토리체스테린산, 이의 염, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체 및 리체스테린산, 이의 염, 이의 거울상이성질체 또는 이의 유도체의 구체적인 중량비는 실시예 1에서 증명된 대로, 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는 상승 효과를 가진다.
"상승 효과" 또는 "시너지"는 본 발명에 따른 프로토리체스테린산, 이의 염, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체 및 리체스테린산, 이의 염, 이의 거울상이성질체 또는 이의 유도체의 혼합물이 개별적으로 사용된 각각의 화합물의 색소침착 작용의 합보다 더 큰 색소침착 작용을 가진다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 프로토리체스테린산 및 리체스테린산을 포함한다.
혼합물이 다이하이드로리체스테린산을 포함할 때, 혼합물은 혼합물의 전체 중량에 대해 1 내지 15중량%, 바람직하게는 3 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 7중량%의 양으로 이 산을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 프로토리체스테린산, 리체스테린산 및 다이하이드로리체스테린산을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 50 내지 70%의 프로토리체스테린산, 20 내지 40%의 리체스테린산 및 3 내지 10%의 다이하이드로리체스테린산으로 이루어지며, 백분율은 혼합물의 전체 중량에 대한 중량으로 표현된다.
본 발명에 따른 혼합물은 경구 조성물, 피부 및/또는 이의 부속기관에 전신 또는 국소 도포 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 혼합물을 포함하는 조성물은 투여 방법에 따라 모든 제형일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 혼합물은 피부 및/또는 이의 부속기관에 국소로 투여되는 조성물에 포함된다.
본 발명에 따른 프로토리체스테린산, 이의 염, 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체 및 본 발명에 따른 리체스테린산, 이의 염, 이의 거울상이성질체 또는 이의 유도체는 하나의 동일한 조성물에 함께 포장될 수 있거나 구성요소들이 즉시 혼합될 키트 형태로 개별적으로 포장될 수 있다.
경구 경로의 경우, 조성물들은 정제, 캡슐, 당-코팅 알약, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 미세구 또는 나노구 또는 제어된 방출을 허용하는 지질 또는 폴리머 소낭 형태일 수 있다.
피부에 대한 국소 도포의 경우, 조성물은 특히 수성 또는 유성 용액 형태 또는 로션 또는 혈청 타입의 분산액 형태; 수성 상에 유성 상(O/W) 또는 반대(W/O)의 분산액에 의해 얻은 우유 타입의 유체 또는 반 유체 점도의 에멀젼; 크림 타입의 부드러운 점도의 에멀젼; 수성 또는 무수 젤; 또는 미세캡슐 또는 미세입자 또는 이온성 및/또는 비 이온성 타입의 소낭 분산액일 수 있다. 이런 조성물들은 당업자에게 공지된 보통의 방법들을 사용하여 제조된다.
두발에 대한 국소 도포의 경우, 조성물은 수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 용액; 젤; 에멀젼; 무스 형태; 또는 가압하의 추진체를 포함하는 에어로졸을 위한 조성물 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 두발 케어 조성물, 특히 샴푸, 트리트먼트 로션, 크림 또는 스타일링 젤 또는 두발 손상 대비용 로션 또는 젤일 수 있다.
전신 도포의 경우, 조성물은 수성 또는 유성 용액 형태 또는 혈청 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 혼합물을 포함하는 조성물은 특히 지방상, 유화제, 용매, 침투 촉진제 또는 젤화제(친유성 또는 친수성)를 포함할 수 있다.
조성물이 지방 상을 포함하는 경우, 지방 상은 적어도 하나의 오일 또는 왁스를 포함한다.
본 발명에 사용할 수 있는 오일 또는 왁스로서, 미네랄 오일(유체 파라핀), 식물성 오일(시아 버터의 유체 부분, 해바라기 오일), 동물성 오일(퍼하이드로스쿠알렌), 합성 오일(퍼셀린 오일), 실리콘 오일 또는 왁스(사이클로메티콘), 불화 오일(퍼플루오로폴리에터), 밀납, 카나우바 왁스 또는 파라핀 왁스뿐만 아니라 지방 알코올 및 지방산(스테아르산)을 예로 들 수 있다.
조성물은 또한 적어도 하나의 유화제를 포함할 수 있다. 이런 유화제는 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 또는 양쪽성일 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 용매들로서, 저급 알코올, 특히 에탄올 및 아이소프로판올 및 프로필렌 글리콜을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 침투 촉진제로서, 글리콜, 특히 1,2-프로페인다이올(또는 프로필렌 글리콜) 및 폴리에틸렌 글리콜을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 친수성 젤화제로서, 카복시바이닐 폴리머(카르보머), 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 코폴리머와 같은 아크릴 폴리머, 폴리아크릴아마이드, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 폴리사카라이드, 천연 고무 및 점토를 예로 들 수 있고, 친유성 젤화제로서, 벤톤과 같은 변형 점토, 알루미늄 스테아레이트와 같은 지방산의 금속염 및 소수성 실리카, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따라, 조성물은 혼합물과 다른 활성제들을 겸비할 수 있다.
이런 활성제들 중에서, 다음을 예로 들 수 있다:
- 다이하이드록시아세톤(DHA) 또는 에리스룰로스와 같은 셀프 태닝제;
- 두발 회복 작용 및/또는 두발 손상 중지 작용 개선제, 이 작용에 대해 이미 기술하였으며, 예를 들어, 미녹시딜, 아민엑실, 특히 토코페롤 니코티네이트, 벤질 니코티네이트 및 메틸 또는 헥실 니코티네이트와 같은 C1-C6 알킬의 니코티네이트를 포함하는 니코틴산의 에스터;
- 하이드로코르티손, 베타메타손 발레레이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트와 같은 스테이로드성 항염증제 또는 이부프로펜 및 이의 염, 다이클로페닉 및 이의 염, 아세틸실리실산, 아세트아미노펜(파라세타몰) 또는 글리시리진산과 같은 비-스테로이드성 항염증제;
- 케토코나졸, 셀레늄 설파이드, 이트라코나졸 또는 플루코나졸과 같은 항진균제;
- 테날리딘, 트라이메프라진 또는 시프로헵타딘과 같은 항소양제.
조성물은 또한 방부제, 항산화제, 향수, 충전제, 악취 제거제 및 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.
이런 다양한 첨가제들의 양은, 예를 들어, 조성물의 전체 중량에 대해 0.01 내지 20중량%과 같이 통상적으로 사용된 양이다.
상기 혼합물 및 이의 외용약 이외에, 본 발명은 또한 화학식(A)의 화합물, 이의 염 또는 이의 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00003
R4가 수소 원자를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2C≡CH 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 바람직하게는 n-부틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2, C3 또는 C5 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 비치환된 펜에틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 비치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C3 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COONa를 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOH를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6, C7, C9, C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOCH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6 내지 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOCH2CH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;는 것을 조건으로,
R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 비치환 페닐 라디칼, 비치환 펜에틸 라디칼 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타낸다.
상기 화합물은 약학적 조성물에 혼합될 수 있으며, 따라서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 부형제에 적어도 하나의 이런 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"생리학적으로 허용가능한 부형제"는 피부, 점막 및 부속기관에 적합한 부형제를 의미한다.
바람직하게는, 화학식(A)의 화합물, 이의 염 또는 이의 거울상이성질체는 다음 구조를 가진다:
Figure pct00004
R4가 수소 원자를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2C≡CH 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 바람직하게는 n-부틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2, C3 또는 C5 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 비치환된 펜에틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 비치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C3 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COONa를 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOH를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6, C7, C9, C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택되며, 바람직하게는 R5는 CH2CCH 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOCH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6 내지 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택되며, 바람직하게는 R5는 CH2CCH 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
R4가 COOCH2CH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;는 것을 조건으로,
R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 비치환 페닐 라디칼, 비치환 펜에틸 라디칼 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타낸다.
본 발명은 또한 의약품으로 사용하기 위한, 화학식(A)의 화합물, 이의 염 또는 이의 거울상이성질체에 관한 것이며, R4가 COOH를 나타낼 때, R5가 직선형 알킬 라디칼 C13H27과 다른 것을 조건으로,
R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 특히, n-부틸 라디칼, 비치환 페닐 라디칼, 비치환 펜에틸 라디칼 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타내며, 그리고 R5는 수소 원자, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 유도체는 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는데 사용된다.
여러 방법이 화학식(A)의 화합물들의 라디칼 R4 및 R5 라디칼 특성에 따라 고려될 것이다. 이하에서 방법은 R = Na, H, CH3 또는 C2H5인 COOR인 R4 = COOR 및 R5 = 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼인 화학식(A)의 화합물들의 입체선택적 합성 및 상응하는 프로토리체스테린 유도체의 합성 모두를 기술한다.
이 방법은 8단계의 입체선택적 합성이며, 첫 번째 6(단계 a-f)은 S. Braukmuller and R. Bruckner, Eur . J. Org . Chem . 2006, 2110-2118에 기술된다. 입체제어는 단계 b 및 d에 의해 제공된다.
메틸 하이드로게노말로네이트에 대한 메틸 알데하이드의 축합(단계 a)은 트랜스 β,γ-불포화 카복실 에스터를 생성한다. 샤프리스 비대칭 이수산화 반응(sharpless asymmetric dihydroxylation)은 입체순수(enantiopure) β-하이드록시-γ-락톤을 생성한다(단계 b). 탈수(단계 c) 및 트리스(메틸티오)메테인의 선택적 트랜스-첨가(단계 d) 이후, 화합물은 파라콘산으로 변환된다(단계 e). 메틸 마그네슘 카보네이트의 존재하에서 α-활성화 및 뒤이은 탈카복실화 메틸렌화 반응(decarboxylative methylenation)은 (+) 또는 (-) 프로토리체스테린 산의 유도체를 생성한다(단계 f). 에스테르화 반응(단계 g) 및 뒤이은 촉매량의 염화로듐 존재하에서 엑소에서 엔도로 이중결합의 이성질체화는 화학식(A)의 특정 유도체를 생성한다(단계 h).
Figure pct00005
a) HOOCCH2CO2C2H5 (1.0 eq), NEt3 (1.0 eq), 90℃, 3　h;
b) AD mix-α? 또는 AD mix-β?, MeSO2NH2 (1.0 eq), t-BuOH/H2O (1:1), 0℃, 40　h;
c) MsCl (1.1 eq), NEt3 (2.1 eq), CH2Cl2, 0℃, 15 min;
d) HC(SMe)3 (1.1 eq),THF, -78℃, nBuLi (1.1 eq), 2-2.5　h; 퓨라논의 첨가, 1.5-2 h;
e) HgO (5.0 eq), THF/H2O (4 :1), BF3·OEt2 (15 eq), RT 2.5　h;
f) (i) MeOMg[O(C=O)Ome] (38 eq) in DMF, 135-140℃, 70　h, 미정제 생성물의 분리; (ii) 미정제 생성물, HOAc/NaOAc/포르말린 (= 35-40% 포름알데하이드의 수용액)/N-메틸아닐린(과량; 4:0.03:3:1), RT., 2　h;
g) CH3OH (1.0 eq) 또는 C2H5OH (1.0 eq), H2SO4 (1 eq), CH2Cl2, 18　h;
h) if R = H: NEt3, DMF, 18h, if R = CH3, C2H5: RhCl3,x H2O(0.1 eq), EtOH/H2O (10 :1), 65℃, 18h.
본 발명은 또한 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하기 위한 물질로서, 중량비 (i):(ii) 1:4 내지 4:1로 (i) 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물의 화장품 용도에 관한 것이다.
본 발명은 마지막으로 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하기 위한 물질로서, 화학식(A)의 화합물의 화장품 용도에 관한 것이다.
물론, 당업자는 화합물들이 본 발명의 목적인 원하는 기술적 작용을 방해하는 방식으로 본 발명에 사용된 조성물에 상기 화합물들을 주입하지 않도록 주의할 것이다.
실시예들은 이제 설명의 목적을 위해 제공될 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 정제된 지의류 물질(APL(+) 및 AL(+)) 또는 반-정제(침전물 = APL/AL/록셀라르산 혼합물, 이하에서 ADL:65/30/5중량, 따라서 13:6:1의 중량비) 및 양성 대조군, 글리시리진산의 존재하에서 72h 동안 처리된 B16 세포들의 멜라닌 함량을 도시한다.
도 2는 리체스테린산, APL/AL/ADL 혼합물:65/30/5 - 13:6:1의 중량비 -(=혼합물), 글리시리진산(=양성 대조군) 및 희석 용매 단독(=대조군)의 존재하에서 내인성 효소 티로시나아제의 효소 활성의 측정에 해당한다.
실시예 1: 프로토리체스테린산 ( APL (+)) 및 리체스테린산(AL(+))의 혼합물의 생체외 색소침착 작용
프로토콜: B16 설치류 세포들의 멜라닌 함량은 분광광도계로 측정한다.
세포들을 접시당 1x106의 밀도로 10-cm 페트리 접시에 뿌리고 DMSO에 용해한 특정량의 정제된 지의류 물질로 72시간 동안 24시간마다 처리한다. 희석 후, DMSO의 최종 농도는 0.1%를 초과하지 않으며, 이는 도 1에 DMSO에 나타낸 대로 생성물이 첨가되지 않은 대조군 용액과 일치한다. 처리 후, 세포들을 PBS로 2회 세척하고 트립신으로 처리하여 회수한다. 회수한 세포들의 수는 혈구계(haemocytometer)를 사용하여 계수함으로써 측정한다. 한 분획은 멜라닌 함량을 측정하기 위해 사용하며 다른 분획은 단백질 농도를 측정하기 위해 사용한다. 멜라닌 함량은 80℃에서 15분 동안 1M 수산화나트륨으로 멜라닌을 가용화 한 후 세포 용액의 405nm(VersaMax Microplate Reader, Molecular Devices, USA)에서 흡광도로부터 측정하다. 단백질 농도는 미국 바이오-라드 레보러터리에 의해 개발된 "DC 단백질 분석" 키트의 프로토콜에 따라 측정한다. 처리된 각 샘플의 경우, 멜라닌 함량은 단백질의 양을 의미하며 대조군 상태(단지 DMSO 용액)에 대한 백분율로 표현된다. 각 측정은 3중으로 실시하고 각 실험은 최소 3회 독립적으로 실행한다.
결과들은 도 1에 제공된다. 도 1은 정제된 지의류 물질(APL(+) 및 AL(+)) 또는 반-정제(침전물 = APL/AL/록셀라르산 혼합물, 이하에서 ADL:65/30/5중량, 따라서 13:6:1의 중량비) 및 양성 대조군, 글리시리진산의 존재하에서 72h 동안 처리된 B16 세포들의 멜라닌 함량을 도시한다.
μM로 표현된 농도를 가진 검사된 분자들은 가로축에 도시된다.
세로축에는, 멜라닌 함량이 대조군(DMSO 단독 = 0.1%의 농도)에 대한 백분율로 표현된다.
결과들은 다음을 나타낸다:
- 0.5μM의 프로토리체스테린산 단독은 색소탈색 작용을 가진다(대조군에 대해 72%의 색소침착, 즉 28%의 색소탈색);
- 5μM의 리체스테린산 단독은 중간의 친-색소침착 작용을 가진다(26%의 색소침착);
- 프로토리체스테린산과 리체스테린산의 혼합물은 큰 친-색소침착 작용을 가지며(85%의 색소침착), 이는 프로토리체스테린산 단독의 친-색소침착 작용과 반대이며 리체스테린산 단독의 친-색소침착 작용보다 3배 내지 4배 크다.
따라서 얻은 결과들은 본 발명에 따른 혼합물의 상승 작용을 증명한다.
실시예 2: 프로토리체스테린산 및 리체스테린산의 혼합물에 의해 유도된 티 로시나아제 활성의 생체외 평가
프로토콜: 내인성 효소 티로시나아제의 효소 활성은 DOPAchrome으로 산화된 기질 DOPA의 양을 450nm에서 측정하여 결정한다. 상기와 같이, 세포들을 접시당 1x106의 밀도로 10-cm 페트리 접시에 뿌리고 DMSO에 용해한 특정량의 정제된 지의류 물질로 72시간 동안 24시간마다 처리한다. 희석 후, DMSO의 최종 농도는 0.1%를 초과하지 않으며, 이는 도 1에 DMSO에 나타낸 대로 생성물이 첨가되지 않은 대조군 용액과 일치한다. 처리 후, 세포들을 PBS로 2회 세척하고 트립신으로 처리하여 회수한다. 회수한 세포들의 수는 혈구계(haemocytometer)를 사용하여 계수함으로써 측정한다. 세포들을 트리톤 X-100(PBS 1x에서 1%)의 용액을 첨가하여 용해한다. 즉시 준비한 1 밀리리터의 L-DOPA 용액(10mM에서 1ml)을 세포 용해액(400㎕)의 각 샘플에 첨가하고 30분 내지 8h 동안 시간 동역학으로 37℃에서 어둠 속에서 배양한다. 형성된 DOPAchrome의 양은 450nm에서 분광광도계(Labsystems multiskan RC)로 측정한다. 형성된 DOPAchrome의 양은 효소 티로시나아제의 효소 활성과 관련이 있다. 각 측정은 3중으로 실시하고 각 실험은 최소 3회 독립적으로 실행한다.
결과들은 도 2에 제공된다. 도 2는 리체스테린산, APL/AL/ADL 혼합물:65/30/5 - 13:6:1의 중량비 -(=혼합물), 글리시리진산(=양성 대조군) 및 희석 용매 단독(=대조군)의 존재하에서 내인성 효소 티로시나아제의 효소 활성의 측정에 해당한다.
가로축은 검사들의 각각에 대해 형성된 DOPAchrome의 측정 전 생성물들의 접촉 시간을 나타낸다.
세로축에서, 대조군(0.1%에서 DMSO 단독)에 대해 생성된 DOPAchrome의 백분율은 티로시나아제의 효소 활성을 나타낸다. 각 시간(30min, 1h, 4h 및 8h)의 경우, 첫 번째 기둥 도표는 대조군에 해당하고, 두 번째 기둥 도표는 글리시리진산에 해당하고, 세 번째 기둥 도표는 APL/AL/ADL 혼합물(65/30/5)에 해당하고 네 번째 기둥 도표는 리체스테린산 단독에 해당한다.
실시예 3: 본 발명에 따른 제제
각각 13:6:1의 중량비로 프로토리체스테린산, 리체스테린산 및 다이하이드로리체스테린산(또는 록셀라르산)의 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 최종 50μM의 농도로 프로필렌 글리콜(또는 1,2-프로페인다이올)에 혼합한다.

Claims (14)

  1. 의약품으로 사용하기 위해, 1:4 내지 4:1의 중량비 (i):(ii)로 (i) 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하도록 사용하기 위한 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    중량비 (i):(ii)는 2:3 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:2인 것을 특징으로 하는 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 프로토리체스테린산 또는 이의 나트륨염, 이의 칼륨염, 이의 리튬염, 이의 암모늄염 또는 이의 4R,5S 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산 또는 이의 나트륨염, 이의 칼륨염, 이의 리튬염, 이의 암모늄염 또는 이의 5S 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로토리체스테린산 및 리체스테린산을 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다이하이드로리체스테린산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    백반증, 유전성 과다색소침착 질환, 전풍, 염증 후 과다색소침착, 피부이식에 의한 과다색소침착 또는 색소탈색, 빛-유도 과다색소침착 또는 색소탈색, 치료 후 과다색소침착 또는 색소탈색, 노화에 의한 과다색소침착 또는 색소탈색 및 두발의 색소탈색으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하기 위한 물질로서, 1:4 내지 4:1의 중량비 (i):(ii)로 (i) 프로토리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 부분입체이성질체 또는 이의 유도체, 및 (ii) 리체스테린산 또는 이의 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 유도체를 포함하는 혼합물의 화장품 용도.
  9. 화학식(A)의 화합물, 이의 염 및 이의 거울상이성질체로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00006

    (R4가 수소 원자를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2CCH 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 바람직하게는 n-부틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2, C3 또는 C5 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 비치환된 펜에틸 라디칼을 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 비치환된 페닐 라디칼을 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C3 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 COONa를 나타낼 때, R5는 H, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 COOH를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6, C7, C9, C10 또는 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 COOCH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C4 또는 C6 내지 C12 알킬 라디칼, CH2CCH, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3 또는 OH인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;
    R4가 COOCH2CH3를 나타낼 때, R5는 직선형 또는 가지형 C2 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다;는 것을 조건으로,
    R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 비치환 페닐 라디칼, 비치환 펜에틸 라디칼 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타낸다).
  10. 제 9 항에 있어서,
    1개 내지 6개 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸 라디칼, 바람직하게는 n-부틸 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  11. 생리학적으로 허용가능한 부형제에 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 의약품으로 사용하기 위한, 화학식(A)의 유도체, 이의 염 및 이의 거울상이성질체로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00007

    (R4가 COOH를 나타낼 때, R5가 직선형 알킬 라디칼 C13H27과 다른 것을 조건으로,
    R4는 수소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼, 비치환 페닐 라디칼, 비치환 펜에틸 라디칼 또는 R = Na, K, Li, NH4, H, 메틸 또는 에틸인 COOR기를 나타내며, 그리고 R5는 수소 원자, 직선형 또는 가지형 C1 내지 C13 알킬 라디칼, CH2CCH, Ph, PhCH2, PhCH2CH2 및 R6 = OCH3, OH 또는 CH3인 (CH2)13COR6로부터 선택된다).
  13. 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는데 사용하기 위한 제 12 항의 화합물.
  14. 피부 및/또는 이의 부속기관의 색소침착을 자극하는 물질로서 제 9 항 또는 제 10 항에 따른 화합물의 화장품 용도.
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