JP2008542413A - ケラチン物質の色素形成の促進および／または誘発および／または刺激ならびに／あるいはそれらの色素脱失および／または脱色の制限のための２−オキシアセトアミド化合物の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも1つの以下の式(I)の2-オキシアセトアミド化合物、あるいはこれの塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質、より具体的には、毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素形成の促進および/または誘発および/または刺激ならびに/あるいはケラチン物質の色素脱失および/または脱色の制限の薬剤としての、美容的使用に関する。より具体的には、本発明は少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物、あるいはこれの塩および/または溶媒和物の、前記ヒトのケラチン線維の白髪を防止および/または制限する薬剤としての美容的使用に関する。

Description

本発明は、ケラチン物質の色素形成の促進および/または誘発および/または刺激ならびに/あるいはそれらの色素脱失および/または脱色の制限のための薬剤としての、少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物の美容的使用に関し、より詳細には、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限するための薬剤としての使用に関する。

本発明が適用されるケラチン物質には、ヒトの皮膚および爪、ならびに毛髪、眉毛、まつげ、口髭および陰毛などのヒトのケラチン線維が含まれる。また本発明は、哺乳類動物(例えば、イヌ、ウマまたはネコなど)のケラチン物質にも適用される。特に、本発明はヒトの毛髪、顎鬚、口髭、眉毛およびまつげに適用される。

ヒトのケラチン物質の保護および/または処置のために、これらの色素形成を促進および/またはこれらの色素脱失を制限する新規の生成物、より詳細には、毛髪、まつげ、および/または特定の体毛などのヒトのケラチン線維の白髪を防止および/または低減することができる生成物の必要性が存在する。

ヒトの毛髪、および皮膚の色は、さまざまな要因、特に年の季節、種族、性別および年齢に依存する。これは、主にメラニン生成細胞によって作られるメラニンの濃度によって決められる。これらメラニン生成細胞は、特定の細胞小器官、メラノソームを介してメラニンを合成する特殊化した細胞である。

メラニン合成(すなわちメラニン生成)は複雑であり、図式的には、チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニンの主な工程を含む。

チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシフェニルアミン:酸素オキシドレダクターゼEC 1.14.18.1)は、チロシンのドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)への転換反応およびドーパのドーパキノンへの転換反応に関して特に触媒作用を及ぼすことよって、この一連の反応に関与している。

毛包の上部は、表皮の管状陥入であると考えられ、これは真皮の深い層のすぐ下に埋め込まれている。その下部、すなわち毛球は、それ自体が陥入を含み、ここで真皮乳頭が見られる。毛球の下部の真皮乳頭の周りは、高度の増殖を有する細胞(マトリックス細胞)が存在する区域である。これら細胞は、毛髪を構成する角化細胞の前駆物質である。これら前駆物質の増殖に起因する細胞が、毛球中で垂直に移動し、毛球の上部で徐々に角化する。この角化細胞の集合体が毛幹を形成する。毛髪、および他の体毛の色素形成は、毛包の毛球中にメラニン生成細胞が存在することが必要である。これらメラニン生成細胞は活性状態、すなわちこれらはメラニン(すなわちメラニン色素)を合成する。これら色素は、毛幹を形成するケラチン生成細胞へ移動し、ここで色素形成した頭髪または他の体毛の成長を引き起こす。この構造は、「濾胞色素形成ユニット」として知られている。
国際公開第95/17161号 国際公開第95/01773号 国際公開第94/04122号 国際公開第95/11003号 欧州特許第829 260号 国際公開第04/073 594号 国際公開第 94/22468号 Wand M.、1997、Arch. Ophtalmol.、115; Abdel Malek他、1987、cancer Res.、47

多くの人々にとって、褐色の皮膚の着色および頭髪の一定の着色の維持が重要な願望であることが知られている。

灰色または白色の体毛および/または頭髪の外観、あるいは白髪が、毛幹中のメラニンの減少と関連することが認められている。

この現象は、個人の寿命の間に自然に起こる。しかしながら、人々はより若い外観を求めて、美的目的をもって、この現象に、特に比較的若い年齢で起こった場合、対抗しようとする。

人工着色の分野において、毛髪が自然に有している色にできるだけ近い着色を与えることを目的とする外因性染料による多くの解決策が提案されている。別のアプローチは、自然の色素形成経路の刺激からなる。

提案された解決策の内で、リン酸ジエステラーゼ阻害剤(国際公開第95/17161号)、DNAフラグメント(国際公開第95/01773号)、ジアシルグリセロール(国際公開第94/04122号)、プロスタグランジン(国際公開第95/11003号)またはピリミジン3-オキシド誘導体(欧州特許第829260号)を含む組成物を挙げることもできる。

出願人は、ここで思いかけず、これらメラニン生成細胞によって合成されたかまたはその環境に存在するプロスタグランジンの劣化を特に阻害することによって、メラニンの合成を刺激することが可能であることを見出した。

人間または動物の体毛または皮膚の色素形成中のあるプロスタグランジンの関与は、文書1997、Arch. Ophtalmol.、115;Abdel Malek他、1987、cancer Res.、47に記載されている。しかしながら、プロスタグランジンは非常に短い生物学的半減期を有する分子であること、およびこれらの代謝の局所的なおよび不安定な性質の結果によって、ヒトの皮膚、体毛および/または頭髪の色素形成に含まれるプロスタグランジンの活性を延長することができることは重要であると思われる(Narumiya S.他)。

特許出願国際公開第04/073594号において、出願人はそれまで実証されていなかった、15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15-PGDH)も毛髪メラニン生成細胞中で発現することを示した。さらに出願人は、真皮乳頭および頭髪のメラニン生成細胞中に15-PGDHが存在することを実証し、15-PGDH阻害剤をヒトの皮膚、体毛および/または頭髪の色素形成促進に使用すうことを提唱した。今回、具体的には頭髪のメラニン生成細胞に特に存在するプロスタグランジンのレベルを、メラニン生成細胞および真皮乳頭の線維芽細胞の15-PGDHの両方によって触媒される劣化に作用させることで、局所的に規制することが可能である。

タイプ-1 l5-PGDHは、毛髪の成長および生存の重要な媒介物であるプロスタグランジン（特にPGF2-αおよびPGE2）の非活性化のキーとなるエンザイムである。この酵素は、分類EC 1.1.1.141に相当し、NAD⁺-依存性である。このエンザイムは、炭素15上のヒドロキシルのケトンへの酸化反応を触媒する。この酵素は、豚の腎臓から分離され、その阻害作用は、生理学的投与量よりもずっと高い投与量での甲状腺ホルモン、トリヨードチロニンで特に観察されている。タイプ-2 15-PGDHは、それ自体NADP-依存性である。

同特許出願において、出願人はまた毛髪メラニン生成細胞が、プロスタグランジンHシンターゼ1(PGHS-1またはCOX-1、E.C.:1.14.99.1)を発現することを示した。これは、毛髪メラニン生成細胞が自主的なプロスタグランジン代謝作用を有していることを初めて実証している。

文献国際公開第04/073594号において、さらに真皮乳頭および/または毛髪メラニン生成細胞中に存在する15-PGDHを特に阻害することが可能であることが示された。したがって、かかる阻害作用は、毛髪メラニン生成細胞の環境中のプロスタグランジンの非活性化を停止することを可能にする。したがって、プロスタグランジンは、自己分泌または傍分泌ルートを経由してメラニン生成細胞を刺激し続けることが可能である。実際は、かかる阻害剤の適用は、メラニン生成細胞によるメラニンの生成を刺激する。

本発明によれば、「15-PGDH阻害剤」という用語は、単一のまたは複合化合物の、天然または合成源の、エンザイム15-PGDHの活性を阻害または低減できる、および/またはこのエンザイムによって触媒される反応を阻害、低減または減速できる、いかなる物質をも意味する。本発明による15-PGDH阻害剤は、タイプ-I 15-PGDHの阻害剤であることが好ましい。

この阻害剤は、NAD-依存タイプ-1 15-PGDHの特異的阻害剤であることが有利である。

したがって、驚くべきことに、出願人は以下で詳細に定義する式(I)の特定の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物が、特にタイプ1の15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であることを見出した。さらに出願人は、これらと同じ式(I)の2-オキシアセトアミド化合物が、ケラチン物質の色素形成を促進および/または誘導および/または刺激すること、ならびにまたそれらの色素脱失および/または脱色を制限することが可能なことを見出した。

したがって、本発明の一主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の促進および/または誘導および/または刺激のための薬剤として、ならびに/あるいはケラチン物質、より具体的には例えば人毛、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素脱失および/または脱色の防止および/または制限のための薬剤としての、美容的使用である。

本発明は、より具体的には、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のための薬剤としての、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の美容的使用に関する。

また本発明の主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質、より具体的には例えばヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素形成の誘発および/または刺激、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色の制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用である。

本発明は、より具体的には、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用に関する。

また本発明の主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘導および/または刺激のための、ならびに/あるいはケラチン物質、より具体的には例えばヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素脱失および/または脱色の制限のための組成物の製造における、美容的使用である。

本発明は、より具体的には、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のための組成物の製造における使用に関する。

本発明は、またケラチン物質、より具体的にはヒトのケラチン線維の色素形成を誘発および/または刺激し、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色を制限するための化粧方法に関し、前記ケラチン物質に、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を適用することであることを特徴とする。

本発明は、またヒトのケラチン線維、特に毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白毛を処理する化粧方法に関し、前記線維に、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を適用することであることを特徴とする。

本発明による式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物は、一般式 (I)に該当する。

[式中、
a)R₁およびR₂は独立に;
1)R₁がR₂と異なる状態において、水素、
2)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
3)少なくとも1つの4〜7原子の環C²に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C¹であって、環C²が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₂を形成していてもよく、これらの環C¹およびC²がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A₂により置換されていてもよい、炭化水素のベース環C¹、
4)4〜7原子の環C²に縮合していてもよい複素環Hy₁であって、環C²が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₂を形成してもよく、これらの環Hy_lおよびC²がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよい、複素環Hy₁、
5)基C (=NR) R'、C (=NR) NR' R"、COR、CSR、COOR、CONRR'、SO₂RまたはSO₂NRR'の1つ
から選択され、
b)R₃は:
1)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
2)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₄を形成していてもよい、少なくとも1つの4〜7原子の環C⁴に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C³であって、これらの環C³およびC⁴がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および少なくとも1つの置換基A₂により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C³、
3)ピロール、フラン、チオフェンおよびピラゾール環から選択される複素環Hy₃であって、フェニル、ピリジンまたはピリミジンを表す環C⁵に縮合していてもよく、複素環Hy₃および環C⁵が、少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよい、複素環Hy₃、
4)4〜7原子の環C⁶に縮合していてもよい、Hy₃とは異なる複素環Hy₅であって、これらの環Hy₅およびC⁶がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよく、この環C⁶が、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₆を形成していてもよい、複素環Hy₅
から選択され、
c)R、R'およびR"は、独立に:
1)水素、
2)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₇を形成していてもよく、および/または少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₈を形成してもよい4〜7原子の環C⁸に縮合しいてもよい、4から7原子の環C⁷であって、環C⁷およびC⁸が、少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよく、およびカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C⁷
から選択され、
d)A₁は:
1)ハロゲン、
2)基OR₅で置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₉を形成してもよく、および/または4〜7原子の環C¹⁰に縮合してもよい、4から15原子の環C⁹であって、これらの環C⁹およびC¹⁰が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR₅、CF₃、ハロゲンおよびC_l〜C₂₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₃を含んでいてもよい、環C⁹、
4)基CF₃、 CN、OR₄、SR₄、NR₄R'₄、NR₄C(=NR'₄)NR"₄R'''₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、CONR4R'₄、NR₄COR'₄、NR₄CONR'₄R"₄、SO₂NR₄R'₄、NR₄SO₂R'₄、SO₂R₄、SiR₄R'4R"₄、Si(OR₄)(OR'₄)OR"₄およびSO₃Hの1つ(R₄、R'₄、R"₄およびR'''₄は独立に水素または複素環Hy₁₀もしくは基CONR₅R'₅により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)
から選択され、
e)A₂は、
1)ハロゲン、
2)基CF₃、CN、OR₄、SR₄、NR4R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'R"₄、NO₂およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
3)基OR₅で置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₁を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹であって、これらの環C¹¹およびC¹²が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR₅、CF₃、ハロゲンおよびC₁〜C₂₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₃を含んでいてもよい、環C¹¹
から選択され、
f)R₅およびR'₅は、独立に、
1)水素、
2)C₁〜C₂₀アルキル基
から選択され、
g)Hy₁、Hy₂、Hy₄〜Hy₈、Hy₁₀、およびHy₁₁は、独立に、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜4のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜7原子の複素環を表し、
h)Hy₉は、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜5のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜15原子の複素環を表す]

本発明による式(I)の化合物は、15-PGDHの特異的阻害剤である。「特異的阻害剤」という用語は、プロスタグランジンの合成、特にPGF2-αまたはPGE2の合成について、ほとんどまたは全く阻害活性を有していない活性剤である。本発明の特定の一実施形態によれば、15-PGDH阻害剤は、プロスタグランジンの合成、特にPGF2-αまたはPGE2の合成について、ほとんどまたは全く阻害活性を有していない。特に、タイプ-1 15-PGDH阻害剤は、プロスタグランジンシンターゼ(PGFシンターゼまたはPGFSと略称される)についてほとんどまたは全く阻害活性を有していない。

塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物形態の式(I)の化合物が、15-PGDHについて、PGFシンターゼについての阻害活性よりも高い阻害活性を有していることが有利である。これら化合物は、PGFシンターゼに関する15-PGDHの選択的阻害剤と呼ばれる。特に、PGFシンターゼの阻害活性および15-PGDHの阻害活性の間の比率は、それぞれ所与の濃度に関して、15-PGDH酵素活性の50%を阻害する濃度(IC_50dh)に対するPGFシンターゼの酵素活性の50%を阻害する濃度(IC_50fs)を用いて決定し、少なくとも1超、特に少なくとも3:1、特に5:1以上が有利である。

以下の文章において、特段の記述が無い限り、「式(I)の化合物」という用語の使用は、式(I)の化合物のみならずその塩もしくは溶媒和物、特に水和物の1つ、またはその溶媒和物塩(特に水和塩)の1つも意味することが理解されなければならない。

本発明によれば、「式(I)の化合物の塩」は、式(I)の化合物の有機または無機塩を意味する。

本発明によれば、使用することもできる無機塩としては、ナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛(Zn²⁺)、カルシウム(Ca²⁺)、銅(Cu²⁺)、鉄(Fe²⁺およびFe³⁺)、ストロンチウム(Sr²⁺)、マグネシウム(Mg²⁺)およびマンガン(Mn²⁺)の塩;水酸化物、ハイドロハロゲン化物(例えば塩酸塩)、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩を挙げることもできる。

本発明によれば、使用することもできる有機塩は、例えば、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミンおよびN,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩、ならびに例えばクエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩および、酒石酸塩などの有機酸の塩である。

式(I)の化合物の可能性のある溶媒和物としては、水和物、アルコキシドまたはヒドロアルコキシドを挙げることもできる。

本発明によれば、式(I)の化合物は単離した、すなわち非ポリマー性の形態である。

本発明によれば、「少なくとも1つの」という用語は、1つまたは複数(2、3 またはそれ以上)を意味する。

特に、組成物は1つまたは複数の式(I)の化合物を含むこともできる。このまたはこれらの化合物は、シスもしくはトランスまたはZもしくはE異性体あるいはシス/トランスまたはZ/Eの混合物の異性体であってよい。これらは互変異性形態であってもよい。このまたはこれらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体あるいはこれら異性体の混合物、特にラセミ混合物であってもよい。

本発明の目的において、「炭化水素ベース」という用語は、水素および炭素原子の基を指す。

本発明の目的において、「アルキル基」という用語は、炭化水素ベースの基を意味し、これは直鎖でも枝分かれしていてもよく、飽和でも不飽和でもよい。特に、アルキル基は、1〜20個、好ましくは1〜10個の炭素原子を含む。本発明において使用することもできるアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、2-エチルヘキシル、エチレンおよびプロピレン基を挙げることもできる。

本発明で使用することもできるハロゲン原子としては、塩素、フッ素および臭素原子が挙げられ、塩素および臭素原子がより良好である。

環C¹〜C⁴およびC⁶〜C¹⁴ならびに同じく複素環Hy₁、Hy₂およびHy₄〜Hy₁₁は、飽和でも不飽和でもよい。これらは特に5〜6個の原子を含む。本発明の特定の一様式によれば、環C⁹は15個までの原子を含むこともでき、例えば、5-CH₂CH₂O-単位を含むクラウンエーテルを表すこともできる。さらに、環C¹、C³、C⁷、C⁹、C¹¹、C₁₃、Hy₁、Hy₃、Hy₅、Hy₇、Hy₉およびHy₁₁は、同一のまたは異なる化学的性質の1つまたは複数の他の環に縮合することもできる。

本発明において使用することもできる飽和炭化水素ベースの環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を挙げることもできる。挙げることもできる不飽和炭化水素ベースの環には、シクロヘキセニルおよびフェニル基が含まれる。本発明で使用することもできる縮合炭化水素ベースの環としては、ナフチルおよびアズレニル基を挙げることもできる。本発明で使用することもできる異なる性質の縮合環としては、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、カルボリン、クロメン、カルバゾールおよびフルオレン基を挙げることもできる。

本発明によれば、R₁および/またはR₂および/またはR₃は、上で定義した炭化水素ベースの環を表すことができ、しかしN、OおよびS、ならびにこれらの組合せから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を表すこともできる。さらにこれら炭化水素ベース環または複素環は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を場合によって含む。

本発明に使用することもできるカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含む環の例としては、以下の環を挙げることもできる。

本発明の特定の一実施形態によれば、R₁および/またはR₂は、特に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾールイソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピンから選択される複素環Hy₁を表す。特にHy_lは、直鎖または枝分かれした、特に飽和の、C₁〜C₄アルキル基により場合によって置換されたγ-ブチロラクトン、ピペリジンまたは1,3-ベンゾジオキソールを表す。

R₁が水素を表し、R₂が以下の基の1つを表すのが有利である:
-1つまたは2つの置換基A_lにより置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、ブチルプロピル、ペンチルまたはヘキシル基などの直鎖または枝分かれした飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
-3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの環、
-O、NおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ならびにカルボニル官能基および/または1から4の置換基A'₂を含んでいてもよい、5、6または7原子の飽和または不飽和複素環Hy₁
-ハロゲン(特にフッ素または塩素)、NO₂、OCF₃、CF₃、OR₄、OCH₂R₄、COOR₄、特に飽和のC_l〜C₁₀アルキル基(例えばエチル、プロピル、tert-ブチル、ヘキシルまたはメチル) および炭化水素ベースまたは芳香族複素環から選択される1つまたは2つの置換基A"₂により置換されていてもよいフェニル環、
-1つまたは2つの飽和または不飽和炭化水素ベースまたは5〜6原子の複素環に縮合して、縮合環を形成する、例えば、インダン、カルバゾール、ベンゾジオキソール、フルオレンまたはジベンゾフラン環などのフェニル環。

本発明によれば、同じ環または同じアルキル基が担持する置換基A₁またはA₂は、同じでも異なっていてもよい。さらに、これらはR₁、R₂およびR₃に関して同じでも異なっていてもよい。同様に、基R₄、R'₄、R"₄およびR'''₄は、同じ基(group)、同じ基(radical)に関してまたは置換基A_l〜置換基A₂から、同じでも異なっていてもよい。

特に、A_lは炭化水素ベースの環またはOおよびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環を表し、この炭化水素ベースの環または複素環は、5〜6原子を含み、カルボニル官能基および/または置換基A₃を含んでいてもよく；あるいはSiR₄R'₄R"₄、COOR₄、NR₄R'₄、OR₄、SR₄およびCONR₄R'₄から選択される基を表す。

本発明の特定の一実施形態によれば、R₄、R'₄、R"₄およびR'"₄は、水素、フェニル基または、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、n-ブチル、n-プロピル、イソプロピルまたはペンチル基などのC₁〜C₁₀アルキル基を表す。

A'₂は、直鎖または枝分かれした、特に飽和の、メチルなどのC₁〜C₁₀アルキル基を表すことが有利である。

本発明の特定の一実施形態によれば、A₃は、メチルなどの直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、CF₃、Fなどのハロゲン原子、OHまたはOCH₃を表す。

本発明の特定の一実施形態によれば、R₃は、アゼチジン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、イソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピンから選択される複素環Hy₅を表す。

R₃は、以下の基の1つを表すのが有利である。
-フェニル基、COOR₄、OR₄、COR₄、CN、5または6原子を含み、O、SおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、例えばピロールまたはイミダゾールなどの飽和または不飽和複素環、ハロゲン(フッ素または塩素)、CNによって置換されていてもよいフェニル基、直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばエチル、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチルなどのC₁〜C₁₀アルキル基から選択される1つまたは複数の置換基A'''₂により置換されていてもよい、飽和または不飽和の炭化水素ベースの環（R₄は水素あるいは直鎖または枝分かれした特に飽和の、例えばメチルまたはエチルなどのC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
-1つまたは2つの5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環または複素環C⁴に縮合したフェニル環(環C⁴は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばメチルまたはエチルなどのC₁〜C₁₀アルキル基により置換されていてもよく、このフェニル環は、このまたはこれらの環C⁴に縮合してインダン、ベンゾチアゾール、キノリン、カルバゾール、フルオレン、フルオレノンまたはジベンゾフラン環などの縮合環を形成する)、
-1つまたは2つの置換基A₁、例えばフェニル基により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばメチルなどのC₁〜C₁₀アルキル基。

本発明において使用することもできる複素環Hy₂、Hy₄、Hy₆、Hy₇、Hy₈、Hy₉、Hy₁₀およびHy₁₁の例としては、独立に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラ-ヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロ-イソキサゾール、イソキサドリジン、イソチアゾール、ジヒドロ-イソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロ-トリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラ-ヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピン環またはHy₉のための15-C-5クラウンエーテルを挙げることもできる。ピロール、ピロリジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環あるいはHy₉のための15-C-5クラウンエーテルを使用することが好ましい。

本発明の好ましい一実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は以下の式(1a)、あるいはその塩および/または溶媒和物を満たす。

[式中、
α)R₁₁は:
1)少なくとも1つの置換基A₄により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
2)少なくとも1つの置換基A₅により置換されていてもよい、5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環C¹⁵、
から選択され、
β)R₁₂は:
1)少なくとも1つの置換基A₄により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
2)5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環C¹⁶であって、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₇を形成していてもよい少なくとも1つの5〜6原子の飽和または不飽和環C¹⁷に縮合していてもよく、これらの環C¹⁶およびC¹⁷は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A₅により置換されていてもよい、飽和または不飽和炭化水素ベースの環C¹⁶、
から選択され、
γ)A₄は:
1) 少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₈を形成していてもよい5〜6原子の飽和または不飽和環C¹⁸であって、この環またはこの複素環は、OR₁₄、CF₃、例えばフッ素または塩素のハロゲン、および直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₆により置換されていてもよい、飽和または不飽和環C¹⁸、
2)基CF₃、CN、OR₁₃、SR₁₃、NR₁₃R'₁₃、NR₁₃C(=NR'₁₃)NR"₁₃R'''₁₃、COR₁₃、COOR₁₃、CONR₁₃R'₁₃、NR₁₃COR'₁₃、NR₁₃CONR'₁₃R"₁₃、SO₂NR₁₃R'₁₃、NR₁₃SO₂R'₁₃、SO₂R₁₃、SiR₁₃R'₁₃R"₁₃およびSO₃Hの1つ(R₁₃、R'₁₃、R"₁₃およびR'''₁₃は、独立に水素または直鎖もしくは枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
から選択され、
δ)A₅は:
1)例えばフッ素または塩素などのハロゲン、
2)基CF₃、CN、OR₁₅、SR₁₅、NR₁₅R'₁₅、OCOR₁₅、COR₁₅、COOR₁₅、SO₂R₁₅、SiR₁₅R'₁₅R"₁₅、NO₂およびOCF₃の1つ(R₁₅、R'₁₅およびR"₁₅は、独立に水素または直鎖もしくは枝分かれした、特に飽和のフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
3)基OR₁₄により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₉を形成していてもよく、および/またはカルボニル官能基を含んでいてもよい、5〜6原子の飽和または不飽和の環C¹⁹、
から選択され、
ε)R₁₄は:
1)水素、
2)直鎖または枝分かれした、特に飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
から選択され、
η)Hy₁₇、Hy₁₈およびHy₁₉は、独立にN、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1個から4個のヘテロ原子を含んでよく、および/またはカルボニル官能基を含んでよい、5〜6原子の複素環を表す]

本発明の好ましい一実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は、以下の式(II)〜(V)の1つ、またはこれの該当する塩もしくは溶媒和物を満たす:

[式中、
(i)R₇およびR₈は、独立に:
1)水素、
2)FまたはCなどlのハロゲン、
3)基CF₃、CN、OR₄、SR₄、NHR₆、NR₆R'₆、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'₄R"₄およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀基を表し、R₆およびR'₆はフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
4)基OR₅により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基(R₅は水素またはC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy_llを形成してもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹(これらの環C¹¹およびC¹²は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい)、
を表し、
(ii)Zは、以下の環および複素環の1つを表し、

(iii)XおよびYは、独立に、水素または上で式(I)に関して定義したA₂を表し、または4〜7原子、より良くは5〜6原子の縮合環C¹³を形成することもでき、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよく、1つまたは複数の置換基A₂により置換されていてもよく、そして、他の環C¹⁴に縮合していてもよい、
但し、
-Zがジベンゾフラン複素環を表す場合、XおよびYは独立に:
1)水素、
2)ハロゲン(FまたはCl)、
3)基CF₃、CN、OR₉、SR₄、NR₄R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'₄R"₄、NO₂およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₉は水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基を表す)、
4)基OR₅により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₁を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹であって、これらの環C¹¹およびC¹¹はカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C¹¹、
を表し;あるいは
-Zが以下の環を表す場合、

XおよびYは独立に:
1)水素、この場合XはYと異なり、
2)フッ素、
3)基OR₁₀、SR₄、NR₄R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₆、SiR₄R'₄R"₄およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₆はフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₁₀は水素原子またはベンジル基またはフェニル基により置換されていてもよいC₃〜C₂₀アルキル基を表す)、
4)基OR₅により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基、
5)XおよびYは、1個または2個の酸素原子を含んでいてもよく、別の飽和または不飽和環C¹⁴に縮合していてもよい、飽和または不飽和の5員(または5原子)環C¹³を形成することもでき、
を表し、
(iv)Aは以下の3つの基の1つを表し、

(v)R₃は、式(I)に関して与えられたのと同じ意味を有する]

さらに、環C¹¹およびC¹²は、上と同じ意味を有する。

式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)の有効量は、所望する結果(すなわち、特に毛髪およびまつげのケラチンの色素形成を誘発、刺激し、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/またはこれらの脱色を低減する)を得るのに必要な化合物の量に相当する。したがって当業者は、使用した化合物の性質、適用する人およびこの適用時間に依存するこの有効量を評価することが可能である。

以下の文章において、特段の記述が無い限り、組成物中のさまざまな成分の量は、組成物の全重量に対する重量パーセントで与えられる。

本発明による大きさの程度としては、式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)または式(I)の化合物の混合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)は、組成物の全重量の10^-3%〜10%、好ましくは10^-3%〜5%の量、およびさらに良好なのは組成物の全重量の10^-2%〜2%、例えば0.5%〜2%の範囲の量で使用してもよい。

本発明の組成物は、美容的使用あるいは医薬的使用とすることもできる。本発明の組成物は、美容的使用のためであることが好ましい。さらに、組成物は、頭皮およびまぶたを含むヒトの皮膚およびケラチン線維に対して適用できる、非毒性で、生理的に許容できる媒体を含んでいなければならない。本発明の目的に関し、「美容的」という用語は、気持ちのよい外観、香りおよび感触の組成物を意味する。

式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)は、皮膚またはケラチン線維に対して(処理する皮膚または線維の任意の部分に対して)摂取、注入または塗布する組成物において使用することもできる。

本発明によれば、式(I)の化合物または式(I)の化合物の混合物は、1日当たり0.1〜300mgの量、例えば5〜10mg/日を、経口で使用することもできる。

本発明の好ましい組成物は、美容的使用、特に皮膚およびケラチン線維、とりわけ頭皮、毛髪およびまつげに対する局所適用の組成物である。

この組成物は、使用様式に適したいかなる既知の提示形態でもよい。

皮膚またはケラチン線維への局所適用のために、組成物は、水性、アルコールもしくは水性-アルコール溶液もしくは懸濁液、または油状懸濁液もしくは溶液、脂肪相の水相中での分散(O/W)またはその逆(W/O)で得られた、程度の差はあっても流体的粘稠度、特に液体もしくは半液体的粘綢度のエマルジョンもしくは分散体、固体の(O/W)もしくは(W/O)エマルジョンもしくは分散体、程度の差はあっても流体もしくは固体の水性、水性-アルコールもしくは油性ジェル、改質無しの形態で使用されるかもしくは生理的に許容できる媒体に組み込まれるフリーパウダーもしくはコンパクトパウダー、あるいは別法としてマイクロカプセル、イオン性および/または非イオン性の微粒子または胞状分散体の形態とすることもできる。

泡の形態または別法としてスプレーもしくはエアゾルの形態であり、次いで推進剤を含む組成物を想定することもできる。

組成物は、ローション、美容液、ミルク、O/WまたはW/Oクリーム、ジェル、軟膏(unguent)、軟膏(ointment)、粉末、香油、貼付剤、含浸パッド、ケーキまたは泡の形態とすることもできる。

特に、頭皮または毛髪に適用される組成物は、例えば、毎日または週2回使用するヘアケアローション、特に週2回または週1回適用するシャンプーまたは毛髪コンディショナー、毎日適用するための液体または固体頭皮洗浄石鹸、ヘアスタイル成形製品(ラッカー、ヘアセット製品またはスタイリングジェル)、治療マスク、毛髪洗浄のための発泡ジェルまたはクリームの形態とすることもできる。ブラシまたはクシで適用する毛髪染料またはマスカラの形態とすることもできる。

さらに、まつげまたは体毛への適用のために、本発明が適用される組成物は、ブラシでまつげにあるいは顎鬚や口髭に適用される、色素性のまたは非色素性のマスカラの形態とすることもできる。

注入によって使用するための組成物に関して、組成物は、水性ローションまたは油性懸濁液の形態とすることもできる。口径使用のために、組成物はカプセル、顆粒、飲料シロップまたは錠剤の形態とすることもできる。

特定の一実施形態によれば、本発明による組成物は、ヘアクリームもしくはヘアローション、シャンプー、毛髪のためのコンディショナーまたは毛髪もしくはまつげのためのマスカラの形態である。

本発明による組成物の生理的に許容できる媒体のさまざまな構成要素の量は、該当する分野で一般的に用いられているものである。さらにこれら組成物は、通常の方法に従って調製される。

組成物がエマルジョンの場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、重量で2%〜80%、好ましくは5%〜50%の範囲であることもできる。水相は、脂肪相および化合物(I)の含有量ならびに任意選択の付加的成分の含有量の関数として、重量で100%を得るように調整される。実際には、水相は重量で5%〜99.9%を表す。

脂肪相は、室温(25℃)および大気圧(760mmHg)において液体であり、一般的にオイルとして知られている、脂肪のまたは油性の化合物を含むこともできる。これらオイルは、お互いに相容性でも非相容性でもよく、肉眼的に均質な液体脂肪相または2相のもしくは3相のシステムを形成することもできる。

オイルに加えて、脂肪相は、ワックス、ゴム、親油性ポリマーまたは固体部分および液体部分を含む「ペースト状」もしくは粘性生成物を含むこともできる。

水相は、水および場合によっては水と全ての割合で混和する成分、例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのC₁〜C₈低級アルコール、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセロール、もしくはソルビトール、または代替としてアセトンもしくはエーテルを含む。

エマルジョン形態の組成物に関して、組成物はエマルジョン形態の組成物を得るために使用される1つまたは複数の共乳化剤と場合によって一緒になった1つまたは複数の乳化剤含むこともでき、これら乳化剤および共乳化剤は、化粧品および製薬に一般的に使用されているものである。これらの性質は、エマルジョンの感覚に依存する。実際には、乳化剤および必要に応じて共乳化剤は、組成物中に重量で0.1%〜30%、好ましくは重量で0.5%〜20%、さらに良好には重量で1%〜8%の範囲の割合で存在する。エマルジョンは、マイクロカプセルまたは微粒子、および小胞性分散物、特に脂質小胞および特にリポソームも含むことができる。

組成物が油性溶液またはジェルの形態である場合、脂肪相は、組成物の全重量の90%超を表すこともできる。

毛髪への適用に関して、本発明の組成物は、水性、アルコールまたは水性-アルコール溶液または懸濁液であることが有利であり、さらに水/エタノール溶液または懸濁液であることがより良好である。アルコール部分は、5%〜99.9%と表すこともでき、さらに8%〜80%がより良好である。

マスカラへの適用に関し、本発明の組成物は、特にワックス-イン-水またはワックス-イン-オイルの分散液、ジェル化したオイルまたは水性ジェルの形態であり、これは着色性または非着色性とすることもできる。

また本発明の組成物は、水相または油相溶媒、増粘剤またはジェル化剤、組成物の媒体に可溶性の染料、充填剤または顔料などの固体粒子、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、芳香剤、電解液、中和剤、フィルム形成ポリマー、サンスクリーンなどのUV遮断材、式(I)の化合物およびこれの混合物以外の、皮膚またはケラチン線維に有益な影響を有している化粧的および製薬的活性剤から選択される、当該分野において通常使用される他の付加的成分を含むこともできる。これらの添加物は、組成物中に、化粧品としておよび皮膚科的に通常使用される量、特に組成物の全重量に対して0.01%〜50%の割合、さらに良好には0.1%〜20%、例えば0.1%〜10%の割合で存在することもできる。これらの性質に基づき、これら添加物は、脂肪相に、水相に、および/または脂質小胞および特にリポソームに導入することもできる。

言うまでもなく、当業者は任意選択の付加的成分および/またはそれらの量について、本発明による組成物の有利な特性、すなわち、15-PGDHの阻害、そして特にケラチン線維の密度の増加および/またはこれらの脱色の低減が、予想される追加によって、悪影響を受けない、または実質的に受けない様に選択する配慮をするであろう。

本発明で使用することもできる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールなどのC₂〜C₈低級アルコールおよび例えばC₆〜C₁₆アルカンの特定の軽質化粧用オイルを挙げることもできる。

本発明で使用することもできるオイルとしては、無機由来のオイル(液体石油ゼリーまたは水素化イソパラフィン)、植物由来のオイル(シアバターの液体部分、ひまわり油、アプリコット油、脂肪アルコールまたは脂肪酸)、動物由来のオイル(ペルヒドロスクアレン)、合成オイル(脂肪酸エステル、ピュアセリンオイル)、シリコーン油(直鎖または環式ポリジメチルシロキサン、フェニルトリメチコン)およびフッ素油(ペルフルオロポリエーテル)を挙げることもできる。言及することもできるワックスには、シリコーンワックス、蜜ロウ、米ロウ、カンデリラロウ、カルナバロウ、パラフィンワックスおよびポリエチレンワックスが含まれる。

本発明で使用することもできる乳化剤として挙げることもできる例には、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ステアリン酸ソルビトール、オレイン酸ソルビトール、アルキルジメチコンコポリオール(≧8のアルキル)およびW/Oエマルジョンのためのこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールのモノステアリン酸塩またはモノラウリル酸塩、ポリオキシエチレン化ソルビトールのステアリン酸塩またはオレイン酸塩およびジメチコンコポリオールならびにこれらの混合物も、O/Wエマルジョンのために使用することもできる。

本発明において使用することもできる親水性ジェル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリル酸/アルキルアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミドなどのアクリルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのポリサッカリド、天然ゴムおよび粘土を挙げることもでき、使用することもできる親油性のジェル化剤としては、例えばベントン類などの改質粘土、例えばステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸金属塩、疎水性処理シリカおよびエチルセルロース、ならびにこれらの混合物を挙げることもできる。

本発明において使用することもできる、式(I)の化合物以外の化粧的および製薬的活性剤としては、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、水溶性ビタミン、(アヤメ科植物または大豆からの)植物抽出物ならびにフルーツ酸またはサリチル酸などのヒドロキシ酸から選択される親水性活性剤と;レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、特にエステル(パルミチン酸レチニル)、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、特にエステル(酢酸トコフェリル)、必須脂肪酸、セラミド、エッセンシャルオイル、例えば5-n-オクタノイルサリチル酸のサリチル酸誘導体、ヒドロキシ酸エステル、および例えばレシチンなどのリン脂質ならびにこれらの混合物などの親油性活性剤とを挙げることもできる。

また本発明による化合物は、少なくとも1つのプロスタグランジンまたは1つのプロスタグランジン誘導体、例えばシリーズ2のプロスタグランジン特に塩またはエステル(例えばイソプロピルエステル)形態のPGF2-αおよびPGE2を含むプロスタグランジン、その誘導体、例えば16,16-ジメチルPGE2、17-フェニルPGE2、16,16-ジメチルPGF2-α、17-フェニルPGF2-α、シリーズ1のプロスタグランジン、例えば11-デオキシプロスタグランジンE1、塩またはエステル形態の1-デオキシプロスタグランジンE1、それらの類似品、特にラタノプロスト、(5E)-7-{(1R、2R、3R、5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロ-ペンチル}ヘプト-5-エン酸、ビプロストール、ビマトプロスト、クロプロステノール、トラボプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ブタプロスト、ウノプロストンおよびミソプロストール、およびこれらの塩またはエステルを含むことが有利である。

特に、文献国際公開第94/22468号に記述されているように、少なくとも式(I)の塩化または非塩化、溶媒和物または非溶媒和物の化合物を、特にリポソームの形態でカプセル封入することを含む組成物も想定される。したがってカプセル封入された化合物を、毛包に選択的に運ぶこともできる。

本発明による組成物は、処理する皮膚の部分、特に個人の頭皮の無毛および毛髪部分に、または白髪にだけに適用することもでき、場合によっては数時間接触させたままにしておき、場合によっては洗い流すこともできる。

式(I)の塩化または非塩化、溶媒和物または非溶媒和物の化合物を有効量を含む組成物は、例えば、夕方に適用して、一夜接触したままにしておき、場合によっては朝シャンプーで洗うこともできる。これらの適用を、個人により、1ヶ月またはそれ以上の間、毎日繰り返すこともできる。

本発明による方法において、0.001%〜5%の15-PGDH阻害剤を含む、5μLから10mlの、上で定義した溶液または組成物を、ケアまたは処置する頭皮および/または毛髪の部分に適用するのが有利である。

本発明の範囲を決して制限するものではない、本発明の典型的な実施形態を、ここにおいて例示する。

挙げることができる本発明による式(II)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：

挙げることができる本発明による式(III)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：

挙げることができる本発明による式(IV)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：

挙げることができる本発明による式(V)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：

本発明の他の実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は、以下の3つの式の1つを満たす：

本発明を適用する式(I)の化合物は、新規であろうと既知であろうと、以下の反応スキームに従って合成することができる：

式(I)の化合物の合成のための実施条件（溶媒、塩基、温度）は、開始薬剤に依存する。

本発明に使用することができる式(I)の2-オキシアセトアミド化合物の他の例として、以下の化合物を挙げることができる：

有利には、本発明に適用する化合物は、化合物2、3、5、6、8、9、10、12、13、18、19、21、23、24、28、32、34および35であり、特には、化合物2、3、5、6、8、9、10、12、13、18、19および21、ならびに化合物23および24である。好ましくは、本発明に適用する化合物は、化合物2、3、12、13および21、ならびに化合物23および24である。

本発明による化合物の合成の例を、本発明の範囲を制限しない非制限の例示として、ここにおいて例示する。

（実施例1：化合物21の反応スキーム）

0.63mlの新たに蒸留したシクロヘキサノール(6mmol)を、アルゴン雰囲気下で三つ口フラスコに導入し、10mlの無水ジメチルホルムアミドで希釈する。60％の水酸化ナトリウム(0.24g；6mmol)を一部ずつ、反応媒体に加える。その後、反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、10mlの無水DMF中のN-ベンジル-2-クロロアセトアミド(1g；5.44mmol)の溶液を加える。媒体を、60℃で5時間維持する。反応混合物を最大まで濃縮し、その後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、最大まで濃縮する。未精製の生成物を、最少量のエチルエーテルに溶かし、30分間攪拌する。固体を除去し、ろ液をシリカゲルで精製する（溶出：ジクロロメタン）。溶媒を蒸留により除去して、五酸化リンの存在下で真空で乾燥させた後、ベージュ色の固体（0.36g、24％の収率）が得られる。

生成物の分析（核磁気共鳴および質量分析）では、式21と一致する。

（実施例2：化合物22の反応スキーム）

＜手順＞
0.7mlの無水ヘキサノール(5.44mmol)を、冷却機および温度計を備えた50mlの三つ口フラスコ内、窒素雰囲気下で、20mlの無水DMFを用いて希釈する。60%水酸化ナトリウム(0.24g；6mml)を一部ずつ、反応媒体に加える。添加後、反応媒体を室温で2時間攪拌し、その後、10mlの無水DMF中のN-ベンジル-2-クロロアセトアミド(1g；5.44mmol)の溶液を加える。媒体を、60℃で7時間維持する。反応混合物を最大まで濃縮し、その後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、最大まで濃縮する。未精製の生成物を、最少量のエチルエーテルに溶かし、30分間攪拌する。固体を除去し、ろ液をシリカゲルで精製する（溶出：ジクロロメタン）。溶媒を蒸発により除去して、真空下で乾燥させた後、黄色のオイル（18.5mg、収率=2%）が得られる。

生成物の分析（NMRおよびMS）は、式22で予期されるスペクトルと一致する。

（実施例3：化合物23の合成の反応スキーム）
化合物23を2つの段階で調製する。
＜工程1：クロロアセトアミド(a)の合成＞

40mlのフルフリルアミン(c)、500mlのジクロロメタンおよび69.9mlのトリエチルアミン（Et₃Nと省略）を、三つ口フラスコに導入する。反応媒体を10℃に冷却した後、温度を15℃未満に保ちながら、100mlのジクロロメタンで希釈した37.1mlの塩化クロロアセチル(b)を一滴ずつ加える。その後、反応媒体を、3時間室温で攪拌する。その後、水を加える。有機相を水で洗浄し（2回100ml）、その後、1N希釈塩酸溶液で洗浄し（2回50ml）、再度水で洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ過し、濃縮することにより、66gの褐色の固体が得られる（化合物a、収率=84%）。

＜生成物(a)の分析＞
質量分析(MS)：予期される分子C₇H₈ClNO₂の擬分子イオン(MH)⁺、(MNa)⁺を主に検出する。
核磁気共鳴(NMR)：¹H (DMSO, 400 MHz)δppm: 8.66 (1H, s broad, NH); 7.58 (1H, dd, H_ar); 6.40 (1H, dd, H_ar); 6.27 (1H, dd, H_ar); 4.30 (2H, d, CH₂); 4.09 (2H, s, CH₂)
broad s = ブロードなシングレット
d = ダブレット
dd = ダブルダブレット

これらの結果は、化合物(a)の式と一致する。

＜工程2：化合物23（2-(3-クロロフェノキシ)-N-フラン-2-イルメチルアセトアミド）の合成＞

1gの3-クロロフェノール(d)、20mlのテトラヒドロフラン(THF)および1.9gの炭酸セシウムを、三つ口フラスコへと導入する。その後、20mlのジクロロメタン(DCM)中の前記で調製した1.34gの化合物(a)の溶液を加える。有機媒体を5時間還流し、その後、水を加える。有機相を水で洗浄し（2回100ml）、1N希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（2回50ml）、再度水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ過し、濃縮することにより、1.5gの淡褐色の固体が得られる（化合物23、収率=73%）。

＜得られた生成物の分析＞
NMR：¹H (DMSO, 400 MHz)δppm: 8.59 (1H, t, NH); 7.56 (1H, bs, H-Ar); 7.32 (1H, m, H-Ar); 7.04 (1H, d, H-Ar); 7.02 (1H, dd, H-Ar); 6.94 (1H, dd, H-Ar); 6.38 (1H, m, H-Ar); 6.21 (1H, m, H-Ar); 4.57 (2H, s, CH₂); 4.33 (2H, d, CH₂)
s = シングレット
broad s = ブロードなシングレット
d = ダブレット
dd = ダブルダブレット
t = トリプレット
m = マルチプレット
H-Ar = 芳香族水素
質量分析：予期される分子C₁₃H₁₂ClNO₃の擬分子イオン(MH)⁺を主に検出する。

これらの結果は、化合物23の式と一致する。

（実施例4、5および6：化合物24、25および26の合成の反応スキーム）
これらの化合物は、化合物21と同様の方法に従い、シクロヘキサンを、それぞれ、化合物24についてはフェノールで、化合物25については3-クロロフェノールで、化合物26については4-クロロフェノールで置換して、製造した。

質量分析（+および-ESU）は、予期された構造と一致する。

（実施例7、8および9：一般式(II)の化合物1、2および3の合成の反応スキーム）
＜化合物1の合成の反応スキーム＞

＜手順＞
1mlのアセトン中の28mgの炭酸カリウムの懸濁物を、マグネティックスターラーを備えた反応管に導入する。その後、0.5mlのアセトン中の6.4mgの8-ヒドロキシ-キノリン（CAS:148-24-3；Flukaリファレンス：F55080）および0.5mlのアセトン中の7.9mgの2-クロロ-2',6'-アセトキシリジド（CAS:1131-01-7）を加える。媒体を、1mlのアセトンで希釈し、管に栓をし、24時間還流する。反応媒体を室温に冷却し、焼結式ろうとを介してろ過し、固体を2.5mlのアセトンでリンスする。ろ過を真空下で濃縮し、300μlの9/1ジクロロメタン/メタノール混合物に溶かし、1.5mlのジクロロメタン中の80mgのPL-TBD樹脂（2.7mmol/gでチャージした1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン樹脂）の懸濁物に加える。媒体を24時間静置し、その後、焼結式ろうとを介してろ過し、濃縮する。化合物1（N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド）を、褐色の固体の形態（9.2mg）で、収率75%で得る。

＜分析＞
質量分析：（+および-ESI）：(M+H)⁺=307および(M+Na)⁺=330

化合物2および3を、同じ手法に従って8-ヒドロキシキノリン（CAS:148-24-3;Flukaリファレンス：F55080）を以下の市販のクロロアセトアミドと反応させることによって、類似の方法で得た：
化合物2（N-(2-クロロフェニル)-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド）についてはN-(2-クロロフェニル)-2-クロロアセトアミド(3298-76-7)と反応させ、褐色の固体の形態(7.4mg)で、収率59%で得た。
化合物3（2-(キノリン-8-イルオキシ)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド）についてはN-(2-クロロアセチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(3792-04-9)と反応させ、オレンジ色の固体の形態で(6.5mg)、収率47%で得た。

（実施例10から19：一般式(III)の化合物4から13の合成の反応スキーム）
＜化合物4の合成の反応スキーム＞

手順は、一般式(II)の化合物の合成のために記載したものと同じである。

それ故、化合物4は、1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン（4-ヒドロキシ-アセトフェノン CAS:99-93-4）および4-(2-クロロアセトアミド)安息香酸エチル（4-(2-クロロアセチルアミノ)安息香酸エチルエステル CAS:26226-72-2）の間での反応によって、白色結晶の形態で（11.2mg）、収率82%で得られる。

同じように、化合物5、6、7、8、9、10、11、12および13を、以下の表に従って得る。

（実施例20、21および22：一般式(IV)の化合物14、15および16の合成の反応スキーム）
＜化合物14の合成の反応スキーム＞

＜手順＞
0.5mlのジクロロメタン中の9.6mgの塩化ベンジルオキシアセチル（CAS:19810-31-2;Aldrichリファレンス:30,101-9）の溶液および0.5mlの1N水酸化ナトリウム中の5.2mgの(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミン（CAS:7175-81-7）を、マグネティックスターラーを備えた反応管に導入する。媒体を、0.5mlのジクロロメタンで希釈し、その後、1mlの1N水酸化ナトリウム溶液を導入する。反応媒体を24時間マグネティックスターラーで攪拌し、その後、液体-液体抽出カートリッジ（Chem Elut Varian）に供し、有機相を蒸発する。化合物14（2-ベンジルオキシ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アセトアミド）を、収率72%で得る(7.2mg)。

＜分析＞
質量分析：ESI（+および-）：(M+H)⁺=250および(M+Na)⁺=272

化合物15および16を同じ手順に従って得る。データを以下の表に照合する：

（実施例23から25：一般式(V)の化合物17、18および19の合成の反応スキーム）
手順は、一般式(IV)の化合物の合成について開示したものと同じでる。

化合物17、18および19は、以下の表に照合したデータに従って得る。

（実施例26：化合物20の合成の反応スキーム）

手順は、一般式(IV)の化合物の合成で使用したものと同じである。化合物20を、白色固体の形態で、収率87%(7.8mg)で得る。

（実施例27：式(I)の化合物の15-PGDHに対する特異的な阻害特性の実証）
＜1)タイプ-1 15-PGDHによる試験＞
酵素15-PGDHを、ロレアルの名称で出願した特許出願FR 02/05067に記載されているように、0.3mg/mlの濃度にあわせた媒体中の懸濁物として得て、その後、-80℃で凍結する。試験のために、この懸濁物を融かし、氷中に保存する。

別に、0.1mMのジチオトレイトール（D5545、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）、1.5mMのβ-NAD（N6522、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）、50μMのプロスタグランジンE₂（P4172、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）を含むpH7.4 100mMトリスバッファーを調製する。

0.965mlのこのバッファー（事前に37℃にしておく）を、サーモスタットで37℃に維持した、分光光度計（Perkin-Elmer、Lambda 2）のキュベットに入れる。測定する波長を、340nmに設定する。37℃で、0.035mlの酵素懸濁物をキュベットに入れると同時に、（340nmでの吸光度の増加に対応する）記録を行う。最大の反応速度を記録する。

（式(I)の化合物を含む）試験値を、（化合物(I)を含まない）コントロール値と比較する；表示する結果は、特定の濃度の式(I)の化合物についての15-PGDHの酵素活性の阻害の割合を表すか、あるいは、式(I)の化合物が15-PGDHの酵素活性を50%まで減少させる濃度、すなわちIC_50dhを表す。

結果を下の表に示す：

更にその上、化合物21から26も試験した。

これらの表から、式(I)の化合物がタイプ-1 15-PGDHの阻害剤であることが明確に示される。

以下の組成物を、化粧品または医薬分野で一般的に使用されている通常の技法を介して得る。

（実施例28：培地中の正常なヒトのメラニン生成細胞のチロシナーゼ活性に対する化合物23の効果の実証）
＜a)メラニン生成細胞の培養条件＞
正常なヒトの表皮のメラニン生成細胞を、
Promocell C24300サプリメント
50IU/mlのペニシリンおよび50μg/mlのストレプトマイシン（Invitrogen）
を補充した「melanocytes growth medium M2」中で、標準的な温度条件（37℃）および5%CO₂下で培養する（9代継代）する。

＜b)試験化合物の溶液の調製＞
化合物を、完全エタノール（PGE2）またはDMSO（15-PGDH阻害剤）中で溶解する。調製した溶液の最終的なタイターは10mMである。最終的な試験濃度は、0.1から10μMの範囲（PGE2）、1から10μMの範囲（15-PGDH阻害剤）である。

＜c)試験の原理＞
実施した試験は、チロシナーゼの全体活性に対する、15-PGDH単独での、またはPGE2*と組み合わせた阻害効果を測定することである。
*PGE2は、酵素15-PGDHによって不活性化される色素形成モジュレーターである。

メラニン生成細胞を、コンフルエントの状態まで、96穴プレートで培養して［a)で記載した培養条件］、その後、各ウェルの上清を除去し、評価する化合物（すなわち、（3サンプルずつ）1μMおよび10μMでの15-PGDH阻害剤単独、または、これらの最初の条件のそれぞれについて、0.1μM、1μMまたは10μMのPGE2の存在下）を含む培地で置換する。

72時間、これら様々な条件化で培養を維持し、その後、上清を除去し、セルカーペットをリン酸バッファー（pH=7.2）で洗浄する。細胞を、1%のTriton X100を含むpH7.2のリン酸バッファーで溶菌する。

その後、各溶菌液のチロシナーゼ活性を、真菌類のチロシナーゼレンジ（Sigma T7755）に対して評価する。

用いた方法としては、反応基質としてL-Dopaを使用し（37℃で45分）、メラニンの形成を、450nmの吸収を測定することによって評価する。

この試験において、2つのリファレンスも評価する：コジック酸（チロシナーゼ阻害剤、0.1%で培養培地に添加）およびイソブチルメチルキサンチン（IBMX；この試験において評価されるように、cAMPの異化作用を制限することによって、全体的なチロシナーゼ活性を増加させるのに寄与するホスホジエステラーゼ阻害剤）。

＜d)結果＞
化合物23（1μM）は、PGE2の存在下で（1および10μM）、チロシナーゼの活性を刺激する特性を有することが見出された。

結果は以下のとおりである：
化合物23（1μM）＋PGE2（1μM）→チロシナーゼ活性刺激を+31%
化合物23（1μM）＋PGE2（10μM）→チロシナーゼ活性刺激を+28%

PGE2単独では、チロシナーゼ活性を、1μMで+9%刺激し、10μMで+15%刺激する。

化合物23は、実際に、チロシナーゼ活性を刺激する特性を有している。

（実施例29：ヘアローション）
化合物23 1.00g
プロピレングリコール 30.00g
エチルアルコール 40.00g
水 100.00gまで

このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。

（実施例30：ヘアローション）
化合物21 1.00g
プロピレングリコール 30.00g
エチルアルコール 40.00g
水 100.00gまで

このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。

（実施例31：ワックス/水マスカラ）
蜜ロウ 6.00%
パラフィンワックス 13.00%
水添ホホバ油 2.00%
水溶性皮膜形成ポリマー 3.00%
ステアリン酸トリエタノールアミン 8.00%
化合物23 1.00%
黒色顔料 5.00%
防腐剤 適量
水 100.00%まで

このマスカラは、マスカラブラシを用いて、標準的なマスカラのように、睫毛に塗布する。睫毛の白髪を防止および/または減少させることが可能である。

（実施例32：ヘアローション）
化合物21 0.10g
ラタノプロスト 0.10g
プロピレングリコール 30.00g
エチルアルコール 40.00g
水 100.00gまで

このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。

（実施例33：ヘアローション）
(5E)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル}ヘプト-5-エン酸 0.10g
化合物21 0.10g
プロピレングリコール 30.00g
エチルアルコール 40.00g
水 100.00gまで

このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。

Claims (27)

1. 少なくとも1つの以下の式(I) の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン物質の色素形成の促進および/または誘導および/または刺激のための薬剤として、ならびに/あるいはケラチン物質の色素脱失および/または脱色の防止および/または制限のための薬剤としての、美容的使用。
   

   

   [式中、
   a)R₁およびR₂は独立に;
   1)R₁がR₂と異なる状態において、水素、
   2)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
   3)少なくとも1つの4〜7原子の環C²に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C¹であって、環C²が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₂を形成していてもよく、これらの環C¹およびC²がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A₂により置換されていてもよい、炭化水素のベース環C¹、
   4)4〜7原子の環C²に縮合していてもよい複素環Hy₁であって、環C²が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₂を形成してもよく、これらの環Hy_lおよびC²がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよい、複素環Hy₁、
   5)基C (=NR) R'、C (=NR) NR' R"、COR、CSR、COOR、CONRR'、SO₂RまたはSO₂NRR'の1つ
   から選択され、
   b)R₃は:
   1)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
   2)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₄を形成していてもよい、少なくとも1つの4〜7原子の環C⁴に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C³であって、これらの環C³およびC⁴がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A₂により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C³、
   3)ピロール、フラン、チオフェンおよびピラゾール環から選択される、ならびに/またはフェニル、ピリジンもしくはピリミジンを表す環C⁵に縮合していてもよい複素環Hy₃であって、複素環Hy₃および環C⁵が、少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよい、複素環Hy₃、
   4)4〜7原子の環C⁶に縮合していてもよい、Hy₃とは異なる複素環Hy₅であって、これらの環Hy₅およびC⁶がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよく、この環C⁶が、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₆を形成していてもよい、複素環Hy₅
   から選択され、
   c)R、R'およびR"は、独立に:
   1)水素、
   2)少なくとも1つの置換基A₁により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
   3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₇を形成していてもよく、および/または少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₈を形成してもよい4〜7原子の環C⁸に縮合しいてもよい、4から7原子の環C⁷であって、環C⁷およびC⁸が、少なくとも1つの置換基A_lにより置換されていてもよく、およびカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C⁷
   から選択され、
   d)A₁は:
   1)ハロゲン、
   2)基OR₅で置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
   3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₉を形成してもよく、および/または4〜7原子の環C¹⁰に縮合してもよい、4から15原子の環C⁹であって、これらの環C⁹およびC¹⁰が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR₅、CF₃、ハロゲンおよびC_l〜C₂₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₃を含んでいてもよい、環C⁹、
   4)基CF₃、CN、OR₄、SR₄、NR₄R'₄、NR₄C(=NR'₄)NR"₄R'''₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、CONR4R'₄、NR₄COR'₄、NR₄CONR'₄R"₄、SO₂NR₄R'₄、NR₄SO₂R'₄、SO₂R₄、SiR₄R'₄R"₄、Si(OR₄)(OR'₄)OR"₄およびSO₃Hの1つ(R₄、R'₄、R"₄およびR'''₄は独立に水素または複素環Hy₁₀もしくは基CONR₅R'₅により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)
   から選択され、
   e)A₂は、
   1)ハロゲン、
   2)基CF₃、CN、OR₄、SR₄、NR4R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'R"₄、NO₂およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
   3)基OR₅で置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基、
   4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₁を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹であって、これらの環C¹¹およびC¹²が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR₅、CF₃、ハロゲンおよびC₁〜C₂₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₃を含んでいてもよい、環C¹¹
   から選択され、
   f)R₅およびR'₅は、独立に、
   1)水素、
   2)C₁〜C₂₀アルキル基
   から選択され、
   g)Hy₁、Hy₂、Hy₄〜Hy₈、Hy₁₀、およびHy₁₁は、独立に、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜4のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜7原子の複素環を表し、
   h)Hy₉は、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜5のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜15原子の複素環を表す]
2. R₁が水素を表し、R₂が、
   -1つまたは2つの置換基A_lにより置換されていてもよい、飽和のC₁〜C₁₀アルキル基、
   -3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの環、
   -O、NおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ならびにカルボニル官能基および/または1から4の置換基A'₂を含んでいてもよい、5、6または7原子の飽和または不飽和複素環Hy₁
   -ハロゲン、NO₂、OCF₃、CF₃、OR₄、OCH₂R₄、COOR₄、C_l〜C₁₀アルキル基および炭化水素ベースまたは芳香族複素環から選択される1つまたは2つの置換基A"₂により特に置換されているフェニル環、
   -1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環に縮合して、縮合環を形成するフェニル環
   の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
3. Hy₁が、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾールイソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピンから選択される複素環を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
4. R₃が、
   -フェニル基、COOR₄、OR₄、COR₄、CN、5または6原子を含み、O、SおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環、ハロゲン、CNによって置換されていてもよいフェニル基、直鎖または枝分かれしたC₁〜C₁₀アルキル基から選択される1つまたは複数の置換基A'''₂により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環（R₄は水素あるいはC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
   -1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環C⁴に縮合したフェニル環(環C⁴は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または飽和のC₁〜C₁₀アルキル基により置換されていてもよく、このフェニル環およびこのまたはこれらの環C⁴は縮合環を形成する)、
   -1つまたは2つの置換基A₁により置換されていてもよい、飽和のC₁〜C₁₀アルキル基
   の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
5. 複素環Hy₂、Hy₄、Hy₆、Hy₇、Hy₈、Hy₉、Hy₁₀およびHy₁₁が、独立に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、イソキサドリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピン環またはHy₉のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
6. 複素環Hy₂、Hy₄、Hy₆、Hy₇、Hy₈、Hy₉、Hy₁₀およびHy₁₁が、独立に、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環あるいはHy₉のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
7. A_lが、炭化水素ベースの環、または、OおよびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環を表し、この炭化水素ベースの環または複素環が、5〜6原子を含み、カルボニル官能基および/または置換基A₃を含んでいてもよく；あるいは、A₁が、SiR₄R'₄R"₄、COOR₄、NR₄R'₄、OR₄、SR₄およびCONR₄R'₄から選択される基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
8. A₃が、C₁〜C₁₀アルキル基、CF₃、ハロゲン原子、OHまたはOCH₃を表すことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
9. Hy_lが、C₁〜C₄アルキル基により置換されていてよいγ-ブチロラクトン、ピペリジンまたは1,3-ベンゾジオキソールを表すことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
10. 式(I)の化合物の塩が、ナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛(Zn²⁺)、カルシウム(Ca²⁺)、銅(Cu²⁺)、鉄(Fe²⁺およびFe³⁺)、ストロンチウム(Sr²⁺)、マグネシウム(Mg²⁺)およびマンガン(Mn²⁺)の塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミンおよびN,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩、水酸化物、ハイドロハロゲン化物、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩から選択される塩であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
11. 2-オキシアセトアミド化合物が、水和物形態であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
12. 2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式あるいはその塩および/または溶媒和物を満たすことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
    

    

    [式中、
    α)R₁₁は:
    1)少なくとも1つの置換基A₄により置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル基、
    2)少なくとも1つの置換基A₅により置換されていてもよい、5〜6原子の炭化水素ベースの環C¹⁵、
    から選択され、
    β)R₁₂は:
    1)少なくとも1つの置換基A₄により置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル基、
    2)5〜6原子の炭化水素ベースの環C¹⁶であって、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₇を形成していてもよい少なくとも1つの5〜6原子の環C¹⁷に縮合していてもよく、これらの環C¹⁶およびC¹⁷は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A₅により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C¹⁶、
    から選択され、
    γ)A₄は:
    1)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₈を形成していてもよい5〜6原子の環C¹⁸であって、この環またはこの複素環は、OR₁₄、CF₃、ハロゲンおよびC₁〜C₁₀アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A₆により置換されていてもよい、環C¹⁸、
    2)基CF₃、CN、OR₁₃、SR₁₃、NR₁₃R'₁₃、NR₁₃C(=NR'₁₃)NR"₁₃R'''₁₃、COR₁₃、COOR₁₃、CONR₁₃R'₁₃、NR₁₃COR'₁₃、NR₁₃CONR'₁₃R"₁₃、SO₂NR₁₃R'₁₃、NR₁₃SO₂R'₁₃、SO₂R₁₃、SiR₁₃R'₁₃R"₁₃およびSO₃Hの1つ(R₁₃、R'₁₃、R"₁₃およびR'''₁₃は、独立に水素またはC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
    から選択され、
    δ)A₅は:
    1)ハロゲン、
    2)基CF₃、CN、OR₁₅、SR₁₅、NR₁₅R'₁₅、OCOR₁₅、COR₁₅、COOR₁₅、SO₂R₁₅、SiR₁₅R'₁₅R"₁₅、NO₂およびOCF₃の1つ(R₁₅、R'₁₅およびR"₁₅は、独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル基を表す)、
    3)基OR₁₄により置換されていてもよいC₁〜C₁₀アルキル基、
    4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₉を形成していてもよく、および/またはカルボニル官能基を含んでいてもよい、5〜6原子の環C¹⁹、
    から選択され、
    ε)R₁₄は:
    1)水素、
    2)C₁〜C₁₀アルキル基、
    から選択され、
    η)Hy₁₇、Hy₁₈およびHy₁₉は、独立にN、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1個から4個のヘテロ原子を含んでよく、および/またはカルボニル官能基を含んでよい、5〜6原子の複素環を表す]
13. 2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式(II)から(V)の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
    

    

    [式中、
    (i)R₇およびR₈は、独立に:
    1)水素、
    2)ハロゲンFまたはCl、
    3)基CF₃、CN、OR₄、SR₄、NHR₆、NR₆R'₆、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'₄R"₄およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₆およびR'₆はフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
    4)基OR₅により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基(R₅は水素またはC₁〜C₂₀アルキル基を表す)、
    5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy_llを形成してもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹(これらの環C¹¹およびC¹²は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい)、
    を表し、
    (ii)Zは、以下の環および複素環の1つを表し、
    

    

    (iii)XおよびYは、独立に、水素もしくはA₂を表し、または4〜7原子の縮合環C¹³を形成することもでき、この環は、少なくとも1つのヘテロ原子C¹³を含んでいてもよく、1つまたは複数の置換基A₂により置換されていてもよく、そして、他の環C¹⁴に縮合していてもよい、
    (iv)Aは以下の3つの基の1つを表し、
    

    

    (v)R₃は、式(I)に関して与えられたのと同じ意味を有し、
    Zがジベンゾフラン複素環を表す場合、XおよびYは独立に:
    1)水素、
    2)ハロゲン、
    3)基CF₃、CN、OR₉、SR₄、NR₄R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₄、SO₂R₄、SiR₄R'₄R"₄、NO₂およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₉は水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基を表す)、
    4)基OR₅により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基、
    5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy₁₁を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C¹²に縮合していてもよい、4〜7原子の環C¹¹であって、これらの環C¹¹およびC¹¹はカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C¹¹、
    を表し;あるいは
    Zが以下の環を表す場合、
    

    

    XおよびYは独立に:
    1)水素、この場合XはYと異なり、
    2)フッ素、
    3)基OR₁₀、SR₄、NR₄R'₄、OCOR₄、COR₄、CSR₄、COOR₆、SiR₄R'₄R"₄およびOCF₃の1つ(R₄、R'₄およびR"₄は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₆はフェニル基により置換されていてもよいC₁〜C₂₀アルキル基を表し、R₁₀は水素原子またはベンジル基またはフェニル基により置換されていてもよいC₃〜C₂₀アルキル基を表す)、
    4)基OR₅により置換されていてもよいC₂〜C₂₀アルキル基、
    5)XおよびYは、1個または2個の酸素原子を含んでいてもよく、別の環C¹⁴に縮合していてもよい、5原子の環C¹³を形成することもでき、
    を表す］
14. 式(I)の化合物が、以下の式の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
    

    

    

    

    
15. 式(I)の化合物または式(I)の化合物の混合物を、組成物の全重量に対して10^-3%〜10%、好ましくは10^-2%〜2%の範囲の濃度で使用することを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用。
16. 組成物が、局所適用のための組成物であることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用。
17. ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用。
18. 請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン繊維、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白髪の防止および/または制限のための薬剤としての使用。
19. 請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘発および/または刺激、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色の制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用。
20. ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項19に記載の使用。
21. 請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、特にヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択されるヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、使用。
22. 請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘導および/または刺激のための、ならびに/あるいはその色素脱失および/または脱色の制限のための組成物の製造における、使用。
23. ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項22に記載の使用。
24. 請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン繊維、特にヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛の白髪の防止および/または制限のための組成物の製造における、使用。
25. ケラチン物質の色素形成を誘発および/または刺激し、ならびに/あるいはその色素脱失および/または脱色を制限するための化粧方法であって、前記ケラチン物質に、請求項1から17のいずれか一項に定義の、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を塗布することからなることを特徴とする、方法。
26. ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項25に記載の方法。
27. ヒトのケラチン線維、特に毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白毛を処理する化粧方法であって、前記線維に、請求項1から17のいずれか一項に定義の、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を塗布することからなることを特徴とする、方法。