ES2429894T3

ES2429894T3 - Utilización de un inhibidor de 15-hidroxi prostaglandina deshidrogenasa para favorecer la pigmentación de la piel o de las faneras

Info

Publication number: ES2429894T3
Application number: ES04710409T
Authority: ES
Inventors: Jean-François Michelet; Stéphane COMMO
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-12
Publication date: 2013-11-18
Anticipated expiration: 2024-02-12
Also published as: CN100393299C; FR2850864A1; CN1774229A; FR2850864B1

Abstract

Utilización no terapéutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) para favorecer la pigmentación de la piel o de las faneras, siendo dicho inhibidor un compuestos heterocíclicos de fórmula (I) o una de sus sales:**Fórmula** en la que: - Hy representa un heterociclo a 4, 5, 6 o 7 átomos que comprende eventualmente al menos una función carbonilo y/o una función tiocarbonilo, siendo dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halógeno, los grupos OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(>=NR)R', C(>=NR)NR'R", NRC(>=NR')NR"R"', OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', 10 SO2R', SO2NRR', NRSO2R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 átomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar sustituidos, en los que R, R', R" y R"', idénticos o diferentes, designan un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido; - G representa O, S, NH; - R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí un hidrógeno, un halógeno, un grupo OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(>=NR0)R0', C(>=NR0)NR0'R0", NR0C(>=NR0')NR0"R0'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'0. NR0SO2R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo los anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar sustituidos, en los que R0, R0', R0" y R0"', idénticos o diferentes, designan un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

Description

Utilizacion de un inhibidor de 15-hidroxi prostaglandina deshidrogenasa para favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras

La presente solicitud describe un procedimiento cosmetico para favorecer la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, en particular del cabello y/o del pelo, y la utilizacion de inhibidores de 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa en composiciones destinadas a luchar contra la canicie. Describe en particular la utilizacion de compuestos tetrazolicos, estiril-pirazol, fenil-funaros, fenil-tiofeno, feni-pirrazol, pirazol-carboxamida, 2-tioacetamida

o azoicos como agente para favorecer la pigmentacion de la piel y/o de las faneras y/o para limitar y/o prevenir la despigmentacion.

El color del cabello y de la piel humana esta en funcion de diferentes factores y en particular de las estaciones del ano, de la raza, del sexo y de la edad. Esta principalmente determinado por la concentracion de melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son las celulas especializadas que, por medio de organelos particulares, los melanosomas, sintetizan la melanina.

La sintesis de la melanina o melanogenesis es compleja y hace intervenir esquematicamente las principales etapas siguientes:

Tirosina - Dopa - Dopaquinona - Dopacroma - Melanina

La tirosina (monofenol dihidroxil fenilalanina: oxigeno oxidorreductasa EC 1.14.18.1) interviene en esta sucesion de reacciones catalizando en particular la reaccion de transformacion de la tirosina en Dopa (dihidroxifenilalanina) y la reaccion de transformacion de la Dopa en Dopaquinona.

La parte superior del foliculo piloso se presenta como una invaginacion tubular de la epidermis que penetra hasta las capas profundas de la dermis. La parte inferior, o bulbo piloso, comprende ella misma una invaginacion, en la que se encuentra la papila dermica. Se encuentra, alrededor de la papila dermica, en la parte inferior del bulbo, una zona poblada de celulas con alto indice de proliferacion (celulas de la matriz). Estas celulas son los precursores de las celulas queratinizadas que constituiran el cabello. Las celulas que resultan de la proliferacion de estos precursores migran verticalmente en el bulbo y se queratinizan progresivamente en la parte superior del bulbo, este conjunto de celulas queratinizadas formara el tallo piloso. La pigmentacion del cabello y del pelo requiere la presencia de melanocitos a nivel del bulbo del foliculo piloso. Estos melanocitos estan en un estado activo, es decir que sintetizan unas melaninas. Estos pigmentos son transmitidos a los queratinocitos destinados a formar el tallo piloso, lo que conducira al crecimiento de un cabello o de un pelo pigmentado. Esta estructura se denomina "unidad folicular de pigmentacion".

Se sabe que en la mayoria de las poblaciones, la coloracion marron de la piel y el mantenimiento de una coloracion constante del cabello son aspiraciones importantes.

Se admite que la aparicion de pelo y/o de cabello gris o blanco, o canicie, esta asociada a una disminucion de melanina en el tallo piloso. Este fenomeno aparece naturalmente durante la vida de un individuo. Sin embargo, el ser humano busca tener un aspecto mas joven y, con un objetivo estetico, esta frecuentemente tentado en luchar contra este fenomeno, sobretodo cuando este se produce a una edad relativamente precoz.

Asi, se han propuesto numerosas soluciones en el campo de la coloracion artificial con respecto a colorantes exogenos que pretenden dar al cabello una coloracion la mas parecida posible a la que tiene naturalmente. 0tro enfoque consiste en estimular la via natural de la pigmentacion.

Entre las soluciones propuestas, se pueden citar unas composiciones que contienen un inhibidor de fosfodiesterasas (W09517161), unos fragmentos de ADN (W09501773), el diacilglicerol (W09404122), unas prostaglandinas (W09511003), unos derivados de pirimidina-3-oxido (EP 829260), o el acido oleico (US 5.514.374).

Sin embargo, existe todavia la necesidad de nuevas soluciones eficaces para favorecer la pigmentacion de la piel, del cabello y/o del pelo, y por lo tanto prevenir o disminuir la canicie.

De manera inesperada, la solicitante ha encontrado ahora que era posible estimular la sintesis de la melanina mediante melanocitos, inhibiendo especificamente la degradacion de las prostaglandinas sintetizadas por estos melanocitos o las presentes en su entorno.

Por ello, la presente solicitud describe la utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa en una composicion, o para la preparacion de una composicion destinada a favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, en particular del cabello y/o del pelo.

La presente invencion se refiere en particular a la utilizacion no terapeutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) en una composicion, estando el inhibidor destinado a favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, siendo dicho inhibidor un compuesto heterociclico de formula (I) o una de sus sales:

en la que:

-: Hy representa un heterociclo de 4, 5, 6 o 7 atomos, que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR') NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN. NRC0R', S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturado, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en la que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

G representa 0, S, NH;

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre ellos, un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NR0'R0", NR0C(=NR0')NR0"R0"', 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0, NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar los anillos separados o juntos, pudiendolos radicalesalquilo y los anillos estar, ademas, sustituidos, en laque R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

Se describio anteriormente la implicacion de ciertas prostaglandinas en la pigmentacion en el ser humano o en el animal, del pelo o de la piel (Wand M., 1997, Arch. 0phtalmol, 115; Abdel Malek et al., 1987, cancer Res., 47).

Sin embargo, las prostaglandinas son unas moleculas con un tiempo medio de vida biologica muy corto y que actuan de manera autocrina o paracrina, lo que traduce el caracter local y labil del metabolismo de las prostaglandinas (Narumiya S et al., 1999, Physiol Rev, 79(4), 1193-1226).

De manera sorprendente, la solicitante ha puesto ahora en evidencia que una enzima especificamente implicada en la degradacion de estas prostaglandinas esta expresada en los fibroblastos de la papila dermica del cabello, que es un compartimiento determinante para la vida del cabello. En efecto, la solicitante ha probado ahora la expresion de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (15-PGDH) a este nivel.

Ademas, se ha mostrado, en el ambito de la invencion, que esta enzima esta asimismo expresada en el melanocito del cabello, lo que nunca se habia puesto en evidencia hasta ahora.

La 15-PGDH es una enzima clave en la desactivacion de las prostaglandinas; la 15-PGDH de tipo 1 responde a la clasificacion EC 1.1.1.141 y es NAD+ dependiente. Esta encima cataliza una reaccion de oxidacion sobre el carbono 15 del hidroxilo en cetona. Se ha aislado de rinon de cerdo; se ha observado en particular su inhibicion por una hormona tiroidea, la tri-yodo tironina, a dosis muy superiores a las dosis fisiologicas. La 15-PGDH de tipo 2 es NADP dependiente.

Sin embargo, no se habia puesto en evidencia jamas la presencia de 15-PGDH en la papila dermica y en el melanocito del cabello, y no se habia propuesto nunca utilizar un inhibidor de 15-PGDH para favorecer la pigmentacion de la piel, del pelo y/o del cabello.

Conforme a la invencion, es posible regular localmente el indice de prostaglandinas (cuyo modo de accion es autocrina y paracrina) en particular el presente a nivel del melanocito, en particular del cabello, actuando sobre la degradacion catalizada al mismo tiempo por la 15-PGDH del melanocito y del fibroblasto de la papila dermica.

La solicitante ha mostrado ademas de manera sorprendente que los melanocitos del cabello expresan la prostaglandina H sintasa 1 (PGHS-1 o C0X-1, E.C: 1.14.99.1). Esto demuestra por primera vez que los melanocitos del cabello poseen un metabolismo de las prostaglandinas autonomo.

De manera inesperada, se ha mostrado, en el ambito de la presente invencion, que era posible inhibir especificamente la 15-PGDH presente a nivel de la papila dermica y/o del melanocito del cabello. Tal inhibicion permite por lo tanto frenar la desactivacion de las prostaglandinas en el entorno del melanocito del cabello. Las prostaglandinas pueden por lo tanto continuar, por via autocrina o paracrina, estimulando los melanocitos. En efecto, la aplicacion de tales inhibidores estimula la produccion de melanina por los melanocitos.

Por inhibidor de la 15-PGDH, se entiende, en el sentido de la invencion, cualquier sustancia, compuesto simple o complejo, de origen natural o sintetico, capaz de inhibir o disminuir la actividad de la enzima 15-PGDH, y/o capaz de 5 inhibir, disminuir o ralentizar la reaccion catalizada por esta enzima. Los inhibidores de 15-PGDH descritos aqui son preferentemente unos inhibidores de la 15-PGDH de tipo 1.

Ventajosamente, el inhibidor es un inhibidor especifico de la 15-PGDH de tipo 1, NAD dependiente.

Por faneras, se entienden el conjunto de los anexos tegumentarios y en particular las unas, el pelo y el cabello. Por pelo y cabello se entiende el conjunto de los anexos pilosos y en particular tambien las pestanas y las cejas.

10 Las composiciones segun la invencion se podran aplicar mediante cualquier via apropiada, en particular oral, parenteral o topica externa, y su formulacion sera adaptada por el experto en la materia, en particular para unas composiciones cosmeticas o dermatologicas. Ventajosamente, las composiciones segun la invencion estan destinadas a una administracion por via topica. Contienen un medio fisiologicamente aceptable, en particular un medio cosmetologico o farmaceuticamente, en particular dermatologicamente, aceptable.

15 En un modo de realizacion preferido, una composicion segun la invencion contiene unos excipientes adaptados a una administracion sobre el cuero cabelludo.

La solicitud describe por lo tanto, en particular, la utilizacion de al menos un inhibidor de 15-PGDH como agente para favorecer y/o inducir y/o estimular la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, y/o como agente para prevenir y/o limitar la despigmentacion y/o el blanqueamiento de la piel y/o de las faneras, en particular como agente para

20 prevenir y/o limitar la canicie; este agente se utiliza mas particularmente en los mamiferos, en particular en el ser humano.

La presente solicitud describe asimismo la utilizacion cosmetica de al menos un inhibidor de 15-PGDH en una composicion cosmetica de cuidado de la piel o de cuidado capilar, para favorecer y/o inducir y/o estimular la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, y/o para prevenir y/o limitar la despigmentacion y/o el blanqueamiento de

25 la piel y/o de las faneras y/o para prevenir y/o limitar la canicie.

La presente invencion se refiere asi a la utilizacion no terapeutica de una composicion cosmetica que contiene al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa, siendo dicho inhibidor un compuesto heterociclico de formula (I) o una de sus sales:

30 en la que:

-: Hy representa un heterociclo de 4, 5, 6 o 7 atomos, que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR') NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN. NRC0R',

35 S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en la que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

40 G representa 0, S, NH;

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre si, un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NR0'R0", NR0C(=NR0')NR0"R0"', 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0, NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7

45 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar los anillos separados o juntos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos estar, ademas, sustituidos, en la que R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radica alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido,

para el tratamiento de la canicie.

El documento W0 03/072033 A2 describe unas tiazolidindionas que entran en la definicion de la formula (I) anterior para utilizaciones en terapia como unos ligantes que unen ciertos medicamentos a sus receptores, por ejemplo en el tratamiento del cancer.

La solicitud describe asimismo la utilizacion de al menos un inhibidor de 15-PGDH para la preparacion de una composicion destinada a favorecer y/o inducir y/o estimular la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, y/o destinada a prevenir y/o limitar la despigmentacion y/o el blanqueamiento de la piel y/o de las faneras y/o destinada a prevenir y/o limitar la canicie.

Las composiciones adecuadas para la realizacion de la invencion son en particular unas composiciones cosmeticas y/o dermatologicas, o unas composiciones farmaceuticas.

Por "composicion cosmetica" se entiende en particular cualquier sustancia o preparacion destinada a ser puesta en contacto con las diversas partes superficiales del cuerpo humano (epidermis, sistema piloso y capilar, unas, labios y organos genitales externos) o con los dientes y las mucosas bucales para, exclusiva o principalmente, limpiarlos, perfumarlos, modificar el aspecto y/o corregir los olores corporales y/o protegerlos o mantenerlos en buenos estados (directiva cosmetica 76/768/CEE modificada).

Sin embargo, en el sentido de la presente invencion, se entiende tambien por composiciones cosmeticas, unas composiciones destinadas a ser absorbidas por cualquier via que permite un paso sistemico, en particular por via oral, para proteger o mantener en buen estado las partes superficiales del cuerpo, o mejorar la apariencia de los individuos, en particular a nivel de la piel y de sus anexos.

El medio fisiologicamente aceptable en el que se utilizan los inhibidores de 15-PGDH segun la invencion puede ser anhidro o acuoso.

La composicion puede comprender un medio cosmetologicamente aceptable que puede estar constituido de agua o de una mezcla de agua y de al menos un disolvente seleccionado entre los disolventes organicos hidrofilos, los disolventes organicos lipofilos, los disolventes organicos anfifilos y sus mezclas.

Se entiende por medio anhidro, un medio disolvente que contiene menos del 1% de agua. Este medio puede estar constituido de un disolvente o de una mezcla de disolventes seleccionada mas particularmente entre los alcoholes inferiores de C2-C4, como el alcohol etilico, los alquilenglicoles como el propilenglicol, y los alquileteres de alquilenglicoles o de dialquilenglicoles, cuyos radicales alquilo o alquileno contienen de 1 a 4 atomos de carbono. Se entiende por medio acuoso, un medio constituido por agua o una mezcla de agua y de otro disolvente fisiologicamente aceptable, seleccionado en particular entre los disolventes organicos citados anteriormente. En este ultimo caso, estos otros disolventes, cuando estan presentes, representan aproximadamente el 5 al 95% en peso de la composicion.

Es posible que el medio fisiologicamente aceptable pueda contener otros adyuvantes habitualmente utilizados en el campo cosmetico o farmaceutico, tales como unos agentes tensioactivos, unos agentes espesantes o gelificantes, unos agentes cosmeticos, unos agentes conservantes, unos agentes alcalinizantes o acidificantes bien conocidos en el estado de la tecnica, y en cantidades suficientes para obtener la forma de presentacion deseada, en particular de locion mas o menos espesa, de gel, de emulsion, o de crema. La utilizacion puede eventualmente hacerse en forma presurizada en aerosol o vaporizada a partir de un frasco atomizador.

Para una aplicacion topica, la composicion utilizable segun la invencion puede estar, en particular, en forma de soluciones o de suspensiones acuosas, alcoholicas, hidroalcoholicas u oleosas, o de dispersion de tipo locion o suero, de emulsiones de consistencia liquida o semi-liquida o pastosas, obtenidas por dispersion de una fase grasa en una fase acuosa (H/E) o a la inversa (E/H), o multiples, de un polvo libre o compacto a utilizar tal cual o a incorporar en un medio fisiologicamente aceptable, o tambien de microcapsulas o microparticulas, o de dispersiones vesiculares de tipo ionico y/o no ionico. Asi, puede presentarse en forma de unguento, de tinte, de leche, de crema, de pomada, de polvo, de parche, de tampon empapado, de solucion, de emulsion o de dispersion vesicular, de locion, de geles acuosos o anhidros, de spray, de suspension, de champu, de aerosol o de espuma. Puede ser anhidra o acuosa. Puede tambien consistir en preparaciones solidas que constituyen unos jabones o unas pastillas de limpieza.

Estas composiciones son preparadas segun los metodos habituales.

La composicion utilizable segun la invencion puede consistir en particular en una composicion para cuidados capilares, y en particular un champu, una locion fijadora, una locion tratante, una crema o un gel de peinado, unas lociones reestructurantes para el cabello, una mascarilla, etc.

La composicion cosmetica segun la invencion sera preferiblemente una crema, una locion capilar, un champu o un acondicionador. Puede tambien ser utilizada en particular en los tratamientos que utilizan una aplicacion que esta seguida o no de un aclarado, o tambien en forma de champu.

Se puede considerar asimismo una composicion en forma de espuma o tambien en forma de spray o de aerosol que comprende entonces un agente propulsor bajo presion.

Asi, puede presentarse en forma de una locion, suero, leche, crema H/E o E/H, gel, unguento, pomada, polvo, balsamo, parche, tampon empapado, pastilla, espuma.

En particular, la composicion para aplicacion sobre el cuero cabelludo o en el cabello puede presentarse en forma de una locion de cuidado capilar, por ejemplo de aplicacion diaria o bisemanal, de un champu o de un acondicionar capilar, en particular de aplicacion bisemanal o semanal, de un jabon liquido o solido de limpieza del cuero cabelludo de aplicacion diaria, de un producto de moldeado del peinado (laca, producto de fijacion, gel de peinado), de una mascarilla tratante, de una crema o de un gel espumante de limpieza del cabello. Puede tambien presentarse en forma de tinte o de mascarilla capilar a aplicar con un pincel o con un peine.

Por otra parte, para una aplicacion sobre las pestanas o el pelo, la composicion a la que se aplica la invencion puede presentarse en forma de una mascara de ojos, pigmentada o no, a aplicar con un cepillo sobre las pestanas o tambien sobre el pelo de la barba o del bigote.

Para una composicion para uso por inyeccion, la composicion puede presentarse en forma de locion acuosa o de suspension oleosa. Para un uso por via oral, la composicion puede presentarse en forma de capsulas, de granulados, de jarabes bebibles o de comprimidos.

Segun un modo de realizacion particular, la composicion segun la invencion se presenta en forma de crema o de locion capilar, de champu o de acondicionador capilar, de mascara capilar o de las pestanas.

Las cantidades de los diferentes constituyentes del medio fisiologico de la composicion segun la invencion son los generalmente utilizados en los campos considerados.

Puede asimismo presentarse en forma de tinte o de mascarilla a aplicar con pincel o con peine, en particular sobre las pestanas, las cejas o el cabello.

Puede presentarse asimismo en forma de esmalte destinado a ser aplicado sobre la superficie de la una.

Las cantidades de los diferentes constituyentes de las composiciones utilizables segun la invencion son las clasicamente utilizadas en los campos considerados.

Cuando la composicion utilizable segun la invencion es una emulsion, la proporcion de la fase grasa puede ir del 5% al 80% en peso, y preferiblemente del 5% al 50% en peso con respecto al peso total de la composicion. Los aceites, las ceras, los emulsionantes y los co-emulsionantes utilizados en la composicion en forma de emulsion se seleccionan entre los clasicamente utilizados en el campo cosmetico. El emulsionante y el co-emulsionante estan presentes, en la composicion, en una proporcion que va del 0,3% al 30% en peso, y preferiblemente del 0,5 al 20%, incluso del 1 al 8% en peso con respecto al peso total de la composicion. La emulsion puede, ademas, contener unas vesiculas o esferulas lipidicas.

Cuando la composicion utilizable segun la invencion es una solucion o un gel oleoso, la fase grasa puede representar mas del 90% del peso total de la composicion.

Ventajosamente, la composicion es una solucion o una suspension acuosa, alcoholica o hidro-alcoholica y mejor una solucion o suspension agua/etanol. La fraccion alcoholica puede representar del 5% al 99,9% y mejor del 8% al 80%.

Para una aplicacion de mascara de ojos, en particular de las pestanas, la composicion de la invencion es una dispersion de cera en agua o de cera en aceite, un aceite gelificado, un gel acuoso, siendo esta mascara de ojos, ademas, pigmentada o no.

Ventajosamente, la composicion comprendera unas microesferas, unas nanoesferas, unos liposomas, unos oleosomas o unas nanocapsulas, en los que al menos un agente inhibidor de la 15-PGDH sera encapsulado. Unos ejemplos de tales formulaciones estan descritos en particular en las patentes EP199636, EP 375520, EP447318, EP557489, W0 97/12602, EP1151741 o US 5 914126.

A titulo de ejemplo, las microesferas podran ser preparadas segun el metodo descrito en la solicitud de patente EP 0 375 520.

Las nanoesferas podran presentarse en forma de suspension acuosa y ser preparadas segun los metodos descritos en las solicitudes de patente FR 0015686 y FR 0101438.

Los oleosomas consisten en una emulsion de aceite en agua formada por unos globulos oleosos provistos de un revestimiento cristal liquido laminar dispersado en una fase acuosa (veanse las solicitudes de patente EP 0 641 557 y EP 0 705 593).

El inhibidor de 15-PGDH podra asimismo ser encapsulado en unas nanocapsulas que consisten en un revestimiento laminar obtenido a partir de un tensioactivo siliconado, tal como se describe en la solicitud de patente EP 0 780 115; las nanocapsulas podran asimismo ser preparadas a base de poliesteres sulfonicos hidrodispersibles segun, por ejemplo, la tecnica descrita en la solicitud de patente FR 0113337.

De manera conocida, la composicion segun la invencion puede contener asimismo unos adyuvantes habituales en el campo cosmetico, tales como los gelificantes hidrofilos o lipofilos, los aditivos hidrofilos o lipofilos, los conservantes, los antioxidantes, los disolventes, los perfumes, las cargas, los filtros, los absorbentes de olor y las materias colorantes. Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clasicamente utilizadas en el campo cosmetico, y por ejemplo del 0,01% al 20%, en particular inferior o igual al 10% del peso total de la composicion. Estos adyuvantes, segun su naturaleza, pueden ser introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa y/o en las esferulas lipidicas.

La fase grasa puede contener unos compuestos grasos u oleosos, liquidos a temperatura ambiente (25DC) y presion atmosferica (760 mm de Hg), generalmente denominados aceites. Estos aceites pueden ser compatibles o no entre si y formar una fase grasa liquida macroscopicamente homogenea o un sistema bi- o tri-fasico.

La fase grasa puede, ademas de los aceites, contener unas ceras, unas gomas, unos polimeros lipofilos, unos productos "pastosos" o viscosos que contienen unas partes solidas y unas partes liquidas.

La fase acuosa contiene agua y eventualmente un ingrediente miscible en cualquier proporcion de agua como los alcoholes inferiores de C1 a C8 tal como el etanol, el isopropanol, los polioles como el propilenglicol, el glicerol, el sorbitol o tambien la acetona o el eter.

Como aceites o ceras utilizables en la invencion, se pueden citar los aceites minerales (aceite de vaselina), los aceites vegetales (fraccion liquida de la manteca de karite, aceite de girasol), los aceites animales (perhidroescualeno), los aceites de sintesis (aceite de purcelina), los aceites o ceras siliconados (ciclometicona) y los aceites fluorados (perfluoropolieteres), las ceras de abeja, de carnauba o parafina. Se puede anadir a estos aceites unos alcoholes grasos y unos acidos grasos (acido estearico).

Como emulsionantes utilizables en la invencion, se puede citar por ejemplo el estearato de glicerol, o laurato de glicerol, los estearatos u oleatos de sorbitol, los alquildimeticonacopoliol (con alquilo � 8), y sus mezclas para una emulsion E/H. Se puede utilizar asimismo el monoestearato o monolaurato de polietilenglicol, el estearato u oleato de sorbitol polioxietilenado, los dimeticonacopolioles, y sus mezclas, en particular el polisorbato 60 y la mezcla de PEG-6/PEG-32/glicol estearato vendido bajo la denominacion de Tefose® 63 por la compania Gattefosse.

Como disolventes utilizables en la invencion, se pueden citar los alcoholes inferiores, en particular el etanol y el isopropanol, el propilenglicol.

Como gelificantes hidrofilos utilizables en la invencion, se pueden citar los polimeros carboxivinilicos (carbomer), los copolimeros acrilicos tales como los copolimeros de acrilatos/alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacaridos tales como la hidroxipropilcelulosa, las gomas naturales y las arcillas y, como gelificantes lipofilos, se pueden citar las arcillas modificadas como las Bentones®, las sales metalicas de acidos grasos como los estearatos de aluminio y la silice hidrofoba, la etilcelulosa.

Cuando la composicion esta espesada o gelificada con la ayuda de un agente espesante, este ultimo esta generalmente presente en concentraciones comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 6% con respecto al peso total de la composicion.

Preferentemente, el o los agentes inhibidores estan presentes en una concentracion superior o igual al 10-3%, en particular del 0,001% al 5% p/v con respecto a la composicion, de manera aun mas preferida del 0,01 al 2%. Sin embargo, estas cantidades seran adaptadas por el experto en la materia segun el compuesto utilizado, para obtener una actividad de inhibicion enzimatica equivalente a una inhibicion practicamente total de la enzima 15-PGDH en las condiciones de aplicacion de la composicion, siendo la concentracion utilizada generalmente superior o igual a la para la cual una inhibicion del 100% de la 15-PGDH se observa in vitro. La concentracion en agente inhibidor de 15-PGDH sera en particular 50 a 500 veces superior a la concentracion para la cual se ha observado una inhibicion del 100% de la 15-PGDH 100 veces correspondiente a una inhibicion total in vitro.

La cantidad eficaz de inhibidor de 15-PGDH corresponde a la cantidad necesaria para obtener el resultado deseado (a saber, favorecer la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, y/o limitar su blanqueamiento) y sera evaluado facilmente por el experto en la materia en funcion de la naturaleza del inhibidor utilizado, de la persona a la que se la aplica y del tiempo de esta aplicacion.

Unos inhibidores de la 15-PGDH adecuados podran ser determinados por el experto en la materia.

Preferiblemente, los inhibidores de 15-PGDH NAD dependiente segun la invencion no son inhibidores de prostaglandinas H sintasa o cicloxigenasas, tambien designadas por la abreviatura C0X, que son unas enzimas implicadas en la sintesis de las prostaglandinas.

En particular, si el o los inhibidores de 15-PGDH son introducidos en las composiciones segun la invencion en forma de extractos vegetales, estos extractos estan esencialmente libres de flavonoides y/o no tienen actividad inhibidora de C0X (PGHS) a las dosis utilizadas.

Segun un modo de realizacion particularmente ventajoso de la invencion, la composicion comprendera al menos un inhibidor especifico de la 15-PGDH; por inhibidor especifico se entiende un activo que sea poco o nada inhibidor de la sintesis de las prostaglandinas, en particular de la sintesis de PGF2a o de PGE2. Preferentemente, el inhibidor de la 15-PGDH no sera, o lo sera poco, inhibidor de la prostaglandina sintasa (PGF sintasa).

En efecto, en el ambito de sus investigaciones, la solicitante ha encontrado ahora, de manera inesperada, que la PGF sintasa esta asimismo expresada en la papila dermica. El mantenimiento de una cantidad eficaz de prostaglandina al sitio de accion resulta por lo tanto de un equilibrio biologico complejo entre la sintesis y la degradacion de estas moleculas. La aportacion exogena de compuestos que inhibe el catabolismo sera por lo tanto menos eficaz si esta actividad esta combinada con una inhibicion de la sintesis.

En complemento o sustitucion de esta aportacion exogena, la solicitante ha puesto en evidencia ahora que es posible favorecer el mantenimiento de un pool endogeno de prostaglandinas, y por lo tanto el mantenimiento, incluso el aumento de la pigmentacion de la piel y de las faneras, en particular del cabello.

En aplicacion de la presente invencion, es ahora posible determinar unos compuestos particularmente activos, para los cuales la actividad inhibidora de la 15-PGDH es significativamente superior a la actividad de inhibicion de la PGF sintasa. La relacion entre las actividades inhibidoras respectivamente de la 15-PGDH y de la PGF sintasa para la dosis administrada, determinadas en particular por las concentraciones inhibidoras del 50% de la actividad enzimatica, sera al menos superior a 1, preferentemente de al menos 3:1, ventajosamente superior o igual a 5:1. Unos agentes particularmente adaptados para la realizacion de la invencion presentan una proporcion entre las actividades inhibidoras de la 15-PGDH y de la PGF sintasa superior o igual a 10:1, en particular superior o igual a 15, preferentemente superior o igual a 25:1.

Para ello, unos compuestos particularmente adecuados descritos en la solicitud son los compuestos que responden a las formulas siguientes:

Molecula A:

Molecula B:

La seleccion de otros agentes activos sobre la inhibicion de la 15-PGDH segun la presente invencion podra ser efectuada por el experto en la materia utilizando un simple test a partir de candidatos potenciales. Este test consistira en comparar la cinetica de una reaccion catalizada por esta enzima, en un medio de reaccion que comprende un sustrato de la enzima y de eventuales co-sustratos, en presencia o no del compuesto del cual se desea evaluar el papel de inhibidor de la 15-PGDH; las condiciones de la reaccion (pH, temperatura, tiempo de reaccion, etc.) son las adecuadas para la reaccion y son las mismas para la medicion en presencia o en ausencia del compuesto o de la sustancia a ensayar.

Para ello, por ejemplo, se pone en presencia la enzima 15-PGDH a una concentracion final de 7.10-3 mg/ml, su cosustrato (l-NAD) y un sustrato (PGE2) a las concentraciones que corresponden a las condiciones clasicamente utilizadas para este ensayo, tal como se describe por ejemplo por Cho y Ta·, (Inhibition of NAD-dependent 15hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) by cyclooxygenase inhibitors and chemopreventive agents. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 2002, 67(6): 461-465) , por ejemplo 1,5 mM de l-NAD y 50 !M de prostaglandina E2. Se mide la velocidad de reaccion a 37DC durante 1 minuto. Se realiza la misma reaccion, pero anadiendo en el medio, al principio de la reaccion, el compuesto a ensayar. Se compara la velocidad maxima de reaccion enzimatica por unidad de tiempo (Vmax) medida en presencia del compuesto, a la del control sin compuesto, y se determina el porcentaje de inhibicion [100(Vmax ensayo x 100)/Vmax control].

Los compuestos marcados como inhibidores de la 15-PGDH son entonces ensayados por su capacidad para inhibir la PGF sintasa. Para ello, por ejemplo, se pone en presencia la enzima PGFS a una concentracion final de 25.10-3 mg/ml, su co-sustrato (el l-NADPH2) y un sustrato (por ejemplo la fenantrena quinona) a las concentraciones clasicamente utilizadas para este ensayo tal como se describe por Suzuki et al. (cDNA cloning, expression and mutagenesis study of liver-type prostaglandin F synthase. J Biol Chem, 1999, 274(1): 241-248), es decir 100 !M de l-NADPH2 y 20 !M de fenantreno quinona. Se mide la velocidad maxima de reaccion por unidad de tiempo a 37DC. Se realiza la misma reaccion, pero anadiendo en el medio, al principio de la reaccion, el compuesto a ensayar. Se compara la velocidad maxima de reaccion enzimatica con el compuesto a la del control sin compuesto, y se determina el porcentaje de inhibicion [100-(Vmax ensayo X 100)/Vmax control].

Se compara despues el porcentaje de inhibicion de la reaccion catalizada por la 15-PGDH y el de la reaccion catalizada por la PGFS. De manera mas precisa, se establece la proporcion de IC50 de un compuesto frente a la PGFS y de la 15-PGDH (IC50 PGFS/IC50 15-PGDH). El IC50 es la concentracion del compuesto para el cual Vmax esta reducida el 50%.

La actividad de compuestos que muestra una inhibicion selectiva de la 15-PGDH en el sentido de la presente invencion podra asimismo ser puesta en evidencia midiendo el indice de prostaglandinas en un modelo celular que mimetiza el entorno enzimatico de la papila del cabello. Esto permite evaluar la eficacia de un ihnibidor selectivo de 15-PGDH sobre la proteccion de las prostaglandinas en un sistema biologico complejo, que produce los diferentes tipos de enzimas implicadas en el metabolismo de estas moleculas. Por ejemplo, se utiliza un cultivo de promonocitos, que son unos precursores de los macrofagos en ciertas condiciones, modelo muy extendido para estudiar el metabolismo de las prostaglandinas.

En efecto, los esteres de forbol (PMA 10 nM) provocan en 24h la diferenciacion de la linea de promonocitos U937 en macrofagos; esta diferenciacion se acompana de la induccion de la 15-PGDH (Tong y Tai, Biochim Biophys Acta, 2000; 1497: 61-68).

Por otra parte, una estimulacion de estos macrofagos por LPS (lipopolisacarido extraido de la pared bacteriana) induce (a 100 ng/ml) en 6h la PGHS-2 (o C0X-2), enzima responsable (del mismo titulo que C0X-1) de la sintesis de PGH2, precursor (entre otros) por medio de la PGFS, de PGF2a (Arias-Negrete et al., 1995. Biochem Biophys Res Commun, 208(2), 582-589).

En una primera etapa, se cultivan unos precursores de macrofagos en un medio adecuado, en presencia de un compuesto que estimula su diferenciacion y la induccion de la 15-PGDH, despues se estimula la produccion de prostaglandinas por estas celulas, por ejemplo por LPS en forma de extracto o purificados; esta segunda etapa se efectua en presencia o no del compuesto a ensayar. Se comparan las concentraciones de prostaglandinas, en particular de PGF2a obtenidas en presencia del compuesto inhibidor de 15-PGDH a ensayar, a la del control que contiene solo el inductor de 15-PGDH, pudiendo esta medicion efectuarse mediante cualquier metodo conocido por el experto en la materia, en particular por determinacion inmuno-enzimatica. En el momento de la determinacion, la cantidad de PGF2a medida es por lo tanto resultante de dos actividades enzimaticas, para las cuales los compuestos ensayados son mas o menos activos: la de la PGFS que conduce a la sintesis de PGF2a y la de la 15-PGDH que conduce a la degradacion. En presencia de un inhibidor no selectivo de la 15-PGDH (inhibidor de PGFS) se asistira a una bajada de PGF2a (que corresponde a una bajada de la sintesis por accion del producto sobre la PGFS). En presencia de un inhibidor selectivo de la 15-PGDH se asistira a un aumento de PGF2a que corresponde a la bajada de la degradacion. Los compuestos para los cuales la cantidad de PGF2a observado es superior a al menos el 5%, preferentemente a al menos el 10%, a la del control (inductor de la sintesis de prostaglandina sola) tienen por lo tanto un papel protector de la prostaglandina F2a. Ventajosamente, para los compuestos adecuados para la realizacion de la invencion, la concentracion de prostaglandina con el compuesto a ensayar es superior o igual a por lo menos el 20%, incluso el 30%, a la del control.

Tales compuestos son en particular los descritos en la solicitud W0 03/090699.

Compuestos acetil-tetrazolicos:

Tales compuestos son en particular algunos acetil-tetrazoles, salificados o no, inhibidores de la 15-hidroxi prostaglandina deshidrogenasa.

Segun uno de sus aspectos descritos en la solicitud, el inhibidor de 15-PGDH comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto tetrazolico de formula (I) o (II) o de una de sus sales:

en las que:

-: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el hidrogeno, los halogenos, 0R5, SR5, NR5R'5, C00R5, C0R5, C0NR5R'5, CF3, CN, NR5C0R'5, S02R5, S02NR5R'5, NR5S02R'5, CSR5, 0C0R5, C0SR5, SC0R5, CSNR5R'5, NR5C0NR'5R"5, NR5C(=NR'5)NR"5R"'5, NR5CSR'5, NR5CSNR'5R"5, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos, ademas, saturados o no, y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A1, en la que R5, R'5, R"5 y R"5 designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el anillo hidrocarbonado o el radical alquilo saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A2;

-: R3 se selecciona entre el hidrogeno, 0R6, SR6, NR6R'6, CF3, NR6C0R'6, NR6S02R'6, NR6C0NR'6R"6, NR6CSR'6, NR6CSNR'6R"6, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos, ademas, saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A3, con R6, R'6 y R"6 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el radical alquilo o el anillo hidrocarbonado saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A4;

-: R4 se selecciona entre el hidrogeno, C00R7, C0NR7R'7, S02R7, S02NR7R'7, C0R7, CSR7, C0SR7, CSNR7R'7, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos hidrocarbonados, ademas, saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A5; R4 puede, ademas, representar, en el caso de la formula (II), un halogeno, 0R7, SR7, NR7R'7, CF3, CN, NR7C0R'7, NR7S02R'7, 0C0R7, SC0R7, NR7C0NR'7R"7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7 o NR7CSNR'7R"7, con R7, R'7, R"7 et R"'7 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el radical alquilo o el anillo hidrocarbonado saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A6;

-: A1 y A2 se seleccionan independientemente entre los halogenos, los heterociclos que comprenden de 4 a 7 atomos y al menos un heteroatomo, 0R8, SR8, NR8R'8, C00R8, C0NR8R'8, CF3, CN, NR8C0R'8, S02R8, S02NR8R'8, NR8S02R'8, C0R8, CSR8, 0C0R8, C0SR8, SC0R8, CSNR8R'8, NR8C0NR'8R"8, NR8C(=NR'8)NR"8R"'8, NR8CSR'8, NR8CSNR'8R"8;

-: A3 y A4 se seleccionan independientemente entre los halogenos, R9, 0R9, SR9, NR9R'9, C00R9, C0NR9R'9, CF3, CN, NR9C0R'9, S02R9, S02NR9R'9, NR9S02R'9, CSR9, 0C0R9, C0SR9, SC0R9, CSNR9R'9, NR9C0NR'9R"9, NR9C (=NR'9)NR"9R"'9, NR9CSR'9, NR9CSNR'9R"9;

-: A5 y A6 se seleccionan independientemente entre los halogenos, R10, 0R10, SR10, NR10R'10, CF3, CN, NR10C0R'10, S02R10, S02NR'10R10, NR10S02R'10, CSR10, 0C0R10, SC0R10, CSNR10R10, NR10C0NR'10R''10, NR10C(=NR'10)NR"10R'"10, NR10CSR'10, NR10CSNR'10R"10;

-: R8, R'8, R"8, R'"8, R9, R'9, R"9, R"'9, R10, R'10, R"10 y R"'10 designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, saturado o no, un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, saturado o no, o un radical bencilo.

La solicitud describe tambien la utilizacion de al menos un compuesto tetrazolico de formula (I) o (II) o forma tautomerica o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para inducir y/o estimular la pigmentacion del cabello de seres humanos y/o de la piel.

Ventajosamente, los compuestos de formula (I) o (II), en forma salificada o no, presentan una actividad inhibidora de la 15-PGDH que es superior a la actividad de inhibicion de la PGF sintasa.

A continuacion en el texto, y salvo que se mencione lo contrario, el empleo del termino compuesto de formula (I) o

(II) se debe de entender como que significa tanto el compuesto de formula (I) o de formula (II) en forma acida o basica como en forma de sal.

La expresion "al menos uno" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I), uno o varios compuestos de formula (II) o una mezcla de compuestos de formula (I) y de formula (II). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans o una mezcla de isomeros cis/trans. Pueden tambien estar en forma tautomerica. Pueden ser asimismo unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Por anillo "hidrocarbonado" se entiende aqui un anillo que contiene solo unas uniones carbono-carbono para formar el anillo.

Tales como se describen aqui, los anillos utilizados para R1 a R4 en las formulas (I) y (II) comprenden independientemente de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Pueden ser saturados o insaturados. Pueden, ademas, estar solos o unidos a otro anillo de misma estructura quimica o no. Ademas, R1 y R2 comprenden eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0 o sus asociaciones.

Tales como se describen aqui, los anillos utilizados para R5, R'5, R"5, R"'5, R6, R'6, R"6, R"'6, R7, R'7, R"7, R"'7, R8, R'8, R"8, R"'8, R9, R'9, R"9, R"'9, R10, R'10, R"10 y R"'10 en las formulas (I) y (II) comprenden independientemente de 4 a 7 atomos de carbono y mejor de 5 a 6 atomos de carbono. Pueden estar saturados o, mejor, insaturados.

Por otra parte, los heterociclos utilizados para A1 y A2 en las formulas (I) y (II) comprenden uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0 o sus asociaciones. Comprenden, ademas, independientemente, de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Ademas, pueden estar saturados o insaturados.

Como anillos hidrocarbonados saturados utilizables en las formulas (I) o (II), se puede citar el radical ciclopentilo o ciclohexilo. Como heterociclo, se pueden citar los anillos piridina, piperidina, morfolina, pirrol, furano, tiazolo. Como anillos hidrocarbonados insaturados, se puede citar el radical fenilo, naftilo. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes que tienen la definicion indicada anteriormente para A1, A2, A3, A4, A5 y A6, segun que se trate de R1, R2, R3, R4, R5, R'5, R"5, R"'5, R6, R'6, R"6, R7, R'7, R"7 o de R'"7.

Por radical alquilo lineal o ramificado de C1-C20 se entienden aqui los radicales aciclicos que provienen de la retirada de un atomo de hidrogeno en la molecula de un hidrocarburo, lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 atomos de carbono y en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo asi como sus isomeros de posicion correspondiente. Como ejemplo de radical alquilo (saturado) utilizable, descrito aqui, se pueden citar los radicales metilo, etilo, n-butilo, iso-propilo, n-hexilo.

Como atomo de halogeno, se pueden utilizar los atomos de cloro, de fluor, de yodo o de bromo, y mas especialmente de cloro.

Tales como se describen aqui, los compuestos de formula (I) o (II) estan en forma aislada, es decir no polimerica. Ademas, los sustituyentes A1, A2, A3, A4, A5 y A6 pueden estar situados en cualquier posicion del anillo que lo lleva y en particular en posicion adyacente al grupo que lleva el anillo tetrazol.

Segun un modo de realizacion, uno al menos de los R1 y R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno y en particular un atomo de fluor o de cloro. En particular, R1 y R2 representan el hidrogeno.

Ventajosamente, R3 representa NR6R'6 o un radical arilo, y en un modo de realizacion particular un radical naftilo o fenilo, eventualmente sustituido con el sustituyente A3. En particular, A3 representa 0R9.

Segun un modo de realizacion, R6 representa el hidrogeno y R'6 un radical arilo, en particular fenilo, eventualmente sustituido con el grupo 0R9.

En particular, R9 representa un radical alquilo de C1-C20 y mejor de C1-C10, lineal o ramificado, saturado y por ejemplo el radical metilo.

Segun un modo de realizacion de la invencion, R4 representa un radical arilo y en particular un radical naftilo o fenilo.

Por sales de compuesto de formula (I) o (II), se entienden aqui, las sales organicas o inorganicas de un compuesto de formula (I) o (II).

Como sales inorganicas utilizables, descritas aqui, se pueden citar las sales de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+) y de manganeso (Mn2+); los hidroxidos y los carbonatos.

Las sales organicas utilizables, descritas aqui, son, por ejemplo, las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanolamina, hexadecilamina, N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilaminometano.

Unos compuestos adecuados descritos en la presente solicitud son, en particular, los compuestos inhibidores de 15-PGDH de formula (I) o (II) tales como se han definido anteriormente, en los que:

-: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el hidrogeno, los halogenos, 0R5, SR5, NR5R'5, C00R5, C0R5, CF3, CN, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos, ademas, saturados o no, en la que R5 y R'5 designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el anillo hidrocarbonado o el radical alquilo saturado o no;

-: R3 se selecciona entre el hidrogeno, 0R6, SR6, NR6R'6, CF3, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos, ademas, saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A3, con R6 y R'6 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a

5 7 atomos, estando el radical alquilo o el anillo hidrocarbonado saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A4;

-: R4 se selecciona entre el hidrogeno, C00R7, CSR7, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos hidrocarbonados, ademas, saturados o no; R4 puede, ademas, representar, en el caso de la formula (II), un

10 halogeno, 0R7, SR7, NR7R'7, CF3, CN, con R7 y R'7 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el radical alquilo o el anillo hidrocarbonado saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre 0R10, SR10, NR10R'10, CF3, con R10 y R10' designando un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, saturado o no;

-: A3 y A4 se seleccionan independientemente entre los halogenos, R9, 0R9, SR9, NR9R'9, C00R9, CF3, con R9 y R'9,

15 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, saturado o no, un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, saturado o no, o un radical bencilo.

Segun otro modo de realizacion descrito aqui, los compuestos inhibidores de la 15-PGDH son tales como en la formula (I) o (II) definida anteriormente,

-: R3 se selecciona entre el hidrogeno, 0R6, SR6, NR6R'6, CF3, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados,

20 y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, siendo los radicales alquilo y los anillos hidrocarbonados, ademas, saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A3, con R6 y R'6 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, o un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, estando el radical alquilo o el anillo hidrocarbonado saturado o no y eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A4;

25 -R4 se selecciona entre el hidrogeno, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, y los anillos hidrocarbonados de 4 a 7 atomos, separados o juntos, estando los radicales alquilo y los anillos hidrocarbonados, ademas, saturados o no, eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre 0R10, SR10, NR10R'10, CF3, con R10 y R'10 que designan un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, saturado o no;

-: A3 y A4 se seleccionan independientemente entre R9, 0R9, SR9, NR9R'9, C00R9, con R9 y R'9, que designan

30 independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado, saturado o no, un anillo hidrocarbonado de 4 a 7 atomos, saturado o no, o un radical bencilo.

Como ejemplos de compuestos tetrazolicos de formula (I) descritos en la presente solicitud, se pueden citar los compuestos siguientes:

Compuesto 1: 1-fenil-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)etanona

Compuesto 2: 1-(2-metoxifenil)-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)etanona

etil-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)acetato

40 acido 2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)acetico

1-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)etanona

acido 4-[2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)-acetil]-benzoico

1-(4-Benciloxi-fenil)-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)-etanona

3-Metoxi-1-fenil-2-(2-fenil-2H-tetrazol-5-il)-propan-1-ona

10 Como ejemplos de compuestos tetrazolicos de formula (II) descritos en la presente solicitud, se pueden citar los compuestos siguientes:

Compuesto 3: N-(2-fenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida

Compuesto 4: N-(2-metoxifenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida

N-(4-metilfenil)-2-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2H-tetrazol-2-il}acetamida:

N-(2-metoxifenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)acetamida

2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida

N-(2-metoxifenil)-2-[5-(2-naftil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida

N-(2-metoxifenil)-2-[5-(4-metoxifenil)-2H-tetrazol-2-il)acetamida

10 N-(3-hidroxipropil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida

3-Hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-propionamida 3-Metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-2-(5-fenil-tetrazol-2-il)-propionamida

Los compuestos de formula (I) o (II), salificados o no pueden ser fabricados de manera conocida. 1) Preparacion de 5-acetiltetrazoles (formula I) Los compuestos (I) descritos aqui pueden ser preparados mediante un metodo descrito en la bibliografia: D.

Moderhack et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 720-728. El esquema de reaccion es el siguiente:

2) Preparacion de 2-acetiltetrazoles (formula II):

Los compuestos de formula (II) descritos aqui pueden ser preparados mediante la alquilacion por reactivos a

10 clorocarbonilados de tetrazoles sustituidos en la posicion 5. Esta reaccion es particularmente adecuada en el caso de la sintesis de 5-fenil-tetrazoles (que corresponde a R4 = fenilo). Este tipo de preparacion es conocida por el experto en la tecnica y en particular por el documento F. Eindberg, J. 0rg. Chem., 1970, 35, 11, 3978-3980.

El esquema de reaccion puede ser el siguiente:

15 La cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o (II) o de una de sus sales corresponde a la cantidad necesaria para obtener el resultado deseado (a saber aumentar la pigmentacion del cabello y/o del pelo y/o de la piel). El experto en la materia es por lo tanto capaz de evaluar esta cantidad eficaz que depende de la naturaleza del compuesto utilizado, de la persona a la que se le aplica, y del tiempo de esta aplicacion.

A continuacion en el texto, y salvo que se indique lo contrario, las cantidades de los diferentes ingredientes de la 20 composicion se dan en porcentaje en peso con respecto al peso total de la composicion.

Para dar una idea de tamano, tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o de una de sus sales se puede utilizar en una cantidad que representa del 10-3% al 5% del peso total de la composicion, y preferiblemente en una cantidad que representa del 10-2% al 2% del peso total de la composicion, por ejemplo del 0,5 al 2%.

Compuestos heterociclicos fenil-furanos, fenil-tiofenos y fenil-pirrolos

25 Segun otro modo de realizacion, los inhibidores de 15-PGDH utiles segun la invencion son ciertos compuestos heterociclicos y en particular ciertos fenil-furanos, fenil-tiofenos, fenil-pirrolos, salificados o no.

Se puede por lo tanto utilizar, segun la invencion, al menos un compuesto heterociclico de formula (I) o una de sus sales,

en la que:

-: Hy representa un heterociclo de 4, 5, 6 o 7 atomos, que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR') NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN. NRC0R', S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en la que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

G representa 0, S, NH;

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre si, un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NR0'R0", NR0C(=NR0')NR0"R0"', 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR'0, NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0, NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar los anillos separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos estar, ademas, sustituidos, en la que R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

Los compuestos y las composiciones que los contienen seran utiles para inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras queratinicas, en particular humanas, como las pestanas y el cabello de los seres humanos y/o de la piel.

La invencion se aplica asimismo a las fibras queratinicas de los mamiferos de la especie animal (perro, caballo o gato, por ejemplo).

La invencion se refiere tambien a la utilizacion cosmetica de al menos un heterociclo de formula (I) o de una de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratinicas humanas para inducir y/o estimular su pigmentacion, asi como a la utilizacion de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales para la preparacion de una composicion de cuidado o de tratamiento de las fibras queratinicas humanas, destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras.

Las fibras queratinicas humanas a las que se aplica la invencion son en particular, el cabello, las pestanas, las cejas, el pelo de barba, de bigote y el pelo pubico. Mas especialmente, la invencion se aplica al cabello y/o a las pestanas humanas.

La solicitud describe asimismo un procedimiento de tratamiento cosmetico de las fibras queratinicas (cabello o pestanas en particular) y/o de la piel, incluyendo el cuero cabelludo y los parpados, en particular destinado a estimular la pigmentacion de las fibras queratinicas y/o de la piel humana, caracterizado por que consiste en aplicar sobre las fibras queratinicas y/o la piel, una composicion cosmetica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales, en dejar esta en contacto con las fibras queratinicas y/o la piel, y eventualmente en aclarar las fibras y/o dicha piel.

La expresion "al menos uno" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans o Z o E o una mezcla de isomeros cis/trans o Z/E. Pueden tambien estar en forma tautomerica. En particular, el heterociclo Hy puede estar en posicion cis o trans o Z o E, y mejor en posicion Z del doble enlace adyacente. Este o estos compuestos pueden ser unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Por "radical alquilo" se entiende, en el sentido de la invencion, un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado y saturado o insaturado. Preferentemente, el radical alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono. Como ejemplo de radical alquilo utilizable en la invencion, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo, nbutilo, ter-butilo, n-hexilo, etil-2-hexilo, etileno, propileno. Este radical puede eventualmente estar sustituido en particular por 0R0, con R0 como H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10 y por ejemplo de C1-C5.

Segun la invencion, el o los heteroatomos de Hy pueden ser 0, N, S, P, Si, Se y en particular 0, N, S. El heterociclo Hy puede ser saturado o insaturado. Ademas, puede comprender 4, 5, 6 o 7 atomos y una o varias funciones carbonilo o tio-carbonilo, o las dos, perteneciendo el carbono de estas funciones al heterociclo.

En un modo particular de realizacion de la invencion, Hy representa un anillo aromatico de 5 atomos que comprende como heteroatomo el azufre, el nitrogeno y sus asociaciones. Ademas, este heterociclo Hy comprende uno o dos grupos carbonilo, grupos cuyo carbono pertenece al heterociclo. A titulo de ejemplo, este heterociclo presenta la formula (II) siguiente:

en la que Z, Z' y X representan independientemente S o 0, y R representa H o un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C10. X puede tambien representar NH. Ventajosamente, Z y Z' representan el oxigeno, lo que corresponde a un anillo 1,3-tiazolidin-2,4-diona.

5 Segun la invencion, los anillos empleados como sustituyentes (S1) comprenden de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Pueden ser saturados o insaturados y comprender eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0, o sus asociaciones. Ademas, estos anillos pueden estar solos o unidos a otro anillo de misma estructura quimica o no. Cuando estan juntos, forman unos anillos condensados.

Como anillos hidrocarbonados saturados utilizables, se pueden citar el radical ciclopentilo o ciclohexilo y como

10 anillos hidrocarbonados insaturados, se puede citar el anillo ciclohexenilo o fenilo. Como anillos hidrocarbonados unidos, se puede citar el radical naftilo. Como heterociclo, se pueden utilizar los anillos piridina, piperidina, morfolina, pirrolo, furano, tiazol. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes que tienen la definicion anterior para R o R0.

Segun la invencion, los compuestos de formula (I) estan en forma aislada, es decir no polimerica. Son unos fenil

15 furanos, fenil-tiofenos o fenil-pirrolos. Ademas, R1 puede estar situado en la posicion 3 o 4, considerando G en la posicion 1 del heterociclo de 5 atomos. Por otra parte, R2 y R3 pueden estar situados en cualquier posicion del anillo que los lleva y en particular en la posicion para o meta de la parte (A) siguiente:

20 Ventajosamente, uno al menos de R2 y R3 representa CF3, 0R0 o C00R0 con R0 como H o un radical alquilo, lineal

o ramificado, saturado o no de C1-C20 y mejor de C1-C10. Como ejemplo de radial alquilo utilizable, se puede citar el metilo, etilo, tertiobutilo, isopropilo, n-butilo, n-hexilo. En particular, C00R0 representa C00H o C00CH2-CH3. Ademas, 0R0 representa en particular 0H o 0CH3 .En particular, R2 representa C00H o 0H y R3 representa H; R2 representa C00CH2-CH3 y R3 representa H; o R2 y R3 representan CF3 o 0CH3.

25 Por sales de compuesto de formula (I) se entiende, segun la invencion, las sales organicas o inorganicas, simples o dobles, de un compuesto de formula (I).

Como sales inorganicas utilizables segun la invencion, se pueden citar: las sales simples o dobles de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+), de amonio y de manganeso (Mn2+); los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros (como los

30 cloruros), los sulfatos, los nitratos, los fosfatos. Preferentemente, la sal es una sal de sodio.

Las sales organicas utilizables segun la invencion son, por ejemplo, las sales de trietanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, hexadecilamina, N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilaminometano.

Segun un modo particular de realizacion de la invencion, los compuestos heterociclicos a los que se aplica la invencion, presentan la formula (III), y mejor la formula (IIIa) siguientes o la forma sal (mono o disal) correspondiente: en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; uno al menos de los R2 y R3 representa CF3, 0R0 o C00R0 con R0 que tiene el valor H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado o no de C1-C20, y mejor de C1-C10.

La invencion tiene tambien por objeto, un nuevo compuesto heterociclico de formula (IV) siguiente o en forma de una de sus sales, que presenta en particular la propiedad de inhibir la 15-PGDH y/o preservar la cantidad y/o la actividad de las prostaglandinas, en particular a nivel del foliculo piloso de los seres humanos:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; X representa 0, NH o S; R representa el hidrogeno o un

10 radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C10; al menos uno de los R2 y R3 representa un hidrogeno, CN, N02, CF3, un radical fenilo, 0R0 o C00R0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, eventualmente sustituido por 0R0, con R0 como H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, con la condicion de que cuando X = S y Z = Z' = G o Z f Z', entonces R2 y R3 sean diferentes de C00H.

15 Segun un modo de realizacion particular, el compuesto heterociclico presenta la formula (V) siguiente o una sal correspondiente:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; uno al menos de los R2 y R3 representa fenilo, N02, CF3, 0R0, 0R0, C00R0 o un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, eventualmente

20 sustituido con 0R0, con R0 como H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, con la condicion de que cuando Z = Z' = G o Z f Z', entonces R2 y R3 sean diferentes de C00H.

Ventajosamente, cuando Z = Z' = G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3, 0R0 o C00R0, con R0 como un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C10 y mejor de C1-C6. Segun otro modo preferido de realizacion de la invencion, cuando Z = Z' y son diferentes de G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3 o C00R0, con R0

25 como H.

Segun otro modo de realizacion de la invencion, el compuesto heterociclico presenta la formula (VI) siguiente o una forma salina correspondiente:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; uno al menos de los R2 y R3 representa un hidrogeno, CN, CF3, N02, 0R0, C00R0 o un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, eventualmente sustituido con 0R0, con R0 como H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10.

Segun otro modo de realizacion de la invencion, el compuesto heterociclico presenta la formula (VII) siguiente o la forma salina correspondiente:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; R representa un radical alquilo lineal o ramificado,

10 saturado de C1-C10; uno al menos de los R2 y R3 representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, N02, 0R0 con R0 como H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10.

Preferentemente, el compuesto heterociclico de la invencion esta en forma Z.

Los compuestos de formula (I) o sus sales, pueden ser fabricados de manera conocida como se describe en el 15 documento W001/066541. Los compuestos de formula (I) son solidos a temperatura ambiente.

C0MPUEST0S ESTIRIL-PIRAZ0L:

La presente solicitud describe tambien unos inhibidores de 15-PGDH utiles, que comprenden al menos un compuesto estiril-pirazol o una de sus sales fisiologicamente aceptables.

Tales compuestos responden a la formula (I):

en la que:

-: R1, R2, R4 y R5 identicos o diferentes se seleccionan entre el hidrogeno, un halogeno, los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, C00R7, C0NR7R'7, CF3, CN, NR7C0R'7, S02R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, C0R7, CSR7, 0C0R7, C0SR7, SC0R7, CSNR7R'7, NR7C0NR'7R"7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7, NR7CSNR'7R"7, los radicales alquilo, saturados o

25 insaturados, lineales o ramificados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos con al menos un sustituyente A1 con R7, R'7, R"7 y R"'7, que designan el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 atomos, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A2;

-: R3 se selecciona entre CN, C00R8, C0NR8R'8, C0R8, S02R8, S02NR8R'8, con R8 y R'8 que designan independientemente el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 atomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A3;

-: R6 se selecciona entre el hidrogeno, los grupos C00R9, C0R9, CSR9, C0SR9, C0NR9R'9, S02R9, S02NR9R'9, los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados, saturados o no y los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos con al menos un sustituyente A4, con R9 y R'9 identicos o diferentes que designan el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 atomos, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A5;

-: siendo A1, A2, A3, A4 y A5 independientemente seleccionados entre los halogenos, los grupos 0R10, SR10, NR10R'10, C00R10, CH2C00R10, C0NR10R'10, CF3, CN, NR107C0R'10, S02R'10, S02NR10R10, NR10S02R'10, C0R10, CSR10, 0C0R10, C0SR10, SC0R10, CSNR10R'10, NR10C0NR'10R"10, NR10C(=NR'10)NR"10R"'10, NR10CSNR'10R"10, NR10CSR'10, con R10, R'10, R"10 y R"'10 identicos o diferentes que designan el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 atomos, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no.

La solicitud describe tambien la utilizacion, en particular cosmetica, de al menos un compuesto pirazolico de formula

(I) o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras queratinicas, en particular humanas como las pestanas y el cabello de los seres humanos y/o de la piel.

La invencion se aplica asimismo a las fibras queratinicas de los mamiferos de la especie animal (perro, caballo o gato por ejemplo).

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratinicas humanas para inducir y/o estimular su pigmentacion y/o la de la piel, asi como a la utilizacion de al menos un compuesto de formula (I), o de una de sus sales, para la preparacion de una composicion de cuidado o de tratamiento de las fibras queratinicas humanas, destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras y/o de la piel.

Las fibras queratinicas humanas a las que se aplica la invencion son en particular el cabello, las cejas, las pestanas, el pelo de barba, de bigote y el pelo pubico. Mas especialmente, la invencion se aplica al cabello y/o a las pestanas humanas.

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado capilar del ser humano para favorecer la pigmentacion del cabello y/o de la piel.

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales, en una composicion cosmetica de cuidado y/o de maquillaje de las pestanas del ser humano, para inducir y/o estimular la pigmentacion de las pestanas y/o aumentar su densidad, asi como a la utilizacion de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales, para la preparacion de una composicion de cuidado y/o de tratamiento de las pestanas del ser humano, destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion de las pestanas. Esta composicion permite asi mantener en buen estado las pestanas y/o mejorar su estado y/o su aspecto.

La expresion "al menos un" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans o Z o E, o una mezcla de isomeros cis/trans, o Z/E. En particular, el anillo aromatico puede estar en posicion cis o trans o Z o E, y mejor en posicion Z con respecto al anillo pirazol. Este o estos compuestos pueden tambien estar en forma tautomerica. Pueden asimismo ser unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros, o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Tal como se describe aqui, los anillos empleados para R1 a R10, R'7, R"7, R"'7, R'8, R'9, R'10, R"10 y R"'10 comprenden de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Pueden estar saturados o insaturados y comprender eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0, o sus asociaciones. Pueden estar solos o unidos a otro anillo, que puede ser identico o diferente. Como anillos carbonados saturados utilizables, se puede citar el radical ciclopentilo o ciclohexilo. Como heterociclo, se pueden citar los anillos piridina, piperidina, morfolina, pirrolo, furano, tiazol. Como anillos carbonados insaturados, se pueden citar el radical fenilo, naftilo. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente que tiene la definicion indicada anteriormente para A1. Ventajosamente, cuando R6

comprende uno o varios heteroatomos, la union con el nitrogeno del anillo pirazol se hace en forma de union N-C.

Segun un modo de realizacion descrito aqui, el o los sustituyentes llevados por los radicales alquilo o arilo, a saber A1 a A5, son los atomos de halogeno y en particular los atomos de cloro, bromo, yodo o fluor, preferentemente los atomos de cloro o los radicales alquilo de C1-C20, lineales o ramificados o tambien los radicales alquilo perfluorados. Como ejemplo de radicales alquilo perfluorados utilizables, se puede citar CF3.

Por "radical alquilo" se entiende, en el sentido de la invencion, un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado y saturado o insaturado. Preferentemente, el radical alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono.

Como ejemplo de radical alquilo utilizable segun la invencion, se puede citar metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo, nhexilo, etil-2-hexilo, etileno, propileno.

Tal como se describen aqui, los compuestos de formula (I) (o sus sales) estan en forma aislada, es decir no polimerica. Ademas, R1 y R2 pueden estar situados en cualquier posicion del anillo fenilico y en particular en la posicion orto de la ramificacion de la parte pirazol.

Ventajosamente, R1 y R2 no representan simultaneamente 0R7.

Preferentemente, uno al menos de los R1 y R2 representa un atomo de hidrogeno 0R7 CF3, un atomo de halogeno y en particular un atomo de cloro, representando R7 un radical alquilo de C1-C10 y por ejemplo metilo. En particular, R1 y/o R2 representan un atomo de halogeno y en particular de cloro.

Ventajosamente, R3 representa CN, C00R8, C0NR8R'8, C0R8 y por ejemplo CN.

Segun un modo de realizacion descrito aqui, R4, R5, R6 representan independientemente entre si un radical alquilo de C1-C10 eventualmente sustituido con 0R10 como CH2CH20R10, NH2, H, o CN, o un anillo hidrocarbonado, saturado o no, como un anillo fenilo, representando R10 por ejemplo H. Ventajosamente, R6 representa CH2CH20R10 y en particular CH2CH20H o el radical fenilo. Preferentemente, R4 representa NH2 o H. Segun un modo ventajoso, R5 representa CN o H.

Por sales de compuesto de formula (I) se entiende aqui, las sales organicas o inorganicas de un compuesto de formula (I).

Como sales inorganicas utilizables descritas aqui, se pueden citar las sales de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+), de amonio y de manganeso (Mn2+); los hidroxidos, y los carbonatos, los halogenuros (cloruros), los sulfatos, los nitratos, los fosfatos.

Las sales organicas utilizables descritas aqui son, por ejemplo, las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanolamina, hexadecilamina, N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilaminometano.

Segun un modo particular de realizacion descrito aqui, los compuestos pirazolicos utilizados presentan la formula (II)

o una de sus sales:

en la que:

-: R1, R2, R4 y R5 representan independientemente H, un halogeno, 0R7, SR7, NR7R'7, C00R7, C0NR7R'7, CF3, CN, un radical alquilo, saturado o no, de C1-C10, un anillo saturado o no, separado o unido a otro anillo, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos con al menos un sustituyente A1, con R7, R7' designando independientemente H, un radical alquilo de C1-C10 o un anillo aislado o unido a otro anillo;

-: R3 representa CN, C00R8, C0NR8R'8, C0R8, con R8 y R'8 designando independientemente H, un radical alquilo de

C1-C10 o un anillo aislado o unido a otro anillo y que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, estando 5 dichos anillos saturados o no y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A1;

-: R6 representa el hidrogeno, C00R9, C0R9, un radical alquilo de C1-C10 saturado o no o un anillo saturado o no, separado o unido a otro anillo, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos con al menos un sustituyente A1, con R9 y R'9 designando independientemente H, un radical alquilo de C1-C20 o un anillo aislado o unido a otro anillo;

10 - teniendo los anillos de 5 a 6 atomos;

- siendo los heteroatomos 0, N, S o su asociacion. Ventajosamente, el compuesto de formula (I) o (II) esta en forma Z. Segun otro modo de realizacion descrito aqui, los compuestos pirazolicos presentan la formula (III) siguiente, o una

de sus sales:

15 R7 representa a) un radical alquilo de C1-C10, lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1; o b) un anillo C1 de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo y/o 20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1 y/o eventualmente unido a al menos un C2 de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo; R2 representa

• 0R7, SR7, NR7R'7, C00R7, C0NR7R'7, CF3, CN, NR7C0R'7, S02R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, C0R7, CSR7, 0C0R7, C0SR7, SC0R7, CSNR7R'7, NR7C0NR'7R"7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7, NR7CSNR'7R"7, un radical alquilo,

25 saturado o no, de C1-C10, un anillo C3 saturado o no, separado o unido a otro anillo C4, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos con al menos un sustituyente A1 en la que R7 y R'7 identicos o diferentes designan:

• el atomo de hidrogeno o un radical alquilo de C1-C10, lineal o ramificado, saturado o no,

• un anillo aromatico C5 que incluye eventualmente al menos un heteroatomo, eventualmente sustituido con al 30 menos un sustituyente A2; y

en la que los heteroatomos se seleccionan entre N, 0, S, y su asociacion. Al ser nuevos los compuestos de formula (III) o su sal, la solicitud describe tambien un compuesto estiril-pirazol de formula (III) o una de sus sales.

Ventajosamente, R2 representa 0R7 y R7 representa un radical alquilo saturado de C1-C10 tal como metilo. 35 Como ejemplos de compuestos pirazolicos de formula (I) utilizables descritos aqui, se pueden citar los compuestos siguientes:

Compuesto 1:

Compuesto 2:

Compuesto 3:

Compuesto 4:

Compuesto 5:

Los compuestos de formula (I) o sus sales, de las cuales algunas son conocidas como tales, pueden ser fabricados mediante la condensacion de un benzaldehido, eventualmente sustituido con un pirazol sustituido por un metileno

5 activado, por una de las funciones nitrilo, acido, ester, amida o cetona. La eliminacion de agua se realiza simultaneamente por destilacion azotropica y la instalacion de un aparato de tipo "Dean-Stark". Este tipo de preparacion es conocido por el experto en la tecnica por el documento EP 0 245 825. Estos compuestos se presentan en forma de solido y en particular en forma pulverulenta o incluso en forma liquida.

A continuacion en el texto, y salvo que se indique lo contrario, las cantidades de los diferentes ingredientes de la 10 composicion se dan en porcentajes en peso con respecto al peso total de la composicion.

Para dar una idea de tamano, tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o de una de sus sales o mezcla de compuestos de formula (I) y/o de su sal, se puede utilizar en una cantidad que representa del 10-3% al 105% del peso total de la composicion y preferiblemente en una cantidad que representa del 10-3% al 5%, y mejor del 10-2% al 2% del peso total de la composicion, por ejemplo del 0,5 al 2%.

15 C0MPUEST0S PIRAZ0L-CARB0XAMIDA

Segun otro modo de realizacion, el inhibidor de 15-PGDH util, descrito aqui, comprende al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales:

en la que: 20 • R1 y R2 se seleccionan independientemente entre:

-: el hidrogeno,

-: los radicales alquilo de C1-C20, saturados o insaturados, lineales o ramificados, eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T1,

-: los anillos saturados o insaturados, que contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre 0, N, S y los

25 anillos saturados hidrocarbonados, conteniendo estos anillos de 4 a 7 atomos y pudiendo estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T2 seleccionado entre A y R, pudiendo ademas R1 y R2 formar un heterociclo de 4 a 7 atomos con el nitrogeno al que estan unidos;

• R3 y R5 se seleccionan independientemente entre: 30 - el hidrogeno,

-: A, - los halogenos,

-: los grupos 0R6, SR6, NR6R'6, CN, CF3, C0R6, CSR6, C00R6, C0SR6, CS0R6, CSSR6, NR6C0R'6, NR6CSR'6, 0C0R6, SC0R6, CSNR6R'6, S02R6, S02NR6R'6, NR6S02R'6, NR6C(=NR'6)NR"6R"'6, SiR6R'6R"6,

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos eventualmente estar unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T3 seleccionado entre A y R;

• R4 se selecciona entre:

-: el hidrogeno,

-: A,

-: los grupos C0R6, CSR6, C00R6, C0NR6R'6, CSNR6R'6, S02R6, S02NR6R'6,

-: los anillos hidrocarbonados saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, los heterociclos de 5 atomos que contienen de uno a cuatro heteroatomos, los heterociclos a 6 atomos que contienen de uno a tres heteroatomos no adyacentes, los heterociclos de 4 o 7 atomos que contienen de uno a tres heteroatomos, siendo los heteroatomos seleccionados entre 0, N, S, siendo estos heterociclos saturados o insaturados, pudiendo dichos anillos y dichos heterociclos eventualmente estar unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T4 seleccionado entre A y R;

• R6, R'6, R"6 y R"'6 se seleccionan entre:

-: el hidrogeno,

-: los radicales alquilo de C1-C20, saturados o insaturados, lineales o ramificados eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente R',

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente R;

• R se selecciona entre:

-: los radicales alquilo de C1-C20, saturados o insaturados, lineales o ramificados,

-: los halogenos,

-: los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, CN, CF3, C0R7, CSR7, C00R7, C0SR7, CS0R7, CSSR7, NR7C0R'7, NR7CSR'7, 0C0R7, SC0R7, CSNR7R'7, S02R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7 y SiR7R'7R"7;

• R' se selecciona entre:

-: los halogenos,

-: los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, CN, CF3, C0R7, CSR7, C00R7, C0SR7, CS0R7, CSSR7, NR7C0R'7, NR7CSR'7, 0C0R7, SC0R7, CSNR7R'7, S02R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7 y SiR7R'7R"7,

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos y/o comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo;

• R7, R'7, R"7 y R"'7 representan independientemente el hidrogeno o un alquilo en C1-C20 saturado o insaturado, lineal

o ramificado;

•: A representa un radical alquilo de C1-C20, saturado o insaturado, lineal o ramificado, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente T5 seleccionado entre: R' y los anillos saturados o insaturados de 4 a 7 atomos que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente R;

•: T1 se selecciona entre 0R6, SR6, NR6R'6, CN, CF3, C0R6, CSR6, C00R6, C0SR6, CS0R6, CSSR6, NR6C0R'6, NR6CSR'6, 0C0R6, SC0R6, CSNR6R'6, S02R6, S02NR6R'6, NR6S02R'6, NR6C(=NR'6)NR"6R"'6, SiR6R'6R"6, los halogenos, los anillos saturados o insaturados de 4 a 7 atomos que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente R.

La solicitud describe tambien la utilizacion de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras queratinicas, en particular humanas como el cabello y las pestanas de los seres humanos y/o de la piel.

La invencion se aplica asimismo a las fibras queratinicas de los mamiferos de la especie animal (perro, caballo o 5 gato por ejemplo).

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratinicas humanas para inducir y/o estimular su pigmentacion, asi como a la utilizacion de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales para la preparacion de una composicion de cuidado o de tratamiento de las fibras queratinicas humanas,

10 destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras.

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una

15 de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado capilar del ser humano para reducir la canicie y/o aumentar la pigmentacion. Describe asimismo la utilizacion de al menos un compuesto pirazolico de formula (I) o de una de sus sales para la preparacion de una composicion capilar para el ser humano, destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion del cabello y/o frenar su blanqueamiento.

La solicitud describe en particular la utilizacion de nuevos compuestos pirazol-carboxamida de formula III o una de 20 sus sales:

en la que R8 representa 0H o -S-(CH2)m-R9', con R9 representando H o Hy; T4 representa H o 4-C00H; n representa un numero entero que va de 1 a 10 y m representa un numero entero que va de 1 a 10; Hy representa un heterociclo de 4 a 7 atomos.

25 A continuacion en el texto, salvo que se mencione lo contrario, el empleo del termino compuesto de formula (I) se debe de entender como que significa tanto el compuesto de formula (I) en forma acida o basica, como una de sus sales.

La expresion "al menos un" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o

30 trans o Z o E, o una mezcla de isomeros cis/trans o Z/E. Pueden asimismo estar en forma tautomerica. Este o estos compuestos pueden tambien ser unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Tales como se describen aqui, los anillos empleados para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R"6, R"'6, R', T1 y T5 comprenden de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Pueden ser saturados o insaturados y comprender 35 eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0, o sus asociaciones. Como anillos carbonados saturados utilizables se pueden citar el radical ciclopentilo o ciclohexilo. Como heterociclo, se pueden citar los anillos piridina, piperidina, morfolino, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirimidina, pirazina, piridazina. Como anillos carbonados insaturados, se pueden citar el radical fenilo. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos en particular con un sustituyente tal como A o R. Ademas, R1 y R2 pueden formar un heterociclo con el

40 nitrogeno al que estan unidos, que comprende de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos y que contienen de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre 0, N, S.

Para R4, se puede utilizar como heterociclo, el anillo piridina, piperidina, morfolino, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirimidina o pirazina.

Ademas, estos anillos (o heterociclos) pueden estar solos o unidos a otro anillo de misma estructura quimica o no, y

formar asi unos anillos condensados. Como anillos condensados, se puede citar el radical naftilo, benzofurano, benzotiofeno, indol.

Por "radical alquilo" se entiende, en el sentido de la invencion, un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. En particular, el radical alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono.

Como ejemplo de radical alquilo utilizable en la invencion, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo, nbutilo, terbutilo, n-hexilo, etil-2-hexilo, etileno, propileno.

Como atomo de halogeno, se pueden utilizar los atomos de cloro, de fluor o de bromo, y mejor los atomos de fluor y de cloro.

Tal como se describe aqui, los compuestos de formula (I) estan en forma aislada, es decir no polimerica.

Segun un modo particular de realizacion descrito aqui, el compuesto pirazol-carboxamida presenta la formula (II) siguiente o una de sus sales:

en la que:

• R1 y R2, se seleccionan independientemente entre:

-: el hidrogeno,

-: los radicales alquilo de C1-C20, saturados o insaturados, lineales o ramificados eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T1, pudiendo R1 y R2 ademas formar un heterociclo de 4 a 7 atomos con el nitrogeno al que estan unidos;

• R3 y R5 se seleccionan independientemente entre:

-: el hidrogeno,

-: A,

-: los halogenos,

-: los grupos 0R6, SR6, NR6R'6, CN, CF3, C00R6,

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T3 seleccionado entre A y R;

• R4 se selecciona entre:

-: el hidrogeno,

-: A,

-: los grupos C0R6, C00R6,

-: los anillos hidrocarbonados saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, pudiendo estar estos anillos eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T4 seleccionado entre A et R;

• R6 y R'6 se seleccionan entre:

-: el hidrogeno,

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente R;

• R se selecciona entre:

-: los halogenos,

-: los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, CN, CF3, C00R7;

• R' se selecciona entre:

-: los halogenos,

-: los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, CN, CF3, C00R7,

-: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos;

•: R7 y R'7, representan independientemente el hidrogeno o un alquilo en C1-C20 saturado o insaturado, lineal o ramificado;

•: A representa un radical alquilo de C1-C20, saturado o insaturado, lineal o ramificado eventualmente sustituido con al menos un sustituyente T5 seleccionado entre los halogenos, los grupos 0R7, SR7, NR7R'7, CN, CF3, C00R7 y los anillos saturados o insaturados de 4 a 7 atomos que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente R;

•: T1 se selecciona entre 0R6, SR6, NR6R'6, CN, CF3, C00R6, los halogenos, los anillos saturados o insaturados de 4 a 7 atomos que contienen eventualmente al menos un heteroatomo entre 0, N, S, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos y estar sustituidos con al menos un sustituyente R.

Segun un modo de realizacion descrito aqui, al menos uno de los R1 y R2 representa un grupo radical alquilo saturado, de C1-C20 y mejor de C1-C10 sustituido con SR6 o 0H. En particular, R6 representa un radical alquilo de C1-C20 y mejor de C1-C10 eventualmente sustituido con un heterociclo Hy de 4 a 7 atomos. Por ejemplo al menos uno de los R1 y R2 representa un grupo (CH2)nSnR8 con R8 representando 0H o -S-(CH2)mR9, con R9 representando H o Hy(CH2)mHy, en el que n y m representan cada uno un numero entero que va de 1 a 20 y mejor de 1 a 10. En particular, R1 representa el hidrogeno y R2 representa (CH2)nS(CH2)mR9Hy, con n que vale 2 y m que vale 1. Por ejemplo, Hy representa un heterociclo de 5 atomos que comprende, por ejemplo, como heteroatomo el oxigeno, como el furano.

Ventajosamente, al menos uno de los R3 y R5 representa CF3. En particular R3 representa CF3 y R5 representa H.

Segun un modo de realizacion particular, R4 representa un anillo hidrocarbonado que comprende de 5 a 6 atomos, en particular insaturado, y particularmente un radical fenilado eventualmente sustituido con T4 y por ejemplo con 4-C00H.

Segun un modo particular de realizacion descrito aqui, el compuesto pirazol-carboxamida presenta la formula (III) siguiente o una de sus sales:

en la que R8 representa 0H o -S-(CH2)m-R9, con R9 representando H o Hy; T4 representa H o 4-C00H; n y m representan independientemente un numero entero que va de 1 a 10 y mejor de 1 a 5; Hy representa un heterociclo en particular de 5 a 6 atomos.

Por sales de compuesto de formula (I), se entienden aqui las sales organicas o inorganicas de un compuesto de formula (I).

Como sales inorganicas utilizables descritas aqui, se pueden citar: las sales de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+), de manganeso (Mn2+), de amonio; los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros, los cloruros, los sulfatos, los fosfatos, los nitratos.

Las sales organicas utilizables descritas aqui son, por ejemplo, las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanolamina, hexadecilamina y N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilamino-metano.

Los compuestos de formula (I), salificados o no, de los cuales algunos son conocidos como tales. Pueden ser fabricados de manera conocida y en particular como se describe en el documento T.W. Waldrep et al., J. Agr. Food Chem., 1990, 38, 541-544. Se presentan en forma de solido, en particular pulverulento.

Para dar una idea de tamano, tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o de una de sus sales o mezcla de compuestos de formula (I) y/o de sus sales, se puede utilizar en una cantidad que representa del 10-3% al 10% del peso total de la composicion y preferiblemente en una cantidad que representa del 10-3 al 5% y mejor del 10-2% al 2% del peso total de la composicion, por ejemplo del 0,5 al 2%.

La composicion descrita en la solicitud puede ser de uso cosmetico o farmaceutico. Preferiblemente, la composicion descrita en la solicitud es de uso cosmetico. Asimismo, la composicion debe contener un medio fisiologicamente aceptable no toxico y susceptible de ser aplicado sobre la piel, incluyendo el cuero cabelludo y los parpados, o sobre las fibras queratinicas de seres humanos. Por "cosmetica" se entiende aqui una composicion de aspecto, olor y tacto agradables.

El compuesto de formula (I), salificado o no, se puede utilizar en una composicion que debe ser ingerida, inyectada o aplicada sobre la piel o sobre las fibras queratinicas (sobre cualquier zona cutanea o unas fibras a tratar).

Tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) se puede utilizar por via oral en una cantidad de 0,1 a 300 mg por dia, 5 a 10 mg/d.

Una composicion preferida descrita en la solicitud es una composicion para uso cosmetico y en particular de aplicacion topica sobre la piel y las fibras queratinicas, y mas especialmente sobre el cuero cabelludo, el cabello y las pestanas.

Esta composicion puede presentarse en cualquier forma galenica conocida adaptada al modo de utilizacion.

C0MPUEST0S 2-ALQUILIDEN-AMIN00XIACETAMIDA:

Segun otro aspecto, unos inhibidores de 15-PGDH utiles descritos en la solicitud comprenden ciertos compuestos 2alquilenaminooxi-acetamidas y en particular ciertos tiofeno o furano-aminooxi-acetamidas, salificados o no. La solicitud describe por lo tanto tambien la utilizacion de al menos un compuesto 2-alquiliden-aminooxi-acetamida de formula (I) o de una de sus sales:

en la que: a) R1 y R2 se seleccionan independientemente entre: 1) los radicales alquilo de C1-C20 lineales o ramificados, saturados o insaturados eventualmente sustituidos con al

menos un sustituyente T1 seleccionado entre:

•: los halogenos,

•: los grupos CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', S02R, SiRR'R",

•: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T2,

2) los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T3 seleccionado entre:

•: los halogenos,

•: los radicales alquilo de C1-C20 lineales o ramificados, saturados o insaturados eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T1,

•: los anillos saturados o insaturados, de 4 a 7 atomos, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy, pudiendo estos anillos estar eventualmente unidos, comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estar sustituidos con al menos un sustituyente T2;

con la condicion de que en el caso en el que R1 y R2 sean ambos unos heterociclos Hy, al menos un heterociclo esta unido al nitrogeno N1 de la formula (I) por un carbono;

3) los grupos CN, C(=NR)R', C(=NR)NR'R", C0R, CSR, C00R, C0NRR';

4) R1 puede tambien ser un atomo de hidrogeno o un grupo S02R o S02NRR';

5) R1 y R2 pueden tambien formar un heterociclo Hy, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente T2 y eventualmente unido a un radical arilo o a un anillo carbonado, saturado o insaturado de 4 a 7 atomos y que puede contener una funcion carbonilo o tiocarbonilo, o unido a otro heterociclo Hy;

b) R3 y R4 se seleccionan independientemente entre:

1) los radicales alquilo de C1-C20 lineales o ramificados o los anillos carbonados de 4 a 7 atomos, que pueden contener una funcion carbonilo o tiocarbonilo, estando estos grupos alquilo o estos anillos saturados o insaturados y eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T4 seleccionado entre:

•: los halogenos,

•: los radicales arilo o los heterociclos Hy, estando estos radicales y heterociclos eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T2 y eventualmente unidos a un radical arilo o a un anillo carbonado, saturado o insaturado de 4 a 7 atomos y que pueden contener una funcion carbonilo o tiocarbonilo, o unidos a otro heterociclo Hy;

2) los radicales arilo o los heterociclos Hy, estando estos radicales arilo y estos heterociclos eventualmente unidos a un radical arilo o a un anillo carbonado, saturado o insaturado de 4 a 7 atomos y que pueden contener una funcion carbonilo o tiocarbonilo, o unidos a un heterociclo Hy, estando estos radicales arilo, este anillo carbonado o estos heterociclos Hy eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente T3;

3) los grupos CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R'", C0R, CSR, C00R, CH2C00R, C0NRR', NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', S02R, SiRR'R";

4) R3 y R4 pueden tambien ser un atomo de hidrogeno;

c) R, R', R" y R"' identicos o diferentes designan uno de los siguientes grupos:

•: un hidrogeno,

•: un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente T2,

d) T2 representa:

•: un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, saturado o insaturado,

•: un halogeno,

•: un grupo seleccionado entre CN, CF3, 0R5, SR5, NR5R6, NR5C(=NR6)NR7R6, C0R5, CSR5, C00R5, CH2C00R5, C0NR5R6, NR5C0R6, NR5C0NR6R7, S02NR5R6, NRS02R5, S02R5, SiR5R6R7 en los que R5, R6, R7 y R8 identicos o diferentes designan el hidrogeno o un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, saturado o insaturado,

•: un radical arilo o un heterociclo Hy eventualmente unido a un radical arilo o a un anillo carbonado, saturado o insaturado de 4 a 7 atomos, o unido a otro heterociclo Hy;

e) Hy representa un heterociclo saturado o insaturado de 4 a 7 atomos que puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0 y S, y/o comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo.

La invencion se aplica asimismo a las fibras queratinicas de los mamiferos de la especie animal (perro, caballo, carnero o gato por ejemplo).

La solicitud describe tambien la utilizacion cosmetica de al menos una oxi-acetamida de formula (I) o de una de sus sales en una composicion cosmetica de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratinicas humanas para inducir y/o estimular su pigmentacion, frenar su blanqueamiento, asi como a la utilizacion de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales para la preparacion de una composicion de cuidado o de tratamiento de las fibras queratinicas humanas, destinada a inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras y/o frenar su blanqueamiento.

Las fibras queratinicas humanas a las que se aplica la invencion son, en particular, el cabello, las cejas, las pestanas, el pelo de barba, de bigote y el pelo pubico. Mas especialmente, la invencion se aplica al cabello y/o a las pestanas humanas.

Asimismo, la solicitud describe tambien una composicion de cuidado o de maquillaje de las fibras queratinicas, en particular una composicion de cuidado capilar o de mascara de ojos, de aplicacion topica que contiene un medio fisiologicamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) o de una de sus sales, tal como se ha descrito anteriormente.

La solicitud describe tambien la utilizacion, en particular cosmetica, de al menos un compuesto 2-alquilidenaminooxiacetamida de formula (I) o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para inducir y/o estimular la pigmentacion de las fibras queratinicas, en particular de los seres humanos y/o de la piel.

A continuacion, y salvo que se mencione lo contrario, el empleo del termino compuesto de formula (I) se debe de entender como que significa tanto el compuesto de formula (I) en forma neutra, acida o basica como en forma de sales.

La expresion "al menos un" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans o Z o E, o una mezcla de isomeros cis/trans, o Z/E. Pueden estar tambien en forma tautomerica. Este o estos compuestos pueden ser unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros, o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Por "radical alquilo" se entiende aqui un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. Preferentemente, el radical alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono.

Tal como se describe aqui, los anillos empleados para R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R, R', R", R"', T1, T2 y T3 comprenden de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Pueden ser saturados o insaturados y comprender eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0, o sus asociaciones. Los anillos pueden, ademas, comprender una o varias funciones carbonilo o tiocarbonilo, o las dos, perteneciendo el carbono de estas funciones al heterociclo. Como anillos carbonados saturados utilizables se pueden citar el radical ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Como heterociclo Hy, se pueden citar los anillos piridina, piperidina, morfolino, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, pirrolidino, tiazolidino. Como anillos carbonados insaturados, se puede citar el anillo ciclohexenilo o fenilo y como radicales arilo, se puede citar el radical fenilo o naftilo. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos en particular con un sustituyente T2.

Ademas, estos anillos pueden estar solos o unidos a otro anillo de misma estructura quimica o no, y formar asi unos anillos condensados.

Para el conjunto de las definiciones de R1 a R8 y de R, R', R" y R"', ciertos carbonos de los anillos carbonados o de los heterociclos, saturados o insaturados, de 4, 5, 6 o 7 atomos pueden tambien pertenecer a una funcion carbonilo

o tiocarbonilo como por ejemplo: Como ejemplo de radical alquilo utilizable descrito aqui, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-hexilo, etil-2-hexilo o tambien etileno o propileno. Este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes T4 seleccionados por ejemplo entre 0R, C00R.

Tales como se describen aqui, los compuestos de formula (I) estan en forma aislada, es decir no polimerica.

Segun un modo de realizacion, uno al menos uno de R3 y R4 representa un grupo radical alquilo saturado, de C1-C20 y mejor de C1-C10, como por ejemplo el radical metilo o etilo o un heterociclo Hy. Por ejemplo al menos uno de R3 y R4 representa un radical alquilo saturado de C1-C20 y el otro un heterociclo Hy. En particular, R3 representa el radical metilo o etilo y R4 representa un heterociclo de 5 atomos. Por ejemplo, Hy representa un heterociclo de 5 atomos que comprende por ejemplo como heteroatomo el azufre o el oxigeno, como el tiofeno o el furano.

Ventajosamente, al menos uno de R1 y R2 representa un atomo de hidrogeno, un anillo carbonado saturado o no y en particular un radical arilo. En particular, R2 representa H y R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido con un alquilo o un alcoxi como el grupo metoxi.

Por sales de compuesto de formula (I), se entienden aqui, las sales organicas o inorganicas, simples o dobles, de un compuesto de formula (I).

Como sales inorganicas utilizables descritas aqui, se pueden citar: las sales de sodio o de potasio, asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+), de amonio y de manganeso (Mn2+); los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros, los sulfatos, los nitratos, los fosfatos.

Las sales organicas utilizables, descritas aqui, son por ejemplo las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanolamina, hexadecilamina y N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilamino-metano.

Los compuestos de formula (I), salificados o no, son conocidos como tales y pueden ser fabricados de manera conocida. Por ejemplo, la sintesis se puede realizar en tres etapas. La condensacion de una cetona sobre el clorhidrato de hidroxilamina da una oxima. Esta puede ser alquilada por la sal de sodio del acido 2-cloroacetico. El acido formado es entonces transformado en amida por medio de la formacion de un cloruro de acido y reaccion de este ultimo con una amina. Tal preparacion esta descrita por A. Buzas et al., Chimie Therapeutique, 1972, 2, 140

142.

Para dar una idea de tamano, tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o una de sus sales o una mezcla de compuestos de formula (I) y/o de sus sales, se puede utilizar en una cantidad que representa del 10-3% al 10% del peso total de la composicion y preferiblemente en una cantidad que representa del 10-3 al 5% y mejor del 10-2% al 2% del peso total de la composicion, por ejemplo del 0,5 al 2%.

Compuestos 2-tioacetamida

Segun otro modo de realizacion, el inhibidor de 15-PGDH util descrito en la solicitud comprende al menos un compuesto 2-tioacetamida de formula (I) o una de sus sales:

en la que: a) R1 y R2 representan independientemente: 1) un atomo de hidrogeno, 2) un radical alquilo de C1-C20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1, 3) un anillo hidrocarbonado C1 eventualmente unido a un anillo C2 que contiene eventualmente al menos un

heteroatomo para formar un heterociclo Hy1, pudiendo estos anillos C1 y C2 comprender al menos una funcion

carbonilo o tiocarbonilo, y estar sustituidos con al menos un sustituyente A3, 4) un heterociclo Hy2 eventualmente unido a un anillo C2 que contiene eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy3, pudiendo estos anillos Hy2 y C2 comprender una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A3, o

5) un grupo C(=NR)R', C(=NR)NR'R", C0R, CSR, C00R, C0NRR', S02R o S02NRR'; b) R3 representa: 1) un radical alquilo de C1-C20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A2, 2) un anillo hidrocarbonado C3, eventualmente unido a un anillo C4 que contiene eventualmente al menos un

heteroatomo para formar un heterociclo Hy3, pudiendo estos anillos C3 y C4 comprender al menos una funcion

carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A3, 3) un heterociclo Hy4 que representa un anillo pirrol, furano, tiofeno o pirazol, eventualmente junto a un anillo C5 que representa un anillo fenilo, piridina o pirimidina, pudiendo estos dos anillos Hy4 y C5 estar sustituidos con al menos un sustituyente A3,

4) un anillo piridina eventualmente unido a un anillo C2 que contiene eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy1, pudiendo estos anillos piridina y C2 comprender al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A4,

5) un heterociclo Hy5 diferente de Hy4 y del anillo piridina, eventualmente unido a un anillo C2 que contiene eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy1, pudiendo estos anillos Hy5 y C2 comprender al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A3, o

6) un grupo C(=NR)R', C(=NR)NR'R", C0R, CSR, C00R o C0NRR'; c) A1 representa: 1) un halogeno, 2) un grupo CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', CSNRR', NRCSR',

NRCSNR'R", NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', S02R o SiRR'R", 3) un anillo hidrocarbonado C6, eventualmente unido a un anillo C7 que contiene eventualmente al menos un

heteroatomo para formar un heterociclo Hy6, pudiendo estos anillos C6 y C7 comprender al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A5, 4) un heterociclo Hy7 eventualmente unido a un anillo C7 que contiene eventualmente al menos un heteroatomo para

formar un heterociclo Hy6, pudiendo estos anillos Hy7 y C7 comprender al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y estar sustituidos con al menos un sustituyente A5; d) A2 representa:

1) un halogeno, 2) un grupo CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', S02R o SiRR'R", o

3) un anillo C8 eventualmente unido a un anillo C9, teniendo estos anillos C8 y C9 eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy8 y/o al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estando sustituidos con al menos un sustituyente A5;

e) A3 representa: 1) A2, o 2) un grupo alquilo de C1-C20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A5; f) A4 representa: 1) un halogeno, 2) un grupo CF3, CN, 0R, SR, NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R",

NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', S02R o SiRR'R", 3) un grupo alquilo de C1-C20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A5, 4) un anillo C8 eventualmente unido a un anillo C9, teniendo estos anillos C8 y C9 eventualmente al menos un

heteroatomo para formar un heterociclo Hy8 y/o al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo y/o estando sustituidos con al menos un sustituyente A5; g) A5 representa:

1) un halogeno, 2) un grupo CF3, CN, 0R5, SR5, NR5R5', NR5C(=NR5')NR5"R5"', C0R5, CSR5, C00R6, C0NR5R5', CSNR5R5', NR5CSR5', NR5CSNR5'R5", NR5C0R5', NR5C0NR5'R5", S02NR5R5', NR5S02R5', S02R5 o SiR5R5'R5", siendo R5, R5', R5" un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C20,

3) un grupo alquilo de C1-C20, o

4) un anillo C10 eventualmente unido a otro anillo C11, conteniendo estos anillos eventualmente al menos un heteroatomo para formar un heterociclo Hy9 y/o comprendiendo al menos una funcion carbonilo o tiocarbonilo; h) R, R', R" y R"', identicos o diferentes, representan: 1) un atomo de hidrogeno, 2) un grupo alquilo de C1-C20 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A5, o 3) un anillo C12 eventualmente unido a otro anillo C13, conteniendo estos anillos eventualmente al menos un

heteroatomo para formar un heterociclo Hy10 y pudiendo estar sustituidos con al menos un sustituyente A5;

i) Hy1 a Hy10 representan independientemente un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0 y S. La solicitud describe tambien la utilizacion, en particular cosmetica, de al menos un compuesto 2-tioacetamida de

formula (I) o de una de sus sales, tal como se ha definido anteriormente, como agente para inducir y/o estimular la

pigmentacion de las fibras queratinicas humanas, en particular las pestanas y el cabello y/o la piel. A continuacion en el texto, y salvo que se mencione lo contrario, el empleo del termino compuesto de formula (I) se debe de entender como que significa tanto el compuesto de formula (I) en forma acido o basica, como una de sus sales. Puede estar tambien en forma tautomerica.

La expresion "al menos un" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans, o una mezcla de isomeros cis/trans. Pueden estar tambien en forma tautomerica. Este o estos compuestos pueden ser unos enantiomeros y/o unos diaestereoisomeros, o una mezcla de estos isomeros, en particular una mezcla racemica.

Por "hidrocarbonado" se entiende aqui un grupo de atomos de hidrogeno y de carbono. Por "radical alquilo" se entiende aqui un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado y saturado o insaturado. En particular, el radical alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10. Como ejemplo de radical alquilo utilizable en la invencion, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo, nbutilo, ter-butilo, n-hexilo, etil-2-hexilo, etileno, propileno.

Tales como se describen aqui, los anillos C1 a C13, Hy2, Hy4 y Hy5 de la formula (I) comprenden de 3 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos y pueden estar saturados o insaturados. Ademas, los anillos C2, C4, C7, C8, C9, C10, C11, C12 y C13 pueden comprender eventualmente uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0 o sus asociaciones y formar asi unos heterociclos. Hy7 representa un heterociclo que puede comprender de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, S, 0 y sus asociaciones y que comprenden de 3 a 15 atomos y mejor de 5 a 6 atomos. Segun un modo particular descrito aqui, el heterociclo Hy7 puede comprender hasta 15 atomos como un eter-corona que posee 5 unidades -CH2CH20-. Estos anillos pueden ademas estar unidos a otro anillo de naturaleza quimica identica o diferente. Ademas, estos anillos pueden estar sustituidos en particular con un sustituyente A3 o A5.

Como anillos hidrocarbonados saturados utilizables descritos aqui, se puede citar el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Como anillos hidrocarbonados insaturados, se puede citar el anillo ciclohexenilo o fenilo. Como anillos hidrocarbonados unidos, utilizables, se puede citar el radical naftilo.

Tales como se describen aqui, R1 y/o R2 pueden representar un anillo hidrocarbonado tal como se ha definido antes, en particular saturado. Tales como se describen aqui, R1 y/o R2 pueden tambien representar Hy2 que comprende de 3 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos, y que comprende de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S y sus asociaciones. Este heterociclo puede comprender, ademas, una o varias funciones carbonilo o tiocarbonilo. A titulo de ejemplo, Hy2 representa uno de los heterociclos siguientes: azetidina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, furano, dihidrofuranno, tetrahidrofuranno, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, imidazolidina, dihidrotiazol, tiazolidina, dihidropirazol, pirazolidina, oxazol, dihidro-oxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidro-isoxazol, isoxazolidina, isotiazol, dihidro-isotiazol, isotiazolidina, triazol, dihidrotriazol, triazolidina, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tiadiazolidina, tetrazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, piperazina, piridazina, pirazina, triazina, morfolina, azepina, diazepina. Preferentemente, Hy2 representa un anillo piperidina. Este heterociclo Hy2 puede, ademas, estar junto a un anillo C2 de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, conteniendo C2 eventualmente al menos un heteroatomo seleccionado entre 0, N, S para formar un heterociclo Hy1, C2 puede ademas comprender una o varias funciones carbonilo o tiocarbonilo. Como ejemplo de heterociclo Hy1 utilizable descrito aqui, se pueden citar los anillos piridina, piperidina, morfolina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, pirimidina, piperazina, pirazina, piridazina, triazina, pirrolidina, tiazolidina.

Tales como se describen aqui, R1 y/o R2 pueden, ademas, representar un radical alquilo, del cual al menos uno de los hidrogenos esta sustituido con un heterociclo Hy7. Este heterociclo puede comprender de 3 a 7 atomos, y mejor de 5 a 6 atomos, y comprender de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S y sus asociaciones. Segun un modo particular descrito aqui, este heterociclo Hy7 puede comprender hasta 15 atomos como un eter corona de 5 unidades -CH2CH20-. Segun otro modo, Hy7 comprende una funcion carbonilo. Como heterociclo Hy7 utilizable, descrito aqui, se pueden citar los anillos azetidina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, imidazolidina, tiazol, dihidrotiazol, tiazolidina, pirazol, dihidropirazol, pirazolidina, oxazol, dihidro-oxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidroisoxazol, isoxazolidina, isotiazol, di-hidro-isotiazol, isotiazolidina, triazol, dihidrotriazol, triazolidina, oxadiazol, dihidrooxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tiadiazolidina, tetrazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, piperazina, piridazina, pirazina, triazina, morfolina, azepina, diazepina, eter corona de 15 atomos y 5 unidades -CH2CH20-, pirrolidinona. Preferentemente, Hy7 representa uno de los anillos pirrol, oxiazol, piridina, furano, pirrolidina, morfolina, tetrahidrofurano, eter corona de 15 atomos (5 unidades -CH2CH20) o pirrolidinona.

Tal como se describe aqui, R3 puede representar un anillo hidrocarbonado C3 de 3 a 7 atomos de carbono, saturado

o insaturado, y mejor de 5 a 6 atomos de carbono, eventualmente unidos a un heterociclo Hy3. Este heterociclo Hy3 puede comprender de 4 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos, y comprender de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S y sus combinaciones. Ademas, este heterociclo Hy3 puede comprender una o varias funciones carbonilo o tiocarbonilo.

Como heterociclo Hy3 utilizable, descrito aqui, se pueden citar los anillos azetidina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, imidazolidina, dihidrotiazol, tiazolidina, pirazol, dihidropirazol, pirazolidina, oxazol, dihidro-oxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidro-isoxazol, isoxazolidina, isotiazol, dihidro-isotiazol, isotiazolidina, triazol, dihidrotriazol, triazolidina, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tiadiazolidina, tetrazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, piperazina, piridazina, pirazina, triazina, morfolina, azepina, diazepina. Preferentemente, Hy3 representa uno de los anillos pirrol, piridina, pirimidina, imidazol, triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol.

Segun la invencion, R3 puede tambien representar:

-: un anillo piridina eventualmente unido a un anillo C2 de naturaleza quimica identica o diferente,

-: un heterociclo Hy4 seleccionado entre los anillos pirrol, furano, tiofeno y pirazol eventualmente unido a un anillo fenilo, piridina o pirimidina,

-: otro heterociclo Hy5 que comprende de 3 a 7 atomos, y mejor de 5 a 6 atomos, y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S y sus asociaciones. Este heterociclo Hy5 puede, ademas, comprender una o varias funciones carbonilo o tiocarbonilo y estar unido a otro anillo C2 de naturaleza quimica identica o diferente.

A titulo de ejemplo, el heterociclo Hy5 se selecciona entre los anillos azetidina, dihidropirrol, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, imidazolidina, tiazol, dihidrotiazol, tiazolidina, dihidropirazol, pirazolidina, oxazol, dihidro-oxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidro-isoxazol, isoxazolidina, isotiazol, dihidro-isotiazol, isotiazolidina, triazol, dihidrotriazol, triazolidina, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tiadiazolidina, tetrazol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, piperazina, piridazina, pirazina, triazina, morfolina, azepina, diazepina, 2-benzotiazolilo, tiazolo[2,3-c][1,2,4]triazol. Preferentemente, Hy5 representa uno de los anillos 2-benzotiazolilo, tiazolo[2,3-c][1,2,4]triazol, imidazol, tiazol, triazol, oxazol, pirimidina, pirazina, piridazina.

Como ejemplo de heterociclo Hy1, Hy6, Hy8, Hy9, Hy10 utilizable descrito aqui, se pueden citar independientemente los anillos azetidina, pirrol, dihidropirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, imidazolidina, tiazol, dihidrotiazol, tiazolidina, pirazol, dihidropirazol, pirazolidina, oxazol, dihidro-oxazol, oxazolidina, isoxazol, dihidro-isoxazol, isoxazolidina, isotiazol, dihidro-isotiazol, isotiazolidina, triazol, dihidrotriazol, triazolidina, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, oxadiazolidina, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tiadiazolidina, tetrazol, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, piperazina, piridazina, pirazina, triazina, morfolina, azepina, diazepina. Preferentemente, se utilizan los anillos pirrol, pirrolidina, imidazol, furano, pirazol, piridina, pirimidina, triazol, pirazina, piridazina, piperidina, piperazina, morfolina.

Los heterociclos de la formula (I) pueden, ademas, estar unidos a un anillo de naturaleza quimica identica o diferente.

Como heterociclos unidos, utilizables descritos aqui se pueden citar los anillos de purina, de pteridina. Como heterociclos unidos a un anillo hidrocarbonado, utilizables descritos aqui se pueden citar los radicales benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, indol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina.

Como atomo de halogeno utilizable descrito aqui, se pueden citar los atomos de cloro, de fluor o de bromo, y mejor los atomos de fluor y de cloro.

Segun un modo particular de realizacion descrito aqui, al menos uno de los R1 y R2 representa un atomo de hidrogeno; un radical alquilo de C1-C20 del cual al menos un hidrogeno esta sustituido con al menos un sustituyente A1; un anillo hidrocarbonado saturado o no de 3 a 6 atomos de carbono, del cual a menos un hidrogeno esta eventualmente sustituido con el grupo halogeno como CF3 o unos atomos de halogenos y en particular con 1 o 2 atomos de cloro o de bromo cuando el anillo es un fenilo. Estos grupos y atomos de halogenos pueden estar situados en posicion para, meta u orto con respecto al atomo de nitrogeno que lleva R1 y R2. El anillo hidrocarbonado es en particular un radical ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o un radical arilo como el fenilo. En particular R1 representa H y R2 representa un radical ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o un radical fenilo sustituido con un atomo de bromo o 2 atomos de cloro.

Segun otro modo de realizacion, R1 representa H y R2 representa un heterociclo de 5 a 6 atomos, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S y eventualmente sustituido con al menos un radical alquilo, CF3, 0R, SR, NRR', C0R, C00R, C0NRR' o NRC0R' con R y R' representando H o alquilo. Por ejemplo R2 representa un anillo piperidina eventualmente sustituido con al menos un radical alquilo de C1-C10, y en particular metilo.

Segun otro modo de realizacion, R1 representa H y R2 representa un alquilo de C1-C20, saturado, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1. En particular, A1 representa un anillo de 5 a 6 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S, que puede contener al menos una funcion carbonilo y estar eventualmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre alquilo, F, CF3, 0R, SR, NRR', C0R, C00R, C0NRR' o NRC0R' con R y R' representando H o alquilo; un anillo eter-corona con 15 atomos y 5 unidades -CH2CH20-; un grupo seleccionado entre CF3, 0R, SR, NRR', C0R, C00R, C0NRR', NRC0R' o SiRR'R" con R, R' y R" representando H o alquilo.

Segun otro modo de realizacion descrito aqui, R3 representa un fenilo o un heterociclo de 5 a 6 atomos, sustituido con uno o dos sustituyentes A3 o unido a un anillo hidrocarbonado o heterociclico de 5 a 6 atomos. En particular, R3 representa un heterociclo que comprende como heteroatomo al menos un atomo de nitrogeno y eventualmente un atomo de azufre, estando este heterociclo eventualmente unido a un anillo fenilo o tiazol el mismo eventualmente unido a un anillo hidrocarbonado, en particular fenilo, o sustituido con un grupo C0R o CN o dos grupos respectivamente C0R y CN. En particular, R3 representa un grupo fenilo, 2-benzotiazolilo, 2-piridilo, 6-acetil-nicotinonitrilo, triazolilo o 4a,8a-dihidro-benzo[4,5]tiazolo[2,3-c][1,2,4]triazolilo.

Segun un modo particular de realizacion descrito aqui, el compuesto 2-tioacetamida presenta una de las formulas (II) y (III) siguientes:

en las que X y Y representan independientemente un atomo de hidrogeno o un halogeno; C1 representa un anillo

5 hidrocarbonado de 3 a 6 atomos de carbono, saturado o insaturado; Hy11 representa un heterociclo de 5 a 6 atomos que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S y sus combinaciones; A6 y A7 representan independientemente un sustituyente seleccionado entre hidrogeno, alquilo, C0R, 0R, SR, CN, C00R y los anillos C8 de 5 o 6 atomos, saturados o no, que comprenden eventualmente de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre S, N y sus asociaciones y/o que esta eventualmente unido a un anillo C9 hidrocarbonado de 5 a 6 atomos de carbono;

10 R1 representa un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1, un anillo hidrocarbonado o un heterociclo Hy2 eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A3, C8, C9, A1, Hy2 y A3 tienen el significado dado anteriormente.

Por sales de compuesto de formula (I), se entiende aqui, las sales organicas o inorganicas de un compuesto de formula (I).

15 Como sales inorganicas utilizables descritas aqui, se pueden citar: las sales de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+) y de manganeso (Mn2+); los hidroxidos y los carbonatos.

Las sales organicas utilizables, descritas aqui, son por ejemplo las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanotamina, hexadecilamina y N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina, tris-hidroximetilamino-metano.

20 Como ejemplo de compuestos 2-tioacetamida de formula (I) utilizable descritos aqui se pueden citar los compuestos siguientes:

Compuesto 1:

Compuesto 2: Compuesto 3:

Compuesto 4:

Compuesto 5:

Compuesto 6:

Compuesto 7:

Compuesto 8: Compuesto 9:

Compuesto 10:

Compuesto 11:

Compuesto 12:

Compuesto 13:

Compuesto 14:

Compuesto 15: Compuesto 16:

Compuesto 17:

Compuesto 18:

Compuesto 19:

Compuesto 20:

Compuesto 21:

Compuesto 22: Compuesto 23:

Compuesto 24:

Compuesto 25:

Compuesto 26:

Compuesto 27:

Compuesto 28:

Compuesto 29: Compuesto 30:

Compuesto 31:

Compuesto 32:

Compuesto 33:

Compuesto 34:

Compuesto 35: Compuesto 36:

Compuesto 37:

Compuesto 38:

Compuesto 39:

Compuesto 40:

Compuesto 41:

Compuesto 42:

Compuesto 43:

Los compuestos de formula (I), salificados o no pueden ser fabricados de manera clasica por condensacion sucesiva de dos moleculas nucleofilas sobre el cloruro del acido cloro-acetilo. Por ejemplo, la funcion amida se realiza por condensacion de una amina sobre el cloruro de cloro-acetilo en medio basico. El producto obtenido esta, el mismo,

10 condensado con un tiolato.

Para dar una idea de tamano, tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o una de sus sales o una mezcla de compuestos de formula (I) y/o de sus sales se puede utilizar en una cantidad que representa del 10-3% al 5% del peso total de la composicion y preferiblemente una cantidad que representa del 10-2% al 2% del peso total de la composicion, por ejemplo del 0,5 al 2%.

15 El compuesto de formula (I), salificado o no, se puede utilizar en una composicion que debe ser ingerida, inyectada o aplicada sobre la piel o sobre las fibras queratinicas (sobre cualquier zona cutanea o sobre unas fibras a tratar).

Tal como se describe aqui, el compuesto de formula (I) o una mezcla de compuestos de formula (I) se puede utilizar por via oral en una cantidad de 0,1 a 300 mg por dia, 5 a 10 mg/d.

Composiciones azoicas:

20 Segun tambien otro modo de realizacion, el inhibidor de 15-PGDH adaptado descrito en la presente solicitud comprende al menos un compuesto azoico de formula (I) o una de sus sales;

en la que:

1°) Ra y Rb identicos o diferentes se seleccionan entre:

25 a) un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', CH2C00R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', NRS02NR'R", S02R, N02,

b) un radical alquilo de C1-C10, lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A1 o por los anillos C1 saturados o insaturados, que comprenden de 3 a 7 atomos y/o que incluyen eventualmente al menos un heteroatomo y/o que estan eventualmente sustituidos con al menos un sustituyente A2 y/o eventualmente unidos a al menos un anillo C3 que incluye eventualmente al menos un heteroatomo (para cubrir los anillos condensados) o

c) un anillo aromatico C2 que incluye eventualmente al menos un heteroatomo y/o que esta eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A2 y/o eventualmente unido a un anillo C3 que incluye eventualmente al menos un heteroatomo (para cubrir los anillos condensados);

2°) X y Y identicos o diferentes representan -CRc o un atomo de nitrogeno eventualmente en forma N0 o cuaternizada, teniendo Rc el significado Ra o Rb, con la condicion de que X y Y no representen simultaneamente un atomo de nitrogeno en forma N0 o cuaternizada;

3°) n y m representan unos numeros enteros que van de 0 a 5;

-: en la que R, R', R" y R"' identicos o diferentes designan:

•: el atomo de hidrogeno o un radical alquilo de C1-C10, lineal o ramificado, saturado o no,

•: un anillo aromatico C2 que incluye eventualmente al menos un heteroatomo, eventualmente sustituido con al menos un sustituyente A2;

-: en la que A1 se selecciona entre un atomo de halogeno, un grupo CF3, CN, 0R, SR, NRR', NRC(=NR')NR"R"', C0R, CSR, C00R, C0NRR', CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", NRC0R', NRC0NR'R", S02NRR', NRS02R', NRS02NR'R", S02R, N02;

-: en la que A2 se selecciona entre los radicales alquilo de C1-C10, lineales o ramificados, 0R1, SR1, NR1R'1, C00R1, C0R1, CH2C00R1, con R1 y R'1, identicos o diferentes, que designan el hidrogeno, un radical alquilo de C1-C10, lineal o ramificado, saturado o no;

-: en la que el heteroatomo se selecciona entre N, 0, S o Se.

A continuacion, y salvo que se mencione lo contrario, el empleo del termino compuesto de formula (I) se debe de entender como que significa tanto el compuesto de formula (I) como una de sus sales.

La expresion "al menos un" segun la invencion significa uno o varios (2, 3 o mas). En particular, la composicion puede contener uno o varios compuestos de formula (I). Este o estos compuestos pueden ser unos isomeros cis o trans, o una mezcla de isomeros cis/trans.

Por "radical alquilo" se entiende aqui un radical hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. En particular, el radical alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono, y en particular de 1 a 5 atomos. Como ejemplo de radical alquilo utilizable descrito aqui, se pueden citar los radicales metilo, etilo, isopropilo, tertiobutilo, isopropilo.

Como atomo de halogeno, se pueden utilizar los atomos de cloro, de fluor o de bromo, y mejor los atomos de cloro y de fluor.

Tales como se describen aqui, los anillos C1, C2 y C3 de la formula (I) comprenden de 3 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos, y pueden comprender uno o varios heteroatomos tales como S, N, 0, Se o sus asociaciones y formar asi unos heterociclos Hy. Los atomos de hidrogeno de estos anillos pueden, ademas, estar en parte sustituidos con un sustituyente A2. Ademas, los anillos C1 y C3 pueden estar saturados o no.

Como anillos hidrocarbonados saturados utilizables descritos aqui se puede citar el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Como anillos hidrocarbonados insaturados, se puede citar el radical ciclohexenilo o fenilo.

Tales como se describen aqui, C1 y/o C2 y/o C3 pueden representar un heterociclo Hy que comprende de 3 a 7 atomos y mejor de 5 a 6 atomos, y que incluye de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre N, 0, S, Se y sus asociaciones, y mejor seleccionados entre N, 0 y sus asociaciones. A titulo de ejemplo de heterociclo saturado utilizable descrito aqui, se pueden citar los heterociclos siguientes: azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, tiazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, isotiazol, dihidroisotiazol, isotiazolidina, triazolidina, oxadiazolidina, tiadiazolidina, tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidropirimidina, piperazina, hexahidrotriazinas, morfolina.

A titulo de ejemplo de heterociclo insaturado (o aromatico), se pueden utilizar los heterociclos siguientes: pirrol, dihidropirrol, furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, imidazol, dihidro-imidazol, dihidrotiazol, dihidropirazol, oxazol, dihidro-oxazol, isoxazol, dihidro-isoxazol, triazol, dihidrotriazol, oxadiazol, dihidro-oxadiazol, tiadiazol, dihidrotiadiazol, tetrazol, piridina, dihidropiridina, pirano, dihidropirano, pirimidina, dihidropirimidina, piridazina, pirazina, pirazina, diazepina, triazina.

Ademas, los anillos C2 y los anillos C3 pueden formar unos (hetero)ciclos condensados, saturados o no y por ejemplo unos anillos naftaleno, tetrahidronaftaleno, quinoleina, isoquinoleina, indol, bencimidazol, benzotiofeno, 5 benzofurano, purina o tambien pteridina o carbazol.

Tales como se describen aqui, los compuestos de formula (I) estan en forma aislada, es decir no polimerica. Ademas, los sustituyentes Ra y Rb, pueden estar situados en cualquier posicion del anillo fenilo que los lleva.

Tales como se describen aqui, los Ra y Rb llevados por un mismo anillo pueden ser identicos o diferentes. Asimismo, los sustituyentes A1 y A2 llevados respectivamente por un mismo radical alquilo o un mismo anillo pueden ser

10 identicos o diferentes.

Preferentemente, n es un numero entero que representa 0, 1, 2, 3 o 5. Por otra parte, m es un numero entero que vale en particular de 0,1 o 2.

Ventajosamente, al menos uno de los Ra y Rb representan un grupo C00R, 0R, N02, CF3, S02NRR', CH2C00R, un radical alquilo de C1-C5, saturado o no, tal como metilo, etilo o alilo, eventualmente sustituido con un heterociclo

15 morfolina o un grupo C00H, con R y R' que tienen el significado indicado anteriormente. En particular R y/o R' representan un atomo de hidrogeno, un radical metilo o un grupo piridina.

Ademas, X y Y representan independientemente un atomo de nitrogeno o mejor un grupo CRc con Rc que representa en particular un atomo de hidrogeno, N02, 0H, un grupo C00R, un radical alquilo de C1-C5, saturado o no, tal como metilo o alilo, en el que R representa H, metilo o etilo.

20 Por sales de compuesto de formula (I), se entienden aqui, las sales organicas o inorganicas de un compuesto de formula (I).

Como sales inorganicas utilizables descritas aqui, se pueden citar las sales de sodio o de potasio asi como las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+) y de manganeso (Mn2+), de amonio; los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros (como los cloruros), los sulfatos, los

25 fosfatos. Preferentemente, la sal es una sal de sodio.

Las sales organicas utilizables, descritas aqui, son por ejemplo las sales tri-etanolamina, mono-etanolamina, dietanolamina, hexadecilamina y N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil-2)etilendiamina.

Como ejemplo de compuesto azoico de formula (I) utilizable descrito aqui, se pueden citar los compuestos siguientes:

30 Compuesto 1

Compuesto 2 Compuesto 3

Compuesto 4

Compuesto 5

Compuesto 6

Compuesto 7

Compuesto 8

Compuesto 9

Compuesto 10

Compuesto 11

Compuesto 12

Los compuestos de formula (I), salificados o no, son conocidos como tales. Se pueden fabricar de manera conocida y en particular como se describe en los documentos V0GEL's Textbook of Practical 0rganic Chemistry, 5a edicion, 1989.

10 En particular el compuesto 1 de formula:

se designara asimismo mediante la abreviatura PhCL28A a continuacion.

Segun un modo de realizacion preferido, las composiciones segun la invencion comprenden ademas al menos un agente beneficioso para el cabello tales como, en particular, las siliconas, los aceites vegetales, animales, minerales

15 o de sintesis, las ceras, las ceramidas, las pseudo-ceramidas, los polimeros cationicos, los filtros solares, las vitaminas.

Las siliconas utilizables conforme a la invencion son, en particular, unos poliorganosiloxanos insolubles en la composicion y pueden presentarse en forma de aceites, de ceras, de resinas o de gomas.

Los organopolisiloxanos se definen mas en detalle en la obra de Walter N0LL "Chemistry and Technology of 20 Silicones" (1968) Academie Press. Pueden ser volatiles o no volatiles.

Segun uno de sus aspectos, la presente solicitud describe la utilizacion no terapeutica de una composicion cosmetica que contiene al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa para el tratamiento de la canicie. La utilizacion de tal composicion segun la invencion estara en particular destinada a prevenir o limitar la aparicion de pelo o de cabellos blancos, o a reducir su numero.

25 Una de las ventajas de la utilizacion de inhibidores de 15-PGDH segun uno al menos de los aspectos de la invencion es restablecer una pigmentacion de la piel y/o del cabello que corresponden a una sintesis fisiologica de los mediadores de la pigmentacion, lo que conduce a una coloracion proxima a la coloracion natural. Los inhibidores de 15-PGDH no tienen como actividad principal tenir directamente la piel y/o las faneras, en particular cuando se trata de compuestos de la familia de los azoicos tal como el PhCL28A.

Segun un modo de realizacion preferido, la composicion utilizable segun la invencion contiene ademas al menos un agente acelerador de penetracion.

Tales agentes son conocidos por el experto en la materia, y comprenden en particular la urea o los compuestos citados en la solicitud W0 01/74313. Estaran clasicamente presentes a unas concentraciones del 0,01 al 20%, y en particular del 0,1 al 5%.

Ventajosamente, las composiciones utilizables segun la invencion contienen ademas al menos un agente que favorece la pigmentacion de la piel, del cabello y/o del pelo diferente de un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa.

Tales compuestos son, en particular, unos sustratos de la tirosina, tales como la tirosina o la L-D0PA, o unos compuestos activadores de la via de AMPc tales como unos derivados de pro-opiomelancortinas, la adenosina o la forkolina, o sus derivados. Se pueden citar asimismo unos extractos de vegetales tales como el cipres, Burnet, Sanguisorba officinalis o crisantemo (Chrysanthemum morfolium), descrito en particular en el documento EP1014934.

Las composiciones que comprenden al menos un inhibidor de 15-PGDH segun la invencion podran asimismo contener unos sistemas cataliticos que comprenden 2 constituyentes, a saber un primer constituyente seleccionado entre las sales y los oxidos de Mn(II) y/o Zn(II) y sus mezclas, y un segundo constituyente seleccionado entre los hidrogenocarbonatos alcalinos, los hidrogenocarbonatos alcalino-terreos, y sus mezclas. Tales composiciones que favorecen la pigmentacion estan en particular descritas en las solicitudes FR 2 814947, FR 2 814943, FR 2 814946 o FR 2 817469.

Segun una variante preferida, el agente inhibidor de 15-PGDH se utilizara en asociacion con un compuesto activo para favorecer la pigmentacion del cabello que es desventajosamente susceptible de ser metabolizado por esta enzima. En efecto, gracias a los trabajos de la solicitante, se sabe ahora que ciertos compuestos clasicamente propuestos para ello tienen una actividad menor debido a la presencia de 15-PGDH, que por su accion disminuye la concentracion y por lo tanto la eficacia de las sustancias a nivel del sitio de accion.

Conforme a la presente invencion, se pueden obtener a partir de ahora unas composiciones que tienen una eficacia reforzada, asociando un compuesto activo para favorecer la pigmentacion del cabello, susceptible de ser metabolizado por la 15-PGDH y un inhibidor de la 15-PGDH tal como se ha definido anteriormente. Se obtendra asi una accion sinergica de los activos para favorecer la pigmentacion del cabello en estas composiciones.

La composicion contendra por ejemplo, ademas, al menos un compuesto seleccionado entre las prostaglandinas, en particular la prostaglandina PGE1, PGE2, sus sales, sus esteres, sus analogos y sus derivados, en particular los descritos en los documentos W0 98/33497, W0 95/11003, JP 97-100091, JP 96134242, en particular los agonistas de los receptores de las prostaglandinas. Puede en particular contener al menos un compuesto tal como los agonistas (en forma acida o en forma de un precursor, en particular en forma ester) del receptor de la prostaglandina F2 alfa (FP-R) tal como el latanoprost, el fluprostenol, el cloprostenol, el travoprost, el bimatoprost, los agonistas (y sus precursores, en particular los esteres) de los receptores de la prostaglandina E2 ((EP1-R, EP2-R, EP3-R, EP4-R) tal como el 17 fenilo PGE2, el viprostol, el butaprost, el misoprostol, el sulprostone, el 16,16 dimetilo PGE2, 11 desoxi-PGE1, el 1 desoxi PGE1, los agonistas y sus precursores, en particular los esteres del receptor de la prostaciclina (IP) tal como el cicaprost, el iloprost, la isopcarbaciclina, el beraprost, los agonistas y sus precursores en particular los esteres del receptor de la prostaglandina D2 tal como el BW245C (acido (4S)-(3-[(3R,S)-3-ciclohexil3-isopropil]-2,5-dioxo)4-imidazolidinheptanoico), el BW246C (acido (4R)-(3-[(3R,S)-3-ciclohexil-3-isopropil]-2,5dioxo)4-imidazolidinheptanoico), los agonistas y sus precursores en particular los esteres del receptor de los tromboxanos A2 (TP) tal como el I-B0P acido ([1S-[1a,2a(Z), 3b(1E,3S), 4a]]-7-[3-[3-hidroxi-4-[4-(yodofenoxi)-1butenil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico.

Ventajosamente, la composicion segun la invencion comprendera al menos un inhibidor de la 15-PGDH tal como se ha definido anteriormente, y al menos una prostaglandina o un derivado de prostaglandina como, por ejemplo, las prostaglandinas de la serie 2 de las cuales en particular PGF 2a y PGE 2 en forma salinas o en forma de precursores, en particular unos esteres (por ejemplo los isopropilesteres), sus derivados como el 16,16-dimetil PGE2, el 17 fenilo PGE2, el 16,16 dimetilo PGF2a, el 17 fenilo PGF2a, las prostaglandinas de la serie 1 como el 11 desoxi prostaglandina E1, el 1 desoxi prostaglandina E1, en forma salina o en forma de precursores, en particular unos esteres, o un agonista no prostanoico de los receptores EP2 y/o EP4, en particular tal como se describe en el documento EP 1175892.

Preferentemente, el inhibidor de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa es poco o nada inhibidor de las enzimas implicadas en la sintesis de las prostaglandinas a nivel del cabello, o prostaglandina sintasa (en particular de la PGHS-1 o C0X-1, de la prostaglandina endoperoxido H sintasa, o de la PGFsintasa).

0tros activos beneficiosos para la salud y el vigor del cabello o del pelo podran estar presentes en la composicion.

Se pueden citar en particular otros compuestos activos para favorecer el nuevo crecimiento y/o limitar la caida del cabello.

Estos compuestos podran estar en particular seleccionados entre los inhibidores de lipoxigenasa, tales como se describen en el documento EP648488, los inhibidores de bradicinina descritos en particular en el documento EP 845700, las prostaglandinas y sus derivados tales como se describen en lo anterior, los analogos no prostanoicos de prostaglandinas tales como se describen en los documentos EP 1175891 y EP1175890, W0 01/74307,W0 01/74313, W0 01/74314,W0 01/74315 o W0 01/72268.

Unos agentes que favorecen el crecimiento del cabello que pueden estar presentes en las composiciones segun la invencion incluyen los vasodilatadores, los antiandrogenos, las cicloesporinas y sus analogos, los antimicrobianos, los retinoides, los tri-terpenos, solos o en mezcla.

Los vasodilatadores tales como los agonistas de los canales de potasio que incluyen el minoxidil y los compuestos citados en las patentes US 3 382247, 5 756092, 5 772990, 5 760043, 5466694, 5 438058, 4 973474, la cromakalina, el nicorandil y el diaxozido, tambien pueden estar presentes en las composiciones.

Los anti-androgenos utilizables incluyen en particular los inhibidores de 5a reductasa, como la finasterida y los compuestos descritos en el documento US 5 516779, el acetato de ciprosterona, el acido azelaico, sus sales y sus derivados, y los compuestos descritos en el documento US 5 480913, la flutamida y los compuestos descritos en las patentes US 5 411981, 5 565467 y 4 910226.

Las composiciones antimicrobianas se pueden seleccionar entre los derivados del selenio, el ketoconazol, el triclocarban, el triclosan, la piritiona de zinc, el itraconazol, el acido asiatico, el hinoquitiol, mipirocina, y los compuestos descritos en el documento EP680745, el clorhidrato de clinicina, el peroxido de benzoilo o de bencilo y la minociclina.

Los retinoides se podran seleccionar entre la isotretinoina, la acitretina y el tazaroteno.

0tros compuestos activos para favorecer el crecimiento y/o limitar la caida del cabello presentes en las composiciones podran asimismo ser seleccionados del grupo que comprende el aminexil y sus derivados, la 6-0[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoil]hexapiranosa, cloruro de benzaconio, cloruro de bencetonio, fenol, estradiol, maleato de clorfeniramina, los derivados de clorofilina, colesterol, cisteina, metionina, nicotinato de bencilo, mentol, aceite de menta picante, pantotenato de calcio, pantenol, resorcinol, los activadores de la proteina quinasa C, los inhibidores de la glicosidasa, los inhibidores de glicosaminoglicanasa, los esteres de acido piroglutamico, los acidos hexosacaridicos o acil-hexosacarico, etilenos aril-sustituidos, los aminoacidos N-acilos, los flavonoides sin accion sobre los C0X a las dosis utilizadas, los derivados y analogos de ascomicina, los antagonistas de histamina, los triterpenos como el acido ursolico y los compuestos descritos en los documentos US 5529769, US 5468888, US 5631282, las saponinas, los inhibidores de proteoglicanasa, los agonistas y antagonistas de estrogenos, pseudotrienos, las citoquinas y los promotores de factores de crecimiento, los inhibidores de IL-1 o de IL-6, los promotores de IL-10, los inhibidores de TNF, las vitaminas, como la vitamina D, los analogos de la vitamina B12 y el pantotenol, los hidroxiacidos, benzofenonas y la hidantoina.

La solicitud describe asimismo un procedimiento cosmetico para favorecer la pigmentacion de la piel, de las unas, del pelo y/o del cabello, caracterizado por que se aplica sobre la piel y/o el cuero cabelludo y/o las faneras, al menos un inhibidor de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa, o una composicion tal como se ha definido anteriormente. La composicion o el inhibidor de 15-PGDH se aplicaran en el sitio de accion y se dejaran en contacto durante un tiempo mas o menos largo, pudiendo ser repetida la aplicacion a intervalos regulares o no durante varias horas, dias, semanas o meses.

El inhibidor de 15-PGDH se podra aplicar simultaneamente con los otros activos propuestos en asociacion o de manera secuencial en el tiempo.

Los ejemplos siguientes estan destinados a ilustrar la invencion sin limitar su alcance. En estos ejemplos, se referira a las figuras siguientes.

Figura 1: expresion de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa por unos melanocitos de cabello en cultivo.

Figura 2: expresion de prostaglandina H sintasa 1 por unos melanocitos de cabello en cultivo.

Ejemplo 1a: Puesta en evidencia de la expresion del ARNm que codifica para la PGHS-1 (control ARNm que codifica para la gliceraldehido 3 fosfato deshidrogenasa) y que codifica para la 15-PGDH (control ARNm para la actina) en los melanocitos de cabellos pigmentados.

a-Aislamiento de los melanocitos de cabellos pigmentados:

La biopsia del cuero cabelludo humano se corta en pequenos trozos, se colocan en una solucion de dispasa (2,4 U/ml, Boehringer Mannheim, Gmbh, D) y se incuban durante diez horas a +04DC. Despues, los fragmentos son lavados en PBS. El compartimiento epitelial se separa de la dermis con la ayuda de pinzas bajo binocular. Las estructuras epiteliales son despues micro-disecadas para separar los foliculos pilosos y la epidermis, y despues se clasifican. Los cabellos aislados son agrupados y tratados por la tripsina durante cinco minutos a 37DC, despues se neutraliza la tripsina (Trypsin Neutralising System (TNS), C41110, Promocell, Heidelberg, D). La suspension celular obtenida se inocula en el medio para cultivo primario por melanocitos (M2, Promocell, Heidelberg, D). Despues de seis dias de cultivo, el medio se renueva cada dos o tres dias. Despues de diez a veinte dias, el cultivo esta constituido de queratinocitos y de melanocitos. Los melanocitos se seleccionan por tripsinacion diferencial incubando el cultivo con tripsina-EDTA 0,05%-0,02% (w/v) durante tres minutos a 37DC, despues se neutraliza la tripsina mediante el TNS. Puede suceder que el cultivo primario contenga algunos fibroblastos contaminantes, estos ultimos son eliminados mediante un tratamiento repetido con geneticina 25 !g/ml.

b-Extraccion y purificacion de los ARN mensajeros:

La extraccion de los ARN mensajeros se realiza a partir de dos cultivos de melanocitos de foliculos pilosos distintos, originarios de dos extracciones procedentes de individuos diferentes. La extraccion de los ARN mensajeros (realizada en las etapas P3 o P4, capsula de 35 mm por confluencia) se efectua segun el protocolo y con los reactivos del kit QuickPrepr mRNA (Pharmacia Biotech, Bruselas, Belgica).

Para cada muestra (un cultivo celular por confluencia en una capsula de 35 mm de diametro) estudiada, se aplicara el protocolo siguiente.

El sobrenadante de cultivo celular se elimina y se sustituye por 800 !l de tampon de lisis, el lisado obtenido se recupera y se introduce en un microtubo de polipropileno de 1,5 ml (tubo 1).

Se introduce 1 ml de suspension de microesferas 0ligo(dT-18) celulosa en un microtubo de 1,5 ml (tubo 2) y se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto. El sobrenadante se elimina. El contenido del tubo 1 se introduce entonces en el tubo 2, las microesferas se resuspenden en el lisado por agitacion suave del tubo durante 3 minutos.

Los ARN poliA+ fijados sobre las microesferas son aislados de los contaminantes mediante lavados. El tubo se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto, el sobrenadante se elimina y se sustituye por 1 ml de tampon de lavado (high salt buffer). Las microesferas se resuspenden como anteriormente y el tubo se agita suavemente durante 1 minuto. El tubo se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto, el sobrenadante se elimina de nuevo y se sustituye por 1 ml de low salt buffer.

Se efectuaran asi un total de cinco lavados con el low salt buffer, seguidos de tres lavados con el high salt buffer.

El contenido del tercer lavado (microesferas + tampon) se introduce sobre una microcolumna que contiene un filtro en la base (columna microspinTM) colocada en un microtubo de 1,5 ml. El conjunto se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto. La microcolumna se recupera y se coloca en un microtubo de 1,5 ml. Los ARN mensajeros polyA+ son entonces eluidos por un volumen final total de 0,4 ml de tampon de elucion previamente llevado a 65DC.

c- Sintesis de las hebras complementarias de ADN (ADNc):

Esta etapa se realiza mediante la utilizacion del kit First strand cDNA synthesis (Pharmacia Biotech, Bruselas, Belgica).

Las muestras de ADN complementarias obtenidas son diluidas al 1/10D en agua esteril antes de la PCR.

d-Seleccion de los cebadores, PCR (Poly Chain Reaction)

Se utilizaran unos cebadores especificos de las secuencias de interes despues de la sintesis en la forma de Genset SA, rue Robert y Sonia Delaunay, Paris.

El primer par de cebadores se hibrida sobre la secuencia que codifica para una proteina ubicua (la gliceraldehido 3 fosfodeshidrogenasa). Los otros dos pares de cebadores se hibridan en la secuencia que codifica para la prostaglandina H sintasa 1 y la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa respectivamente.

l Actina humana; N° de acceso genbank: NM 001101

Cebador sentido: 5'-ATGGATGATGATATCGCCGCGCT-3'

Cebador anti-sentido: 5'-CGGACTCGTCATACTCCTGCTTG-3'

Fragmento amplificado: 1096 pares de bases.

Prostaglandina H sintasa 1 (PGHS-1); N° de acceso genbank: S36271

Cebador sentido: 5'-CTCATAGGGGAGACCATCAAG-3'

Cebador anti-sentido: 5'-CCTTCTCTCCTACGAGCTCCT-3'

Fragmento amplificado: 451 pares de bases.

15 hidroxiprostaglandina humana (15PGDH); N° de acceso genbank: NM 000860 Cebador sentido: 5'-TGCCAATGGATTGATAACACTCAT-3' Cebador anti-sentido: 5'-ACAGCAGTTTTCATCTGGGATATG-3' Fragmento amplificado: 706 pares de bases.

5 Las reacciones PCR son realizadas segun el protocolo TAKARA TaqT, TAKARA Shuzo Co., LTD. Biomedical Group, Seta 3-4-1, 0tsu, Shiga, 520-2193, Japon. Las temperaturas de hibridacion (TH) son respectivamente de 54°C (15-PGDH) y 57°C (Actina, GAPDH y PGHS-1), el numero de ciclos = 35.

1 !l de cada una de las muestras de ADN complementarias esta en reaccion. 5 !l (2,5 !l + 2,5 !l) de los pares de cebadores a 40 ng/!l estan en reaccion.

4' a 95°C 1 ciclo 30" a 94°C 1' a THs°C 35 ciclos

1' a 72°C

7' a 72°C 1 ciclo 10 d-Lectura

1.1 Preparacion de un gel de agarosa.

Se pesan 0,65 g de agar (Molecular biology certified agarose, Bio-Rad laboratories 2000 Alfred Nobel Dr., Hercules, CA 94547, USA). Se anaden 50 ml de tampon 1X TAE, Amresco, Solon, 0HI0 44139, USA.

15 La agarosa en suspension se lleva a ebullicion y despues se introduce en un recipiente que contiene una gota de bromuro de etidio (25 !g), Amresco, Solon, 0HI0 44139, USA.

Se coloca un "peine" que permite el deposito de las muestras en un extremo del recipiente. Despues de 30 minutos de enfriamiento (temperatura ambiente), se introducen 20 !l de los resultados de la PCR individualmente en un pocillo de gel, asi como 10 !l de una escala estandar de peso molecular (AmplisizeT,

20 molecular Ruler, 170-8200), Bio-Rad.

El conjunto es sometido, en inmersion en un gran exceso de tampon TAE 1X, a un campo electrico de 100 voltios durante 45 minutos. La exposicion del gel a una iluminacion ultra-violeta permite observar por fluorescencia los resultados obtenidos. Los resultados del estudio de la expresion de la 15-PDH se muestran en la figura 1.

25 A. fuente de ADNc procedente de melanocitos de cabellos de donante 1

B. fuente de ADNc procedente de melanocitos de cabello de donante 2

M. Escala de marcadores moleculares en pares de bases (pb) A1, B1: expresion de la 15-PGDH (706 pb) A2, B2: expresion de la actina (gen de referencia), (1096 pb)

30 Los geles que muestran la expresion de la PGHS-1 estan representados en la figura 2:

A. fuente de ADNc procedente de melanocitos de cabellos de donante 1

B. fuente de ADNc procedente de melanocitos de cabello de donante 2

M. Escala de marcadores moleculares en pares de bases (pb) A1, B1: expresion de la PGHS-1 (451 pb)

A2, B2: expresion de la actina (gen de referencia), (1096 pb)

Ejemplo 2a: Puesta en evidencia de la expresion del ARNm de la 15-PGDH en los fibroblastos de papilas dermicas de cabellos en cultivo.

1. Diseccion de los foliculos pilosos

Unos foliculos pilosos que provienen de lifting de donantes voluntarios se disecan segun el metodo descrito en la patente B.Bernard/0.Gaillard FR2736721A1 del 17/01/97; US5712169A del 28/01/98.

Los foliculos son colocados en inmersion en una capsula de Petri que contiene 20 ml de medio de cultivo 199 de referencia Gibco 31153-018, Life technologie, BP 96, Cergy Pontoise Cedex, suplementada al 1% (v/v) de una solucion de antibioticos de referencia Gibco 15240-096.

Con la ayuda de dos agujas, referencia NN-2516R, Terumo europe N.V. Leuven, Belgica, montadas cada una en una jeringa de 1 ml, referencia BS-01 N, Terumo, se extraen 15 papilas dermicas de los bulbos foliculares.

Estas 15 papilas son introducidas en una capsula de Petri de 35 mm de diametro que contiene 2 ml del medio 199 anteriormente utilizado que contiene 20% de suero de ternera fetal de referencia Gibco 10091-130. La capsula se coloca despues en un incubador con termostato a 37DC bajo 5% de C02.

Se realiza un primer paso despues de 3 semanas de incubacion sin que el medio haya sido previamente sustituido. Se elimina el medio, se introduce 1 ml de solucion de tripsina de referencia Gibco 25050-22 en la capsula de Petri, se recoloca la capsula en el incubador durante 4 minutos. Las celulas (fibroblastos de papilas) asi resuspendidas en la solucion de tripsina (control microscopico) son introducidas en un tubo de 15 ml, de referencia Falcon, 352097, Becton Dickinson, Chemin des sources, BP 37, Meylan 38241, que contiene 10 ml del medio 199 previamente utilizado (que contiene 20% de suero de ternera fetal).

Despues de la centrifugacion durante 5 minutos a 1500 rpm, se elimina el sobrenadante y se recoge el residuo celular mediante 5 ml del medio 199 anteriormente utilizado (que contiene aqui 10% de suero de ternera fetal).

La suspension celular se introduce en una capsula de Petri de 35 mm de diametro y recolocada en el incubador (37DC, 5% de C02).

Las etapas siguientes P2, P3, P4 son realizadas segun el mismo principio. Estas son efectuadas cuando las celulas han alcanzado la confluencia.

2. Extraccion y purificacion de los ARN mensajeros

La extraccion de los ARN mensajeros de los fibroblastos de papilas dermicas (realizada en las etapas P3 o P4, capsula de 35 mm por confluencia) se efectua segun el protocolo y con los reactivos del kit QuickPrepr mRNA (Pharmacia Biotech, Bruselas, Belgica).

Se introduce 1 ml de suspension de microesferas 0ligo(Dt-18) celulosa en un microtubo de 1,5 ml (tubo 2) y se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto. El sobrenadante se elimina. El contenido del tubo 1 se introduce entonces en el tubo 2, las microesferas son resuspendidas en el lisado por agitacion suave del tubo durante 3 minutos.

Los ARN polyA+ fijados sobre las microesferas son aislados de los contaminantes mediante lavados. El tubo se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto, se elimina el sobrenadante y se sustituye por 1 ml de tampon de lavado (high salt buffer). Las microesferas son resuspendidas como anteriormente y se agita el tubo suavemente durante 1 minuto. El tubo se centrifuga a 14000 rpm durante 1 minuto, se elimina de nuevo el sobrenadante y se sustituye por 1 ml de low salt buffer.

3. Precipitacion de los ARN mensajeros

En el tubo que contiene el eluido se introducen 10 !l de solucion de glicogeno, 40 !l de acetato de potasio 2,5M y 1 ml de etanol absoluto a -20DC. El tubo se coloca en hielo seco (-80DC). Despues de 1 hora, el tubo se centrifuga a 4DC a 17500 rpm durante 15 minutos. El sobrenadante se elimina con precaucion (los ARNm forman muy poco residuo) y se sustituye por 1 ml de etanol al 80% (etanol/agua; v/v) a -20DC. El tubo se centrifuga durante 15 minutos a 17500 rpm a 4DC y el sobrenadante se elimina completamente. El residuo se recoge con 8 !l de agua destilada esteril.

4. Sintesis de las hebras complementarias de ADN (ADNc)

Esta etapa se realiza mediante la utilizacion del kit First strand cDNA synthesis (Pharmacia Biotech, Bruselas, Belgica). El tubo que contiene los ARNms se coloca a 65°C durante 10 minutos y despues en hielo durante 5 minutos, y se

introducen entonces: 5 !l de una solucion tamponada que contiene una suspension de transcriptasa inversa. 1!l de cebador 0ligodT(18) a 0,8 !g/ml. 1 !l de solucion acuosa de ditiotreitol a 200 nM. El tubo se incuba a 37°C durante 1h. La reaccion se detiene colocando el tubo en hielo.

5. Seleccion de los cebadores, reaccion de polimerizacion en cadena (PCR) Se somete 1 !l (de una dilucion al 1/10D en agua destilada esteril) de ADN complementarios asi obtenidos, en un

medio tamponado, a una reaccion de polimerizacion en cadena (PCR), en presencia de pares de cebadores especificos (a 40 ng/ml) de TAQ Polimerisasa y de nucleotidos segun los datos del proveedor. Los cebadores especificos de las secuencias de interes que se utilizaran son obtenidos por sintesis en la forma de

de Genset SA, rue Robert y Sonia Delaunay, Paris.

El primer par de cebadores se hibrida en la secuencia que codifica para una proteina ubicua (la lactina). El segundo par de cebadores se hibrida en la secuencia que codifica para la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa. l Actina humana; N° de acceso genbank: NM 001101 Cebador sentido: 5'-ATGGATGATGATATCGCCGCGCT-3' Cebador anti-sentido: 5'-CGGACTCGTCATACTCCTGCTTG-3' Fragmento amplificado: 1096 pares de bases. 15 hidroxiprostaglandina humana (15PGDH); N°de acceso genbank: NM 000860 Cebador sentido: 5'-TGCCAATGGATTGATAACACTCAT-3' Cebador anti-sentido: 5'-ACAGCAGTTTTCATCTGGGATATG-3' Fragmento amplificado: 706 pares de bases. La reaccion de PCR se realiza segun una adaptacion del protocolo TAKARA TaqT, TAKARA Shuzo Co., LTD.

Biomedical Group, Seta 3-4-1, 0tsu, Shiga, 520-2193, Japon. La temperatura de hibridacion es de 54DC para los pares de cebadores (l-actina; PGFS, 15PGDH), el numero de ciclos =35.

* Se realiza una solucion tamponada de nucleotidos mediante la mezcla de 171 !l de agua destilada esteril, 24,5 !l de tampon 10X del kit, y 20 !l de mezcla de nucleotidos (dNTP) del kit. Se introducen en un microtubo adaptado a la PCR: 1 !l (de una dilucion al 1/10) de ADN complementario 43 !l de la mezcla de nucleotidos en solucion tamponada * 5 !l (2,5 !l + 2,5 !l) de los pares de cebadores de 40 ng/ml estan en reaccion.

50 !l de aceite mineral. El tubo se coloca en un aparato para PCR y se programan los ciclos siguientes.

4' a 95°C 1 ciclo 30" a 94°C 1' a 54°C 35 ciclos 1' a 72°C 7' a 72°C 1 ciclo

6. Lectura

a. Preparacion de un gel de agarosa. Se pesan 0,65 g de agar (Molecular biology certified agarose, Bio-Rad laboratories 2000 Alfred Nobel Dr., Hercules,

5 CA 94547, USA). Se anaden 50 ml de tampon 1X TAE, Amresco, Solon, 0HI0 44139, USA. La agarosa en suspension se lleva a ebullicion y despues se introduce en un recipiente que contiene una gota de

bromuro de etidio (25 !g), Amresco, Solon, 0HI0 44139, USA. Se coloca un "peine" que permite el deposito de las muestras en un extremo del deposito. 10 Despues de 30 minutos de enfriamiento (temperatura ambiente), se introducen 20 !l de los resultados de la PCR

individualmente en un pocillo de gel, asi como 10 !l de una mezcla de estandares de pesos moleculares (AmplisizeT, molecular Ruler, 170-8200, Bio-Rad laboratories 2000 Alfred Nobel Dr., Hercules, CA 94547, USA). El conjunto es sometido, en inmersion en un gran exceso de tampon TAE 1X, a un campo electrico de 100 voltios

durante 45 minutos.

15 La exposicion del gel a una iluminacion ultra-violeta permite observar por fluorescencia los resultados obtenidos. Peso de los amplimeros esperados. Actina = 1096 pares de bases; 15-PGDH = 706 pares de bases; PGFS = 1061 pares de bases Las muestras 1, 2, 3 provienen de cultivos diferentes de fibroblastos de papilas dermicas de cabello humano. Busqueda de la expresion de la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa

20 Se constata que la 15-PGDH esta expresada en las diferentes muestras, con una banda de PM caracteristica a 706 pb. Ejemplo 3a Clonacion a partir de fibroblastos de papilas dermicas Se ha realizado, a partir del cultivo de fibroblastos de papilas dermicas de cabellos, tal como se ha descrito en el 25 ejemplo 1, la extraccion, la purificacion de los ARN mensajeros poly-A+ y despues la sintesis de ADN

complementario (ADNc). Se han seleccionado unos pares de cebadores (sintetizado por Genset) a los que se ha anadido unas secuencias que codifican para unos sitios de restricciones para la 15-PGDH (n° de acceso Genbank = NM 000860)

a) Cebadores para la 15-PGDH

30 5'-GGG�GAT�CCA TGC ACG TGA ACG GCA AAG TG-3'; Cebador sentido sitio BamH1 (en negrita) 5'-TCT�CGA GAG CTG TTC ATT GGG T-3'; Cebador anti-sentido sitio Xho1 (en negrita) b) Reaccion de polimerizacion en cadena (PCR) El protocolo de PCR aplicado para la clonacion de la 15-PGDH recoge, en general, el descrito anteriormente, con la

diferencia siguiente: 35 La TAQ polimerisasa utilizada segun los datos del fabricante (Pfu Turbor DNA Polymerase), Stratagene cloning systems, 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037.

Temperatura de hibridacion 59DC, tiempo de elongacion 2 minutos, 25 ciclos en total para la 15-PGDH, amplimero esperado = 815 pb.

c) los productos de PCR son digeridos por las enzimas de restricciones (BamH1; Xho1 para la 15-PGDH) segun los datos del fabricante (Amersham Pharmacia biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis), y despues se hicieron migrar individualmente sobre gel de agarosa al 1,3% (vease el ejemplo 1; 6. Lectura).

d) Corte de bandas que corresponden a los amplimeros esperados (vease a continuacion) con la ayuda de un escalpelo (despues de la localizacion bajo ultravioletas) y purificacion de estos cortes segun las recomendaciones del fabricante del kit Wizardr PCR Preps DNA Purification system (Promega Corporation, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI 53711-5399).

e) 15-PGDH

Ligado en un vector pGEX 4T3 (Amersham Pharmacia biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis) previamente digerido (BamH1 / Xho1) y purificado, segun las indicaciones del fabricante del kit Fast-LinkT DNA ligation kit, Epicentre, 1202 Ann Street,WI 53713.

f) transformaciones

Unas bacterias competentes de tipo BL21DE3plys se utilizaran para la transformacion con la construccion (pGEX4T3/15-PGDH). Esta cepa esta comercializada por la compania Stratagene. Las transformaciones son realizadas segun un protocolo clasicamente aplicado tal como se describe por ejemplo en el kit Fast-LinkT DNA ligation anteriormente utilizado. Las bacterias infectadas (clones) son seleccionadas (colonias blancas) despues del deposito y del cultivo durante 24h a 37DC de una fraccion de estos productos de transformaciones sobre medio LB-Agar vertido en capsula de Petri (L- 2897, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) que contiene 100 !g/ml de ampicilina.

g) Produccion de la 15-PGDH

Se extrae una colonia que proviene de la capsula de Petri "transformacion 15-PGDH" y se introduce en 250 ml de medio LB (L-3022, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) que contiene 100 !g/ml de ampicilina, se incuba el frasco bajo agitacion durante 16h a 37DC.

Despues de 16h, cada uno de los frascos se introduce en un matraz de Erlenmeyer que contiene 2,5 l de medio LB que contiene 100 !g/ml de ampicilina. Estos dos matraces de Erlenmeyer son incubados bajo agitacion a 37DC durante 3h a 4h (hasta que la densidad optica medida a 630 nm este comprendida entre 0,6-0,9.

Adicion de isopropil-l-D-tiogalactopiranosido (IPTG), (16758, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) tal que la concentracion final es de 0,1 mM.

Los matraces de Erlenmeyer se incuban 24h suplementarios bajo agitacion a temperatura ambiente (20-25DC).

Los cultivos asi obtenidos son centrifugados (por fraccion de 250 ml) a 5000 rpm durante 7 minutos, los residuos son recogidos con 3 ml de tampon fosfato 10 mM pH = 7,00 (4DC) que contiene una mezcla de inhibidores de proteasas (protease inhibitor cocktail set I 539131, Calbiochem-Novabiochem Corporation, 10394 Pacific center Court, San Diego, CA 92121). Las suspensiones bacterianas (agrupadas en fracciones de 40 ml en un tubo de polipropileno) son conservadas en hielo y sometidas a ultrasonidos (Vibra cell 20 kHz, 72434, Bioblock scientific, Parc d'innovation, BP111, 67403 Illkirch), estando la sonda sumergida en cada tubo 15 segundos (6 choques de 15 segundos por tubo), cada tubo se centrifuga a 4DC a 16000 rpm durante 1 hora.

h) Purificacion de la 15-PGDH

Los sobrenadantes son recuperados e introducidos en un tubo de polipropileno que contiene 1 ml de Gluthatione-Sepharoser 4B (40 ml de sobrenadante para 1 ml de Gluthatione-Sepharoser 4B) previamente lavada segun las recomendaciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis).

Los tubos son colocados verticalmente en un agitador rotativo, con rotacion de 10 giros por minuto durante 1h a temperatura ambiente (20-25DC).

Los tubos son centrifugados a 1000 rpm durante 3 minutos, se elimina el sobrenadante.

Se introducen en cada uno de los tubos 40 ml de un tampon fosfato 10 mM pH = 7,00. Despues de una agitacion suave (inversion) los tubos se centrifugan de nuevo durante 3 minutos a 1000 rpm.

La operacion se realiza 5 veces. Se realiza un sexto lavado con 40 ml de tampon fosfato salino pH = 7,2 (PBS, Bio-Merieux S , 69280 Marcy-l'Etoile). Despues de la centrifugacion, el sobrenadante se elimina de nuevo.

i) Elucion de la 15-PGDH

Se reconstituye una suspension de thrombin Protease a 1 unidad/!l en PBS segun las recomendaciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, 12 avenue des Tropiques, ZA Courtaboeuf, 91944 Les Ulis).

Se introducen en cada tubo que contiene 1 ml de Gluthatione-Sepharoser 4B, 950 !l de PBS y 50 !l de suspension 5 de trombina reconstituida. Estos se agitan en posicion ligeramente inclinada durante 16h a 250 rpm. despues de 16h, los tubos son centrifugados a 3000 rpm durante 5 minutos y se recogen los sobrenandantes.

Se efectua una evaluacion de la cantidad de proteina siguiendo el procedimiento de dosificacion Bio-Rad DC Protein Assay (Bio-Rad Laboratories, 2000 Alfred Nobel Dr, Hercules, CA 94547).

Asi, para la 15-PGDH, se obtienen entre 0,2 y 5 mg de proteina por ml, lo mas frecuente 1 mg/ml.

10 Las suspensiones proteicas asi obtenidas son diluidas respectivamente en PBS adicionado de 10% de glicerol y PBS tal que las concentraciones proteicas finales son de 0,2 mg/ml para la 15-PGDH. La suspension se detiene a 80DC hasta su utilizacion.

Unos analisis electroforeticos (SDS-PAGE) realizados en condiciones estandares demuestran la calidad de los resultados asi obtenidos.

15 Ejemplo 4a: Evaluacion del efecto de moleculas sobre estas enzimas y caracterizacion de cierta familia de moleculas como inhibidores de la 15-PGDH.

a) Ensayo 15-PGDH

La enzima obtenida esta a la concentracion de 0,3 mg/ml y conservada a -80DC. Esta suspension se descongela y almacena en hielo.

20 Preparacion de un tampon tris 100 mM, pH = 7,4, que contiene 0,1 mM de ditriotreitol (D5545, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 1,5 mM de �-NAD (N6522, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 50 !M de Prostaglandina E2 (P4172, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier).

En el recipiente de un espectrofotometro (Perkin-Elmer, Lambda 2) con termostato a 37DC, cuya longitud de onda de

25 medicion se ajusta a 340 nm, se introducen 0,965 ml de este tampon (previamente llevado a 37DC). Se introducen 0,035 ml de suspension enzimatica a 37DC en el recipiente de forma concomitante al registro (aumento de la densidad optica a 340 nm).

Se anota la velocidad maxima de reaccion.

Los valores de ensayos (moleculas) son comparados al valor control (sin molecula), los resultados son expresados 30 en % del valor control.

Los resultados obtenidos para las moleculas A y B son los siguientes:

a 50 mM: % de inhibicion 15-PGDH

Molecula A: 43

Molecula B: 57

Ejemplo I: ejemplos de compuestos heterociclicos fenil-furanos, fenil-tiofenos y fenil-pirroles de formula (I) utilizables en la invencion:

35 Compuesto 1: acido 4-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico

y mas especialmente el compuesto 1a:

Compuesto 2: 4-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden]metil]-2-furil}benzoato de etilo

Compuesto 3: 5-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-furil}-metilen-1,3-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto 4: acido 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico

Compuesto 5: acido 4-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-tiofil}benzoico

10 Compuesto 6: acido 4-{5-[(2-sulfo-4-oxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico

Compuesto 7: acido 4-{5-[(2,4-disulfo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico Compuesto 8: disal de sodio del acido 4-{5-[(2,4-disulfo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil-2-furil}benzoico (isomero Z):

Ventajosamente, el compuesto de formula (I) es la disal de sodio del acido 4-{5-[(2,4-disulfo-1,3-tiazolidin-5iliden)metil]-2-furil}benzoico, y en particular el isomero en forma Z.

Como otros compuestos de formula (I) utilizables en la invencion, se pueden citar tambien:

Estructura heterociclica D: Aspecto Pureza LC* MS** Nombre

Compuesto D1: polvo rojizo 93 M+H M+Na 5-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona

Compuesto D2: polvo rojo 100 M+Na 5-[5-(2,5-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona

Compuesto D3: polvo rojo 100 M-H M+Na 3-Etil-5-[5-(4-metil-3-nitro-fenil)-furan-2ilmetilona]-2-tioxo-oxazolidin-4-ona

Estructura heterociclica E: Aspecto Pureza LC* MS Nombre

Compuesto E1: polvo rojo 91 M+H M+Na M-H 5-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E2: goma rojo 100 M+H M-H 5-[5-(3-Hidroximetilfenil)-furan-2ilmetilona]-2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E3: solido naranja 100 M-H 2-Tioxo-5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-furan-2ilmetilona]-imidazolidin-4-ona

Compuesto E4: polvo rojo 73 M-H 5-[5-(4-Metil-3-nitrofenil)-furan-2ilmetilona]-2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E5: polvo marron 93 M-H 4-[5-(5-0xo-2-tioxoimidazolidin-4ilidenmetil)-furan-2-il]-benzonitrilo

Compuesto E6: polvo naranja 89 M+H M+Na M-H �ster metilico del acido 3-[5-(5-oxo-2tioxoimidazolidin-4-ilidenmetil)-furan-2-il]benzoico

Compuesto E7: polvo marron 100 M-H 5-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-tiofen-2ilmetilona]-2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E8: polvo burdeo 65 M-H 5-[5-(2,5-Dimetoxifenil)-tiofen-2ilmetilona]-2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E9: polvo naranja 90 M-H 2-Tioxo-5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiofen-2ilmetilona]-imidazolidin-4-ona

Compuesto E10: polvo negro 66 M-H 4-[5-(5-0xo-2-tioxoimidazolidin-4ilidenmetil)-tiofen-2-il]-benzonitrilo

Compuesto E11: polvo marron 90 M-H �ster metilico del acido 3-[5-(5-oxo-2tioxoimidazolidin-4-ilidenmetil)-tiofen-2-il]benzoico

Compuesto E12: polvo naranja 64 M-H 5-[4-(4-Metil-3-nitrofenil)-tiofen-2ilmetilona]-2-tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E13: polvo amarillo 53 M-H 4-[5-(5-0xo-2-tioxoimidazolidin-4ilidenmetil)-tiofen-3-il]-benzonitrilo

Compuesto E14: polvo amarillo 91 M-H �ster metilico del acido 3-[5-(5-oxo-2tioxoimidazolidin-4-ilidenmetil)tiofen-3-il]benzoico

Compuesto E15: goma rojo 100 M-H 5-(5-Fenil-furan-2-ilmetilona)-2tioxoimidazolidin-4-ona

Compuesto E16: solido naranja 81 M-H 5-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetilona)-2tioxoimidazolidin-4-ona

Estructura heterociclica F: Aspecto Pureza LC* MS Nombre

Compuesto F1: polvo naranja 90 M-H 5-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F2: polvo amarillo 88 M-H 5-(5-Bifenil-4-il-furan-2-ilmetilona)tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F3: polvo amarillo 91 M-H 5-[5-(3-Hidroximetilfenil)-furan-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F4: algodon naranja 100,00 M-H 5-[5-(2,5-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F5: polvo amarillo 100 M-H 5-[5-(4-Trifluorometilfenil)-furan-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F6: polvo amarillo 69 M+Na M-H 5-[5-(4-Metil-3-nitrofenil)-furan-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F7: goma marron 100 M-H 4-[5-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)furan-2-il]-benzonitrilo

Compuesto F8: polvo amarillo 61 M-H ester metilico del acido 3-[5-(2,4dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)-furan-2-il]benzoico

Compuesto F9: polvo naranja 93 M-H 5-[5-(3-Hidroximetilfenil)-tiofen-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F10: polvo naranja 59 M-H 5-[5-(2,5-Dimetoxifenil)-tiofen-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F11: solido rojo 100 M-H 5-[5-(4-Trifluorometilfenil)-tiofen-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F12: polvo rojizo 56 M-H 5-[5-(4-Metil-3-nitrofenil)-tiofen-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F13: polvo rojo 41 M-H 4-[5-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)tiofen-2-il]-benzonitrilo

Compuesto F14: polvo rojo 54 M-H �ster metilico del acido 3-[5-(2,4dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)-tiofen-2-il]benzoico

Compuesto F15: goma naranja 50 M-H 5-[4-(4-Metil-3-nitrofenil)-tiofen-2ilmetilona]-tiazolidin-2,4-diona

Compuesto F16: polvo amarillo 59 M-H ester metilico del acido 3-[5-(2,4dioxotiazolidin-5-ilidenmetil)-tiofen-3-il]benzoico

Compuesto F17: purpurina amarillas 71 M-H 5-(5-Fenil-furan-2-ilmetilona)-tiazolidin2,4-diona

Compuesto F18: polvo amarillo 84 M-H 5-(5-Fenil-tiofen-2-ilmetilona)-tiazolidin2,4-diona

Estructura heterociclica G: Aspecto Pureza LC* MS Nombre

Compuesto G1: polvo naranja 62 M+H 2-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-furan-2-ilmetilona]benzo[4,5]imidazo[2,1-b]tiazol-3-ona

* LC: Cromatografia en fase liquida. ** MS: Espectrometria de masas.

Los compuestos segun la invencion pueden ser sintetizados segun el procedimiento descrito a continuacion.

Modo de realizacion general de sintesis de los compuestos de estructura D, E, F o G:

Estas estructuras heterociclicas corresponden respectivamente al 3-etil-2-tioxo-4-oxazolidinona (numero CAS:

5 10574-66-0, masa molar: 145, estructura D), a la 2-tiohidantoina (numero CAS: 503-87-7, masa molar: 116, estructura E), a la 2,4-tiazolidindiona (numero CAS: 2295-31-0, masa molar: 117, estructura F), a la tiazolo(2,3b)bencimidazol-3(2H)-ona (numero CAS: 3042-01-1, masa molar: 190, estructura G).

En un tubo de reaccion de Pirex® del sistema de sintesis, bajo irradiacion de microondas Discover de la compania STEM, se introducen 100 mg de aldehido, 1 equivalente de heterociclo de estructura D, E, F o G, de 20 !l de

10 piperidina y despues 1,5 ml de etanol absoluto.

El tubo esta equipado de una barra iman y despues se cierra mediante un tapon para engarzar.

El medio de reaccion se irradia despues en el aparato Discover segun los parametros siguientes:

-: Potencia restituida: 250W

-: Temperatura de consigna: 150°C

-: Tiempo de irradiacion: 2 minutos

-: Tiempo maximo para alcanzar la consigna: 4 minutos. Despues del enfriamiento, el medio de reaccion se filtra sobre sinterizado, el solido se laca mediante una cantidad minima de etanol absoluto y despues se seca a vacio.

5 Rendimiento: 40-100% Las muestras son analizadas mediante LC-UV-MS segun las condiciones siguientes: Gradiente: acetonitrilo 10 � agua 90 a acetonitrilo 90 � agua 10 en 8 minutos Columna: X-terra MS C18 3,5 !m 3 * 50 mm Caudal: 0,5ml/min,

10 UV: barra de diodos 290 nm-450 nm MS: Electrospray de ionizacion a presion atmosferica positiva y negativa. A titulo de ejemplo, se dara a continuacion el esquema de reaccion de los compuestos 1, 3, 4 y 8. EJEMPL0 I-1: Compuesto 1 Preparacion del acido 4-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico

15 Esquema de reaccion

Modo de realizacion

Etapa 1

En un matraz de tres bocas de 50 ml equipado de un sistema refrigerante, asi como de una agitacion magnetica, se

20 disuelven 1,99 g (6,16 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en 100 ml de agua, despues se introducen 1,12 g (6,7 mmoles) de acido 4-carboxifenilboronico (reactivo B), 1,08 g (6,16 mmoles) de 5-bromo-2-furaldehido (reactivo A), 30 mg (2 moles en %) de acetato de paladio y 2,12 g (15,4 mmoles) de carbonato de potasio. El medio de reaccion se deja a temperatura ambiente (20-25DC) durante 12 horas. La mezcla se lava despues con acetato de etilo (3 veces con 50 ml). La fase acuosa se acidifica a pH 1-2 con una disolucion de acido clorhidrico al 35%. El

25 solido beige-amarillo formado (compuesto A) se filtra y despues se aclara con agua (3 veces con 20 ml) y se seca a vacio en presencia de 1,2 g de pentoxido de fosforo. El rendimiento de reaccion es del 90%.

Etapa 2

En un matraz de tres bocas de 50 ml equipado de un sistema "Dean-Starck", de un termometro, asi como de una agitacion magnetica, se disuelven 0,38 g (3,25 mmoles) de tiazolidin-2,4-diona en 20 ml de tolueno, despues se 30 introducen 0,7 g (3,25 mmoles) del solido beige-amarillo anteriormente formado (compuesto A). Se anaden despues

0,15 ml de acido acetico y 0,15 ml de piperidina, despues la mezcla se lleva a reflujo durante 5 horas. Se forma un solido amarillo que se filtra y se aclara con tolueno (2 veces con 20 ml). El producto se seca entonces al vacio en presencia de 0,85 g de pentoxido de fosforo. El rendimiento de reaccion es del 78%.

Analisis Resonancia Magnetica Nuclear: el espectro obtenido esta en acuerdo con la estructura propuesta. Ejemplo I-2: Compuesto 3 Preparacion de la 5-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-furil}-metilen-1,3-tiazolidin-2,4-diona Esquema de reaccion

10 Modo de realizacion

En un matraz de tres bocas de 50 ml equipado de un sistema "Dean-Starck", de un termometro, asi como de una agitacion magnetica, se disuelven 0,38 g (3,25 mmoles) de tiazolidin-2,4-diona (reactivo A) en 20 ml de tolueno, despues se introduce 1 g (3,25 mmoles) de 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-furaldehido (reactivo B). Se anaden despues 0,15 ml de acido acetico (Ac0H) y 0,15 ml de piperidina, despues la mezcla se lleva a reflujo durante 5

15 horas. Se forma un solido amarillo durante la reaccion. �ste se filtra y se aclara con tolueno (2 veces con 20 ml) y se seca al vacio en presencia de 0,86 g de pentoxido de fosforo. El rendimiento de reaccion es del 65%.

Analisis

-: espectrometrfa de Masas: Se detecta principalmente el ion casi-molecular (M-H)-de la molecula esperada C16H7F6N03S. 20 -Resonancia Magnetica Nuclear: El espectro obtenido esta de acuerdo con la estructura propuesta. Ejemplo I-3: Compuesto 4

Preparacion del acido 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico Esquema de reaccion

Modo de realizacion

Etapa 1

En un matraz de tres bocas de 50 ml equipado de un sistema refrigerante, asi como de una agitacion magnetica, se disuelven 1,99 g (6,16 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio en 100 ml de agua, despues se introducen 1,12 g 5 (6,7 mmoles) de acido 3-carboxifenilboronico (reactivo B), 1,08 g (6,16 mmoles) de 5-bromo-2-furaldehido (reactivo A), 30 mg (2 moles en %) de acetato de paladio y 2,12 g (15,4 mmoles) de carbonato de potasio. El medio de reaccion se deja a temperatura ambiente (20-25DC) durante 12 horas. La mezcla se lava despues con acetato de etilo (3 veces con 50 ml). La fase acuosa se acidifica a pH 1-2 con una disolucion de acido clorhidrico al 35%. El solido beige-rosado formado (compuesto A) se filtra y despues se aclara con agua (3 veces con 20 ml) y se seca al

10 vacio en presencia de 1,1 g de pentoxido de fosforo. El rendimiento de reaccion obtenido es del 82%.

Etapa 2

En un matraz de tres bocas de 50 ml equipado de un sistema "Dean-Starck", de un termometro, asi como de una agitacion magnetica, se disuelven 0,542 g (4,62 mmoles) de tiazolidin-2,4-diona en 20 ml de tolueno, despues se introduce 1 g (4,62 mmoles) del solido beige-rosado anteriormente formado (compuesto A). Se anaden despues 0,15 15 ml de acido acetico (Ac0H) y 0,15 ml de piperidina, despues la mezcla se lleva a reflujo durante 5 horas. Se observa la formacion de un solido amarillo que se filtra y se aclara con tolueno (2 veces con 20 ml). El solido se dispersa despues en 100 ml de agua. Se anade entonces una solucion acuosa de sosa 2N hasta disolucion total del producto y despues se acidifica hasta un pH de 1-2 con una solucion acuosa de acido clorhidrico 1N. El solido marron formado se filtra y se lava con agua (2 veces con 50 ml) y se seca al vacio en presencia de 0,86 g de pentoxido de

20 fosforo. El rendimiento de reaccion es del 63%.

Analisis

Resonancia Magnetica Nuclear: el espectro obtenido esta de acuerdo con la estructura propuesta.

Ejemplo I-4: Compuesto 8

Preparacion del disal de sodio del acido 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico

25 Esquema de reaccion

Modo de realizacion Se disuelven 15 g del acido 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil)benzoico en 500 ml de una solucion acuosa de sosa (2 equivalentes). Esta solucion se lava con 2 veces 50 ml de diclorometano y despues se concentra 30 parcialmente. Esta solucion se vierte entonces sobre la acetona. Se obtienen asi 11 g de un precipitado amarillo

naranja que corresponde a la disal de sodio del acido 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-2-furil}benzoico en forma Z. Analisis Resonancia Magnetica Nuclear� El espectro obtenido esta de acuerdo con la estructura propuesta.

35 Ejemplo I-5: Puesta en evidencia de las propiedades inhibidoras especificas de la 15-PGDH de los compuestos de formula (I). 1) Ensayo sobre 15-PGDH El ensayo se realiza como se describe en el ejemplo 4a Los valores de ensayos (que contienen los compuestos (I)) son comparados al valor control (sin compuestos (I)); los 40 resultados indicados representan la concentracion a la que el compuesto (I) inhibe el 50% de la actividad enzimatica de 15-PGDH, anotada IC50 dh. 2) Ensayo sobre PGFS La enzima PGF sintasa se obtiene como se describe en el documento FR-A-02/05067, a la concentracion de 0,5

mg/ml, en suspension en un medio apropiado, y conservada a -80DC. Para las necesidades del ensayo, esta suspension se descongela y almacena en hielo.

Por otra parte, se prepara, en un frasco marron (protegido de la luz) un tampon Tris 100 mM, pH 6,5 que contiene 20 !M de 9,10 fenantreno quinona* (P2896, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin 5 Fallavier) y 100 !M de �-NADPH (N1630, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier).

* Una disolucion madre de 1 mM se prepara en etanol absoluto, llevado a 40DC; el frasco se coloca en un recipiente con ultrasonidos para facilitar la solubilizacion del producto.

En el recipiente de un espectrofotometro (Perkin-Elmer, Lambda 2) con el termostato a 37DC, cuya longitud de onda

10 de medicion se ajusta a 340 nm, se introducen 0,959 ml de este tampon (previamente llevado a 37DC). Se introducen 0,05 ml de suspension enzimatica a 37DC en el recipiente de forma concomitante al registro (que corresponde a una bajada de la densidad optica a 340 nm). Se recoge la velocidad maxima de reaccion.

Los valores de ensayos (que contienen el compuesto (II)) son comparados con el valor control (sin compuesto (I)), los resultados indicados representan la concentracion a la que el compuesto (I) inhibe la actividad enzimatica de

15 PGFS del 50%, anotada IC50fs.

compuesto: estructura Inhibicion de 15-PGDH IC50dh(!M) Inhibicion de PGFS IC50fs (!M)

1: 0,3 4

Destaca de esta tabla que la relacion IC50fs/IC50dh del compuesto 1 es superior a 13. El compuesto 1 tiene por lo tanto tambien una actividad inhibidora frente a 15-PGDH y en particular selectiva con respecto a PGFS. Ejemplo I-6: Puesta en evidencia de la eficacia de inhibicion de 15-PGDH especifica sobre un modelo celular.

20 El presente estudio pretende evaluar los compuestos del ejemplo I en un modelo celular. Este estudio permite conocer la penetracion del activo en el citosol, asi como su eficacia como inhibidor selectivo de 15-PGDH, en condiciones experimentales mas complejas que un simple medio de reaccion.

Material y metodos D-2. Cultivo de U937 (CRL-1593 American Type Cells Collection) en medio RPMI 1640 + 10% de suero de ternera 25 fetal + 2 mM de L-glutamina + unos antibioticos, a 37°C bajo 5% de C02. D-1. Preparacion de una suspension de U937 (1.106 celulas/ml) en el medio RPMI 1640 + 10% de suero de ternera fetal + 2 mM de glutamina + unos antibioticos + 10 nM de PMA (forbol 12 miristato 13 acetato); introduccion de 200 !l por pocillo de ensayo de esta suspension en una capsula de 96 pocillos (3 pocillos por molecula y por concentracion a ensayar + controles correspondientes); incubacion durante 36h a 37°C bajo 5% de C02. 30 D0. Eliminacion de los sobrenadantes (las celulas se han adherido al fondo de los pocillos: control microscopico), e

introduccion en cada pocillo de 100 !l de RPMI 1640 + 2 mM de L-glutamina + 10 ng de LipoPolosacarido (LPS) (salvo control absoluto) + la molecula a ensayar tiene la concentracion deseada (aqui 5 y 25 mM). Incubacion durante 6h a 37DC bajo 5% de C02. Las soluciones madres de moleculas a ensayar estan a 25 !M en dimetilsulfoxido.

35 Todos los pocillos contienen la misma cantidad final de DMS0.

Evaluacion inmediata de la cantidad de PGF2a segregada por las celulas (50 !l) en las diferentes condiciones (moleculas o controles) mediante la utilizacion de un kit de dosificacion inmunoenzimatica (Cayman ref. 516011). Resultados a continuacion en % del control LPS

Referencia molecula (5 !M): % del control

Compuesto 1:: + 76 ±20

Compuesto 8:: + 44 ±16

Esto confirma que los compuestos segun la invencion son unos inhibidores selectivos de 15-PGDH en un entorno celular y protegen las prostaglandinas. 5 Las composiciones siguientes son obtenidas mediante las tecnicas habituales corrientemente utilizadas en el campo cosmetico o farmaceutico. Ejemplo I-7: Locion capilar Compuesto 1 0,80 g Propilenglicol 10,00 g

Alcohol isopropilico csp 100,00 g Se aplica esta locion sobre el cuero cabelludo, una a dos veces por dia, a razon de 1 ml por aplicacion, masajeando ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el activo. La cabellera se seca despues al aire libre.

10 EJEMPL0 I-8: Locion capilar Compuesto 2 1,00 g Propilenglicol 30,00 g Alcohol etilico 40,00 g Agua csp 100,00 g Se aplica esta locion sobre el cuero cabelludo, una a dos veces por dia, a razon de 1 ml por aplicacion, masajeando

ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el activo. La cabellera se seca despues al aire libre. EJEMPL0 I-9: Locion capilar Compuesto 1 1 g Alcohol etilico 40,00 g Na0H csp (*) Agua csp 100,00 g (*) cantidad suficiente para neutralizar la funcion acida llevada por el nucleo fenilo (R1)

15 Se aplica esta locion sobre el cuero cabelludo, una a dos veces por dia, a razon de 1 ml por aplicacion, masajeando ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el activo. EJEMPL0 1-10: Locion capilar Compuesto 8 1 g Alcohol etilico 40,00 g Propilenglicol 30,00 g Agua csp 100,00 g EJEMPL0 I-11: Mascara de ojos de cera/agua Cera de abejas 6,00% Cera de parafina 13,00%

Aceite de jojoba hidrogenada 2,00% Polimero filmogeno hidrosoluble 3,00% Estearato de trietanolamina 8,00% Compuesto 5 1,00% Pigmento negro 5,00% Conservante cs Agua csp 100,00% Esta mascara de ojos se aplica sobre las pestanas como una mascara de ojos clasica con un cepillo para mascara

de ojos. EJEMPL0 I-12: Locion capilar Compuesto 8 0,10 g Latanoprost 0,10 g Propilenglicol 30,00 g Alcohol etilico 40,00 g Agua csp 100,00 g EJEMPL0 1-13: Locion capilar Compuesto 8 1% Alcohol etilico 49,5% Agua csp 100%

5 Se aplica esta locion sobre el cuero cabelludo, una a dos veces por dia, a razon de 1 ml por aplicacion, masajeando

ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el activo. La cabellera se seca despues al aire libre. Ejemplo 5a: Efecto de una seleccion de inhibidores de 15-PGDH sobre una linea de melanocitos MeWo (proteccion de PGF2a).

Metodologia 10 D=0

-: Una ampolla de melanocitos Mewo (American type cell collection, HTB-65) se amplifica (frasco de 75 cm2, Costar) en el medio DMEM (Gibco) + 10% de suero de ternera fetal + 2 mM de L-glutamina + 1% de antibioticos Gibco). Despues de la confluencia, estas celulas (48h a 72h) se resuspenden en este mismo medio de cultivo, despues de la accion de la tripsina (segun un procedimiento clasicamente realizado en el cultivo celular) a razon de 600 000

15 celulas por ml.

-: Se introducen 200 !l de esta suspension en n veces 6 pocillos (siendo n el numero de ensayos, es decir x moleculas a 2 concentraciones) de una capsula de 96 pocillos (Costar). La capsula se coloca en un incubador a 37°C bajo 5% de C02.

D=1

20 - Preparacion en el DMS0 de las disoluciones madres 1000X de los activos a evaluar (es decir 5 y 25 mM).

-: Eliminacion de los sobrenadantes de los cultivos realizados anteriormente (capsula de 96 pocillos), y aclarado con 100 !l/pocillo de medio DMEM + adiciones (vease la descripcion anterior) precalentamiento a 37°C.

-: Introduccion de 100 !l/capsula de medio DMEM (+ adiciones) que contiene 0,1 !l de DMS0 (control) o 0,1 !l de la solucion madre del activo a evaluar (6 pocillos estan en ensayo por molecula y por concentracion).

25 Practicamente 1 ml de solucion se prepara para cada uno de los activos (y por concentracion) a ensayar, por lo tanto 1 ml de medio + 1 !l de DMS0 (control) o de solucion madre 1000x.

-: la capsula se vuelve a colocar en un incubador a 37DC bajo 5% de C02, durante 4h y despues se realiza una determinacion de PGF2a sobre 50 !l de cada uno de los sobrenadantes (de los diferentes ensayos) con la ayuda de un kit inmunoenzimatico (segun las recomendaciones del fabricante (PGF2a, EIA kit, ref. 516011, Cayman).

Resultados (en % de la cantidad de PGF2a medido en las condiciones controles)

Moleculas: 5 !M 25 !M

PhCL28A: + 43% + 147%

Compuesto 1a del ejemplo I: + 67% + 51%

Compuesto 8 del ejemplo I: + 78% + 64%

5 Estos resultados muestran que la seleccion de inhibidores de 15-PGDH conduce, con respecto a las condiciones

control a la preservacion de PGF2a. Estos activos tienen por lo tanto un interes en la pigmentacion, en la medida en la que las prostaglandinas estan descritas por su accion sobre la melanogenesis.

La descripcion de los ejemplos II, II-1, II-2, III y IV, paginas 71 a 87, no contienen objetos segun la invencion.

10 Ejemplo II: (que no pertenece a la invencion) Como ejemplos de compuestos pirazolicos, se pueden citar los compuestos siguientes: Compuesto 1

y mas especialmente el compuesto 1a (ciclo en posicion Z del enlace doble) 15 Compuesto 1a

Compuesto 2

Compuesto 3

Compuesto 4

Compuesto 5 Compuesto 6

Compuesto 7

Compuesto 8

Compuesto 9

Compuesto 10

Como nuevo compuesto pirazolico de formula (I) y (III), se puede citar el compuesto 11 Compuesto 11

EJEMPL0 II-1: Modo de realizacion de la sintesis del 5-amino-3-[1-cyano-2-(2,6-dimetoxifenil)-vinil]-1-fenil-1Hpirazol-4-carbonitrilo (Compuesto 11).

En un matraz, bajo atmosfera de argon, coronado con un aparato de Dean Stark, se pone en suspension 1 g (4,48 mmoles) de 5-amino-4-ciano-1-fenil-3-pirazolacetonitrilo en 15 ml de tolueno. Se anaden 0,744 g (1 eq.) de 2,610 dimetoxibenzaldehido y 0,030 ml de piperidina a la mezcla. Se calienta el medio de reaccion con reflujo durante una noche, y despues se deja volver hasta temperatura ambiente. Se forma un precipitado blanquecino y se filtra y lava con tolueno. El filtrado se concentra en seco y el residuo se recoge en etanol bajo agitacion durante 15 minutos. La suspension se filtra y el filtrado se concentra en seco. Se agrupa el precipitado anteriormente obtenido, y se purifica sobre gel de silice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Se obtienen asi 619 mg de producto con un rendimiento

15 del 37%.

Analisis:

Espectrometria de masas: (ESI +/- en CH30H/H20): 372(MH)+, 394(MNa)+, 743(2MH)+, 765(2MNa)+, 370(M-H)-;

Resonancia magnetica nuclear: 1H (400 MHz; DMS0-d6) 8 ppm: 3,85 (s, 6H, 0CH3(13) y 0CH3(9)); 6,78 (d, 2H, H(10) y H(12)); 6,95 (s, 2H, NH2(3)); 7,42 a 7,57 (m, 6H, H(2') a H(6') y H(11)); 7,86 (s, 1 H, H(7))

20 Analisis elemental:

Teorico: C 67,91%; H 4,61%; N 18,86%; 0 8,62%

Analisis: C 67,30%; H 4,46%; N 18,88%; 0 8,96%

EJEMPL0 II-2: Puesta en evidencia de las propiedades inhibidoras especificas de la 15-PGDH de los compuestos del ejemplo II.

1°) Ensayo sobre 15-PGDH

La metodologia es la descrita en el ejemplo I-5

25 Los valores de ensayo (que contienen los compuestos ensayados) son comparados con el valor control (sin compuesto); los resultados indicados representan la concentracion a la que el compuesto (I) inhibe el 50% de la actividad enzimatica de 15-PGDH, denominada IC50dh.

2°) Ensayo sobre PGF sintasa

La metodologia es la descrita en el ejemplo I-6

Los valores de ensayo (que contienen los compuestos ensayados) son comparados con el valor control (sin compuesto); los resultados indicados representan la concentracion a la que el compuesto (I) inhibe el 50% de la actividad enzimatica de 15-PGDH, denominada IC50fs.

compuesto: Estructura Inhibicion de 15-PGDH IC50dh !M Inhibicion de PGF sintasa IC50fs !M Selectividad

1a: 3 � 50 � 16,6

6: 0,8 � 50 � 62

7: 3 � 50 � 16

8: 50 � 75 � 1,5

9: 5 � 50 � 10

Destaca de esta tabla que la relacion IC50fs/IC50dh de los compuestos 1a, 6, 7, 8 y 9 es � 161,56. Los compuestos 1 a, 6, 7, 8 y 9 y mas especialmente 1a, 6, 7 y 9 tienen por lo tanto una actividad inhibidora selectiva frente a 15-PGDH con respecto a PGF sintasa.

EJEMPL0 III: ejemplos de compuestos pirazolicos (que no pertenecen a la invencion)

Compuesto 1

Compuesto 2

Compuesto 3

Compuesto 4

Compuesto 5:

15 Compuesto 6

Compuesto 7

Compuesto 8

Se dan a continuacion los ejemplos de sintesis de los compuestos 3, 5, 6, 7 y 8 del ejemplo III. S�NTESIS DEL C0MPUEST0 3 Sintesis del etil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato

Reactivos: 10 2-(etoximetilona-4,4,4-trifluoro)-3-oxobutirato de etilo

C9H11F304 PM: 240,18 m =4,49 g 18,71 mmoles/1 eq. Hidrazina (1M TetraHidroFuranno) H4N2 V = 18,71 ml 18,71 mmoles/1 eq. Etanol V = 25 ml Modo de realizacion: En un reactor de tres bocas de 100 ml, bajo argon y agitacion magnetica, se adiciona una solucion de hidrazina 1M

(THF) sobre 25 ml de etanol. La suspension se enfria hasta -15°C (bano CCl4/N2) y se anade el oxobutirato en 30 minutos, gota a gota sobre la hidrazina.

15 Despues de 2h30 a temperatura ambiente, no siendo visible ninguna evolucion mediante cromatografia en capa fina, el medio de reaccion se calienta a reflujo con etanol (Et0H) durante 16 horas. Una vez que ha vuelto a temperatura ambiente, el disolvente se evapora entonces y el solido obtenido se lava dos veces con 10 ml de pentano y se filtra sobre sinterizado.

Se recuperan asi 3g de un solido blanco cristalino. (Rendimiento: 77%).

20 Analisis: Solido beige cuya estructura obtenida es conforme (RMN 1H) (RMN 13C). Sintesis del acido 5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilico

Reactivos: 5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

C7H7N202F3 PM: 208,14 m = 2,97 g 14,3 mmoles/1 eq. Hidroxido de sodio HNa0 PM: 39,99 m = 5,71 g 142 mmoles/10 eq. Etanol V = 30 ml Modo de realizacion:

5 En un reactor de 250 ml bajo agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en etanol. Despues de 15 minutos a temperatura ambiente, se anade una solucion de sosa 1,2N (120 ml de agua). El medio de reaccion se coloca entonces a reflujo durante 18h.

La solucion se deja volver entonces hasta 10DC y despues se acidifica mediante HCl 1N. Despues de la evaporacion bajo presion reducida de la totalidad del etanol y de los dos tercios del agua, el precipitado blanco formado se 10 recupera por filtracion sobre sinterizado, se lava con agua y despues se seca a alto vacio. El fino polvo blanco (2,30 g) obtenido se caracteriza y corresponde al producto esperado (rendimiento: 87%). Analisis: Solido blanco cuya estructura obtenida es conforme (RMN 1H) (RMN 13C). Sintesis del acido N-{2-[(2-furilmetil)tio]etil}-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilico

Reactivos:

�cido 5-trifluorometil-1H-pirazol -4-carboxilico C5H3N202F3 PM: 180,08 m = 0,80 g. 4,44 mmoles/1 eq

Carbonilo diimidazol (CDl) C7H6N40 PM: 162,15 m = 0,815 g 5,39 mmoles/1,4 eq.

2-(furfuriltio)etilamina C7H11N0S PM: 157,234 m = 3,22 g. 21,9 mmoles/4,6 eq

DiMetilFormamida V = 10 mL

Modo de realizacion:

En un reactor de 100 ml bajo nitrogeno y agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en DMF. Se anade entonces CDl rapidamente en una porcion y la mezcla obtenida se mantiene bajo agitacion durante 45 minutos

20 aproximadamente. Se observa un producto insoluble persistente. La amina se adiciona entonces con jeringa con un gota a gota rapido. Despues de una noche de agitacion, el medio de reaccion se sumerge en 100 ml de una mezcla hielo/agua. El precipitado blanco formado se recupera por filtracion y el filtrado se extrae con acetato de etilo (2*25 ml). La fase organica se junta al precipitado y se concentra en seco.

Esta mezcla en bruto se cromatografia entonces sobre gel de silice (cromatografia ultrarrapida, elucion

25 hexano/acetato de etilo 3/1, 1% de amoniaco). La fraccion que corresponde al producto esperado (Rf: 0,45 en CH2Cl2/1% NH3) se aisla entonces y se concentra en seco. El aceite obtenido se recoge en 2 ml de etanol y se ahoga sobre 100 ml de una mezcla hielo/agua.

El precipitado obtenido se recupera por filtracion, se filtra sobre sinterizado y se concentra en seco.

Se obtienen asi 402 mg de un solido blanco (Rendimiento: 30%). Analisis: Solido blanco RMN 1H: (DMS0); 7,93 (s, 1H, CH pirazol), 7,26 (s, 1H, CH furilo), 7,19 (m, 2H, NH + C0NH), 6,10 (d, 2H, H furilo),

3,61 (s, 2H, CH2), 3,37 (q, 2H, CH2), 2,43 (t, 2H, CH2). RMN 13C: (DMS0/CDCl3); 158,43 (C0NH), 143,1 (CH), 111,4 (2CH), 108,7 (CH), 39,3 (CH2), 32,1 (CH2), 28,8 (CH2). Carbonos cuaternarios no visibles debido a la baja cantidad de compuesto en el tubo. S�NTESIS DE L0S C0MPUEST0S 5 Y 6 Sintesis del 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Reactivos: 2-(etoximetilona-4,4,4-trifluoro-3-oxobutirato de etilo

C9H11F304 PM: 240,18 m = 15,00 g 62 mmoles/1 eq. Fenilhidrazina C7H8N202 PM: 108,14 m = 6,38 g 60 mmoles/1,1 eq. Ethanol V = 500 ml

Modo de realizacion: En un reactor de tres bocas de 1 l, bajo argon y bajo agitacion magnetica, se coloca la fenilhidrazina en suspension en 500 ml de etanol absoluto. La solucion se enfria hasta -15DC (bano CCl4/N2) y se anade el oxobutirato en 45 15 minutos gota a gota sobre la hidrazina. Despues de 4h a temperatura ambiente, la solucion se concentra en seco. El

polvo amarillo obtenido se lava con pentano, se seca al vacio y se aislan asi 18,5 g de un solido blanco (Rendimiento: sup. 100%). Analisis: Solido blanco cuya estructura obtenida es conforme (RMN1) (H: RMN 13C).

20 Sintesis del 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo Modo de realizacion:

Reactivos:

5-trifluorometil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

C21H17N204F3: PM: 418,37 m = 18,5 g 65 mmoles/1 eq.

Hidroxido de potasio (85%): HK0 PM: 56,11 m = 6,43 g 97,5 mmoles/1,5 eq.

Etanol: V= 150 mL

En un reactor de 250 ml bajo agitacion magnetica, el pirazol se anade sobre una solucion de potasa en etanol. Despues de 15 minutos a temperatura ambiente, el medio de reaccion se coloca entonces a reflujo durante 3h. Una vez devuelto a temperatura ambiente, la disolucion se anade sobre 600 ml de agua. La mezcla se lava 3 veces

5 mediante 250 ml de eter. La fase acuosa se acidifica mediante HCl 37% hasta pH=1. El etanol residual se evapora y aparece un precipitado amarillo en solucion. El precipitado se filtra sobre sinterizado, se lava con agua y se seca a alto vacio durante 72 horas.

Se obtienen asi 14,5 g de un polvo amarillo (Rendimiento: 87%).

Analisis: Solido amarillo cuya estructura obtenida es conforme (RMN 1H) (RMN 13C).

10 Sintesis de la N-(2-metiltio-etil)-1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto 5)

Reactivos:

acido 1-fenil-5-trifluorometil 1H C10H8N202 PM: 188,19 m = 1,20 g 4,71 mmoles/1 eq. pirazol-carboxilico Carbonil diimidazol (CDI) C7H6N40 PM: 162,15 m = 0,88 g 5,42 mmoles/ 1,15 eq.

2-tiometil-etilamina C3H9NS PM:91,18 m = 2,00 g 21,97 mmoles/ 4,7 eq.

DMF V = 8,3 ml

Modo de realizacion:

En un reactor bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en DMF. Se anaden entonces CDI

15 rapidamente en una sola porcion y la mezcla se mantiene bajo agitacion durante 20 minutos aproximadamente. La amina se anade despues con jeringa con un gota a gota rapido. Despues de 3h de agitacion, el seguimiento CCM de la reaccion indica la desaparicion de la totalidad del producto de partida.

El medio de reaccion se sumerge despues en 80 ml de una mezcla hielo/agua. El precipitado blanco formado despues de 15 minutos de agitacion se recupera entonces por filtracion sobre sinterizado y se seca por succion. El 20 solido anaranjado obtenido se recoge entonces en 50 ml de eter etilico, se lava una vez con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion sobre sinterizado y evaporacion a vacio parcial, se obtienen asi 0,8 g de solido amarillo. Recogido nuevamente en 50 ml de diclorometano y despues secado sobre sulfato de sodio, el producto se cromatografia sobre gel de silice (elucion: hexano-acetato de etilo 7/3) y despues se recristaliza en tolueno para dar 530 mg de un solido blanco. (Rendimiento: 34%), caracterizado por RMN en forma de monohidrato

25 (pico a 1,6 ppm).

Analisis:

Solido blanco

RMN 1H: (CDCl3); 7,93 (s, 1H, H pirazol), 7,52-7,32 (m, 5H, H arom.), 6,35 (m, 1H, NH), 3,68 (q, 2H, CH2), 2,72 (t, 2H, CH2), 2,15 (s, 3H, CH3),

30 RMN 13C: (CDCl3); 161,7 (C0-NH), 140,0 (CH arom.), 139,6 (C arom.), 130,3 (CH arom.), 129,8 (C), 129,6 (2 CH arom.), 126,2 (2 CH arom.), 121,2 (C), 119 (no visible, CF3), 38,3 (CH2), 34,0 (CH2), 15,2 (CH3).

Sintesis de la N-(2-hidroxietil)-1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto 6) Reactivos:

�cido 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-carboxilico C10H8N202 PM: 188,19 m = 0,83 g 4,41 mmoles/1 eq. Carbonil diimidazol (CDl) C7H6N40 PM: 162,15 m = 0,82 g 5,05 mmoles/1,15 eq. 2-etanolamina C2H7N0 PM: 61,08 m = 1,34 g 20,5 mmoles/4,7 eq. DMF V = 10 ml Modo de realizacion: En un reactor bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en DMF. Se anade entonces CDl

5 rapidamente en una sola porcion y la mezcla se mantiene bajo agitacion durante 20 minutos aproximadamente. Se anade despues la amina con jeringa con un gota a gota rapido. Despues de 3h de agitacion, el seguimiento CCM de la reaccion indica la desaparicion de la totalidad del producto de partida.

El medio de reaccion se sumerge despues en 75 ml de mezcla hielo/agua. El precipitado blanco formado despues de 15 minutos de agitacion se recupera entonces por filtracion sobre sinterizado y se seca por succion. El solido

10 anaranjado obtenido se recoge entonces en 50 ml de diclorometano, se lava una vez con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion sobre sinterizado y de la evaporacion a vacio parcial, se obtienen asi 1,1 g de un solido amarillo.

Este ultimo se recoge en un minimo de tolueno, pero el producto se revela parcialmente soluble en el disolvente. El producto se recristaliza por lo tanto en frio para desembocar en la formacion 470 mg de un solido blanco 15 (Rendimiento: 33%) caracterizado en forma de un derivado asociado a 0,5 molecula de agua. Analisis:

Solido blanco RMN 1H: (CDCl3); 7,93 (s, 1H, H pirazol), 7,60-7,20 (m, 5H, H arom.), 6,48 (m, 1H, NH), 3,85 (t, 2H, CH2), 3,63 (t, 2H, CH2), 2,00 (s ancho, 2H, 0H +H20).

20 RMN 13C: (CDCl3); 162,4 (C0-NH), 140,0 (CH arom.), 139,4 (C arom.), 130,4 (CH arom.), 130,3 (C), 129,6 (2 CH arom.), 126,2 (2 CH arom.), 121,1 (C), 119,8 (q, CF3). S�NTESIS DEL C0MPUEST0 7 Sintesis du 1-fenil-1H-pirazol-carbaldehido Reactivos:

1-Fenil-1 H-pirazol C2H3N [75-05-8] PM: 41,05 V = 39,9 ml 77 mmoles/1 eq.

DMF C2H60 [64-17-5] PM: 46,06 V = 1,1 l

0xicloruro de fosforo [7803-49-8] PM: 33,03 V = 100 ml 1,63 mmoles/ 2,13 eq

Modo de realizacion: (Reaccion de formilacion de tipo Vilsmeier)

En un reactor de 100 ml, bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, se cargan 10 ml de DMF e inmediatamente se enfria hasta 0DC con la ayuda de un bano de hielo/agua. El oxicloruro de fosforo se adiciona con jeringa, gota a gota 5 en 12 minutos. Despues de 1 hora a 0DC, se anade una solucion de 1-fenil-pirazol (en 10 ml de DMF) en 2 minutos con la ayuda de una jeringa durante un vertido gota a gota rapido. Despues de 5 minutos suplementarios a 0DC, la mezcla se deja volver a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues se coloca durante 2h30 a 100DC. La desaparicion total del producto de partida se observa en CCM (hexano/acido acetico (Ac0E)t 9/1; Rf: 0,35). Una vez que vuelve a temperatura ambiente, el medio de reaccion se adiciona con precaucion bajo campana en 20 g de

10 agua helada.

Despues de 18 horas de agitacion, la mezcla se extrae dos veces mediante 250 ml de acetato de etilo. Las fases organicas juntas son secadas sobre sulfato de sodio, filtradas sobre sinterizado, evaporadas en seco y despues el residuo se filtra sobre un parche de silice sobre sinterizado (Elucion Hexano puro, Hexano/CH2Cl2 8/2, Hexano/CH2Cl2 1/1, CH2Cl2 100%). Las fracciones puramente cloradas permiten aislar 1,17 g de un aceite amarillo

15 que cristaliza espontaneamente una vez recogido en hexano. Una segunda fraccion (eluida con Hexano/CH2Cl2 1/1) recogida con hexano permite asimismo aislar un solido. Los solidos se juntan y se lavan 3 veces mediante 10 ml de hexano para obtener 2,21 g de solido blanco (Rendimiento 37%).

Analisis:

Solido blanco.

20 CCM: (diclorometano puro): Rf: 0,05 (UV), RMN 1H, RMN 13C.

Sintesis del acido 1-fenil-1H-pirazol-carboxilico

Reactivos:

1-fenil-1H-pirazol carbaldehido C10H8N20 PM: 172,18 m = 2,12 g 12,31 mmoles/1 eq.

H202 (30% aq.) H202 PM: 34,01 m = 8,02 g 70,6 mmoles/6,1 eq.

Hidroxido de sodio HNa0 PM: 40,0 m = 1,04 g 26 mmoles/2,1 eq.

Modo de realizacion:

25 En un reactor de tres bocas de 100 ml, bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, la sosa se disuelve en 20 ml de agua. El pirazol se anade entonces de una sola vez. Se observa un producto insoluble persistente incluso a una temperatura de 45-50DC. El agua oxigenada se anade sobre la suspension en 6 porciones en 50 minutos. Despues de 5 horas a 50DC, un seguimiento CCM permite observar la persistencia de una parte importante de sustrato. Se anaden 10 ml de Na0H 1 N (0,4g de Na0H) y 5g de agua oxigenada. Despues de una nueva hora de agitacion a

30 50DC, el producto insoluble ha desaparecido totalmente y el seguimiento en CCM permite observar el consumo de la integridad del producto de partida (Revelacion: dinitrofenilhidrazina).

El medio de reaccion se deja volver hasta temperatura ambiente y se anade entonces sobre 150 ml de una mezcla hielo/ HCl 2N (2/1). El precipitado blanco formado se filtra sobre Buchner despues de 30 minutos de agitacion y se lava 3 veces con agua. Se resolubiliza en 250 ml de acetato de etilo, se seca sobre MgS04 y despues se filtra y se

35 evapora en seco, se aislan asi 2,25 g de un solido blanco (Rendimiento: 96%).

Analisis: Solido blanco cuya estructura obtenida es conforme (RMN 1H) (RMN). Sintesis de la N-{2-[(2-furilmetil)tioletil}-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida

5 Reactivos:

�cido 1-fenil-1H-pirazol-carboxilico C10H8N202 PM: 188,19 m = 0,83 g 4,41 mmoles/1 eq. Carbonil diimidazol (CDI) C7H6N40 PM: 162,15 m = 0,82 g 5,05 mmoles/1,15 eq. 2-(furfuriltio)-etilamina C7H11N0S PM: 157,234 m = 3,23 g 20,5 mmoles/4,7 eq. DMF V=10 ml Modo de realizacion: En un reactor bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en DMF. Se anade entonces

rapidamente CDl de una sola porcion y la mezcla se mantiene bajo agitacion durante 20 minutos aproximadamente. La amina se anade despues con jeringa con un vertido gota a gota rapido. Despues de 3h30 de agitacion, el

10 seguimiento en CCM de la reaccion indica la desaparicion de la totalidad del producto de partida. El medio de reaccion se sumerge despues en 80 ml de una mezcla hielo/agua. El precipitado blanco formado despues de 15 minutos de agitacion se recupera entonces por filtracion sobre sinterizado y se seca por succion. El solido anaranjado obtenido se recoge entonces en 50 ml de diclorometano, se lava una vez con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion sobre sinterizado y de la evaporacion a vacio parcial, se obtienen asi

15 0,8 g de un solido amarillo. Este ultimo se cromatografia sobre silice (elucion: hexano-acetato de etilo 7/3) y despues se recristaliza en tolueno. Se recuperan asi 0,80 g de un solido beige. (Rendimiento: 56%). Se caracteriza en forma de un compuesto asociado

a una semi-molecula de agua. Analisis:

20 Solido beige CCM (Hexano/Ac0Et 3/7): Rf = 0,70. RMN 1H: (CDCl3); 8,38 (s, 1H, CH), 7,95 (s, 1H, CH), 7,72 (m, 2H, H arom.), 7,45 (m, 2H, H arom.), 7,36 (m, 2H),

6,31 (m, 3H, 2CH + NH), 3,78 (s, 2H, S-CH2), 3,60 (q, 2H, N-CH2), 2,78 (t, 2H, CH2-S). RMN 13C: (CDCl3); 162,5 (C0), 151,6 (C), 14,.5 (CH), 139,7 (2 CH), 139,4 (C), 129,8 (CH), 128,6 (CH), 127,6 (CH),

25 120,3 (C), 119,7 (CH), 110,8 (CH), 108,1 (CH), 38,2 (CH2), 31,8 (CH2), 28,2 (CH2). S�NTESIS DEL C0MPUEST0 8 Sintesis del acido 4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]benzoico

Reactivos: 2-(etoximetilona-4,4,4-trifluoro-3-oxobutirato de etilo

C9H11F304 PM: 240,18 m = 6,50 g 27,07 mmoles/1 eq. acido 4-hidrazinobenzoico C7H8N202 PM: 152,17 m = 4,12 g 27,07 mmoles/1 eq. Etanol V = 90 ml THF V = 10 ml Modo de realizacion:

5 En un reactor de tres bocas de 250 ml, bajo argon y bajo agitacion magnetica, el acido hidrazinobenzoico se coloca en suspension en 90 ml de etanol absoluto. Se anaden 10 ml de THF para favorecer la solubilizacion del reactivo (sin exito). La suspension se enfria a -15DC (bano CCl4/N2) y se anade el oxobutirato en 30 minutos, gota a gota sobre la hidrazina. Despues de 2h30 a temperatura ambiente, la solucion se vuelve limpida (1 sola mancha visible en CCM con una revelacion caracteristica de los pirazoles en UV a 254 nm). El disolvente se evapora entonces y el

10 solido amarillo obtenido se lava dos veces por 20 ml de pentano y se filtra sobre sinterizado. El polvo amarillo obtenido se seca al vacio y se aislan asi 7,70 g de solido beige (Rendimiento: 87%). Analisis: Solido beige cuya estructura es conforme (CCM, RMN 1H, RMN 13C). Sintesis del acido 1-(4-carboxifenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilico

Reactivos:

acido 4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-benzoico

C14H11N204F3 PM: 328,24 m = 3,25 g 9,9 mmoles/1 eq.

Hidroxido de sodio HNa0 PM: 39.99 m = 1,38 g 150 mmoles/15 eq.

Etanol V = 30 ml

Modo de realizacion:

En un reactor de 100 ml (equipado de un refrigerante) bajo agitacion magnetica, el pirazol se disuelve en etanol.

20 Despues de 15 minutos a temperatura ambiente, se anade una solucion de sosa (1,38 g en 50 ml de agua). el medio

de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y despues se coloca a reflujo durante 13h. La mezcla se deja volver entonces hasta temperatura ambiente y se acidifica mediante una solucion de HCl 3N. El precipitado blanco obtenido se filtra entonces sobre sinterizado, se aclara con agua y despues se seca en el evaporador rotativo y despues con bomba seca.

Se obtienen asi 2,03 g de solido (Rendimiento: 77%). Analisis: Solido blanco cuya estructura es conforme (RMN 1H, RMN 13C). Sintesis del acido 4-l4-[(l2-[(2-furilmetil)tio]etil}amino)carbonil]-5-trifluorometil-1H-pirazol-1-il}benzoico

Reactivos:

�cido 1-(4-carboxifenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-C12H7N202F3 PM: 268,19 m = 1,03 g 3,04 mmoles/1 eq. carboxilico Carbonil diimidazol (CDI) C7H6N40 PM: 162,15 m = 0,81 g 5,0 mmoles/1,3 eq. 2-(furfuriltio)-etilamina C7H11N0S PM: 157,23 m = 2,25 g 14,3 mmoles/4,7 eq. DMF V = 12 ml

Modo de realizacion: En un reactor bajo nitrogeno y bajo agitacion magnetica, el pirazol se solubiliza en DMF. Se anade entonces CDl rapidamente de una sola porcion y se mantiene la mezcla bajo agitacion durante 30 minutos aproximadamente. La

10 amina se anade despues con la jeringa con un vertido gota a gota rapido. Despues de una noche de agitacion, el

seguimiento en CCM de la reaccion indica la desaparicion de la totalidad el producto de partida. El medio de reaccion se sumerge despues en 100 ml de una mezcla hielo/agua. El precipitado blanco formado despues de 15 minutos de agitacion se recupera entonces por filtracion sobre sinterizado y se seca por succion. El solido blanco obtenido se analiza entonces (CCM, RMN) y se identifican asi dos productos. Esta mezcla en bruto se

15 cromatografia entonces sobre gel de silice (cromatografia ultrarrapida, elucion hexano/acetato de etilo 2/1 y despues

1/1 con 1% de acido formico). La primera fraccion (Rf: 0,65 en CH2Cl2 puro, 1% HC02H) contiene 140 mg del producto esperado (Rendimiento 11%). La identificacion se ha realizado mediante RMN por analogia con los otros compuestos sintetizados.

La segunda fraccion (Rf: 0,48) contiene 500 mg del producto que posee dos funciones amida (Rendimiento: 30%).

20 Analisis: Solido blanco cuya estructura obtenida es conforme (RMN 1H: RMN 13C). Ejemplo IV: ejemplos de compuestos 2-alquilidenaminooxi-acetamida (que no pertenece a la invencion) Compuesto 1: N-fenil-2-(({[(1Z)-1-tien-2-iletiliden]amino}oxi)acetamida

25 Compuesto 2: 2-({[(1Z)-1-(2-furil)etiliden]amino}oxi)-N-fenilacetamida Compuesto 3: N-(4-metoxifenil)-2-({[(1Z)-1-tien-2-iletiliden]amino}oxi)acetamida

Compuesto 4: N-fenil-2-({[(1Z)-1-tien-2-ilpropiliden]amino}oxi)acetamida

Compuesto 5: 2-{[(1-metiletiliden)amino]oxi}-N-fenilacetamida

Compuesto 6: N-metil-2-({[(1Z)-1-tien-2-iletiliden]amino}oxi)acetamida

10 Compuesto: 7 N-metil-N-fenil-2-({[(1Z)-1-tien-2-iletiliden]amino}oxi)acetamida

Compuesto 8: N-(2-hidroxietil)-N-fenil-2-({[(1Z)-1-tien-2-iletiliden]amino}oxi)acetamida

Se pueden realizar unas composiciones cosmeticas segun las modalidades descritas en los ejemplos I-7 a I-13 con los compuestos de los ejemplos I a IV o citados en la solicitud.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilizacion no terapeutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) para favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, siendo dicho inhibidor un compuestos heterociclicos de formula (I) o una de sus sales:

en la que:

-

Hy representa un heterociclo a 4, 5, 6 o 7 atomos que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, siendo dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN, NRC0R', S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en los que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

-

G representa 0, S, NH;

-

R1, R2 y R3 representan independientemente entre si un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NR0'R0", NR0C(=NR0')NR0"R0'", 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0. NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo los anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en los que R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.
2. Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el compuesto heterociclico presenta la formula (IV) siguiente:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; X representa 0, NH o S; R representa el hidrogeno o un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C10; uno al menos de R2 y R3 representa un hidrogeno, CN, N02, CF3, un radical fenilo, 0R0 o C00R0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, eventualmente sustituido por 0R0, con R0 que tiene el valor H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, con la condicion de que cuando X = S y Z = Z' = G o Z f Z', entonces R2 y R3 sean diferentes de C00H.
3.

Utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que cuando Z = Z' = G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3 o C00R0 con R0 como un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C10 y mejor de C1-C5; o cuando Z = Z' y son diferentes de G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3 o C00R0, con R0 como H.
4.

Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la sal del compuesto de formula (I) es una sal seleccionada entre las sales de sodio, de potasio, las sales de zinc (Zn2+), de calcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de hierro (Fe2+), de estroncio (Sr2+), de magnesio (Mg2+), de manganeso (Mn2+), de amonio, las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, di-etanolamina, hexadecilamina, N,N,N',N'-tetrakis-(hidroxi-propil

2)etilendiamina, tris-hidroximetil aminometano, los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros , los sulfatos, los fosfatos, los nitratos.
5.

Utilizacion de al menos un inhibidor de 15-PGDH segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el inhibidor es un inhibidor especifico de la 15-PGDH, para el cual la relacion entre la actividad inhibidora de 15-PGDH y la actividad inhibidora de la prostaglandina F sintasa es superior a 1.
6.

Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, segun la cual dicho inhibidor de 15-PGDH esta contenido en una composicion.
7.

Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun la reivindicacion 6, caracterizada por que la composicion esta destinada a una administracion por via topica.
8.

Utilizacion segun una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizada por que la composicion esta destinada a ser aplicada sobre la piel, el cabello y/o el pelo.
9.

Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que el inhibidor de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa esta encapsulado en una estructura seleccionada entre las microesferas, las nanoesferas, las oleosomas, y las nanocapsulas.
10.

Utilizacion no terapeutica de una composicion cosmetica que contiene al menos un inhibidor de la 15 hidroxiprostaglandina deshidrogenasa segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de la canicie.
11.

Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-PGDH, segun una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada por que el inhibidor es un inhibidor especifico de la 15-PGDH de tipo 1.
12.

Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que la composicion contiene, ademas, al menos un agente que favorece la pigmentacion del cabello y/o del pelo diferente de un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa.
13.

Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos un agente acelerador de penetracion.
14.

Utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos una prostaglandina o un derivado de prostaglandina.
15.

Utilizacion segun la reivindicacion 14, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos un compuesto seleccionado entre la prostaglandina PGE1, PGE2, sus sales, sus esteres, sus analogos, y sus derivados, los agonistas del receptor de la prostaglandina F2 alfa (FP-R) en particular el latanoprost, el fluprostenol, el cloprostenol, el travoprost , el bimatoprost, los agonistas de los receptores de la prostaglandina E2 (EP1-R, EP2-R, EP3-R, EP4-R) tal como el 17 fenilo PGE2, el viprostol, el butaprost, el misoprostol, la sulprostona, el 16,16 dimetilo PGE2, 11 desoxi-PGE1, el 1 desoxi-PGE1, los agonistas y sus esteres del receptor de la prostaciclina (IP) tal como el cicaprost, el iloprost, la isopcarbaciclina, el beraprost, los agonistas y sus esteres del receptor de la prostaglandina D2 tal como BW245C (acido (4S)-(3-[(3R,S)-3-ciclohexil-3-isopropil]-2,5-dioxo)4imidazolidineheptanoico), el (acido (4R)-(3-[(3R,S)-3-ciclo-hexil-3-isopropil]-2,5-dioxo)4-imidazolidineheptanoico), los agonistas del receptor con tromboxanos A2 (TP) tal como el I-B0P ([1S-[1a,2a(Z), 3b(1E,3S), 4a]]-7-[3-[3-hidroxi-4[4-(yodofenoxi)-1-butenil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico, los precursores de estos compuestos, sus esteres y sus derivados.
16.

Utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada por que la composicion comprende un medio cosmetologicamente aceptable constituido de agua o de una mezcla de agua y de al menos un disolvente seleccionado entre los disolventes organicos hidrofilos, los disolventes organicos lipofilos, los disoventes organicos anfifilos, y sus mezclas.
17.

Utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada por que el inhibidor de 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa esta presente en la composicion en una concentracion comprendida entre 0,001% y 5% p/v.
18.

Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada por que el compuesto se selecciona entre: