KR20120087807A - 면역조절제-중합체성 화합물 - Google Patents

면역조절제-중합체성 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20120087807A
KR20120087807A KR20117030993A KR20117030993A KR20120087807A KR 20120087807 A KR20120087807 A KR 20120087807A KR 20117030993 A KR20117030993 A KR 20117030993A KR 20117030993 A KR20117030993 A KR 20117030993A KR 20120087807 A KR20120087807 A KR 20120087807A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
linked
alkyl
carbon atom
Prior art date
Application number
KR20117030993A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101916875B1 (ko
Inventor
찰스 제프
그레이슨 비. 립포드
윤 가오
로이드 존스톤
펜-니 푸
마크 제이. 키간
샘 발드윈
Original Assignee
셀렉타 바이오사이언시즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. filed Critical 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크.
Publication of KR20120087807A publication Critical patent/KR20120087807A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101916875B1 publication Critical patent/KR101916875B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0013—Therapeutic immunisation against small organic molecules, e.g. cocaine, nicotine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/42—Chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55544—Bacterial toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

본 발명은 면역조절제 및 중합체 또는 그의 단위(들)의 공액결합물의 조성물, 및 관련 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이 공액결합물은 합성 나노운반체 내에 함유될 수 있고, 면역조절제는 합성 나노운반체로부터 pH 감응성 방식으로 방출될 수 있다.

Description

면역조절제-중합체성 화합물{IMMUNOMODULATORY AGENT-POLYMERIC COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 미국 특허법 35 U.S.C.§119에 따라 2009년 5월 27일에 출원된 미국 가출원 제61/217,129호, 제61/217,117호, 제61/217,124호 및 제61/217,116호를 우선권 주장하며, 이들 가출원 각각의 내용은 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 면역조절제 및 중합체 또는 그의 단위(들)의 공액결합물(conjugate)의 조성물, 및 관련 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이 공액결합물은 합성 나노운반체 내에 함유될 수 있고, 면역조절제는 pH에 감응성인 방식으로 합성 나노운반체로부터 방출될 수 있다.
면역조절제를 사용하여 대상체에서 면역 반응을 일으킬 수 있다. 때때로 상기 제제를 전달 비히클에 부착시키는 것이 유리하다. 현재, 공지의 부착 화학은 종종 특정 반응성 기를 필요로 하고, 부착이 일어나도록 특정 활성화 단계를 이용하고/이용하거나, 최적의 특성을 나타내지 않는 공액결합물을 생성한다. 따라서, 면역조절제를 전달 비히클에 부착시키는 신규 방법에 대한 필요성 뿐만 아니라, 바람직한 특성을 나타내는 생성된 공액결합물에 대한 필요성이 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 화합물이며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 이들의 단위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤, 또는 이들의 단위를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 제공하며,
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 중합체 또는 그의 단위이며; X는 C, N, O 또는 S이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 H이거나 치환되며; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다. 추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르, 또는 이들의 단위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤 또는 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 이들의 단위를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 생분해성이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R1은 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25?의 물에 불용성이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25?의 물에는 불용성이지만, pH 4.5, 25?의 물에는 가용성이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 합성 나노운반체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 합성 나노운반체는 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 합성 나노운반체는 항원제시 세포(APC) 표적화 특징부를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 합성 나노운반체는 덴드리머, 버키볼(buckyball), 나노와이어(nanowire), 펩티드 또는 단백질 기재의 나노입자, 나노물질의 조합물을 포함하는 나노입자, 구형 나노입자, 입방형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자 또는 도넛형 나노입자이다. 다른 실시양태에서, 합성 나노운반체를 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 합성 나노운반체를 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 임의의 전술한 화합물, 조성물 또는 합성 나노운반체를 투여함을 포함하는 방법이 제공된다. 추가 실시양태에서, 대상체에게 임의의 전술한 화합물, 조성물 또는 합성 나노운반체를 투여한 후 대상체에서 면역 반응이 유도되거나 향상된다.
하나의 측면에서, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 생분해성 중합체 또는 그의 단위를 활성화하는 단계, 및 활성화된 생분해성 중합체 또는 그의 단위 및 하기 화학식 III에서의 같은 구조를 포함하는 화합물을 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계를 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위이다. 하나의 실시양태에서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 이들의 단위를 포함한다. 추가 실시양태에서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤, 또는 이들의 단위를 포함한다.
다른 측면에서, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 중합체 또는 그의 단위 및 하기 화학식 III에서의 같은 구조를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 커플링제(coupling agent) 및 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계를 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00005
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R8은 중합체 또는 그의 단위이다.
다른 측면에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 및 상기 알콜, 촉매 및 화합물을 가열하는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 IV]
Figure pct00008
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 중합체 또는 그의 단위이며; X는 C, N, O 또는 S이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다. 일부 실시양태에서, 알코올, 촉매 및 화합물은 용매의 존재하에 가열된다.
다른 측면에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 상기 알콜 및 화합물을 가열하는 단계; 및 촉매를 첨가하는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00009
[화학식 IV]
Figure pct00010
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 중합체 또는 그의 단위이며; X는 C, N, O 또는 S이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다. 하나의 실시양태에서, 촉매를 첨가하는 동안 및/또는 첨가한 후에, 알콜, 화합물 및 촉매를 가열한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00011
[화학식 IV]
Figure pct00012
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 중합체 또는 그의 단위이며; X는 C, N, O 또는 S이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 있어서, 알콜은 말단 히드록실 기를 갖는 중합체 또는 그의 단위이다. 추가 실시양태에서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르, 또는 이들의 단위를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤 또는 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 이들의 단위를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 있어서, 촉매는 포스파진 염기, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,4,7-트리아자비시클로데센 또는 N-메틸-1,4,7-트리아자비시클로데센이다. 또 다른 실시양태에서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 pH 7.4, 25?의 물에 불용성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 pH 7.4, 25?의 물에는 불용성이지만, pH 4.5, 25?의 물에는 가용성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 있어서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이고, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00013
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; X는 C, N, O 또는 S이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물에 있어서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 갖는 조성물이 제공된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 용매 및/또는 열의 존재하에, 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물 및 하기 화학식 V에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 IV]
Figure pct00014
[화학식 III]
Figure pct00015
[화학식 V]
Figure pct00016
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; X는 C, N, O 또는 S이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 포함하는 방법에 있어서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 촉매, 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 및 상기 알콜, 촉매 및 화합물을 가열하는 단계를 포함하는, 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 VI]
Figure pct00017
[화학식 VII]
HO-중합체-OH
[화학식 IV]
Figure pct00018
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; X는 C, N, O 또는 S이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물을 포함하는 방법에 있어서, 알코올, 촉매 및 화합물은 용매의 존재하에 가열된다. 이 측면의 하나의 실시양태에서, 중합체는 본원에 제공된 중합체의 단위를 포함하는 것으로 의도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 상기 알콜 및 화합물을 가열하는 단계; 및 촉매를 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 VI]
Figure pct00019
[화학식 VII]
HO-중합체-OH
[화학식 IV]
Figure pct00020
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; X는 C, N, O 또는 S이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다. 추가 실시양태에서, 촉매를 첨가하는 동안 및/또는 첨가한 후에, 알콜, 화합물 및 촉매를 가열한다. 이 측면의 하나의 실시양태에서, 중합체는 본원에 제공된 중합체의 단위를 포함함을 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 촉매, 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 VI]
Figure pct00021
[화학식 VII]
HO-중합체-OH
[화학식 IV]
Figure pct00022
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; X는 C, N, O 또는 S이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 VI을 포함하는 화합물의 제조 방법에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 폴리케탈디올, 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤 디올, 디블록 폴리락티드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리락티드/폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리글리코리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜 및 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 VI을 포함하는 화합물의 제조 방법에 있어서, 촉매는 포스파진 염기, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,4,7-트리아자비시클로데센 또는 N-메틸-1,4,7-트리아자비시클로데센이다. 추가 실시양태에서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에는 불용성이지만, pH 4.5, 25℃의 물에는 가용성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 화학식 VI을 포함하는 화합물의 제조 방법에 있어서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 하나의 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다.
하나의 측면에서, 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 화합물이 제공되며,
[화학식 VI]
Figure pct00023
상기 식에서, R1은 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 각각 독립적으로 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
X는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
하나의 실시양태에서, 중합체는 폴리케탈디올, 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤 디올, 디블록 폴리락티드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리락티드/폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리글리코리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜, 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올 및 폴리(테트라히드로푸란)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 측면의 다른 실시양태에서, 중합체는 중합체의 단위를 포함한다. 다른 실시양태에서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있다. 추가 실시양태에서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에톡시메틸이고, R2는 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 OH이고, R2는 벤질이며, Y는 N이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 추가 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부틸아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 부톡시이다. 추가 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 벤질아미노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 N이고, R1은 OH이며, R2는 벤질이고, R3은 존재하지 않으며, R4는 펜틸이다.
하나의 실시양태에서, 상기 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 임의의 상기 화합물을 포함하는 합성 나노운반체가 제공된다. 하나의 실시양태에서, 합성 나노운반체는 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 합성 나노운반체는 항원제시 세포(APC) 표적화 특징부를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 합성 나노운반체는 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 펩티드 또는 단백질 기재의 나노입자, 나노물질의 조합물을 포함하는 나노입자, 구형 나노입자, 입방형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자 또는 도넛형 나노입자이다.
하나의 실시양태에서, 임의의 상기 합성 나노운반체를 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 임의의 상기 화합물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 임의의 상기 조성물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 임의의 상기 합성 나노운반체를 포함하는 백신을 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에서, 대상체에게 임의의 상기 화합물, 조성물 또는 합성 나노운반체를 투여함을 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에서 면역 반응이 유도되거나 향상되는 것이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 화합물의 구조를 갖는 화합물이 제공된다. 제공된 임의의 화합물을 포함하는 조성물, 합성 나노운반체 및 백신이 또한 제공된다.
추가 측면에서, 본원에 제공된 화합물의 임의의 제조 방법이 또한 제공된다.
도 1은 pH 7.4, 37℃에서 합성 나노운반체 제형으로부터의 레지퀴모드(R848)의 방출을 나타낸다.
도 2는 pH 4.5, 37℃에서 합성 나노운반체 제형으로부터의 R848의 방출을 나타낸다.
도 3은 pH 7.4 및 pH 4.5에서 24시간 동안 합성 나노운반체 제형으로부터의 R848의 방출을 나타낸다.
도 4는 CpG 함유 면역자극성 핵산을 갖지 않는 합성 나노운반체(1군)에 의한 항체 유도 수준과 비교하여, CpG 함유 면역자극성 핵산을 갖는 합성 나노운반체(2군 및 3군)에 의한 항체 유도 수준을 나타낸다.
도 5는 포스포디에스테르, 비티오화 CpG 함유 면역자극성 핵산 또는 티오화 CpG 함유 면역자극성 핵산을 방출하는 합성 나노운반체에 의한 항체 유도 수준을 나타낸다.
도 6은 상이한 속도로 R848을 방출하는 합성 나노운반체에 의한 항체 유도 수준을 나타낸다.
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 특별히 예시된 물질 또는 공정 변수는 물론 달라질 수 있으므로 본 발명은 이에 제한되지는 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어들은 본 발명의 특정 실시양태를 설명하기 위한 것에 지나지 않고, 본 발명을 설명하기 위한 대체 용어의 사용을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에 인용된 모든 공개 문헌, 특허 및 특허출원은, 상기이든 하기이든, 모든 목적을 위해 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용이 분명히 달리 지시하지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, “중합체”에 대한 언급은 둘 이상의 그런 분자의 혼합물을 포함하고, “용매”에 대한 언급은 둘 이상의 그런 용매의 혼합물을 포함하며, “접착제”에 대한 언급은 둘 이상의 그런 물질의 혼합물을 포함한다.
서론
본 발명자들은 예상외로 놀랍게도 본원에 개시된 본 발명을 실시함으로써 상기 문제점 및 제한을 극복할 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 예상외로, 관련 조성물 및 방법들과 함께, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 제공하는 것이 가능함을 발견하였으며,
[화학식 I]
Figure pct00024
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위이다.
합성 나노운반체를 사용하여 대상체에서 면역 반응을 일으키는 경우, 합성 나노운반체와 함께 면역조절제를 포함하는 것이 유리하다. 상기 제제는 합성 나노운반체로부터 분리될 때는 면역조절성이지만, 합성 나노운반체에 커플링되어 있을 때는 면역조절성 특성을 나타내지 않을 수 있다. 합성 나노운반체 자체의 일부로서 면역조절제를 포함하는 것이 특히 유리하다. 이를 달성하기 위하여, 면역조절제는 적당한 중합체 또는 그의 단위에 공유적으로 부착할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 공액결합물은 면역조절제를 포함하고, 이는 또한 중합체 또는 그의 단위로부터 분리될 때는 면역조절성이지만, 중합체 또는 그의 단위에 커플링되어 있을 때는 면역조절성 특성을 나타내지 않을 수 있는 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 합성 나노운반체에 포함될 수 있다. 상기 화합물은 당업계에 공지된 방법 또는 본원의 다른 곳에서 기술된 방법에 의해 합성 나노운반체에 포함된다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물 또는 공액결합물의 중합체 또는 그의 단위는 생분해성 중합체 또는 그의 단위이다. 따라서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 이들의 단위를 포함할 수 있다. 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤, 또는 이들의 단위를 포함할 수 있다는 결과가 나온다. 일반적으로, 중합체가 폴리에테르, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 또는 그의 단위를 포함하는 경우, 그 중합체는 폴리에테르와 생분해성 중합체의 블록 공중합체이며, 상기 중합체는 생분해성이 되는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 그의 단위를 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체는 오로지 폴리에테르 또는 그의 단위(예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 그의 단위)만 포함하지는 않는다. 일반적으로, 합성 나노운반체의 일부로서 사용하기 위하여, 본원에 제공된 화합물 또는 공액결합물의 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성이거나, 생분해성이거나, 둘다이다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에는 불용성이지만, pH 4.5, 25℃에서는 가용성이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에는 불용성이지만, pH 4.5, 25℃에서는 가용성이고 생분해성이다. 본원에 제공된 화합물, 공액결합물 및 합성 나노운반체는 조성이 특이하고, 백신 및 관련 물질의 제조에 유용하다.
전술한 화합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 실시양태에서, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 생분해성 중합체 또는 그의 단위를 활성화하는 단계, 및 활성화된 생분해성 중합체 또는 그의 단위, 및 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계를 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00025
[화학식 III]
Figure pct00026
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위이다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 중합체 또는 그의 단위, 및 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 커플링제 및 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계를 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00027
[화학식 III]
Figure pct00028
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R8은 중합체 또는 그의 단위이다.
본 발명자들은 또한 예상외로 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 관련 조성물 및 방법들과 함께 제공하는 것이 가능함을 발견하였으며,
[화학식 II]
Figure pct00029
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
X는 C, N, O 또는 S이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 H이거나 치환되며;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 제제, 예컨대 면역조절제를, 말단 알콜을 갖는 중합체 또는 그의 단위에 부착시키는 것이 가능한 것으로 발견되었다. 일반적으로, 말단 알콜은 덜 반응성이어서 부착 화학에 문제가 있다. 이미드, 예컨대 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 것은, 개환 중합반응에 흔히 사용되는 촉매를 사용하여 말단 알콜과 반응할 것으로 나타났다. 생성되는 반응 생성물은 에스테르 결합에 의해 이미드를 알콜에 연결시킨다.
따라서, 전술한 화학에 의해 공액결합물을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 및 상기 알콜, 촉매 및 화합물을 가열하는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00030
[화학식 IV]
Figure pct00031
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
X는 C, N, O 또는 S이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 상기 알콜 및 화합물을 가열하는 단계; 및 촉매를 첨가하는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00032
[화학식 IV]
Figure pct00033
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
X는 C, N, O 또는 S이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법은 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00034
[화학식 IV]
Figure pct00035
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
X는 C, N, O 또는 S이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
전술한 반응에 사용할 수 있는 이미드가 또한 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 이미드 화합물은 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하며,
[화학식 IV]
Figure pct00036
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
X는 C, N, O 또는 S이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
상기 화합물은 용매 및/또는 열의 존재하에, 탈수제, 예컨대 카르복실산 무수물 또는 아세트산 무수물, 및 염기, 예컨대 피리딘 화합물의 존재하 또는 부재하에, 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물과 하기 화학식 V에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있으며,
[화학식 III]
Figure pct00037
[화학식 V]
Figure pct00038
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
Y는 N 또는 C이고;
Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
X는 C, N, O 또는 S이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
본 발명자들은 또한 예상외로 놀랍게도 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이, 중량 평균 분자량이 약 800달톤 내지 약 10,000달톤인 중합체를 사용하여 중합체성 합성 나노운반체를 제조하는 것이 가능함을 발견하였다. 중합체성 합성 나노운반체의 제형화에서, 일반적으로 중합체의 분자량은 10,000달톤이거나 10,000달톤을 초과해야 한다고 생각되었다. 때때로, 체내에서 비특이성 분해 단계에 의해 합성 나노운반체로부터 방출될 수 있는 면역조절성 화합물을 중합체에 부가하는 것이 유리하다. 엔도솜/리소솜 구획을 표적화하는데 합성 나노운반체를 사용한다면, 상기 분해 단계를 산성 pH에서 차별적으로 일어나게 하는 것이 특히 유리하다. 중합체에 면역조절제를 부가하는 것의 하나의 단점은 중합체의 분자량이 증가함에 따라 첨가량이 감소된다는 것이다. 추가적으로, 중합체의 분자량이 증가함에 따라 중합체의 소수성이 증가하고, 그 결과 주어진 pH에서 분해 속도가 감소될 수 있다. 이로 인해 면역조절제의 방출 속도가 바람직하지 못하게 감소된다. 놀랍게도, 중량 평균 분자량이 약 800달톤 내지 약 10,000달톤의 범위에 있는 저 분자량의 중합체는 안정한 합성 나노운반체를 형성하고, 분자량이 감소함에 따라 합성 나노운반체로부터의 면역조절제의 방출 속도는 증가하는 것을알아내었다. 따라서, 실시양태에서 본원에 제공된 화합물의 중합체는 중량 평균 분자량이 약 800달톤 내지 약 10,000달톤의 범위에 있고, 이러한 화합물을 사용하여 합성 나노운반체를 생성할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 그 화합물을 포함하는 합성 나노운반체는 또한 pH 감응성일 수 있다(즉, 생리학적 pH에서 또는 생리학적 pH 근처에서(즉, pH 7.4)의 면역조절제의 방출에 비하여, pH 4.5에서 또는 pH 4.5 근처에서 면역조절제의 방출 증가를 나타냄). 생리학적 pH에서 또는 생리학적 pH 근처에서의 면역조절제의 방출은 비교적 낮지만 pH 4.5에서 또는 pH 4.5 근처에서의 방출이 증가하는 특성은, 예를 들어 4.5 또는 약 4.5의 pH를 갖는 경향이 있는 항원제시 세포(APC)의 엔도솜/리소솜 구획에 면역조절제를 표적화하는데 있어서 바람직하다. 이러한 낮은 pH 수준은 주로 상부 위장관 및 엔도솜/리소솜에 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 경로에 의해 투여되지 않는다면, pH 4.5에서 또는 pH 4.5 근처에서의 가속화된 방출은 표적 구획에서 면역조절제의 농도 증가를 제공한다. 이러한 조건하에서, 면역조절제는 pH 감응성 분리를 나타내고, 그러면 자유롭게 엔도솜/리소솜 내의 수용체와 상호반응하고 바람직한 면역 반응을 자극한다. 추가적으로, 중합체의 커플링은 일반적으로 중요한 면역조절제 또는 화합물의 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 중요한 면역조절제 또는 화합물 상의 위치에서 일어날 수 있기 때문에, 커플링은 "전구약물" 유사 효과를 효과적으로 일으킬 수 있다. 이 효과는 본 발명의 화합물 및 조성물을 포함하는 조성물 및 백신에 있어서, 엔도솜/리소솜에 존재하는 조건에서의 가속화된 방출과 함께, 표적 이탈 효과(예를 들어, 부작용)가 줄어들고 안전역(safety margin)이 증가함을 의미한다.
이제 본 발명을 더 상세하게 기술할 것이다.
정의
“투여하는 것” 또는 “투여”는 환자에게 본원에 제공된 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물을 약리학적으로 유용한 방식으로 제공함을 의미한다.
“APC 표적화 특징부”는 전문 항원제시 세포(“APC”), 예를 들어 수지상 세포, SCS 대식세포, 여포성 수지상 세포 및 B 세포(이들에 제한되지는 않음)로 합성 나노운반체를 표적화하는, 본 발명의 합성 나노운반체를 구성하는 하나 이상의 부분을 의미한다. 실시양태에서, APC 표적화 특징부는 APC상의 공지의 표적에 결합하는 면역특징부 표면(들) 및/또는 표적화 잔기를 포함할 수 있다. 실시양태에서, APC 표적화 특징부는 합성 나노운반체의 표면에 존재하는 하나 이상의 B 세포 항원을 포함할 수 있다. 실시양태에서, APC 표적화 특징부는 또한 APC에 의한 흡수를 촉진하도록 선택되는 하나 이상 치수의 합성 나노입자를 포함할 수 있다.
실시양태에서, 대식세포(“Mph”)상의 공지의 표적의 표적화 잔기는 두드러지게 발현되고/발현되거나 대식세포에 존재하는 임의의 실재물(예를 들어, 단백질, 지질, 탄수화물, 소분자 등)에 특히 결합하는 임의의 표적화 잔기(즉, 피막하동 대식세포 표지자(subcapsular sinus-Mph marker))를 포함한다. 예시적인 SCS-Mph 표지자로는 CD4(L3T4, W3/25, T4); CD9(p24, DRAP-1, MRP-1); CD11a(LFA-1α, αL 인테그린 사슬); CD11b(αM 인테그린 사슬, CR3, Mo1, C3niR, Mac-1); CD11c(αX 인테그린, p150, 95, AXb2); CDw12(p90-120); CD13(APN, gp150, EC 3.4.11.2); CD14(LPS-R); CD15(X-합텐, 루이스, X, SSEA-1, 3-FAL); CD15s(시알릴 루이스 X); CD15u(3' 술포 루이스 X); CD15su(6 술포-시알릴 루이스 X); CD16a(FCRIIIA); CD16b(FcgRIIIb); CDw17(락토실세라미드, LacCer); CD18(인테그린 β2, CD11a,b,c β-서브유닛); CD26(DPP IV 체외효소, ADA 결합 단백질); CD29(혈소판 GPIIa, β-1 인테그린, GP); CD31(PECAM-1, 엔도캄); CD32(FCγRII); CD33(gp67); CD35(CR1, C3b/C4b 수용체); CD36(GpIIIb, GPIV, PASIV); CD37(gp52-40); CD38(ADP-리보실 시클라제, T10); CD39(ATP 탈수소효소, NTP 탈수소효소-1); CD40(Bp50); CD43(시알로포린, 류코시알린); CD44(EMCRII, H-CAM, Pgp-1); CD45(LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO(UCHL-1); CD46(MCP); CD47(gp42, IAP, OA3, 뉴로필린); CD47R(MEM-133); CD48(블라스트-1, 훌림(Hulym)3, BCM-1, OX-45); CD49a(VLA-1α, α1 인테그린); CD49b(VLA-2α, gpla, α2 인테그린); CD49c(VLA-3α, α3 인테그린); CD49e(VLA-5α, α5 인테그린); CD49f(VLA-6α, α6 인테그린, gplc); CD50(ICAM-3); CD51(인테그린 α, VNR-α, 비트로넥틴-Rα); CD52(CAMPATH-1, HE5); CD53(OX-44); CD54(ICAM-1); CD55(DAF); CD58(LFA-3); CD59(1F5Ag, H19, 프로텍틴, MACIF, MIRL, P-18); CD60a(GD3); CD60b(9-O-아세틸 GD3); CD61(GP IIIa, β3 인테그린); CD62L(L-셀렉틴, LAM-1, LECAM-1, MEL-14, Leu8, TQ1); CD63(LIMP, MLA1, gp55, NGA, LAMP-3, ME491); CD64(FcγRI); CD65(세라미드, VIM-2); CD65s(시알릴화-CD65, VIM2); CD72(Ly-19.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD74(Ii, 불변 사슬); CD75(시알로 은폐된 락토사민); CD75S(α2,6 시알릴화 락토사민); CD80(B7, B7-1, BB1); CD81(TAPA-1); CD82(4F9, C33, IA4, KAI1, R2); CD84(p75, GR6); CD85a(ILT5, LIR2, HL9); CD85d(ILT4, LIR2, MIR10); CD85j(ILT2, LIR1, MIR7); CD85k(ILT3, LIR5, HM18); CD86(B7-2/B70); CD87(uPAR); CD88(C5aR); CD89(IgA Fc 수용체, FcαR); CD91(α2M-R, LRP); CDw92(p70); CDw93(GR11); CD95(APO-1, FAS, TNFRSF6); CD97(BL-KDD/F12); CD98(4F2, FRP-1, RL-388); CD99(MIC2, E2); CD99R(CD99 Mab 제한됨); CD100(SEMA4D); CD101(IGSF2, P126, V7); CD102(ICAM-2); CD111(PVRL1, HveC, PRR1, 넥틴 1, HIgR); CD112(HveB, PRR2, PVRL2, 넥틴2); CD114(CSF3R, G-CSRF, HG-CSFR); CD115(c-fms, CSF-1R, M-CSFR); CD116(GMCSFRα); CDw119(IFNγR, IFNγRA); CD120a(TNFRI, p55); CD120b(TNFRII, p75, TNFR p80); CD121b(타입 2 IL-1R); CD122(IL2Rβ); CD123(IL-3Rα); CD124(IL-4Rα); CD127(p90, IL-7R, IL-7Rα); CD128a(IL-8Ra, CXCR1(가칭 CD181로 개명됨)); CD128b(IL-8Rb, CSCR2(가칭 CD182로 개명됨)); CD130(gp130); CD131(공통 β 서브유닛); CD132(공통 γ 사슬, IL-2Rγ); CDw136(MSP-R, RON, p158-ron); CDw137(4-1BB, ILA); CD139; CD141(트롬보모듈린, 페토모듈린); CD147(바시긴, EMMPRIN, M6, OX47); CD148(HPTP-η, p260, DEP-1); CD155(PVR); CD156a(CD156, ADAM8, MS2); CD156b(TACE, ADAM17, cSVP); CDw156C(ADAM10); CD157(Mo5, BST-1); CD162(PSGL-1); CD164(MGC-24, MUC-24); CD165(AD2, gp37); CD168(RHAMM, IHABP, HMMR); CD169(시알로아드헤신, 시글렉-1); CD170(시글렉 5); CD171(L1CAM, NILE); CD172(SIRP-1α, MyD-1); CD172b(SIRPβ); CD180(RP105, Bgp95, Ly64); CD181(CXCR1(이전에는 CD128a로 알려졌음)); CD182(CXCR2(이전에는 CD128b로 알려졌음)); CD184(CXCR4, NPY3R); CD191(CCR1); CD192(CCR2); CD195(CCR5); CDw197(CCR7(CDw197이었음)); CDw198(CCR8); CD204(MSR); CD205(DEC-25); CD206(MMR); CD207(랑게린); CDw210(CK); CD213a(CK); CDw217(CK); CD220(인슐린 R); CD221(IGF1 R); CD222(M6P-R, IGFII-R); CD224(GGT); CD226(DNAM-1, PTA1); CD230(프라이온 단백질(PrP)); CD232(VESP-R); CD244(2B4, P38, NAIL); CD245(p220/240); CD256(APRIL, TALL2, TNF(리간드) 상과, 구성원 13); CD257(BLYS, TALL1, TNF(리간드) 상과, 구성원 13b); CD261(TRAIL-R1, TNF-R 상과, 구성원 10a); CD262(TRAIL-R2, TNF-R 상과, 구성원 10b); CD263(TRAIL-R3, TNBF-R 상과, 구성원 10c); CD264(TRAIL-R4, TNF-R 상과, 구성원 10d); CD265(TRANCE-R, TNF-R 상과, 구성원 11a); CD277(BT3.1, B7과: 부티로필린 3); CD280(TEM22, ENDO180); CD281(TLR1, 톨 유사 수용체 1); CD282(TLR2, 톨 유사 수용체 2); CD284(TLR4, 톨 유사 수용체 4); CD295(LEPR); CD298(ATP1B3, Na K ATPase, β3 서브유닛); CD300a(CMRF-35H); CD300c(CMRF-35A); CD300e(CMRF-35L1); CD302(DCL1); CD305(LAIR1); CD312(EMR2); CD315(CD9P1); CD317(BST2); CD321(JAM1); CD322(JAM2); CDw328(시글렉7); CDw329(시글렉9); CD68(gp 110, 매크로시알린); 및/또는 만노스 수용체를 포함하고(이들에 제한되지는 않음), 괄호 안에 열거된 명칭은 또 다른 명칭을 나타낸다.
실시양태에서, 수지상 세포(“DC”)상의 공지의 표적의 표적화 잔기는 두드러지게 발현되고/발현되거나 DC에 존재하는 임의의 실재물(예를 들어, 단백질, 지질, 탄수화물, 소분자 등)에 특히 결합하는 임의의 표적화 잔기(즉, DC 표지자)를 포함한다. 예시적인 DC 표지자로는 CD1a(R4, T6, HTA-1); CD1b(R1); CD1c(M241, R7); CD1d(R3); CD1e(R2); CD11b(αM 인테그린 사슬, CR3, Mo1, C3niR, Mac-1); CD11c(αX 인테그린, p150, 95, AXb2); CDw117(락토실세라미드, LacCer); CD19(B4); CD33(gp67); CD 35(CR1, C3b/C4b 수용체); CD 36(GpIIIb, GPIV, PASIV); CD39(ATP 탈수소효소, NTP 탈수소효소-1); CD40(Bp50); CD45(LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO(UCHL-1); CD49d(VLA-4α, α4 인테그린); CD49e(VLA-5α, α5 인테그린); CD58(LFA-3); CD64(FcγRI); CD72(Ly-19.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD73(엑토-5'뉴클레오티드 분해효소); CD74(Ii, 불변 사슬); CD80(B7, B7-1, BB1); CD81(TAPA-1); CD83(HB15); CD85a(ILT5, LIR3, HL9); CD85d(ILT4, LIR2, MIR10); CD85j(ILT2, LIR1, MIR7); CD85k(ILT3, LIR5, HM18); CD86(B7-2/B70); CD88(C5aB); CD97(BL-KDD/F12); CD101(IGSF2, P126, V7); CD116(GM-CSFRα); CD120a(TMFRI, p55); CD120b(TNFRII, p75, TNFR p80); CD123(IL-3Rα); CD139; CD148(HPTP-η, DEP-1); CD150(SLAM, IPO-3); CD156b(TACE, ADAM17, cSVP); CD157(Mo5, BST-1); CD167a(DDR1, trkE, cak); CD168(RHAMM, IHABP, HMMR); CD169(시알로아드헤신, 시글렉-1); CD170(시글렉-5); CD171(L1CAM, NILE); CD172(SIRP-1α, MyD-1); CD172b(SIRPβ); CD180(RP105, Bgp95, Ly64); CD184(CXCR4, NPY3R); CD193(CCR3); CD196(CCR6); CD197(CCR7(ws CDw197)); CDw197(CCR7, EBI1, BLR2); CD200(OX2); CD205(DEC-205); CD206(MMR); CD207(랑게린); CD208(DC-LAMP); CD209(DCSIGN); CDw218a(IL18Rα); CDw218b(IL8Rβ); CD227(MUC1, PUM, PEM, EMA); CD230(프라이온 단백질(PrP)); CD252(OX40L, TNF(리간드) 상과, 구성원 4); CD258(LIGHT, TNF(리간드) 상과, 구성원 14); CD265(TRANCE-R, TNF-R 상과, 구성원 11a); CD271(NGFR, p75, TNFR 상과, 구성원 16); CD273(B7DC, PDL2); CD274(B7H1, PDL1); CD275(B7H2, ICOSL); CD276(B7H3); CD277(BT3.1, B7과: 부티로필린 3); CD283(TLR3, 톨 유사 수용체 3); CD289(TLR9, 톨 유사 수용체 9); CD295(LEPR); CD298(ATP1B3, Na K ATPase β3 서브유닛); CD300a(CMRF-35H); CD300c(CMRF-35A); CD301(MGL1, CLECSF14); CD302(DCL1); CD303(BDCA2); CD304(BDCA4); CD312(EMR2); CD317(BST2); CD319(CRACC, SLAMF7); CD320(8D6); 및 CD68(gp110, 매크로시알린); II형 MHC; BDCA-1; 시글렉-H를 포함하고(이들에 제한되지는 않음), 괄호 안에 기재된 명칭은 또 다른 명칭을 나타낸다.
실시양태에서, 표적화는 두드러지게 발현되고/발현되거나 B 세포에 존재하는 임의의 실재물(예컨대, 단백질, 지질, 탄수화물, 소분자 등)에 특히 결합하는 임의의 표적화 잔기(즉, B 세포 표지자)에 의해 달성될 수 있다. 예시적인 B 세포 표지자로는 CD1c(M241, R7); CD1d(R3); CD2(E-로세트 R, T11, LFA-2); CD5(T1, Tp67, Leu-1, Ly-1); CD6(T12); CD9(p24, DRAP-1, MRP-1); CD11a(LFA-1α, αL 인테그린 사슬); CD11b(αM 인테그린 사슬, CR3, Mo1, C3niR, Mac-1); CD11c(αX 인테그린, P150, 95, AXb2); CDw17(락토실세라미드, LacCer); CD18(인테그린 β2, CD11a, b, c β-서브유닛); CD19(B4); CD20(B1, Bp35); CD21(CR2, EBV-R, C3dR); CD22(BL-CAM, Lyb8, 시글렉-2); CD23(FceRII, B6, BLAST-2, Leu-20); CD24(BBA-1, HSA); CD25(Tac 항원, IL-2Rα, p55); CD26(DPP IV 체외효소, ADA 결합 단백질); CD27(T14, S152); CD29(혈소판 GPIIa, β-1 인테그린, GP); CD31(PECAM-1, 엔도캄); CD32(FCγRII); CD35(CR1, C3b/C4b 수용체); CD37(gp52-40); CD38(ADP리보실 시클라제, T10); CD39(ATP 탈수소효소, NTP 탈수소효소-1); CD40(Bp50); CD44(ECMRII, H-CAM, Pgp-1); CD45(LCA, T200, B220, Ly5); CD45RA; CD45RB; CD45RC; CD45RO(UCHL-1); CD46(MCP); CD47(gp42, IAP, OA3, 뉴로필린); CD47R(MEM-133); CD48(블라스트-1, 훌림3, BCM-1, OX-45); CD49b(VLA-2α, gpla, α2 인테그린); CD49c(VLA-3α, α3 인테그린); CD49d(VLA-4α, α4 인테그린); CD50(ICAM-3); CD52(CAMPATH-1, HES); CD53(OX-44); CD54(ICAM-1); CD55(DAF); CD58(LFA-3); CD60a(GD3); CD62L(L-셀렉틴, LAM-1, LECAM-1, MEL-14, Leu8, TQ1); CD72(Ly-19.2, Ly-32.2, Lyb-2); CD73(엑토-5'-뉴클레오티드 분해효소); CD74(Ii, 불변 사슬); CD75(시알로 은폐된 락토사민); CD75S(α2, 6 시알릴화 락토사민); CD77(Pk 항원, BLA, CTH/Gb3); CD79a(Igα, MB1); CD79b(Igβ, B29); CD80; CD81(TAPA-1); CD82(4F9, C33, IA4, KAI1, R2); CD83(HB15); CD84(P75, GR6); CD85j(ILT2, LIR1, MIR7); CDw92(p70); CD95(APO-1, FAS, TNFRSF6); CD98(4F2, FRP-1, RL-388); CD99(MIC2, E2); CD100(SEMA4D); CD102(ICAM-2); CD108(SEMA7A, JMH 혈액형 항원); CDw119(IFNγR, IFNγRa); CD120a(TNFRI, p55); CD120b(TNFRII, p75, TNFR p80); CD121b(타입 2 IL-1R); CD122(IL2Rβ); CD124(IL-4Rα); CD130(gp130); CD132(공통 γ 사슬, IL-2Rγ); CDw137(4-1BB, ILA); CD139; CD147(바시긴, EMMPRIN, M6, OX47); CD150(SLAM, IPO-3); CD162(PSGL-1); CD164(MGC-24, MUC-24); CD166(ALCAM, KG-CAM, SC-1, BEN, DM-GRASP); CD167a(DDR1, trkE, cak); CD171(L1CMA, NILE); CD175s(시알릴-Tn(S-Tn)); CD180(RP105, Bgp95, Ly64); CD184(CXCR4, NPY3R); CD185(CXCR5); CD192(CCR2); CD196(CCR6); CD197(CCR7(CDw197이었음)); CDw197(CCR7, EBI1, BLR2); CD200(OX2); CD205(DEC-205); CDw210(CK); CD213a(CK); CDw217(CK); CDw218a(IL18Rα); CDw218b(IL18Rβ); CD220(인슐린 R); CD221(IGF1 R); CD222(M6P-R, IGFII-R); CD224(GGT); CD225(Leu13); CD226(DNAM-1, PTA1); CD227(MUC1, PUM, PEM, EMA); CD229(Ly9); CD230(프라이온 단백질(Prp)); CD232(VESP-R); CD245(p220/240); CD247(CD3 제타 사슬); CD261(TRAIL-R1, TNF-R 상과, 구성원 10a); CD262(TRAIL-R2, TNF-R 상과, 구성원 10b); CD263(TRAIL-R3, TNF-R 상과, 구성원 10c); CD264(TRAIL-R4, TNF-R 상과, 구성원 10d); CD265(TRANCE-R, TNF-R 상과, 구성원 11a); CD267(TACI, TNF-R 상과, 구성원 13B); CD268(BAFFR, TNF-R 상과, 구성원 13C); CD269(BCMA, TNF-R 상과, 구성원 16); CD275(B7H2, ICOSL); CD277(BT3.1.B7과: 부티로필린 3); CD295(LEPR); CD298(ATP1B3 Na K ATPase β3 서브유닛); CD300a(CMRF-35H); CD300c(CMRF-35A); CD305(LAIR1); CD307(IRTA2); CD315(CD9P1); CD316(EW12); CD317(BST2); CD319(CRACC, SLAMF7); CD321(JAM1); CD322(JAM2); CDw327(시글렉6, CD33L); CD68(gp 100, 매크로시알린); CXCR5; VLA-4; II형 MHC; 표면 IgM; 표면 IgD; APRL; 및/또는 BAFF-R을 포함하고(이들에 제한되지는 않음), 괄호 안에 기재된 명칭은 또 다른 명칭을 나타낸다. 표지자의 예로는 본원의 다른 곳에 제공된 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, B 세포 표적화는 두드러지게 발현되고/발현되거나 활성화시 B 세포에 존재하는 임의의 실재물(예컨대, 단백질, 지질, 탄수화물, 소분자 등)에 특히 결합하는 임의의 표적화 잔기(즉, 활성화된 B 세포 표지자)에 의해 달성될 수 있다. 예시적인 활성화된 B 세포 표지자로는 CD1a(R4, T6, HTA-1); CD1b(R1); CD15s(시알릴 루이스 X); CD15u(3' 술포 루이스 X); CD15su(6 술포-시알릴 루이스 X); CD30(Ber-H2, Ki-1); CD69(AIM, EA 1, MLR3, gp34/28, VEA); CD70(Ki-24, CD27 리간드); CD80(B7, B7-1, BB1); CD86(B7-2/B70); CD97(BLKDD/F12); CD125(IL-5Rα); CD126(IL-6Rα); CD138(신데칸-1, 헤파란 황산 프로테오글리칸); CD152(CTLA-4); CD252(OX40L, TNF(리간드) 상과, 구성원 4); CD253(TRAIL, TNF(ligand) 상과, 구성원 10); CD279(PD1); CD289(TLR9, 톨 유사 수용체 9); 및 CD312(EMR2)를 포함하고(이들에 제한되지는 않음), 괄호 안에 기재된 명칭은 또 다른 명칭을 나타낸다. 표지자의 예로는 본원의 다른 곳에 제공된 것들을 포함한다.
“B 세포 항원”은 B 세포에 의해 자연적으로 인식되거나 또는 B 세포에 의해 인식되도록 가공될 수 있고, (자연적으로 또는 당업계에 알려진 바와 같이 가공되어) B 세포에서 면역 반응을 촉발하는 임의의 항원(예를 들어, B 세포에서 B 세포 수용체에 의해 특히 인식되는 항원)을 의미한다. 일부 실시양태에서, T 세포 항원인 항원도 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시양태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. B 세포 항원으로는 단백질, 펩티드, 소분자 및 탄수화물을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 비단백질 항원이다(즉, 단백질 또는 펩티드 항원이 아님). 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 감염원과 회합된 탄수화물이다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 감염원과 회합된 당단백질 또는 당펩티드이다. 감염원은 세균, 바이러스, 진균, 원생동물, 기생충 또는 프라이온일 수 있다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 면역원성이 불량한 항원이다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 남용되는 물질 또는 그의 일부분이다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 중독성 물질 또는 그의 일부분이다. 중독성 물질로는 니코틴, 마약, 기침억제제, 신경안정제 및 진정제를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, B 세포 항원은 독소, 예컨대 화학무기 또는 천연 유래의 독소, 또는 오염물질이다. B 세포 항원은 유해한 환경관련 제제일 수도 있다. 다른 실시양태에서, B 세포 항원은 동종항원, 알레르겐, 피부 감작물질, 퇴행성 질환 항원, 합텐, 감염성 질환 항원, 암 항원, 아토피성 질환 항원, 중독성 물질, 이종항원 또는 대사성 질환 효소 또는 그의 효소 생성물이다.
“생분해성 중합체”는 대상체의 신체에 도입될 때 시간이 흐르면서 분해되는 중합체를 의미한다. 생분해성 중합체로는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리케탈 또는 폴리아미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생분해성 중합체는 폴리에테르(예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜)), 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 다른 생분해성 중합체의 블록 공중합체를 포함한다. 실시양태에서, 생분해성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤의 블록 공중합체를 포함한다. 그러나, 일부 실시양태에서 생분해성 중합체는 폴리에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하지 않거나, 폴리에테르만으로 이루어진다. 일반적으로, 합성 나노운반체의 일부로서 사용하도록, 생분해성 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성이다. 실시양태에서, 생분해성 중합체는 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중량 평균 분자량이 약 800 내지 약 50,000달톤의 범위에 있다. 일부 실시양태에서, 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 약 800달톤 내지 약 10,000달톤, 바람직하게는 800달톤 내지 10,000달톤이다. 다른 실시양태에서, 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이, 중량 평균 분자량은 1,000달톤 내지 10,000달톤이다. 실시양태에서, 생분해성 중합체는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는다.
“커플링” 또는 “커플링된” 또는 “커플링들”(등)은 중합체 또는 그의 단위에 부착되거나 또는 합성 나노운반체에 부착되거나 합성 나노운반체 내에 함유됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 공유 커플링은 하나 이상의 연결기에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 커플링은 비공유성이다. 일부 실시양태에서, 비공유 커플링은 전하의 상호작용, 친화성 상호작용, 금속 배위, 물리적 흡착, 호스트-게스트(hostguest) 상호작용, 소수성 상호작용, TT 적층 상호작용, 수소결합 상호작용, 반 데르 발스 상호작용, 자기 상호작용, 정전기 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및/또는 이들의 조합에 의해 매개된다. 실시양태에서, 커플링은 종래의 기법을 사용하여 합성 나노운반체 내에 캡슐화의 맥락에서 일어날 수 있다. 전술한 임의의 커플링을 표면 위에 또는 본 발명의 합성 나노운반체 내에 있도록 배열할 수 있다.
“투여형”은 대상체에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 내의, 본원에 제공된 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물을 의미한다.
“캡슐화하다”는 합성 나노운반체 내로 둘러싸고, 바람직하게는 합성 나노운반체 내로 완전히 둘러쌈을 의미한다. 캡슐화된 물질의 대부분 또는 전부는 합성 나노운반체 외부의 국지 환경에 노출되지 않는다. 캡슐화는 흡수와는 구별되는데, 흡수는 물질의 대부분 또는 전부를 합성 나노운반체의 표면 위에 위치시키고, 그 물질을 합성 나노운반체 외부의 국지 환경에 노출시킨다. 실시양태에서, 면역조절제 또는 B 세포 및/또는 T 세포 항원은 합성 나노운반체 내에 캡슐화된다.
“면역조절제”는 면역 반응을 조절하는 제제를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, “조절한다”는 면역 반응을 유도하거나, 향상시키거나, 자극하거나, 또는 안내함을 가리킨다. 이러한 제제로는 항원에 대한 면역 반응을 자극(또는 상승)하지만, 항원이 아니거나 항원으로부터 유래하는 것이 아닌 면역자극제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 합성 나노운반체의 표면에 있고/있거나 합성 나노운반체 내에 포함된다. 실시양태에서, 면역조절제는 제공된 화합물 또는 공액결합물의 중합체 또는 그의 단위에 의해 합성 나노운반체에 커플링된다.
일부 실시양태에서, 합성 나노운반체의 모든 면역조절제는 서로 동일하다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 다수의 상이한 유형의 면역조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 다수의 개별 면역조절제를 포함하는데, 이들은 모두 서로 동일하다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 정확하게 한 가지 유형의 면역조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 정확하게 구별되는 두 가지 유형의 면역조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 구별되는 두 가지 초과 유형의 면역조절제를 포함한다.
“합성 나노운반체의 최대 치수”는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정한 나노운반체의 가장 긴 치수를 의미한다. “합성 나노운반체의 최소 치수”는 합성 나노운반체의 임의의 축을 따라 측정한 합성 나노운반체의 가장 짧은 치수를 의미한다. 예를 들어, 구형 합성 나노운반체의 경우, 합성 나노운반체의 최대 및 최소 치수는 실질적으로 동일하고, 그의 직경 크기일 것이다. 유사하게, 입방형 합성 나노운반체의 경우, 합성 나노운반체의 최소 치수는 그의 높이, 폭 또는 길이 중 최소일 것이고, 반면 합성 나노운반체의 최대 치수는 그의 높이, 폭 또는 길이 중 최대일 것이다. 실시양태에서, 샘플내 합성 나노운반체의 총수를 기준으로 샘플내 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 100㎚ 초과이다. 실시양태에서, 샘플내 합성 나노운반체의 총수를 기준으로 샘플내 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 5㎛ 이하이다. 바람직하게, 샘플내 합성 나노운반체의 총수를 기준으로 샘플내 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 최소 치수는 110㎚ 이상, 더 바람직하게는 120㎚ 이상, 더 바람직하게는 130㎚ 이상, 더 바람직하게는 150㎚ 이상이다. 바람직하게, 샘플내 합성 나노운반체의 총수를 기준으로 샘플내 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 3㎛ 이하, 더 바람직하게는 2㎛ 이하, 더 바람직하게는 1㎛ 이하, 더 바람직하게는 800㎚ 이하, 더 바람직하게는 600㎚ 이하, 더 바람직하게는 500㎚ 이하이다. 바람직한 실시양태에서, 샘플내 합성 나노운반체의 총수를 기준으로 샘플내 합성 나노운반체의 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%의 최대 치수는 100㎚ 이상, 더 바람직하게는 120㎚ 이상, 더 바람직하게는 130㎚ 이상, 더 바람직하게는 140㎚ 이상, 더 바람직하게는 150㎚ 이상이다. 합성 나노운반체 크기의 치수는 합성 나노운반체를 액체(보통 수성) 매질에 현탁시키고, 동적 광산란을 사용하여(예를 들어, 브룩헤이븐 제타PALS(Brookhaven ZetaPALS) 기기를 사용하여) 얻는다.
“제약상 허용되는 부형제”는 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물의 투여를 더 용이하게 하기 위하여 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물에 첨가된 약리학상 불활성인 물질을 의미한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적인 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 희석제, 다양한 당 및 다양한 종류의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
“방출 속도”는 시험관내 방출 시험에서 포착된 면역조절제가 조성물, 예컨대 합성 나노운반체로부터 주위의 매질로 나오는 속도를 의미한다. 먼저, 적당한 시험관내 방출 매질에 넣음으로써 방출 시험을 위한 합성 나노운반체를 준비한다. 이는 일반적으로 원심분리하여 합성 나노운반체를 펠렛화한 후 완충제를 교환하고, 온화한 조건을 사용하여 합성 나노운반체를 재구성함으로써 이루어진다. 분석은 적당한 온도 제어 장치에서 샘플을 37℃에 놓음으로써 시작된다. 다양한 시간대에서 샘플을 취한다.
합성 나노운반체는 원심분리하여 합성 나노운반체를 펠렛화함으로써 방출 매질로부터 분리된다. 방출 매질은 합성 나노운반체로부터 분산된 면역조절제에 대하여 분석한다. 면역조절제의 함량 및 질을 결정하기 위하여 HPLC를 사용하여 면역조절제를 측정하였다. 남아 있는 포착된 면역조절제를 함유하는 펠렛을 용매에 용해시키거나 염기에 의해 가수분해시켜 합성 나노운반체로부터 포착된 면역조절제를 유리시킨다. 그 다음, 주어진 시간대에서 방출되지 않은 면역조절제의 함량 및 질을 결정하기 위하여 HPLC를 사용하여 면역조절제를 함유하는 펠렛을 또한 측정한다.
방출 매질로 방출된 면역조절제와 합성 나노운반체에 남아 있는 면역조절제 사이에 물질 균형이 맞춰진다. 데이터는 방출된 분획으로서 또는 시간에 따라 방출된 ㎍으로서 제공된 순 방출량으로서 제시된다.
“대상체”는 포유동물, 예컨대 인간 및 영장류를 포함한 동물; 조류; 가축 또는 농장 동물, 예컨대 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험 동물, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그; 어류 등을 의미한다.
“합성 나노운반체(들)”은 자연에 존재하지 않고, 크기가 5 마이크로미터 이하인 적어도 하나의 치수를 갖는 별개의 대상을 뜻한다. 알부민 나노입자는 합성 나노운반체로서 분명히 포함된다.
합성 나노운반체는 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 포함하며, 따라서 합성 나노운반체는 중합체성 나노입자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 하나 이상의 중합체성 나노입자를 포함할 수 있다. 그러나, 합성 나노운반체는 또한 다른 나노물질을 포함할 수 있고, 예를 들어 지질 중합체 나노입자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체성 매트릭스는 코팅층(예를 들어, 리포솜, 지질 단층, 미셀 등)에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 미셀이 아니다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 지질층(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체의 다양한 원소는 중합체성 매트릭스와 커플링될 수 있다.
합성 나노운반체는 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 리포솜을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 지질 이중층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 지질 단층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 미셀을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 지질층(예컨대, 지질 이중층, 지질 단층 등)에 의해 둘러싸인 비중합체성 코어(예를 들어, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 뼈 입자, 바이러스 입자, 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
합성 나노운반체는 지질 기재의 나노입자, 금속성 나노입자, 계면활성제 기재의 유화액, 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 바이러스 유사 입자, 펩티드 또는 단백질 기재의 입자(예컨대, 알부민 나노입자)를 포함할 수 있다. 합성 나노운반체는 구형, 입방형, 피라미드형, 장방형, 원통형, 도넛형 등을 포함한(이들에 제한되지는 않음) 여러 가지의 상이한 모양일 수 있다. 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 하나 이상의 표면을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하도록 적합화될 수 있는 예시적인 합성 나노운반체는 (1) 미국 특허 제5,543,158호(Gref et al.)에 개시된 생분해성 나노입자, (2) 미국 특허출원 공개공보 제2006/0002852호(Saltzman et al.)의 중합체성 나노입자, (3) 미국 특허출원 공개공보 제2009/0028910호(DeSimone et al.)의 리쏘그래피로(lithographically) 구성된 나노입자, (4) WO 2009/051837호(von Andrian et al.)의 개시, 또는 (5) 미국 특허출원 공개공보 제2008/0145441호(Penades et al.)에 개시된 나노입자를 포함한다.
최소 치수가 약 100㎚ 이하, 바람직하게는 100㎚ 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 보체를 활성화하는 히드록실 기를 갖는 표면을 포함하지 않거나, 또는 대안적으로 보체를 활성화하는 히드록실 기가 아닌 잔기로 본질적으로 이루어지는 표면을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 최소 치수가 약 100㎚ 이하, 바람직하게는 100㎚ 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 보체를 실질적으로 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 또는 대안적으로 보체를 실질적으로 활성화하지 않는 잔기로 본질적으로 이루어지는 표면을 포함한다. 더 바람직한 실시양태에서, 최소 치수가 약 100㎚ 이하, 바람직하게는 100㎚ 이하인 본 발명에 따른 합성 나노운반체는 보체를 활성화하는 표면을 포함하지 않거나, 또는 대안적으로 보체를 활성화하지 않는 잔기로 본질적으로 이루어지는 표면을 포함한다. 실시양태에서, 합성 나노운반체는 종횡비가 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 또는 1:10보다 클 수 있다.
일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 구형 또는 회전 타원체이다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 편평하거나 판형이다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 입방체 또는 입방형이다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 계란형 또는 타원체이다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 원통형, 원뿔형 또는 피라미드형이다.
종종, 크기, 모양 및/또는 조성에 있어서 비교적 균일한 합성 나노운반체의 집단을 사용하여 각각의 합성 나노운반체가 유사한 특성을 갖도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 합성 나노운반체의 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%는 평균 직경 또는 평균 치수의 5%, 10% 또는 20% 이내에 속하는 최소 치수 또는 최대 치수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 합성 나노운반체의 집단은 크기, 모양 및/또는 조성에 있어서 불균질할 수 있다.
합성 나노운반체는 속이 차 있거나 비어 있을 수 있고, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 층은 다른 층(들)에 비하여 고유의 조성 및 고유의 특성을 갖는다. 오직 하나의 예를 들자면, 합성 나노운반체는 코어/쉘(core/shell) 구조를 가질 수 있는데, 이 때 코어는 하나의 층(예를 들어, 중합체성 코어)이고, 쉘은 또 하나의 층(예를 들어, 지질 이중층 또는 단층)이다. 합성 나노운반체는 다수의 상이한 층들을 포함할 수 있다.
“T 세포 항원”은 T 세포에 의해 인식되고 T 세포에서 면역 반응을 촉발하는 임의의 항원을 의미한다(예를 들어, I형 또는 II형 주 조직 적합성 복합체(major histocompatability complex, MHC) 분자에 결합되거나, CD1 복합체에 결합된 항원 또는 그의 일부분의 제시에 의해 T 세포의 T 세포 수용체 또는 NKT 세포에 의해 특히 인식되는 항원). 일부 실시양태에서, T 세포 항원인 항원은 또한 B 세포 항원이다. 다른 실시양태에서, T 세포 항원은 또한 B 세포 항원이 아니다. T 세포 항원은 일반적으로 단백질 또는 펩티드이다. T 세포 항원은 CD8+ T 세포 반응, CD4+ T 세포 반응, 또는 이들 둘다를 자극하는 항원일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 T 세포 항원은 두 유형의 반응을 모두 효과적으로 자극할 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포 항원은 T 세포 도움의 자극에 의해 관계 없는 B 세포 항원에 증가된 반응을 일으킬 수 있는 T 세포 항원인 보조 T 세포 항원이다. 실시양태에서, 보조 T 세포 항원은 파상풍 변성 독소, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 풍진 바이러스, 거대세포 바이러스, 아데노바이러스, 디프테리아 변성독소 또는 파드레(PADRE) 펩티드로부터 유래한 하나 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 보조 T 세포 항원은 α-갈락토실세라미드(α-GalCer), α 연결된 글리코스핑고리피드(스핑고모나스 속(Sphingomonas spp.) 유래), 갈락토실 디아실글리세롤(보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 유래), 리포포스포글리칸(레이쉬마니아 도노바니(Leishmania donovani) 유래) 및 포스파티딜이노시톨 테트라만노시드(PIM4)(미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 유래)를 포함한(이들에 제한되지는 않음), 하나 이상의 지질 또는 당지질을 포함할 수 있다. 보조 T 세포 항원으로서 유용한 추가의 지질 및/또는 당지질에 대하여는 문헌[V. Cerundolo et al., “Harnessing invariant NKT cells in vaccination strategies.”, Nature Rev. Immun., 9:28-38(2009)]을 참조한다. 실시양태에서, CD4+ T 세포 항원은 공급원, 예컨대 천연 공급원으로부터 얻어진 CD4+ T 세포 항원의 유도체일 수 있다. 이러한 실시양태에서, CD4+ T 세포 항원 서열, 예컨대 MHC II에 결합하는 펩티드류는 상기 공급원으로부터 얻어진 항원에 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 동일성을 가질 수 있다. 실시양태에서, T 세포 항원, 바람직하게 보조 T 세포 항원은 합성 나노운반체에 커플링되거나 또는 그로부터 떨어질 수 있다.
“그의 단위”는 중합체의 단량체성 단위를 가리키고, 중합체는 일반적으로 일련의 연결된 단량체로 구성된다.
“백신”은 특정 병원균 또는 질환에 대한 면역 반응을 개선시키는 물질의 조성물을 의미한다. 백신은 통상적으로 대상체의 면역 시스템을 자극하여 특정 항원을 이물질로서 인식하여 이를 대상체의 신체로부터 제거하는 인자를 함유한다. 백신은 또한 면역 '기억'을 확립하여, 사람이 다시 항원 투여받는다면 항원을 재빨리 인식하고 그 항원에 반응할 것이다. 백신은 예방성(예를 들어, 임의의 병원균에 의한 미래의 감염을 예방하기 위하여)이거나, 또는 치료성(예를 들어, 암의 치료를 위한 암특이성 항원에 대한 백신)일 수 있다. 본 발명에 따른 백신은 본원에 제공된 합성 나노운반체 또는 조성물 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 공액결합물 또는 합성 나노운반체의 제조 방법
면역조절제 및 중합체 또는 그의 단위는 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 공유적으로 커플링된다. 일부 실시양태에서, 이들 공액결합물은 합성 나노운반체의 일부를 형성한다. 일반적으로, 중합체, 예컨대 폴리락티드(PLA) 또는 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA)는 면역조절제, 예컨대 레지퀴모드(R848로도 알려져 있음)와 여러 가지 방법으로 공액결합될 수 있다. 커플링 방법은 이하 및 실시예에 제공되어 있다.
하기 방법 또는 제공된 방법의 임의의 단계는 예시적이며, 임의의 적합한 조건하에 수행될 수 있다. 일부 경우에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 용매 또는 용매 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 용매의 비제한적인 예로는 p-크레졸, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 디에틸 에테르, 글리콜, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 펜탄, 디클로로메탄(또는 메틸렌 클로라이드), 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 트리에틸아민, 아세토니트릴, 메틸-t-부틸 에테르(MTBE), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMAC), 이소프로판올(IPA), 이들의 혼합물 등을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 용매는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, NMP, DMAC, DMSO, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 경우에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 약 실온(예를 들어, 약 25℃, 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 25℃ 등)에서 수행된다. 그러나, 일부 경우에서 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 실온 미만의 온도 또는 실온 초과의 온도, 예를 들어 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 10℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 120℃, 약 140℃, 약 150℃ 또는 그보다 높은 온도에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 한 가지 초과의 온도에서 수행될 수 있다(예를 들어, 반응물이 제1 온도에서 첨가되고 반응 혼합물이 제2 온도에서 교반되며, 이 때 제1 온도로부터 제2 온도로의 전이는 점진적이거나 신속할 수 있음).
제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계를 임의의 적합한 기간 동안 진행시킬 수 있다. 일부 경우에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계를 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일 또는 그보다 긴 기간 동안 진행시킨다. 일부 경우에서, 반응 혼합물의 분취량을 취하여 중간 시간에서 분석하여 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계의 진행을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법의 반응 또는 임의의 단계는 무수 조건의 불활성 분위기하에(예를 들어, 질소 또는 아르곤, 무수 용매 등의 분위기하에) 수행될 수 있다.
일반적으로 알려져 있는 기법을 사용하여, (예를 들어, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 추출, 침전 등에 의해) 반응 생성물 및/또는 중간 생성물을 단리하고/단리하거나, (예를 들어, 기액 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법 등에 의해) 분석할 수 있다. 일부 경우에서, 공액결합물 또는 공액결합을 포함하는 합성 나노운반체는 예를 들어 역상 HPLC를 사용하여 면역조절제의 첨가량을 결정하도록 분석할 수 있다.
중합체는 임의의 적합한 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 중합체는 낮거나 높은 분자량을 가질 수 있다. 비제한적인 분자량 값으로는 100Da, 200Da, 300Da, 500Da, 750Da, 1,000Da, 2,000Da, 3,000Da, 4,000Da, 5,000Da, 6,000Da, 7,000Da, 8,000Da, 9,000Da, 10,000Da, 또는 그보다 높은 값을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 중량 평균 분자량이 약 800Da 내지 약 10,000Da이다. 중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정될 수 있다.
이하에 예시적인 공액결합 반응을 제공하는데, 이에 제한시키려는 것은 아니다.
방법 1
아미드 합성에 일반적으로 사용되는 활성화제를 사용하여, 적어도 하나의 산 말단기를 갖는 중합체(예를 들어, PLA, PLGA) 또는 그의 단위를 반응성 아실화제, 예컨대 아실 할리드, 아실이미다졸, 활성 에스테르 등으로 변환시킨다.
이 2단계 방법에서, 생성된 활성화된 중합체 또는 그의 단위(예를 들어, PLA, PLGA)를 단리한 다음, 염기의 존재 하에 면역조절제(예를 들어, R848)와 반응시켜, 예를 들어 하기 반응식에 도시된 바와 같이, 바람직한 공액결합물(예를 들어, PLA-R848)을 제공한다.
Figure pct00039
PLA 또는 PLGA와 같은 중합체 또는 그의 단위를 활성화된 아실화 형태로 변환시키는데 사용될 수 있는 활성화제로는 시아누르산 플루오라이드, N,N-테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH); 아실이미다졸, 예컨대 카르보닐 디이미다졸(CDI), N,N'-카르보닐비스(3-메틸이미다졸륨) 트리플레이트(CBMIT); 및 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-에틸-N'-(3-(디메틸아미노)프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)의 존재 하에 활성 에스테르, 예컨대 N-히드록실숙신이미드(NHS 또는 HOSu); N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(DSC); DCC 또는 EDC 또는 DIC의 존재 하에 펜타플루오로페놀; 펜타프룰오로페닐 트리플루오로아세테이트를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
활성화된 중합체 또는 그의 단위는 활성화 후 (예를 들어, 침전, 추출 등에 의해) 단리되고/단리되거나 적합한 조건하에 (예를 들어, 저온, 아르곤하에) 보관될 수 있거나, 또는 즉시 사용될 수 있다. 활성화된 중합체 또는 그의 단위는 임의의 적합한 조건하에 면역자극제와 반응시킬 수 있다. 일부 경우에서, 상기 반응은 염기 및/또는 촉매의 존재 하에 수행된다. 염기/촉매의 비제한적인 예로는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 포함한다.
방법 2
산 말단기를 갖는 중합체 또는 그의 단위(예를 들어, 임의의 적합한 분자량을 갖는 PLA, PLGA)는, 중합체 또는 그의 단위(예를 들어, PLA, PLGA)를 동일 반응계 내에서 반응성 아실화제로 변환시키는 활성화제 또는 커플링제의 존재 하에, 면역조절제(예를 들어, R848)와 반응하여, 바람직한 공액결합물(예를 들어, PLA-R848, PLGA-R848)을 제공한다.
Figure pct00040
커플링제 또는 활성화제로는 카르보디이미드, 예컨대 EDC 또는 DCC 또는 DIC의 존재 하에 사용되는 활성화제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HO-Dhbt), N-히드록시숙신이미드(NHS 또는 HOSu), 펜타플루오로페놀(PFP); 카르보디이미드의 부재 하의 활성화제; 포스포늄 염, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP); 우로늄 염, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일옥시트리스-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU); 할로우로늄 및 할로포스포늄 염, 예컨대 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(BTFFH), 브로모트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로-포스페이트(BroP), 브로모트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 클로로트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyClop); 벤조트리아진 유도체, 예컨대 O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TDBTU) 및 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4-(3H)-온(DEPBT)을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 적합한 용매의 비제한적인 예로는 본원에 기술된 바와 같이 DMF, DCM, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.
방법 3
면역조절제, 예컨대 R848도 또한 히드록실 기로 종결되는 중합체 또는 그의 단위에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체 또는 그의 단위로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 폴리에스테르와 같은 기타, 또는 이들의 단위를 포함한다. 일반적으로 상기 반응은 다음과 같이 진행되고, 이 때 화학식 IV의 이미드는 락톤 개환 중합에 사용되는 촉매를 사용하여 전술한 중합체 또는 그의 단위의 종결 히드록실과 반응할 것이다. 생성되는 반응 생성물(화학식 II)은 면역조절제의 아미드를 에스테르 결합에 의해 중합체 또는 그의 단위에 연결시킨다. 화학식 IV 및 화학식 II의 화합물은 다음과 같다:
[화학식 IV]
Figure pct00041
[화학식 II]
Figure pct00042
상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고; R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Y는 N 또는 C이고; Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며; R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 중합체 또는 그의 단위이며; X는 C, N, O 또는 S이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노이다.
촉매로는 포스파진 염기, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU), 1,4,7-트리아자비시클로데센(TBD) 및 N-메틸-1,4,7-트리아자비시클로데센(MTDB)을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 기타 촉매는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Kamber et al., Organocatalytic Ring-Opening Polymerization, Chem . Rev . 2007, 107, 58-13-5840]에 제공되어 있다. 적합한 용매의 비제한적인 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 THF를 포함한다.
상기 방법에 의해 완성된 반응의 구체적인 예는 다음에 나타내었다.
Figure pct00043
상기 식에서, R5-OH는 2개의 히드록실 기(예를 들어, 디올, HO-R5-OH)를 함유하고, 이들은 각각 R848과 회합된 이미드와의 반응에 의해 관능화된다. 일부 경우에서, HO-R5-OH는 폴리-디올, 예컨대 폴리(헥사메틸 카르보네이트) 디올 또는 폴리카프로락톤 디올이다. 예를 들어, 상기 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다:
Figure pct00044
식중, R기는 본원에 기술된 바와 같다. 적합한 중합체의 비제한적인 예는 폴리케탈디올, 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤 디올, 디블록 폴리락티드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리락티드/폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜, 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올 및 폴리(테트라히드로푸란)을 포함한다.
폴리-디올이 사용되는 실시양태에서, 디올 기 중 하나는 보호기(예를 들어, t-부틸옥시카르보닐)로 보호될 수 있고, 따라서 폴리-디올은 화학식 HO-R5-OP(식에서, P는 보호기임)의 화합물일 것이다. 면역조절제와 반응하여 면역조절제-R5-OP 공액결합물을 형성한 후, 보호기를 제거할 수 있고, 또 하나의 디올 기를 임의의 적합한 시약(예를 들어, PLGA, PLA)과 반응시킬 수 있다.
방법 4
촉매의 존재 하에, 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 면역조절제(예를 들어, R848)와 중합체 또는 그의 단위(예를 들어, D/L-락티드)의 단일 용기 내 개환 중합에 의해 공액결합물(예를 들어, R848-PLA)을 형성할 수 있다.
Figure pct00045
단일 단계 과정에서, 면역조절제 및 중합체 또는 그의 단위는 촉매를 포함하는 하나의 반응 혼합물로 조합될 수 있다. 이 반응은 적합한 온도에서(예를 들어, 약 150℃에서) 진행될 수 있고, 생성되는 공액결합물은 일반적으로 알려져 있는 기법을 사용하여 단리될 수 있다. 적합한 촉매의 비제한적인 예로는 DMAP 및 주석 에틸헥사노에이트를 포함한다.
방법 5
촉매의 존재 하에, 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 면역조절제(예를 들어, R848)와 하나 이상의 중합체 또는 그의 단위(예를 들어, D/L-락티드 및 글리콜리드)의 2단계 개환 중합에 의해 공액결합물을 형성할 수 있다.
Figure pct00046
상기 중합체 또는 그의 단위는 먼저 조합될 수 있고, 일부 경우에서 가열되어(예를 들어, 135℃) 용액을 형성한다. 중합체 또는 그의 단위를 포함하는 용액에 면역조절제를 첨가한 후, 촉매(예를 들어, 주석 에틸헥사노에이트)를 첨가할 수 있다. 생성되는 공액결합물은 일반적으로 알려져 있는 기법을 사용하여 단리할 수 있다. 적합한 촉매의 비제한적인 예로는 DMAP 및 주석 에틸헥사노에이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 공액결합물, 또 다른 면역조절제, 항원 및/또는 표적화 잔기는 중합체성 매트릭스에 공유적으로 회합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공유적 회합은 연결기에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 공액결합물, 또 다른 면역조절제, 항원 및/또는 표적화 잔기는 중합체성 매트릭스와 비공유적으로 회합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 공액결합물, 또 다른 면역조절제, 항원 및/또는 표적화 잔기는 중합체성 매트릭스 내에 캡슐화되거나, 중합체성 매트릭스에 의해 둘러싸이고/둘러싸이거나, 중합체성 매트릭스 전체에 분산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본원에 제공된 화합물 또는 공액결합물, 또 다른 면역조절제, 항원 및/또는 표적화 잔기는 소수성 상호작용, 전하 상호작용, 반 데르 발스력 등에 의해 중합체 매트릭스와 회합할 수 있다.
광범위하게 다양한 중합체 및 그로부터 중합체성 매트릭스를 형성하는 방법은 통상적으로 알려져 있다. 일반적으로, 중합체성 매트릭스는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체는 천연 또는 비천연(합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 둘 이상의 단량체를 포함하는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다. 서열의 관점에서 보면, 공중합체는 랜덤, 블록일 수 있거나, 또는 랜덤 및 블록 서열의 조합을 포함할 수 있다. 통상적으로, 본 발명에 따른 중합체는 유기 중합체이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중합체의 예로는 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트(예를 들어, 폴리(1,3-디옥산-2-온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리히드록시산(예를 들어, 폴리(β-히드록시알카노에이트)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 폴리아민 및 폴리사카리드(예를 들어, 키토산)를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 중합체로는 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하여(이들에 제한되지는 않음), 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 21 C.F.R.§177.2600 하에 인간에서의 사용이 승인된 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 음이온성 기(예를 들어, 포스페이트 기, 술페이트 기, 카르복실레이트 기); 양이온성 기(예를 들어, 4급 아민 기); 또는 극성 기(예를 들어, 히드록실 기, 티올 기, 아민 기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친수성 중합체성 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 친수성 환경을 생성한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 소수성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 중합체성 매트릭스를 포함하는 합성 나노운반체는 합성 나노운반체 내에 소수성 환경을 생성한다. 중합체의 친수성 또는 소수성의 선택은 합성 나노운반체 내에 포함되는(예를 들어, 커플링되는) 물질의 특질에 영향을 줄 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 하나 이상의 잔기 및/또는 관능기로 변형될 수 있다. 다양한 잔기 또는 관능기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 PEG, 탄수화물 및/또는 폴리사카리드로부터 유도된 비환식 폴리아세탈로 변형될 수 있다(Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301).
일부 실시양태에서, 중합체는 지질 또는 지방산 기로 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 하나 이상의 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 에이코사펜타에노산, 도코사헥사에노산 또는 에루크산 중 하나 이상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 락트산과 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예컨대 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(본원에서 집합적으로 “PLGA”로 불림); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체(본원에서 “PGA”로 불림) 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예컨대 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드 및 폴리-D,L-락티드(본원에서 집합적으로 “PLA”로 불림)를 포함하는 폴리에스테르일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예시적인 폴리에스테르는 예를 들어 폴리히드록시산; PEG 공중합체 및 락티드와 글리콜리드의 공중합체(예를 들어, PLA-PEG 공중합체, PGA-PEG 공중합체, PLGA-PEG 공중합체), 및 이들의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 예를 들어 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르), 폴리(오르토 에스테르)-PEG 공중합체, 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)-PEG 공중합체, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 이들의 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산과 글리콜산의 생체 적합하고 생분해성인 공중합체이고, 다양한 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비를 특징으로 한다. 락트산은 L-락트산, D-락트산 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산:글리콜산 비를 바꿈으로서 조절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 PLGA는 약 85:15, 약 75:25, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 25:75 또는 약 15:85의 락트산:글리콜산 비를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴 중합체이다. 특정 실시양태에서, 아크릴 중합체는 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 상기 중합체들 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 아크릴 중합체는 4급 암모늄 기의 함량이 낮은, 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 완전-중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 음으로 하전된 핵산 사슬(예를 들어, DNA, RNA, 또는 이들의 유도체)을 축합하고/축합하거나 보호할 수 있다. 아민 함유 중합체, 예컨대 폴리(리신)(Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; and Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), 폴리(에틸렌 이민)(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297) 및 폴리(아미도아민) 덴드리머(Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; 및 Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372)는 생리적 pH에서 양으로 하전되고, 핵산과 이온쌍을 형성하며, 다양한 세포주에서 형질감염을 매개한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 갖는 분해성 폴리에스테르일 수 있다(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; 및 Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). 상기 폴리에스테르의 예로는 폴리(L-락티드-코-L-리신)(Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), 폴리(세린 에스테르)(Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; 및 Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) 및 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르)(Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; 및 Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)를 포함한다.
상기 중합체 및 다른 중합체의 특성, 및 이들의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,123,727호, 제5,804,178호, 제5,770,417호, 제5,736,372호, 제5,716,404호, 제6,095,148호, 제5,837,752호, 제5,902,599호, 제5,696,175호, 제5,514,378호, 제5,512,600호, 제5,399,665호, 제5,019,379호, 제5,010,167호, 제4,806,621호, 제4,638,045호 및 제4,946,929호, 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480], [Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460], [Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94], [Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7] 및 [Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 더 일반적으로, 특정한 적합한 중합체를 합성하기 위한 다양한 방법은 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980], [Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004], [Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981], [Deming et al., 1997, Nature, 390:386] 및 미국 특허 제6,506,577호, 제6,632,922호, 제6,686,446호 및 제6,818,732호에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 선형 또는 분지형 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 덴드리머일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 실질적으로 서로 가교결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 실질적으로 가교결합이 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 본 발명에 따라 가교결합 단계를 겪지 않고 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 합성 나노운반체는 임의의 상기 및 기타 중합체의 블록 공중합체, 그라프트 공중합체, 블렌드, 혼합물, 및/또는 부가물을 포함할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다. 당업자는 본원에 열거된 중합체가 본 발명에 따라 유용할 수 있는, 예시적이고 포괄적이지 않은 중합체 목록을 나타냄을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 양쪽 친매체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 양쪽 친매체는 증가된 안정성, 개선된 균일성, 또는 증가된 점도를 갖는 합성 나노운반체의 생성을 촉진할 수 있다. 일부 실시양태에서, 양쪽 친매체는 지질막(예를 들어, 지질 이중층, 지질 단층 등)의 내부 표면에 회합될 수 있다. 당업계에 알려져 있는 다수의 양쪽 친매체는 본 발명에 따른 합성 나노운반체의 제조에 사용하기에 적합하다. 이러한 양쪽 친매체로는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄(DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파디딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방 알콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산 디글리세리드; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올리에이트(스판(Span)？ 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스판？ 20); 폴리소르베이트 20(트윈(Tween)？ 20); 폴리소르베이트 60(트윈(Tween)？ 60); 폴리소르베이트 65(트윈？ 65); 폴리소르베이트 80(트윈？ 80); 폴리소르베이트 85(트윈？ 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴(surfactin); 폴록사머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 트리올리에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카르디올리핀; 포스파디드산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀리에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 시클로덱스트린; 카오트로픽(chaotropic) 염; 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 양쪽 친매체 성분은 상이한 양쪽 친매체의 혼합물일 수 있다. 당업자는 이것이 계면활성제 활성을 갖는 예시적이고 포괄적이지 않은 물질의 목록임을 인식할 것이다. 임의의 양쪽 친매체는 본 발명에 따라 사용되는 합성 나노운반체의 생성에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 합성 나노운반체는 선택적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 탄수화물은 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 리보스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 셀비오스, 만노스, 크실로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민 및 뉴람산을 포함한(이들에 제한되지는 않음) 모노사카리드 또는 디사카리드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 풀루란, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 시클로덱스트란, 글리코겐, 전분, 히드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카르복시메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 헤파린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란 및 크산탄을 포함한(이들에 제한되지는 않음) 폴리사카리드이다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 말티톨 및 락티톨을 포함한(이들에 제한되지는 않음) 당알콜이다.
합성 나노운반체는 당업계에 알려져 있는 광범위하게 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 합성 나노운반체는 나노침전, 유로관을 사용한 유동 집속, 분무 건조, 단일 및 이중 유화액 용매 증발, 용매 추출, 상분리, 분쇄, 미세유화액 과정, 미세가공, 나노가공, 희생층, 단순 및 복합 코아세르베이션과 같은 방법, 및 당업자에게 잘 알려져 있는 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단분산성 반도체, 전도성, 자성, 유기 및 다른 나노물질을 위한 수성 및 유기 용매 합성이 기술된 바 있다(Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; 및 Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). 문헌에 추가의 방법이 기술되어 있다(예를 들어, 문헌[Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992], [Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13], [Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275] 및 [Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755], 및 또한 미국 특허 제5,578,325호 및 제6,007,845호 참조).
특정 실시양태에서, 합성 나노운반체는 나노침전 방법 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 합성 나노운반체의 제조에 사용된 조건을 변화시켜 원하는 크기 또는 특징(예를 들어, 소수성, 친수성, 외부 형태, “점착성”, 모양 등)의 입자를 얻을 수 있다. 합성 나노운반체를 제조하는 방법 및 사용된 조건(예를 들어, 용매, 온도, 농도, 공기 유량 등)은 합성 나노운반체에 커플링되는 물질 및/또는 중합체 매트릭스의 조성에 좌우될 수 있다.
임의의 상기 방법에 의해 제조되는 입자가 바람직한 범위 밖의 크기 범위를 갖는다면, 입자는 예를 들어 체를 사용하여 크기에 따라 분류할 수 있다.
커플링은 여러 가지의 상이한 방법으로 달성될 수 있고, 공유성 또는 비공유성일 수 있다. 이러한 커플링은 표면에 있거나 본 발명의 합성 나노운반체 이내에 있도록 배열될 수 있다. 본 발명의 합성 나노운반체의 원소(예컨대, 면역특징부 표면을 구성하는 잔기, 표적화 잔기, 중합체성 잔기 등)는, 예를 들어 하나 이상의 공유 결합에 의해 서로 직접 커플링될 수 있거나, 또는 하나 이상의 연결기에 의해 커플링될 수 있다. 합성 나노운반체를 관능화하는 추가의 방법은 미국 특허출원 공개공보 제2006/0002852호(Saltzman et al.), 미국 특허출원 공개공보 제2009/0028910호(DeSimone et al.), 또는 국제 특허출원 공개공보 WO 2008/127532호 A1(Murthy et al.)으로부터 개조될 수 있다.
본 발명에 따라 임의의 적합한 연결기를 사용할 수 있다. 연결기는 아미드 연결, 에스테르 연결, 디술피드 연결 등을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 연결기는 탄소 원자 또는 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 황 등)를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연결기는 지방족 또는 헤테로지방족 연결기이다. 일부 실시양태에서, 연결기는 폴리알킬 연결기이다. 특정 실시양태에서, 연결기는 폴리에테르 연결기이다. 특정 실시양태에서, 연결기는 폴리에틸렌 연결기이다. 특정한 구체적 실시양태에서, 연결기는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 연결기이다.
일부 실시양태에서, 연결기는 절단가능한 연결기이다. 오직 소수의 예를 들자면, 절단가능한 연결기로는 프로테아제 절단가능한 펩티드 연결기, 뉴클레아제 감응성 핵산 연결기, 리파제 감응성 지질 연결기, 글리코시다제 감응성 탄수화물 연결기, pH 감응성 연결기, 저산소 감응성 연결기, 광으로 절단가능한 연결기, 열-불안정성 연결기, 효소로 절단가능한 연결기(예를 들어, 에스테라제 절단가능한 연결기), 초음파 감응성 연결기, x선으로 절단가능한 연결기 등이 있다. 일부 실시양태에서, 연결기는 절단가능한 연결기가 아니다.
다양한 방법을 사용하여 합성 나노운반체의 연결기 또는 다른 원소와 합성 나노운반체를 커플링할 수 있다. 일반적인 전략으로는 수동식 흡착(예를 들어, 정전기 상호작용에 의해), 다가 킬레이트화, 특정 결합쌍의 구성원 사이의 고친화성 비공유 결합, 공유 결합 형성 등을 포함한다(Gao et al., 2005, Curr. Op. Biotechnol., 16:63). 일부 실시양태에서, 클릭 화학(click chemistry)을 사용하여 물질과 합성 나노운반체를 회합시킬 수 있다.
비공유성 특정 결합 상호작용을 사용할 수 있다. 예를 들어, 입자 또는 생체 분자는 비오틴으로 관능화될 수 있고, 기타는 스트렙타비딘으로 관능화될 수 있다. 이러한 2가지 잔기는 특히 서로 비공유적으로 고친화성으로 결합하고, 그렇게 함으로써 입자와 생체분자를 회합한다. 다른 특정 결합쌍은 유사하게 사용될 수 있었다. 대안적으로, 히스티딘-표지 생체 분자는 니켈-니트로트리아세트산(Ni-NTA)에 공액결합된 입자와 회합할 수 있다.
커플링에 대한 추가의 일반적인 정보에 대하여는, 문헌[Journal Bioconjugate Chemistry, American Chemical Society 발행, Columbus OH, PO Box 3337, Columbus, OH, 43210]; [“Cross-Linking”, Pierce Chemical Technical Library(Pierce 웹 사이트에서 이용가능, 원래 1994-95 Pierce 카탈로그로 발행), 및 그 안에 인용된 참고문헌]; [Wong SS, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-linking, CRC Press Publishers, Boca Raton, 1991]; 및 [Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., San Diego, 1996]을 참조한다.
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있으며, 본 발명은 결코 본원에 기술된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 적당한 방법의 선택은 회합될 특정 잔기의 특성에 대한 주의를 필요로 할 수 있다.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 제약상 허용되는 부형제와 함께 본 발명의 화합물, 공액결합물 또는 합성 나노운반체를 포함한다. 상기 조성물은 유용한 투여형을 달성하기 위한 통상의 제약 제조 및 배합 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물은 보존제와 함께 주사용 멸균 식염수 용액에 현탁된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체, 또는 조성물은 멸균 조건하에 제조되거나 또는 마지막에 멸균된다. 이로써 생성되는 조성물은 확실히 멸균성이고 비감염성일 수 있으므로, 비멸균 조성물에 비하여 안전성이 개선된다. 이는, 특히 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체, 또는 조성물을 투여받은 대상체가 면역 결함이 있고, 감염되고/감염되거나, 감염에 걸리기 쉬운 경우, 중요한 안전성 조치를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물은 활성의 손실이 없는, 장기간 제형화 전략에 따라 동결 건조되어 현탁액에 또는 동결 건조된 분말로서 보관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물은 비경구, 피하, 근육내, 진피내, 경구, 비강내, 경점막, 직장내; 안구, 피부, 경피를 포함한(이들에 제한되지는 않음) 다양한 투여 경로에 의해 또는 이들 경로의 조합에 의해 투여될 수 있다
본원에 기술된 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체, 또는 조성물 및 방법을 사용하여 면역 반응을 유도하거나, 향상시키거나, 자극하거나, 조절하거나, 안내할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체, 또는 조성물 및 방법을 상태, 예컨대 암, 감염성 질환, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 염증성 질환, 면역 질환, 또는 다른 장애 및/또는 상태의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체 또는 조성물 및 방법은 또한 중독, 예컨대 니코틴 또는 마약 중독의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물, 공액결합물, 합성 나노운반체, 또는 조성물 및 방법은 또한 독소, 유해 물질, 환경 독소, 또는 다른 유해 제제에 대한 노출이 원인인 상태의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
실시예
실시예 1: 촉매의 존재하에 D/L- 락티드를 사용한, R848 의 1단계( one - pot ) 개환 중합
Figure pct00047
무수 톨루엔 2㎖ 내 R848(0.2m㏖, 63㎎), D/L-락티드(40m㏖, 5.8g) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(50㎎, 0.4m㏖)의 혼합물을 150℃(오일조 온도)로 천천히 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 유지시켰다(3시간 후, R848은 남아있지 않았음). 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 생성된 혼합물을 물(50㎖)로 퀀칭시켜 생성된 중합체, R848-PLA를 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 MeOH, iPrOH 및 에틸 에테르 각각 45㎖로 순서대로 세척하였다. 중합체를 진공하에 30℃에서 건조시켜 회백색의 부푼 고체(5.0g)를 얻었다. 중합체성 구조는 CDCl3에서 1H NMR에 의해 확인하였다. 중합체의 소량의 샘플을 THF/MeOH 내 2N NaOH(수성)로 처리하여, 역상 HPLC에 의해 중합체상의 R848의 첨가량을 결정하였다. R848의 첨가량은 중합체 1g 당 3㎎이다(첨가량 0.3% - 이론치의 27.5%).
실시예 2: D/L- 락티드 및 글리콜리드를 사용한, R848 의 2단계 개환 중합
Figure pct00048
D/L-락티드(10.8g, 0.075몰) 및 글리콜리드(2.9g, 0.025몰)의 혼합물을 아르곤하에 135℃로 가열하였다. 일단 모든 물질이 용융되어 투명한 용액이 생성되면, R848(1.08g, 3.43×10- 3몰)을 첨가하였다. 이 용액을 느린 기류의 아르곤하에 135℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주석 에틸헥사노에이트(150㎕)를 첨가하고, 4시간 동안 계속 가열하였다. 냉각한 후, 단단한 연갈색의 덩어리를 메틸렌 클로라이드(250㎖)에 용해시키고, 이 용액을 5% 타르타르산 용액(2×200㎖)으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시키고, 교반하면서 2-프로판올(250㎖)을 첨가하였다. 분리된 중합체를 2-프로판올의 경사 분리에 의해 단리하고, 고 진공하에 건조시켰다. NMR 결과, 중합체는 락티드 71.4% 및 글리콜리드 28.6%이고, 분자량이 4,000이었다. NMR에 의하면, R848의 첨가량은 이론치에 가까웠다.
실시예 3: PLGA - R848 공액결합물의 제조
Figure pct00049
무수 EtOAc(160㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스(Lakeshores Polymers), MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 10g, 7.0m㏖) 및 HBTU(5.3g, 14m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 50분 동안 교반하였다. 화합물 R848(2.2g, 7m㏖)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5㎖, 28m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 밤새(약 16시간 동안) 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(2×40㎖), 물(40㎖) 및 염수 용액(40㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(20g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 이소프로필 알콜(IPA)(300㎖)을 첨가하고, 중합체 공액결합물을 용액으로부터 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 IPA(4×50㎖)로 세척하여 잔류 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 3일 동안 건조시켜, 백색 분말이 되었다(10.26g, GPC에 의한 MW는 5,200이고, R848 첨가량은 HPLC에 의해 12%임).
실시예 4: PLGA -854A 공액결합물의 제조
Figure pct00050
무수 EtOAc(20㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스, MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 1.0g, 7.0m㏖) 및 HBTU(0.8g, 2.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 45분 동안 교반하였다. 화합물 845A(0.29g, 0.7m㏖)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.73㎖, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 밤새(약 15시간 동안) 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(2×20㎖), 물(20㎖) 및 염수 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 이소프로필 알콜(IPA)(40㎖)을 첨가하고, 중합체 공액결합물을 용액으로부터 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 IPA(4×25㎖)로 세척하여 잔류 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 2일 동안 건조시켜, 백색 분말이 되었다(1.21g, GPC에 의한 MW는 4,900이고, 854A 첨가량은 HPLC에 의해 14%임).
실시예 5: PLGA - BBHA 공액결합물의 제조
Figure pct00051
무수 EtOAc(30㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스, MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 1.0g, 7.0m㏖) 및 HBTU(0.8g, 2.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 무수 DMSO 2㎖ 내 화합물 BBHA(0.22g, 0.7m㏖)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.73㎖, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가량의 HBTU(0.53g, 1.4m㏖) 및 DIPEA(0.5㎖, 2.8m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(20㎖), 물(2×20㎖) 및 염수 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 이소프로필 알콜(IPA)(35㎖)을 첨가하고, 갈색을 띤 중합체 공액결합물을 용액으로부터 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 IPA(2×20㎖)로 세척하여 잔류 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 2일 동안 건조시켜, 갈색을 띤 분말이 되었다(1.1g).
실시예 6: 저 MW 의 PLA - R848 공액결합물의 제조
Figure pct00052
EtOAc(120㎖) 내 PLA-CO2H(평균 MW: 950, DPI: 1.32; 5.0g, 5.26m㏖) 및 HBTU(4.0g, 10.5m㏖)의 용액을 실온에서 아르곤하에 45분 동안 교반하였다. 화합물 R848(1.65g, 5.26m㏖)을 첨가한 후, DIPEA(5.5㎖, 31.6m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 1% 시트르산 용액(2×40㎖), 물(40㎖) 및 염수 용액(40㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(150㎖)를 첨가하고, 중합체 공액결합물이 용액으로터 침전하였다. 그 다음, 중합체를 MTBE(50㎖)로 세척하고, 진공하에 실온에서 2시간 동안 백색 포말(5.3g, GPC에 의한 평균 MW은 1200임, PDI: 1.29; R848 첨가량은 HPLC에 의해 20%임)로서 건조시켰다.
실시예 7: 저 MW 의 PLA - R848 공액결합물의 제조
Figure pct00053
EtOAc(120㎖) 내 PLA-CO2H(평균 MW: 1800, DPI: 1.44; 9.5g, 5.26m㏖) 및 HBTU(4.0g, 10.5m㏖)의 용액을 실온에서 아르곤하에 45분 동안 교반하였다. 화합물 R848(1.65g, 5.26m㏖)을 첨가한 후, DIPEA(5.5㎖, 31.6m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 1% 시트르산 용액(2×40㎖), 물(40㎖) 및 염수 용액(40㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(150㎖)를 첨가하고, 중합체 공액결합물이 용액으로터 침전하였다. 그 다음, 중합체를 MTBE(50㎖)로 세척하고, 진공하에 실온에서 2시간 동안 백색 포말(9.5g, GPC에 의한 평균 MW은 1900임, PDI: 1.53; R848 첨가량은 HPLC에 의해 17%임)로서 건조시켰다.
실시예 8: 이미드 개환반응에 의한 R848 의 PCADK에의 공액결합
하기 실시예는 하기 단계 1에 예시된 바와 같이, WO 2008/127532호(Pulendran et al.)에 제공된 방법에 따라 폴리케탈 PCADK의 합성을 기술한다.
PCADK는 단거리 증류 헤드에 연결된 50㎖의 2구 플라스크에서 합성하였다. 먼저, 재결정화된 p-톨루엔술폰산 5.5㎎(0.029m㏖, 알드리치(Aldrich)사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 에틸 아세테이트 6.82㎖에 용해시키고, 1,4-시클로헥산디메탄올(12.98g, 90.0m㏖, 알드리치사)을 함유한 벤젠 용액(100℃에서 유지시킴) 30㎖에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 끓여서 제거하고, 증류된 2,2-디메톡시프로판(10.94㎖, 90.0m㏖, 알드리치사)을 상기 벤젠 용액에 첨가하여, 중합 반응을 개시하였다. 그 뒤에, 반응물에 추가 투여량의 2,2-디메톡시프로판(5㎖) 및 벤젠(25㎖)을 계량 깔때기에 의해 6시간 동안 1시간 마다 첨가하고, 증류하여 제거된 2,2-디메톡시프로판 및 벤젠을 보상하였다. 8시간 후, 트리에틸아민 500㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 차가운 헥산(-20℃에서 보관됨)에서 침전시킨 후 진공 여과시켜, 중합체를 단리하였다. PCADK의 분자량은 자외선(UV) 검출기가 장착된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)(시마즈(Shimadzu)사, 일본 쿄토 소재)에 의해 결정하였다. 이동상으로서 유량 1㎖/분의 THF를 사용하였다. 폴리머 래버러토리즈(Polymer Laboratories, 미국 매사츄세츠주 암허스트 소재)로부터의 폴리스티렌 표준물질을 사용하여 분자량 보정 곡선을 수립하였다. 이 화합물을 사용하여 모든 이후의 실험에서 PCADK 입자를 생성하였다.
R848은 하기 나타낸 단계 2에 따라 이미드 개환반응에 이해 분자량 6000의 PCADK의 말단 알콜기에 공액결합할 수 있다.
단계 1: PCADK의 제조
Figure pct00054
단계 2: PCADK의 R848에의 공액결합
Figure pct00055
단계 2에서, 단계 1으로부터의 중합체(12g, 2.0×10- 3몰)를 메틸렌 클로라이드 100㎖에 용해시키고, R848의 락탐(3.3g, 8.0×10- 3몰)을 첨가하였다. 1,5,7-트리아자비시클로-[4,4,0]데크-5-엔(TBD, 0.835g, 6×10-3몰)을 하나의 분량으로 첨가하면서 이 슬러리를 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석시키고, 용액을 5% 시트르산으로 세척하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고 진공하에 건조시킨 후, 중합체 11.3g(81%)을 얻었다. 일부분을 산에서 가수분해하고, R848 함량은 9중량%인 것으로 결정하였다.
실시예 9: 이미드 개환반응에 의한 R848 의 폴리카프로락톤디올에의 공액결합
이미드 개환반응을 사용하여 R854를 분자량 2,000의 폴리카프로락톤디올의 말단 알콜기에 부착하였다. 폴리카프로락톤 디올은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)사로부터 구입하였고(Cat.#189421), 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00056
.
폴리카프로락톤 디올-R854 공액결합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00057
중합체(5g, 2.5×10- 3몰)를 메틸렌 클로라이드 25㎖에 용해시키고, R854(2.4g, 5.0×10- 3몰)의 락탐을 첨가하였다. 1,5,7-트리아자비시클로-[4,4,0]데크-5-엔(TBD, 0.557g, 4×10- 3몰)을 하나의 분량으로 첨가하면서, 이 슬러리를 교반하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 투명한 담황색의 용액을 형성하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석시키고, 용액을 5% 시트르산으로 세척하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고 진공하에 건조시킨 후, 중합체 5.2g(70%)을 얻었다. 일부분을 산에서 가수분해하고, R848 함량은 18.5중량%인 것으로 결정하였다.
실시예 10: 이미드 개환반응에 의한 R848 의 폴리( 헥사메틸렌 카르보네이트 ) 디올에의 공액결합
이미드 개환반응을 사용하여 R848을 분자량 2,000의 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올의 말단 알콜기에 부착하였다. 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트) 디올은 알드리치 케미컬 컴퍼니사로부터 구입하였고(Cat.#461164), 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00058
.
폴리(헥사메틸렌 카르보네이트) 디올-R848 공액결합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00059
중합체(5g, 2.5×10- 3몰)를 메틸렌 클로라이드 25㎖에 용해시키고, R848(2.06g, 5.0×10- 3몰)의 락탐을 첨가하였다. 1,5,7-트리아자비시클로-[4,4,0]데크-5-엔(TBD, 0.557g, 4×10- 3몰)을 하나의 분량으로 첨가하면서, 이 슬러리를 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 투명한 담황색의 용액을 형성하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석시키고, 용액을 5% 시트르산으로 세척하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고 진공하에 건조시킨 후, 중합체 5.9g(84%)을 얻었다. NMR을 사용하여 R848의 함량을 결정하였고, 이는 21%인 것으로 결정하였다.
실시예 11: 주석 에틸헥사노에이트 촉매를 사용한 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 공액결합물
Figure pct00060
교반 막대 및 응축기가 장착된 2구의 환저 플라스크에 이미다조퀴놀린, 레지퀴모드(R-848, 100㎎, 3.18×10- 4몰), D/L 락티드(5.6g, 3.89×10- 2몰) 및 무수 황산 나트륨(4.0g)을 첨가하였다. 플라스크와 내용물을 진공하에 50℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 그 다음, 플라스크를 아르곤으로 세정하고, 톨루엔(100㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을, 모든 락티드가 용해될 때까지, 120℃로 맞춰진 오일조에서 교반한 다음, 피펫에 의해 주석 에틸헥사노에이트(75㎎, 60㎕)를 첨가하였다. 아르곤하에 16시간 동안 계속 가열하였다. 냉각한 후, 물(20㎖)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 추가의 톨루엔(200㎖)으로 희석시킨 다음, 물(200㎖)로 세척하였다. 그 다음, 톨루엔 용액을 5%의 진한 염산(200㎖)을 함유하는 10% 염화 나트륨 용액으로 세척한 후, 포화 중탄산 나트륨(200㎖)으로 차례로 세척하였다. TLC(실리카, 메틸렌 클로라이드 내 10% 메탄올) 결과, 상기 용액은 유리 R-848을 함유하지 않았다. 이 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공하에 증발시켜, 폴리락트산-R-848 공액결합물 3.59g을 얻었다. 중합체의 일부분을 염기에서 가수분해시키고 HPLC에 의해 R-848 함량에 대하여 검사하였다. R-848 농도 대 HPLC 반응의 표준 곡선에 비교함으로써, 중합체가 중합체 1g 당 R-848 4.51㎎을 함유한 것으로 결정하였다. 중합체의 분자량은 GPC에 의해 약 19,000인 것으로 결정하였다.
실시예 12: 이미다조퀴놀린의 저 분자량의 폴리락트산 공액결합물
Figure pct00061
교반 막대 및 응축기가 장착된 환저 플라스크에 이미다조퀴놀린, 레지퀴모드(R-848, 218㎎, 6.93×10- 4몰), D/L 락티드(1.0g, 6.93×10- 3몰) 및 무수 황산 나트륨(800㎎)을 첨가하였다. 플라스크와 내용물을 진공하에 55℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 냉각한 후, 플라스크를 아르곤으로 세정하고, 톨루엔(50㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 모든 락티드가 용해될 때까지, 120℃로 맞춰진 오일조에서 교반한 다음, 피펫에 의해 주석 에틸헥사노에이트(19㎎, 15㎕)를 첨가하였다. 아르곤하에 16시간 동안 계속 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 에테르(200㎖)으로 희석시키고, 이 용액을 물(200㎖)로 세척하였다. 이 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공하에 증발시켜, 조질의 폴리락트산-R-848 공액결합물 880㎎을 얻었다. 조질의 중합체를, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 내 10% 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 공액결합물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켜 정제된 공액결합물을 얻었다. 이것을 고 진공하에 건조시켜, 공액결합물을 단단한 포말로서 702㎎(57.6%)의 수득량으로 제공하였다. 퀴놀린의 방향족 양성자의 NMR 신호를 적분하고, 이를 락트산 CH 양성자의 적분 강도에 비교함으로써, 공액결합물의 분자량이 약 2KD인 것으로 결정하였다. GPC 결과, 공액결합물은 유리 R848을 5% 미만으로 함유하였다.
실시예 13: 이미다조퀴놀린의 저 분자량의 폴리락트산-코- 글리콜산 공액결합물
Figure pct00062
교반 막대 및 응축기가 장착된 환저 플라스크에 이미다조퀴놀린, 레지퀴모드(R-848, 436㎎, 1.39×10- 3몰), 글리콜리드(402㎎, 3.46×10- 3몰), D/L 락티드(2.0 g, 1.39×10- 2몰) 및 무수 황산 나트륨(1.6g)을 첨가하였다. 플라스크와 내용물을 진공하에 55℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 냉각한 후, 플라스크를 아르곤으로 세정하고, 톨루엔(60㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 모든 R848, 글리콜리드 및 락티드가 용해될 때까지, 120℃로 맞춰진 오일조에서 교반한 다음, 피펫에 의해 주석 에틸헥사노에이트(50㎎, 39㎕)를 첨가하였다. 아르곤하에 16시간 동안 계속 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 이 용액을 물(200㎖)로 세척하였다. 이 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공하에 증발시켜, 조질의 PLGA-R-848 공액결합물을 얻었다. 조질의 중합체를 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 내 10% 메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 공액결합물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켜 정제된 공액결합물을 얻었다. 이것을 고 진공하에 건조시켜, 공액결합물을 단단한 포말로서 1.55g(54.6%)의 수득량으로 얻었다. 퀴놀린의 방향족 양성자의 NMR 신호를 적분하고, 이를 락트산 CH 양성자의 적분 강도에 비교함으로써, 공액결합물의 분자량이 약 2KD인 것으로 결정하였다. GPC 결과, 공액결합물은 검출가능한 유리 R848을 함유하지 않았다.
실시예 14: 리튬 디이소프로필아미드 촉매를 사용한 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 공액결합물
이미다조퀴놀린(R-848), D/L 락티드 및 관련 유리 제품을 사용하기 전에 모두 진공하에 50℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 교반 막대 및 응축기가 장착된 환저 플라스크에 R-848(33㎎, 1.05×10-4몰) 및 무수 톨루엔(5㎖)을 첨가하였다. 이것을 가열 환류시켜 R-848을 전부 용해시켰다. 이 용액을 질소하에 교반시키고 실온으로 냉각시켜, 미분된 R-848의 현탁액을 제공하였다. 이 현탁액에 리튬 디이소프로필 아미드(THF 내 2.0M, 50㎕, 1.0×10- 4몰)의 용액을 첨가한 후, 실온에서 5분 동안 계속 교반하였다. 형성된 담황색의 용액을 질소하에 D/L 락티드(1.87g, 1.3×10-3몰)의 뜨거운(120℃) 용액에 주사기에 의해 첨가하였다. 열원을 제거하고, 담황색의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석시킨 다음, 이를 1% 염산(2×50㎖)으로 세척하고 포화 중탄산 나트륨 용액(50㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공하에 증발시켜, 폴리락트산-R-848 공액결합물을 얻었다. TLC(실리카, 메틸렌 클로라이드 내 10% 메탄올) 결과, 상기 용액은 유리 R-848을 함유하지 않았다. 중합체를 메틸렌 클로라이드(10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 교반되는 헥산(200㎖)에 점적하였다. 경사 분리(decantation)에 의해 침전된 중합체를 단리하고 진공하에 건조시켜 폴리락트산-R-848 공액결합물 1.47g을 백색 고체로서 얻었다. 중합체의 일부분을 염기에서 가수분해시키고, R-848 함량에 대하여 HPLC에 의해 검사하였다. R-848 농도 대 HPLC 반응의 표준곡선에 비교함으로써, 중합체가 중합체 1g 당 R-848 10.96㎎을 함유한 것으로 결정하였다.
실시예 15: 폴리락트산 활성화
PLA(D/L-폴리락티드)(뵈링거-잉겔하임사의 레조머 R202H, KOH 당량 산가 0.21m㏖/g, 고유 점도(iv): 0.21㎗/g)(10g, 2.1m㏖, 1.0eq)를 디클로로메탄(DCM)(35㎖)에 용해시켰다. EDC(2.0g, 10.5m㏖, 5eq) 및 NHS(1.2g, 10.5m㏖, 5eq)를 첨가하였다. 초음파 처리에 의해 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하여 대부분의 DCM을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 250㎖와 MeOH 5㎖의 용액에 첨가하여 활성화된 PLA-NHS 에스테르를 침전시켰다. 용매를 제거하고, 중합체를 에테르로 2회 세척하며(2×200㎖), 진공하에 건조시켜, 백색 포말성 고체로서 PLA-NHS 활성화된 에스테르를 얻었다(약 8g 회수, 1H NMR에 의해 NHS 에스테르의 존재를 확인하였음). PLA-NHS 에스테르는 사용하기 전에 -10℃ 미만의 냉동기에 아르곤하에 보관하였다.
대안적으로, 상기 반응을 DCM 대신에 DMF, THF, 디옥산 또는 CHCl3에서 수행할 수 있다. EDC 대신에 DCC를 사용할 수 있다(생성된 DCC-우레아를 여과한 후, 에테르로부터 PLA-NHS 에스테르를 침전시킴). EDC 또는 DCC 및 NHS의 양은 PLA의 2 내지 10eq의 범위 내일 수 있다.
실시예 16: PLA 활성화
MW 5,000의 PLA(D/L-폴리락티드)(10.5g, 2.1m㏖, 1.0eq)를 디클로로메탄(DCM)(35㎖)에 용해시켰다. EDC(2.0g, 10.5m㏖, 5eq) 및 NHS(1.2g, 10.5m㏖, 5eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하여 대부분의 DCM을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 250㎖와 MeOH 5㎖의 용액에 첨가하여 활성화된 PLA-NHS 에스테르를 침전시켰다. 용매를 제거하고, 중합체를 에테르로 2회 세척하며(2×200㎖), 진공하에 건조시켜, PLA-NHS 활성화된 에스테르를 백색의 포말성 고체로서 얻었다(약 8g 회수, H NMR을 사용하여 NHS 에스테르의 존재를 확인할 수 있음). PLA-NHS 에스테르는 사용하기 전에 아르곤하에 -10℃ 미만의 냉동기에 보관하였다.
대안적으로, 상기 반응을 DCM 대신에 DMF, THF, 디옥산 또는 CHCl3에서 수행할 수 있다. EDC 대신에 DCC를 사용할 수 있다(생성된 DCC-우레아를 여과한 후, 에테르로부터 PLA-NHS 에스테르를 침전시킴). EDC 또는 DCC 및 NHS의 양은 PLA의 2 내지 10eq의 범위 내일 수 있다.
실시예 17: 저 MW PLGA 활성화
중합체 활성화에 대하여 상기 제공된 것과 동일한 방식으로, 글리콜리드 50 내지 75%를 갖는 저 MW PLGA를 상응하는 PLGA-NHS 활성화된 에스테르로 변환시키고, 사용하기 전에 아르곤하에 -10℃ 미만의 냉동기에 보관하였다.
실시예 18: 폴리락트산 활성화
PLA(R202H, 산가 0.21m㏖/g)(2.0g, 0.42m㏖, 1.0eq)를 무수 아세토니트릴 10㎖에 용해시켰다. N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(DSC)(215㎎, 1.26m㏖, 3.0eq) 및 촉매작용량의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 1일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켜 거의 건조시켰다. 그 다음, 잔류물을 에테르 40㎖에 첨가하여 중합체를 침전시켰고, 이를 에테르로 2회 세척하며(2×30㎖), 진공하에 건조시켜, PLA-NHS 활성화된 에스테르를 얻었다(1H NMR 결과, NMS 에스테르의 양은 약 80%이었음).
실시예 19: 폴리락트산 활성화
PLA(R202H)(5.0g, 1.05m㏖)를 무수 DCM 25㎖ 및 무수 DMF 2.5㎖에 용해시켰다. DCC(650㎎, 3.15m㏖, 5.0eq) 및 펜타플루오로페놀(PFP)(580㎎, 3.15m㏖, 5.0eq)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6일 동안 교반한 다음, 농축하여 DCM을 제거하였다. 생성된 잔류물을 에테르 250㎖에 첨가하여 활성화된 PLA 중합체를 침전시켰고, 이를 에테르로 세척하며(2×100㎖), 진공하에 건조시켜, 백색 포말성 고체(4.0g)로서 PLA-PFP 활성화된 에스테르를 얻었다.
실시예 20: 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 또는 PLGA 공액결합물
PLA-NHS(1.0g), R848(132㎎, 0.42m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.073㎖, 0.42m㏖)을 아르곤하에 무수 DMF 2㎖에 용해시켰다. 생성된 용액을 50 내지 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 탈이온(DI)수 40㎖에 첨가하여 중합체 생성물을 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 DI수(40㎖) 및 에테르(2×40㎖)로 세척하고, 진공하에 30℃에서 건조시켜, 백색 포말성 고체(0.8g, H NMR 결과, R848은 아미드 결합에 의해 PLA에 공액결합되었음)로서 R848-PLA 공액결합물을 얻었다. 중합체에의 R848의 공액결합(첨가) 정도는 다음과 같이 HPLC 분석에 의해 확인하였다: 칭량된 양의 중합체를 THF/MeOH에 용해시키고, 15% NaOH로 처리하였다. 생성된 가수분해된 중합체 생성물을 HPLC에 의해 R848의 양에 대해 표준 곡선과 비교하여 분석하였다.
실시예 21: 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 또는 PLGA 공액결합물
PLA-NHS(1.0g, 0.21m㏖, 1.0eq), R848(132㎎, 0.42m㏖, 2.0eq), DIPEA(0.15㎖, 0.84m㏖, 4.0eq) 및 DMAP(25㎎, 0.21㎖, 1.0eq)를 아르곤하에 무수 DMF 2㎖에 용해시켰다. 생성된 용액을 50 내지 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 탈이온(DI)수 40㎖에 첨가하여 중합체 생성물을 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 DI수(40㎖) 및 에테르(2×40㎖)로 세척하고, 진공하에 30℃에서 건조시켜, 백색 포말성 고체(0.7g)로서 PLA-R848 공액결합물을 얻었다. 중합체 20㎎을 THF 0.2㎖, MeOH 0.1㎖ 및 15% NaOH 0.1㎖의 용액에서 가수분해시켰다. 중합체상의 R848의 양은 역상 HPLC 분석(C18 컬럼, 이동상 A: 물 내 0.1% TFA, 이동상 B: CH3CN 내 0.1% TFA, 구배)에 의해 약 35㎎/g인 것으로 결정하였다.
실시예 22: 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 공액결합물
PLA(R202H)(2.0g, 0.42m㏖, 1.0eq), DCC(260㎎, 1.26m㏖, 3.0eq), NHS(145㎎, 1.26m㏖, 3.0eq), R848(200㎎, 0.63m㏖, 1.5eq), DMAP(77㎎, 0.63m㏖, 1.5eq) 및 DIPEA(0.223㎖, 1.26m㏖, 3.0eq)를 무수 DMF 4㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 3일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시켰다. DCC-우레아를 여과하고, 여액을 농축하여 DCM을 제거하였다. 생성된 DMF 내 잔류물을 물(40㎖)에 첨가하여 중합체 생성물을 침전시켰고, 이를 물(40㎖), 에테르/DCM(40㎖/4㎖) 및 에테르(40㎖)로 세척하였다. 진공하에 30℃에서 건조시킨 후, 원하는 PLA-R848 공액결합물을 백색의 포말성 고체(1.5g)로서 얻었다.
실시예 23: 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 공액결합물
PLA(R202H)(2.0g, 0.42m㏖, 1.0eq), EDC(242㎎, 1.26m㏖, 3.0eq), HOAt(171㎎, 1.26m㏖, 3.0eq), R848(200㎎, 0.63m㏖, 1.5eq) 및 DIPEA(0.223㎖, 1.26m㏖, 3.0eq)를 무수 DMF 4㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40㎖)에 첨가하여 중합체 생성물을 침전시켰고, 이를 물(40㎖), 에테르/MeOH(40㎖/2㎖) 및 에테르(40㎖)로 세척하였다. 주황색 중합체를 DCM 4㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 에테르 40㎖에 첨가하여 주황색이 거의 없는 중합체를 침전시켰다. 연한 색의 중합체를 에테르(40㎖)로 세척하였다. 진공하에 30℃에서 건조시킨 후, 원하는 PLA-R848 공액결합물을 연한 갈색의 포말성 고체(1.5g)로서 얻었다.
실시예 24: 이미다조퀴놀린의 폴리락트산 또는 PLGA 공액결합물
PLA(R202H)(1.0g, 0.21m㏖, 1.0eq), EDC(161㎎, 0.84m㏖, 4.0eq), HOBt?H2O(65㎎, 0.42m㏖, 2.0eq), R848(132㎎, 0.42m㏖, 2.0eq) 및 DIPEA(0.150㎖, 0.84m㏖, 4.0eq)를 무수 DMF 2㎖에 용해시켰다. 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 2일 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40㎖)에 첨가하여 중합체 생성물을 침전시켰다. 주황색 중합체를 DCM 2㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 에테르 40㎖에 첨가하여 중합체를 침전시켰고, 이를 물/아세톤(40㎖/2㎖) 및 에테르(40㎖)로 세척하였다. 진공하에 30℃에서 건조시킨 후, 원하는 PLA-R848 공액결합물을 회백색의 포말성 고체(1.0g, R848의 중합체에의 첨가량은 HPLC 분석에 근거하여 약 45㎎/g이었고, 1H NMR에 의해 확인하였음)로서 얻었다. 동일한 방식으로, PLGA(75% 락티드)-R848 및 PLGA(50% 락티드)-R848을 제조하였다.
실시예 25: 폴리아미드인 폴리글리신에의 R848의 공액결합
Figure pct00063
Aliferis et al.의 방법(Biomacromolecules, 5, 1653, (2004))에 의해 6-아미노헥산산 벤질 에스테르(알드리치 cat #S33465)를 사용하여 글리신 N-카르복시무수물(알드리치 cat #369772)의 개환 중합에 의해 t-부틸옥시카르보닐(tBOC) 보호된 폴리글리신 카르복실산(I)을 제조하였다. t-BOC 카르바메이트로서 말단 아미노 기를 보호한 후, 탄소상 팔라듐 위에서 수소화하여 벤질 에스테르를 제거함으로써, BOC 보호된 폴리글리신 카르복실산(I)의 합성을 완성하였다.
무수 DMF(100㎖) 내 BOC-보호된 폴리글리신 카르복실산(5g, MW=2,000, 2.5×10- 3몰) 및 HBTU(3.79g, 1.0×10- 2몰)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 50분 동안 교반하였다. 그 다음, R848(1.6g, 5.0×10- 3몰)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(4㎖, 2.2×10-2몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 밤새(16시간) 교반하였다. 냉각한 후, DMF를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100㎖)에서 분쇄하였다. 중합체를 여과에 의해 단리한 다음, 중합체를 2-프로판올(4×25㎖)로 세척하여 잔여 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 3일 동안 건조시켰다. 중합체를 회백색의 고체로서 5.1g(88%)의 수득량으로 단리하였다. NMR에 의해 결정할 수 있는 R848 첨가량은 10.1%이었다.
트리플루오로아세트산을 사용하여 t-BOC 보호기를 제거하고, 생성된 중합체를 종래의 방법에 의해 카르복실 말단기를 갖는 PLA에 그라프트하였다.
실시예 26: 폴리글리신 / R848 중합체의 PLGA 공액결합물의 제조
단계 1: t-BOC 보호된 폴리글리신/R848 공액결합물(5g)을 트리플루오로아세트산(25㎖)에 용해시키고, 이 용액을 50℃에서 1시간 동안 가온시켰다. 냉각한 후, 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)에서 분쇄하였다. 중합체를 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올로 잘 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 회백색의 고체로서 중합체 4.5g을 얻었다.
단계 2: 무수 DMF(100㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스, MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 1.0g, 7.0m㏖) 및 HBTU(5.3g, 14m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 50분 동안 교반하였다. 무수 DMF(20㎖)에 용해된 상기 중합체(1.4g, 7m㏖)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(5㎖, 28m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 50 내지 55℃에서 밤새(16시간) 교반하였다. 냉각한 후, DMF를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시켰다. 2-프로판올(200㎖)을 첨가하여 중합체를 침전시켰다. 중합체를 경사 분리에 의해 단리하고, 2-프로판올(4×50㎖)로 세척하여, 잔여 시약을 제거한 다음, 진공하에 35 내지 40℃에서 밤새 건조시켰다. 블록 공중합체 9.8g(86%)을 얻었다.
실시예 27: PLGA -2- 부톡시 -8-히드록시-9-벤질 아데닌 공액결합물의 제조
Figure pct00064
무수 EtOAc(30㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스, MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 1.0g, 7.0m㏖) 및 HBTU(0.8g, 2.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 무수 DMSO 2㎖ 내 화합물(I)(0.22g, 0.7m㏖)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.73㎖, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가량의 HBTU(0.53g, 1.4m㏖) 및 DIPEA(0.5㎖, 2.8m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(20㎖), 물(2×20㎖) 및 염수 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 이소프로필 알콜(IPA)(35㎖)을 첨가하고, 갈색을 띤 중합체 공액결합물을 용액으로부터 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 IPA(2×20㎖)로 세척하여 잔류 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 2일 동안 건조시켜, 갈색을 띤 분말이 되었다(1.0g).
실시예 28: PLGA -2,9- 디벤질 -8- 히드록시아데닌 공액결합물의 제조
Figure pct00065
무수 EtOAc(30㎖) 내 PLGA(레이크쇼어스 폴리머스, MW 약 5,000, 7525DLG1A, 산가 0.7m㏖/g, 1.0g, 7.0m㏖) 및 HBTU(0.8g, 2.1m㏖)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 무수 DMSO 2㎖ 내 화합물(II)(0.24g, 0.7m㏖)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.73㎖, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가량의 HBTU(0.53g, 1.4m㏖) 및 DIPEA(0.5㎖, 2.8m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(20㎖), 물(2×20㎖) 및 염수 용액(20㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4(10g)상에서 건조시키고 겔상의 잔류물로 농축시켰다. 그 다음, 이소프로필 알콜(IPA)(35㎖)을 첨가하고, 갈색을 띤 중합체 공액결합물을 용액으로부터 침전시켰다. 그 다음, 중합체를 IPA(2×20㎖)로 세척하여 잔류 시약을 제거하고, 진공하에 35 내지 40℃에서 2일 동안 건조시켜, 갈색을 띤 분말(1.2g)이 되었다.
실시예 29: 2- 펜틸 -8-히드록시-9- 벤질아데닌을 분자량 2,000의 폴리( 헥사메틸렌 카르보네이트 ) 디올의 말단 알콜기에 부착시키는데 사용된 이미드 개환반응
폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Cat. #461164)로부터 구입하였다.
폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올:
Figure pct00066
폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올-8-옥소아데닌 공액결합물:
Figure pct00067
중합체(5g, 2.5×10- 3몰)를 메틸렌 클로라이드 25㎖에 용해시키고, 2-펜틸-8-히드록시-9-벤질아데닌(2.05g, 5.0×10- 3몰)의 락탐을 첨가하였다. 1,5,7-트리아자비시클로-[4,4,0]데크-5-엔(TBD, 0.557g, 4×10- 3몰)을 하나의 분량으로 첨가하면서, 이 슬러리를 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 투명한 담황색의 용액을 형성하였다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 희석시키고, 용액을 5% 시트르산으로 세척하였다. 이 용액을 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 고 진공하에 건조시킨 후, 중합체 5.5g(78%)을 얻었다. NMR을 사용하여 벤질아데닌 함량을 결정하였고, 이는 18%이었다.
실시예 30: 니코틴- PEG - PLA 공액결합물
3-니코틴-PEG-PLA 중합체를 다음과 같이 합성하였다:
먼저, 분자량 3.5KD의 젠켐(JenKem)？으로부터의 모노아미노 폴리(에틸렌 글리콜)(0.20g, 5.7×10- 5몰) 및 과량의 4-카르복시코티닌(0.126g, 5.7×10- 4몰)을 디메틸포름아미드(5.0㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 디시클로헥실카르보디이미드(0.124g, 6.0×10- 4몰)를 첨가하였다. 이 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(0.10㎖)을 첨가하고, 추가의 15분 동안 계속 교반하였다. 디시클로헥실우레아의 침전물은 여과에 의해 제거하고, 여액은 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(4.0㎖)에 용해시키고, 이 용액을 디에틸 에테르(100㎖)에 첨가하였다. 이 용액을 냉장기에서 2시간 동안 냉각시키고, 침전된 중합체는 여과에 의해 단리하였다. 디에틸 에테르로 세척한 후, 단단한 백색 중합체를 고 진공하에 건조시켰다. 수득량은 0.188g이었다. 이 중합체는 다음 단계를 위한 추가의 정제 없이 사용하였다.
질소하에 무수 테트라히드로푸란(10㎖)에 니코틴/PEG 중합체(0.20g, 5.7×10- 5몰)를 용해시키고, 테트라히드로푸란(2.0M, 2.85×10- 3몰의 1.43㎖) 내 리튬 알루미늄 히드리드 용액을 첨가하면서 이 용액을 교반하였다. 리튬 알루미늄 히드리드의 첨가에 의해 중합체가 젤라틴성 덩어리로서 침전하였다. 이 반응물을 느린 기류의 질소하에 80℃로 가열하고, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 물(0.5㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 일단 수소 발생이 중지되면, 메틸렌 클로라이드(50㎖) 내 10% 메탄올을 첨가하고, 중합체가 용해될 때가지 반응 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)？ 상표의 규조토(EMD 인코포레이티드(EMD Inc.)로부터 셀라이트？ 545, 부품 #CX0574-3)으로서 입수가능함)를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(4.0㎖)에 용해시키고, 이 용액을 디에틸 에테르(100㎖)에 천천히 첨가하였다. 중합체는 백색의 양모상 고체로서 분리하고, 원심분리에 의해 단리하였다. 디에틸 에테르로 세척한 후, 고체는 진공하에 건조시켰다. 수득량은 0.129g이었다.
그 다음, 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 100㎖의 환저 플라스크에 PEG/니코틴 중합체(0.081g, 2.2×10- 5몰), D/L 락티드(0.410g, 2.85×10- 3몰) 및 무수 황산 나트륨(0.380g)을 충전하였다. 이를 진공하에 55℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 플라스크를 냉각시키고, 아르곤으로 세정한 다음, 무수 톨루엔(10㎖)을 첨가하였다. 플라스크를 120℃로 맞춰진 오일조에 놓고, 일단 락티드가 용해되면 주석 에틸헥사노에이트(5.5㎎, 1.36×10- 5몰)를 첨가하였다. 이 반응을 120℃에서 16시간 동안 진행시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(15㎖)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(200㎖)를 첨가하고, 분리 깔때기에서 교반한 후, 상들을 정치시켰다. 메틸렌 클로라이드 층을 단리하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 여액을 진공하에 증발시켜 중합체를 무색 포말로서 얻었다. 이 중합체를 테트라히드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 물(150㎖)에 천천히 첨가하였다. 침전된 중합체는 원심분리에 의해 단리하고, 고체는 메틸렌 클로라이드(10㎖)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 3-니코틴-PEG-PLA 중합체 수득량은 0.38g이었다.
실시예 31: 합성 나노운반체 제형화
캡슐화된 보강제 제형화를 위하여, 미국 특허 제5,389,640호(Gerster et al.)의 실시예 99에 제공된 합성에 따라 레지퀴모드(R848로도 알려짐)를 합성하였다.
상기 제공된 방법에 의해 R848을 PLA에 공액결합시키고, PLA 구조는 NMR에 의해 확인하였다.
PLA-PEG-니코틴 공액결합물은 실시예 30에 따라 제조하였다.
PLA를 구입하였다(뵈링거 잉겔하임 케미컬스 인코포레이티드, 미국 버지니아주 23805 피터스버그 노쓰 노르만디 드라이브 2820 소재). 폴리비닐 알코올(Mw=11KD 내지 31KD, 85 내지 89% 가수분해됨)은 VWR 사이언티픽(scientific)으로부터 구입하였다. 난백 알부민 펩티드 323-339는 바켐 어메리카스 인코포레이티드(Bachem Americas Inc., 미국 캘리포니아주 90505 토랜스 카시와 스트리트 3132 소재)로부터 얻었다(부품 #4064565).
상기 물질을 사용하여 다음과 같은 용액을 제조하였다:
1. 메틸렌 클로라이드 내 레지퀴모드(R848)(10㎎/㎖) 및 PLA(100㎎/㎖), 또는 메틸렌 클로라이드 내 PLA-R848 공액결합물(100㎎/㎖)
2. 메틸렌 클로라이드 내 PLA-PEG-니코틴(100㎎/㎖)
3. 메틸렌 클로라이드 내 PLA(100㎎/㎖)
4. 물 내 난백 알부민 펩티드 323-339(10 또는 69㎎/㎖)
5. 물 내 폴리비닐 알콜(50㎎/㎖).
작은 바이알에 용액 #1(0.25 내지 0.75㎖), 용액 #2(0.25㎖), 용액 #3(0.25 내지 0.5㎖) 및 용액 #4(0.1㎖)를 합치고, 이 혼합물을 브랜슨 디지탈 소니파이어(Branson Digital Sonifier) 250을 사용하여 50% 진폭에서 40초 동안 초음파 처리하였다. 이 유화액에 용액 #5(2.0㎖)를 첨가하고, 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 40초 동안 35% 진폭으로 초음파 처리하여 제2 유화액을 형성하였다. 이를 포스페이트 완충액(30㎖)을 함유하는 비이커에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 나노입자를 형성하였다.
입자를 세척하기 위하여, 나노입자 분산액의 일부분(7.4㎖)을 원심분리 시험관으로 옮기고, 5,300g에서 1시간 동안 원심분리하였으며, 상청액을 제거하고, 펠렛을 포스페이트 완충된 식염수 7.4㎖에 재현탁하였다. 원심분리 과정을 반복하고, 약 10㎎/㎖의 최종 나노입자 분산액을 위하여 포스페이트 완충된 식염수 2.2㎖에 펠렛을 재현탁시켰다.
실시예 32: 다수의 초유제를 사용한 이중 유화액
물질
난백 알부민 단백질의 T 세포 항원결정인자인 것으로 알려진 17개 아미노산 펩티드인 난백 알부민 펩티드 323-339를 바켐 어메리카스 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 90505 토랜스 카시와 스트리트 3132 소재)로부터 구입하였다.
레지퀴모드(R848로도 알려짐)는 미국 특허 제6,608,201호에 제공된 방법에 따라 합성하였다.
PLA-R848, 레지퀴모드를 상기 제공된 방법에 따라 분자량 약 2,500Da의 PLA에 공액결합시켰다.
PLGA-R848, 레지퀴모드를 상기 제공된 방법에 따라 분자량 약 4,100Da의 PLGA에 공액결합시켰다.
나트륨 반대이온(counter-ion)과 함께 뉴클레오티드 서열 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3'을 갖는 완전 포스포로티오화된 주쇄를 갖는 PS-1826 DNA 올리고뉴클레오티드는 올리고스 등(Oligos Etc., 미국 오레곤주 97070 윌슨빌 SW 커머스 서클 C-6 9775 소재)으로부터 구입하였다.
나트륨 반대이온과 함께 뉴클레오티드 서열 5'-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT-3'을 갖는 포스포디에스테르 주쇄를 갖는 PO-1826 DNA 올리고뉴클레오티드는 올리고스 등(미국 오레곤주 97070 윌슨빌 SW 커머스 서클 C-6 9775 소재)으로부터 구입하였다.
고유 점도 0.21㎗/g의 PLA는 서모딕스 파마슈티컬즈(SurModics Pharmaceuticals, 미국 앨라배마주 35211 버밍험 톰 마틴 드라이브 756 소재)로부터 구입하였다(생성물 코드 100 DL 2A).
고유 점도 0.71㎗/g의 PLA는 서모딕스 파마슈티컬즈(미국 앨라배마주 35211 버밍험 톰 마틴 드라이브 756 소재)로부터 구입하였다(생성물 코드 100 DL 7A).
고유 점도 0.19㎗/g의 PLA는 뵈링거 인겔하임 케미컬스 인코포레이티드(미국 버지니아주 피터스버그 소재)로부터 구입하였다(생성물 코드 R202H).
상기 제공된 방법에 따라 분자량 약 18,500 내지 22,000Da의 PLA-PEG-니코틴을 제조하였다.
상기 제공된 방법에 따라 분자량 약 15,000Da의 PLA-PEG-R848을 합성하였다.
폴리비닐 알콜(Mw=11,000 내지 31,000, 87 내지 89% 가수분해됨)은 J.T. 베이커(J.T. Baker)로부터 구입하였다(부품 번호 U232-08).
다수의 초유제를 사용한 이중 유화액 방법을 사용하여 배치를 생성하였다. 하기 표는 용액 접미사(예를 들어, 용액 #1 컬럼 내 B는 용액 #1B가 사용되었음을 나타냄) 및 사용된 용액의 체적으로 표시하였다.
Figure pct00068
용액 1A: 묽은 염산 수용액 내 난백 알부민 펩티드 323-339(35㎎/㎖). 이 용액은 난백 알부민 펩티드를 실온의 0.13N 염산 용액에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 1B: 묽은 염산 수용액 내 난백 알부민 펩티드 323-339(70㎎/㎖). 이 용액은 난백 알부민 펩티드를 실온의 0.13N 염산 용액에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 2A: 메틸렌 클로라이드 내 0.21-IV PLA(75㎎/㎖) 및 PLA-PEG-니코틴(25㎎/㎖). 이 용액은 먼저 실온에서 두 가지 별개의 용액, 즉 순수한 메틸렌 클로라이드 내 0.21-IV PLA(100㎎/㎖) 및 순수한 메틸렌 클로라이드내 PLA-PEG-니코틴(100㎎/㎖)을 제조함으로써 제조하였다. 최종 용액은 PLA-PEG-니코틴 용액 1부 당 PLA 용액 3부를 첨가함으로써 제조하였다.
용액 2B: 메틸렌 클로라이드 내 0.71-IV PLA(75㎎/㎖) 및 PLA-PEG-니코틴(25㎎/㎖). 이 용액은 먼저 실온에서 두 가지 별개의 용액, 즉 순수한 메틸렌 클로라이드 내 0.71-IV PLA(100㎎/㎖) 및 순수한 메틸렌 클로라이드 내 PLA-PEG-니코틴(100㎎/㎖)을 제조함으로써 제조하였다. 최종 용액은 PLA-PEG-니코틴 용액 1부 당 PLA 용액 3부를 첨가함으로써 제조하였다.
용액 2C: 메틸렌 클로라이드 내 0.19-IV PLA(75㎎/㎖) 및 PLA-PEG-니코틴(25㎎/㎖). 이 용액은 먼저 실온에서 두 가지 별개의 용액, 즉 순수한 메틸렌 클로라이드 내 0.19-IV PLA(100㎎/㎖) 및 순수한 메틸렌 클로라이드내 PLA-PEG-니코틴(100㎎/㎖)을 제조함으로써 제조하였다. 최종 용액은 PLA-PEG-니코틴 용액 1부 당 PLA 용액 3부를 첨가함으로써 제조하였다.
용액 3A: 정제수 내 올리고뉴클레오티드(PS-1826 또는 PO-1826)(200㎎/㎖). 이 용액은 올리고뉴클레오티드를 실온의 정제수에 용해시킴으로서 제조하였다.
용액 4A: 용액 #2A와 동일하다.
용액 4B: 용액 #2B와 동일하다.
용액 4C: 용액 #2C와 동일하다.
용액 5A: 100mM 포스페이트 완충제(pH 8) 내 폴리비닐 알콜(50㎎/㎖).
오일 유화액 내 두 가지 별개의 일차수를 제조하였다. W1/O2는 용액 1과 용액 2를 미세압력 시험관에서 합치고, 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 제조하였다. W3/O4는 용액 3과 용액 4를 미세압력 시험관에서 합치고, 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 40초 동안 50% 진폭으로 초음파 처리함으로써 제조하였다. 두 가지 내부 유화액([W1/O2,W3/O4]/W5)을 갖는 제3 유화액은 각 초제유(W1/O2 및 W3/O4) 0.5㎖와 용액 5를 합치고, 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 40 내지 60초 동안 30% 진폭으로 초음파 처리함으로써 제조하였다.
제3 유화액을 70mM 포스페이트 완충액(30㎖)을 함유하는 비이커에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 메틸렌 클로라이드가 증발하고 나노운반체가 형성되도록 하였다. 나노운반체 현탁액을 원심분리 시험관에 옮기고 13,823g에서 1시간 동안 원심분리하며, 상청액을 제거하고, 펠렛을 포스페이트 완충된 식염수에 재현탁함으로써 나노운반체의 일부분을 세척하였다. 세척 과정을 반복하고, 펠렛은 약 10㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액을 위한 포스페이트 완충된 식염수에 재현탁하였다.
나노운반체 내 올리고뉴클레오티드 및 펩티드의 양은 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
실시예 33: 표준의 이중 유화액
물질
상기 실시예 32에 제공된 바와 같다.
표준의 이중 유화액 공정을 사용하여 배치를 생성하였다. 하기 표는 용액 접미사(예를 들어, 용액 #1 컬럼 내 B는 용액 #1B가 사용되었음을 나타냄) 및 사용된 용액의 체적으로 표시하였다.
Figure pct00069
용액 1A: 탈이온수 내 난백 알부민 펩티드 323-339(69㎎/㎖). 이 용액은 실온에서 혼합하면서 난백 알부민 펩티드를 물에 천천히 첨가함으로써 제조하였다.
용액 1B: 묽은 염산 수용액 내 난백 알부민 펩티드 323-339(70㎎/㎖). 이 용액은 난백 알부민 펩티드를 실온의 0.13N 염산 용액에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 1C: 정제수 내 올리고뉴클레오티드(PS-1826)(50㎎/㎖). 이 용액은 올리고뉴클레오티드를 실온의 정제수에 용해시킴으로써 제조하였다.
용액 1D: 묽은 염산 수용액 내 난백 알부민 323-339(17.5㎎/㎖). 이 용액은 난백 알부민(70㎎/㎖)을 실온의 0.13N 염산 용액에 용해시킨 다음, 이 용액을 출발 용액 1부 당 정제수 3부로 용액을 희석함으로써 제조하였다.
용액 2A: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 R848(10㎎/㎖) 및 0.19-IV PLA(100㎎/㎖).
용액 2B: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 PLA-R848(100㎎/㎖).
용액 2C: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 PLGA-R848(100㎎/㎖).
용액 2D: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 PLA-PEG-R848(100㎎/㎖).
용액 3A: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 PLA-PEG-니코틴(100㎎/㎖).
용액 4A: 실온에서 제조된 순수한 메틸렌 클로라이드 내 0.19-IV PLA(100㎎/㎖).
용액 5A: 탈이온수 내 폴리비닐 알콜(50㎎/㎖).
용액 5B: 100mM 포스페이트 완충제(pH 8) 내 폴리비닐 알콜(50㎎/㎖).
유중수형(W/O) 초제유는 용액 1 및 용액 2, 용액 3, 및 용액 4를 미세압 시험관에서 합치고 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 50% 진폭에서 40초 동안 초음파 처리하였다. 수중유중수형(W/O/W) 이중 유화액은 용액 5를 초제유에 첨가하고 브랜슨 디지탈 소니파이어 250을 사용하여 30% 내지 35% 진폭에서 40초 동안 초음파 처리하였다.
포스페이트 완충액(30㎖)을 함유하는 비이커에 이중 유화액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하여, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 나노운반체를 형성시켰다. 나노운반체 현탁액을 원심분리기 시험관에 옮기고 5,000 내지 9,500RPM에서 1시간 동안 원심분리하며, 상청액을 제거하고, 펠렛을 포스페이트 완충된 식염수에 재현탁함으로써 나노운반체의 일부분을 세척하였다. 세척 과정을 반복하고, 펠렛을 약 10㎎/㎖의 최종 나노운반체 분산액을 위한 포스페이트 완충된 식염수에 재현탁하였다.
실시예 34: 제제 양의 결정
R848 및 펩티드를 위한 방법(예를 들어, 난백 펩티드, 인간 펩티드, TT2pDT5t)
R848(면역자극제) 및 난백 펩티드(T 세포 항원)의 양은 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18 컬럼(3.5㎛, 75×4.6㎜. 컬럼 온도=40℃(부품 번호 866953-902))이 장착된, 적당한 파장(R848의 경우에는 λ=254㎚ 및 난백 펩티드의 경우에는 215㎚)의 애질런트 1100 시스템에서 물 95%/아세토니트릴 5%/TFA 0.1%의 이동상 A(MPA) 및 아세토니트릴 90%/물 10%/TFA 0.09%의 이동상 B(MPB)(구배: 7분 동안 B를 5%에서 45%로; 9분까지 B를 95%로 증가; 9.5분까지 B를 5%로 다시 감소시키고 끝까지 평형 유지함)를 사용하여 역상 HPLC를 사용하여 측정하였다. 총 실행 시간은 1㎖/분의 유량으로 13분이었다.
CpG를 위한 방법
CpG(면역자극제)의 양은 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C-18(2.5㎛ 입자, 50×4.6㎜ ID(부품 번호 186003090), 컬럼 온도 600℃)이 장착된, 260㎚의 애질런트 1100 시스템에서 100mM TEA-아세트산 완충제 내 2% 아세토니트릴(pH 약 8.0)의 이동상 A 및 아세토니트릴 90%, 물 10%의 이동상 B(컬럼을 B를 5%에서 평형화함; 8.5분 동안 B를 5%에서 55%로 증가; 그 다음, 12분까지 B를 90%로 증가. B의 강도를 1분만에 급속히 5%로 다시 감소시키고, 정지 시간(16분)이 될 때까지 평형화시킴. 유량은 방법이 끝날 때까지(16분) 1㎖/분임)를 사용하여 역상 HPLC를 사용하여 측정하였다.
니코틴 유사체를 위한 방법
니코틴 유사체는 워터스 엑스브릿지 C-18(5㎛ 입자, 100×4.6㎜ ID, 컬럼 온도 400℃)이 장착된, 254㎚의 애질런트 1100 시스템에서 물 95%/아세토니트릴 5%/TFA 0.1%의 이동상 A(MPA) 및 아세토니트릴 90%/물 10%/TFA 0.09%의 이동상 B(MPB)(구배: 컬럼을 B를 5%에서 평형화시키고, 14분 동안 B를 45%로 증가시킴. 그 다음, 14분에서 20분까지 B를 95%로 증가시킴. 이동상 B 강도를 5%까지 급속히 다시 감소시키고, 방법이 끝날 때까지 재평형화시킴)를 사용하여 역상 HPLC를 사용하여 측정하였다. 방법의 유량은 0.5㎖/분으로 유지시켰고, 총 실행 시간은 25분이었다. NC 현탁액은 입도에 따라 14,000rpm에서 약 15 내지 30분 동안 원심분리하였다. 수집된 펠렛을 진한 NH4OH(8M) 200㎕로 2시간 동안 처리하고, 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 1% TFA 200㎕를 첨가하여 혼합물 용액을 중화시켰는데, 이로써 펠렛 용액의 총 체적이 200㎕가 되었다. 용액 중 50㎕의 분취량을 MPA(또는 물)로 희석하여 200㎕로 만들고, 상기와 같이 HPLC에서 분석하여 펠렛에 존재하는 양을 결정하였다.
나노운반체에 유리 R848을 캡슐화함
NC 현탁액 0.5㎖를 14,000rpm에서 약 15분 동안 원심분리하였다. 수집된 펠렛을 아세토니트릴 0.3㎖로 용해시키고, 14,000rpm에서 짧게 원심분리하여 임의의 잔여 불용물을 제거하였다. 투명한 용액을 동일 체적의 MPA로 추가 4차례 희석시키고, 전술한 역상 HPLC에서 분석하였다.
나노운반체에 캡슐화된 CpG
제조시 얻은 NC 현탁액 330㎕(PBS 내 약 10㎎/㎖ 현탁액)를 14,000rpm에서 입도에 따라 15 내지 30분 동안 원심분리하였다. 수집된 펠렛을 물 500㎕로 재현탁시키고 30분 동안 초음파 처리하여 입자를 완전히 분산시켰다. 그 다음, NC를 600℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 추가로 200㎕의 1N NaOH를 첨가하고, 혼합물이 투명해질 때까지 또 한 번 5분 동안 가열하였다. 가수분해된 NC 용액을 14,000rpm에서 짧게 원심분리하였다. 그 다음, 물을 사용하여 투명한 용액을 마지막으로 2회 희석하고 전술한 역상 HPLC에서 분석하였다.
캡슐화된 T 세포 항원(예를 들어, 난백 펩티드, 또는 인간 펩티드, TT2pDT5t)
제조시 얻은 NC 현탁액 330㎕(PBS 내 약 10㎎/㎖ 현탁액)를 14,000rpm에서 15 내지 30분 동안 원심분리하였다. 펠렛에 아세토니트릴 100㎕를 첨가하여 NC의 중합체 성분을 용해시켰다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하고 1 내지 5분 동안 초음파 처리하였다. 이 혼합물에 0.2% TFA 100㎕를 첨가하여 펩티드를 추출하고 또 한 번 5분 동안 초음파 처리하여 확실하게 집합체를 분해시켰다. 이 혼합물을 14,000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 임의의 불용성 물질(예를 들어, 중합체)을 분리하였다. MPA(또는 물) 150㎕로 희석시킨 상청액 중 50㎕의 분취량을 취하여 전술한 역상 HPLC에서 분석하였다.
나노운반체 내 공액결합된 니코틴 유사체(B 세포 항원)의 양
NC 현탁액 1.5㎖를 14,000rpm에서 약 15분 동안 원심분리하고, 용액이 투명해질 때까지 진한 NH4OH(8M) 150㎕를 사용하여 약 2 내지 3시간 동안 펠렛을 가수분해하였다. 펠렛 혼합물에 2% TFA(수성) 용액 150㎕를 첨가하여 용액을 중화하였다. 혼합물의 100㎕ 분취량을 물 200㎕으로 희석하고, 전술한 역상 HPLC에서 분석하며, 제조에 사용된 PLA-PEG-니코틴의 전구체(PEG-니코틴)를 사용하여 수립한 표준곡선에 근거하여 정량화하였다.
실시예 35: 합성 나노운반체로부터의 면역조절제의 방출 속도
하기 데이터는 상기 나타낸 저 분자량의 폴리락트산-R-848 공액결합물로부터 제조된 나노입자로부터 R-848의 방출 속도를 나타낸다. 하기 표 1은 이 실험의 관련 제형화 정보를 제공한다.
합성 나노운반체(나노입자)로부터의 T 세포 항원, 난백 펩티드 및 보강제 R848의 37℃의 PBS(100mM, pH=7.4) 및 시트레이트 완충제(100mM, pH=4.5) 내로의 방출은 다음과 같이 수행하였다:
분석 방법: 방출된 R848 및 난백 펩티드의 양은 애질런트 조르박스 SB-C18 컬럼(3.5㎛, 75×4.6㎜, 컬럼 온도=40℃(부품 번호 866953-902))이 장착된, λ=215㎚의 애질런트 1100 시스템에서 물 98%/아세토니트릴 2%/TFA 0.1%의 이동상 A(MPA) 및 아세토니트릴 90%/물 10%/TFA 0.09%의 이동상 B(MPB)(구배: 7분 동안 B를 5%에서 45%로; 9분까지 B를 95%로 증가; 끝까지 재평형화함)를 사용하여 역상 HPLC를 사용하여 측정하였다. 실행 시간: 13분. 유량=1㎖/분.
나노입자에 존재하는 R848 및 난백 펩티드의 총량은 표 1에 나타낸 바와 같았다. 그 다음, 시험한 합성 나노운반체의 수성 현탁액을 PBS에 의해 최종 체적 4.4㎖로 희석하였다.
(A) PBS(pH=7.4)에서의 시험관내 방출 속도 측정:
T0 샘플의 경우, 각각의 NP 샘플로부터 즉시 200㎕의 분취량을 취하고, 마이크로센트리퓨지(Microcentrifuge, 모델: 갤럭시(Galaxy) 16)를 사용하여 미량 원심분리관에서 14,000rpm으로 원심분리하였다. 상청액 100㎕를 취하여 HPLC 이동상 A(MPA)로 희석하여 200㎕로 만들고, 역상 HPLC에서 방출된 R848 및 난백 펩티드의 양에 대하여 분석하였다.
시간대별 측정의 경우: 각각의 샘플 9×200㎕를 미량 원심분리관에 첨가하고(공액결합되지 않은 경우, 3×200), 상기 각 분취량에 37℃ PBS 300㎕를 첨가하며, 이들 샘플을 즉시 37℃ 오븐에 넣었다. 24시간, 48시간, 96시간 및 144시간(공액결합된 R848의 경우), 또는 2시간, 16시간 및 24시간(공액결합되지 않은(캡슐화된) R848의 경우)의 시간대에서, 샘플을 원심분리하고 상기 T0 샘플에서와 같은 방식으로 방출된 R848 및 난백 펩티드의 양에 대하여 분석하였다.
(B) 시트레이트 완충제(pH=4.5)에서의 시험관내 방출 속도 측정:
T0 샘플의 경우, 각각의 샘플로부터 200㎕의 분취량을 취하고, 6,000rpm에서 20분 동안 원심분리하며, 상청액을 제거하였다. 잔류 나노입자를 시트레이트 완충제 200㎕에 재현탁시키고, 14,000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액 100㎕를 취하고 MPA로 희석하여 200㎕로 만들고, R848 및 펩티드에 대하여 상기와 같이 분석하였다.
시간대별 측정의 경우: 각각의 샘플 9×200㎕를 미량 원심분리관에 첨가하고(공액결합되지 않은 경우, 3×200), 6,000rpm에서 20분 동안 원심분리하며, 상청액을 제거하였다. 그 다음, 잔류 NP를 시트레이트 완충제 500㎕에 재현탁하고, 37℃ 오븐에 넣었다. 24시간, 48시간, 96시간 및 144시간(공액결합된 R848의 경우), 또는 2시간, 16시간 및 24시간(공액결합되지 않은(캡슐화된) R848의 경우)의 시간대에서, 샘플을 원심분리하고 상기 T0 샘플에서와 같이 방출된 R848 및 난백 펩티드의 양에 대하여 분석하였다.
PBS 및 시트레이트 완충제에서의 상기 측정으로부터 물질 균형을 갖추기 위하여, 각 샘플의 남은 펠렛(공액결합된 R848 샘플만)을 진한 NH4OH(8M) 200㎕로 3시간 동안 혼합하면서 처리하였다. 이 혼합물을 정치시킨 후, 1% TFA 200㎕를 첨가하여 펠렛의 총 체적을 400㎕로 만들었다. 이 용액의 50㎕ 분취량을 MPA로 희석하여 200㎕로 만들고, 상기와 같이 HPLC에서 분석하여, 시험관내 방출 후에 펠렛에 남아 있는 R848 및 난백 펩티드의 양을 결정하여 물질 균형을 맞추었다. 공액결합되지 않은 샘플의 경우, 샘플을 아세토니트릴 내 TFA로 희석하고 R848 및 펩티드에 대하여 상기와 같이 분석하였다.
그 결과를 도 1 내지 도 3에 요약하였다.
공유결합 R848을 갖는 제형 표적
제형 R848 첨가량* 난백 펩티드 첨가량 PLA -
PEG - NIC 		PLA - R848 공액결합물 유형** PLA (15-20K,
BI R202H ) 		화학 성질
1 E1 .5% 1.1-2.2% 25% 75%
2 E1 .5%++ 1.1-2.2% 25% 75%
3 C75 % 0.15-0.31% 25% 방법 1 아민
4 C75 % 0.15-0.31% 25% 방법 1 아민
5 C75 % 0.15-0.31% 25% 방법 5 ROP - hi MW
6 C75 % 0.15-0.31% 25% 방법 5 ROP - lo MW
7 C50 % 0.15-0.31% 25% 방법 5 25% ROP - lo MW
8 C25 % 0.15-0.31% 25% 방법 5 50% ROP - lo MW
* C=공유 결합 R848; E=R848의 캡슐화
물질 및 방법
HPLC - 애질런트 1100. λ=215㎚. 컬럼 온도=40℃.
컬럼 - 애질런트 조르박스 SB-C18, 3.5㎛. 75×4.6㎜(부품 번호 866953-902)
C18 가드(guard) 컬럼
이동상 A(MPA) - 물 98%/아세토니트릴 2%/TFA 0.1%
이동상 B(MPB) - 아세토니트릴 90%/물 10%/TFA 0.09%
구배: 7분 동안 B를 5 내지 45%; 9분까지 B를 95%로 증가; 끝까지 재평형화.
실행 시간: 13분. 유량=1㎖/분.
PBS - 100mM, pH=7.4.
시트레이트 완충제 - 100mM, pH=4.5.
오븐
미량 원심분리기 - 갤럭시 16
미량 원심분리관
초음파 처리기
피펫 - 20, 200, 1000㎕ 조절가능
HPLC 등급 수 - EMD - #WX0008-1.
NH4OH - 약 8M. 말린크로트(Mallinkcrodt)
TFA, 0.2%. 제조일자 2009.04.27.
TFA, 1%. 제조일자 2009.05.13.
온도계
샘플 - “6-1” 및 “6-2”는 R848을 포착하였다. 나머지 모두는 R848을 공액결합시켰다. 추정치는 “62” 계열로부터의 첨가량 결과에 근거한 것이다.
합성 나노운반체 내 R848 및 난백 펩티드의 추정치
샘플 번호 NP 내 R848의 추정치(μg/ mL ) NP 내 난백 펩티드의 추정치(μg/ mL )
1 54 146
2 166 184
3 119 32
4 114 34
5 465 37
6 315 34
7 116 40
샘플 체적은 계획했던 것보다 약간 적었다. 모든 시간대에서 확실하게 충분한 물질이 이용될 수 있도록, 샘플에 하기 체적의 PBS를 첨가하여, 전부 4.4㎖가 되게 하였다.
샘플 번호 샘플 체적( mL ) 첨가된 PBS 체적( mL )
1 4.35 0.05
2 4.23 0.17
3 4.21 0.19
4 4.20 0.20
5 4.21 0.19
6 4.19 0.21
7 4.20 0.20
과정
1) T=0 샘플 제조
a. PBS
i. 각 샘플로부터 200㎕의 분취량을 취한다.
14,000rpm에서 미량 원심분리한다. 상청액을 제거한다.
ii. 상청액 100㎕를 MPA에서 희석하여 200㎕ 초과로 만든다(DF=2).
iii. 펩티드 및 R848에 대하여 분석한다.
b. 시트레이트
i. 각 샘플로부터 200㎕의 분취량을 취한다.
6,000rpm에서 20분 동안 미량 원심분리한다. 상청액을 제거한다.
ii. 시트레이트 완충제 200㎕를 첨가하고, 완전히 재현탁한다.
iii. 14,000rpm에서 15분 동안 미량 원심분리한다. 상청액을 제거한다.
iv. 상청액 100㎕를 MPA에서 희석하여 200㎕ 초과로 만든다(DF=2).
v. 펩티드 및 R848에 대하여 분석한다.
2) PBS IVR
a. 각 샘플의 9×200㎕를 미량 원심분리관에 첨가한다(공액결합되지 않은 경우에는 3×200).
b. 각 분취량에 37℃ PBS 300㎕를 첨가한다.
c. 즉시 샘플을 37℃ 오븐에 넣는다.
3) 시트레이트 IVR
a. 각 샘플의 9×200㎕를 미량 원심분리관에 첨가한다(공액결합되지 않은 경우에는 3×200).
b. 6,000rpm에서 20분 동안 원심분리한다.
c. 상청액을 제거한다.
d. 각 시험관에, 시트레이트 완충제 500㎕를 첨가하고, 완전히 재현탁한다.
e. 샘플을 37℃ 오븐에 넣는다.
4) 로트(lot) 1 내지 4 및 8에 있어서, 하기 시간대에서 샘플(단계 6을 참조)을 취한다.
a. 공액결합된 경우
i. 24시간
ii. 48시간(2일)
iii. 96시간(4일)
iv. 144시간(6일)
v. 상기 데이터에 근거한 추가의 시간대 TBD
b. 공액결합되지 않은 경우
i. 2시간
ii. 16시간
iii. 24시간
5) 로트 6 및 7에 있어서, 하기 시간대에서 샘플을 취한다.
a. PBS
i. 24시간
ii. 48시간(2일)
iii. 96시간(4일)
iv. 144시간(6일)
v. 상기 데이터에 근거한 추가의 시간대 TBD
b. 시트레이트
i. 2시간
ii. 16시간
iii. 24시간
iv. 48시간(2일)
v. 72시간(3일)
vi. 96시간(4일)
vii. 120시간(5일)
viii. 상기 데이터에 근거한 추가의 시간대 TBD
6) 다음과 같이 샘플을 취한다:
a. 14,000rpm에서 15분 동안 미량 원심분리한다.
b. 상청액을 제거한다.
c. 100㎕를 MPA에서 희석하여 200㎕가 되게 한다(DF=2).
7) 펩티드 및 R848에 대하여 분석한다. 이는 각 시간대에서 방출된 양을 제공할 것이다.
물질 균형을 맞추기 위하여, 하기를 수행한다:
8) 남아 있는 펠렛(공액결합된 경우만)에 NH4OH 200㎕를 첨가한다.
9) 짧게 격렬하게 교반하고, 초음파 처리하여 분산한다.
10) 교반 막대를 가한다. 투명해질 때까지 방치한다(적어도 3시간).
11) 1% TFA의 200㎕를 첨가한다(총 펠렛 체적=400㎕).
12) 50㎕를 MPA에서 희석하여 200㎕가 되게 한다. HPLC에 의해 분석하여 펠렛에 남은 펩티드 및 R848을 결정한다.(DF=4).
13) 공액결합되지 않은 로트의 경우, 통상적인 AcN/TFA 방법으로 펩티드 및 R848에 대하여 분석한다.
실시예 36: 방출 속도 시험
37℃의 포스페이트 완충된 식염수 용액(PBS)(100mM, pH=7.4) 및 시트레이트 완충제(100mM, pH=4.5) 내 합성 나노운반체로부터 항원(예를 들어, 난백 펩티드, T 세포 항원) 및 면역자극제(예를 들어, R848, CpG)의 방출을 다음과 같이 결정하였다:
공액결합된 R848 및 난백 펩티드로 이루어진 나노운반체로부터의 R848의 방출은 제조시 얻어진 시험된 합성 나노운반체의 바람직한 양(예를 들어, PBS 내 약 10㎎/㎖)의 수성 현탁액을 원심분리 및 재현탁에 의해 동일한 체적의 적당한 방출 매질(시트레이트 완충제 100mM)로 교환함으로써 달성하였다.
PBS(pH=7.4)에서의 시험관내 방출 속도 측정
PBS 현탁액 NC 1㎖를 입도에 따라 일반적으로 15 내지 30분 동안 미량 원심분리관에서 14,000rpm으로 원심분리하였다. 그 다음, 수집된 상청액을 동일한 체적인 이동상 A(MPA) 또는 물로 희석하고, 보관하는 동안의 R848 방출량에 대하여 역상 HPLC에서 분석하였다. 남아 있는 펠렛을 재현탁시켜 PBS 1㎖ 내 균질 현탁액으로 만들고, 일정하게 서서히 교반하면서 37℃의 열챔버에 놓았다.
T0 샘플의 경우, NC 현탁액으로부터 즉시 150㎕의 분취량을 취한 후, NC 현탁액을 37℃ 열챔버에 놓고, 미량 원심분리기(모델: 갤럭시 16)를 사용하여 미량 원심분리관에서 14,000rpm으로 원심분리하였다. 상청액 100㎕를 취하여 HPLC 이동상 A(MPA) 또는 물로 희석하여 200㎕로 만들고, 역상 HPLC에서 R848 및 난백 펩티드의 방출량에 대하여 분석하였다.
시간대 측정을 위하여, 37℃의 NC 샘플 현탁액으로부터 150㎕의 분취량을 취하여, 샘플을 원심분리하고, T0 샘플에서와 같은 방식으로 R848 및 난백 펩티드의 방출량에 대하여 분석하였다. 방출된 R848 및 난백 펩티드를 경로 추적을 위해 6시간, 24시간에서 시험하였고, 완전한 방출 프로필 수립을 위해 추가의 2시간, 48시간, 96시간 및 144시간에서 시험하였다.
시트레이트 완충제(pH=4.5)에서의 시험관내 방출 속도 측정
PBS 완충제(pH=7.4) 대신에, 100mM 나트륨 시트레이트 완충제(ph=4.5)를 적용하여 원래의 NC 보관 용액(예를 들어, PBS)을 교환하였다. PBS 및 시트레이트 완충제에서의 상기 측정으로부터 물질 균형을 맞추기 위하여, 용액이 투명해질 때까지 각 시간대의 남은 펠렛을 교반하면서 NH4OH(8M) 100㎕로 2시간(또는 그 이상) 동안 처리하였다. 1% TFA 100㎕를 첨가하여 혼합물을 중화하고, 펠렛 용액의 총 체적을 200㎕으로 만들었다. 혼합물의 50㎕ 분취량을 MPA(또는 물)로 희석하여 200㎕로 만들고, 상기와 같이 HPLC에서 분석하여 시험관내 방출 후 펠렛에 남아 있는 방출되지 않은 R848의 양을 결정하여 물질 균형을 맞추었다. 공액결합되지 않은 샘플의 경우, 샘플을 아세토니트릴 내 TFA로 희석하고, 상기에서와 같이 R848에 대하여 분석하였다.
샘플 제조 및 추적된 시간대에 있어서 R848 및 난백 펩티드의 측정과 유사하게 CpG의 방출을 결정하였다. 그러나, 전술한 역상 HPLC 방법에 의해 방출 매질 내 CpG의 양을 분석하였다.
실시예 37: CpG 보강제를 갖는 NC - Nic 에 의한 면역
마우스 5마리의 군을 NC-Nic 100㎍으로 2주 간격(0일, 14일 및 28일)으로 3회 면역시켰다(피하, 뒷다리). NC-Nic는 외부 표면에 니코틴을 나타내는 나노운반체의 조성물이었고, 1군을 제외한 모든 마우스 군은 CpG-1826(티오화) 보강제를 갖고 있었고, 이는 나노운반체로부터 상이한 방출 속도로 방출되었다. 나노운반체는 상기 제공된 방법에 따라 제조하였다. 그 다음, 26일 및 40일에 혈청내 항니코틴 항체를 측정하였다. 표준의 ELISA로 측정된 바와 같이, 폴리리신-니코틴에 대한 항니코틴 항체의 EC50을 도 4에 나타내었다.
1군 마우스에게 난백 펩티드 및 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임)를 함유하는, CpG-1826이 없는 NC-Nic를 투여하였다. 2군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826 3.2%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 4.2㎍이었다. 3군 마우스에게 NC-Nic 함유 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826 3.1%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 15㎍이었다. 방출은 pH 4.5에서 결정하였다.
도 4에 나타낸 결과는 보강제의 나노운반체 내로의 포착은 NC 회합된 항원에 대한 면역 반응에 유리하고, 게다가 나노운반체(NC) 내로부터 포착된 CpG 보강제의 24시간에서의 방출 속도가 더 빠르면, CpG 보강제(TLR9 작용제)의 방출 속도가 더 느린 NC에 의해 유도된 것에 비하여 상승된 면역 반응을 일으키는 것을 입증한다.
실시예 38: 두 형태의 CpG 보강제를 갖는 NC - Nic 에 의한 면역
마우스 5마리의 군을 NC-Nic 100㎍으로 4주 간격(0일 및 28일)으로 2회 면역시킨 다음(피하, 뒷다리), 12일, 24일 및 40일에 혈청내 항니코틴 항체를 측정하였다. NC-Nic는 외부 표면에 니코틴을 나타내고, 두 형태의 CpG-1826 보강제 중 하나를 갖는 나노운반체의 조성물이었다. 상기 제공된 방법에 따라 나노운반체를 제조하였다. 표준의 ELISA로 측정된 바와 같이, 폴리리신-니코틴에 대한 항니코틴 항체의 EC50을 도 5에 나타내었다.
1군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826(티오화) 6.2%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 16.6㎍이었다. 2군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826(티오화) 7.2%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 13.2㎍이었다. 3군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826(포스포디에스테르 또는 PO, 비티오화) 7.9%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 19.6㎍이었다. 4군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 CpG-1826(PO, 비티오화) 8.5%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서의 방출 속도는 NC 1㎎ 당 CpG 9.3㎍이었다. 방출은 pH 4.5에서 결정하였다.
도 5에 나타낸 결과는 나노운반체로부터의 포착된 보강제(CpG, TLR9작용제)의 방출 속도는 항체의 NC 결합된 항원(니코틴)으로의 생성에 영향을 주고, 24시간에서 더 높은 방출 속도를 나타내는 나노운반체가 더 강한 체액 면역 반응을 유도함을 입증한다(1군>2군 및 3군>4군). 이는 사용된 CpG 형태(더 안정한, 티오화 형태 또는 덜 안정한, 티오화되지 않은 형태)에 상관없이 그러하였다.
실시예 39: R848 을 갖는 NC - Nic 에 의한 면역
마우스 5마리의 군을 NC-Nic 100㎍에 의해 2주 간격(0일, 14일 및 28일)으로 3회 면역시킨 다음(피하, 뒷다리), 26일, 40일 및 54일에 혈청내 항니코틴 항체를 측정하였다. 상기 제공된 방법에 따라 나노운반체를 제조하였다. 표준의 ELISA로 측정된 바와 같이, 폴리리신-니코틴에 대한 항니코틴 항체의 EC50을 도 6에 나타내었다.
1군 마우스에게 난백 펩티드 및 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임)를 함유하는(단, 보강제는 없음) NC-Nic를 투여하였다. 2군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 R848 1.0%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였는데; 그의 92%는 2시간에서 방출되었고, 6시간에서 96% 초과가 방출되었다. 3군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA-R848이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 R848 1.3%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였으며; 6시간에서 그의 29.4%가 방출되고 24시간에서 67.8%가 방출되었다. 4군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 75%는 PLA-R848이고, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 R848 1.4%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였으며; 그의 20.4%는 6시간에서 방출되고, 41.5%는 24시간에서 방출된다. 5군 마우스에게 난백 펩티드, 중합체(그의 25%는 PLA-PEG-R848이고, 50%는 PLA이며, 25%는 PLA-PEG-Nic임), 및 R848 0.7%를 함유하는 NC-Nic를 투여하였고; 24시간에서 그의 1% 미만이 방출되었다. 방출은 pH 4.5에서 결정하였다.
도 6에 나타낸 결과는 NC에 함유된 R848 보강제(TLR 7/8 작용제)가 NC 회합된 항원에 대한 체액 면역 반응을 증강시켰음(2 내지 5군>>1군)을 입증한다. 게다가, R848의 빠른 방출(2군)도, R848의 느린 방출(5군)도 중간 속도로 R848을 방출하는 NC와 동일한 수준으로 면역 반응을 상승시키지 않았다(3군
Figure pct00070
4군>2군
Figure pct00071
5군).

Claims (122)

  1. 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00072

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위임).
  2. 제1항에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 이들의 단위를 포함하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리카프로락톤, 또는 이들의 단위를 포함하는 화합물.
  4. 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00073

    상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
    X는 C, N, O 또는 S이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 H이거나 치환되며;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  5. 제4항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르, 또는 이들의 단위를 포함하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤 또는 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 이들의 단위를 포함하는 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 생분해성인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y는 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성인 화합물.
  17. 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있는 화합물.
  18. 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는 화합물.
  19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 합성 나노운반체.
  22. 제21항에 있어서, 합성 나노운반체는 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 추가로 포함하는 합성 나노운반체.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 합성 나노운반체는 항원제시 세포(APC) 표적화 특징부를 추가로 포함하는 합성 나노운반체.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노운반체는 덴드리머, 버키볼(buckyball), 나노와이어(nanowire), 펩티드 또는 단백질 기재의 나노입자, 나노물질의 조합물을 포함하는 나노입자, 구형 나노입자, 입방형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자 또는 도넛형 나노입자인 합성 나노운반체.
  25. 제21항 내지 제24 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 포함하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  28. 제19항, 제20항 및 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  29. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  30. 대상체에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  31. 대상체에게 제19항, 제20항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  32. 대상체에게 제21 내지 제24항 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 투여함을 포함하는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응이 대상체에서 유도되거나 향상되는 방법.
  34. 생분해성 중합체 또는 그의 단위를 활성화하는 단계; 및
    활성화된 생분해성 중합체 또는 그의 단위 및 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00074

    [화학식 III]
    Figure pct00075

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R8은 생분해성 중합체 또는 그의 단위임).
  35. 제34항에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 또는 폴리아미드, 또는 이들의 단위를 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 생분해성 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리카프로락톤, 또는 이들의 단위를 포함하는 방법.
  37. 중합체 또는 그의 단위 및 하기 화학식 III에서의 같은 구조를 포함하는 화합물을 포함하는 조성물을 커플링제(coupling agent) 및 염기 및/또는 용매에 노출시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00076

    [화학식 III]
    Figure pct00077

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R8은 중합체 또는 그의 단위임).
  38. 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 및
    상기 알콜, 촉매 및 화합물을 가열하는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00078

    [화학식 IV]
    Figure pct00079

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
    X는 C, N, O 또는 S이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  39. 제38항에 있어서, 알콜, 촉매 및 화합물은 용매의 존재하에 가열되는 방법.
  40. 알콜 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계;
    상기 알콜 및 화합물을 가열하는 단계; 및
    촉매를 첨가하는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00080

    [화학식 IV]
    Figure pct00081

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
    X는 C, N, O 또는 S이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  41. 제40항에 있어서, 알콜, 화합물 및 촉매는 촉매를 첨가하는 동안 및/또는 첨가한 후에 가열되는 방법.
  42. 알콜, 촉매 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00082

    [화학식 IV]
    Figure pct00083

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는 중합체 또는 그의 단위이며;
    X는 C, N, O 또는 S이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되며;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올은 말단 히드록실 기를 갖는 중합체 또는 그의 단위인 방법.
  44. 제37항 또는 제43항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리아미드 또는 폴리에테르, 또는 이들의 단위를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤 또는 폴리(에틸렌 글리콜), 또는 이들의 단위를 포함하는 방법.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 포스파진 염기, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,4,7-트리아자비시클로데센 또는 N-메틸-1,4,7-트리아자비시클로데센인 방법.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있는 방법.
  48. 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성인 방법.
  49. 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 또는 그의 단위는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는 방법.
  50. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  51. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  52. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  53. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  54. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 방법.
  55. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  56. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 방법.
  57. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 방법.
  58. 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00084

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  59. 제58항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  60. 제58항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  61. 제58항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  62. 제58항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  63. 제58항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 화합물.
  64. 제58항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  65. 제58항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 화합물.
  66. 제58항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 화합물.
  67. 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  68. 용매 및/또는 열의 존재하에, 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 포함하는 화합물, 및 하기 화학식 V에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00085

    [화학식 III]
    Figure pct00086

    [화학식 V]
    Figure pct00087

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  69. 제68항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  70. 제68항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  71. 제68항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  72. 제68항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  73. 제68항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 방법.
  74. 제68항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  75. 제68항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 방법.
  76. 제68항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 방법.
  77. 촉매, 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계; 및
    상기 알콜, 촉매 및 화합물을 가열하는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00088

    [화학식 VII]
    HO-중합체-OH
    [화학식 IV]
    Figure pct00089

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  78. 제77항에 있어서, 알콜, 촉매 및 화합물은 용매의 존재하에 가열되는 방법.
  79. 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계;
    상기 알콜 및 화합물을 가열하는 단계; 및
    촉매를 첨가하는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00090

    [화학식 VII]
    HO-중합체-OH
    [화학식 IV]
    Figure pct00091

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  80. 제79항에 있어서, 알콜, 화합물 및 촉매는 촉매를 첨가하는 동안 및/또는 첨가한 후에 가열되는 방법.
  81. 촉매, 하기 화학식 VII의 디올, 및 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 포함하는 화합물을 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 공액결합물의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00092

    [화학식 VII]
    HO-중합체-OH
    [화학식 IV]
    Figure pct00093

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 폴리케탈디올, 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤 디올, 디블록 폴리락티드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리락티드/폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜, 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올 및 폴리(테트라히드로푸란)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  83. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 포스파진 염기, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔, 1,4,7-트리아자비시클로데센 또는 N-메틸-1,4,7-트리아자비시클로데센인 방법.
  84. 제77항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있는 방법.
  85. 제77항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성인 방법.
  86. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는 방법.
  87. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  88. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  89. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 방법.
  90. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  91. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 방법.
  92. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 방법.
  93. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 방법.
  94. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 방법.
  95. 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 포함하는 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00094

    (상기 식에서, R1은 H, OH, SH, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
    Y는 N 또는 C이고;
    Y가 N이면, R3은 존재하지 않거나; 또는 Y가 C이면, R3은 H, 알킬, 치환된 알킬이거나, 또는 R4와 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하며;
    R4는 R3과 결합하지 않은 경우에는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노이어서 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하거나; 또는 R3과 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    X는 C, N, O 또는 S이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H이거나 치환되고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 티오, NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노 또는 아릴아미노임).
  96. 제95항에 있어서, 중합체는 폴리케탈디올, 폴리(에틸렌)글리콜, 폴리카프로락톤 디올, 디블록 폴리락티드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리락티드/폴리글리콜리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 디블록 폴리글리코리드-코-폴리(에틸렌)글리콜, 폴리(프로필렌)글리콜, 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트)디올 및 폴리(테트라히드로푸란)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 겔 투과 크로마토그래피를 사용하여 결정된 바와 같이, 중합체는 중량 평균 분자량이 800달톤 내지 10,000달톤의 범위에 있는 화합물.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 pH 7.4, 25℃의 물에 불용성인 화합물.
  99. 제95 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 폴리케탈 또는 그의 단위를 포함하지 않는 화합물.
  100. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  101. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 히드록시이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  102. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 에톡시메틸이고, R2가 메탄술폰아미도이소부틸이며, Y가 C이고, R3 및 R4가 함께 결합하여 이들이 연결되어 있는 피리딘 고리의 탄소 원자와 벤젠 고리를 형성하는 화합물.
  103. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH이고, R2가 벤질이며, Y가 N이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  104. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부틸아미노인 화합물.
  105. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 부톡시인 화합물.
  106. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 벤질아미노인 화합물.
  107. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 OH이며, R2가 벤질이고, R3이 존재하지 않으며, R4가 펜틸인 화합물.
  108. 제95항 내지 제107항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  109. 제108항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  110. 제95항 내지 제108항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 합성 나노운반체.
  111. 제110항에 있어서, 합성 나노운반체는 B 세포 항원 및/또는 T 세포 항원을 추가로 포함하는 합성 나노운반체.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 합성 나노운반체는 항원제시 세포(APC) 표적화 특징부를 추가로 포함하는 합성 나노운반체.
  113. 제110 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 나노운반체는 덴드리머, 버키볼, 나노와이어, 펩티드 또는 단백질 기재의 나노입자, 나노물질의 조합물을 포함하는 나노입자, 구형 나노입자, 입방형 나노입자, 피라미드형 나노입자, 장방형 나노입자, 원통형 나노입자 또는 도넛형 나노입자인 합성 나노운반체.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 포함하는 조성물.
  115. 제114항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  116. 제95항 내지 107항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  117. 제108항, 제109항, 및 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  118. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 포함하는 백신을 포함하는 조성물.
  119. 대상체에게 제95항 내지 제107항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  120. 대상체에게 제108항, 제109항 및 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  121. 대상체에게 110항 및 제113항 중 어느 한 항의 합성 나노운반체를 투여함을 포함하는 방법.
  122. 제119항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응이 대상체에서 유도되거나 향상되는 방법.
KR1020117030993A 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제-중합체성 화합물 KR101916875B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21711709P 2009-05-27 2009-05-27
US21712909P 2009-05-27 2009-05-27
US21712409P 2009-05-27 2009-05-27
US21711609P 2009-05-27 2009-05-27
US61/217,124 2009-05-27
US61/217,116 2009-05-27
US61/217,129 2009-05-27
US61/217,117 2009-05-27
PCT/US2010/001561 WO2010138194A2 (en) 2009-05-27 2010-05-26 Immunomodulatory agent-polymeric compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187031961A Division KR20180122487A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제-중합체성 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120087807A true KR20120087807A (ko) 2012-08-07
KR101916875B1 KR101916875B1 (ko) 2018-11-08

Family

ID=43012672

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20117030991A KR20120061040A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
KR20117031003A KR20120023830A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
KR1020187006038A KR20180026572A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
KR1020187006036A KR20180026571A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
KR1020187031961A KR20180122487A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제-중합체성 화합물
KR1020117030993A KR101916875B1 (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제-중합체성 화합물

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20117030991A KR20120061040A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
KR20117031003A KR20120023830A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
KR1020187006038A KR20180026572A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 방출 속도가 상이한 성분을 갖는 나노운반체
KR1020187006036A KR20180026571A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제를 ｐＨ 감응성으로 방출하는 표적화된 합성 나노운반체
KR1020187031961A KR20180122487A (ko) 2009-05-27 2010-05-26 면역조절제-중합체성 화합물

Country Status (12)

Country Link
US (9) US20110020388A1 (ko)
EP (3) EP2435095A2 (ko)
JP (8) JP6297775B2 (ko)
KR (6) KR20120061040A (ko)
CN (7) CN107096018A (ko)
AU (6) AU2010254550B2 (ko)
BR (3) BRPI1012036A2 (ko)
CA (3) CA2762653A1 (ko)
EA (6) EA201890311A1 (ko)
IL (3) IL216550A (ko)
MX (5) MX2011012598A (ko)
WO (3) WO2010138192A2 (ko)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US6993506B2 (en) 2000-12-05 2006-01-31 Jgr Acquisition, Inc. Method and device utilizing polymorphic data in e-commerce
JP4817599B2 (ja) * 2003-12-25 2011-11-16 独立行政法人科学技術振興機構 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法
KR101661746B1 (ko) 2008-08-13 2016-09-30 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 캐리어 나노입자, 그리고 관련된 조성물, 방법 및 시스템
US11446374B2 (en) 2008-12-09 2022-09-20 Novavax, Inc. Modified RSV F proteins and methods of their use
SG172022A1 (en) 2008-12-09 2011-07-28 Novavax Inc Modified rsv f proteins and methods of their use
PE20110998A1 (es) * 2008-12-09 2012-02-10 Coley Pharm Group Inc Oligonucleotidos inmunoestimuladores
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
MX2011012598A (es) 2009-05-27 2012-04-19 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos objetivos con liberacion sensible al ph de agentes inmunomoduladores.
AU2010293059B2 (en) * 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2016-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
US20130323319A1 (en) 2010-11-12 2013-12-05 Getts Consulting And Project Management Modified immune-modulating particles
WO2012079047A2 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 California Institute Of Technology Targeting kidney mesangium with nanoparticles of defined diameter
EP2495567A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-05 Erasmus University Medical Center Rotterdam Methods and means for monitoring disruption of tissue homeostasis in the total body
JP6320912B2 (ja) * 2011-03-25 2018-05-09 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 浸透圧媒介性放出合成ナノ担体
CA2833369C (en) 2011-04-18 2020-09-08 Donald A. Harn Vaccine delivery method
BR112013027508A2 (pt) * 2011-04-29 2017-03-14 Selecta Biosciences Inc nanotransportadores sintéticos tolerogênicos para reduzir respostas de anticorpos
EA201490381A1 (ru) * 2011-07-29 2014-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Синтетические наноносители, которые стимулируют формирование гуморального иммунного ответа и иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими т-лимфоцитами (ctl)
PL2791160T3 (pl) 2011-12-16 2022-06-20 Modernatx, Inc. Kompozycje zmodyfikowanego mrna
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
BR112014032207B1 (pt) 2012-06-21 2021-07-27 Northwestern University Composição compreendendo um antígeno acoplado a uma partícula transportadora e uso de um antígeno acoplado a uma partícula transportadora
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2014142653A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Cristal Delivery B.V. Vaccination composition
CN114099461A (zh) 2013-03-13 2022-03-01 onCOUR制药股份有限公司 用于治疗炎症的免疫修饰性颗粒
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CN111068061A (zh) * 2013-05-03 2020-04-28 西莱克塔生物科技公司 用于降低不期望体液免疫应答的给药组合
CA2910579C (en) * 2013-05-03 2023-09-26 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
CN112933234A (zh) * 2013-06-04 2021-06-11 西莱克塔生物科技公司 非免疫抑制性抗原特异性免疫治疗剂的重复施用
SI3019619T1 (sl) 2013-07-11 2021-12-31 Modernatx, Inc. Sestave, ki zajemajo sintetične polinukleotide, ki kodirajo proteine, pozvezane s crispr, in sintetične sgrna, ter metode uporabe
HUE047329T2 (hu) 2013-08-13 2020-04-28 Univ Northwestern Peptiddel konjugált részecskék
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
DE102013015112B4 (de) 2013-09-13 2016-07-14 Holger Frey Spaltbare Polyethylenglykol-(PEG)-Makromoleküle zum Einschluss von (Glyko-) Proteinen/Antigenen/Allergenen in abbaubaren Polyethylenglykol-(PEG)-Nanopartikeln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP3049114B1 (en) 2013-09-27 2021-11-10 Massachusetts Institute of Technology Carrier-free biologically-active protein nanostructures
DK3071696T3 (da) 2013-11-22 2019-10-07 Mina Therapeutics Ltd C/ebp alfa kort aktiverings-rna-sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse
CA2935167C (en) 2014-01-16 2022-02-22 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
US9919058B2 (en) 2014-07-15 2018-03-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polyketal particles including a CpG oligodeoxynucleotide for the treatment of lung cancer
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016019126A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 The Research Foundation For The State University Of New York System and method for delivering genetic material or protein to cells
AU2015311706A1 (en) 2014-09-07 2017-02-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
CN108990413A (zh) 2015-08-12 2018-12-11 麻省理工学院 纳米颗粒的细胞表面偶联
RU2730625C2 (ru) 2015-09-03 2020-08-24 Новавакс, Инк. Вакцинные композиции, характеризующиеся улучшенной стабильностью и иммуногенностью
EP3347047A1 (en) * 2015-09-09 2018-07-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
EP3364983A4 (en) 2015-10-22 2019-10-23 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST RESPIRATORY VIRUS
JP2018534320A (ja) 2015-11-20 2018-11-22 クリスタル・デリバリー・ビー・ブイ 能動的標的指向性を有するナノ粒子
DK3394093T3 (da) 2015-12-23 2022-04-19 Modernatx Inc Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
JP2019511483A (ja) * 2016-03-02 2019-04-25 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 免疫療法のためのｓｔｉｎｇ活性化ナノワクチン
CA3029813A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
EP3487527A4 (en) * 2016-07-21 2020-03-11 Case Western Reserve University PARTICLES OF VEGETABLE OR VIRAL-LIKE PARTICLES
JP7250679B2 (ja) 2017-01-10 2023-04-03 ネクター セラピューティクス Ｔｌｒ作動薬化合物のマルチアームポリマーコンジュゲート及び関連の免疫療法治療の方法
AU2018236123B2 (en) 2017-03-11 2024-04-18 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
US12121573B2 (en) 2019-07-14 2024-10-22 Tianxin Wang Methods and agents including STING agonist to treat tumor
CN111148509A (zh) 2017-07-24 2020-05-12 诺瓦瓦克斯股份有限公司 治疗呼吸系统疾病的方法和组合物
JP7285828B2 (ja) 2017-09-05 2023-06-02 トルク セラピューティクス， インコーポレイテッド 治療用タンパク質組成物ならびにその作製および使用方法
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
US11447773B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Mina Therapeutics Limited Stabilized HNF4A saRNA compositions and methods of use
IL305911B1 (en) 2018-03-19 2024-09-01 Novavax Inc Multifunctional nanoparticle vaccines for influenza
WO2019197845A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN112654710A (zh) 2018-05-16 2021-04-13 辛瑟高公司 用于指导rna设计和使用的方法和系统
TWI807036B (zh) * 2018-05-30 2023-07-01 南韓商韓國億諾生物有限公司 用於預防或治療癌症之包含作為活性成分之cd300e抑制劑的藥學組成物
JP7483193B2 (ja) 2018-06-13 2024-05-15 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
EP3906060A1 (en) * 2019-01-04 2021-11-10 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Conjugates of pattern recognition receptor agonists
SG11202105833WA (en) * 2019-01-04 2021-07-29 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Minimization of systemic inflammation
GB2597377A (en) 2019-01-25 2022-01-26 Synthego Corp Systems and methods for modulating CRISPR activity
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN111249453B (zh) * 2020-02-26 2021-11-19 浙江大学 一种纳米疫苗及其制备方法
WO2021231702A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions and methods for treating wounds
US20230310504A1 (en) * 2020-07-01 2023-10-05 Cello Therapeutics, Inc. Platelet membrane coated nanoparticles and uses thereof
WO2022044025A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Rav Bariach (08) Industries Ltd. Mechanical muti-point lock with an electro-mechanical unit for remote operation
US11952492B2 (en) * 2020-11-20 2024-04-09 Encapsys, Llc Biodegradable, controlled release microcapsules
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CN112494460B (zh) * 2020-12-10 2022-03-11 浙江大飞龙动物保健品股份有限公司 替米考星粉剂及其制备方法
CA3208643A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Conserv Bioscience Limited Coronavirus immunogenic compositions, methods and uses thereof
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
CA3216491A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Asklepios Biopharmaceutical, Inc. Rational polyploid aav virions that cross the blood brain barrier and elicit reduced humoral response
JP2024536772A (ja) * 2021-09-17 2024-10-08 イルミナ インコーポレイテッド 試薬組成物、方法、カートリッジ及びシステム
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
US20230202978A1 (en) 2022-03-04 2023-06-29 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystal or salt
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
KR20240076105A (ko) * 2022-11-23 2024-05-30 주식회사 바임 생분해성 고분자 분산체 및 이의 제조방법
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
WO2024196783A1 (en) * 2023-03-21 2024-09-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bioengineered colon-specific immune niche for the treatment of ulcerative colitis
CN117224699B (zh) * 2023-09-05 2024-03-19 贵州大学 一种纳米复合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098509A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Chiron Corporation Compositions for inducing immune responses
WO2007089870A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
WO2008079924A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2008156503A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
WO2009051837A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology

Family Cites Families (255)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7461M (ko) 1968-06-19 1970-01-05
GB1355961A (en) 1970-02-27 1974-06-12 Wellcome Found Preparation of immunosuppressive antilymphocytic serum
CH594444A5 (ko) * 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
DK143689C (da) 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4756907A (en) 1978-10-17 1988-07-12 Stolle Research & Development Corp. Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4631211A (en) 1985-03-25 1986-12-23 Scripps Clinic & Research Foundation Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
JPS63122620A (ja) * 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5804178A (en) 1986-11-20 1998-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Implantation of cell-matrix structure adjacent mesentery, omentum or peritoneum tissue
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5912017A (en) 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US6130082A (en) 1988-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Recombinant flagellin vaccines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
GB9016885D0 (en) * 1990-08-01 1990-09-12 Scras Sustained release pharmaceutical compositions
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP3296817B2 (ja) 1991-04-02 2002-07-02 バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド 微粒子に適した経口配布系
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
EP0654973A4 (en) 1992-07-21 1995-08-09 Gen Hospital Corp LYPHATIC TISSUE DRUG ADMINISTRATION SYSTEM.
GB9216082D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
FR2695563B1 (fr) 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
WO1994007469A1 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Dynagen, Inc. An immunobooster for delayed release of immunogen
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
JPH08505625A (ja) 1993-01-11 1996-06-18 ダナ−ファーバー キャンサー インスティチュート 細胞毒性ｔリンパ球応答の誘導
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
EP0684814B1 (en) 1993-02-22 1998-06-17 Alza Corporation Compositions for oral delivery of active agents
JPH08508721A (ja) 1993-03-17 1996-09-17 シリカゲル ゲス．エム．ビー．エイチ 超常磁性粒子、その製法及びその用途
WO1995003035A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5500161A (en) * 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
CA2184242C (en) 1994-02-28 2000-05-02 Jorg Kreuter Drug targeting system, method for preparing same and its use
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
AU710347B2 (en) 1995-08-31 1999-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
JP2001513776A (ja) 1997-02-28 2001-09-04 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション ＬＰＳ関連障害の処置における非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む核酸の使用
AU753688B2 (en) 1997-03-10 2002-10-24 Ottawa Civic Loeb Research Institute Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6211159B1 (en) 1997-04-11 2001-04-03 University Of Toronto Flagellin gene, FlaC of campylobacter
US6060082A (en) * 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
WO1998052581A1 (en) 1997-05-20 1998-11-26 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6989435B2 (en) * 1997-09-11 2006-01-24 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
DE19745950A1 (de) 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
KR100613634B1 (ko) * 1997-11-28 2006-08-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 복소환 화합물
US6197229B1 (en) * 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
FR2775435B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-26 Bioalliance Pharma Nanoparticules comprenant au moins un polymere et au moins un compose apte a complexer un ou plusieurs principes actifs
US6232287B1 (en) * 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
CA2323929C (en) 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
EP1077708A1 (en) 1998-05-06 2001-02-28 University Of Iowa Research Foundation Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
ES2260923T3 (es) 1998-07-29 2006-11-01 Chiron Corporation Micorparticulas con superficies adsorbentes, procedimientos de fabricacion y uso de las mismas.
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
US6306640B1 (en) 1998-10-05 2001-10-23 Genzyme Corporation Melanoma antigenic peptides
EP1126826B3 (en) * 1998-11-02 2019-05-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Multiparticulate modified release composition of methylphenidate
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US7238711B1 (en) 1999-03-17 2007-07-03 Cambridge University Technical Services Ltd. Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
AU769425B2 (en) 1999-04-23 2004-01-29 Alza Corporation Conjugate having a cleavable linkage for use in a liposome
US7238368B2 (en) 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US6800296B1 (en) 1999-05-19 2004-10-05 Massachusetts Institute Of Technology Modification of surfaces using biological recognition events
US6815170B1 (en) 1999-06-30 2004-11-09 John Wayne Cancer Institute Methods for lymph node identification
AU6635900A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
CA2396113C (en) 2000-01-13 2009-04-07 Nanosphere, Inc. Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US20050032733A1 (en) * 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US20050020525A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
WO2001064164A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
US20030129251A1 (en) 2000-03-10 2003-07-10 Gary Van Nest Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7129222B2 (en) 2000-03-10 2006-10-31 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory formulations and methods for use thereof
US7192725B2 (en) 2000-05-19 2007-03-20 University Of Toronto Flagellin gene, flaC of Campylobacter
WO2002100325A2 (en) 2000-10-13 2002-12-19 Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. Polyvalent nanoparticles
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
WO2002055185A2 (en) 2000-10-19 2002-07-18 Eidgenoess Tech Hochschule Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
US7592008B2 (en) 2000-11-20 2009-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, A Body Corporate And Politic Of The State Of Illinois Membrane scaffold proteins
US7097837B2 (en) 2001-02-19 2006-08-29 Pharmexa A/S Synthetic vaccine agents
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
JP2006512401A (ja) 2001-06-05 2006-04-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ナノエマルジョンワクチン
WO2003005952A2 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Corixa Corporation Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres
AU2002326561B2 (en) 2001-08-07 2008-04-03 Dynavax Technologies Corporation Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
US8088388B2 (en) 2002-02-14 2012-01-03 United Biomedical, Inc. Stabilized synthetic immunogen delivery system
EP1531796B1 (en) 2002-02-20 2016-09-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US20030232013A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
AU2003230806B2 (en) 2002-04-04 2009-05-07 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
US20040038303A1 (en) 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7285289B2 (en) 2002-04-12 2007-10-23 Nagy Jon O Nanoparticle vaccines
US20080233181A1 (en) 2002-04-12 2008-09-25 Nagy Jon O Nanoparticle adjuvants for sub-unit vaccines
US7524630B2 (en) 2002-04-22 2009-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Functionalized nanoparticles and methods of use
CN1671673B (zh) * 2002-05-30 2010-05-26 斯克里普斯研究学院 铜催化的叠氮化物和乙炔的连接
WO2003105780A2 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
WO2004005325A2 (en) 2002-07-10 2004-01-15 The Ohio State University Research Foundation Antigen-polymer compositions
KR101228376B1 (ko) 2002-07-18 2013-01-31 사이토스 바이오테크놀로지 아게 합텐-캐리어 컨쥬게이트 및 그의 용도
US7488792B2 (en) * 2002-08-28 2009-02-10 Burnham Institute For Medical Research Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same
WO2004053056A2 (en) 2002-09-24 2004-06-24 University Of Kentucky Research Foundation Nanoparticle-based vaccine delivery system containing adjuvant
US7008411B1 (en) 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
NO20024755D0 (no) 2002-10-03 2002-10-03 Amersham Health As Metode
SE0203687D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Ian Harwigsson Med Adagit Fa Pharmaceutical Porous Particles
US20040156846A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
DE602004008582T2 (de) 2003-02-17 2008-05-21 Peter Burkhard Peptidische nanoteilchen als arzneimittelabgabe- und antigen-display-systeme
US20040191215A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
AU2004224530A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release
RU2351362C2 (ru) * 2003-03-26 2009-04-10 Цитос Байотекнолоджи Аг КОНЪЮГАТЫ ПЕПТИДА Melan-A, АНАЛОГА ВИРУСОПОДОБНОЙ ЧАСТИЦЫ
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20060182793A1 (en) 2003-07-22 2006-08-17 Cytos Biotechnology Ag Cpg-packaged liposomes
US20050042298A1 (en) 2003-08-20 2005-02-24 Pardridge William M. Immunonanoparticles
JP5097400B2 (ja) * 2003-09-03 2012-12-12 デンドリセラピューティクス、インク． 複合ワクチン
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
US20080160089A1 (en) * 2003-10-14 2008-07-03 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
US7829119B2 (en) 2003-10-20 2010-11-09 William Marsh Rice University Method to fabricate microcapsules from polymers and charged nanoparticles
JP2007512355A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 アルザ コーポレイション 開裂性のｐｅｇで表面修飾されたリポソーム−ｄｎａ複合体で媒介される遺伝子送達
WO2005055949A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained release preparations composed of biocompatible complex microparticles
PT1704585T (pt) 2003-12-19 2017-05-05 Univ North Carolina Chapel Hill Métodos para fabricar microestruturas e nanoestruturas isoladas usando litografia suave ou impressão litográfica
WO2005065418A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
US20070087986A1 (en) 2004-01-26 2007-04-19 Brett Premack Compositions and methods for enhancing immunity by chemoattractant adjuvants
EP2415481A3 (en) 2004-02-19 2012-04-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
ES2246695B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Composicion estimuladora de la respuesta inmunitaria que comprende nanoparticulas a base de un copolimero de metil vinil eter y anhidrido maleico.
US20060017339A1 (en) * 2004-06-03 2006-01-26 Lalit Chordia Brushless canned motor
ES2389080T3 (es) 2004-06-11 2012-10-23 Riken Fármaco que presenta un ligando de células reguladoras contenido en el liposoma
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006014579A2 (en) 2004-07-08 2006-02-09 The Regents Of California Enhancing class i antigen presentation with synthetic sequences
US8017151B2 (en) 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
CN1692943A (zh) 2004-09-17 2005-11-09 四川大学 CpG DNA分子抗感染免疫制剂的制备和应用
GB0421296D0 (en) 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
EP1793863B1 (en) 2004-10-01 2017-04-12 Midatech Ltd. Nanoparticles comprising antigens and adjuvants capable of stimulating t helper cells
CA2583389A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
JP2008519052A (ja) 2004-11-05 2008-06-05 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 薬剤によるヒト遊走性細胞の合目的的挙動
EP1812056B1 (en) 2004-11-15 2013-08-07 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions containing anthrax antigen, biodegradable polymer microparticles, and polynucleotide-containing immunological adjuvant
US20060111271A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Cerny Erich H Active and passive immunization against pharmacologically active hapten molecules using a synthetic carrier compound composed of similar elements
AU2005316384B2 (en) 2004-12-14 2012-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of MLL-AF4 and uses thereof
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
CA2602946A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Medstar Health, Inc. Delivery systems and methods for diagnosing and treating cardiovascular diseases
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20060241076A1 (en) 2005-04-26 2006-10-26 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
KR101418369B1 (ko) 2005-05-04 2014-07-24 녹손 파르마 아게 스피에겔머들의 신규 용도
CA2605551A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Naomi Balaban Compositions for administering rnaiii-inhibiting peptides
AU2006243960A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Emory University Strategies for delivery of active agents using micelles and particles
CA2614049C (en) 2005-07-06 2014-12-02 Molly S. Shoichet Method of biomolecule immobilization on polymers using click-type chemistry
CN101287507B (zh) 2005-08-12 2012-12-05 刘江 用于淋巴靶向的方法和装置
WO2007028341A1 (fr) * 2005-09-09 2007-03-15 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd. Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides
DK1957647T3 (en) 2005-11-25 2015-04-07 Zoetis Belgium S A Immunostimulatory oligoribonucleotides
CA2631714C (en) 2005-12-02 2014-09-16 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
EP1973608A1 (en) 2005-12-14 2008-10-01 Cytos Biotechnology AG Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US8021689B2 (en) 2006-02-21 2011-09-20 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (“EPFL”) Nanoparticles for immunotherapy
CA2643322C (en) 2006-02-24 2015-07-21 Novartis Ag Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions
ES2776100T3 (es) 2006-03-31 2020-07-29 Massachusetts Inst Technology Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos
US20100247653A1 (en) 2006-04-11 2010-09-30 Hans Lautenschlager Nanoparticles containing nicotine and/or cotinine, dispersions, and use thereof
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007137117A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
WO2007144150A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Cytos Biotechnology Ag Processes for packaging oligonucleotides into virus-like particles of rna bacteriophages
JP2010502766A (ja) * 2006-06-16 2010-01-28 フロリダ アトランティック ユニヴァーシティ アジュバントとしてのキチン微粒子
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008019366A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Methods and compositions for increased priming of t-cells through cross-presentation of exogenous antigens
US20100172993A1 (en) 2006-08-11 2010-07-08 Amarjit Singh Particles for delivery of active ingredients, process of making and compositions thereof
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
EP3590503A1 (en) 2006-10-12 2020-01-08 The University of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CA2671850A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Delivery of nanoparticles and/or agents to cells
WO2008071774A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Cytos Biotechnology Ag Purification process for coat protein of rna bacteriophages
KR20090109121A (ko) * 2007-02-07 2009-10-19 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 합성 ｔｌｒ 효능제의 접합체 및 그의 용도
EP2134830A2 (en) 2007-02-09 2009-12-23 Massachusetts Institute of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US8889117B2 (en) 2007-02-15 2014-11-18 Yale University Modular nanoparticles for adaptable vaccines
WO2008118861A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Discrete size and shape specific organic nanoparticles designed to elicit an immune response
US11246831B2 (en) 2007-03-30 2022-02-15 Particle Sciences, Inc. Particle formulations and uses thereof
US20090074828A1 (en) * 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124165A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Chimeros, Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
EP2146747A1 (en) * 2007-04-12 2010-01-27 Emory University Novel strategies for delivery of active agents using micelles and particles
US8394914B2 (en) 2007-08-24 2013-03-12 Board Of Trustees Of Michigan State University Functional polyglycolide nanoparticles derived from unimolecular micelles
WO2009038685A1 (en) 2007-09-18 2009-03-26 The Scripps Research Institute Ligands for copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions
WO2009052837A2 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Tallinn University Of Technology Maldi ms-based high-throughput screening method for substances inhibiting aggregation of alzheimer's amyloid beta peptides
EP2244695A1 (en) * 2007-12-07 2010-11-03 Novartis AG Compositions for inducing immune responses
WO2009109428A2 (en) 2008-02-01 2009-09-11 Alpha-O Peptides Ag Self-assembling peptide nanoparticles useful as vaccines
EP2262489A2 (en) 2008-02-28 2010-12-22 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Hollow nanoparticles and uses thereof
WO2009111588A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Liquidia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
US20090297621A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Microparticles For The Treatment Of Disease
PL2774608T3 (pl) * 2008-06-16 2020-05-18 Pfizer Inc. Polimerowe nanocząstki napełnione lekiem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
WO2010003009A2 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Emory University Synergistic induction of humoral and cellular immunity by combinatorial activation of toll-like receptors
CA2733147A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag Microparticles for use in immunogenic compositions
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
ES2433371T3 (es) 2008-08-11 2013-12-10 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy
WO2010039861A2 (en) 2008-09-30 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Dendrimer conjugates
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
AU2010232512B2 (en) 2009-04-01 2013-07-18 University Of Miami Vaccine compositions and methods of use thereof
US20110223201A1 (en) 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
AU2010242867B2 (en) 2009-05-01 2016-05-12 Qiagen Gaithersburg, Inc. A non-target amplification method for detection of RNA splice-forms in a sample
MX2011012598A (es) * 2009-05-27 2012-04-19 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores sinteticos objetivos con liberacion sensible al ph de agentes inmunomoduladores.
US20120164189A1 (en) 2009-07-07 2012-06-28 Balu-Iyer Sathy V Lipidic Compositions for Induction of Immune Tolerance
AU2010293059B2 (en) * 2009-08-26 2017-03-16 Selecta Biosciences, Inc. Compositions that induce T cell help
US9295649B2 (en) 2009-12-15 2016-03-29 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
WO2011085231A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic virus-like particles conjugated to human papillomavirus capsid peptides for use as vaccines
US20110229556A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-coated polymer particles for immune stimulation
US20110272836A1 (en) 2010-04-12 2011-11-10 Selecta Biosciences, Inc. Eccentric vessels
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
EA201500857A1 (ru) 2010-05-26 2016-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
AU2011291519A1 (en) * 2010-08-20 2013-01-24 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarrier vaccines comprising proteins obtained or derived from human influenza A virus hemagglutinin
CN103079589A (zh) 2010-08-23 2013-05-01 西莱克塔生物科技公司 用于诱导对抗原的免疫应答的靶向多表位剂型
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2012092552A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers with reactive groups that release biologically active agents
JP6320912B2 (ja) 2011-03-25 2018-05-09 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 浸透圧媒介性放出合成ナノ担体
BR112013027508A2 (pt) 2011-04-29 2017-03-14 Selecta Biosciences Inc nanotransportadores sintéticos tolerogênicos para reduzir respostas de anticorpos
EA201490381A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Селекта Байосайенсиз, Инк. Синтетические наноносители, которые стимулируют формирование гуморального иммунного ответа и иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими т-лимфоцитами (ctl)
WO2013036294A1 (en) * 2011-09-06 2013-03-14 Selecta Biosciences, Inc. Antigen-specific induced tolerogenic dendritic cells to reduce cytotoxic t lymphocyte responses
CN111068061A (zh) 2013-05-03 2020-04-28 西莱克塔生物科技公司 用于降低不期望体液免疫应答的给药组合
CN112933234A (zh) 2013-06-04 2021-06-11 西莱克塔生物科技公司 非免疫抑制性抗原特异性免疫治疗剂的重复施用
US20150359865A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers for t-cell-mediated autoimmune disease
US20160220501A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce immune responses to therapeutic proteins
AU2015279738A1 (en) 2014-06-25 2016-12-22 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
AU2015311706A1 (en) 2014-09-07 2017-02-02 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
CN113244191A (zh) 2014-11-05 2021-08-13 西莱克塔生物科技公司 与具有处于稳定的超饱和状态之雷帕霉素的合成纳米颗粒相关的方法和组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098509A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Chiron Corporation Compositions for inducing immune responses
WO2007089870A2 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Medivas, Llc Vaccine delivery compositions and methods of use
WO2008079924A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2008156503A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
WO2009051837A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 제11권, 페이지 5501-5508 *
Helvetica Chimica Acta, 1998, 제81권, 페이지 46-58 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010254551B2 (en) 2016-10-20
MX2011012597A (es) 2012-04-19
KR101916875B1 (ko) 2018-11-08
CA2762647A1 (en) 2010-12-02
EA030246B1 (ru) 2018-07-31
IL216548A0 (en) 2012-02-29
AU2010254551A9 (en) 2016-10-27
JP2012528154A (ja) 2012-11-12
CA2762650A1 (en) 2010-12-02
KR20120061040A (ko) 2012-06-12
US20140193453A1 (en) 2014-07-10
JP6282395B2 (ja) 2018-02-21
US9006254B2 (en) 2015-04-14
JP2012528153A (ja) 2012-11-12
CN107096018A (zh) 2017-08-29
CN102481375B (zh) 2017-06-06
JP2012528155A (ja) 2012-11-12
WO2010138194A3 (en) 2011-06-30
JP2018065808A (ja) 2018-04-26
JP6236048B2 (ja) 2017-11-22
EA201171480A1 (ru) 2012-07-30
JP2016094411A (ja) 2016-05-26
IL216550A0 (en) 2012-02-29
US9884112B2 (en) 2018-02-06
AU2016200137A1 (en) 2016-02-04
JP2016053048A (ja) 2016-04-14
US20150328300A1 (en) 2015-11-19
MX357630B (es) 2018-07-17
EP2435095A2 (en) 2012-04-04
EA028288B1 (ru) 2017-10-31
IL216549A0 (en) 2012-02-29
CA2762653A1 (en) 2010-12-02
EA022699B1 (ru) 2016-02-29
CN102481375A (zh) 2012-05-30
CN102481376A (zh) 2012-05-30
CN102481376B (zh) 2016-12-21
AU2017200383A1 (en) 2017-02-09
AU2016200137B2 (en) 2018-02-08
US20110027217A1 (en) 2011-02-03
AU2010254549B2 (en) 2016-10-20
JP6297775B2 (ja) 2018-03-20
JP2016041708A (ja) 2016-03-31
WO2010138193A2 (en) 2010-12-02
AU2010254549A1 (en) 2011-12-15
EA201171479A1 (ru) 2012-06-29
AU2017200388A1 (en) 2017-02-09
EA201791383A1 (ru) 2018-06-29
KR20180122487A (ko) 2018-11-12
MX2011012599A (es) 2012-04-19
CN107080848A (zh) 2017-08-22
EP2435092A2 (en) 2012-04-04
BRPI1010674A2 (pt) 2016-03-15
KR20180026572A (ko) 2018-03-12
CN107033339A (zh) 2017-08-11
MX2011012598A (es) 2012-04-19
US8629151B2 (en) 2014-01-14
BRPI1012036A2 (pt) 2017-10-10
US20110020388A1 (en) 2011-01-27
WO2010138194A2 (en) 2010-12-02
BRPI1012034A2 (pt) 2016-05-17
KR20120023830A (ko) 2012-03-13
JP2017200925A (ja) 2017-11-09
IL216550A (en) 2016-10-31
EA201890311A1 (ru) 2018-10-31
US20140030344A1 (en) 2014-01-30
MX350667B (es) 2017-09-12
US20140242173A1 (en) 2014-08-28
EA201500447A1 (ru) 2017-03-31
WO2010138192A2 (en) 2010-12-02
IL216548B (en) 2018-11-29
WO2010138192A3 (en) 2011-06-03
EA201171478A1 (ru) 2012-06-29
AU2010254551A1 (en) 2011-12-15
CN102481374A (zh) 2012-05-30
CN107252482A (zh) 2017-10-17
AU2010254550A1 (en) 2011-12-15
KR20180026571A (ko) 2018-03-12
US20100303850A1 (en) 2010-12-02
EP2435094A2 (en) 2012-04-04
US20180256709A1 (en) 2018-09-13
WO2010138193A3 (en) 2011-06-03
AU2010254550B2 (en) 2015-10-15
JP6297776B2 (ja) 2018-03-20
US20200390881A1 (en) 2020-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200390881A1 (en) Nanocarriers possessing components with different rates of release

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right