KR20110044991A - ＴＮＦ-α 길항제 다-표적 결합 단백질 - Google Patents

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KR20110044991A
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앤런 키쓰 로프퀴스트
켄달 마크 몰러
피터 로버트 바움
피터 암스트롱 톰슨
린다 미셔
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이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 TNF-a 길항제 도메인 및 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGF1, IGF2 또는 BLys/APRIL와 같은 이종의 표적에 길항적인 도메인, 또는 IL10과 같은 이종의 표적에 길항적인 도메인을 제공하는 것이다. 다-특이적 융합 단백질은 또한 결합 도메인을 분리하고 이합체화가 가능한 개재 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 다-특이적 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 융합 단백질의 조성물, 및 다-특이적 융합 단백질 및 그의 조성물 사용에 관한 방법을 제공하는 것이다.

Description

ＴＮＦ-α 길항제 다-표적 결합 단백질{TNF-α ANTAGONIST MULTI-TARGET BINDING PROTEINS}
본 발명은 일반적으로 다-표적 결합 분자 및 그의 치료적 응용 및 더욱 상세하게는 TNF-a 길항제 도메인 및 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGF1, IGF2 또는 BLys/APRIL와 같은 이종의 표적에 길항적인 다른 결합 도메인, 또는 TNF-a 길항제 도메인 및 IL10과 같은 이종의 표적에 길항적인 다른 결합 도메인으로 구성된 융합 단백질 뿐만 아니라 그의 조성물 및 치료적 용도에 관한 것이다.
종양괴사인자 수용체(Tumor Necrosis Factor Receptor, TNFR)는 종양괴사인자 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, CD120 또는 카켁틴(cachectin)으로 알려진 종양괴사인자-알파(TNF-α)에 대한 수용체이다. 이러한 사이토카인 수용체로는 TNFRl 및 TNFR2(각각 CD120a 및 CD120b 수용체)인 두가지 변이체가 존재한다. TNFRl의 분자량은 약 55 KD이며 따라서 때로는 p55로서 언급되기도 한다. TNFR2의 분자량은 약 75 KD이며 따라서 때로는 p75로서 언급되기도 한다.
세포 유형 및 조직의 대다수는 두 가지 TNF 수용체를 발현하는 것으로 보인다. 상기 수용체가 별개의 세포 반응을 매개하지만, 상기 수용체 모두 수용성 형태로 존재할 뿐만 아니라 세포 표면에 존재하고, 상기 수용체 모두 신호 전달에 활성이 있다. TNFR1는 대부분의 TNF 반응 신호전달에 관여하는 것으로 보인다. 다른 활성들 중에, TNFR2는 흉선세포 증식을 자극하고, NF-κβ를 활성화시키며, 또한 세포 독성과 같은 TNFR1에 의해 주로 매개되는 반응의 신호전달에서의 TNFR1에 부수적이다.
항-TNF 항체와 같은, TNF 길항제는 다양한 염증 상태에 양성적으로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 인플릭시맵(infliximab)은 미국에서 류마티스 관절염, 크론병, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상건선, 및 궤양성 대장염의 치료용으로 권장되고 있다. REMICADE(인플릭시맵)의 처방 정보에 따르면, TNF에 기여하는 생물학적 활성은 활막세포 및/또는 연골세포에 의해 생성되는 조직 분해 효소 뿐만 아니라 인터류킨(interleukin, IL) 1 및 6와 같은 염증반응-촉진하는 사이토카인의 유도, 내피층 투과성 증가에 의한 백혈구 이동의 증진 및 혈관내피세포 및 백혈구에 의한 점착성 분자의 발현, 호중구 및 호산구 기능적 활성의 활성화, 급성기 반응물 및 다른 간 단백질의 유도를 포함한다. 최근, TNFα 저해제인 에타너셉트(etanercept)의 척추주변 전달은 알츠하이머병 환자의 증상을 감소시킨다는 것을 나타내었다 (Tobinick and Gross (2008) BMC Neurol. 8:27-36; Griffin (2008) J. Neuroinflammation, 5:3-6).
TNF 수용체 또는 TNFα 중 어느 하나에 특이적인 결합 부위를 포함하고, 이종 분자에 특이적인 결합 부위를 포함하는 이중특이성 분자는 이전에 기술되었다 (미국특허출원공개 제2008/0260757호, 미국특허출원공개 제2006/0073141호, 미국특허출원공개 제2007/0071675호, 국제특허출원공개 WO 2006/074399호 및 WO 2007/146968호). 미국특허 제7,300,656호는 항-IFN-γ 항체 및 TNF-α 수용체 또는 그의 세포외 도메인의 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 분자들을 기술한다.
본 발명은 본 명세서에서 xceptor 분자로서 기술된, 다-특이적 융합 단백질을 제공한다. 상기 다-특이적 융합 단백질의 모범적인 구조는 N-BD-ID-ED-C, N-ED-ID-BD-C, 및 N-ED1-ID-ED2-C를 포함하는데, 여기서 N- 및 -C는 각각 아미노- 및 카르복시-말단, BD는 면역글로불린-유사 또는 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인, ID는 개재 도메인, 또한 ED는 수용체 리간드 결합 도메인, 시스테인 리치 도메인 (LDL 수용체 클래스 A 도메인; 국제특허출원공개 WO 제02/088171호 및 WO 제04/044011호), 세마포린 또는 세마포린-유사 도메인 등의 엑토도메인(ectodomain) (예를 들어, 세포외 도메인)이다. 몇몇 작제물에서, ID는 면역글로불린 불변 영역 또는 첫 번째 및 두 번째 결합 도메인 사이에 위치한 서브-영역을 포함할 수 있다. 추가적인 작제물에서, BD 및 ED 각각은 면역글로불린 힌지 영역(예를 들어, 상류 및 핵심 영역을 포함) 또는 그의 기능적 변이체, 렉틴 상호도메인 영역 또는 그의 기능적 변이체, 또는 분화클러스터(CD) 분자 줄기 영역(stalk region) 또는 그의 기능적 변이체와 같은 동일하거나 또는 다른 링커(예를 들어, 1 내지 50 아미노산을 포함하는 링커)를 통하여 ID와 연결되어있다.
본 발명을 더 자세히 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용하는 특정한 용어들의 정의를 제공하는 것이 이해에 도움이 될 수 있다. 추가적인 정의들은 본 명세서 전반에 걸쳐 기술된다.
본 명세서에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 별도로 언급되지 않는 한, 언급된 범위 내의 특정한 정수값 및 필요에 따라 그의 일부(예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 폴리머 서브유닛, 크기 및 두께와 같은 임의의 물리적 특성과 관련이 있는 본 명세서에서 나열된 임의의 수치 범위는 달리 표시되지 않는 한, 나열된 범위 안의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어져야 한다. 본 명세서에서 사용한, "약 (about)" 또는 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"는 달리 표시되지 않는 한, 지시된 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%를 의미한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "a" 및 "an"는 열거한 요소의 "하나 또는 그 이상"을 의미한다는 것이 이해되어져야만 한다. 대안(예를 들어, "또는")의 사용은 하나, 두 개 모두, 또는 그의 대체물의 임의의 조합 중 어느 하나를 의미하는 것으로 이해되어져야 한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "포함하다"("include" 및 "comprise")는 동의어로 사용된다. 또한, 본 발명에 따르면 "결합 도메인" 또는 "결합 영역"은, 예를 들어 안정하든 일과성이든지 간에(예를 들어, IL6/IL6R 복합체), 생물학적 분자(예를 들어, TNF-α 또는 IL6) 또는 같거나 다른 분자 또는 집합체 또는 응집체의 하나 이상의 복합체에 특이적으로 인식 및 결합하는 능력을 가지는 임의의 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 또는 펩티드 일 수 있다. 상기 생물학적 분자들은 폴리펩티드, 올리고펩티드, 펩티드, 아미노산, 또는 그의 유도체, 지질, 지방산, 또는 그의 유도체; 탄수화물, 당류, 또는 그의 유도체; 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 펩티드 핵산, 핵산 분자, 또는 그의 유도체; 당단백질, 당펩티드, 당지질, 지방단백질, 단백지질, 또는 그의 유도체; 예를 들어, 생물학적 샘플에 존재할 수 있는 다른 생물학적 분자들; 예를 들어, 생물학적 샘플; 또는 그의 특정한 조합에 존재할 수 있는 다른 생물학적 분자들을 포함한다. 결합 영역은 임의의 자연적 발생, 합성, 반합성, 또는 생물학적 분자 또는 흥미로운 다른 표적에 대해 재조합적으로 생성된 결합 파트너를 포함한다. 본 명세서의 결합 도메인을 확인하기 위한 웨스턴 블롯, ELISA, 또는 Biacore분석을 포함하는 특정한 표적과 특이적으로 결합하는 다양한 분석들이 알려져있다.
본 명세서에서 그의 결합 도메인 및 융합 단백질이, 예를 들어 표적 분자와 약 105 M-1, 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1 보다 크거나 또는 동일한 친화성 또는 Ka(즉, 1/M의 단위를 가지는 특정한 결합 상호작용의 평형결합상수)로 결합하는 경우, 테스트 샘플에 존재하는 다른 구성요소에는 두드러지게 결합하지 않는 반면, 표적에 "특이적으로 또는 선택적으로 결합"하는 것을 포함하여 원하는 정도로 결합할 수 있다. "고 친화성" 결합 도메인은 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 적어도 1013 M-1, 또는 그 이상의 Ka를 가지는 결합 도메인을 의미한다. 대안적으로, 친화성은 M 단위와의 특정한 결합 상호작용의 평형해리상수(IQ)로서 정의될 수 있다 (예를 들어, 10-5 M 내지 10-13 M). 본 발명에 따른 결합 도메인 폴리펩티드 및 융합 단백질의 친화성은 통상적인 기술을 이용하여 용이하게 결정될 수 있다 (Scatchard et al. (1949) Ann. N. Y. Acad. Sci. 51 :660; 미국특허 제5,283,173호; 5,468,614호; Biacoreanalysis 등).
본 발명의 결합 도메인은 본 명세서에서 기술한 바와 같이 또는 당해 분야의 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다 (미국특허 제6,291,161호; 6,291,158호). 공급원은 인간, 낙타류(낙타, 단봉낙타, 또는 라마; Hamers-Casterman et al. (1993) Nature, 363:446 및 Nguyen et al. (1998) J. MoI. Biol, 275:413), 상어(Roux et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:11804), 어류(Nguyen et al. (2002) Immunogenetics, 54:39), 설치류, 조류, 양류, 임의의 펩티드 라이브러리를 암호화하는 서열 또는 피브리노겐 도메인(Weisel et al. (1985) Science 230:1388), 쿠니츠 도메인(미국특허 제6,423,498호), 리포칼린 도메인(국제특허출원공개 WO 제2006/095164호), V-유사 도메인(미국특허출원공개 제2007/0065431호), C-유형 렉틴 도메인(Zelensky and Gready (2005) FEBS J. 272:6179), mAb2 또는 Fcab™(PCT 특허출원공개 제. 국제특허출원공개 WO 제2007/098934호; 국제특허출원공개 WO 제2006/072620호) 등과 같은, 대안적인 비항체 지지체(scaffold)의 루프 영역(loop region) 내의 아미노산이 변형된 다양성을 암호화하는 서열을 포함하는 다양한 종(파아지 라이브러리에서와 같이 sFvs, scFvs 또는 Fabs로서 형성될 수 있음)의 항체 유전자 서열을 포함한다.
추가적으로, 편리한 시스템(예를 들어, 마우스, HuMAb 마우스, TC 마우스™, KM-마우스, 라마, 닭, 래트, 햄스터, 토끼 등)에서 면역원으로서의 인간 IL6/IL6R 복합체 또는 Hyper-IL6(펩티드 링커 IL6R에 의해 연결된 IL6)와 같은, 합성한 단일 사슬 IL6/IL6R 복합체를 사용하여 하이브리도마 개발을 위한 통상적인 전략은 본 명세서의 결합 도메인을 개발하기 위하여 사용될 수 있다.
항체 기술을 언급하는 경우와 같이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해된 용어들 각각은, 본 명세서에 달리 표현하여 정의하지 않는 한, 당해 분야에서 수용된 의미를 제공한다. 예를 들어, 용어 "VL" 및 "VH"는 항체의 경쇄 및 중쇄 각각으로부터 유래된 가변 결합 영역을 나타낸다. 가변 결합 영역은 "상보성 결정 영역" (CDRs) 및 "프레임워크 영역" (FRs) 이라고 잘 정의된 하위 영역인 디스크리트(discrete)로 구성된다. 용어 "CL" 및 "CH"는 "면역글로불린 불변 영역" 즉, 항체의 경쇄 또는 중쇄 각각으로부터 유래된 불변 영역은 후자의 영역에 대한 이해와 함께 추가로 CH1, CH2, CH3 및 CH4 불변 영역 도메인으로 나뉠 수 있는데, 이것은 유래된 영역의 항체 동종형(IgA, IgD, IgE, IgG, IgM)에 비례한다. 불변 영역 도메인의 부분은 Fc 영역("절편 결정시킬 수 있는" 영역)으로 이루어져있는데, 이것은 ADCC(항체-의존적 세포-매개의 세포독성), ADCP(항체-의존적 세포-매개의 식세포작용), CDC(보체-의존적 세포독성) 및 보체 고정, Fc 수용체로의 결합, Fc 영역이 결핍된 폴리펩티드에 비해 in vivo 상에서의 보다 긴 반감기, 단백질 A 결합, 및 심지어 태반 통과와 같은 면역글로불린의 효과기 기능(effector function)에 관여하는 도메인을 포함한다 (Capon et al. (1989) Nature, 337:525). 게다가, Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드는 폴리펩티드의 이합체화 또는 중합체화가 가능하다. 본 명세서에서 "링커"로서 또한 언급된 "힌지 영역"은 항체 또는 항체-유사 분자에 대해 힌지의 형태에서 유연성(flexibility)을 제공하는 것으로 당해 분야에 공지된, 항체의 일본쇄의 가변 결합 및 고정 영역 사이에 개재되어 이들을 연결하는 아미노산 서열이다.
항원 결합 도메인 및 효과기 기능을 부여하는 도메인은 면역글로불린 부류 및 하위 부류 사이에서 교환될 수 있으므로, 면역글로불린의 도메인 구조는 변형할 수 있다. 면역글로불린 구조 및 작용은 예를 들면, Harlow et al., Eds., Antibodies: Laboratory Manual, Chapter 14(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988)을 고찰한다. 재조합 항체 기술의 모든 측면에 대한 집중적인 도입 및 상세한 정보는 교과서 Recombinant Antibodies(John Wiley & Sons, NY, 1999)에서 찾을 수 있다. 상세한 항체 가공 실험실 프로토콜의 포괄적인 수집은 알. 콘테르만(R. Kontermann) 및 에스. 뒤벨(S. Dubel)의 Eds., The Antibody Engineering Lab Manual(Springer Verlag, Heidelberg/New York, 2000)에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용한 "유도체"는 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 화합물의 형태를 의미하며, 이것은 모화합물(parent compound)와 구조적으로 유사하고(실제적으로 또는 이론적으로), 상기 모화합물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로, 모화합물은 "유도체"를 생성하기 위한 출발 물질일 수 있는 반면, 모화합물은 "유사체"를 생성하기 위한 출발 물질로써 필수적으로 사용되지 않을 수 있으므로, "유도체"는 "유사체"와 다르다. 유사체는 모화합물과 다른 화학적 또는 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 유사체는 모화합물에 비해 보다 친수성이거나 달라진 반응성(예를 들어, 표적에 대한 친화성을 바꾸는 아미노산 변화를 가지는 CDR)을 가질 수 있다.
용어 "생물학적 샘플"은 혈액 샘플, 생검 샘플, 조직 절편체, 기관 배양물, 생물학적 유체 또는 특정의 다른 조직 또는 세포 또는 대상 또는 생물학적 공급원로부터 준비한 제제를 포함한다. 대상체 또는 생물학적 공급원은 예를 들면, 염색체적으로 통합되거나 에피소옴 재조합체 핵산 서열을 함유할 수 있는 유전적으로 가공된 세포주, 체세포 하이브리드 세포주, 무한증식하거나 무한증식가능한 세포주, 분화되거나 분화가능한 세포주, 형질전환된 세포주 등을 포함하는 사람 또는 비-사람 동물, 1차 세포 배양물 또는 배양물 적응된 세포주일 수 있다. 본 발명의 추가적인 구체예에서, 대상 또는 생물학적 공급원은 악성 질환, 질병 또는 상태 또는 B 세포 질병를 포함하는 질환, 질병 또는 상태를 가지고 있을 위험의 개체로 의심받을 수 있다. 특정 구체예에서, 대상 또는 생물학적 공급원은 과증식, 염증성, 또는 자가면역 질환일 수 있고, 본 발명의 다른 특정 구체예에서, 대상 또는 생물학적 공급원은 위험 또는 상기 질환, 질병, 또는 상태가 없다고 알려질 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 TNF-α 및 TNF-α 이외의 두 번째 표적인 IL6, IL6R, IL6/IL6R 복합체, 핵 인자의 수용체 활성제 카파 B 리간드(RANKL; TNFSFI l, ODF, CD254라고도 알려짐), IL7, IL17A, IL17F, IL17A/F, 세포사멸사의 종양 괴사 인자-유사한 약한 유도인자(TWEAK; 종양괴사인자(리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 12, TNFSF12라고도 알려짐), 집락자극인자 2(CSF2, 과립대식세포집락자극인자 수용체 또는 GM-CSF로도 알려짐); 인슐린-유사 성장 인자-1(IGFl); 인슐린-유사 성장 인자-2(IGF2); IL10; 또는 TNFSF 13 패밀리 단백질(예를 들어, TNFSF13, 세포증식-유도하는 리간드로도 알려짐, APRIL, CD256; 또는 TNFSF13B, B-림프구 자극제로도 알려짐, BLyS, CD257, BAFF)와 결합하고 있는 다-특이적 융합 단백질을 제공함으로써 비정상적인 TNF-α 활성과 연관된 세포의 제거 또는 조절을 가능하게 한다. 특정 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 첫 번째 및 두 번째 결합 도메인, 첫 번째 및 두 번째 링커, 및 개재 도메인을 포함하는데, 개재 도메인의 한쪽 끝은 링커를 통해 TNF-α 엑토도메인(예를 들어, 세포외 도메인, CRD1, CRD2, CRD3와 같은 하나 이상의 시스테인 리치 도메인(CRDs))인 첫 번째 결합 도메인과 융합되어 있고, 다른 끝은 링커를 통해 두 번째 결합 도메인과 융합되어 있다. 일부 구체예에서, 전체보다 적은 TNF-α 엑토도메인이 사용된다. 상세하게는, TNF-α 길항제 또는 리간드 결합을 제공하는 기능을 하는 엑토도메인 내의 도메인을 사용하였다. 일부 구체예에서, 두 번째 결합 도메인은 항- IFNγ 면역글로불린 도메인 또는 IFNγ 수용체 엑토도메인과 같은 IFNγ 결합 도메인이 아니다.
특정 구체예에서, 두 번째 결합 도메인은 IL6 길항제(IL6 또는 IL6/IL6Rα 복합체에 특이적인 면역글로불린 가변 영역과 같음), RANKL 길항제(RANKL에 특이적인 면역글로불린 영역 가변 영역과 같음, 또는 오스테오프로테그린(osteoprotegrin) 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 737) 또는 그의 RANKL 결합 절편), IL7 길항제(IL7 또는 IL7Rα에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인, 또는 IL7Rα 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 738 또는 739) 또는 그의 IL7 결합 절편), IL17A/F 길항제 (IL17A, IL17F, IL17A/F, IL17RA, IL17RC, IL17RA/C에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인과 같음, IL17RA 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 739, 816), IL17RA/C 엑토도메인, IL17R/C 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 740, 817) 또는 IL17A, IL17F 또는 그의 IL17A/F 결합 절편), TWEAK 길항제(TWEAK 또는 TWEAKR에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인과 같음, 또는 TWEAKR 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 741) 또는 그의 TWEAK 결합 절편), CSF2 길항제(CSF2 또는 CSF2Rα에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인과 같음, 또는 CSF2Rα 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 742) 또는 그의 CSF2 결합 절편), IGF1 또는 IGF2 길항제(IGF1 또는 IGF2에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인과 같음, 또는 IGF1R의 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 746, 818) 또는 IGFBP(예를 들어, 서열번호: 747-753) 또는 그의 IGF-결합 절편), 또는 BLyS/APRIL 길항제(BLyS/APRIL 또는 TACI에 특이적인 면역글로불린 결합 도메인과 같음, 또는 TACI 엑토도메인(예를 들어, 서열번호: 743) 또는 BAFFR(TNFRSF13C라고도 알려짐) 엑토도메인(예를 들어, 진뱅크 수탁번호 제 NP 443177.1의 아미노산 1-76) 또는 그의 BLys/APRIL 결합 절편)이다. 다른 구체예에서, 두 번째 결합 도메인은 IL10(예를 들어, 서열번호: 754) 또는 IL10Fc, 또는 그의 기능적인 하위-도메인, 또는 특이적으로 IL10Rl 또는 IL10R2에 결합하는 scFv와 같은 단일 사슬 결합 단백질과 같은 IL10 작용제이다.
본 명세서에서 막 또는 수용성 IL6 수용체(IL6Rα)와 IL6의 복합체는 IL6와 막 IL6Rα 또는 수용성 IL6Rα(sIL6Rα) 중 어느 하나와의 복합체를 의미하면 IL6xR로서 일컫어지고, IL6와 sIL6Rα의 복합체만을 의미하면 sIL6xR로서 일컫어진다. 일부 구체예에서, IL6xR에 대해 특이적인 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 다음과 같은 하나 이상의 특성을 나타낸다: (1) IL6 또는 IL6Rα 단독에 비해 IL6xR 복합체에 보다 높거나 동일한 친화성을 나타내거나, IL6 단독에 비해 IL6Rα 단독 또는 IL6xR 복합체에 보다 큰 친화성을 나타내고; (2) sIL6xR 복합체와 결합하기 위하여 막 gpl30와 경쟁 또는 수용성 gpl30와 sIL6xR 복합체의 결합을 향상시키고; (3) IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 우선적으로 저해하고; 및 (4) IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다.
본 발명의 TNF-α 길항제로서 기능하는 예시적인 결합 도메인은 본 명세서에서 기술한대로 또는 당해 분야에 공지된 각종 방법(미국특허 제6,291,161호, 6,291,158호)에 의해 생성시킬 수 있다. 공급원은 인간, 낙타류(낙타, 단봉낙타, 또는 라마; Hamers-Casterman et al. (1993) Nature, 363:446 and Nguyen et al. (1998) J. MoI. Biol, 275:413), 상어(Roux et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:11804), 물고기(Nguyen et al. (2002) Immunogenetics, 54:39), 설치류, 조류, 양류, 임의의 펩티드 라이브러리 또는 피브리노겐 도메인(Weisel et al. (1985) Science 230:1388), 쿠니츠 도메인(미국특허 제6,423,498호), 리포칼린 도메인(국제특허출원공개 WO 제2006/095164호), V-유사 도메인(미국특허 공개 제2007/0065431호), C-유형 렉틴 도메인(Zelensky and Gready (2005) FEBS J. 272:6179) 등과 같은, 대체의 비-항체 지지체의 루프 영역이 변형된 다양성의 아미노산을 암호화하는 서열을 포함하는 다양한 종(파아지 라이브러리에서와 같이 scFvs 또는 Fabs로써 형성될 수 있음)으로부터 항체 유전자 서열을 포함한다. 추가적으로, 간편한 시스템(예를 들어, 마우스, HuMAb 마우스, TC 마우스™, KM-마우스, 라마, 닭, 래트, 햄스터, 토끼, 등)에서 면역원으로서 합성한 TNF-α 또는 단일 사슬 TNFR 엑토도메인을 사용하여 하이브리도마 개발을 위한 통상적인 방법도 본 발명의 결합 도메인을 개발하는데 사용할 수 있다.
TNF -α 길항제
TNFRs는 TNFR 슈퍼패밀리의 특성을 나타내는 세 개가 잘 정렬된 시스테인 리치 도메인(CRD1, CRD2, CRD3), 및 네 번째가 덜 보존된 막 근부 CRD을 포함하는 세포외 도메인을 가지는 유형 I 막관통 단백질이다 (Banner et al. (1993) Cell 73:431). 본 명세서에서 TNF-α 길항제는 TNF-α의 염증성 또는 과증식 활성을 저해한다. 길항제 도메인들은 TNFR 중합체화 또는 TNF-α 결합을 차단할 수 있거나, 수용체계의 구성요소와 결합할 수 있고, 리간드 활성을 방해하거나 또는 수용체 복합체의 집합체를 방해함으로써 활성을 차단할 수 있다. 인플릭시맵(infliximab), 및 수용성 TNF 수용체(sTNFR)와 같은 항-TNF 항체를 포함하는 다양한 TNF-α 길항제는 당업계에 공지된 기술이다. 상기 항체 길항제는 결합 및 TNF-α를 저해하지만, TNF-β는 상당히 저해하지 않는다. 단일클론항체를 포함하는 항-TNF 항체는 당업계에 공지된 기술을 토대로 준비할 수 있다 (미국특허 제6,509,015호). 본 발명에서 TNF-α 길항제는 또한 TNFR 엑토도메인에 존재하는 하나 이상의 TNF-α 결합 도메인을 포함할 수 있다.
TNF-α 길항제는 TNFR 세포외 도메인 또는 하위-도메인, 하나 이상의 TNFR CRD 도메인(CRD2 및 CRD3와 같음), 또는 TNF-α-특이적 항체-유래의 결합 도메인(본 명세서에서 기술한 IL6 또는 IL6xR 복합체 항체-유래의 결합 도메인에 유사함)을 포함한다. 일부 구체예에서, TNF-α 길항제는 TNFR1 또는 TNFR2의 엑토도메인과 같은 TNFR의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 TNFR 엑토도메인은 sTNFR, 하나 이상의 CRDs, 또는 그의 TNFR 도메인의 임의의 조합을 의미한다. 특정 구체예에서, TNF-α 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_001057.1호(서열번호: 671)에 설명된 TNFR2의 첫 번째 257 아미노산과 같은 TNFR2(p75로도 알려짐, TNFRSF1B)의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 671의 아미노산 23-257을 포함한다 (즉, 선천적인 선도 서열은 없음). 바람직한 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 671의 아미노산 23-163 또는 서열번호: 671의 아미노산 23-185 또는 서열번호: 671의 아미노산 23-235와 같은 TNFR2의 절편(예를 들어, 엑토도메인)을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, TNF-α 길항제는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거된 서열번호: 671의 아미노산 23-163 또는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거 및 109 위치의 아미노산 프롤린이 제거된 서열번호: 671의 아미노산 23-185 또는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거, 109 위치의 아미노산 프롤린이 제거, 및 235 위치의 아미노산 아스파르트산(예를 들어, 트레오닌, 알라닌, 세린, 또는 글루탐산)이 치환된 서열번호: 671의 아미노산 23-235와 같은 TNFR2 절편의 유도체를 포함한다. 추가적인 구체예에서, TNF-α 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_001056.1호(서열번호: 672)에 설명된 TNFR1의 첫 번째 211 아미노산과 같은 TNFRl(p55로도 알려짐, TNFRSF1A)의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 672(즉, 선천적인 선도 서열은 없음)의 아미노산 31-211을 포함한다.
하나의 양상에서, 전술한 TNF-α 길항제 또는 융합 단백질은 TNF-α에 특이적이며, 이것은 약 10-5 M 내지 10-13 M, 또는 그 미만의 해리상수(Kd)를 갖는 친화성을 나타낸다는 것이다. 특정 구체예에서, 전술한 TNF-α 길항제 또는 융합 단백질은 약 300 pM 미만의 친화성으로 TNF-α와 결합한다. 본 명세서에서 또한 kOFF로서 언급한 해리상수(kd)는 복합체 해리도의 척도이므로, 본 기재내용의 폴리펩타이드 결합 도메인에 의해 결합된 표적 분자의 "드웰 타임(dwell time)"이다. kd(kOFF)의 단위는 1/초이다. 본 발명의 예시적인 TNF-α 길항제는 약 10-4/초 (예를 들어, 약 하루) 내지 약 10-8/초 또는 그 미만의 kOFF를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, kOFF의 범위는 약 10-1/초, 약 10-2/초, 약 10-3/초, 약 10-4/초, 약10-5/초, 약 10-6/초, 약 10-7/초, 약 10-8/초, 약 10-9/초, 약 10-10/초, 또는 그 미만(Graff et al. (2004) Protein Eng. Des. SeI. 17:293)에 이를 수 있다. 일부 구체예에서, 전술한 TNF-α 길항제 또는 융합 단백질은 보다 높은 친화성으로 TNF-α와 결합할 것이고, TNFR와 TNF-α의 동족 결합에 비해 보다 낮은 kOFF 비율을 가질 것이다. 추가적인 구체예에서, 전술한 TNF-α 이합체화 또는 다른 세포 표면 활성을 차단 또는 바꾸는 TNF-α 길항제 또는 융합 단백질은 동족 TNFR의 친화성 및 이합체화에 비해 보다 중간의 친화성(즉, 약 10-8 M 내지 약 10-9 M의 IQ) 및 보다 중간의 off 비율(즉, 약 10-4/초에 근접한 kOFF)를 가질 것이다.
나열된 예에서, TNF-α 또는 단일 사슬 TNFR 엑토도메인에 대해 특이적인 본 발명의 TNF-α 길항제는 합성 또는 재조합체 TNF-α(진뱅크 수탁번호 제NP_ 000585.2호에 설명된 바와 같은 아미노산 서열 또는 절편을 사용) 또는 단일 사슬 TNFR 엑토도메인과의 결합을 스크리닝함으로써 절편의 Fab 파아지 라이브러리를 사용하여 확인할 수 있다. 본 명세서에서 기술한 또는 당해 분야에 공지된 것으로서, TNF-α 또는 단일 사슬 TNFR 엑토도메인은 이러한 스크리닝을 위하여 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, TNF-α 길항제를 생성하는데 사용된 TNF-α 또는 단일 사슬 TNFR 엑토도메인은 본 명세서에서 기술한 면역글로불린 Fc 도메인 또는 그의 절편과 같은 개재 도메인 또는 이합체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 TNF-α 길항제 도메인은 본 명세서에서 기술한 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 설치류(예를 들어, 마우스, 래트), 인간화되거나, 또는 인간이다. 추가적인 구체예에서, 하나 이상의 경쇄 가변 영역(VL) 또는 하나 이상의 중쇄 가변 영역(VH), 및 이들 모두의 아미노산 서열에 대하여 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 일치하는 서열을 가지는 본 발명의 TNF-α 길항제 도메인이 제공되어졌는데, 각각의 CDR은 최대 세 가지 아미노산의 변화를 나타낸다 (즉, 많은 변화는 프레임워크 영역 내에 있을 것임).
2개 이상의 폴리펩티드 또는 핵산 분자 서열의 문맥에서 용어 "동일한" 또는 "동일성 비율"은 수동 정렬 또는 가시적 관측에 의해 서열 비교 알고리즘과 같은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 비교 윈도우(comparison window) 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교하여 정렬하는 경우, 동일하거나 열거된 영역에 걸쳐 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 열거된 퍼센트(예를 들면, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동질성)를 갖는 2개 이상의 서열 또는 아서열을 의미한다. 예를 들어, 서열 동질성 및 서열 유사성 비율을 측정하는데 적합하고 바람직한 알고리즘은 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 문헌(Altschul et al. (1977) Nucleic Acids Res. 25:3389 and Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403)에 각각 기술되어 있다.
본 명세서에서 기술한 구체예 중 어느 것에서, VL 및 VH 도메인은 어떠한 배향으로도 정렬될 수 있고, 본 명세서에서 기술한 약 5 내지 약 30 아미노산 링커 또는 두 개의 하위-결합 도메인과 상호작용 할 수 있는 스페이서 기능(spacer function)을 제공할 수 있는 특정의 다른 아미노산 서열에 의해 분리될 수 있다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커는 링커 47(서열번호: 543) 또는 링커 80(서열번호: 576)과 같은, 서열번호: 497-604 및 791-796에 설명된 아미노산 서열을 포함한다. 다-특이적 결합 도메인은 낙타류 항체 조직화, 또는 적어도 4개의 특이적인 하위-결합 도메인에 대한 유추에 의해, 쌍을 이룬 VH 및 VL 쇄의 보다 통상적인 포유동물 항체 조직화에 대한 유추에 의해 적어도 2개의 특이적인 하위-결합 도메인을 가질 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 명세서에서 전술한 TNF-α 길항제 도메인 및 융합 단백질은 하나 이상의 상보성 결정영역("CDR"), 또는 항-TNF-α 또는 항-TNFR scFv 또는 Fab 절편의 가변 영역으로부터 또는 그의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역으로부터 획득, 유래, 또는 디자인된 상기 CDRs의 다수 카피를 포함할 수 있다.
CDR은 카바트(Kabat), 초티아(Chothia), AbM, 및 접촉 정의(contact definition)를 포함하는 당업계의 다양한 방법으로 정의된다. 카바트 정의는 서열 가변성을 기초로 하며, CDR 영역을 예측하는데 가장 일반적으로 사용되는 정의이다. 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 한다 (Chothia et al. (1986) J. MoI. Biol. 196:901; Chothia et al. (1989) Nature 342:877). 카바트 및 초티아 정의 사이를 절충하는 AbM 정의는 옥스포드 몰레큘러 그룹(Oxford Molecular Group)에 의해 생산된 항체 구조 모델링을 위한 프로그램에 적합한 적분이다 (Martin et al. (1989) Proc. Nat'l. Acad. Sci.(USA) 86:9268; Rees et al, ABMTM, a computer program for modeling variable regions of antibodies, Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.). 접촉 정의로 공지된, 추가의 정의는 최근에 도입되었고(MacCallum et al (1996) J. MoI. Biol. 5:732), 이것은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기초로 한다.
통상적으로, 중쇄 내의 CDR 도메인은 H1, H2, 및 H3로 언급되며, 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 이동하는 순서에 따라 순차적으로 번호매김된다. CDR-H1은 길이가 약 10 내지 12개 잔기이고, 초티아 및 AbM 정의에 따라 Cys 이후 4개의 잔기, 또는 카바트 정의에 따라 이후 5개 잔기에서 개시한다. H1은 Trp, Trp-Val, Trp-Ile, 또는 Trp-Ala에 이어서 올 수 있다. H1의 길이는 AbM 정의에 따라 대략 10 내지 12개 잔기인 반면, 초티아 정의는 마지막 4개 잔기를 제외시킨다. CDR-H2는 카바트 및 AbM 정의에 따라 H1 말단 이후 15개 잔기에서 개시하며, 이는 일반적으로 서열 Leu-Glu-Trp-Ile-Gly(그러나 다수의 변이는 알려져 있음)이 계속되며 일반적으로 서열 Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala이 이어진다. 카바트 정의에 따라, H2의 길이는 약 16 내지 19개 잔기인 반면, AbM 정의는, 길이가 9 내지 12개 잔기인 것으로 예측한다. CDR-H3은 일반적으로 H2의 말단 이후 33개 잔기에서 개시하며, 일반적으로 아미노산 서열 Cys-Ala-Arg이 계속되고 아미노산 Gly이 이어지며, 길이는 3 내지 약 25개 잔기 범위이다.
통상적으로, 경쇄내 CDR 영역은 L1, L2, 및 L3로 언급되며, 이는 아미노 말단에서 카복시 말단으로 이동하는 순서에 따라 순차적으로 번호매김된다. CDR-L1은 일반적으로 약 24개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Cys가 이어진다. CDR-L1 이후의 잔기는 항상 Trp이며, 이는 서열: Trp-Tyr-Gln, Trp-Leu-Gln, Trp-Phe-Gln, 또는 Trp-Tyr-Leu 중 하나에서 개시한다. CDR-L1의 길이는 대략 10 내지 17개 잔기이다. CDR-L2는 L1의 말단 이후 약 16개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Ile-Tyr, Val-Tyr, Ile-Lys, 또는 Ile-Phe가 이어진다. CDR-L2는 길이가 약 7개 잔기이다. CDR-L3는 일반적으로 L2의 말단 이후 33개 잔기에서 개시하며 일반적으로 Cys가 이어지고, 이는 일반적으로 서열 Phe-Gly-XXX-Gly가 이어지고, 길이는 약 7 내지 11개 잔기이다. 본 명세서에서 기술한 결합 도메인은 항-TGFβ 또는 항-TGFβR2의 가변 영역으로부터의 단일 CDR을 포함하거나, 그와 동일하거나 상이할 수 있는 다중 CDR을 포함할 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 기술한 결합 도메인은 항-TNF-α 또는 항-TNFR의 가변 영역으로부터 단일 CDR을 포함할 수 있거나, 그와 동일하거나 상이할 수 있는 다중 CDR을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 기술한 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 TNF-α 또는 TNFR에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서, (a) VH 도메인은 중쇄 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VL 도메인은 경쇄 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나; 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열(여기서, VH 및 VL은 동일한 참조 서열에서 발견됨)을 포함한다. 추가적인 구체예에서, 본 명세서에서 기술한 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 TNF-α 또는 TNFR에 대해 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 여기서, (a) VH 도메인은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; (b) VL 도메인은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나; 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열(여기서, VH 및 VL 아미노산 서열은 동일한 참조 서열로부터 기원함)을 포함한다.
본 명세서에서 기술한 특이적인 CDRs을 포함하는 특정 구체예에서, 결합 도메인은 (i) 각각의 CDR이 최대 세 개의 아미노산 변화(즉, 많은 변화들은 프레임워크 영역 내에 존재할 것임)를 갖는 VH 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인; 또는 (ii) 각각의 CDR이 최대 세 개의 아미노산 변화(즉, 많은 변화들은 프레임워크 영역 내에 존재할 것임)를 갖는 VL 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인; 또는 (iii) (i)의 VH 도메인과 (ii)의 VL 도메인 모두; 또는 (i)의 VH 도메인과 (ii)의 VL 도메인 모두를 포함할 수 있으며, 상기 VH 및 VL은 동일한 참조 서열이다.
본 발명의 융합 단백질의 TNF-α 길항제 도메인은 면역글로불린 지지체와 같은 면역글로불린-유사 도메인일 것이다. 본 발명에 의해 고려된 면역글로불린 지지체는 scFv, 도메인 항체 또는 중쇄-유일 항체를 포함한다. 본 발명은 scFv에서 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 결합 분자 내에서 도메인 또는 영역 결합인자(joinder)와 양립성이 되는 것으로 알려진 특정한 링커 펩타이드에 의해 결합됨을 고려한다. 예시적인 링커는 (Gly4Ser)n(여기서 n은 1 내지 5) 과 같은 Gly4Ser 링커 모티프를 기초로 하는 링커이다. 본 발명의 융합 단백질의 결합 도메인이 비-인간 면역글로불린을 기초로 하거나 또는 비-인간 면역글로불린 CDRs을 포함한다면, 결합 도메인은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 "인간화"일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 융합 단백질의 TNF-α 길항제 도메인은 면역글로불린 지지체 이외의 지지체일 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 다른 지지체는 기능적 형태 내의 TNF-α-특이적 CDR(s)를 나타낸다. 고려된 다른 지지체는 A 도메인 분자, 피브로넥틴 III 도메인, 안티칼린, 안키린-반복 가공된 결합 분자, 아드넥틴, 쿠니츠 도메인(Kunitz domain) 또는 단백질 AZ 도메인 아피바디(affibody)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
IL6 길항제
앞서 언급한 바와 같이, 특정 구체예에서 본 발명은 IL6 길항제(예를 들어, 바람직하게는 IL6 트란스-신호전달을 저해 또는 IL6 시스- 및 트란스-신호전달 모두를 저해함)의 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 IL6/ILR 복합체에 특이적인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질을 제공하며, 상기 단백질은 다음의 특성 중 하나 이상을 가진다: (1) IL6 또는 IL6Rα 단독에 비해 IL6xR 복합체에 보다 높거나 동일한 친화성 또는 IL6 단독에 비해 IL6Rα 단독 또는 IL6/IL6R 복합체에 보다 높은 친화성을 나타내고, (2) sIL6/IL6R 복합체와의 결합에 대해 막 gpl30와 경쟁하거나 또는 수용성 gpl30이 sIL6/IL6R 복합체에 결합하는 것을 증가시키고, (3) 바람직하게는 IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 저해하며, 또는 (4) IL6에 비해 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다. 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따라 IL6/IL6R 복합체에 특이적인 결합 도메인은 다음의 특성을 가진다: (1) IL6 단독에 비해 IL6Rα 단독 또는 IL6/IL6R 복합체에 대하여 보다 높은 친화성을 나타내고, (2) 수용성 gpl30이 sILβxR 복합체에 결합하는 것을 증가시키고, (3) 바람직하게는 IL6 시스-신호전달에 대하여 IL6 트란스-신호전달을 저해하며, 또한 (4) IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다. 예를 들어, IL6/IL6R 복합체에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인은 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 Fab, scFv 등과 같은, 그의 항체와 같은 유도체일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, IL6/IL6R 복합체에 대해 특이적인 결합 영역 또는 도메인은 본 명세서에서 기술한 gpl30이 아니라는 것은 이해되어져야만 한다.
본 명세서에서 사용한, "IL6xR 복합체" 또는 "IL6xR"는 IL6와 IL6 수용체의 복합체를 의미하는데, 상기 IL6 수용체(예를 들어, IL6Rα, IL6RA, IL6R1, 및 CD 126로도 알려짐)는 막 단백질(본 명세서에서 mIL6R 또는 mIL6Rα로도 언급함)이거나 또는 수용성 형태(본 명세서에서 sIL6R 또는 sIL6Rα로 언급함)이다. 용어 "IL6R"는 mIL6Rα 및 sIL6Rα 모두를 포함한다. 하나의 구체예에서, IL6xR는 IL6 및 mIL6Rα의 복합체를 포함한다. 특정 구체예에서, IL6xR 복합체는 하나 이상의 공유결합을 통하여 결합한다. 예를 들어, IL6R의 카르복시 말단은 당해 분야에서 Hyper-IL6(Fischer et al. (1997) Nat. Biotechnol. 15:142)로서 알려진 펩티드 링커를 통해 IL6의 아미노-말단에 융합될 수 있다. Hyper-IL6 링커는 상호-연결 화합물, 1 내지 50 아미노산 서열, 또는 이의 조합으로 이루어질 수 있다. Hyper-IL6은 추가적인 펩티드 태그 또는 태그들(예를 들어, AviFlagHis)을 포함할 수 있거나, 또는 면역글로불린 Fc 도메인 또는 면역글로불린 불변 도메인 하위-영역과 같은 이합체화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, IL6xR 복합체는 수소 결합, 정전기적 상호작용, 반데르발스 힘(Van der Waal's forces), 염다리, 소수성 상호작용 등 또는 이의 특정한 조합과 같은 비-공유결합성 상호작용을 통해 함께 유지된다. 예를 들어, IL6 및 IL6R은 복합체의 안정성을 추가로 증진시키기 위하여 자연스레 비-공유 결합으로(예를 들어, 자연에서 발견되는 것, 또는 합성한 또는 재조합 단백질) 연관될 수 있거나 또는 각각은 면역글로불린 Fc 도메인과 같은 중합체화를 촉진하는 도메인에 융합될 수 있다.
상기 언급한 "gpl30"는 IL6xR 복합체에 결합하는 신호 전달 단백질을 의미한다. gpl30 단백질은 막(mgpl30), 수용성(sgpl30), 또는 그의 또 다른 기능적 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 gpl30 단백질은 진뱅크 수탁 번호 제NP_002175.2호에 설명된 서열 또는 이의 수용성 또는 유도체 형태를 가진다(Narazaki et al. (1993) Blood 82:1120 or Diamant et al. (1997) FEBS Lett. 412:379). 나열의 수단으로서 및 이론에 얽메이지 않고, mgpl30 단백질은 IL6/mILR 또는 IL6/sILR 복합체 중 어느 하나에 결합할 수 있는데, 여기서 sgpl30는 우선적으로 IL6/sILR 복합체와 결합한다 (Scheller et al. (2006) Scand. J. Immunol. 63:321). 따라서, 본 발명의 결합 도메인, 또는 이의 융합 단백질, 의 특정 구체예는 IL6 또는 IL6Rα 단독 중 어느 하나보다 IL6xR와 더 높은 친화성으로 결합 및 바람직하게는 mgpl30와 결합하기 위하여 sIL6xR 복합체와 경쟁함으로써 IL6xR 복합체 트란스-신호전달을 저해할 수 있다. 본 발명의 결합 도메인은 (1) 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질은 gp130이 sIL6xR에 결합하는 것을 방지하고, gp130와 sIL6xR의 결합에 비해 결합 도메인이 sIL6xR과 동일하거나 또는 더 높은 친화성으로 결합하거나, 또는 (2) 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질은 sgpl30이 sIL6xR에 결합하는 것을 증진 또는 촉진하고, 따라서 sIL6xR 복합체가 mgpl30와의 결합에 이용가능한 시간의 량을 감소시킬 때, gpl30이 sIL6xR에 결합하는 것을 "경쟁" 한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 IL6Rα 단독에 비해 IL6 또는 IL6xR 복합체에 대하여 최소 2배 내지 1000배 높은 친화성을 나타내거나 또는 IL6 단독에 비해 IL6Rα 또는 IL6xR 복합체에 대하여 최소 2배 내지 1000배 높은 친화성을 나타낸다. IL6, IL6R, 또는 IL6xR 복합체에 결합함으로써, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 바람직하게는 IL6 시스- 및 트란스-신호전달을 저해한다. 특정 구체예에서, IL6, IL6R, 또는 sIL6xR 복합체에 대한 결합 도메인의 친화성은 IL6xR 복합체에 대한 gpl30의 친화성과 거의 동일하다. -"거의 동일"은 동일 또는 2배 높은 친화성을 의미한다. 특정 구체예에서, IL6, IL6R, 또는 IL6xR 복합체에 대한 결합 도메인의 친화성은 IL6xR 복합체에 대한 gpl30의 친화성보다 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 50배, 적어도 100배, 1000배, 또는 그 이상 높다. 예를 들어, IL6xR 복합체에 대한 gpl30의 친화성이 약 2 nM(Gaillard et al. (1999) Eur. Cytokine Netw. 10:337) 이라면, IL6xR 복합체에 대하여 적어도 10배 높은 친화성을 가지는 결합 도메인은 약 0.2 nM 또는 그 미만의 해리 상수(Kd)를 가질 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 (a) 적어도 IL6 또는 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 대한 것보다 2-배, 10-배, 25-배, 50-배, 75-배 내지 100-배, 100-배 내지 1000-배의 친화성으로 sIL6xR 복합체와 결합하고 (b) sIL6xR 복합체에 결합하는 막 gpl30과 경쟁하거나 또는 수용성 gpl30이 sIL6xR 복합체에 결합하는 것을 증가시키는 폴리펩티드 서열을 포함한다. 추가적인 구체예에서, IL6 또는 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 sIL6xR 복합체와 적어도 2배, 10배, 25배, 50배, 75배 내지 100배, 100배 내지 1000배 높은 친화성으로 결합하는 본 발명의 폴리펩티드 결합 도메인은 또한 (i) 더욱 중요하게는 또는 바람직하게는 IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 저해하고, (ii) IL6 이외의 gpl30 사이토카인 패밀리 멤버의 신호전달을 저해하지 않으며, (iii) 바람직하게는 IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 저해 및 IL6 이외의 gpl30 패밀리의 사이토카인의 신호전달을 검출가능하게 억제하지 않거나, (iv) 둘 이상의 이러한 특성을 나타낼 수 있거나, 또는 (v) 이러한 특성 모두를 가질 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드 IL6 길항제 결합 도메인은 IL6 또는 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 sILβxR 복합체와 적어도 2배 내지 100배 높은 친화성으로 결합하고, 더욱 중요하게는 또는 바람직하게는 IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 저해한다. "IL6 시스-신호전달보다 IL6 트랜스-신호전달을 우선적으로 억제한다"는, sIL6xR 활성이 측정가능하게 감소하지만 IL6 시스-신호전달에 있어서의 감소가 실질적으로 변경되지 않는(즉, 억제의 의미는 최소이거나, 존재하지 않거나, 측정가능하지 않음) 정도로 트랜스-신호전달을 변경시킴을 말한다. 예를 들어, sILβxR 활성에 대한 바이오마커(예를 들어, HepG2 세포에서 항키모트립신(antichymotrypsin, ACT)의 급성 단계 발현은 트란스-신호전달 저해를 측정하기 위하여 측정될 수 있다. 대표적인 분석은 Jostock 등(Eur. J. Biochem., 2001)이 기술하였다 - 간략하게 말하자면, HepG2 세포는 sILβxR(트란스-신호전달) 또는 IL6(시스-신호전달)의 존재 하에 ACT를 과발현하기 위하여 자극될 수 있지만, spgl30 첨가는 IL6에 의해 유도되는 발현에는 상당히 영향을 미치지 않으면서 sILβxR에 의해 유도된 ACT의 과발현을 저해할 것이다. 유사하게, IL6 시스-신호전달보다 IL6 트란스-신호전달을 우선적으로 저해하는 본 발명의 폴리펩티드 결합 도메인은 IL6에 의해 유도되는 발현(즉, 시스-신호전달의 어떠한 감소도 없음)에는 상당한 영향을 미치지 않으면서 sILβxR(즉, 트란스-신호전달의 저해)에 의해 유도된 ACT의 과발현을 저해할 것이다. 당해 분야에 공지된 당해 및 다른 검정을 사용하여 IL6 시스-신호전달보다 IL6 트랜스-신호전달의 우선적 억제를 측정할 수 있다 (예를 들면, Sporri et al. (1999) Int. Immunol. 11:1053; Mihara et al. (1995) Br. J. Rheum. 34:321; Chen et al. (2004) Immun. 20:59에 기술된 다른 바이오마커).
추가적인 구체예에서, IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인에 의한 신호전달은 결합 도메인 폴리펩티드 또는 본 명세서에서 기술한 다-특이적 융합 단백질에 의해 상당히 저해되지 않는다. 예를 들어, gpl30을 통한 IL6xR 복합체에 의한 시스- 및 트란스-신호전달은 저해될 것이지만, 백혈병억제인자, 섬모신경친화성인자(ciliary neurotropic factor, CNTF), 뉴로포이틴(neuropoietin, NPN), 카디오트로핀 유사 사이토카인(cardiotropin like cytokine, CLC), 온코스타틴 M(oncostatin M, OSM), IL-11, IL-27, IL-31, 카디오트로핀-1(cardiotrophin-1, CT-1), 또는 이의 특정한 조합을 통한 신호전달과 같은 하나 이상의 gpl30 패밀리 사이토카인에 의한 신호전달은 최소한으로 영향을 받거나 또는 영향을 받지 않을 것이다.
당해 분야의 숙련가는, 본 발명의 결합 도메인의 바람직한 생체 내 반감기가 수일 또는 수주의 순서에 있지만, 결합 도메인 농도가 낮을 수 있다해도, IL6 및 sIL6 생산 모두와 같이 풍부할 수 있는 표적은 질병 상태에서 약간 상승할 수 있다는 것을 인지할 것이다 (Lu et al. (1993) Cytokine 5:578). 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 약 10-5/초(예를 들어, 약 하루) 또는 그 미만의 kOFF를 가진다. 특정 구체예에서, kOFF 범위는 약 10-1/초, 약 10-2/초, 약 10-3/초, 약 10-4/초, 약 10-5/초, 약 10-6/초, 약 10-7/초, 약 10-8/초, 약 10-9/초, 약 10-10/초, 또는 그 미만일 수 있다.
예시적인 실시예에서, 본 발명의 IL6 또는 IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인은 합성 IL6xR 복합체에 결합하는 것을 스크리닝 함으로써 절편의 Fab 파아지 라이브러리에서 확인하였다 (Hoet et al. (2005) Nature Biotechnol. 23:344). 이러한 스크리닝에 사용된 합성 IL6xR 복합체는 N-IL6Rα(frag)-Ll-IL6(frag)-L2-ID-C의 구조를 포함하는데, 여기서 N은 아미노-말단, C는 카르복시-말단, ILβRα(frag)는 전장 IL6Rα의 절편, IL6(frag)는 IL6의 절편, L1 및 L2는 링커, 그리고 ID는 면역글로불린 Fc 도메인과 같은 개재 또는 이합체화 도메인을 의미한다.
더욱 구체적으로, IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인을 확인하는데 사용된 IL6xR(Hyper IL6 형태)은 아미노-말단에서 카르복시-말단까지의 구조를 나타내며 다음과 같다:
(a) 면역글로불린 Gl(IgGl) Fc 도메인으로 구성된 이합체화 도메인에 최종적으로 융합된, 서열 번호: 589에 설정된 IgG2A 힌지인 링커 (4)에 최종적으로 융합된, IL6의 175개 아미노산 카복시-말단 단편(즉, 전체 길이의 단백질의 처음 27개 아미노산을 결실하고 있음; 진뱅크 수탁 번호 제NP_000591.1호) (3)에 최종적으로 융합된 G3S의 링커 (2)에 융합된, 사용된 아이소형(진뱅크 수탁 번호 제NP_000556.1호, 아이소형 1 또는 제NP_852004.1호, 아이소형 2)에 의존할 완전한 길이의 단백질의 처음 110개 아미노산 및 카복시-말단 부위를 결실하고 있는 IL6Rα로부터의 212개 아미노산의 중심 단편. 특정 구체예에서, IgG1 Fc 도메인으로 구성된 이합체화 도메인은 돌연변이된 다음 아미노산 중 하나 이상을 가진다 (즉, 당해 위치에서 상이한 아미노산을 가짐): 234번 위치에서 루이신(L234), 235번 위치에서 루이신(L235), 237번 위치에서 글리신(G237), 318번 위치에서 글루타메이트(E318), 320번 위치에서 라이신(K320), 322번 위치에서 라이신(K322), 또는 그의 특정한 조합(EU 번호매김). 예를 들어, 이러한 아미노산 중 임의의 하나는 알라닌으로 변할 수 있다. 추가적인 구체예에서, IgG1 Fc 도메인은 각각의 L234, L235, G237, E318, K320, 및 K322(EU 번호매김에 따라)이 알라닌으로 변형되었다 (즉, 각각 L234A, L235A, G237A, E318A, K320A, 및 K322A).
하나의 구체예에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인을 확인하기 위하여 사용된 IL6xR 복합체는 서열번호: 606에 설명된 아미노산 서열을 가진다. 특정 구체예에서, IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 제공되었는데, 여기서 IL6xR는 sILβxR이고, 서열번호: 606에 설명된 아미노산 서열을 가진다. 추가적인 구체예에서, IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 (1) IL6 또는 IL6Rα 단독에 비해 IL6xR 복합체에 대해 보다 높거나 동일한 친화성을 나타내거나, 또는 IL6 단독에 비해 IL6Rα 단독 또는 IL6xR 복합체에 대해 보다 높은 친화성을 나타내고, (2) sILβxR 복합체와 결합하기 위하여 막 gpl30과 경쟁하거나 또는 수용성 gpl30이 sILβxR 복합체에 결합하는 것을 증가시키고, (3) IL6 시스-신호전달보다 IL6 트랜스-신호전달을 우선적으로 억제하거나, 또는 (4) IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않고, (5) (1) 내지 (4)의 특성 중의 이의 어떠한 조합을 갖거나, 또는 (6) (1) 내지 (4)의 모든 특성을 가진다. 본 발명의 결합 도메인을 확인하기 위하여 사용될 수 있거나 또는 그의 특정한 결합 특성을 측정하기 위하여 참조 복합체로서 사용될 수 있는 다른 예시적인 IL6xR 복합체는, 예를 들어 미국특허 공개 제2007/0172458호; 2007/0031376호; 및 미국특허 제7,198,781호; 5,919,763호에 기술되었다.
일부 구체예에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 본 명세서에서 기술한 IL6, IL6R, 또는 IL6xR 복합체, 바람직하게는 인간 IL6, 인간 IL6R, 또는 인간 IL6xR 복합체에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 설치류(예를 들어, 마우스, 래트), 인간화, 또는 인간이다. IL6, IL6R, 또는 IL6xR에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예들은 각각 서열번호: 435-496 및 373-434에 설명되어 있다. 추가적인 구체예에서, IL6 또는 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 IL6xR와 보다 높거나 동일한 친화성으로 결합하고, 둘 중 어느 하나는 sIL6xR 복합체에 결합하기 위하여 막 gp130과 경쟁하거나 또는 수용성 gpl30이 sIL6xR 복합체에 결합하는 것을 증가시키는데, 여기서 결합 도메인은 서열번호: 373-434 및 435-496 각각에 설명된 하나 이상의 경쇄 가변 영역 (VL) 또는 하나 이상의 중쇄 가변 영역 (VH), 또는 두 개 모두와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일하며, 각각의 CDR은 3개 이하의 아미노산 변화를 나타내는(즉, 많은 변화들이 프레임워크 영역 내에 존재함) IL6xR 복합체에 특이적인 폴리펩티드 결합 도메인이 제공되었다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 서열번호: 435-496 및 373-434 각각에 설명된 IL6xR에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이것은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 두 개 모두의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 동일하며, 각각의 CDR은 0, 1, 2 또는 3개의 아미노산 변화를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 VH 도메인, VL 도메인, 또는 두 개 모두의 아미노산 서열은 결합 도메인 TRU(XT6)-1002(서열번호: 608)를 포함하는 예시적인 Xceptor 분자의 VH 도메인(예를 들어, 아미노산 512 내지 631), VL 도메인(예를 들어, 아미노산 649 내지 758), 또는 두 개 모두의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 동일하며, 각각의 CDR은 0, 1, 2 또는 3개의 아미노산 변화를 나타낸다.
앞서 기술한 다른 구체예에서, VL 및 VH 도메인은 한쪽 배향으로 정렬될 수 있거나, 본 명세서에서 기술한 약 10개 이하의 아미노산 링커 또는 두 개의 하위-결합 도메인의 상호작용과 양립할 수 있는 스페이서 기능을 제공할 수 있는 또 다른 아미노산 서열에 의해 분리될 수 있다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커는 링커 47(서열번호: 543) 또는 링커 80(서열번호: 576)와 같은 서열번호: 497-604 및 791-796에 설명된 아미노산 서열을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 하나 이상의 상보성 결정 영역("CDR") 또는 항-IL6, 항-IL6R, 또는 항-IL6xR 복합체 scFv 또는 Fab 절편 또는 그의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역으로부터 획득, 유래, 또는 디자인된 이러한 CDRs의 하나 이상의 많은 복제물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 결합 도메인은 항-IL6, 항-IL6R, 또는 항-IL6xR의 가변 영역의 단일 CDR3를 포함할 수 있거나, 또는 동일하거나 다른 CDRs을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 IL6 길항제 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDRl, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 VH 및 VL 도메인을 포함하는데, (a) VH 도메인은 서열번호: 435-496 중 어느 하나에서 발견되는 CDR3 중쇄의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 (b) VL 도메인은 서열번호: 373-434 중 어느 하나에서 발견되는 CDR3 경쇄의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나 또는 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하는데, 이러한 VH 및 VL은 동일한 참조 서열에서 발견된다. 추가적인 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 IL6xR 복합체에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함하는데, (a) VH 도메인은 서열번호: 435-496 중 어느 하나에서 발견되는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 중쇄의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 (b) VL 도메인은 서열번호: 373-434 중 어느 하나에서 발견되는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 경쇄의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하는데, 이러한 VH 및 VL은 동일한 참조 서열에서 발견된다. CDRs이 IL6, IL6R, 또는 IL6xR에 대해 직접적이고 예시적인 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 각각 서열번호: 1-187 및 787-792, 및 서열번호: 187-371 및 793-798에 제공되어있다.
IL6 길항제 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 서열번호: 373-434 및 799-804에 제공되어 있고, IL6 길항제 중쇄 가변 영역은 서열번호: 435-496 및 805-810에 제공되어져있다.
특정 구체예에서 기술한 IL6, IL6R, 또는 IL6xR에 대해 특이적인 CDRs를 포함하는 결합 도메인은 (i) 서열번호: 435-496 및 805-810 중 어느 하나에서 발견되는 VH 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 나타내는 VH 도메인, 또는 (ii) 서열번호: 373-434 및 799-804 중 어느 하나에서 발견되는 VL 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 나타내는, 또는 (iii) (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인 모두, 또는 (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인 모두를 포함할 수 있으며 VH 및 VL은 동일한 참조 서열에서 발견된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 면역글로불린 지지체와 같은 면역글로불린-유사 도메인일 수 있다. 본 발명에서 면역글로불린 지지체는 scFv, Fab, 도메인 항체, 또는 오직-중쇄 항체를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 서열번호: 435-496 및 805-801, 및 373-434 및 799-804 중 어느 하나에 존재하는 VH 및 VL 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 나타내는 항-IL6 또는 항-IL6xR 항체(예를 들어, 마우스 또는 래트, 키메라, 인간화, 인간와 같은 비-인간) 또는 Fab 절편 또는 scFv 절편이 제공되며, 또한 다음의 특성들 중 하나 이상을 가진다: (1) IL6 또는 IL6Rα 단독에 비해 IL6xR 복합체에 대하여 보다 높거나 동일한 친화성을 나타내거나, 또는 IL6 단독에 비해 IL6Rα 단독 또는 IL6xR 복합체에 대하여 보다 높은 친화성을 나타내고, (2) sIL6xR 복합체와 결합하는 것에 대하여 막 gpl30과 경쟁하거나 또는 수용성 gpl30이 sIL6xR 복합체에 결합하는 것을 증가시키고, (3) IL6 시스-신호전달보다 IL6 트랜스-신호전달을 우선적으로 억제하거나, 또는 (4) IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다. Fabs, 또는 scFvs인 이러한 항체들은 본 명세서에서 기술한 방법들 중 어느 하나에서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 IL6 길항제(즉, IL6 시스- 및 트랜스-신호전달을 억제할 수 있음)인 결합 도메인을 함유하는 폴리펩타이드를 제공한다. 추가적인 구체예에서, 본 발명에 따르면 IL6 길항제는 IL6 이외의 gpl30 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다. 예시적인 IL6 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등)와 같은 IL6 또는 IL6xR에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 결합 도메인은 면역글로불린 이외의 지지체의 부분일 수 있다. 고려되는 다른 지지체는 A 도메인 분자, 피브로넥틴 III 도메인, 안티칼린, 안키린-반복 변형된 결합 분자, 아드넥틴, 쿠니츠 도메인, 또는 단백질 AZ 도메인 아피바디를 포함한다.
RANKL 길항제
전술한 바와 같이, 특정 구체예에서 본 발명은 RANKL 길항제(즉, RANK 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 RANKL 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 OPG 엑토도메인 또는 그의 절편과 같은 RANKL 또는 RANK에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
오스테오프로테게린(OPG, OCIF로도 알려짐)은 종양괴사인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 구성요소이다. OPG는 분비되고, 초기에 21 아미노산 잔기 신호 펩티드를 포함하는 전구체 단백질로서 발현되는 수용성 단백질이다. 단백질의 아미노-말단 절반은 네 개의 시스테인-리치 반복을 포함하며, 이것은 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성요소의 특성이다. 단백질의 카르복시-말단 부분은 두 개의 죽음 도메인 상동 영역을 포함한다. OPG는 조골세포 및 심장, 신장, 간, 비장 또는 골수를 포함하는 조직에서 발현된다 (Boyce and Xing, Arthritis Res. Ther. (2007) 9(Suppl 1):S1). OPG에 대한 리간드는 RANKL 및 TRAIL(TNF- 관련된 세포사멸-유도하는 리간드)이다.
OPG/RANK/RANKL 시스템은 용골세포 형성에 포함된다. 용골세포는 골 흡수 세포이며, 이것은 골 리모델링 및 골격 건강에 중요하다. RANKL는 하류 신호전달을 야기하는 RANK와 결합한다. 활성화된 RANK는 TRAFs(종양괴사인자 수용체-연관된 수용체)와 결합하는데, 달리 말해 NF-κB의 활성화를 야기한다. 일곱 가지 경로는 NF-KB 키나아제/NF-κB, c-Jun 아미노-말단 키나아제/활성화 단백질-1, c-myc, 칼시뉴린 / 활성화된 T 세포의 핵인자, src, MKK6/p38/MITF 및 세포외 신호-관련된 키나아제를 저해하는 것을 포함하는 RANK-매개의 신호전달에 의해 활성화된다. Grb-2와 연관된 결합제 단백질(binder protein)은 또한 RANK와 결합하고 신호전달을 매개한다. OPG는 RANKL에 결합함으로써 기능을 하고 RANK와 연관됨으로써 RANKL을 차단한다. 따라서, OPG는 골 흡수의 음성적 조절자이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 RANKL 또는 RANK에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. RANKL에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예는 미국특허 제6,740,522호에 기술된 것들을 포함한다.
특정 구체예에서, RANKL 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_002537.3호(서열번호: 737)에 설명된 아미노산 서열, 또는 RANKL 길항제로서 계속해서 기능을 하는 이의 특정 절편을 가지는 OPG 단백질(TR1 또는 OCIF로도 알려짐)을 포함한다. 다른 구체예에서, RANKL 길항제는 서열번호: 737의 아미노산 22-401을 포함한다 (즉, 선천적인 21 아미노산 선도 서열이 결핍됨). 추가적인 구체예에서, RANKL에 특이적인 폴리펩티드 결합 도메인이 제공되어있는데, 결합 도메인은 서열번호: 737의 아미노산 서열 또는 서열번호: 737의 22-401 아미노산에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 폴리펩티드 결합 도메인은 RANKL에 결합하고 이들의 활성을 저해한다.
IL7 길항제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 IL7 길항제(즉, IL7Rα 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 IL7 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 이의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 IL7Rα 엑토도메인 또는 이의 절편과 같은 IL7에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
인터류킨-7(IL7)은 림프기관의 T 세포 영역의 섬유모세포 망상 세포에 의해 생성되는 사이토카인이며 인터류킨-7 수용체(IL7R)에 결합한다 (Palmer et al. (2008) Cell. MoI. Immun. 5:79). IL7은 전구체 B 세포, 흉선세포, T 세포 전구체, 및 성숙 CD4+ 및CD8+ T 세포의 증식을 자극한다. 일반적으로, IL7은 우선 생존 및 증식능에 기능을 하고, 수상돌기세포에서 면역조절 역할을 수행한다. IL7 시스템에 의해 활성화되는 대다수의 신호증폭 작용은 Jak-Stat 및 PI3K-Akt 경로를 포함한다. IL7이 IL7R에 결합하는 것은 수용체-결합된 Jak 키나아제의 트란스-인산화반응을 자극한다. 활성화된 Jak 키나아제는 수용체의 티로신 잔기를 인산화시키고, 전사 인자의 Stat 패밀리를 포함하여 수득된 포스포티로신은 SH2 도메인 단백질에 대한 도킹 부위(docking site)로서 역할을 한다. 이후 Jak 키나아제는 인산화를 통하여 모집된 Stat 단백질을 활성화시킨다.
IL7R은 두 개의 분리된 폴리펩티드를 포함한다: IL7R 알파 사슬(IL7Rα) 및 일반적인 감마 사슬(IL7Rγc). 두 개의 단백질 모두는 헤마토포이에틴(hematopoietin) 슈퍼패밀리의 구성요소이다 (Ouellette et al. (2003) Prot. Exp. Pur. 30:156). IL7Rα는 B 세포, 흉선세포, T 세포 전구체, 성숙 CD4 및 CD8 T 세포, 수상돌기세포, 및 단핵세포에서 발현된다. 이것은 20 아미노산 신호 서열, 219 아미노산 세포외 리간드 결합 도메인, 25 아미노산 막관통 도메인, 및 195 아미노산 세포질 도메인을 포함하는 459 아미노산 전구체 단백질로써 발현된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 IL7에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. IL7에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인은, 예를 들어 미국특허 제5,714,585호에 기술된 것들을 포함한다. 특정 구체예에서, IL7 길항제는 IL7Rα의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 IL7Rα 엑토도메인은 IL7Rα, 수용성 IL7Rα, IL7Rα 피브로넥틴 유형 II 도메인, 또는 그의 특정한 조합의 세포외 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, IL7 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_002176.2호(서열번호: 738)에 설명된 IL7Rα의 첫 번째 240 아미노산, 또는 IL7 길항제로서 계속해서 기능하는 그의 특정 절편과 같은 IL7Rα의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, IL7 길항제는 서열번호: 738의 아미노산 21-240 또는 120-230을 포함한다 (즉, 선천적인 선도 서열 및 피브로넥틴 유형 II 도메인이 없음). 추가적인 구체예에서, IL7에 특이적인 폴리펩티드 결합 도메인이 제공되어 있는데, 이러한 결합 도메인은 서열번호: 738의 아미노산 서열 또는 서열번호: 738의 아미노산 21-240 또는 120-130에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 폴리펩티드 결합 도메인은 IL7에 결합하여 이들의 활성을 저해한다.
IL17A /F 길항제
전술한 본 발명의 특정 구체예는 IL17A/F 길항제(즉, IL 17RA, IL 17RC, 또는 IL17RA/C 신호전달을 저해할 수 있다)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 IL17A/F 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 이의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 IL 17RA, IL 17RC, 또는 IL17RA/C 엑토도메인 또는 그의 절편과 같은 IL17A, IL17F 또는 IL17A/F에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
인터류킨 17 패밀리의 사이토카인은 Th17로 언급되는 T 보조세포의 별개의 소집단에 의해서 생성된다. 확인된 것으로는 여섯 개의 IL 17 사이토카인(IL17A - IL 17F) 및 다섯 개의 수용체(IL 17RA - IL 17RE)가 있다. 비록 IL17A의 활성이 IL17F에 비해 적어도 10배 더 강하다고 믿어짐에도 불구하고, IL17A 및 IL17F는 약 55% 상동성을 공유하고, 유사한 생물학적 기능을 나타낸다. IL17A 및 IL17F 모두는 동질이량체를 형성하고, 최근의 연구들은 IL17A 및 IL17F는 또한 중간 신호전달 효력을 나타내는 이질이량체를 형성한다는 것을 나타낸다 (Wright et al. (2007) J. Biol. Chem. 282:13447; Chang et al. (2007) Cell Res. 17:435). IL17A/IL17F 이질이량체는 in vivo 상에서 이러한 사이토카인의 우성 형태일 수 있다 (Shen and Gaffen (2008) Cytokine 41 :91).
인터류킨 17A(IL17A; IL 17로 알려짐; CTLA8로도 알려짐)는 강한 사이토카인이다. IL17A가 이것의 수용체인 IL 17RA에 결합하는 것은 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터류킨 6(IL6), 인터류킨 1β(IL 1β) 및 대식세포로부터의 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 포함하는 다양한 염증반응 촉진 분자의 분비를 자극한다 (Jovanovic et al. (1998) J. Immunol. 160:3513). IL6는 IL17A 유전자 표적 중 가장 먼저 정의되었고, IL17A 활성에 대한 표준 생물분석(표준 바이오분석)으로서 사용되었다. IL17A의 동반 상승효과의 근본적인 메카니즘이 잘 이해되어있지 않음에도 불구하고, IL1β, IFNγ, TNFα 및 IL22을 포함하는 다른 사이토카인과 함께 동반 상승효과로 IL6를 활성화시키는 것을 나타내었다 (Teunissen et al. (1998) J. Invest. Dermatol. 111 :645).
인터류킨 17F(IL17F; ML-I로도 알려짐)는 IL17A와 같이, 이황화물-연결된 동질이량체를 형성하는 분비 단백질이다. IL17F에 비해 IL17A의 활성이 더 강하다고 믿어짐에도 불구하고, IL17A 및 IL17F는 유사한 생물학적 기능을 나타낸다. 최근 연구들은 IL17A 및 IL17F는 또한 중간 신호전달 효력을 나타내는 이질이량체를 형성한다고 나타내었다 (Wright et al. (2007) J. Biol. Chem. 282:13447-55; Chang et al. (2007) Cell Res. 17:435). IL17A/IL17F 이질이량체는 in vivo 상에서 이러한 사이토카인의 우세 형태일 수 있다고 제안되어졌다 (Shen & Gaffen (2008) Cytokine 41 :91). IL17A와 마찬가지로, IL17F는 활성화된 T 세포에 의해 주로 발현되지만, IL17F는 또한 활성화된 단핵세포, 활성화된 호염구 및 비만 세포에 의해 발현된다는 것을 나타내었다 (Kawaguchi et al. (2002) J. Immunol. 167:4430).
수용체 IL 17RA는 IL17A와 약 0.5 nM의 친화성으로 결합한다고 알려진 유비쿼터스 유형 I 막 당단백질이지만(Yao et al. (1995) Immunity 3:811), 비록 IL 17RC가 인간 IL17F에 대한 동족 수용체일지라도, IL 17RC는 또한 IL17A와 높은 친화성으로 결합한다 (Keustner et al. (2007) J. Immunol. 179:5462). 그러나, IL 17RA 결핍 및 IL 17RA 항체 중화는 IL17A 및 IL17F 기능 모두를 제거한다고 관찰되었고, 이것은 IL17RA의 부재시 IL 17RC 단독은 IL17A 또는 IL17F 신호를 전달할 수 없다는 것을 주장한다 (Toy et al. (2006) J. Immunol. 177:36; McAllister et al. (2005) J. Immunol. 175:404). 게다가, IL17RA 결핍 마우스에서 IL17RC의 강요된 발현은 IL17A 또는 IL17F 기능을 회복하지 않는다 (Toy et al., 2006).
구조적으로, IL 17RA의 세포외 도메인은 유연한(flexible) 링커에 의해 연결된 두 개의 피브로넥틴 III-유사(FN) (FN1 (잔기 69-183) 및 FN2 (잔기 205-282)) 도메인을 포함한다. FN 도메인은 보통 단백질-단백질 상호작용 및 리간드 결합을 매개하는 유형 I 사이토카인 수용체에서 발견된다. Kramer 등은 FN2 내에 전부 위치한 사전-리간드 조합 도메인(Pre-Ligand Assembly Domain, PLAD)을 확인하였고, FN2 링커는 IL17A 결합 부위를 암호화한다는 것을 결정하였다 (Kramer et al. (2007) J. Immunol. 179:6379). 게다가, SEFIR 도메인은 IL17RA 서열(진뱅크 수탁번호 제NP_055154.3호; 서열번호: 739)의 아미노산 378-536 및 IL17RC 서열(진뱅크 수탁번호 제NP_598920.2호; 서열번호: 740)의 아미노산 473-623에 위치한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 IL17A, IL17F 또는 IL17A/F에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 은 인간이다. IL 17A, IL17F 또는 IL17A/F에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예는, 예를 들어, PCT 특허출원공개 제 WO 2006/088833호, 국제특허출원공개 WO 2007/117749호, 국제특허출원공개 WO 2008/047134호, 국제특허출원공개 WO 2008/054603호; 및 UPCT 특허출원공개 제 2007/0212362호에 기술된 것들을 포함한다. IL17R-Fc 융합 단백질 및 류마티스 관절염 쥐 모델에서의 질환 중증도를 감소시키기 위한 사용은 미국특허 제 6,973,919호에 기술되어 있다.
특정 구체예에서, IL17A/F 길항제는 IL17RA, IL17RC 또는 IL17RA/C의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한, IL17RA, IL 17RC 또는 IL17RA/C 엑토도메인은 IL 17RA, IL 17RC 또는 IL17RA/C, 수용성 IL17RA, IL17RC 또는 IL17RA/C, 하나 이상의 피브로넥틴-유사 도메인, 하나 이상의 사전-리간드 조합 도메인(PLAD), 하나 이상의 SEFIR 도메인, 또는 그의 특정 조합의 세포외 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, IL17A/F 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_055154.3호(서열번호: 739)에 설명된 IL 17RA의 첫 번째 307 아미노산, 또는 IL17A/F 길항제로서 계속해서 기능하는 그의 특정 절편과 같은 IL 17RA의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, IL17A/F 길항제는 서열번호: 739(즉, 선도 서열은 없음) 또는 서열번호: 816의 아미노산 32-307을 포함한다. 추가적인 구체예에서, IL17A/F 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_703191.1호(서열번호: 740), 서열번호: 817에 설명된 17RC의 첫 번째 539 아미노산, 또는 IL17A/F 길항제로서 계속해서 기능하는 그의 특정 절편과 같은 IL 17RC의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, IL17A/F 길항제는 서열번호: 740(즉, 선도 서열은 없음)의 아미노산 21-539를 포함한다. 추가적인 구체예에서, IL17A/F에 특이적인 폴리펩티드 결합 도메인이 제공되며, 이러한 결합 도메인은 서열번호: 739의 아미노산 서열, 서열번호: 739의 아미노산 32-307, 서열번호: 816의 아미노산 서열, 서열번호: 740의 아미노산 서열, 서열번호: 740의 아미노산 21-539 또는 서열번호: 817의 아미노산 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 이러한 폴리펩티드 결합 도메인은 IL17A/F에 결합하며, 그의 활성을 저해한다.
TWEAK 길항제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에서는 TWEAK 길항제(즉, TWEAKR 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 및 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 TWEAK 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 TWEAKR 엑토도메인 또는 그의 절편과 같은 TWEAK에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
TWEAK는 종양괴사인자(TNF) 리간드 패밀리에 속하고, 염증반응-촉진하는 활성, 혈관신생 및 세포 증식을 포함하는 다발성 세포 반응을 조절하는 사이토카인이다. TWEAK는 생물학적 활성을 나타내는 수용성 사이토카인을 생성하기 위하여 절단되는 유형 II-막관통 단백질이다. TWEAK 단백질 내의 다양한 도메인들의 위치는, 예를 들어, 미국특허출원 제2007/0280940호에 나타나있다. TWEAK는 TNF와 겹치는 신호전달 기능을 가지고 있지만, 보다 넓은 조직 분포를 나타낸다. TWEAK는 세포 유형-특이적 방식으로 세포 죽음의 다양한 경로를 통하여 세포사멸을 유도하고, 또한 혈관내피세포의 증식 및 이동을 촉진한다고 알려졌으며, 따라서 혈관신생의 조절자로서 작용한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 TWEAK에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. TWEAK에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예는, 예를 들어 미국특허 제7,169,387호, 및 미국특허공개 제2008/0279853호에 기술된 서열번호: 3-7을 포함하며, 이러한 서열은 참조 서열에 의해 통합되었다. TWEAK를 차단하는 단일클론항체는 마우스 콜라겐-유도된 관절염(CIA) 모델에 효과적인 것을 나타내었다 (Kamata et al. (2006) J. Immunol. 177:6433; Perper et al. (2006) J. Immunol. 177:2610).
특정 구체예에서, TWEAK 길항제는 TWEAKR(FN14로도 알려짐)의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 TWEAKR 엑토도메인은 TWEAKR, 수용성 TWEAKR, 또는 그의 조합의 세포외 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, TWEAK 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_057723.1호(서열번호: 741)에 설명된 TWEAKR의 첫 번째 70 아미노산, 또는 TWEAK 길항제로서 계속해서 기능을 하는 그의 특정한 절편과 같은 TWEAKR의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, TWEAK 길항제는 서열번호: 741(즉, 선도 서열은 없음)의 아미노산 28-70을 포함한다. 추가적인 구체예에서, TWEAK 길항제는 서열번호: 741의 아미노산 서열, 또는 서열번호: 741의 아미노산 28-70에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 길항제는 TWEAK에 결합하고, 그의 활성을 저해한다.
TWEAK가 TWEAKR에 결합하는 것을 감소시키기 위하여 본 명세서에서 기술한 결합 단백질 또는 융합 단백질의 능력은 미국특허출원공개 제2007/0280940호 및 2008/0279853호에 기술된 것들을 포함하여 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
CSF2 길항제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에서는 CSF2 길항제(즉, CSF2Rα 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 CSF2 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 CSF2Rα 엑토도메인 또는 그의 절편과 같은 CSF2에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
CSF2는 백혈구 성장인자로서 기능하는 사이토카인이다. 이것은 림프구, 단핵세포, 혈관내피세포, 섬유아세포 및 몇몇 악성 세포를 포함하는 많은 세포 유형에 의해 생성된다. 조혈 전구체 세포의 성장 및 분화를 자극할 뿐만 아니라, CSF2는 CSF2 수용체를 발현하는 면역계의 세포에 다양한 효과를 나타낸다. 이러한 기능들 중에서 다양한 면역 및 염증에서의 단핵세포, 대식세포 및 과립성백혈구의 활성화가 가장 중요하다. 성숙 CSF2는 두 개의 글리코실화 부위(glycosylation sites)를 나타내는 127 아미노산의 단량체 단백질이고, 활성 형태는 세포외 동질이량체로서 발견된다.
CSF2의 작용은 이것의 수용체인 CSF2R(GMR, GMCSFR, 또는 분화클러스터 116 (CDl 16)로도 알려짐)에 의해 매개된다. 수용체는 정상적으로 골수세포 및 혈관내피세포의 세포 표면에서 발현되지만, 림프구에서는 발현되지 않는다. 선천적인 수용체는 최소 두 개의 서브유닛으로 구성된 이질이량체이다; 알파 사슬(CSF2Rα) 및 베타 사슬(βc). 알파 서브유닛은 리간드 특이성을 주고, CSF2와 나노몰(nanomolar) 친화성으로 결합한다 (Gearing et al. (1989) EMBO J. 12:3667; Gasson et al. (1986) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 83:669). 베타 서브유닛은 또한 인터류킨-3 및 인터류킨-5 수용체 복합체에 대한 수용체에 존재하고, 신호 전달과 관련이 있다. 베타 및 알파 서브유닛과 CSF2와의 연관은 피코몰(picomolar) 결합 친화성을 나타내는 복합체의 형성을 야기한다.
수용체에 대한 CSF2의 결합 도메인들은 지도화되었다 (Brown et al. (1994) Eur. J. Biochem. 225:873; Shanafelt et al. (1991) J. Biol. Chem. 266:13804; Shanafelt et al. (1991) EMBO J. 10:4105; Lopez et al. (1986) J. Clin. Invest. 78:1220). 게다가, McClure 등은 CSF2의 하나의 분자는 3중(ternary) 복합체를 형성하기 위하여 하나의 알파 서브유닛 및 두개의 베타 서브유닛와 결합한다는 것을 증명하였다 (McClure et al. (2003) Blood 101 :1308-1315). CSF2 수용체 복합체의 형성은 JAWSTAT 패밀리의 분자들인 She, Ras, Raf, MAP 키나아제, NFKB 및 스파티딜이노시톨(phosphatidylinosito)l-3-키나아제를 포함하는 복합체 신호증폭 작용의 활성화를 야기하고, 결국 c-myc, c-fos 및 c-jun의 전사를 야기한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 CSF2에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. CSF2에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예는, 예를 들어, 미국특허 제7,381,801호에 기술되어 있는 것을 포함한다. CSF2에 특이적인 추가적인 VH 및 VL 도메인은 각각 미국특허공개 제2009/0053213호에 서열번호: 11-20, 49-52, 및 31-40, 58-61에 기술되어 있는 것을 포함하며, 이러한 서열들은 참조 서열에 의해 특이적으로 통합되었다. 항-CSF2 항체의 중화가 뮤린 콜라겐-유도된 관절염 모델(Cook et al. (2001) Arthritis Res. 3:293-298) 및 뮤린 천식 모델(Yamashita et al. (2002) Cell Immunol. 219:92)에서 효과적임을 나타내었다.
특정 구체예에서, CSF2 길항제는 CSF2Rα의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 CSF2Rα 엑토도메인은 CSF2Rα, 수용성 CSF2Rα, 또는 그의 특정한 조합의 세포외 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, CSF2 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_006131.2호(서열번호: 742)에 설명된 CSF2Rα의 첫 번째 323 아미노산, 또는 CSF2 길항제로서 계속해서 기능을 하는 그의 특정한 절편과 같은 CSF2Rα의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, CSF2 길항제는 서열번호: 742(즉, 선천적인 선도 서열은 없음)의 아미노산 23-323을 포함한다. 추가적인 구체예에서, CSF2 길항제는 서열번호: 742의 아미노산 서열, 또는 서열번호: 742의 아미노산 23-323에 대하여 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 길항제는 CSF2에 결합하여 그의 활성을 저해한다.
CSF2가 그것의 수용체에 결합하는 것을 감소시키기 위하여 본 명세서에서 기술한 결합 단백질 및/또는 융합 단백질의 능력은 PCT 특허출원공개 제 국제특허출원공개 WO 2006/122797호 및 미국특허출원공개 제2009/0053213호에 기술된 것을 포함하여 당해 분야에서 공지된 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
IGFl / 2 길항제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에서는 IGFl 또는 IGF2 길항제(즉, IGF1 또는 IGF2 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 IGF1 또는 IGF2 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 IGF1R 또는 IGFBP 엑토도메인 또는 그의 서브-도메인과 같은 IGFl 또는 IGF2에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
인슐린-유사 성장 인자(IGFs)는 포유동물의 성장 및 발달에 중요한 역할을 하는 펩티드의 패밀리를 포함한다. 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF1)는 다음의 특성을 나타내는 분비 단백질이다: 이황화결합(아미노산 54-96, 66-109, 95-100); D 펩티드 도메인(아미노산 111-118); 카르복실-말단 프로펩티드 도메인(E 펩티드) (아미노산 119-153); 인슐린 사슬 A-유사 도메인(아미노산 90-110); 인슐린 사슬 B-유사 도메인(아미노산 49-77); 인슐린 연결 C 펩티드-유사 도메인(아미노산 78-89); 프로펩티드 도메인(아미노산 22-48); 및 신호 서열 도메인(아미노산 1-21).
IGFl은 간, 골격근, 골 및 연골을 포함하는 많은 조직에서 합성된다. 혈중 IGF1의 농도 변화는 간에서 그것의 합성 및 분비에 있어서 변화를 반영하며, 이것은 실험 동물에서 총 혈청 IGF1의 80%를 차지한다. IGF1의 나머지는 대부분의 조직에 존재하는 기질 세포와 같은 주변부, 보통 결합조직세포 유형에 의해서, 에서 합성된다. 주변부에서 합성되는 IGF1는 오토크라인(autocrine) 및 파라크라인(paracrine) 메카니즘에 의해 세포 성장을 조절하기 위하여 기능할 수 있다. 이들 조직 내에서, 새롭게 합성되어 분비된 IGF1는 연결 조직 세포 자체에 존재하는 수용체에 결합하여 성장(오토크라인)를 자극하거나, IGF1을 실제로 합성하지 않지만 국소 분비된 IGF1(파라크라인)에 의해 성장하도록 자극되는 인접한 세포 유형(종종 내피 세포) 상의 수용체에 결합할 수 있다 (Clemmons, 2007, Nat Rev Dr㎍ Discov. 6(10): 821-33). IGF1 합성은 인간 뇌하수체 성장 호르몬(GH, 소마토트로핀(somatotropin)으로도 알려짐)을 포함하는 여러 가지 인자에 의해 제어된다. IGF2 농도는 태아 성장 동안에 높지만, IGF1에 비해 성년기에 덜 GH-의존적 이다.
IGFl은 근골격계, 간, 신장, 장, 신경계 조직, 심장, 및 폐를 포함하는 다양한 조직 내 세포의 성장 및/또는 생존을 증진시킨다. IGFl는 또한 세포 성장을 촉진하는데 중요한 역할을 하며, 그 결과 IGF1 저해는 죽상동맥경화증 치료를 위한 강력한 부속의 척도로서 추구되고 있다. IGF1 작용의 저해는 항암 치료의 다른 형태의 효과를 강력하게 하거나 또는 직접적으로 종양 세포 성장을 저해하는 것 중 어느 하나를 위한 특이적인 치료로서 제안되어졌다.
IGF1처럼, IGF2는 IGF1R를 통하여 작용한다. IGF2는 그것의 분열성 및 항세포사멸 기능 때문에 종양에서 중요한 오토크라인 성장 인자이다 (Kaneda et al., 2005, Cancer Res 65(24): 11236-11240). 증가된 IGF2의 발현은 종종 육종 뿐만 아니라 간, 식도 및 부신피질암을 포함하는 넓고 다양한 악성 종양에서 발견된다. IGF2의 풍부한 발현은 악성 유방암 상피세포를 둘러싼 기질 섬유아세포에서 발견되기 때문에, IGF2에 의한 파라크라인 신호전달은 또한 유방암을 포함하는 종양에서 중요한 역할을 한다.
인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R)는 두 개의 알파 및 두 개의 베타 사슬이 이황화 결합에 의해 연결된 4합체이다. 전구체의 절단은 알파 및 베타 서브유닛을 생성한다. IGFlR는 단백질 키나아제 슈퍼패밀리, 티로신 단백질 키나아제 패밀리, 및 인슐린 슈용체 슈퍼패밀리와 관련이 있다. 이것은 세 개의 피브로넥틴 유형-III 도메인, 및 하나의 단백질 키나아제 도메인을 포함한다 (Lawrence et al., 2007, Current Opinion in Structural Biology 17:699). 알파 사슬은 리간드-결합 도메인의 형성에 기여하는 반면에, 베타 사슬은 키나아제 도메인을 전달한다. 이것은 단일-통과 유형 I 막 단백질이고, 다양한 조직에서 발현된다.
키나아제 도메인은 티로신-단백질 키나아제 활성을 나타내는데, 이것은 IGF1- 또는 IGF2-자극된 하류 신호증폭 작용의 활성화에 필수적이다. 자가인산화는 키나아제 활성을 활성화시킨다. 베타 서브유닛의 세포질 도메인 내의 티로신 잔기가 자가인산화되면, IGF1R는 in vitro 상에서 PIK3R1와 상호작용하고, IRS 1 및 SHC 1의 PTB/PID 도메인과 상호작용한다. IGF1R는 형질전환에 중요한 역할을 한다. 그것이 세포 생존을 증진시킴으로써 항세포사멸 약물로서 기능을 하면, 그것은 대부분의 악성 조직에서 매우 과-발현한다. 이러한 수용체가 결핍된 세포들은 v-Src을 제외한, 대부분의 발암유전자에 의해 형질전환될 수 없다.
인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질(IGFBP) 패밀리는 IGFs와 나노몰 친화성으로 결합하는 약 250 잔기의 여섯 개의 수용성 단백질(IGFBP 1 내지 6)을 포함한다. 그들의 서열 상동성 때문에, IGFBPs는 일반적인 오버롤(overall) 배(fold)를 공유한다고 추정되고, IGF-결합 결정요인과 매우 연관된다고 기대된다. 각각의 IGFBP는 대략 동일한 길이의 세 개의 별개의 도메인으로 분할된다: 각각의 IGFBP 종에 독특한 매우 잘 보존된 시스테인-리치 N 및 C 도메인 및 중심부 링커 도메인. IGF 결합에 있어서의 이러한 도메인들의 각각의 특이적인 역할이 명확하게 결정되지 않았음에도 불구하고, N 및 C 도메인 모두 IGFs와의 결합에 참여한다. C-말단 도메인은 다른 것에 대하여 IGF의 하나의 종에 대한 IGFBPs의 선호에 대하여 책임이 있을 수 있다; C-말단 도메인은 또한 세포외 기질 구성요소와의 상호작용을 통하여 IGF-결합 친화성의 조절과 관련이 있고, 이것은 대부분 IGF1-비의존적 작용을 매개하는 것과 관련이 있다. 중심부 링커 도메인은 최소로 보존된 영역이고, 어떤 IGFBP에 대한 IGF-결합 부위의 일부분으로서 인용된 적이 없다. 이러한 도메인은 번역 후 변형, 특이적 단백질 분해, 및 산 불안정성 서브유닛(acid-labile subunit) 및 IGFBPs에 대하여 알려진 세포외 기질 연관의 부위이다. 이런 도메인에서의 단백질 분해 절단은 IGFs에 대한 IGF 수용체와 경쟁할 수 없는 보다 낮은-친화성의 N- 및 C-말단 절편을 생성한다고 믿어지고, 따라서, 단백질 분해는 IGFBPs로부터 IGF 방출에 대한 우세한 메카니즘이라고 추정된다. 그러나, 최근 연구들은 수득된 N- 및 C-말단 절편은 여전히 IGF 활성을 저해할 수 있고, 온전한 단백질의 그것과 다른 기능적인 특성을 가진다고 나타낸다 (Sitar et al. (2006) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA. 103(35):13028).
IGF-결합 단백질은 IGFs의 반감기를 연장하는 분비 단백질이고, 세포 배양에서 IGFs의 효과를 촉진하는 성장을 저해 또는 자극하는 것을 나타내었다. 그들은 IGFs와 그들의 세포 표면 수용체의 상호작용을 바꾸고, 또한 세포 이동을 촉진한다. 그들은 동일하게 IGF1 및 IGF2에 잘 결합한다. 모든 IGFBPs의 C-말단 도메인은 티로글로불린 유형-1 도메인과의 서열 상동성을 나타내고, 2차 구조의 공통된 요소를 공유한다: α-헬릭스 및 3- 내지 4-β-가닥의 β-시트. 분자의 중심부는 공통의 세 개의 이황화 결합에 의해 연결되어 있고, 보존된 Tyr/Phe 아미노산 및 QC, CWCV 모티프를 가진다. 상세하게는 상당한 변이가 있지만, 이러한 근본적인 특성은 CBPl, CBP4, 및 CBP-6, 지금까지 해결된 C 도메인의 구조에 보존되어 있다. 예를 들어, CBP4는 헬릭스 α2를 가지는 반면에, CBP1 내의 일치하는 잔기는 티로글로불린 유형-1 도메인 슈퍼패밀리의 다른 구조에서 보여지는 짧은 베타-가닥을 형성한다. CBPs의 이러한 특정한 영역은 높은 서열 다양성을 나타내고, IGF 복합체 형성과 관련이 있으며, 따라서 친화성 조절자의 역할을 수행할 것이다.
IGF/IGF-수용체 결합의 억제는 세포 성장을 방해하며 당뇨병, 죽상경화증 및 암을 포함하는 IGF 시스템의 조절곤란으로부터 유발된 많은 일반적인 질병에서 IGFBP 및 천연 IGF 길항제로서의 변이체의 개발 방법을 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 IGFl 또는 IGF2에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. 본 발명의 결합 도메인은 또한, 또는 대안적으로, 진뱅크 수탁번호 제NP_000866.1호(서열번호: 746)의 IGFlR 엑토도메인 또는 그의 서브-도메인 또는 서열번호: 818의 아미노산, 또는 진뱅크 수탁번호 제NP_000587.1호(IGFBPl; 서열번호:747)의 IGFBP 엑토도메인, 서열번호: 804, 제NP_000588.2호(IGFBP2; 서열번호:748)의 아미노산 490-723, 제NP_001013416.1호(IGFBP3 isoform a; 서열번호: 749), 제NP_000589.2호(IGFBP3 isoform b; 서열번호: 750), 제NP_001543.2호(IGFBP4; 서열번호: 751), 제NP_000590.1호(IGFBP5; 서열번호: 752) 또는 제NP_002169.1호(IGFBP6; 서열번호: 753) 또는 그의 하위-도메인을 포함한다. 추가적인 구체예에서, IGFl 또는 IGF2 길항제는 서열번호: 746-753 또는 818의 아미노산 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 길항제는 적어도 하나 또는 IGFl 및 IGF2의 활성을 저해한다.
BLvS / APRIL 길항제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 BLyS/ APRIL 길항제(즉, TACI 신호전달을 저해할 수 있음)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 예시적인 BLyS/APRIL 길항제는 면역글로불린 가변 결합 도메인 또는 그의 유도체(예를 들어, 항체, Fab, scFv 등), 또는 TACI 엑토도메인 또는 그의 절편과 같은 BLyS/APRIL에 특이적인 결합 도메인을 포함한다.
BLyS(BAFF, TALL-I, THANK, TNFSF 13B 또는 zTNF4로도 알려짐) 및 세포증식-유도하는 리간드(APRIL 또는 TNFSF 13)는 종양괴사인자(TNF) 리간드 슈퍼패밀리에 속하는 사이토카인이다. BLyS 및 APRIL은 B 세포 성숙, 증식 및 생존을 자극하고(Gross et al. (2000) Nature 404:995; Gross et al. (2001) Immunity 15:289), B 세포와 관련된 오토크라인 질환의 저항성과 관련이 있을 수 있다.
BLyS은 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 세 개의 구성요소인 TACI(TNFRSF 13B 또는 CD267로도 알려짐), BCMA 및 BR3(BAFF-R로도 알려짐)에 결합함으로써 B 세포에 작용한다. BCMA는 BLyS와 보다 낮은 친화성으로 결합하는 반면에, APRIL는 오직 TACI 및 BCMA에 결합한다 (Bossen and Schneider (2006) Seminars in Immunol. 18:263). TACI는 상향-조절 T 세포-비의존적 면역 반응 및 하향-조절 B 세포 활성화 및 확장 모두의 기능을 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 BLyS/APRIL에 특이적인 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인은 인간이다. BLyS/APRIL에 특이적인 이러한 VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인의 예는, 예를 들어, 미국특허출원공개 제2003/0223996호 또는 미국특허 제7,189,820호에 기술된 것을 포함한다. TACI-면역글로불린 융합 단백질(atacicept)은 류마티스 관절염(Tak et al. (2001) Arthritis Rheum. 58:61) 또는 루푸스(DaIl' Era et al. (2007) Arthritis Rheum. 56:4142) 환자에 처리하기 위하여 임상적으로 사용하여왔다.
특정 구체예에서, BLyS/APRIL 길항제는 TACI의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한, TACI 엑토도메인은 TACI, 수용성 TACI, 하나 이상의 시스테인 리치 도메인(CRDs)을 포함하는 절편, 또는 그의 특정한 조합의 세포외 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, BLyS/APRIL 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_036584.1호(서열번호: 743)에 설명된 TACI의 첫 번째 166 아미노산, 또는 BLyS/APRIL 길항제로서 계속해서 기능하는 그의 특정한 절편과 같은 TACI의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, BLyS/APRIL 길항제는 서열번호: 743(즉, 선천적인 선도 서열은 없음)의 아미노산 21-166을 포함한다. 추가적인 구체예에서, BLyS/APRIL 길항제는 서열번호: 743의 아미노산 서열, 또는 서열번호: 743의 아미노산 21-166에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 길항제는 CSF2에 결합하여 이의 활성을 저해한다.
본 명세서에서 기술한 BLyS/APRIL이 이들의 수용체에 결합하는 것을 감소시키기 위한 결합 단백질 및/또는 융합 단백질의 능력은 미국특허출원공개 제2003/0223996호; 2005/0043516호 및 미국특허 제7,189,820호에 기술된 것을 포함하는 당해 분야에서 알려진 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
IL10 작용제
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 IL10 작용제(즉, IL10 신호전달을 증가시킴)인 결합 영역 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 일부 구체예에서, IL10 작용제 결합 도메인은 IL10 또는 IL10Fc, 또는 그의 기능적인 하위-도메인이다. 다른 구체예에서, IL10 작용제 결합 도메인은 IL10Rl 또는 IL10R2에 특이적으로 결합하는 scFv 와 같은 단일 사슬 결합 단백질이다.
IL10(진뱅크 수탁 번호 제NP_000563.1호; 서열번호: 754)는 알파-헬리스 구조를 공유하는 사이토카인 슈퍼패밀리의 구성요소이다. 실질적인 증거가 존재하지는 않지만, 모든 패밀리의 구성요소는 여섯 개의 알파-헬릭스를 포함한다고 주장되어왔다 (Fickenscher, H. et al, (2002) Trends Immunol. 23:89). IL10은 네 개의 시스테인을 가지는데, 이중 오직 하나만이 패밀리 구성요소 사이에 보존되어 있다. IL10가 그것의 이합체화에 기여하는 V-모양의(V-shaped) 배(fold)를 증명하였기 때문에, 이황화 결합은 이런 구조에 중요하지 않다는 것이 밝혀졌다. IL10에 대한 패밀리 구성요소의 아미노산 확인은 20%(IL-19) 내지 28%(IL-20)에 범위한다 (Dumouter et al, (2002) Eur. Cytokine Netw. 13:5).
IL10은 첫 번째 마우스에서 Th1 세포에 의한 IFN-α 및 GM-CSF 사이토카인 생성을 저해하는 Th2 사이토카인으로서 기술되었다 (Moore et al, 2001, Annu. Rev. Immunol. 19:683; Fiorentino et al, (1989) J. Exp. Med. 170:2081). 인간 IL10는 여덟 개의 아미노산 신호 서열 및 160 아미노산 성숙 단편을 나타내는 178 아미노산 길이이다. 이것의 분자량은 대략 18 kDa(단량체)이다. 인간 IL10는 강력한 N-연결된 글리코실화 반응 부위를 포함하고 있지 않고, 글리코실화되지 않았다 (Dumouter et al., (2002) Eur. Cytokine Netw. 13:5; Vieira et al., (1991) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 88:1172). 그것은 사슬 내에서 두 개의 이황화 결합를 형성하는 네 개의 시스테인 잔기를 포함한다. 하나의 단량체의 헬릭스 A 내지 D는 비공유적으로 두 번째 단량체의 헬릭스 E 및 F와 상호작용하고, 비공유적인 V-모양의 동질이량체를 형성한다. 기능적인 부분들은 IL10 분자에 대하여 지도화되었다. N-말단에서, 전-헬릭스(pre-helix) A 잔기 #1-9는 비만 세포 증식과 관련이 있는 반면, C-말단에서 헬릭스 F 잔기 #152-160는 백혈구 분비 및 주화성(chemotaxis)을 매개한다.
IL10을 발현한다고 알려진 세포는 CD8+ T 세포, 미세아교세포, CD14+(그러나 CD 16+이 아님) 단핵세포, Th2 CD4+ 세포(마우스), 각질세포, 간성상세포, Th1 및 Th2 CD4+ T 세포(인간), 흑색종 세포, 활성화된 대식세포, NK 세포, 수지상 세포, B 세포(CD5+ 및 CD19+) 및 호산구를 포함한다. T 세포에서, IFN-감마 생성의 IL10 저해의 초기 관찰은 이제 부수적인 세포에 의해 매개되는 간접적인 효과라고 주장되었다. 그러나, T 세포에 대한 추가적인 효과는 다음을 포함한다: IL10에 의해 유도된 CD8+ T 세포 주화성, IL-8에 대한 CD4+ T 세포 주화성의 저해, 활성화 이후의 IL-2 생성의 억제, Bcl-2 상향 조절을 통한 T 세포 세포사멸의 저해, 및 CD28 상호자극에 의해 동반되는 낮은 항원 노출 이후의 T 세포 증식의 중단 (Akdis et al., (2001) Immunology 103:131).
B 세포에서, IL10은 관련이 있고, 여전히 별개의 기능을 가진다. TGFβ 및 CD40L의 결합에서, IL10은 나이브(IgD+) B 세포에서 IgA 생성을 유도한다. TGFβ/CD40L는 클래스 전환을 촉진하는 반면에, IL10은 분화 및 성장을 개시한다고 믿어졌다. TGFβ가 존재하지 않을 때, IL10는 IgG1 및 IgG3(인간)을 유도하는 CD40L와 협력하고, 따라서 IgG 아형(subtypes)에 대하여 직접적인 전환 인자(switch factor)일 수 있다. 흥미롭게도, IL10은 IL-4에 의해 유도되는 IgE 분비에 대하여 다양한 효과를 나타낸다. IL10이 IL-4에 의해 유도되는 클래스 전환(class switching) 시간에 존재하면, 그것은 효과를 반전시킨다; 그것이 IgE 처리 이후에 존재하면, 그것은 IgE 분비를 증가시킨다. 결국은, IL10의 존재 하의 CD27/CD70 상호작용은 기억 B 세포로부터 형질세포 형성(plasma cell formation)을 촉진한다.
비만 세포 및 NK 세포는 또한 IL10에 의해 영향을 받는다. 비만 세포에서, IL10은 히스타민 방출을 유도하는 반면에, GM-CSF 및 TNF-α 방출은 차단한다. IL10은 래트에서 비만 세포에 의해 방출된다고 알려졌기 때문에, 이러한 효과는 오토크라인일 수 있다. 그것의 다양한 효과 때문에, IL10은 NK 세포에 역효과를 나타낸다. TNF-α 및 GM-CSF 생성을 차단하는 것 보다는, IL10는 실제적으로 NK 세포에 이러한 기능을 촉진한다. 또한, 그것은 IL-2에 의해 유도된 NK 세포 증식을 강력하게 하고, IL-18에 의해 증폭된 NK 세포에서의 IFN-γ 분비를 용이하게 한다. IL-12 및/또는 IL-18와 협력하여 IL10는 NK 세포 세포독성을 강력하게 한다 (Cai et al, 1999, Eur. J. Immunol. 29: 2658).
IL10는 호중구에의 항-염증성 효과를 표명하였다. 그것은 케모카인인 MIP-1a, MlP-1β 및 IL-8의 분비를 저해하고, 염증반응촉진 매개체인 IL- 1β 및 TNF-α의 생성을 차단한다. 게다가, 그것은 호중구가 과산화물을 생성하는 능력을 감소시키고, 그 결과 PMN-매개의 항체-의존적 세포 독성을 방해한다. 그것은 또한 IL-8 및 fMLP-유도된 주화성을 CXCRl을 통하여 차단할 것이다 (Vicioso et al, (1998) Eur. Cytokine Netw. 9:247).
수상돌기세포(DCs)에서, IL10는 일반적으로 면역억제 효과를 나타낸다. 그것은 DCs에서 CD14+ 대식세포 분화를 촉진한다고 여겨진다. IL10는 T 세포, 특히 Th1 유형 세포를 촉진하는 DCs의 능력를 감소시키는 것처럼 보인다. MHC-II 발현에 비해, 그것은 하향 조절, 변하지 않거나, 또는 상향 조절될 수 있다 (Sharma et al., (1999) J. Immunol. 163:5020). CD80 및 CD86에 대해서, IL10은 그것의 발현을 상향-조절 하거나 하향-조절할 것이다. B7-2/CD86는 T 세포 활성화에서 중요한 역할을 한다. 이러한 분자를 위하여, IL10은 상향-조절 및 하향-조절 모두와 관련이 있다. 그러나, 대부분의 중요한 조절은 CD40와 함께 발생할 것이다 (IL10은 그것의 발현을 감소시키는 것처럼 보임). 영역 수준에서, IL10는 염증반응촉진 사이토카인에 대응하여 랑게르한스 세포 이동을 저해함으로써 면역자극을 차단할 것이다. 대안적으로, IL10는 정상적으로 CCR1, CCR2 및 CCR5 하향-조절 및 CCR7 상향-조절을 포함하는 염증-유도된 DC 성숙 단계를 차단한다. CCR1l, CCR2 및 CCR5의 후퇴와 함께 이러한 차단은 DCs이 국소절(regional nodes)로의 이동 실패를 야기한다. 이러한 결과는 T 세포를 자극하지 않을 것이지만, 염증반응촉진 케모카인과 그것들에 대응하는 것 없이(및 분명) 결합할 고정된 DC이다 (D-Amico et al., (2000) Nat. Immunol. 1 :387).
단핵세포에서, IL10은 많은 알려진 효과를 나타낸다. 예를 들어, IL10은 세포 표면 MHC-II 발현을 감소시키고, 또한 자극 이후의 IL-12 생성을 저해한다. 이것이 M-CSF와 함께 단핵 세포의 대식 세포 이전을 촉진한다고 해도, 대식 세포의 표현형은 명확하지 않다 (즉, CD16+/세포독성 대 CD16-). IL10은 또한 GM-CSF 분비 및 IL-8 생성을 감소시키는 반면에, IL-1ra 방출을 촉진한다 (Gesser et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14620). 결합조직 구성요소인 히알루로넥틴(Hyaluronectin)은 IL10에 대응하여 단핵세포에 의해 분비된다고 알려졌다. 이것은 세포 이동, 특히 종양 세포 전이에 있어서 몇 가지 중요성을 가질 수 있으며, 히알루로넥틴은 세포외 공간을 통하여 세포 이동을 방해한다고 알려져있다 (Gesser et al., (1997) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94:14620).
뮤린(murine) 또는 마카크(macaque) Fc 영역(IL10Fc로 언급함) 중 어느 하나와 IL10의 융합 단백질은 대식세포 기능을 저해하고, 이자섬 이종이식(pancreatic islet xenograft) 생존을 연장한다고 알려졌고(Feng et al. (1999) Transplantation 68:1775; Asiedu et al. (2007) Cytokine 40:183), 뮤린 모델에서의 패혈성 쇼크를 감소시킨다고 알려졌다 (Zheng et al. (1995) J. Immunol. 154:5590).
인간 IL10R1는 제한된 수의 세포 유형에서 발현되는 90 내지 110 kDa, 단일-통과 유형 I 막관통 당단백질이며(Liu et al., 1994, J. Immunol. 152: 1821), 이자, 골격근, 뇌, 심장 및 신장에서 발현이 약하게 관찰되었고, 태반, 폐, 및 간에서는 중간 수준의 발현이 관찰되었다. 단핵세포, B-세포, 대형과립림프루, 및 T-세포는 높은 수준의 IL10R1을 발현한다 (Liu et al., 1994, J. Immunol. 152: 1821). 발현되는 단백질은 21 아미노산 신호 펩티드, 215 아미노산 세포외 영역, 25 아미노산 막관통 단편, 및 317 아미노산 세포질 영역을 포함하는 578 아미노산 단백질이다. 세포내 영역내 2개의 FNIII 모티프 및 세포질성 도메인 내에 STAT3 도킹 부위 및 JAK1 연합 영역이 존재한다 (Kotenko et al., 2000 Oncogene 19:2557; Kotenko et al., 1997, EMBO J. 16:5894). IL10R1은 인간 IL10와 200 pM Kd로 결합한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 본 명세서에서 기술한 IL10R1 또는 IL10R2에 특이적인 VL 및 VH 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, VL 및 VH 도메인은 인간이다. VL 및 VH 도메인은 어느 하나의 배향에 정렬될 수 있고, 본 명세서에서 기술한 약 30 아미노산까지의 링커, 또는 두 개의 하위-결합 도메인의 상호작용과 양립하는 스페이서 기능을 제공할 수 있는 또 다른 아미노산 서열에 의해 분리될 수 있다. 특정 구체예에서, VL 및 VH 도메인을 연결하는 링커는 서열번호: 497-604 및 791-796에 설명된 아미노산 서열을 포함한다. 다-특이적 결합 도메인은 낙타류 항체 조직을 위한 유사점에 의해 최소 두 개의 특이적인 하위-결합 도메인, 또는 짝지어진 VL 및 VH 사슬의 더 간편한 포유동물의 항체 조직을 위한 유사점에 의해 최소 네 개의 특이적인 하위-결합 도메인을 가질 수 있다. 추가적인 구체예에서, 본 발명의 IL10R1 또는 IL10R2에 특이적인 결합 도메인은 하나 이상의 상보성 결정 영역("CDR"), 또는 그러한 CDRs의 하나 이상의 많은 복제물을 포함할 수 있으며, 이것은 항-IL10R1 또는 IL10R2 scFv 또는 Fab 절편 또는 그의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역으로부터 획득, 유래, 또는 디자인되었다. 따라서, 본 발명의 결합 도메인은 항-IL10R1 또는 -IL10R2의 가변 영역의 단일 CDR을 포함할 수 있거나, 또는 그것은 동일하거나 다를 수 있는 많은 CDRs을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 IL10Rl 또는 IL10R2에 특이적인 VL 및 VH 도메인을 포함한다.
특정 구체예에서, IL10 작용제는 IL10의 세포외 도메인("엑토도메인")일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 IL10 엑토도메인은 IL10, 수용성 IL10, 또는 그의 특정한 조합의 세포외 부분을 의미한다. 추가적인 구체예에서, IL10 작용제는 서열번호: 754의 아미노산 서열, 서열번호: 754의 아미노산 19-178, 또는 그의 세포외 부분에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% , 또는 적어도 100% 동일한 서열을 포함하며, 작용제는 IL10R1 또는 IL10R2에 결합하며 IL10 활성을 증가시킨다.
다-특이적 융합 단백질
본 발명은 TNF-α의 길항제 도메인("TNF-α 길항제 도메인") 및 IL6, IL6R, IL6xR 복합체, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGF1, IGF2, BLyS/APRIL 또는 IL10R와 같은, TNF-α 이외의 리간드가 결합하는 도메인("이종의 결합 도메인")을 포함하는 다-특이적 융합 단백질을 제공한다. TNF-α 길항제 도메인은 아미노-말단 및 융합 단백질의 카르복시-말단에 존재하는 이종의 결합 도메인에 존재할 수 있거나, 또는 이종의 결합 도메인은 아미노-말단에 존재할 수 있고 TNF-α 길항제는 카르복시-말단에 존재할 수 있다고 사료되었다. 본 명세서에서 기술한대로, 본 발명의 결합 도메인은 개재 도메인의 각각의 말단에 융합될 수 있다 (예를 들어, 면역글로불린 불변 영역 또는 그의 하위-영역, 및 그러한 IgG1로서 IgG의 CH2 및 CH3 도메인). 또한, 두 개 이상의 결합 도메인 각각은 당해 분야 또는 본 명세서에서 기술한 링커를 통하여 개재 도메인에 연결될 수 있다.
본 명세서에서 기술한 "개재 도메인"은 하나 이상의 결합 도메인에 대한 지지체로서 단순히 작용함으로써 융합 단백질이 주로(예를 들면, 융합 단백질의 집단의 50% 이상) 또는 실질적으로(예를 들면, 융합 단백질 집단의 90% 이상) 조성물 내에 일본쇄 폴리펩타이드로서 존재할 아미노산 서열을 말한다. 예를 들어, 어떤 개재 도메인은 구조적 기능(예를 들어, 간격(spacing), 유연성(flexibility), 강직함(rigidity)) 또는 생물학적 기능(예를 들어, 인간 혈액에서와 같이 혈장 내에서의 증가한 반감기)을 나타낼 수 있다. 본 발명의 융합 단백질의 반감기를 증가시킬 수 있는 예시적인 개재 도메인은 알부민, 트랜스페린, 혈청 단백질 등 또는 그의 절편에 결합하는 지지체 도메인을 포함한다 (혈장 내).
바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질에 포함된 도메인은 "이합체화 도메인"이며, 이것은 수소결합, 정전기적 상호작용, 반데르발스 힘, 염다리, 이황화결합, 소수성 상호작용 등 또는 그의 특정한 조합과 같은 비-공유 또는 공유 상호작용을 통한 최소 두 개의 단일 사슬 폴리펩티드 또는 단백질의 연관을 촉진할 수 있는 아미노산 서열을 의미한다. 예시적인 이합체화 도메인은 IgG(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4) CH2 및 CH3 도메인, 바람직하게는 IgGl CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc 영역과 같은 면역글로불린 중쇄 불변 영역 또는 하위-영역을 포함한다. 이합체화 도메인은 바람직하게는 이량체의 형성을 촉진할 것이지만, 고차 순서(higher order) 다합체 복합체(삼량체, 사량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체 등)의 형성을 가능하게 할 것이라는 것이 이해되어져야만 한다.
"불변 하위-영역"는 하나 이상의 면역글로불린 불변 영역 도메인의 부분 또는 모두에 일치하거나 또는 그로부터 유래한 바람직한 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 서열을 의미하기 위하여 본 명세서에서 정의된 용어이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 융합 단백질의 불변 영역 도메인은 항체-의존적 세포-매개의 세포독성(ADCC), 항체-의존적 세포-매개의 식세포작용(ADCP), 또는 보체 활성화 및 보체-의존적 세포독성(CDC)의 최소한의 효과기 기능을 결핍 또는 가지고 있는 반면에, 몇몇 Fc 수용체(FcRn 결합과 같음)에 결합하는 능력을 유지하고 in vivo 상에서 상대적으로 긴 반감기를 유지한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인은 인간 IgG1 불변 영역 또는 하위-영역에 융합되는데, IgG1 불변 영역 또는 하위-영역은 다음과 같이 변형된 아미노산을 하나 이상 가진다: 234 위치의 류신(L234), 235 위치의 류신(L235), 237 위치의 글리신(G237), 318 위치의 글루탐산(E318), 320 위치의 라이신(K320), 322 위치의 라이신(K322), 또는 그의 특정한 조합(EU 번호매김).
Fc와 Fc 수용체의 상호작용(CD 16, CD32, CD64, CD89, FcεRl, FcRn) 또는 보체 C1q와의 상호작용(미국특허 제5,624,821호; Presta (2002) Curr. Pharma. Biotechnol. 3:237)을 바꿀 수 있는 Fc 도메인의 안쪽 또는 바깥쪽에 돌연변이를 만들기 위한 방법들이 알려져있다. 본 발명의 특정한 구체예는 FcRn 및 단백질 A으로의 결합이 보존된 및 Fc 도메인은 더 이상 상호작용하지 않거나 또는 최소한으로 다른 Fc 수용체 또는 C1q와 상호작용하는 인간 IgG의 불변 영역 또는 하위-영역을 가지는 면역글로불린 또는 융합 단백질을 포함하는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 결합 도메인은 인간 IgG1 불변 영역 또는 하위 영역에 융합될 수 있고, 297 위치의 아스파라긴은 다른 아미노산으로 변형되었으며 이 부위에서 글리코실화를 감소 또는 제거 및, 따라서 Fc가 FcγR 및 C1q에 효과적으로 결합하는 것을 막는다. 또 다른 예시적인 돌연변이는 P331S이며, 이것은 C1q 결합을 녹아웃 시키지만, Fc 결합에는 영향을 미치지 않는다.
추가적인 구체예에서, 면역글로불린 Fc 영역은 면역글로불린 참조 서열에 비해 달라진 글리코실화 패턴을 나타낼 것이다. 예를 들어, 다양한 유전자 기술 중 어느 하나는 글리코실화 부위를 형성하는 하나 이상의 특정한 아미노산 잔기를 바꾸기 위하여 사용될 수 있다 (Co et al. (1993) MoI. Immunol. 30:1361; Jacquemon et al. (2006) J. Thromb. Haemost. 4:1047; Schuster et al. (2005) Cancer Res. 65:7934; Warnock et al. (2005) Biotechnol. Bioeng. 92:831). 대안적으로, 본 발명의 융합 단백질이 생성되는 숙주 세포는 달라진 글리코실화 패턴을 생성하기 위하여 변형될 수 있다. 예를 들어, 당해 분야에서 공지된 한가지 방법은 2등분된, ADCC를 증가시키는 비-퓨코실화된 변이체 형태로 달라진 글리코실화를 제공한다. 올리고당-변형하는 효소를 포함하는 숙주에서의 발현으로부터 변이체가 야기된다. 대안적으로, BioWa/Kyowa Hakko의 포텔리전트 기술(Potelligent technology)은 본 발명에 따른 글리코실화된 분자의 퓨코오스 함량을 감소시키기 위하여 사료되었다. 당해 분야에 공지된 방법 중에서, GDP-퓨코오스 생성을 통하여 면역글로불린 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변형하는 재조합 면역글로불린 생성하기 위한 CHO 숙주 세포가 제공되어졌다.
대안적으로, 화학 기술이 본 발명의 융합 단백질의 글리코실화 패턴을 바꾸기 위하여 사용되었다. 예를 들어, 다양한 글리코시다아제 및/또는 만노시다제 저해제는 ADCC 활성 증가, Fc 수용체 결합 증가, 및 글리코실화 패턴 변화의 하나 이상의 원하는 효과를 제공한다. 특정 구체예에서, 현재 발명의 다특이적 융합 단백질(IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 또는 IL10 작용제에 연결된 TNF-α 길항제 도메인을 포함)을 발현하는 세포는 숙주 세포에 의해 생성된 면역당단백질 분자의 ADCC를 증가시키는 농도에서의 탄수화물 변형제를 포함하는 배양액에서 자랐고, 상기 탄수화물 변형제의 농도는 800 μM 미만이다. 바람직한 구체예에서, 이러한 다특이적 융합 단백질을 발현하는 세포는 카스타노스퍼민(castanospermine), 더 바람직하게는 100 μM, 200 μM, 300 μM, 400 μM, 500 μM, 600 μM, 700 μM, 또는 800 μM과 같은, 100 내지 800 μM 농도의 카스타노스퍼민, 또는 키퓨넨신(kifunensine)를 포함하는 배양액에서 자랐다. 카스타노스퍼민과 같은 탄수화물 변형제로 글리코실화를 변형하는 방법들은 미국특허출원공개 제2009/0041756호 또는 PCT 공개 제 국제특허출원공개 WO 2008/052030호에 제공되어있다.
또 다른 구체예에서, 면역글로불린 Fc 영역은 효과기 기능 Fc 수용체로의 결합에 영향을 미치는 아미노산 변형을 가질 것이다. 이러한 변형은 문헌(Presta et al. (2001) Biochem. Soc. Trans. 50:487)에 기술된 접근법과 같이, 당해 분야에 공지된 특정한 기술에 의해 만들어질 수 있다. 또 다른 접근법에서, Xencor XmAb™ 기술은 세포 사멸 효과기 기능을 증진시키기 위하여 Fc 도메인에 일치하는 불변 하위-영역을 변형하는데 이용 가능하다 (Lazar et al. (2006) Proc. Natl Acad. ScL (USA) 103:4005). 예를 들어, 이러한 접근법을 사용하여 하나는 FCγR에 대하여 증진된 특이성 및 결합력의 불변 하위-영역을 생성할 수 있으며, 따라서 세포 사멸 효과기 기능을 증진시킨다.
추가적인 구체예에서, 불변 영역 또는 하위-영역은 융합 단백질의 개재 도메인의 결핍에 비해 임의로 혈장 반감기 또는 태반 전달을 증가시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 융합 단백질의 확장된 혈장 반감기는 인간에서 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 18, 적어도 20, 적어도 24, 적어도 30, 적어도 36, 적어도 40, 적어도 48 시간, 적어도 여러 날, 적어도 1주일, 적어도 2주일, 적어도 여러 주일, 적어도 한달, 적어도 두달, 적어도 여러 달, 또는 그 이상이다.
불변 하위-영역은 다음 도메인의 부분 또는 모두를 포함할 수 있다: CH2 도메인 및 CH3 도메인(IgA, IgD, IgG), 또는 CH3 도메인 및 CH4 도메인(IgE, IgM). 따라서, 본 명세서에서 기술한 불변 하위-영역은 면역글로불린 불변 영역의 부분에 일치하는 폴리펩티드를 의미할 수 있다. 불변 하위-영역은 동일하거나, 또는 다른 면역글로불린, 항체 이형체, 또는 대립 형질 변이체으로부터 유래된 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, CH3 도메인은 길이가 줄었고, PCT 공개 제. 국제특허출원공개 WO 2007/146968호)에 서열번호: 366-371로서 기술된 카르복시-말단 서열을 포함하며, 이러한 서열들은 이로써 참조 서열에 통합되었다. 특정 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드의 불변 하위-영역은 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 가지며, 이것은 임의로 아미노-말단 링커, 카르복시-말단 링커, 또는 두 개 모두의 링커를 가질 수 있다.
"링커"는 약 2 내지 약 150 아미노산의 링커와 같은, 다른 펩티드들 또는 폴리펩티드들을 합치거나 또는 연결하는 펩티드이다. 본 발명의 융합 단백질에서, 링커는 개재 도메인(예를 들어, 면역글로불린-유래의 불변 하위-영역)과 결합 도메인을 연결할 수 있거나, 또는 링커는 결합 도메인의 두 개의 불변 영역을 연결할 수 있다. 예를 들어, 링커는 항체 힌지 영역 서열, 결합 도메인과 수용체를 연결하는 서열, 또는 결합 도메인과 세포 표면 막관통 영역 또는 막 앵커(membrane anchor)를 연결하는 서열로부터 획득, 유래, 또는 디자인된 아미노산 서열일 수 있다. 일부 구체예에서, 링커는 생리적 상태 또는 다른 표준 펩티드 상태(예를 들어, 펩티드 정제 조건, 펩티드 저장을 위한 조건) 내의 최소 하나의 이황화결합에 참여할 수 있는 시스테인을 최소 하나를 가질 수 있다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 힌지 펩티드에 일치하거나 유사한 링커는 그러한 힌지의 아미노-말단으로 위치한 힌지 시스테인에 일치하는 시스테인을 보유한다. 추가적인 구체예에서, 링커는 IgG1 또는 IgG2A 힌지에서 나왔고, 힌지 시스테인에 일치하는 하나의 시스테인 또는 두 개의 시스테인을 가진다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 이황화결합이 개재 도메인들 간의 상호-사슬 이황화 결합으로서 형성된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 융합 단백질은 결합 도메인(즉, 링커 또는 힌지의 부재)에 직접적으로 융합된 개재 도메인을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 개재 도메인은 이합체화 도메인이다.
본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 개재 또는 이합체화 도메인은 펩티드 링커에 의해 하나 이상의 말단 결합 도메인에 연결되어 있을 수 있다. 스페이싱 작용을 제공하는 것 외에, 링커는 융합 단백질 내 및 융합 단백질과 이들의 표적(들) 사이 또는 중에서 둘다, 융합 단백질의 하나 이상의 결합 도메인을 적절히 배향시키는데 적합한 유연성 또는 강직성을 제공할 수 있다. 추가로, 링커는 사람과 같은, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여 후, in vitro 및 in vivo 에서 완전한 길이의 융합 단백질의 발현 및 정제된 단백질의 안정성 둘다를 지지할 수 있으며, 바람직하게는 동일한 대상체에서 비-면역원성이거나 불량한 면역원성이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 개재 또는 이합체화 도메인의 링커는 인간 면역글로불린 힌지의 일부 또는 모두를 포함할 수 있다.
추가적으로, 결합 도메인은 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있고, 이러한 가변 영역 도메인은 링커에 의해 조합될 수 있다. 예시적인 가변 영역 결합 도메인 링커는 (GlynSer) 패밀리에 속하는 (GIy3SeT)n(GIy4SeT)1, (Gly3Ser)1(Gly4Ser)n, (Gly3Ser)n(Gly4Ser)n, 또는 (Gly4Ser)n 와 같은 것들을 포함하는데, 여기서 n은 1 내지 5 의 정수이다 (예를 들어, 서열번호: 518, 525, 542, 585, 586 및 603 각각에 링커 22, 29, 46, 89, 90 및 116이 일치). 바람직한 구체예에서, 이러한 (GlynSer)-기초의 링커는 가변 도메인들을 연결하는데 사용되고, 결합 도메인과 개재 도메인의 연결에는 사용되지 않는다.
개재 도메인(예를 들어, 면역글로불린-유래의 불변 하위-영역)과 결합 도메인을 연결 또는 결합 도메인의 두 개의 가변 영역을 연결하는데 사용될 수 있는 예시적인 링커는 서열번호: 497-604 및 791-796에 열거되어있다.
본 발명에 사료된 링커는, 예를 들어, 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성요소의 어떤 상호-도메인 영역(예를 들어, 항체 힌지 영역) 또는 유형 II 막 단백질의 패밀리인 C-유형 렉틴의 줄기 영역을 포함한다. 이러한 링커의 길이는 약 2 내지 약 150 아미노산, 또는 약 2 내지 약 40 아미노산, 또는 약 8 내지 약 20 아미노산, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 아미노산, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30 아미노산, 및 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 25 아미노산 사이이다. 예를 들어, 링커 1(서열번호: 497)은 2 아미노산 길이이고, 링커 116(서열번호: 560)은 36 아미노산 길이이다.
일반적인 길이 고려 이외에, 본 발명의 융합 단백질에 사용하기에 적합한 링커는 IgG 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지, 또는 그의 변이체로부터 선택할 수 있는 항체 힌지 영역을 포함한다. 특정 구체예에서, 링커는 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4, 또는 절편 또는 그의 변이체로부터 선택될 수 있는 항체 힌지 영역(상부 및 중심부 영역)일 수 있다. 본 명세서에서 사용한 "면역글로불린 힌지 영역"인 링커는 CH1의 카르복실 말단 및 CH2의 아미노 말단 사이에서 발견된 아미노산(IgG, IgA, 및 IgD의 경우) 또는 CH3의 아미노 말단(IgE 및 IgM의 경우) 사이에서 발견된 아미노산을 말한다. 본 명세서에서 사용한 "야생형 면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 중쇄에서 발견된 CH1 및 CH2 영역 사이에 삽입되거나 및 이들을 연결하는(IgG, IgA, 및 IgD의 경우) 또는 CH2 및 CH3 영역 사이에 삽입되거나 이들을 연결하는(IgE 및 IgM의 경우) 천연적으로 존재하는 아미노산 서열을 말한다. 바람직한 구체예에서, 야생형 면역글로불린 힌지 영역 서열은 인간이다.
결정학 연구에 따르면, IgG 힌지 도메인은 기능적으로 및 구조적으로 세 개의 영역으로 나뉠 수 있다: 상부 힌지 영역, 중심부 또는 중간 힌지 영역, 및 낮은 힌지 영역 (Shin et al., Immunological Reviews 130:87 (1992)). 예시적인 상부 힌지 영역은 IgG1에서 발견되는 EPKSCDKTHT(서열번호: 819), IgG2에서 발견되는 ERKCCVE(서열번호: 820), IgG3에서 발견되는 ELKTPLGDTT HT(서열번호: 821) 또는 EPKSCDTPPP(서열번호: 822), 및 IgG4에서 발견되는 ESKYGPP(서열번호: 823)를 포함한다. 예시적인 중간 힌지 영역은 IgG1 및 IgG2에서 발견되는 CPPCP(서열번호: 834), IgG3에서 발견되는 CPRCP(서열번호: 824), 및 IgG4에서 발견되는 CPSCP(서열번호: 825)를 포함한다. IgG1, IgG2, 및 IgG4 항체 각각은 단일 상부 및 중간 힌지를 가진다고 여겨지는 반면에, IgG3는 직렬로 4개-1개의 ELKTPLGDTT HTCPRCP(서열번호: 826) 및 3개의 EPKSCDTPPP CPRCP(서열번호: 827)를 갖는 것으로 여겨진다.
IgA 및 IgD 항체는 IgG-유사 중심부 영역이 없다고 여겨지고, IgD는 두 개의 상부 힌지 영역을 반복으로 가진다고 여겨진다 (참조: 서열번호: 828 및 829). IgA1 및 IgA2 항체에서 발견되는 예시적인 야생형 상부 힌지 영역은 서열번호: 830 및 831에 설명되어 있다.
대조적으로, 전형적인 힌지 영역 대신에 IgE 및 IgM 항체는 힌지-유사 특성인 CH2 영역을 가진다. IgE 및 IgM의 예시적인 야생형 CH2 상부 힌지-유사 서열은 각각 서열번호: 832(VCSRDFTPPT VKILQSSSDG GGHFPPTIQL LCLVSGYTPG TINITWLEDG QVMDVDLSTA STTQEGELAS TQSELTLSQK HWLSDRTYTC QVTYQGHTFE DSTKKCA) 및 서열번호: 833(VIAELPPKVS VFVPPRDGFF GNPRKSKLIC QATGFSPRQI QVSWLREGKQ VGSGVTTDQV QAEAKESGPT TYKVTSTLTI KESDWLGQSM FTCRVDHRGL TFQQNASSMC VP)에 기술되어 있다.
"달라진 야생형 면역글로불린 힌지 영역" 또는 "달라진 면역글로불린 힌지 영역"은 (a) 30%까지의 아미노산 변화를 나타내는 야생형 면역글로불린 힌지 영역(예를 들어, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 아미노산 치환 또는 제거), (b) 30%까지의 아미노산 변화(예를 들어, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 아미노산 치환 또는 제거)를 나타내는 최소 10 아미노산 길이의 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 부분(예를 들어, 최소 12, 13, 14 또는 15 아미노산), 또는 (c) 중심부 힌지 영역(이 부분은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15, 또는 최소 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 아미노산 길이일 수 있음)을 포함하는 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, 야생형 면역글로불린 힌지 영역 내 하나 이상의 시스테인 잔기는 하나 이상의 다른 아미노산 잔기(예를 들어, 하나 이상의 세린 잔기)에 의해 치환될 수 있다. 달라진 면역글로불린 힌지 영역은 대안적으로 또는 추가적으로 또 다른 아미노산 잔기(예를 들어, 세린 잔기)에 의해 치환된 야생형 면역글로불린 힌지 영역의 프롤린 잔기를 가질 수 있다.
영역들을 연결하는데 사용될 수 있는 대안적인 힌지 및 링커 서열은 IgV-유사 또는 IgC-유사 도메인을 연결하는 세포 표면 수용체의 부분들로부터 만들어질 수 있다. 세포 표면 수용체가 다중 IgV-유사 도메인을 직렬로 함유하는 IgV-유사 도메인사이의 영역 및 세포 표면 수용체가 다수의 직렬 IgC-유사 영역을 함유하는 IgC- 유사 도메인 사이의 영역은 또한 연결 영역 또는 링커 펩타이드로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 힌지 및 링커 서열은 5 내지 60 아미노산 길이이고, 주로 유연할 수 있으나, 더 단단한 특성을 또한 제공할 수 있고, 최소한의 베타-시트(β-sheet) 구조로 알파-헬릭스(α-helical) 구조를 주로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 서열은 혈장 및 혈청에서 안정하고, 단백질 분해 절단에 저항성이 있다. 일부 구체예에서, 서열들은 분자의 C-말단을 안정화하기 위한 이황화결합 또는 많은 이황화결합을 형성하는 능력을 부여하는 CPPC와 같은 자연적으로 발생 또는 추가된 모티프를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 서열은 하나 이상의 글리코실화 부위를 포함할 수도 있다. 힌지 및 링커 서열의 예는 CD2, CD4, CD22, CD33, CD48, CD58, CD66, CD80, CD86, CD96, CD150, CD166, 및 CD244의 IgV-유사 및 IgC-유사 도메인사이의 또는 IgC-유사 또는 IgV-유사 도메인사이의 내부 도메인 영역을 포함한다. 대안적인 힌지는 또한 CD69, CD72 및 CD161와 같은 비-면역글로불린 슈퍼패밀리 구성요소의 유형 II 수용체의 이황화-포함하는 영역으로부터 제조될 수도 있다.
일부 구체예에서, 힌지 링커는 상호사슬간 이황화결합의 형성을 위한 단일 시스테인 잔기를 가진다. 추가적인 구체예에서, 힌지 링커는 면역글로불린 상호도메인 영역(예를 들어, 항체 힌지 영역) 또는 유형 II C-유형 렉틴 줄기 영역(서열번호: 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 287, 289, 297, 305, 307, 309-311, 313-331, 346, 373-377, 380, 또는 381와 같은 PCT 출원공개 제 국제특허출원공개 WO 2007/146968호에 기술된 예시적인 렉틴 줄기 영역 서열이며, 이러한 서열은 참조 서열에 통합됨)에서 유래되었다.
하나의 특성에서, 본 명세서에서 기술된 TNF-α 길항제를 포함하는 예시적인 다-특이적 융합 단백질은 또한 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제, 또는 IL10 작용제와 같은 TNF-α 이외의 표적에 특이적인 최소 하나의 추가적인 결합 영역 또는 도메인을 포함할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 개재 도메인에 의해 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 도메인 또는 IL10 작용제 도메인에 연결된 TNF-α 길항제 도메인을 가진다. 특정 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 제1 및 제2 결합 도메인, 제1 및 제2 링커, 및 개재 도메인을 포함하며, 여기서, 개재 도메인의 한쪽 끝은 TNF-α 길항제(예를 들어, TNFR 엑토도메인, 항-TNFR, 항-TNF-α)인 제1 결합 도메인에 제1 링커를 경유하여 융합되어 있고 다른 끝은 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 또는 ILlO 작용제인 상이한 결합 도메인에 제2 링커를 경유하여 융합되어 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 첫 번째 링커 및 두 번째 링커는, 예를 들어, 서열번호: 497-604 및 791-796으로부터 각각 비의존적으로 선택되었다. 예를 들어, 첫 번째 또는 두 번째 링커는 링커 102(서열번호: 589), 47(서열번호: 543), 80(서열번호: 576), 또는 그의 특정한 조합일 수 있다. 추가적인 예에서, 하나의 링커는 링커 102(서열번호: 589) 이고, 나머지 다른 링커는 링커 47(서열번호: 543)이거나, 또는 하나의 링커는 링커 102(서열번호: 589) 이고 나머지 다른 링커는 링커 80(서열번호: 576)이다. 추가적인 예에서, 본 발명의 IL6, IL6R, IL6xR, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2, BLyS/APRIL 또는 IL10, TNFR 엑토도메인, 또는 TNF-α에 특이적인, VH 및 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인은 링커 46(서열번호: 542)와 같은, VH 및 VL 도메인 간에 추가로 (세 번째) 링커를 가질 수 있다. 당해 양태들 중 어느 것에서도, 링커는 단순히 이러한 재조합체 분자의 창조(예를 들면, 1 내지 수개의 아미노산의 삽입을 초래할 수 있는 핵산 분자를 결합시키기 위해 특수 제한 효소 부위의 사용)의 결과일 수 있거나, 본 발명의 목적을 위해, 어떠한 특수 링커 코어 서열의 일부로 고려될 수 있는 1 내지 5개의 추가의 접합 아미노산에 의해 플랭킹될 수 있다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 개재 도메인은 면역글로불린 불변 영역 또는 하위-영역(바람직하게는 IgG, IgA, 또는 IgD의 CH2CH3; 또는 IgE 또는 IgM의 CH3CH4)을 포함하며, 개재 도메인은 TNF-α 길항제 도메인 및 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 결합 도메인 또는 IL10 작용제 결합 도메인 사이에 위치되어 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 개재 도메인은 아미노-말단에 TNF-α 길항제 및 카르복시-말단에 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 결합 도메인 또는 IL10 작용제 결합 도메인을 가진다. 다른 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질의 삽입도메인은 아미노-말단에 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLyS/APRIL 길항제 결합 도메인, 또는 IL10 작용제 결합 도메인 및 카르복시-말단에 TNF-α 길항제를 가진다. 추가적인 구체예에서, 면역글로불린 불변 영역 또는 하위-영역은 면역글로불린 G1(IgGl)의 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. 관련된 구체예에서, IgG1 CH2 및 CH3 도메인은 다음과 같이 변형(즉, 그 위치에 다른 아미노산을 가짐)된 하나 이상의 아미노산을 가진다: 234 위치의 류신(L234), 235 위치의 류신(L235), 237 위치의 글리신(G237), 318 위치의 글루탐산(E318), 320 위치의 라이신(K320), 322 위치의 라이신(K322), 또는 그의 특정한 조합(EU 번호매김). 예를 들어, 이러한 아미노산 중 어느 하나는 알라닌으로 치환될 수 있다. EU 번호매김에 따르면, 추가적인 구체예에서, CH2 도메인은 L234, L235, G237, E318, K320 및 K322 각각이 알라닌으로 치환된 것을 가진다 (즉, 각각 L234A, L235A, G237A, E318, K320, 및 K322).
일부 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 TNFR 세포외 도메인 또는 하위-도메인, 하나 이상의 TNFR CRD 도메인(CRD2 및 CRD3와 같음), 또는 TNF-α-특이적 항체-유래의 결합 도메인(본 명세서에서 기술한 IL6, IL6R, 또는 IL6xR 복합체-특이적 항체-유래의 결합 도메인과 유사한)을 포함하는 TNF-α 길항제를 가진다. 일부 구체예에서, TNF-α 길항제는 TNFR1 또는 TNFR2의 엑토도메인이다. 특정 구체예에서, TNF-α 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_001057.1호(서열번호: 671)에 설명된 첫 번째 257 아미노산과 같은 TNFR2(p75로도 알려짐, TNFRSFlB)의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 671(즉, 선천적인 선도 서열은 없음)의 아미노산 23-257을 포함한다. 바람직한 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 671의 아미노산 23-163 또는 서열번호: 671의 아미노산 23-185 또는 서열번호: 671의 아미노산 23-235와 같은 TNFR2(예를 들어, 엑토도메인)의 절편을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, TNF-α 길항제는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거된 서열번호: 671의 아미노산 23-163 또는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거 및 109 위치의 아미노산 프롤린이 제거된 서열번호: 671의 아미노산 23-185 또는 109 위치의 아미노산 글루타민이 제거, 109 위치의 아미노산 프롤린의 제거, 및 235 위치의 아미노산 아스파르트산의 치환된 서열번호: 671의 아미노산 23-235(예를 들어, 트레오닌, 알라닌, 세린, 또는 글루탐산)와 같은 TNFR2 절편의 유도체를 포함한다. 추가적인 구체예에서, TNF-α 길항제는 진뱅크 수탁번호 제NP_OO1056.1호(서열번호: 672)에 설명된 첫 번째 211 아미노산 같은 TNFRl(p55로도 알려짐, TNFRSF1A)의 아미노-말단 부분을 포함한다. 다른 구체예에서, TNF-α 길항제는 서열번호: 672(즉, 선천적인 선도 서열은 없음)의 아미노산 31-211을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 TNF-α 길항제 결합 도메인 및 IL6 또는 IL6Rα 단독에 비해 IL6xR와 보다 높은 친화성으로 결합하고, mgp130에 결합하기 위하여 sIL6xR 복합체와 경쟁 또는 sgp130이 sIL6xR에 결합하는 것을 증진하는 IL6 길항제 결합 도메인을 가진다. 특정 구체예에서, IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인은 (i) 서열번호: 435-496 및 805-810의 어느 하나에서 발견되는 VH 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인; 또는 (ii) 서열번호: 373-434 및 799-804의 어느 하나에서 발견되는 VL 도메인의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인; 또는 (iii) (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인 모두; 또는 (i)의 VH 도메인 및 (ii)의 VL 도메인 모두를 포함하며, 여기서 VH 및 VL는 동일한 참조 서열에서 유래한다. 하나의 구체예에서, 그러한 VH 및 VL 도메인은 예시적인 결합 도메인 TRU6-1002(참조: 서열번호: 374 및 436)를 형성할 수 있다. 특정 구체예에서, IL6 길항제 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 어느 정도 IL6 시스- 및 트란스-신호전달을 저해하고, 임의로 IL6 이외의 gp130 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다.
추가적인 구체예에서, IL6 또는 IL6Rα 또는 IL6 나 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 IL6xR와 보다 높은 친화성으로 결합하고, sIL6xR 복합체와 결합하기 위하여 gp130와 경쟁 또는 sgp130이 sIL6xR 복합체에 결합하는 것을 증진하는 IL6 길항제 결합 도메인은 프레임워크 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 포함하는 VH 및 VL 도메인을 포함하는데, (a) VH 도메인은 서열번호: 435-496 및 805-810의 어느 하나에서 발견되는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함한다; 또는 (b) VL 도메인은 서열번호: 373-434 및 799-804의 어느 하나에서 발견되는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함한다; 또는 (c) 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함한다; 또는 결합 도메인은 (a)의 VH 아미노산 서열 및 (b)의 VL 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 VH 및 VL는 동일한 참조 서열에서 유래한다. 이러한 다-특이적 융합 단백질의 VL 및 VH 도메인은 어느 하나의 배향에 정렬될 수 있고, 본 명세서에서 기술한 5-30 아미노산 링커에 의해 분리될 수도 있다. 특정 구체예에서, VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커는 링커 47(서열번호: 543) 또는 링커 80(서열번호: 576)의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, IL6 길항제 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 IL6 시스- 및 트란스-신호전달, 바람직하게는 트란스-신호전달을 어느 정도 저해하고, 임의로 IL6 이외의 gp130 패밀리 사이토카인의 신호전달을 저해하지 않는다.
본 명세서에서 Xceptor 분자로서 언급한 다-특이적 융합 단백질의 예시적인 구조는 N-BD-X-ED-C, N-ED-X-BD-C, N-ED1-X-ED2-C를 포함하는데, BD는 면역글로불린-유사 또는 면역글로불린 가변 영역 결합 도메인, X는 개재 도메인, ED는 수용체 엑토도메인, 세마포린(semaphorin) 도메인 등이다. 일부 구체예에서, X는 첫 번째 및 두 번째 결합 도메인 사이에 위치한 면역글로불린 불변 영역 또는 하위-영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 다음의 구조를 갖는, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지, 개재 도메인(X)을 가진다: L1 및 L2 각각은 별개의 2 내지 약 150 까지의 아미노산을 포함하는 링커인 -L1-X-L2-; 및 X는 면역글로불린 불변 영역 또는 하위-영역(바람직하게는 IgGl의 CH2CH3)이다. 추가적인 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 알부민, 트랜스페린, 또는 또다른 혈청 단백질 결합 단백질인 개재 도메인을 가질 것이고, 여기서 융합 단백질은 조성물 내에서 단일 가닥 폴리펩티드로서 주로 또는 상당히 존재한다. 여전히 추가적인 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 N-BD1-X-L2-BD2-C의 구조를 가지며, 여기서, N 및 C는 각각 아미노-말단 및 카르복시-말단을 나타내고; BD1은 TGFβR2의 엑토도메인과 적어도 약 90% 동일한 TGFβ 길항제이며; -X-는 -L1-CH2CH3-이고, 여기서, L1은 제1의 시스테인을 치환시킴에 의해 임의로 돌연변이된 제1 IgG1 힌지이고, 여기서, -CH2CH3-는 FcγRI-III 상호작용을 제거하기 위해 임의로 돌연변이되지만 FcRn 상호작용을 보유하는 IgG1 Fc 도메인의 CH2CH3 영역이며; L2는 서열 번호: 497-604 및 1223-1228 중에서 선택된 링커이고; BD2는 IL6 또는 IL6/IL6R 복합체에 대해 특이적인 결합 도메인이다.
특정한 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 또는 서열번호: 671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 116, IL6Rα 또는 IL6 나 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 IL6xR에 보다 높은 친화성으로 결합 및 sIL6xR 복합체 결합하기 위하여 mgp130과 경쟁 또는 sgp130이 sIL6xR에 결합하는 것을 향상시키는 서열번호: 435-496 및 805-810 각각에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDRl, CD2 및 CDR3 아미노산 서열을 나타내는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호: 373-434 및 799-804 각각에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 CDRl, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열을 나타내는 경쇄 가변 영역을 포함하는 IL6 길항제이며, 여기서, 아미노-말단에서 카르복시 말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL6 길항제는 첫 번째 링커에 융합되었다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 608의 아미노산 275-489를 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합되고, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합되고, (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL6 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543) 또는 링커 80(서열번호: 576)이고, 두 번째 링커는 링커 102(서열번호: 589)이고, IL6 길항제 VH 및 VL 도메인 사이의 추가적인 (세 번째) 링커는 링커 46(서열번호: 542)이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 선도 펩티드(즉, 이러한 서열에서 발견되는 첫 번째 23 아미노산), 서열번호: 607-668의 어느 하나에 설명된 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 일치하는 아미노산 서열을 가진다. 추가적인 구체예에서, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 IL6, IL6Rα 또는 IL6 나 IL6Rα 단독 중 어느 하나에 비해 IL6xR 복합체에 보다 높은 친화성으로 결합 및 sIL6xR 복합체와 결합하기 위하여 mgp130과 경쟁 또는 sgp130이 sIL6xR에 결합하는 것을 향상시키는 서열번호: 671의 아미노산 23-257, 23-163, 23-185, 또는 23-235을 포함하는 서열번호: 374의 VL을 포함하는 TNF-α 길항제 및 IL6 길항제를 가진다. 추가적인 구체예에서, 본 명세서에서 기술한 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 671의 아미노산 23-257, 23-163, 23-185, 또는 23-235를 포함하는 TNF-α 길항제 및 링커 46(서열번호: 542)를 통하여 서열번호: 436의 VH에 서열번호: 374의 VL이 결합된 것을 포함하는 IL6, IL6Rα 또는 IL6 또는 IL6Rα 단독보다 높은 친화성으로 IL6xR 복합체에 결합하고, sIL6xR 복합체에 결합하기 위하여 mgp130와 경쟁하거나 sgpl30이 sIL6xR와 결합하는 것을 향상시키는 IL6 길항제를 가지며, 여기서 TNF-α 길항제는 링커 47(서열번호: 543)을 통하여 서열번호: 608의 아미노산 275 내지 489를 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역을 포함하는 개재 도메인의 아미노-말단에 결합되어있고, IL6 길항제는 링커 102(서열번호: 589)를 통하여 개재 도메인의 카르복시-말단에 결합되어 있다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 608에 설명된 아미노산 서열을 가진다.
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 및 서열번호: 671 또는 672에 설명한 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 741, 아미노-말단에서 카르복시 말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, 에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 TWEAK 길항제 결합 도메인, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 TWEAK 길항제는 첫 번째 링커에 융합되었다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 798의 아미노산 275-489를 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합되었고, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합되었고, (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 TWEAK 길항제에 융합되었다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째는 링커175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 798에 설명된 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 805에 제공된 핵산 서열에 일치).
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 또는 서열번호:671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 737, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, 에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 RANKL 길항제 결합 도메인, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 RANKL 길항제는 첫 번째 링커에 융합된다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 799의 아미노산 253 내지 468을 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합된다, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합된다, 및 (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 RANKL 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째 링커는 링커 175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 799에 설명한 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 806에 제공된 핵산 서열에 일치).
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 및 서열번호: 671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 818 또는 746, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, 에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IGF 길항제 결합 도메인, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IGF 길항제는 첫 번째 링커에 융합된다, (ii) 서열번호: 800의 아미노산 253-468을 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합된다, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합된다, 및 (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IGF 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째 링커는 링커 175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 800에 설명된 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 807에 제공된 핵산 서열에 일치).
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 최소 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 또는 서열번호: 671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 738, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, 에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 RANKL 길항제 결합 도메인, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL7 길항제 첫 번째 링커에 융합된다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 801의 아미노산 253-468을 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합된다, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합된다, 및 (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL7 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째 링커는 링커 175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 801에 설명된 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 808에 제공된 핵산 서열에 일치).
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 또는 서열번호: 671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 739, 740, 816 또는 817, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, 에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IL17 길항제 결합 도메인, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL 17 길항제는 첫 번째 링커에 융합된다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 802 또는 803의 아미노산 253-468을 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합된다, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합된다, 및 (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IL 17 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째 링커는 링커 175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 802 또는 803에 설명된 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 809 및 810 각각에 제공된 핵산 서열에 일치).
다른 구체예에서, 다-특이적 xceptor 융합 단백질은 다음을 가진다. (a) 서열번호: 671 또는 672에 설명된 서열에 최소 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열 또는 서열번호: 671 또는 672에 설명된 약 140 내지 약 215 아미노산의 인접한 절편을 포함하는 TNF-α 길항제, 및 (b) 서열번호: 747 또는 818에 최소 80% 내지 100% 동일, 서열번호: 812의 아미노산 21-922에 적어도 80% 내지 100% 동일, 또는 서열번호: 813의 아미노산 21-726에 적어도 80% 내지 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 IGF 길항제 결합 도메인, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 또는 카르복시-말단에서 아미노-말단까지, (i) (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IGF 길항제는 첫 번째 링커에 융합한다, (ii) 첫 번째 링커는 서열번호: 804의 아미노산 253-468을 포함하는 CH2 및 CH3의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 융합한다, (iii) CH2CH3 불변 영역 폴리펩티드는 두 번째 링커에 융합한다, 및 (iv) 두 번째 링커는 (a)의 TNF-α 길항제 또는 (b)의 IGF 길항제에 융합된다. 특정 구체예에서, 첫 번째 링커는 링커 47(서열번호: 543)이고, 두 번째 링커는 링커 175(서열번호: 791)이다. 하나의 구체예에서, 다-특이적 융합 단백질은 서열번호: 804에 설명된 아미노산 서열을 가진다 (서열번호: 811에 제공된 핵산 서열에 일치).
다-특이적 융합 단백질 제조
본 명세서에서 기술한 결합 도메인 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 특정한 것을 효율적으로 생성하기 위하여, 선도 펩티드는 발현된 폴리펩티드 및 융합 단백질의 분비를 가능하게 하기 위하여 사용되었다. 편리한 선도 펩티드(신호 서열)의 어느 하나를 사용하는 것은 초기에 발현된 폴리펩티드 또는 융합 단백질을 분비 경로로 보내고, 선도 펩티드 및 폴리펩티드 또는 융합 단백질 사이의 접합부에 위치 또는 부근에 위치한 성숙 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 선도 펩티드의 절단을 야기한다고 기대된다. 특수 리더 펩티드는 분자 가공을 촉진하기 위한 리더 펩티드용 암호화 서열의 개시 또는 끝에 제한 엔도뉴클레아제 분해 부위의 용이한 도입을 허용하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 서열을 사용하는 것과 같이, 당해 분야에 공지된 고려사항을 기초로 선택될 것이나, 단, 이러한 도입된 서열은 리더 서열이 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 성숙 동안 절단되지 않는 경우 폴리펩티드 또는 융합 단백질 분자의 임의의 바람직한 작용을 허용가능하지 않게 방해하지 않거나 초기 발현된 단백질로부터 리더 펩티드의 임의의 바람직한 프로세싱을 허용가능하지 않게 방해하지 않는 아미노산을 규정한다. 본 발명의 예시적인 선도 펩티드는 자연적인 선도 서열(즉, 선천적인 단백질과 함께 발현함) 또는 H3N-MDFQVQIFSFLLISASVIMSRG(X)n-CO2H, X는 임의의 아미노산, n은 0 내지 3(서열번호: 744) 또는 H3N-MEAPAQLLFLLLLWLPDTTG-CO2H(서열번호: 745)이다, 와 같은, 이종의 선도 서열의 사용을 포함한다.
본 명세서에서 언급한대로, 기술한 엑토도메인, 경쇄 및 중쇄 가변 영역 및 CDRs와 같은 결합 도메인의 변이체 및 유도체가 사료되었다. 하나의 예에서, 삽입 변이체는 하나 이상의 아미노산 잔기가 특이적인 결합 약물 아미노산 서열을 보충하는 곳에 제공되었다. 삽입은 단백질의 어느 하나 또는 두 개 모두의 말단에 위치할 수도 있거나, 또는 특이적인 결합 약물 아미노산 서열의 내부 영역 내에 위치할 수도 있다. 본 기재내용의 변이체 생성물은 또한 성숙 특이적인 결합제 생성물, 즉, 리더 또는 신호 서열이 제거된 특이적인 결합제 생성물 및 추가의 아미노 말단 잔기를 갖는 수득되는 단백질을 포함한다. 추가적인 아미노 말단 잔기는 또 다른 단백질로부터 유래될 수 있거나, 또는 특이적인 단백질로부터 유래되었기 때문에 확인할수 없는 하나 이상의 잔기를 포함할 수 있다. -1번 위치에서 추가의 메티오닌 잔기를 지닌 폴리펩타이드가, -2 및 -1번 위치에서 추가의 메티오닌 및 라이신 잔기를 지닌 본 기재내용의 폴리펩타이드에서와 같이 고려된다. 추가적인 Met, Met-Lys 또는 Lys 잔기(또는 일반적으로 하나 이상의 기본 잔기)를 가지는 변이체는 박테리아 숙주 세포에서 증진된 재조합 단백질 생성하는데 주로 유용하다.
본 명세서에서 사용한, "아미노산"은 자연적인(천연적으로 발생함) 아미노산, 치환된 자연적인 아미노산, 비-자연적 아미노산, 치환된 비-자연적 아미노산, 또는 그의 특정한 조합을 의미한다. 자연적 아미노산을 위한 명칭은 표준 하나- 또는 세가지-문자 코드 중 어느 하나로서 기술되었다. 자연적 극성 아미노산은 아르기닌(Arg 또는 R), 라이신(Lys 또는 K), 히스티딘(His 또는 H)와 같은 염기성 아미노산 및 그의 유도체; 및 아스파르트산(Asp 또는 D) 및 글루탐산(GIu 또는 E)과 같은 산성 아미노산, 및 그의 유도체 뿐만 아니라 아스파라긴(Asp 또는 N) 및 글루타민(GIn 또는 Q)를 포함한다. 자연적 소수성 아미노산은 글리신(GIy 또는 G), 알라닌(Ala 또는 A), 프롤린(Pro 또는 P)과 같은 비극성 아미노산 및 그의 유도체 뿐만 아니라 트립토판(Trp 또는 W), 페닐알라닌(Phe 또는 F), 이소류신(He 또는 I), 류신(Leu 또는 L), 메티오닌(Met 또는 M), 발린(VaI 또는 V), 및 그의 유도체를 포함한다. 중간 극성의 자연적인 아미노산은 세린(Ser 또는 S), 트레오닌(Thr 또는 T), 티로신(Tyr 또는 Y), 시스테인(Cys 또는 C), 및 그의 유도체를 포함한다. 달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 기술한 임의의 아미노산은 D- 또는 L-배열 중 어느 하나일 수 있다.
치환 변이체는 그러한 융합 단백질을 포함하며, 여기서 아미노산 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 제거 및 대안적인 잔기로 치환되었다. 몇몇 구체예에서, 치환은 자연에서 보존적이다; 하지만, 본 발명은 또한 비-보존적인 치환을 포함한다. 아미노산은 물성 및 2차적 및 3차적 단백질 구조에의 분배에 따라 분류될 수 있다. 보존적 치환은 당해 분야에서 유사한 특성를 가지는 또 다른 아미노산에 대한 하나의 아미노산의 치환으로서 인식되어진다. 예시적인 보존적 치환은 바로 아래에 있는 표 1 (참조: 국제특허출원공개 WO 97/09433호, 페이지 10, March 13, 1997에 출판)에 설명되어 있다.
보존적치환 I
Side Chain Characteristic Amino Acid

Aliphatic

Non - polar 		G, A, P, I, L, V
Aromatic Polar-uncharged S, T, M, N, Q

Other

Polar - charged
D, E, K, R
H, F, W, Y
N, Q, D, E
대안적으로, 보존적 아미노산은 바로 아래의 표 2에 기술된 Lehninger(Biochemistry, 초ond Edition; Worth Publishers, Inc. NY:NY (1975), pp.71-77)에 기술한 대로 그룹화될 수 있다.
보존적치환II
Side Chain Characteristic Amino Acid

Non-polar (hydrophobic)

Aliphatic A, L, I, V, P
Aromatic F, W
Sulfur-containing M
borderline G

Uncharged-polar

Hydroxyl S, T, Y
Amides N, Q
Sulfhydryl C
Borderline G
Positively Charged (Basic) K, R, H
Negatively Charged (Acidic) D, E
변이체 또는 파생체는 또한 특이적 발현 시스템의 사용으로부터 발생한 추가적인 아미노산 잔기를 가진다. 예를 들어, 글루타티온-S-전달효소(glutathione-S-transferase, GST)) 융합 생성물의 일부로서 원하는 폴리펩티드를 발현하는 상업적으로 이용가능한 벡터의 사용은 원하는 폴리펩티드로부터 GST 구성요소의 절단 이후 위치-1의 추가적인 글리신 잔기를 갖는 원하는 폴리펩티드를 제공한다. 변이체 또는 유도체는 또한 특이적인 발현 시스템의 사용으로부터 발생하는 추가의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 융합 생성물의 일부로서 바람직한 폴리펩타이드를 발현하는 시판되는 벡터의 사용은 바람직한 폴리펩타이드로부터 GST 성분의 절단 후 -1번 위치에서 추가의 글리신 잔기를 갖는 바람직한 폴리펩타이드를 제공한다. 히스티딘 태그가 일반적으로 서열의 카복시 및/또는 아미노 말단에서 아미노산 서열 내로 혼입된, 다른 벡터 시스템 내에 발현으로부터 생성되는 변이체가 또한 고려된다.
본 명세서에서 기술한 결합 도메인 내 하나 이상의 아미노산 잔기가 제거된 결실 변이체가 또한 고려된다. 결실은 융합 단백질의 한쪽 또는 양쪽 말단에서, 또는 아미노산 서열 내 하나 이상의 잔기의 제거로부터 수행될 수 있다.
특정 구체예에서는, 본 발명의 융합 단백질은 그 단백질이 발현되는 숙주 세포(만약 재조합이 숙주 세포에서 준비된다면) 및 배양 조건을 포함하는 다양한 인자에 의존적인 글리코실화 패턴으로 글리코실화되었다.
본 발명은 또한 융합 단백질의 파생체를 제공한다. 파생체는 삽입, 제거, 또는 아미노산 잔기의 치환 이외의 변형을 하는 특이적인 결합 도메인 폴리펩티드를 포함한다. 특정 구체예에서, 변형은 자연적으로 공유결합이고, 예를 들어, 중합체, 지질 및 다른 유기물 또는 무기물과의 화학 결합을 포함한다. 본 발명의 파생체는 특이적인 결합 도메인 폴리펩티드의 순환 반감기를 증가시키기 위하여 준비될 수 있거나, 또는 폴리펩티드의 원하는 세포, 조직 또는 기관에 대한 표적화 능력을 향상시키기 위하여 디자인될 수 있다.
본 발명은 미국특허 제4,640,835호; 4,496,689호; 4,301,144호; 4,670,417호; 4,791,192호 및 4,179,337호에 기술된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 수용성 중합체 부착을 유도하기 위하여 공유결합으로 변형된 또는 유도된 융합 단백질을 추가로 아우른다. 당해 분야에 공지된 여전히 다른 유용한 중합체는 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란(dextran), 셀룰로오스 및 다른 탄수화물-기반의 중합체(셀룰로오스 및 다른 탄수화물-기초의 중합체), 폴리-(N-비닐 피롤리돈)-폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 호모폴리머, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올(즉, 글리세롤) 및 폴리비닐 알코올 뿐만 아니라 이러한 중합체의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-유도체합성된 단백질이다. 수용성 중합체는 특이적 위치, 예를 들어 본 발명에 따라 단백질 및 폴리펩티드의 아미노 말단에 결합되어 있을 수 있고, 또는 폴리펩티드의 하나 이상의 곁사슬에 무작위로 결합될 수 있다. 치료적 효능을 향상시키기 위한 PEG의 사용은 미국특허 제6,133,426호에 기술되어 있다.
본 발명의 특정한 구체예는 면역글로불린 또는 Fc 융합 단백질이다. 이러한 융합 단백질은 긴 반감기, 예를 들면, 수시간, 수일 이상, 또는 특히, Fc 도메인이 FcRn, 신생아 Fc 수용체와 상호작용할 수 있는 경우, 심지어 1주 이상이다. Fc 도메인 내의 FcRn에 대한 결합 부위는 또한 박테리아 단백질 A 및 G 가 결합하는 부위이다. 이들 단백질 사이의 강력한 결합은 예를 들면, 단백질 정제 동안 단백질 A 또는 단백질 G 친화성 크로마토그래피를 사용함으로써 항체 또는 본 기재내용의 융합 단백질을 정제하기 위한 수단으로서 사용할 수 있다.
단백질 정제 기술은 당해 분야에서 공지된 기술이다. 이러한 기술은 한가지 수준에서, 폴리펩티드 및 비-폴리펩티드 분획의 거친 분획화를 포함한다. 부분적 또는 완전한 정제(또는 동질성의 정제)를 수행하기 위하여 크로마토그라피 및 전기영동 기술을 사용한 추가적인 정제가 종종 사용된다. 순수한 융합 단백질의 준비에 특히 적합한 분석 방법들은 이온-교환 크로마토그라피, 배제 크로마토그라피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 및 등전점 전기영동이다. 특히, 펩티드를 정제하는 효율적인 방법들은 빠른 단백질 액체 크로마토그라피 및 HPLC 이다.
본 발명의 특정한 특성은 융합 단백질의 정제, 특정한 구체예에서는 상당한 정제, 에 관한 것이다. 본 명세서에 기술한 용어 "정제된 융합 단백질"은 다른 성분으로부터 분리가능한 조성물을 언급하는 것으로 의도되며, 여기서, 융합 단백질은 자체의 천연적으로 수득가능한 상태에 대해 특정 정도로 정제된다. 따라서 정제된 융합 단백질은 또한 그것이 자연스레 발생할 수 있는 환경으로부터 자유로운, 융합 단백질을 의미한다.
일반적으로, "정제된"은 각종 다른 성분들을 제거하기 위해 분별화에 적용된 융합 단백질 조성물을 말할 것이며, 당해 조성물은 실질적으로 자체의 발현된 생물학적 활성을 보유한다. 용어 "실질적으로 정제된"이 사용되는 경우, 당해 규정은, 융합 단백질이, 조성물 중에 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 약 95중량%, 약 99중량% 이상의 단백질을 구성하는 것과 같이 조성물의 주요 성분을 형성하는 융합 결합 단백질 조성물을 말한다.
정제의 정도를 정량화하기 위한 다양한 방법들은 본 발명의 관점에서 당해 분야에 공지되었다. 이것들은, 예를 들어 활성 분획의 특이적인 결합 활성을 결정하거나, 또는 SDS/PAGE 분석을 이용해 분획 내의 융합 단백질의 양을 평가하는 것을 포함한다. 단백질 분획의 순도를 평가하기 위한 바람직한 방법은 분획의 결합 활성을 계산하고, 초기 추출물의 결합 활성과 그것을 비교하고, 따라서 정제의 정도를 계산하는 것이며, 여기서는 "-배 정제 수"에 의해 평가되었다. 결합 활성의 양을 나타내는데 사용된 실제 단위는 물론 정제를 수행하기 위해 선택된 특수 검정 기술 및 발현된 융합 단백질이 검출가능한 결합 활성을 나타내는지의 여부에 의존적일 것이다.
단백질 정제에 사용하기에 적합한 다양한 기술들은 당해 분야에 공지된 기술이다. 이것들은, 예를 들어, 원심분리법 다음의 황산암모늄, PEG, 항체 및 유사한 것을 이용한 침전; 이온 교환, 겔여과, 역상, 하이드록시라파티트, 및 친화성 크로마토그라피와 같은 크로마토그라피 단계; 등전점 전기영동; 겔 전기영동; 및 이들의 조합 및 다른 기술들을 포함한다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 것으로서, 각종 정제 단계를 수행하는 순서는 변할 수 있거나, 특정 단계가 빠질 수 있으며, 여전히 실질적으로 정제된 단백질의 제조를 위한 적합한 방법을 구성할 것으로 여겨진다.
융합 단백질이 항상 최상의 정제된 상태로 제공되는 일반적인 요건은 없다. 참으로, 상당히 정제되지 않은 단백질이 특정 구체예에서 실용성을 가질 것이라고 사료되었다. 부분적 정제는 조합으로써 보다 적은 정제 단계를 사용하거나, 또는 같은 일반적인 정제 도식의 다른 형태를 이용함으로써 이룰 수 있다. 예를 들어, HPLC 기구를 이용함으로써 수행된 양이온-교환 컬럼 크로마토그라피는 낮은 압력 크로마토그라피 시스템을 이용하는 동일한 기술 보다 일반적으로 보다 큰 정제를 야기할 것이다. 상대적 정제의 더 낮은 정도를 나타내는 방법들은 단백질 생성물의 총 회복, 또는 발현된 단백질의 결합 활성을 유지하는 장점을 가질 것이다.
폴리펩타이드의 이주는 때때로 SDS/PAGE의 상이한 조건에 따라 현저히 변할 수 있다 (Capaldi et al. (1977) Biochem. Biophys. Res. Comm. 76:425). 따라서, 상이한 전기영동 조건 하에서, 정제되거나 부분 정제된 융합 단백질 발현 생성물의 명백한 분자량은 변할 수 있다.
폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 및 숙주 세포
본 발명은 본 발명의 다-특이적 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드(분리된 또는 정제된 또는 순수한 폴리뉴클레오티드), 그러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터(클로닝 벡터 및 발현 벡터를 포함), 및 본 발명에 따라 폴리뉴클레오티드 또는 벡터로 형질전환 또는 형질도입된 세포(예를 들어, 숙주 세포)를 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 결합 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드(DNA 또는 RNA), 또는 하나 이상의 그러한 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질이 고려되었다. 다-특이적 융합 단백질 작제물을 암호화하는 발현 카세트는 본 명세서에 첨부된 실시예에서 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 특히, 재조합 발현 작제물과 관련이 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명은 전사, 번역 및 그러한 다-특이적 융합 단백질-암호화하는 서열의 과정을 야기 또는 용이하게 하는 다른 폴리뉴클레오티드 서열과 더불어, 본 발명의 TNF-α 길항제 도메인 및 IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2 또는 BLys/APRIL 길항제 결합 도메인 또는 IL10 작용제 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 고려한다.
전핵생물 및 진핵생물 숙주에 사용하기 위한 적절한 클로닝 및 발현 벡터는, 예를 들어 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, chond Edition, Cold Spring Harbor, NY, (1989)에 기술되어있다. 예시적인 클로닝/발현 벡터는 플라스미드, 파지미드(phagemids), 파스미드(phasmids), 코스미드(cosmids), 바이러스, 인공 염색체(artificial chromosomes), 또는 당해 분야에서 증폭, 전달 및/또는 여기에 포함된 폴리뉴클레오티드의 발현에 적합하다고 알려진 어떠한 핵산 매개체을 바탕으로 하는 클로닝 벡터, 셔틀 벡터 및 발현 작제물을 포함한다.
본 명세서에서 사용한, "벡터"는 또 다른 핵산을 그것이 연결된 것으로의 수송이 가능한 핵산 분자를 의미한다. 예시적인 벡터는 플라스미드, 효모 인공 염색체 및 바이러스 유전체를 포함한다. 특정한 벡터는 숙주 세포에서 자체적으로 복제할 수 있는 반면에, 다른 벡터는 숙주 세포의 유전체로 통합될 수 있고, 따라서 숙주 유전체와 함께 복제된다. 또한, 본 명세서에서 특정한 벡터는 재조합 발현 벡터(또는 간단하게, "발현 벡터")를 일컫는데, 이것은 발현 조절 서열에 효력이 있도록 연결된 핵산 서열을 포함하며, 따라서 그러한 서열의 발현을 지시할 수 있다.
특정 구체예에서, 발현 작제물은 플라스미드 벡터에서 유래한다. 설명된 작제물은 변형 pNASS 벡터(Clontech, Palo Alto, CA)를 포함하는데, 이것은 암피실린 저항성 유전자을 암호화하는 핵산 서열, 아데닐산 중합반응 신호(polyadenylation signal) 및 T7 프로모터 부위; pDEF38 및 pNEF38(CMC ICOS Biologies, Inc.), CHEFl 프로모터; 및 pD18(Lonza), CMV 프로모터를 가진다. 다른 적합한 포유동물의 발현 벡터가 잘 알려져있다 (Ausubel et al., 1995; Sambrook et al., supra;] 또한 예를 들어, 문헌 [catalogs from Invitrogen, San Diego, CA; Novagen, Madison, WI; Pharmacia, Piscataway, NJ). 유전자 증폭에 이어 적절한 선택제(예를 들면, 메토트렉세이트)의 적용으로부터 초래되는, 융합 단백질의 향상된 생산 수준을 증진시키기 위한, 적합한 조절 제어하의 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)-암호화 서열을 포함하는 유용한 작제물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 재조합 발현 벡터는 복제 및 숙주 세포의 형질전환을 허용하는 선택할 수 있는 마커의 기원, 및 하류 구조적 서열의 전사를 지시하는 잘-발현된 유전자로부터 유래한 프로모터를 포함한다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드와 효력이 있게 연결하는 벡터는 클로닝 또는 발현 작제물을 생산한다. 예시적인 클로닝/발현 작제물은 최소 하나의 발현 콘트롤 요소, 예를 들어 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 효력이 있게 연결된 프로모터, 를 포함한다. 인핸서, 인자-특이적 결합 부위, 종결자 및 리보솜 결합 부위와 같은, 추가적인 발현 콘트롤 요소는 또한 본 발명에 따른 벡터 및 클로닝/발현 작제물에 고려되었다. 본 발명에 따르면 폴리뉴클레오티드의 이종의 구조적 서열은 번역 개시 및 종결 서열의 적절한 단계에서 수집하였다. 따라서, 예를 들어, 이로써 제공된 융합 단백질-암호화하는 핵산은 숙주 세포에서 그러한 단백질을 발현하는 재조합 발현 작제물처럼 다양한 발현 벡터 작제물 중 어느 하나에 포함될 수 있다.
예를 들어, 적절한 DNA 서열(들)은 다양한 절차에 의해 벡터에 삽입될 수 있다. 일반적으로, DNA 서열은 당해 분야에 공지된 절차에 의해 적절한 제한 엔도뉴클레아제 절단 부위(들)에 삽입되었다. 클로닝, DNA 분리, 증폭 및 정제를 위한 표준 기술들, DNA 리가아제, DNA 중합효소, 제한 엔도뉴클레아제 등을 포함하는 효소적 반응에 대한 표준 기술들, 및 다양한 분리 기술들이 고려되었다. 다수의 표준 기술은 예를 들면, 문헌(Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publ. Assoc. Inc. & John Wiley & Sons, Inc., Boston, MA, 1993); Sambrook et al. (Molecular Cloning, chond Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, NY, 1989); Maniatis et al. (Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, NY, 1982); Glover(Ed.)(DNA Cloning Vol. I and II, IRL Press, Oxford, UK, 1985); Hames and Higgins(Eds.)(Nucleic Acid Hybridization, IRL Press, Oxford, UK, 1985) 등에 기술되어 있다.
발현 벡터 내의 DNA 서열은 mRNA 합성을 지시하기 위하여 최소 하나의 적절한 발현 조절 서열(예를 들어, 항상 발현되는 프로모터 또는 조절되는 프로모터)에 효력이 있게 연결되었다. 그러한 발현 조절 서열의 대표적인 샘플은 진핵세포 또는 전술한 바이러스의 프로모터를 포함한다. 프로모터 영역은 CAT(클로람페니콜 전달효소) 벡터 또는 선택할 수 있는 마커를 가진 다른 벡터를 사용하여 어떠한 원하는 유전자로부터 선택될 수 있다. 진핵세포 프로모터는 CMV 이미디어트 얼리, HSV 티미딘 키나제, 얼리 및 레이트 SV40, 레트로바이러스로부터의 LTR, 및 마우스 메탈로티오네인-I을 포함한다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 당해 분야의 통상의 기술의 수준 내에 있으며, 본 명세서 내용에 따른 단백질 또는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산에 작동가능하게 연결된 적어도 하나의 프로모터 또는 조절된 프로모터를 포함하는 특정의 특히 바람직한 재조합체 발현 작제물의 제조는 본 명세서에 기술되어 있다.
본 명세서는 폴리뉴클레오타이드의 변이체 또한 고려된다. 변이체 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 기술된 바와 같은 정의된 서열의 폴리뉴클레오타이드 중 하나와 적어도 90%, 및 바람직하게는 95%, 99%, 또는 99.9% 동일하거나, 약 65 내지 68℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트 또는 약 42℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트, 및 50% 포름아미드의 스트링전트(stringent) 하이브리드화 조건 하에 정의된 서열의 폴리뉴클레오타이드 중 하나에 하이브리드화한다. 폴리뉴클레오타이드 변이체는 본 명세서에 기술된 작용성을 갖는 결합 도메인 또는 이의 융합 단백질을 암호화하는 능력을 보유한다.
용어 "스트링전트"는 당해 분야에서 스트링전트로 일반적으로 이해되는 조건을 언급하는데 사용된다. 하이브리드화 스트링전시는 원칙적으로 온도, 이온 강도 및 포름아미드와 같은 변성제의 농도에 의해 결정된다. 하이브리드화 및 세척을 위한 스트링전트 조건의 예는 약 65 내지 68℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트 또는 약 42℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 나트륨 시트레이트, 및 50% 포름아미드이다 (Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989).
보다 스트링전트 조건(보다 높은 온도, 보다 낮은 이온 강도, 보다 높은 포름아미드, 또는 다른 변성제와 같음)을 또한 사용할 수 있으나; 하이브리드화의 비율이 영향을 줄 수 있다. 데옥시올리고뉴클레오타이드의 하이브리드화에 관한 예에서, 추가의 예시적인 스트링전트 하이브리드화 조건은 37℃(14개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 48℃(17개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 55℃(20개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해), 및 60℃(23개-염기 올리고뉴클레오타이드에 대해)에서 6x SSC, 0.05% 나트륨 피로포스페이트이다.
본 발명의 추가적인 특성은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 벡터/발현 작제물의 어느 것으로 형질전환된 또는 형질주입된, 또는 달리 포함하는, 된 숙주 세포를 제공한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 클로닝/발현 작제물는 형질전환, 형질감염 및 형질도입을 포함하는, 당해 분야에서 공지된 어떠한 방법을 사용하여 적합한 세포에 도입되었다. 숙주 세포는 예를 들면, in vitro 유전자 치료요법을 포함하여, in vitro 세포 치료요법을 겪는 대상체의 세포를 포함한다. 본 명세서에 따라 폴리뉴클레오타이드, 벡터 또는 단백질을 지니는 경우 본 명세서의 측면으로서 고려되는 진핵 숙주 세포는 대상체 자체의 세포(예를 들면, 사람 환자 자체의 세포) 외에, VERO 세포, HeLa 세포, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary)(CHO) 세포주(발현된 다가 결합 분자의 글리코실화 패턴을 변형시킬 수 있는 변형된 CHO 세포 포함, 미국 특허원 출원공개 제2003/0115614호), COS 세포(COS-7), W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562, HEK293 세포, HepG2 세포, N 세포, 3T3 세포, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포(예를 들면, Sf9 세포), 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 세포, 및 당해 분야에 본 명세서의 내용에 따른 단백질 또는 펩타이드를 발현시키고, 임의로 분리하는데 유용한 것으로 공지된 다른 어떠한 진핵 세포를 포함한다. 또한, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 스트렙토마이세테(Streptomycete), 또는 당해 분야에 본 명세서 내용에 따른 단백질 또는 펩타이드를 발현시키고, 임의로 분리하는데 적합한 것으로 공지된 어떠한 원핵세포도 고려된다. 원핵 세포로부터 단백질 또는 펩타이드를 분리하는데 있어서, 특히, 봉입체로부터 단백질을 추출하기 위해 당해 분야에 공지된 기술을 사용할 수 있음이 고려된다. 적절한 숙주의 선택은 본원의 교시로부터 당해 분야의 숙련가의 영역 내에 있다. 본 기재내용의 융합 단백질을 글리코실화하는 숙주 세포가 고려된다.
용어 "재조합 숙주 세포"(또는 간단하게 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터를 포함하는 세포를 의미한다. 그러한 용어들은 특정한 대상 세포 뿐만 아니라 그러한 세포의 자손을 의미하기로 의도되었다는 것은 이해되어져야만 한다. 임의의 변형은 돌연변이 또는 환경영향 중 어느 하나 때문에 다음 세대에서도 발생할 수 있기 때문에, 사실 그러한 자손은 친세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본 명세서에서 사용된 용어 “숙주 세포"의 범위 내에 포함되어 있다.
재조합 숙주 세포는 활성화 프로모터, 형질전환체의 선택, 또는 증폭하는 특정 유전자에 적절하게 변형된 편리한 영양 배지에서 배양될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 발현을 위해 선택된 특수 숙주 세포에 대한 배양 조건은 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 각종 포유동물 세포 배양 시스템을 또한 사용하여 재조합체 단백질을 발현시킬 수 있다. 포유동물 발현 시스템의 예는 문헌(Gluzman (1981) Cell 23:175)에 기술된 원숭이 신장 섬유아세포의 COS-7 세포주, 및 양립성 벡터를 발현할 수 있는 기타 세포주, 예를 들면, C127, 3T3, CHO, HeLa 및 BHK 세포주를 포함한다. 포유동물 발현 벡터는 예를 들면, 다가 결합 단백질 발현 작제물의 제조에 관하여 본 명세서에 기술된 바와 같은, 복제 오리진, 적합한 프로모터 및, 임의의 인핸서, 및 또한 특정의 필수적인 리보소옴 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여체 및 수용체 부위, 전사 종결 서열, 및 5'-플랭킹 비전사된 서열을 포함할 것이다. SV40 스플라이스, 및 폴리아데닐화 부위로부터 기원한 DNA 서열을 사용하여 요구되는 전사되지 않는 유전 성분을 제공할 수 있다. 숙주 세포 내로 작제물의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란-중재된 형질감염 또는 전기천공(electroporation)을 포함하는, 당해 분야의 숙련가가 친숙할 각종 방법에 의해 수행될 수 있다 (Davis et al. (1986) Basic Methods in Molecular Biology).
하나의 구체예에서, 숙주 세포는 본 명세서 내용에 따른 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 지시하는 재조합체 바이러스 작제물에 의해 형질도입된다. 형질도입된 숙주 세포는 바이러스 버딩(budding) 동안 바이러스 입자에 의해 혼입된 숙주 세포 막의 일부로부터 기원한 발현된 단백질 또는 폴리펩타이드를 함유하는 바이러스 입자를 생산한다.
조성물 및 사용법
TNF-α, IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2, BLys/APRIL 또는 IL10 조절기능장애와 관련된 질환 상태로 고생하는 인간 또는 비-인간 포유동물을 치료하기 위하여, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질은 하나 이상의 투여 단계 다음에 질환 상태의 개선된 증상에 효과적인 양으로 대상에 투여되었다. 폴리펩타이드인 경우, 본 명세서의 다-특이적 융합 단백질은 임의로, 하기에서 보다 충분히 논의되는 바와 같은, 주사 또는 주입에 의해 정맥 내 투여용으로 사용될 수 있는, 다른 약제학적으로 허용되는 부형제의 안정화제를 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 희석제 속에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다.
약제학적 유효 투여량은 질병 상태의 발생을 예방, 억제하거나, 치료(증상, 바람직하게는 질병 상태의 모든 증상들을 어느 정도로 완화)하는데 요구되는 투여량이다. 약제학적 유효 투여량은 질병의 유형, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료받는 대상체의 유형, 치료에 대한 고려하에서 특정 대상체의 신체적 특성, 동시복용 의약, 및 의학 분야에서 숙련가가 인지할 기타 인자에 의존한다. 예를 들어, 활성 성분 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 체중(이는 단일 투여량, 또는 시간당, 일당, 주당, 월당 또는 적절한 간격의 이의 어떠한 조합으로 제공된 다중 투여량으로 투여될 수 있음)이 전술한 결합 도메인 폴리펩타이드 또는 다중-특이적인 단백질 융합체의 효능에 따라 투여될 수 있다.
특정한 양상에서, 융합 단백질의 조성물은 본 발명에 의해 제공되어졌다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 약학적으로 용인되는 담체, 부형제, 또는 희석제와 조합하고 있는 결합 도메인 또는 융합 단백질의 하나 이상의 유형을 포함한다. 그러한 담체는 수령인에 사용된 복용량 및 농도에 독성이 없을 것이다. 치료적 사용을 위한 약학적으로 용인되는 담체는 약학 분야에 잘 알려졌고, 예를 들면, 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro(Ed.) 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 생리학적 pH에서 멸균 염수 및 인산염 완충된 염수를 사용할 수 있다. 방부제, 안정화제, 염료 등도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 또는 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 가해질 수 있다 (Id. at 1449). 또한, 항산화제 및 현탁화제도 사용될 수 있다 (Id.). 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염 형태로 사용될 수 있으며, 이들 형태 둘다는 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려된다.
약제학적 조성물은 또한 완충액, 아스코르브산과 같은 항산화제, 저분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 탄수화물(예를 들어, 글루코오스, 수크로오스, 또는 덱스트린), 킬레이트제(예를 들어, EDTA), 글루타티온 또는 다른 안정제 또는 부형제와 같은 희석제를 포함할 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 비특이적 혈청 알부민과 혼합된 염수는 예시적인 적절한 희석제이다. 바람직하게는 생성물은 희석제으로서 적절한 부형제 용액을 사용하여 동결건조제로서 제형되었다.
특정 구체예에서, IL6의 시스-신호전달은 최소한으로 또는 전혀 저해되지 않는데, 즉 시스-신호전달의 어떠한 저해는 상당하지 않으며, 이것은 저해가 존재하지 않는, 증상이 없는, 또는 탐지할 수 없는 것을 의미한다. IL6 트란스-신호전달의 저해 정도는 다양할 수 있지만, 일반적으로 트란스-신호전달은 그러한 신호전달에 의해 매개되거나 또는 그러한 신호전달과 관련된 질환 상태의 징후에 양성적 효과를 가지는 정도로 달라진다. 특정 구체예에서, 전술한 결합 도메인 폴리펩티드 또는 융합 단백질에 의한 IL6의 트란스-신호전달의 저해는 질환 진행을 지연, 중단, 또는 뒤바꿀 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간 및 비-인간 포유동물에서 TNF-α, IL6, RANKL, IL7, IL17A/F, TWEAK, CSF2, IGFl, IGF2, BLyS/APRIL 또는 IL10 신호전달에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
증가된 IL-6의 생성, 및 이에 따른 IL-6 신호전달은 알츠하이머병, 자가면역성(예를 들어, 류마티스 관절염, SLE), 염증, 심근경색증, 페이젯병, 골다공증, 고형 종양(예를 들어, 결장암, RCC 전립샘 및 방광암), 특정의 신경암, B-세포 악성(예를 들면, 캐슬맨병, 일부 림프종 아형태, 만성 림프세포 백혈병, 및 특히, 악성 흑색종)을 포함하는 각종 질병 과정과 관련이 있다. 일부 예에서, IL-6는 헤파린-결합 상피세포 성장 인자 및 간세포 성장 인자와 같은 다른 인자와 작용하기 때문에 증식 경로와 관련이 있다 (Grant et al. (2002) Oncogene 21 :460; Badache and Hynes (2001) Cancer Res. 61 :383; Wang et al. (2002) Oncogene 21 :2584). 유사하게, TNF 슈퍼패밀리는 암(증식, 이동, 전이를 포함하는 종양발생), 자가면역성(SLE, diabetes), 만성 심장질환, 골흡수 및 죽상동맥경화증과 같은 많은 장애와 관련되어있으며, 일부는 다음의 문헌에 기재되어있다 (Aggarwal (2003) Nature Rev. 3:745; Lin et al. (2008) Clin. Immunol. 126:13).
RANK-매개의 신호전달의 증가를 야기하는 RANK 유전자의 돌연변이는 용골세포 형성을 증가시킨다고 알려졌고, 가족성 페이젯병의 몇몇 환자에서 보여지는 증가된 골용해를 확인하였다 (Boyce and Xing, Arthritis Research and Therapy 2007;9 Suppl 1 :S1). RANKL는 건선성 관절염 뿐만 아니라 몇몇 악성 종양 세포에 의해 발현되기 때문에 종양 세포 증식을 유도한다고 생각된다 (Ritchlin et al. (2003) J. Clin. Invest. 111 :821; Mease (2006) Psoriasis Forum 12:4). 낮은 골 밀도의 폐경 후 여성에 데노수맙(denosumab), RANKL을 저해하는 단일클론항체, 을 처리하면 골밀도를 증가시키고, 골 턴오버 마커(bone turnover marker)를 억제한다고 알려졌다. 유사하게, 데노수맙(denosumab)은 류마티스 관절염(Cohen et al. (2008) Arthritis Rheum. 58:1299) 및 골용해성 암(osteolytic cancer) (Lipton et al. (2007) J. Clin. Oncol. 25:4431) 각각을 치료하기 위하여 임상적으로 사용되어졌다. OPG의 직접적 주입은 골흡수를 감소시킨다고 알려졌다 ([Morony et al. (1993) J. Bone Min. Res. 14:1478).
IL7 경로는 류마티스 관절염, 다발성 골수종, 및 치근막염과 같은, 골 질환과 연결되어왔다 (문헌 [Colucci et al. (2007) J. Pathol. 212:47). IL7 경로는 또한 류마티스 관절염과 관련이 있는데, 이것은 염증상태의 활막세포에 의해 생성되고, 활막성 T 세포 및 단핵세포의 공배양에서 세포-접촉 의존적 ThI 사이토카인 생성을 유도한다 (van Roon et al., (2008) Ann. Rheum. Dis. 67:1054). IL7은 T 세포 활성화를 포함하는 많은 선-염증성 반응을 촉진하는데, 이것은 류마티스 관절염에서 조절 T 세포 기능을 기각할 수 있다. IL7은 또한 T 세포 생성 및 중요한 파골세포형성 사이토카인 RANKL 및 TNFα을 이끌어냄으로써 in vivo 상에서 골 손실을 유도한다. 게다가, IL7은 골수 B220+ 세포의 증식을 유도함으로써 OC 전구체 풀(pool)의 확장을 야기한다 (Toraldo et al. (2003) Proc. Natl Acad. Sci. (USA) 100:125). 류마티스 관절염 환자의 IL7 수준 및 활성은 항-TNFα 처리에 반응하지 않는데, 이것은 IL7이 이러한 환자들을 치료하기에 좋은 표적일 수 있다는 것을 의미한다 (van Roon et al, 2008).
IL17A의 높은 수준은 류마티스 관절염, 건선 및 다발성 경화증을 포함하는, 많은 만성 염증성 질환과 관련되어졌다. 예를 들어, IL 17의 증가된 수준은 류마티스 관절염(RA) 환자의 윤활액에서 발생한다고 보고되어졌고, RA의 특성인 골 파괴에 중요한 역할을 한다고 믿어졌다. IL 17는 또한 연골세포 및 인간 골관절염 연골 절편체에서 NO 생성을 유도한다고 알려졌다 (Attur et al. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1050). 게다가, IL17A를 중화시키는 시약은 인간 질환의 많은 마우스 모델에서의 질환 중증도를 상당히 개선한다고 알려졌다.
IL17F는 관절염(류마티스 관절염 및 라임 관절염을 포함), 루푸스(SLE), 다발성 경화증 및 천식을 포함하는 많은 자가 면역 질환과 관련이 있다 (Betteli and Kuchroo (2005) J. Exp. Med. 201 :169-71; Oda et al. (2006) Am. J. Resp. Crit. Care Med. Jan 15, 2006; Numasake et al. (2004) Immunol. Lett. 95:97-104). Hymowitz 등은 IL7F는 알려진 염증성 사이토카인 중에서 독특한 것이며, 관절 연골에 의해서 프로테오글리칸 파괴를 증가시키고 프로테오글리칸 합성을 감소시킨다는 것을 보고하였다 (Hymowitz et al. (2001) EMBO J. 20:5332-41).
IL 17RA는 관절염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 천식을 포함하는 많은 염증성 상태에 역할을 한다고 알려졌다 (Li et al. (2004) Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 24:294; Fujino et al. (2003) Gut 52:65; Kauffman et al. (2004) J. Invest. Dermatol. 123:1037- 1044; Mannon et al. (2004) N. Engl. J. Med. 351 :2069; Matusevicius et al. (1999) Mult. Scler. 5:101; Linden et al. (2000) Eur. Respir. J. 15:973; 및 Molet et al. (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108:430).
동족 TWEAK 수용체, TWEAKR 또는 섬유아세포 성장 인자-유도성의 14(Fn 14), 는 비-림프구 세포 형태에 의해 발현되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성요소이다 (Wiley et al. (2001) Immunity 15:837). TWEAK 및 TWEAKR의 발현은 상대적으로 정상 조직에서 낮지만, 상처 및 질환 조직에서는 상당히 상향조절된다. TWEAK/R 경로는 급성 조직 복구 작용을 촉진함으로써 급성 손상 후 생리학적으로 작용하지만 만성 염증병 발생시 병리학적으로 작용한다. TNF와 대조적으로, 발달 또는 항상성에는 분명한 역할을 하지 않는다. TWEAK/R 경로에 관한 고찰은 문헌(Burkly et al. (2007) Cytokine 40:1)에 제공되어졌다. 지속적으로 활성화된 TWEAK는 만성 염증, 병리학적 과다형성 및 혈관신생을 촉진하고, 전구체 세포의 분화를 저해함으로써 조직 복구를 잠재적으로 지연시킨다. TWEAK 단백질은 활성화된 단핵세포 및 T 세포 및 종양 세포주의 표면 및 휴면 및 활성화된 단핵세포, 수상돌기세포 및 NK 세포에서 세포 내에서 확인되었다. TWEAK 발현은 급성 상처, 염증 질환 및 암에서 국부적으로 상당히 증가되고, 이들 모두는 염증 세포의 침윤 및/또는 선천적인 면역 세포 유형의 활성화와 관련이 있다. 순환하는 TWEAK 수준은 다발성 경화증 및 루푸스와 같은 만성 염증성 질환 환자에서 상당히 증가한다고 알려졌다.
TWEAK 차단 단일클론항체는 마우스 콜라겐-유도된 관절염(CIA) 모델에 효과적이라고 알려져있다 (Kamata et al. (2006) J. Immunol. 177:6433; Perper et al. (2006) J. Immunol. 177:2610). 인간 활막세포에 대한 TWEAK 및 TNF의 관절형성 활성은 종종 부가적 또는 상조적이고, 서로에 독립적이라고 나타나는데, 이것은 TWEAK 및 TNF는 류마티스 관절염의 병리학에서 병행하여 작용할 수도 있다는 것을 의미한다. TNF 억제제에 대한 이들의 임상 반응과 관련하여 RA 환자의 이질성은 TWEAK에 의한 병리학적 기여를 반영할 수 있는 것으로 추측된다.
미국특허 제7,169,387호는 TWEAK에 대해 특이적인 모노클로날 항체의 제조 및 만성 이식체편대숙주병의 마우스 모델을 사용하여 GVHD의 발달 측면을 차단하기 위한 이의 용도를 기술하고 있다. 미국 특허원 공개출원 제2007/0280940는 TWEAKR 데코이(decoy) 수용체 및 TWEAKR 및 TWEAK에 대한 항체 및 뇌 부종 및 세포 사멸과 관련된 중추 신경계 질병의 치료시 이들의 용도를 기술하고 있다.
많은 그룹들은 CSF2 및 CSF2 수용체가 관절염 환자의 윤활관절에 존재한다고 밝혔다 (Alvaro-Gracia et al. (1991) J. Immunol. 146:3365). 또한, CSF2는 화학요법(de Vries et al. (1991) Lancet 338:517) 후 또는 펠티 증후군(Felty's syndrome)의 백혈구 감소증에 대한 CSF2를 처리한 환자의 류마티스 관절염의 플레어를 유발(Hazenberg et al. (1989) Blood 74:2769)한다고 알려졌다. 다발성 경화증에서, 향상된 CSF2의 수준은 질환의 활성 상태와 연관이 있다 (Carrieri et al. (1998) Immunopharmacol. Immunotoxicol. 20:373; McQualter et al. (2001) J. Exp. Med. 194:873). 폐에서의 호산구과 향상된 CSF2의 수준은 천식에서 발견되었다 (Broide and Firestein (1991) J. Clin. Invest. 88:1048).
IGFlR는 육종를 포함하는 암의 치료에서 확인되었다 (Scotlandi & Picci (2008) Curr. Opin. Oncol. 20:419-27; Yuen & Macaulay (2008) Expert Opin. Ther. Targets 12:589-603).
향상된 BLyS/APRIL의 수준은 증가한 질환의 중증도와 연관된 높은 BLyS 수준과 함께 루푸스(SLE), 류마티스 관절염 및 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역질환의 환자에서 발견되었다 (Cheema et al. (2001) Arthritis Rheum. 44:1313; Groom et al. (2002) J. Clin. Invest. 109:59; Zhang et al. (2001) J. Immunol. 166:6). 또한, BCMA와 함께 APRIL, BLyS, 및 TACI은 in vitro 상에서 호지킨 림프종(HL) 종양 조직에서 발생하는 악성세포에 대한 강력한 생존 및 성장-유도하는 신호를 전달한다고 알려졌고, 이것은 HL 또는 다른 형태의 암을 치료할 수 있는 이러한 단백질들의 가능한 역할을 의미한다 (Chiu et al. (2007) Blood 109:729).
IL10은 면역억제 특성(Commins et al. (2008) J. Allergy Clin. Immunol. 121 :1108-11; Ming et al. (2008) Immunity 28:468-476)을 가진다고 알려졌고, 건선(Asadullah et al. (1999) Arch. Dermatol. 135:187-92) 및 염증성 장질환(Schreiber et al. (2000) Gastroenterology 119:1461-72)환자에 ILlO 투여 후 유효한 반응이 나타났다.
본 발명의 결합 도메인을 포함하는 제제는 자가면역 및 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 궤양성 대장염, 심각한 난치성 천식, TNFRSF lA-연관된 주기성 증후군(TRAPS), 자궁내막증, 루푸스(SLE), 염증성장질환(IBD), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 그레이브스병, 하시모토병, 캐슬만씨 병, 중추신경계 염증, 뇌졸중, 뇌부종, 이식거부, 이식편대숙주병(GVHD), 급성 및 만성 염증, 아토피 피부염, 뇌졸중, 장병증성 관절염, 반응성 관절염, 레터스 증후군, SEA 증후군, (혈청 반응 음성, 부착점병증, 관절증 증후군), 피부근염, 강피증, 혈관염, 근육지방종, 퇴행성 관절염, 유육종증, 경화증, 피부염, 아토피 피부염, 루푸스, 스틸병, 중증 근무력증, 셀리악병, 길랑-바레 증후군, 1형 당뇨병, 애디슨병, 페이젯병, 퇴행성 관절염, 골다공증 및 골밀도 감소, 호르몬-비의존적 전립선암, 공용해성 암, 다발성 골수종, B세포 비호지킨 림프종과 같은 B-세포 증식 장애를 포함하는 암, 신장, 유방, 결장, 폐, 뇌 및 다른 조직의 진일보한 암을 포함하는 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 다-특이적 융합 단백질 조성물과 두 번째 약물과의 조합이 고려되었다. 두 번째 약물은 당해 분야에서 염증, 자가면역, 및 암과 같은 특정한 질환을 위한 표준치료로서 인정된 하나이다. 고려된 예시적인 두 번째 제제는 사이토카인, 성장 인자, 스테로이드, NSAIDs, DMARDs, 화학요법제(chemotherapeutics), 방사선치료제(radiotherapeutics), 또는 다른 활성및 보조 제제, 또는 그의 특정한 조합을 포함한다.
"약제학적으로 용인되는 염" 은 약제학적으로 용인되고, 모화합물의 원하는 약제학적 활성을 가지는 본 발명의 결합 도메인 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 말델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 설푸르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리사이클산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 함께 배위되는 경우 형성된 염.
특정한 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 융합 단백질은 정맥 안으로, 예를 들어, 정맥 주사 또는 투입, 투여되었다. 정맥 내 외에 투여 경로는 경구, 국소, 비경구(예를 들면, 설하 또는 볼내), 설하, 직장, 질내 및 비강내를 포함한다. 본 명세서에서 기술한 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내, 음경해면체내, 경막내, 내이강, 요도내 주사, 척수 또는 주입 기술을 포함한다. 약제학적 조성물은 이 속에 함유된 활성 성분이 조성물을 환자에게 투여시 생이용가능하게 되도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 용량 단위의 형태를 취하며, 여기서, 예를 들면, 정제는 단위 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 기재내용의 하나 이상의 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 유지할 수 있다.
경구 투여의 경우, 슈크로즈, 카올린, 글리세린, 전분 덱스트란, 사이클로덱스트린, 나트륨 알기네이트, 에틸 셀룰로즈, 및 카복시 메틸셀룰로즈와 같은 부형제 및/또는 결합제가 존재할 수 있다. 감미제, 방부제, 염료/색소, 화학조미료, 또는 그의 특정한 조합은 임의로 존재할 수 있다. 피복 쉘도 또한 임의로 사용될 수도 있다.
주사에 의해 투여되는 조성물은, 하나 이상의 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정제, 등장성 제제, 또는 그의 특정한 조합은 임의로 포함될 수 있다.
핵산-계 제형의 경우, 또는 본 명세서에 따른 발현 생성물을 포함하는 제형의 경우, 약 0.01㎍/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중을 예를 들면, 피내, 피하, 근육내 또는 정맥내 경로에 의해, 또는 주어진 환경 조건 하에서 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 어떠한 경로에 의해서 투여될 것이다. 예를 들어, 바람직한 용량은 약 1㎍/kg 내지 약 20 mg/kg이며, 약 5㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이 특히 바람직하다. 당해 분야의 숙련가에게는 투여 횟수 및 빈도가 숙주의 반응에 의존할 것임이 명백할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자에 투여가 가능한, 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체(에어로솔)와 같은, 특정한 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기술한 특정한 투여 루트에 의한 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르(elixir), 시럽(syrup), 용액, 에멀전 또는 현탁액 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 기술한 액체 약제학적 조성물은, 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태에 상관없이, 다음 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 염수 용액(예를 들면, 생리학적 염수), 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁화 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매와 같은 고정 오일; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 및 나트륨, 클로라이드 또는 덱스트로즈와 같이 강직을 조절하기 위한 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알 속에 봉입시킬 수 있다. 생리학적 염수는 바람직한 부형제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
알루미늄 염, 오일-중-수(water-in-oil) 유액, 생분해가능한 오일 비히클, 수-중-오일(oil-in-water) 유액, 생분해가능한 미세캅셀 및 리포좀와 같이, 제제 속에 다른 성분을 포함시키는 것도 또한 바람직할 수 있다. 이러한 비히클에 사용하기 위한 부형제의 예는 N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민(MDP), 리포폴리사카라이드(LPS), 글루칸, IL-12, GM-CSF, γ-인터페론, 및 IL-15를 포함한다.
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정의 적합한 담체도 본 기재내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있지만, 담체의 유형은 투여 유형 및 지속된 방출이 요구되는지에 따라 변할 것이다. 비경구 투여의 경우, 담체는 물, 염수, 알코올, 지방, 왁스, 완충액 또는 이의 특정한 조합도 포함할 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 담체 또는 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 마그네슘 카보네이트 또는 이의 특정한 조합과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다.
또한 제2 제제와 함께 본 기재내용의 다-특이적 융합 단백질 조성물의 투여도 고려된다. 제2 제제는 염증, 자가면역성 및 암과 같은 특수 질병 상태를 위한 표준 치료로서 당해 분야에서 허용된 것일 수 있다. 고려되는 예시적인 제2 제제는 사이토킨, 성장 인자, 스테로이드, NSAID, DMARD, 화학치료제, 방사선치료제, 또는 기타 활성 및 보조제를 포함한다.
본 기재내용은 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하는 용량 단위를 고려한다. 이러한 용량 단위는 예를 들면, 하나는 동결건조된 형태의 본 기재내용의 약제학적 조성물을 포함하고 다른 것은 재구성용 희석제를 포함하는, 2개-구획 바이알 또는 주사기를 포함하는 단일-투여량 또는 다중-투여량 바이알 또는 주사기를 포함한다. 다중-투여량 용량 단위는 또한, 예를 들면, 정맥내 주입 장치에 연결된 백 또는 튜브일 수 있다.
본 기재내용은 또한 단위 투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들면, 바이알 내에 약제학적 조성물, 및 당해 조성물을 본원에 기재된 바와 같은 질환으로 고생하는 환자에게 투여하기 위한 지침서 세트를 포함하는 키트를 고려한다.
도 1A 내지 1C는 TNFR 엑토도메인에 융합된 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 포함하는 다-특이적(Xceptor) 융합 단백질은 Hyper-IL6에 특이적으로 결합하고, 이것은 ELISA에 의해 측정되었으며, 이러한 다-특이적 융합 단백질은 바람직하게는 IL6 및 IL6R 단독에 대하여 Hyper-IL6 에 결합한다는 것을 나타낸다. 오직 두 개의 융합 단백질은 결합된 IL6 및 비 결합 sIL6R을 테스트하였다.
도 2는 TNF-α에 결합하는 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이 융합 단백질을 나타내며, 이것은 ELISA에 의해 측정되었음을 나타낸다.
도 3은 TNFR 엑토도메인에 융합된 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 동시에 Hyper-IL6 및 TNF-α와 결합할 수 있으며 이것이 ELISA에 의해 측정되었음을 나타낸다.
도 4는 TNFR 엑토도메인에 융합된 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 gpl30이 Hyper-IL6에 결합하는 것을 차단하며 이것은 ELISA에 의해 측정되었음을 나타낸다.
도 5A 및 5B는 TNFR 엑토도메인에 융합된 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 (A) IL6 또는 (B) Hyper-IL6에 의해 유도된 TF-1 세포의 증식을 차단한다는 것을 나타낸다.
도 6은 TNFR 엑토도메인에 융합된 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 하나를 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 TNF-α이 TNFR에 결합하는 것을 차단하며 이것은 ELISA에 의해 측정되었음을 나타낸다.
도 7은 다양한 다른 Hyper-IL6 결합 도메인 중 어느 하나에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 TNF-α에 의해 유도되는 L929 세포의 사멸을 차단한다는 것을 나타낸다.
도 8은 인간 TWEAK 수용체의 엑토도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 TWEAK-유도된 HT29 세포의 사멸을 차단한다는 것을 나타낸다.
도 9는 OPG 엑토도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 RAW 246.7 세포에서 RANKL-매개의 파골세포 형성을 차단한다는 것을 나타낸다.
도 10은 IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 HepG2(간) 세포와 결합하지 않았음을 나타낸다.
도 11은 IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 마우스에서 HIL6-유도된 SAA 반응을 차단하였음을 나타낸다.
도 12는 IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 마우스에서 HIL6-유도된 sgp130 반응을 차단하였음을 나타낸다.
도 13A 및 B는 IL6 결합 도메인에 융합된 TNFR 엑토도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질이 투여 후 2시간 및 24시간 후에 마우스에서 TNFα-유도된 SAA 반응을 차단하는 능력에 대한 연구의 결과를 나타낸다.
본 명세서에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원, 비-특허 공보, 표, 서열, 웹페이지 등은, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 다음 실시예는 본 기재내용을 나열하기 위한 것이나, 이에 한정되지는 않는다.
실시예
Xceptor 서열
TNFRSF1B 엑토도메인 및 항-IL6xR 결합 도메인을 가지는 예시적인 다-특이적 융합 단백질의 아미노산 서열은 서열번호: 607-668에 제공되어 있으며, 이것은 서열번호: 673-734에 제공된 뉴클레오티드 발현 카세트 각각에 일치한다 (성숙 단백질은 서열번호: 607-668에서 발견되는 신호 펩티드 서열을 결핍할 것이다). 아미노-말단의 TNFRSFlB 엑토도메인 및 카르복시 말단의 항-IL6xR 결합 도메인을 포함하는 다-특이적 융합 단백질은 TRU(XTo)-1001 내지 TRU(XTo)-1062로서 언급하였다. 반대 방향으로 융합 단백질 -아미노-말단에 항-IL6xR 결합 도메인 및 카르복시 말단에 TNFRSFlB 엑토도메인을 가지는- 은 TRU(XoT)- 1008 및 TRU(X6T)-1019로서 언급하였다.
TNFRSFlB 엑토도메인 및 TWEAK, RANKL, IGFl, IL7, IL 17 또는 IGF 길항제 결합 도메인을 포함하는 예시적인 다-특이적 융합 단백질의 아미노산 서열은 서열번호: 798-804에 제공되어 있고, 이것은 서열번호: 80-811에 제공된 뉴클레오티드 발현 카세트 각각에 일치한다.
Fab 결합 도메인의 파아지 라이브러리는 IL6xR 복합체에 특이적인 결합 도메인에 대하여 가려내었고, 근본적으로 문헌(Hoet et al. (2005) Nature Biotechnol. 23:344)에서 기술하였다. 결합 도메인은 PCR 증폭에 의해 클론되었다 - 간단하게, Fab 라이브러리 클론으로부터의 VL 및 VH 영역은 PCR SuperMix(Invitrogen, San Diego, CA) 및 56℃에서 9 사이클 동안 초기 어닐링, 그리고서 62℃에서 추가로 20 사이클의 오버랩(overlap)을 통하여 G4S 링커를 만드는 적절한 프라이머에 의해 증폭하였다. PCR 산물은 아가로스 겔에서 분리되었고, Qiagen(Chatsworth, CA) PCR 정제 컬럼에 의해 정제되었다. 두 번째 라운드 소잉(sewing) 반응은 VL 및 VH 산물을 연장 완충액(Expansion buffer) 및 물과 혼합한 등가물을 포함하고, 95℃에서 5초 동안 변성하였고, 이후 실온에서 천천히 냉각하였다. 증폭시키기 위해, dNTPs의 혼합물에 연장 완충액를 첨가하여 72℃에서 10초 동안 배양하였다. 외부 프라이머를 가하고(5' VH 및 3' VL), 혼합물은 62℃에서 어닐링하여 35회 회전하였고, 45분 확장 반응을 거쳤다. 수득된 750 염기쌍 산물은 EcoRI 및 NotI를 이용해 겔 정제되고 잘려졌으며, 플라스미드 pD28 내에 클로닝한다 (더욱 자세한 것은, 미국특허출원공개 제2005/0136049호 및 PCT 출원공개 제. 국제특허출원공개 WO 2007/146968호). 결합 활성은 문헌(Hoet et al. (2005))에서 기술한 ELISA에 의해 조사하였다.
본 명세서에서 기술한 다양한 SMIP 및 Xceptor 융합 단백질의 활성은 아래에 기술한대로 테스트하였다. 다음의 실시예에서 사용되는 약자는 다음의 용어들을 포함한다: PBS-T: PBS, pH 7.2 내지 7.4 및 0.1% Tween; 작용 완충액(Working buffer): 1% BSA를 포함하는 PBS-T; 차단 완충액(Blocking buffer): 3% BSA를 포함하는 PBS-T.
실시예 1
Xceptors 의 발현
본 명세서에서 기술한 293 세포에서의 Xceptor 융합 단백질의 발현은 제조업자의 지시에 따라 FreeStyle™ 293 발현 시스템(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 수행하였다.
각각의 30 ml 형질도입에 대하여, FreeStyle™ 293 발현 배지(Expression Medium) 28 ml 내의 3 x 107 세포를 사용하였다. 형질도입 당일, 세포 현탁액의 작은 분취량을 마이크로센트리퓨즈 튜브에 옮겼고, 트리판 블루 색소 배제법(trypan blue dye exclusion method)에 의해 생존도 및 세포 군집의 량을 결정하였다. 현탁액은 세포 군집을 파괴하기 위해 45초 동안 격하게 흔들어주었고, 쿨터판독기(Coulter Counter) 또는 혈구계산기(hemacytometer)에 의해 전체 세포 수를 결정하였다. 세포의 생존도는 90% 이상이었다. 원하는 세포가 포함된 쉐이커 플라스크는 오비탈 쉐이커의 37°C 인큐베이터에 위치하였다.
각각의 형질도입 샘플에 대하여, 지질-DNA 복합체는 다음과 같이 준비하였다. 30 μg의 플라스미드 DNA는 Opti-MEMI으로 희석하여 1 ml의 총 양을 만들었고, 부드럽게 혼합하였다. 60 μl의 293fectin™는 Opti-MEM I으로 희석하여 1 ml의 총 양을 만들었고, 부드럽게 혼합하였고, 실온에서 5분 동안 배양하였다. 배양 5분 후, 2 ml의 총 양을 획득하기 위하여 희석된 DNA를 희석된 293fectin™에 첨가하여 부드럽게 혼합하였다. 수득된 용액은 DNA-293fectin™ 복합체 형성을 위해 실온에서 20 내지 30분 동안 배양하였다.
DNA-293 fectin™ 복합체가 배양되는 동안에, 세포 현탁액은 인큐베이터로부터 제거되었고, 적절한 양의 세포 현탁액은 무균의 일회성 125 ml Erlenmeyer 쉐이커 플라스크에 위치시켰다. 신선한, 미리 데워진 FreeStyle™ 293 발현 배지는 30 ml 형질도입을 위하여 28 ml의 총 양까지 첨가하였다.
DNA-293fectin™ 복합체의 배양이 끝난 후, 2 ml의 DNA-293fectin™ 복합체를 쉐이커 플라스크에 첨가하였다. 2 ml 의 Opti-MEMI은 DNA-293fectin™ 복합체가 들어있는 플라스크 대신, 대조군 플라스크에 첨가되었다. 각각의 플라스크에는 총 30 ml이 들어있으며, 이들의 최종 세포 밀도는 약 1 x 106 cells/ml이었다. 세포는 125 rpm으로 회전하는 오비탈 쉐이커에서 8% CO2의 가습된 대기의 37°C 인큐베이터에서 배양하였다. 형질도입 후 약 7일 이후에 세포를 수득하여 재조합 단백질 발현에 대한 분석하였다.
TNFRSFlB 엑토도메인 및 IL6/HIL6 결합 도메인, TWEAKR 엑토도메인, OPG 엑토도메인, IL7R 엑토도메인, IL17R 엑토도메인 또는 TGFβRII 엑토도메인을 포함하는 Xceptor 분자는 전술한 바와 같이 293 세포에서 발현하였다.
실시예 2
Xceptor와 IL6 및 hyper IL6의 결합의 ELISA 분석
Hyper-IL6(HIL6 또는 IL6xR), 재조합 인간 IL6(rhIL6), 및 인간 수용성 IL6R Xceptors TRU(XTo)- 1002, 1019, 1025, 1042, 1058 및 TRU(X6T)-1019 (각각의 서열번호: 608, 625, 631, 648, 664 및 670)에 대한 결합 활성을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
HIL6 및 IL6 결합
pH 7.2 내지 pH 7.4 PBS의 2 μg/ml 용액의 100 μl 염소 항-인간 IgG-Fc (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)를 96-웰 플레이트의 각각의 well에 첨가하였다. 플레이트를 덮어 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T를 이용해 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액(3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청이 포함된 PBS-T)를 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 덮었으며 실온에서 두 시간 동안 배양하였다(또는 4℃에서 하룻밤 동안). 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 항-인간 IgG-Fc 코팅된 플레이트는 100 μl/웰 Xceptor TNFRSF IB: 항-HIL6 샘플 및 인간 gpl30-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN)는 300 ng/ml의 작용 완충액에서 연속으로 3배 희석되었고, 플레이트는 덮어졌으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액 내의 150 pM 용액으로부터 100 μl/웰 인간 Hyper IL-6 또는 재조합 인간 IL-6을 2개의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액 내의 150 ng/ml 용액으로부터 100 μl/웰 항-인간 IL-6-바이오틴(R&D Systems), 플레이트를 덮고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액에서 1:4,000으로 희석된 100 μl/웰 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(Zymed, San Francisco, CA)을 첨가하여 플레이트를 덮었고, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 여섯 번 세척한 후, 100 μl/웰 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 3 내지 5분 동안 첨가하였고, 반응은 웰 당 50 μl 정지 완충액(IN H2SO4)를 이용해 반응을 멈췄다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
sIL6R 결합
pH 7.2 내지 pH 7.4의 PBS내의 2 μg/ml 용액으로부터 100 μl 염소 항-인간 IgG-Fc(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮어 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T로 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액(3% BSA 또는 10% 정상 염소 혈청이 포함된 PBS-T)를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 2시간 동안 배양하였다 (또는 4℃에서 하룻밤 동안). 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 항-인간 IgG-Fc이 코팅된 플레이트의 2개의 웰에 100 μl/웰 Xceptor TNFRSFIB: :항-HIL6 샘플, 항-인간 IL-6R(R&D Systems, Minneapolis, MN) 양성 대조군 및 인간 IgG 대조군 또는 인간 gp130-Fc 키메라(R&D Systems)를 첨가하였고, 300 ng/ml의 차단 완충액에서 연속으로 3배 희석하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 75 pM 용액에서 100 μl/웰 재조합 인간 sIL-6R(R&D Systems)를 2개의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 100 ng/ml 용액에서 100 μl/웰 항-인간 IL-6R-바이오틴(R&D Systems)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척 후, 작용 완충액에서 1:4,000으로 희석된 100 μl/웰 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(Zymed, San Francisco, CA)을 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 30분 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 여섯 번 세척한 후, 100 μl/웰 3,3,5,5-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 첨가하여 약 3 내지 5분 동안 반응시켰고, 웰 당 50 μl 정지 완충액(IN H2SO4)를 이용해 반응을 멈췄다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 1A 및 1B는 TNFRSFlB 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카르복시 말단에 존재하든 안하든지 간에, 모든 Xceptor 융합 단백질이 HIL6와 결합할 수 있다는 것을 증명한다. 게다가, 이러한 분석은 Xceptors의 단지 두 개만이 rhIL6에 결합하고(도 1B), 어떠한 것도 sIL6R와는 결합하지 않기 때문에(도 1C) Xceptor 단백질은 IL6xR 복합체에 특이적이라는 것을 나타낸다. 관련된 연구들에서, xceptor TRU(XT6)-1002 및 SMIP TRU(S6)-1002가 비-인간 영장류 무카카 물라타(Mucaca mulatta)의 IL6와 교차 반응한다는 것을 발견하였다.
실시예 3
Xceptor 와 TNF -a의 결합의 ELISA 분석
Xceptors TRU(XTo)- 1002, 1042, 1058, 1019 및 TRU(X6T)-1019 (서열번호: 각각 608, 648, 664, 625 및 670)에 대한 TNF-α 결합 활성이 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
pH 7.2 내지 pH 7.4의 PBS내의 2 μg/ml 용액에서 100 μl 염소 항-인간 IgG-Fc(ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮어 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T로 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 2시간 동안 배양하였다 (또는 4℃에서 하룻밤 동안). 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 항-인간 IgG-Fc이 코팅된 플레이트의 2개의 웰에 100 μl/well Xceptor TNFRSFIB: :항-HIL6 샘플, Enbrel(etanercept) 양성 대조군 및 재조합 인간 TNFR2 (TNFRSF IB)-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN), 및 인간 IgG 대조군 또는 인간 gpl30-Fc 키메라(R&D Systems)를 첨가하였고, 초기 농도 300 ng/ml의 작용 완충액에서 연속으로 3배 희석되었고, 플레이트는 덮어졌으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 2 ng/ml 용액에서 100 μl/well 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems)를 2개의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 200 ng/ml 용액에서 100 μl/웰 항-인간 TNF-α-바이오틴(R&D Systems)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 약 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액에서 1:1,000으로 희석된 100 μl/well 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(Zymed, San Francisco, CA)을 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 30분 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 여섯 번 세척한 후, 100 μl/well 3,3,5,5-테트라메틸베지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 첨가하여 약 3 내지 5분 동안 반응시켰고, 웰 당 50 μl 정지 완충액(IN H2SO4)를 이용해 반응을 중단하였다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 2는 TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카르복시 말단에 존재하든 안하든지 간에, 모든 Xceptor 융합 단백질이 HIL6와 결합할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4
Xceptor 와 이중 리간드의 결합의 ELISA 분석
Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1006(서열번호: 612)에 대한 TNF-α 및 IL6xR 복합체에의 동시에 결합하는 것은 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
100 μl 인간 HIL-6 용액(PBS 내의 5 μg/ml, pH 7.2 내지 pH 7.4)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮었고, 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T로 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 2시간 동안 배양하였다 (또는 4℃에서 하룻밤 동안). 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, HIL-6이 코팅된 플레이트의 2개의 웰에 100 μl/웰 Xceptor TNFRSF1B를 첨가하였고: :HIL6 샘플은 초기 농도 300 ng/ml의 작용 완충액에서 연속으로 3배 희석하였다. 음성 대조군은 인간 gpl30-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN), Enbrel(etanercept), 및 작용 완충액만을 포함한다. 플레이트를 덮어 실온에서 1.5시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 2 ng/ml에 100 μl/well 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 1.5시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 200 ng/ml에 100 μl/웰 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 1.5시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 200 ng/ml에 웰 당 항-인간 100 μl TNF-α-바이오틴(R&D Systems)을 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 1.5시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액에서 1:1,000으로 희석된 100 μl/웰 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(Zymed, San Francisco, CA)을 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 여섯 번 세척한 후, 100 μl/웰 3,3,5,5-테트라메틸베지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 첨가하여 약 3 내지 5분 동안 반응하였고, 웰 당 50 μl 정지 완충액(IN H2SO4)를 이용해 반응을 중단하였다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 3은 Xceptor 단백질이 두 개의 리간드와 동시에 결합할 수 있다는 것을 증명한다 (TNF-a 및 Hyper IL6의 경우).
실시예 5
Xceptor 에 의한 hyper IL6 와 GP130 의 결합 차단의 ELISA 분석
Xceptor 융합 단백질 TRU(XTo)- 1004, 1006, 1007, 1008, 1013 및 1019 (서열번호: 610, 612, 613, 614, 619 및 625)에 의해 Hyper IL6(IL6xR)이 수용성 gp130 수용체와 결합하는 것을 차단하는지는 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
pH 7.2 내지 pH 7.4의 PBS내의 0.25 내지 0.5 μg/ml 용액에서 100 μl 인간 gpl30-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN)를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮어 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T로 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 2시간 동안 배양하였다 (또는 4℃에서 하룻밤 동안). 다음과 같은 샘플들은 초기 농도 50 μg/ml의 작용 완충액에서 연속으로 5배 희석하였다: Xceptor TNFRSF IB ::항-HIL6 샘플, 양성 대조군 인간 gpl30- Fc 키메라(R&D Systems) 및 항-인간 IL-6R(R&D Systems), 및 대조군 항-인간 IL-6(R&D Systems), 인간 IgG 또는 Enbrel(etanercept). 연속으로 희석한 Xceptor 샘플들의 동일한 양을 Hyper IL-6(Hyper IL-6의 최종 농도는 2.5 ng/ml)와 혼합하였고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 인간 gp130-Fc이 코팅된 플레이트의 2개의 웰에 연속으로 희석한 Xceptor/HIL6 혼합물, 인간 gp130-Fc 키메라, 항-인간 IL-6R, 항-인간 IL-6, 인간 IgG, 및 Enbrel(etanercept)를 100 μl/웰에 첨가하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척 후, 작용 완충액에서 1 :10,000으로 희석된 100 μl/항 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항-마우스 IgG-Fc(Pierce, Rockford, IL)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 30분 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 여섯 번 세척한 후, 100 μl/웰 3,3,5,5-테트라메틸베지딘(TMB) 기질 용액(Pierce)을 첨가하여 약 5 내지 15분 동안 반응시킨 후, 웰 당 50 μl 정지 완충액(IN H2SO4)를 이용해 반응을 중단하였다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 4는 항-IL6xR 결합 도메인을 포함하는 Xceptor 단백질은 수용성 gp130이 HIL6와 결합하는 것을 차단할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 6
Xceptor 에 의한 IL6 및 hyper IL6 에 의해 유도되는 세포 증식의 차단
Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1011, 1014, 1025, 1026, 1002, 및 TRU(X6T)-1019(서열번호: 617, 620, 631, 632, 608 및 670)에 대한 IL6 또는 Hyper IL6(IL6xR)에 의해 유도된 TF-1 세포의 세포 증식의 차단을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
신선한 성장 배지(10% FBS-RPMI 1640; 2mM L-글루타민; 100 units/ml 페니실린; 100 μg/ml 스트렙토마이신; 10 mM 헤페스; ImM 피루브산 나트륨; 및 2ng/ml Hu GM-CSF)내에 존재하는 0.3x106 TF-1 세포(사람 적백혈병 세포)를 세포 증식 분석을 수행하기 하루 전에 96-웰 평평한 바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 그리고서 세포들을 수득하여 분석 배지(GM-CSF, 사이토카인이 없는 것을 빼고는 성장 배지와 동일)으로 두 번 세척한 후, 분석 배지에서 1 x 105 세포/ml로 재부유하였다. IL-6 활성을 차단하기 위하여, NFSFRlB::항-HIL-6 Xceptor 또는 항체의 연속적인 희석은 96-웰 플레이트 내의 고정된 농도의 재조합 인간 IL-6(rhIL-6) (R&D Systems, Minneapolis, MN) 또는 hyper IL-6(HIL-6)와 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 전-배양하였다. 인간 IgG; 인간 gp130-Fc 키메라(R&D Systems); 항-hIL-6 항체(R&D Systems); 및 항-hIL-6R 항체(R&D Systems)를 포함하는 콘트롤을 사용하였다. 전-배양한 후, 1x104 세포(100 μl 내에 존재)를 각각의 웰에 첨가하였다. 200 μl/웰의 총 양에 존재하는 TNFSFRlB: :HIL-6, rhIL-6, 또는 HIL-6 및 세포를 포함하는 최종 분석 혼합물은 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 배양의 마지막 4 내지 6시간 동안, 3H-티미딘(분석 배지에 존재하는 20 μCi/ml, 25 μl/웰)을 첨가하였다. 세포는 UniFilter-96 GF/c 플레이트 위에서 수득하였고, 통합된 3H-티미딘은 탑카운트 판독기(TopCount reader) (Packard)로 측정하였다. 데이타는 3회의 cpm 평균 ± SD로 나타낸다. 차단 백분율은 100 - (시험물 cpm - 대조군 cpm /최대 cpm - 대조군 cpm) * 100이다.
도 5A 및 5B는 TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카르복시 말단에 존재하든 안하든지 간에, 모든 Xceptor 융합 단백질은 각각 IL6 또는 Hyper IL6, 또는 두 개 모두에 의해 유도되는 세포 증식을 차단할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 7
Xceptor 에 의한 TNF -a와 RNFR 의 결합 차단의 ELISA 분석
Xceptor 융합 단백질 TRU(XTO)- 1004, 1006, 1007, 1008, 1013 및 1019 (서열번호: 각각 610, 612, 613, 614, 619 및 625)에 의해 TNF-α 와 TNF 수용체의 결합의 차단을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
pH 7.2 내지 pH 7.4의 PBS 내의 0.25 내지 0.5 μg/ml 에서 100 μl 인간 TNFR2-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN)를 96-웰 플레이트 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮어 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. PBS-T로 네 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 2시간 동안 배양하였다 (또는 4℃에서 하룻밤 동안). 다음과 같은 샘플들은 초기 농도 50 내지 250 μM의 작용 완충액에서 연속으로 5배 희석하였다: Xceptor TNFRSF1B ::항-HIL6 샘플, 양성 대조군 Enbrel(etanercept) 및 항-TNF-α(R&D Systems), 및 대조군 인간 gp130-Fc 키메라(R&D Systems) 및 인간 IgG. 연속으로 희석된 Xceptor 샘플들의 동일한 양을 Hyper IL-6(Hyper IL-6의 최종 농도는 2.5 ng/ml)와 혼합하여, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 재조합 인간 TNFR2-Fc이 코팅된 플레이트의 2개의 웰에 연속으로 희석된 Xceptor/HIL6 혼합물, 인간 gp130-Fc 키메라, 항-인간 IL-6R, 항-인간 IL-6, 인간 IgG, 및 Enbrel(etanercept)를 100 μl/웰로 첨가하였고, 실온에서 1.5시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액의 200 ng/ml 용액에서 웰 당 100 μl의 항-인간 TNFα-바이오틴(R&D Systems)을 첨가하였고, 플레이트를 덮어 실온에서 1 내지 2시간 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 다섯 번 세척한 후, 작용 완충액에서 1:1,000으로 희석된 100 μl/웰 서양 고추냉이 퍼옥시다제-접합된 스트렙트아비딘(Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)을 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며, 실온에서 30분 동안 배양하였다. PBS-T로 플레이트를 여섯 번 세척한 후, 100 μl/웰 3,3,5,5-테트라메틸베지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Rockford, IL)을 첨가하여 약 3 내지 5분 동안 반응시킨 후, 웰 당 50 μl 정지 완충액 (IN H2SO4)를 이용해 반응을 중단하였다. 각각의 웰의 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 6은 Xceptor 단백질은 TNF-α 와 TNF 수용체 결합을 차단하였음을 나타내는데, 이것은 TNFR-Fc에 의한 차단과 거의 동등하였다.
실시예 8
Xceptor 를 이용한 TNF -a 에 의해 유도되는 세포 사멸의 차단
Xceptor 융합 단백질 TRU(XT6)-1011, 1014, 1025, 1026, 1002 및 TRU(X6T)-1019(서열번호: 각각 617, 620, 631, 632, 608 및 670)에 대한 TNF-α에 의해 유도되는 L929 세포 사멸의 차단을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
L929 마우스 섬유아세포(ATCC, Manassas, VA)의 현탁액은 배양액(10% FBS-RPMI 1640; 2 mM L-글루타민; 100 단위/ml 페니실린; 100 μg/ml 스트렙토마이신; 및 10 mM 헤페스)내에 2 x 105 세포/ml 밀도로 준비하였고, 96-웰 평편 바닥 검정 플레이트의 각각의 웰에 100 μl을 첨가하였고, 37°C, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 하룻밤 동안 배양하였다. 분석 배지(2% FBS가 첨가된 것만 제외하고는 배양액과 동일)에서 연속으로 희석된 Xceptor TNFRSF IB: :항-HIL6 샘플과 동일한 양의 재조합 인간 TNF-α(rhTNFα; R&D Systems, Minneapolis, MN)를 혼합하여 37°C, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하였다. 양성 대조군(즉, TNFα에 의해 유도된 L929 세포의 사멸을 차단하는 상기 약물)은 Enbrel(etanercept), rhTNFR2-Fc 키메라(R&D Systems, Minneapolis, MN), 및 항-TNFα 항체(R&D Systems, Minneapolis, MN)를 포함하였다. 대조군은 분석 배지 단독(TNF-α이 첨가되지 않음) 및 항체 hIgG(TNFα가 첨가된 것과 함께)를 포함하였다. TNFα 활성을 분석하기 위하여, L929 세포에서 배양액을 제거하여 각각의 웰에 50 μl의 TNFα/Xceptor 또는 콘트롤 혼합물, 및 50 μl 악티노마이신 D(Sigma- Aldrich, St. Louis, MO) (4 μg/ml의 신선하게 준비한 작용 완충액로부터 얻음)를 첨가하였다. 이후, 세포는 37°C, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존을 측정하기 위하여, 제조사의 지시에 따라 100 μl ATP lite 1 단계 시약(PerkinElmer, Waltham, MA)를 각각의 웰에 첨가하여 2분 동안 쉐이킹한 후, 탑카운트 판독기(TopCount reader) (Packard)를 사용하여 발광을 측정하였다.
도 7은 TNFRSF1B 엑토도메인이 융합 단백질 분자의 아미노- 또는 카르복시 말단에 존재하든 안하든지 간에, 모든 Xceptor 융합 단백질이 본 분석에서 TNF-α에 의해 유도된 세포 사멸을 차단할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 9
Xceptor 와 리간드 결합의 ELISA 분석
TNFRSF1B 엑토도메인 및 TWEAKR 엑토도메인(서열번호: 798), OPG 엑토도메인(서열번호: 799), TGFβRII 엑토도메인 또는 IL7R 엑토도메인(서열번호: 801) 중 하나를 포함하는 xceptor 분자의 TWEAK, RANKL, TGFβ 또는 IL7 각각이 리간드에 결합하는 능력을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
PBS 내의 1μg/ml 농도의 마우스 및 인간 리간드(R&D Systems, Minnesota, MN)를 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 250 μl 차단 완충액 (3% BSA가 포함된 PBS-T)를 각각의 웰에 첨가하였고, 플레이트를 덮어 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 초기 농도 300ng/ml 의 작용 완충액(1% BSA가 포함된 PBS-T)에서 xceptor의 연속적인 3배 희석이 이루어졌다. 음성 대조군으로서, 상관없는 xceptor를 사용하였다. 플레이트를 RT에서 1시간 동안 배양하였다. PBS-T로 다섯 번 세척한 후, l00 μl/웰 의 HRP-접합된 항-인간 IgG-Fc(작용 완충액 내의 1 :5000)를 첨가하였고, 플레이트를 덮었으며 RT에서 1시간 동안 배양하였다. PBS-T로 다섯 번 세척한 후, 100 ul의 Quant-Blu 기질(Pierce, Rockford, IL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 RT에서 10 내지 30분 동안 배양하였고, 325/420nm에서 형광을 측정하였다.
상기 결과들은 아래의 표 3에 나타내었다. 마우스 및 인간 TGFβ가 99% 일치한다고 알려졌기 때문에, TNFRxTGFβRII 와 마우스 TGFβ의 결합은 테스트 하지 않았다.
TNFR x R 리간드 마우스 리간드 결합 인간 리간드 결합
TNFR x TWEAKR TWEAK +++ +++
TNFR x OPG RANKL +++ +++
TNFR x TGFβRII TGFβ 동종 +++
TNFR x IL7R IL7 ND +
ND = NOT DONE (수행하지 않음)
실시예 10
Xceptor 에 의한 TWEAK -유도된 세포 사멸의 차단
TNFRSF1B 엑토도메인 및 TWEAKR 엑토도메인(서열번호: 798)를 포함하는 Xceptor에 대한 TWEAK-유도된 HT29 세포 사멸의 차단은 문헌(Nakayama et al.(J. Immunol. 168:734, 2002))에 의해 기술된 방법을 사용하여 조사하였다.
간단하게, 96-웰 평편 바닥 플레이트에서, Xceptor 샘플은 웰 당 100 μL의 200 ng/ml 인간 TWEAK(R&D Systems, Minneapolis, MN)를 포함하는 배양액(10% FCS 및 ImM 소디움 피루브산이 포함된 RPMI)에서 연속적으로 희석하였고, 37℃, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 1.5시간 동안 배양하였다. 음성 대조군은 상관없는 Xceptor 단백질(TWEAK이 첨가됨) 및 분석 배지 단독(TWEAK이 첨가되었거나 그렇지 않음)을 포함한다. 배양한 후, 40 ng/ml 인간 IFN-γ(R&D Systems, Minneapolis, MN)를 포함하는 100 ul 배양액 내의 5x103 HT29 세포(ATCC, Manassas, VA)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트는 그리고서 37℃, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 96시간 동안 배양하였다. 세포 생존을 측정하여 TWEAK 활성을 분석하기 위하여, HT29 세포로부터 100 μL의 배양액을 제거하였고, 이후 10 μL의 WST-8 시약(Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 배양하였고, 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 8은 TWEAK 수용체 엑토도메인을 포함하는 xceptor 융합 단백질은 본 분석에서 TWEAK-유도된 세포 사멸을 차단하였다는 것을 증명한다.
실시예 11
Xceptor 에 의한 RANKL -매개의 파골세포 형성의 차단
TNFRSF1B 엑토도메인 및 OPG 엑토도메인(서열번호: 799)을 포함하는 Xceptor에 의한 RAW 246.7 세포에서 RANKL-매개의 파골세포 형성의 차단은 Lee et al.(J. Biol. Chem. 280(33):29929, 2005)의 방법을 사용하여 조사하였다.
간단하게, 96 웰 평편-바닥 플레이트에서, 30 ng/ml mRANKL(R&D Systems, Minneapolis, MN)을 포함하는 배양액(10% FCS가 포함된 DMEM)에서 xceptors를 연속적으로 희석(50 ul/웰) 하였다. 플레이트는 37℃, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 1.5시간 동안 배양하였다. 배양한 후, 5 x 103 RAW246.7 세포(ATCC, Manassas, VA)를 50 ul의 배양액이 들어있는 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트는 37℃, 5% CO2 가습된 대기의 인큐베이터에서 6일 동안 배양하였다. 음성 대조군은 상관없는 xceptor 단백질(RANKL와 함께) 및 배양액 단독(RANKL와 함께 및 없이)을 포함하였다.
6일 후, 파골세포-생성된 타트레이트-저항성 산 포스파타제(tartrate-resistant acid phosphatase)(TRAP) 활성을 ELISA(IDS, Fountain Hills AZ)로 분석하였다. 간단하게, 각각의 웰에서 25 ul을 제거하여, 준비한 항-마우스TRAP 항체로 코팅된 미세적정 플레이트에 첨가하였다. 75 ul의 0.9% NaCl를 처리한 후, 25 μL의 방출 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 다양한 양의 재조합 마우스 TRAP 및 단백질의 ELISA 양성 대조군은 키트에 포함되었다. 플레이트는 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS-T로 세 번 세척한 후, 모든 웰에 100 ul의 pNPP 기질 용액을 첨가하였고, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 각 웰에서의 반응은 25 μL의 0.32M NaOH에 의해 중단되었고, 흡광도는 450 nm에서 측정하였다.
도 9는 인간 OPG를 포함하는 xceptor 융합 단백질은 RANKL-처리된 RAW 246.7 세포에서의 TRAP 활성을 측정함으로써 파골세포의 형성을 차단하였다는 것을 나타낸다.
실시예 12
biacore 에 의해 측정된 RNFa 의 결합 친화성
Xceptor 융합 단백질인 TRU(XT6)-1002(서열번호: 608) 및 Enbrel이 TNFα에 결합하는 능력은 다음과 같이 BiacoreTlOO 기구(GE Healthcare, Piscataway, NJ)를 사용함으로써 결정되었다.
TNFα 결합체는 단일클론 마우스 항-인간 Fc에 의해 캡쳐되었으며, 이것은 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 및 iV-하이드록시숙신이미드를 사용하여 아민을 통해 공유결합으로 카르복실메틸 덱스트란 표면(CM4)과 접합하였다. 활성화된 표면의 차지되지 않은 부위는 에탄올아민으로 차단하였다. 캡쳐링 항체(항 hFc로 언급함)는 모든 하위 분류에 대한 IgG Fc의 CH2 도메인에 결합하고, 분석 과정 동안에 캡쳐된 TNFα 결합체로부터 식별할 수 없는 분리를 나타내었다. 매 주기 마다, 주어진 TNFα 결합체는 저밀도(<100RU)의 플로우 세포 2 및 고밀도(>300RU)의 플로우 세포 4에서 캡쳐되었던 반면에, 플로우 세포 1 및 3은 대조 세포로써 사용하였다. 매 주기 마다, 단일 농도(0-8 nM)의 TNFα를 525초 동안 분당 40 ul로 주입하였다. 분리 시간은 0 내지 4 nM TNFα에 대해서는 1분, 또는 0 및 8 nM TNFα에 대해서는 1시간 중 어느 하나였다. 마지막 사이클에서, 표면은 항 hFc 캡쳐 항체에 결합된 단백질을 분리하는 3M MgCl2를 사용하여 부드럽게 재생되었다. 고밀도 표면에 대해 8 nM TNFα를 주입한 것의 데이터는 해리도 상수, kd를 계산하는데 사용되었다. 이러한 매개변수의 수치는 이후 고정되었고, 저밀도 표면의 데이터는 해리도 상수인 ka 및 Rmax를 계산하는데 사용되었다. 본 전략은 분리 단계에 대한 신호-대-잡음를 최대화하고, 분리 단계 데이터에 대한 거대한 수송 제한을 감소시킨다. 본 분석에는 BIAevaluation 소프트웨어를 사용하였다. 본 연구의 결과는 아래의 표 4에 나타나있다.
이러한 데이터는 이중특이성 분자, TRU(XTo)- 1002, 의 TNFaR 부분은 Enbrel와 유사한 친화성으로 TNFa 결합한다는 것을 증명한다.
칩 위 용액 내 ka(M-1S-1) kd(s-1) KD(pM)
10 mM Enbrel TNFα 3.1 E+07 5.3 E-05 1.7
10 mM TRU(XT6)-1002 TNFα 4.7 E+07 1.4 E-04 3.1
실시예 13
Hyper IL6 및 GP130 사이토카인 이외의 결합 특이성
Xceptor 융합 단백질이 IL6 및 gp130 사이토카인 IL-11, 백혈병 억제 인자(LIF), 온코스타틴 M(OSM) 및 카디오트로핀-1(CT-1)에 의해서 TF-1 세포 증식의 유도에 미치는 영향을 다음과 같이 상당 부분 조사하였다.
신선한 성장 배지(10% FBS-RPMI 1640, 2mM L-글루타민, 100 단위/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 10 mM 헤페스, ImM 피루브산 나트륨 및 2ng/ml Hu GM-CSF)에 존재하는 0.3x106 TF-I 세포(인간 적백혈병 세포)는 세포증식 분석을 수행하기 하루 전에 96-웰 평편 바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 수득하여 분석 배지(GM-CSF, 사이토카인을 제외한 성장 배지와 같음)로 두 번 세척한 후, 분석 배지에서 1 x 105 세포/ml로 재부유 하였다. LIF, OSM, 및 CT-1 활성의 차단을 조사하기 위하여, TNFSFR1B::항-HIL-6 xceptors TRU(XT6)-1002(서열번호: 608), TRU(XT6)-1019(서열번호: 625), TRU(XT6)-1022(서열번호: 628), 및 TRU(XT6)-1025(서열번호: 631)의 연속적인 희석은 96-웰 플레이트 내의 고정된 농도인 각각의 gpl30 사이토카인 또는 hyper IL-6(HIL-6)와 함께 37℃, 5% CO2에서 전-배양하였다. 전-배양한 이후, 1 x 104 세포(100 μl 내)를 각각의 웰에 첨가하였다. TNFSFR1B: :HIL-6, gp130 사이토카인 또는 HIL-6 및 세포를 포함하는 200 μl/웰의 총 양의 최종 분석 혼합물은 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 배양의 마지막 4 내지 6시간 동안, 3H-티미딘(분석 배지 내의 20 μCi/ml, 25 μL/웰)을 첨가하였다. 세포는 UniFilter-96 GF/c 플레이트 위에서 수득하였고, 탑카운트 판독기(TopCount reader) (Packard)를 사용하여 통합된 H-티미딘을 결정하였다. 차단 백분율 = 100 - (테스트 cpm - 콘트롤 cpm /최대 cpm- 콘트롤 cpm)* 100.
상기 결과는 xceptor는 IL6 활성을 차단하였지만, IL-11, LIF, OSM 또는 CT-1(데이타는 보여지지 않음)은 차단하지 못하였고, 따라서 hyper IL6에 결합하였지만, 테스트된 다른 gp130 사이토카인에는 어떠한 영향도 미치지 않았음을 나타내었다.
실시예 14
SMIP 및 Xceptor 의 간세포에 존재하는 IL6R 와의 결합
TRU(S6)-1002, TRU(XT6)-1019 및 항-IL6 항체 hu-PMl가 간-유래의 HepG2 세포의 IL6R에 결합하는 능력을 다음과 같이 조사하였다.
HepG2 세포는 FACS 완충액로 세척하였고, FACS 완충액(PBS + 3% FBS)에서 2 x 106 세포/mL로 맞추었다. 96-웰 플레이트의 웰에 상기 용액 50 μL를(105 세포/웰)을 첨가하였다. 플레이트는 희석된 테스트 분자를 첨가하기 전까지 37℃에서 유지하였다. 테스트 분자의 연속적인 희석은 세포를 첨가하면 1X로 희석되는 2X 작용 스탁을 제공하기 위해 FACS 완충액에서 준비하였다. 희석된 테스트 분자를 세포에 첨가하였고(50 μL/웰), 세포들은 아이스에서 20분 동안 배양되었다. 전체의 IgG는 콘트롤로서 사용되었다. 그리고서 상기 세포들은 FACS 완충액를 이용해 두 번 세척하였고, 피코에리트린-접합된 염소 항-인간 항체(Jackson Labs; FACS 완충액에서 1 :200으로 희석됨)에서 재부유하였다. 암실에서 아이스에서 20분 동안 배양한 후에, 세포들은 FACS 완충액로 두 번 세척하였고, 200 ul PBS로 재부유 하였으며, LSRII™ 유세포 분석기(BD Biosciences, San Jose, CA)로 분석하였다.
도 10에 나타난 바와 같이, TRU(S6)-1002 및 TRU(XTo)- 1029은 근본적으로 HepG2 세포와 결합하지 않았다.
실시예 15
SMIP 및 Xceptor 에 의한 마우스에서의 IL -6 및 TNF 의 활성 차단
본 명세서에서 기술한 마우스에서 IL-6 또는 TNF-유도된 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 생성을 차단하는 SMIP 및 Xceptor 융합 단백질의 능력은 아래 기술된 바와 같이 조사하였다. 인간 및 마우스에서 SAA는 주된 급성-단계 단백질 중 하나이다. 혈장에서의 증진된 SAA 수준이 급성 염증에서 발견되었고, 이것은 간, 신장 및 비장(Rienhoff et al. (1990) MoI. Biol. Med. 7:287)에 영향을 미치는 아밀로이드증을 야기하였다. 단독으로 투여하였을 때, IL-6 및 TNF 모두 SAA를 유도한다고 나타났다 (Benigni et al., (1996) Blood 87:1851; Ramadori et al., (1988) Eur. J. Immunol. 18:1259).
(a) HvperIL-6 활성의 차단
암컷 BALB/C 마우스에 0.2 ml PBS, 또는 Enbrel(200 μg), PBS 내의 TRU(S6)-1002(200 μg) 또는 TRU(XT6)-1002(300 μg 또는 500 μg)를 안구 뒤에 주입하였다. 1시간 후, 마우스에 0.2 ml PBS내의 IP 또는 PBS 내의 2 μg 인간 hyper-IL6를 주입하였다. 마우스 혈청은 IP 주입 2시간 및 24시간 후에 수집하였다. SAA의 혈청 농도는 ELISA에 의해 결정하였고, sgp130의 농도는 루미넥스-기반의 마우스 수용성 수용체 분석에 의해 결정하였다. 도 11 및 도 12에 나타난 바와 같이, TRU(S6)-1002 및 TRU(XTo)- 1002은 hyperlLβ-유도된 sgpl30 및 SAA 모두의 발현을 차단하였다.
(b) TNF 활성의 차단
암컷 BALB/C 마우스에 0.2 ml PBS, 또는 Enbrel(200 μg), PBS 내의 TRU(S6)-1002(200 μg) 또는 TRU(XT6)-1002(300 μg)를 안구 뒤에 주입하였다. 1시간 후, 마우스에 0.2 ml PBS 내의 IP 또는 PBS 내의 0.5 ug 마우스 TNF-α를 주입하였다. 마우스 혈청은 IP 주입 2시간 및 24시간 후에 수집하였다. SAA의 혈청 농도는 ELISA에 의해 결정되었고, sgp130의 농도는 루미넥스-기반의 기반의 수용성 수용체 분석에 의해 결정하였다. 도 13A 및 도 13B에 나타난 바와 같이, Xceptor TRU(XTo)-1002은 TNFα-유도된 SAA의 발현을 차단하였고, 주입 2시간 후 SAA의 수준은 Enbrel로 처리했을 때와 비슷하였다.
실시예 16
In vivo 상에서의 Xceptor 활성
본 명세서에서 기술한, Xceptor 분자의 치료적 효과는 아래에 기술된 바와 같이 질병의 동물 모델에서 조사하였다.
(a) 다발성 골수종
특성이 잘 나타난 두 개의 5T2 다발성 골수종(5T2MM) 모델로 불리는 다발성 골수종 마우스 모델 및 5T33 다발성 골수종(5T33MM) 모델 중 최소 하나로부터 Xceptor 분자의 활성을 조사하였다. 5T33 모델에서는, 종양 세포(예방 모드)를 주입한 시간부터 마우스에 xceptor를 처리하였다. 5T2MM 모델에서는, 마우스를 질병의 발병으로부터 처리한다 (치료학적 모델). 처리가 종양 발달 및 혈관 형성에 미치는 효과는 두 개의 모델 모두에서 평가하였고, 골 연구는 또한 5T2MM 모델에서 수행하였다.
골수종의 5TMM 뮤린 모델은 초기에 Radl 등(J. Immunol. (1979) 122:609; 또한 Radl et al., Am. J. Pathol. (1988) 132:593; Radl, J. Immunol. Today (1990) 11 :234)에 의해 발전하였다. 이의 임상 특성은 사람 질병과 매우 유사하다: 종양 세포는 골수 내에 위치하며, 혈청 파라단백질 농도는 질병 발달의 척도이고, 신생혈관화는 5T2MM 및 5T33MM 모델 둘 다에서 증가하며(Van Valckenborgh et al., Am. J. Pathol.(1988) 132:593), 및 특정 세포주에서 명확한 골분해성 골 질병이 발달한다. 5T2MM 모델은 중간의 종양 성장 및 골분해성 골 병변의 발달을 포함한다. 이들 병변은 암성 골 용적에 있어서의 감소, 감소된 골 무기질 밀도 및 증가된 수의 파골세포와 관련되어 있다 (Croucher et al., Blood (2001) 98:3534). 5T33MM 모델은 보다 신속한 종양이 생기며, 골수외에, 종양 세포는 또한 간에서 성장한다 (Vanderkerken et al., Br. J. Cancer (1997) 76:451).
5T2 및 5T33MM 모델은 광범위하게 특성을 묘사하였다. 특이적인 모노클로날 항체가 검출을 허용하며, ELISA에 의한 혈청 파라단백질의 높은 민감성 및 FACS 분석 및 조직학적 단면의 면역염색 둘 다에 의한 종양 세포의 특이적인 염색을 허용하는 5T2 및 5T33MM 둘 다의 유전자형에 대해 생성되었다 (Vanderkerken et al., Br. J. Cancer (1997) 76:451). VH 유전자의 서열 분석은 RT-PCR 및 노던 블롯 분석에 의한 세포 탐지를 가능하게 하였다 (Zhu et al., Immunol. (1998) 93:162). in vitro 및 in vivo 실험 모두에서 사용될 수 있는 5TMM 모델은 전형적인 MM 질환을 발생시키고, 다른 방법들을 이용해 골수, 혈청 파라단백질 농도, 골수 혈관신생(미세혈관 밀도를 측정함으로써) 및 골분해 골병변(방사선사진법, 밀도계측 및 조직형태계측의 조합에 의해)에서의 종양 부하를 평가할 수 있다. 이러한 후자의 매개변수의 조사는 임상 전의 환경 및 성장 연구 및 완벽한 동질유전자적 미세환경에서의 골수종 세포의 생물학에서의 5TMM 모델의 사용을 허용한다. MM 세포 자신들을 표적으로 하는 분자 및 골수 미세환경을 표적으로 하는 분자 모두 연구될 수 있다. 구체적으로, 5T33MM 모델은 미세환경 및 MM 세포 자신들 모두를 연구하는데 사용될 수 있는 반면에, 5T2MM 모델은 또한 골 질환과 연관된 골수종 연구에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기술한, Xceptor 분자의 예방 효과를 연구하기 위하여, 0일째에서 C57BL/KaLwRij 마우스에 2 x 106 5T33 MM 세포 및 Xceptor를 주입하였다. 마우스는 28일째에 해부하였고, 종양 발달은 혈청 단백질 농도 및 분리된 골수 세포 내의 종양 세포의 백분율을 결정함으로써 측정되었다 (항-이디오타이프 항체를 이용한 유세포 분석기 또는 세포도말(cytosmears)에 의해서 결정되었다). 비장 및 간의 무게를 측정하고, 상기 기관들은 추가적인 분석을 위하여 4% 포름알데히드에서 고정하였다. 골 샘플들은 파라핀 섹션에 대한 CD31 면역염색 및 미세혈관 밀도의 정량화를 포함하는 추가적인 과정을 위하여 고정하였다.
본 명세서에 기재한 Xceptor 분자의 치료학적 효능을 연구하기 위해, 마우스에게 5T2MM 세포를 0일 째에 주사하고, Xceptor를 혈청 파라단백질의 검출가능한 수준의 존재에 의해 측정된 것으로서, 질병 발병 이후에 투여한다. 마우스는 Xceptor 투여한 약 5주 후에 해부하였고, 종양 발달은 예방 연구에 대하여 전술한대로 평가하였다. 또한, 골 분석은 골 병변의 수 및 섬유주의 골 영역을 결정하기 위하여 X-ray를 사용하여 수행하였고, 파골세포의 수를 평가하기 위하여 TRAP 염색을 수행하였다.
(b) 류마티스 관절염
본 명세서에서 기술한 xceptor 분자 어느 하나의 치료적 효과는 콜라겐 유도된 관절염(CIA)이라고 불리는 류마티스 관절염(RA) 및 글루코오스-6-인산염 이성화효소(G6PI) 모델인 두가지 뮤린 모델 중 최소한 하나에서 조사하였다. 이러한 모델들 각각은 RA에서의 치료적 약물의 특정한 부류의 효과를 예상하는데 유용함이 나타났다 (Holmdahl (2000) Arthritis Res. 2:169; Holmdahl (2006) Immunol. Lett. 103:86; Holmdahl (2007) Methods MoI. Med. 136:185; McDevitt, H. (2000) Arthritis Res. 2:85; Kamradt and Schubert (2005) Arthritis Res. Ther. 7:20).
(i) CIA 모델
CIA 모델은 발병과정 및 면역학적 기초에 대해서 매우 특성화된 관절염 마우스 모델이다. 게다가, 환자에서 질환을 억제하는 약물의 능력을 측정하는데 완벽하지는 않을지라도, 상기 모델은 가장 널리 사용되는 RA 모델이고, 상기 모델은 RA에 대한 강력한 새로운 치료법을 조사할 때에 선택되어야 할 많은 모델에 의하여 고려되어진다 (Jirholt et al. (2001) Arthritis Res. 3:87; Van den Berg, W.B. (2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:232; Rosloniec (2003) Collagen-Induced Arthritis. In Current Protocols in Immunology, eds. Coligan et al., John Wiley & Sons, Inc, Hoboken, NJ).
CIA 모델에서, 관절염은 프로인드 완전 면역 보강제(CFA) 내의 콜라겐 II(CII)를 처리한 수컷 DBA/1 마우스의 면역주사에 의하여 유도된다. 구체적으로, 마우스는 21일째에 CFA 내의 CII를 피부 내에/피하 내에 주입하였고, 0일째에 프로인드 불완전 면역 보강제(IFA) 내의 CII로 인해 증폭하였다. 마우스는 CII/IFA로 증폭된 날 동안에(내에) 관절염의 임상적 징후를 발전시킨다. CII/CFA로 면역력을 갖게 된 마우스의 부분 집합(0% 내지 10%)은 증폭없이 0일째 또는 0일쯤에 관절염의 징후를 발전시키고, 실험으로부터 배제된다. 몇몇 CIA 실험에서, 증폭는 허용되고, CII/CFA로 면역주사 이후 21일부터 Xceptor 또는 콘트롤로 대신 처리된다.
마우스는 Xceptor, 수송체(PBS), 또는 예방적 및/또는 치료적 식이요법 내의 대조군 또는 양성 대조군을 처리하였다. 예방적 처리는 0일째에 시작하여 콘트롤(미처리된) 마우스 내의 질환이 정점일 때까지 지속된다. 치료적 처리는 대다수의 마우스가 경증의 관절염을 나타낼 때 시작한다. CIA 및 G6PI-유도된 관절염 모델 모두에서 좋은 효과를 나타낸 Enbrel는 양성 대조군으로서 사용하였다. 매번 실험할 때마다 수집한 데이터는 임상적 수치 및 관절염의 누적발생률을 포함한다. CIA 모델에서의 관절염의 임상적 징후는 아래의 표 5에 나타난 바와 같이 0 내지 4의 등급을 사용하여 점수화하였다.
수관찰
특정한 부기 또는 적열상태 없음
1 내지 3개의 부기/적열상태
3개 이상의 적열상태 및/또는 부기, 발, 부어오른 또는 적열상태의 발목의 온화한 부기, 또는 앞발의 온화한 부기/적열상태
적당한 적열상태의 부어오른 발
극심한 적열상태 및 발 전체의 부기
( ii ) G6PI 모델
G6PI 모델에서, 관절염은 어쥬번트 내의 G6PI로 처리한 DBA/1 마우스의 면역주사에 의하여 유도된다 (Kamradt and Schubert (2005) Arthritis Res. Ther. 7:20; Schubert et al, (2004) J. Immunol. 172:4503; Bockermann, R. et al. (2005) Arthritis Res. Ther. 7:R1316; Iwanami et al., (2008) Arthritis Rheum. 58:754; Matsumoto et al., (2008) Arthritis Res. Ther. 10:R66). G6PI는 신체 내의 거의 모든 세포에 존재하는 효소이고, 면역주사가 왜 연결부위 특이적 질환을 유도하는지에 대해서는 알려지지 않았다. CTLA4-Ig, TNF 길항제(예를 들어, Enbrel) 및 항-IL6 수용체 단일클론항체 같은 수많은 약물은 G6PI 모델에서 관절염의 발달을 저해한다고 나타났다.
수컷 DBA/1 마우스는 관절염을 유도하기 위하여 프루인드 완전 면역 보강제(CFA) 내의 G6PI를 이용하여 면역력을 갖게 하였다. 구체적으로, 마우스는 0일째에 CFA 내의 G6PI를 이용하여 피부 내에/피하 내에 주입하였고, 면역주사 일 동안에 관절염의 임상적 징후를 발전시킨다. 앞서 전술한 바와 같이, 마우스는 Xceptor, 수송체(PBS), 또는 예방적 및/또는 치료적 식이요법 내의 대조군 또는 양성 대조군을 처리하였다. 예방적 처리는 0일째에 시작하여 콘트롤 마우스 내의 질환이 정점일 때까지 지속된다. 치료적 처리는 대다수의 마우스가 경증의 관절염을 나타낼 때 시작한다. CIA 및 G6PI-유도된 관절염 모델 모두에서 좋은 효과를 나타낸 Enbrel는 양성 대조군으로서 사용되었다. 매번 실험할 때마다 수집한 데이터는 임상적 수치 및 관절염의 누적발생률을 포함한다. CIA 모델에서의 관절염의 임상적 징후는 CIA 모델에서 사용된 것과 유사한 등급을 사용하여 점수화 하였다.
(c) 다낭성신종
다낭성신종의 처리에 이용되는 본 명세서에서 기술한 TNF 길항제를 포함하는 xceptor 융합 단백질의 효과는 문헌(Gattone et al, Nat. Med. (2003) 9:1323; Torres et al, Nat. Med. (2004) 10:363; Wang et al., J. Am. Soc. Nephrol. (2005) 16:846; 및 Wilson (2008) Curr. Top. Dev. Biol. 84:311.)에 기술된 뮤린 모델에서 테스트하였다.
본 발명은 전술한 특정 구체예에 대하여 기술하였지만, 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 분야에 대해 분명할 것이다. 따라서, 전술한 본 발명의 구체예는 나열하기 위한 것이나, 이제 한정되지는 않는다. 다양한 변화들은 다음의 청구항에 기재된 본 발명의 정신 및 범위로부터 동떨어지지는 것 없이 만들어질 것이다. 본 명세서에서 언급한 문헌은 참조로서 통합되었다.
서열번호: 1 내지 834는 첨부된 서열 목록에 표기되어 있다. 기호 "n"을 포함하여, 첨부된 서열 목록에서 사용된 뉴클레오타이드 서열에 대한 코드는 WIPO 표준 ST.25(1998), 부록 2, 표 1에 따른다.
<110> EMERGENT PRODUCT DEVELOPMENT SEATTLE, LLC <120> TNF-a Antagonist Multi-Target Binding Proteins <130> IPA100859 <150> US61/134,098 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,100 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,095 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,097 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,101 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,099 <151> 2008-07-02 <150> US61/134,096 <151> 2008-07-02 <150> US61/180,097 <151> 2009-05-20 <160> 834 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 1 Ser Gly Glu Lys Leu Gly Asp Ile Tyr Ala Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 2 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 3 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val 1 5 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 4 Ser Gly Thr Asp Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn His Val Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> 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<220> <223> Made in a lab <400> 215 Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Phe Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 216 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 216 Gly Ile Asn Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Pro Val Gly Met 1 5 10 15 Asp Val <210> 217 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 217 Trp Tyr Asn Met Leu 1 5 <210> 218 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 218 Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 219 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 219 Asp Arg Gly Gly Ser Pro Phe Arg Pro Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 220 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 220 Glu Tyr Asp Met Leu 1 5 <210> 221 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 221 Ser Ile Trp Pro Ser Gly Gly Phe Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 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lab <400> 256 Trp Tyr Ser Met Trp 1 5 <210> 257 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 257 Tyr Ile Val Pro Ser Gly Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 258 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 258 Asn Leu Gly Glu Gly Phe Trp Ser Asp Tyr Tyr Pro Pro Leu Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 259 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 259 His Tyr Gly Met His 1 5 <210> 260 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 260 Ser Ile Tyr Pro Gly Met Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 261 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 261 Asp Arg Gly Ser Gly Ile Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 262 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 262 Trp Tyr Asp Met Leu 1 5 <210> 263 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 263 Val 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300 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333 <210> 781 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 781 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gagccagcga aagtgttcat aattttggca ttagttttat gaactggtac 120 caacagaaac ctggccaggc tcccaggctc ctcatctata ctgcatccaa ccaaggatcc 180 ggcatcccag ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcactct caccatcagc 240 agcctagagc ctgaagattt tgcagtttat tactgtcacc aaggtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaa 333 <210> 782 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 782 gacattgtgc tgacccagtc tccagcctcc ttggccgtgt ctccaggaca gagggccacc 60 atcacctgca gagccagcga aagtgttcat aattttggca ttagttttat gaactggtat 120 cagcagaaac caggacaacc tcctaaactc ctgatttaca ctgcatccaa ccaaggatcc 180 ggggtcccag ccaggttcag cggcagtggg tctgggaccg atttcaccct cacaattaat 240 cctgtggaag ctaatgatac tgcaaattat tactgtcacc aaggtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaa 333 <210> 783 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 783 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gagccagcga aagtgttggt aattttggca ttagttttgt gaactggtac 120 caacagaaac ctggccaggc tcccaggctc ctcatctatg ctgcctccaa ccaaggatcc 180 ggcatcccag ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcactct caccatcagc 240 agcctagagc ctgaagattt tgcagtttat tactgtcagc aaagtaagga ggttccgtac 300 acttttggcc aggggaccaa gctggagatc aag 333 <210> 784 <211> 334 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 784 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca gagccagcga aagtgttggt aattttggca ttagttttgt gaactggtat 120 cagcagaaac cagggaaagc ccctaagctc ctgatctatg ctgcctccaa ccaaggatcc 180 ggggtcccat caaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc 240 agtctgcaac ctgaagattt tgcaacttac tactgtcagc aaagtaagga ggttccgtac 300 acttttggcc aggggaccaa gctggagatc aagt 334 <210> 785 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 785 gaggtgcagc ttgttgagtc tggtggagga ttggtacagc ctaaagggac attgagactc 60 tcatgtgccg cctctggatt cagcttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaaga gtttggagtg ggttgctcgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagagtc accatctcca gagaggattc acaaagcatg 240 ctttatctgc aaatgaccaa cttgaaaact gaggacacag ccatgtatta ctgtgtgaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360 360 <210> 786 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 786 caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaagc ctggggcttc tgtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta catcttcacc agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gattggagag attaatccta gcaacggtcg tactaactac 180 aatgagaggt tcaagagcaa ggccacactg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240 attcaactca gcagcctgac atctgatgac tctgcggtct attactgttc aagatcggat 300 actaaggcta cgtgtgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 787 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 787 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagattc accatctcaa gagatgattc aaagaactca 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgctaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 360 <210> 788 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in a lab <400> 788 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaat acctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgc acagtgacta aaagtaataa gtatgcaaca 180 tattatgcag attcagtgag tgacagattc accatctcaa gagatgattc aaagaactca 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacgg ccgtgtatta ctgtgctaga 300 gaagattact acggcactct ggactactgg ggccaaggaa 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gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 2580 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc 2640 tgcctggtca aaggcttcta tccaagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 2700 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2760 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2820 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2880 aaa 2883 <210> 816 <211> 288 <212> PRT <213> Human <400> 816 Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu 1 5 10 15 Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His 20 25 30 Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu 35 40 45 His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile 50 55 60 Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala 65 70 75 80 Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg 85 90 95 Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe 100 105 110 Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr 115 120 125 Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln 130 135 140 Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val 145 150 155 160 Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asn Ile Thr 165 170 175 Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp 180 185 190 Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met 195 200 205 Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg 210 215 220 Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn 225 230 235 240 Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser 245 250 255 Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro 260 265 270 Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Pro Leu Trp 275 280 285 <210> 817 <211> 348 <212> PRT <213> Human <400> 817 Leu Glu Arg Leu Val Gly Pro Gln Asp Ala Thr His Cys Ser Pro Gly 1 5 10 15 Leu Ser Cys Arg Leu Trp Asp Ser Asp Ile Leu Cys Leu Pro Gly Asp 20 25 30 Ile Val Pro Ala Pro Gly Pro Val Leu Ala Pro Thr His Leu Gln Thr 35 40 45 Glu Leu Val Leu Arg Cys Gln Lys Glu Thr Asp Cys Asp Leu Cys Leu 50 55 60 Arg Val Ala Val His Leu Ala Val His Gly His Trp Glu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Glu Glu Lys Phe Gly Gly Ala Ala Asp Ser Gly Val Glu Glu Pro 85 90 95 Arg Asn Ala Ser Leu Gln Ala Gln Val Val Leu Ser Phe Gln Ala Tyr 100 105 110 Pro Thr Ala Arg Cys Val Leu Leu Glu Val Gln Val Pro Ala Ala Leu 115 120 125 Val Gln Phe Gly Gln Ser Val Gly Ser Val Val Tyr Asp Cys Phe Glu 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Ser Glu Val Arg Ile Trp Ser Tyr Thr Gln Pro Arg 145 150 155 160 Tyr Glu Lys Glu Leu Asn His Thr Gln Gln Leu Pro Ala Leu Pro Trp 165 170 175 Leu Asn Val Ser Ala Asp Gly Asp Asn Val His Leu Val Leu Asn Val 180 185 190 Ser Glu Glu Gln His Phe Gly Leu Ser Leu Tyr Trp Asn Gln Val Gln 195 200 205 Gly Pro Pro Lys Pro Arg Trp His Lys Asn Leu Thr Gly Pro Gln Ile 210 215 220 Ile Thr Leu Asn His Thr Asp Leu Val Pro Cys Leu Cys Ile Gln Val 225 230 235 240 Trp Pro Leu Glu Pro Asp Ser Val Arg Thr Asn Ile Cys Pro Phe Arg 245 250 255 Glu Asp Pro Arg Ala His Gln Asn Leu Trp Gln Ala Ala Arg Leu Arg 260 265 270 Leu Leu Thr Leu Gln Ser Trp Leu Leu Asp Ala Pro Cys Ser Leu Pro 275 280 285 Ala Glu Ala Ala Leu Cys Trp Arg Ala Pro Gly Gly Asp Pro Cys Gln 290 295 300 Pro Leu Val Pro Pro Leu Ser Trp Glu Asn Val Thr Val Asp Lys Val 305 310 315 320 Leu Glu Phe Pro Leu Leu Lys Gly His Pro Asn Leu Cys Val Gln Val 325 330 335 Asn Ser Ser Glu Lys Leu Gln Leu Gln Glu Cys Leu 340 345 <210> 818 <211> 481 <212> PRT <213> Human <400> 818 Glu Ile Cys Gly Pro Gly Ile Asp Ile Arg Asn Asp Tyr Gln Gln Leu 1 5 10 15 Lys Arg Leu Glu Asn Cys Thr Val Ile Glu Gly Tyr Leu His Ile Leu 20 25 30 Leu Ile Ser Lys Ala Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Arg Phe Pro Lys Leu 35 40 45 Thr Val Ile Thr Glu Tyr Leu Leu Leu Phe Arg Val Ala Gly Leu Glu 50 55 60 Ser Leu Gly Asp Leu Phe Pro Asn Leu Thr Val Ile Arg Gly Trp Lys 65 70 75 80 Leu Phe Tyr Asn Tyr Ala Leu 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Cys Pro Lys Val Cys Glu Glu 290 295 300 Glu Lys Lys Thr Lys Thr Ile Asp Ser Val Thr Ser Ala Gln Met Leu 305 310 315 320 Gln Gly Cys Thr Ile Phe Lys Gly Asn Leu Leu Ile Asn Ile Arg Arg 325 330 335 Gly Asn Asn Ile Ala Ser Glu Leu Glu Asn Phe Met Gly Leu Ile Glu 340 345 350 Val Val Thr Gly Tyr Val Lys Ile Arg His Ser His Ala Leu Val Ser 355 360 365 Leu Ser Phe Leu Lys Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gly Glu Glu Gln Leu 370 375 380 Glu Gly Asn Tyr Ser Phe Tyr Val Leu Asp Asn Gln Asn Leu Gln Gln 385 390 395 400 Leu Trp Asp Trp Asp His Arg Asn Leu Thr Ile Lys Ala Gly Lys Met 405 410 415 Tyr Phe Ala Phe Asn Pro Lys Leu Cys Val Ser Glu Ile Tyr Arg Met 420 425 430 Glu Glu Val Thr Gly Thr Lys Gly Arg Gln Ser Lys Gly Asp Ile Asn 435 440 445 Thr Arg Asn Asn Gly Glu Arg Ala Ser Cys Glu Ser Asp Val Leu His 450 455 460 Phe Thr Ser Thr Thr Thr Ser Lys Asn Arg Ile Ile Ile Thr Trp His 465 470 475 480 Ala <210> 819 <211> 10 <212> PRT <213> Human <400> 819 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 1 5 10 <210> 820 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Human <400> 829 Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro 20 <210> 830 <211> 19 <212> PRT <213> Human <400> 830 Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro 1 5 10 15 Ser Pro Ser <210> 831 <211> 6 <212> PRT <213> Human <400> 831 Val Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 <210> 832 <211> 107 <212> PRT <213> Human <400> 832 Val Cys Ser Arg Asp Phe Thr Pro Pro Thr Val Lys Ile Leu Gln Ser 1 5 10 15 Ser Ser Asp Gly Gly Gly His Phe Pro Pro Thr Ile Gln Leu Leu Cys 20 25 30 Leu Val Ser Gly Tyr Thr Pro Gly Thr Ile Asn Ile Thr Trp Leu Glu 35 40 45 Asp Gly Gln Val Met Asp Val Asp Leu Ser Thr Ala Ser Thr Thr Gln 50 55 60 Glu Gly Glu Leu Ala Ser Thr Gln Ser Glu Leu Thr Leu Ser Gln Lys 65 70 75 80 His Trp Leu Ser Asp Arg Thr Tyr Thr Cys Gln Val Thr Tyr Gln Gly 85 90 95 His Thr Phe Glu Asp Ser Thr Lys Lys Cys Ala 100 105 <210> 833 <211> 112 <212> PRT <213> Human <400> 833 Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro 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Claims (14)

  1. 아미노 말단에서 카르복시 말단까지의 다음의 구조들 중 하나를 갖는 다-특이적 융합 단백질:
    (a) BD-ID-ED;
    (b) ED-ID-BD; 또는
    (c) ED1-ID-ED2
    상기 구조에서,
    ED는 TNF 길항제이고, ED1 및 ED2는 서로 다른 결합 또는 엑토도메인이며, 여기서 ED1 또는 ED2는 TNF 길항제이며,
    ID는 삽입 도메인이며; 또한
    BD는 IL6 길항제, RANKL 길항제, IL7 길항제, IL17A/F 길항제, TWEAK 길항제, CSF2 길항제, IGF 길항제, BLyS/APRIL 길항제, 또는 IL10 작용제이다.
  2. 제 1항에 있어서, BD가 면역글로불린 가변 결합 도메인인 다-특이적 융합 단백질.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, ED1 및 ED2가 수용체 리간드 결합 엑토도메인인 다-특이적 융합 단백질.
  4. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개재 도메인은 다음의 구조를 갖는 다-특이적 융합 단백질.
    -L1-CH2CH3-,
    상기 구조에서,
    L1은 면역글로불린 힌지 링커이고, 임의로 다른 아미노산으로 치환된 첫 번째 시스테인을 갖는 IgG1 힌지이며;
    -CH2CH3- 는 IgG1 Fc 도메인의 CH2CH3 영역이며, 임의로 FcRn 결합을 유지하면서 FcγRI-III 결합을 제거하기 위하여 변형된다.
  5. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, BD는 첫 번째 링커에 의해 개재 도메인에 결합되어 있고, ED는 두 번째 링커에 의해 개재 도메인에 결합되어 있으며, 여기서 상기 첫 번째 및 두 번째 링커는 같거나 다를 수 있는 다-특이적 융합 단백질.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 첫 번째 및 두 번째 링커는 서열번호: 497-604 및 791-796으로 구성된 그룹에서 선택되며, 임의로 상기 첫 번째 링커는 서열번호: 576이고, 또한 두 번째 링커는 서열번호: 791인 다-특이적 융합 단백질.
  7. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호: 607-670 및 798-804의 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 다-특이적 융합 단백질.
  8. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 다-특이적 융합 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 다-특이적 결합 단백질은 조성물 중에 이량체 또는 다량체로서 존재하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 7항의 어느 한 항에 따른 다-특이적 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
  11. 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 제 10항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
  12. 제 11항에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  13. 염증성, 자가면역, 또는 과증식 질환을 가진 대상에게 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 다-특이적 융합 단백질 또는 그의 조성물을 치료학적 유효한 양으로 투여함을 포함하는 상기 대상의 치료 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 질환은 류타티스 관절염, 강직성 척추염, 소아 류마티스 관절염, 소아특발성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 궤양성 대장염, 중증 호흡기 천식, TNFRSF1A-연관된 주기성 증후군(TRAPS), 자궁내막증, 루푸스 또는 알츠하이머병인 방법.
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