KR20100098406A - 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 - Google Patents

체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 Download PDF

Info

Publication number
KR20100098406A
KR20100098406A KR1020107013551A KR20107013551A KR20100098406A KR 20100098406 A KR20100098406 A KR 20100098406A KR 1020107013551 A KR1020107013551 A KR 1020107013551A KR 20107013551 A KR20107013551 A KR 20107013551A KR 20100098406 A KR20100098406 A KR 20100098406A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
body surface
target substance
base
solution
surface application
Prior art date
Application number
KR1020107013551A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101555391B1 (ko
Inventor
칸지 타카다
Original Assignee
가부시키가이샤 바이오세렌택
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40667585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100098406(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 가부시키가이샤 바이오세렌택 filed Critical 가부시키가이샤 바이오세렌택
Publication of KR20100098406A publication Critical patent/KR20100098406A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101555391B1 publication Critical patent/KR101555391B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있는, 자기 용해성 기제를 포함하는 마이크로니들과 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따르면, 체표 적용 제제 (1)은 삽입 방향으로 나뉘어진 2개의 구분, 즉 선단부 (5)와 후단부 (6)을 갖고 있다. 선단부 (5)는 체표 삽입단 (2)를 포함하는 구분이고, 기제 용해성의 목적 물질을 보유하고 있다. 후단부 (6)은 가압단 (3)을 포함하는 구분이고, 주로 기제만으로 구성되며, 목적 물질을 보유하고 있지 않다. 체표 적용 제제 (1)을 피부 등의 체표에 삽입했을 때, 그의 후단측의 일부가 체표 내에 삽입되지 않고 남은 경우에도, 목적 물질이 선단부 (5)에 포함되어 있기 때문에, 목적 물질의 실제 투여량이 소망량보다 적어지지 않아, 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다.

Description

체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 {PREPARATION FOR APPLICATION TO BODY SURFACE AND PREPARATION HOLDING SHEET FOR APPLICATION TO BODY SURFACE}
본 발명은 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트에 관한 것이다. 본 발명의 체표 적용 제제와 체표 적용 제제 보유 시트는, 목적 물질을 효율적으로 투여할 수 있고, 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있는 것이다.
피부에의 도포와 같은 통상적인 경피적 투여에서는 생체 이용률 또는 약리학적 이용률이 매우 낮은 약물을 고효율로 경피적으로 투여하기 위한 제제 기술로서, 마이크로니들(마이크로파일, 마이크로미사일캡슐)이 연구되고 있다. 마이크로니들은, 피부에 찔러도 아픔을 느끼지 않을 정도로 미세화된 바늘이다. 마이크로니들의 재질로는, 종래의 주사바늘과 동일한 금속제 이외에, 실리콘 등의 재질로 이루어지는 마이크로니들이 개발되어 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 이들 마이크로니들은 주사바늘과 마찬가지의 중공 구조를 갖는 것으로, 약액을 주입하는 형태이다.
또한, 생체내 용해성 물질을 포함하는 기제를 갖는 자기 용해형의 마이크로니들도 개발되어 있다. 즉, 기제에 목적 물질을 보유시켜 두고, 피부에 삽입되었을 때에 기제가 자기 용해됨으로써, 목적 물질을 피부 내에 투여할 수 있다. 예를 들면, 특허문헌 1 내지 3에는, 맥아당을 포함하는 기제를 갖는 자기 용해형의 마이크로니들이 개시되어 있다. 또한 비특허문헌 1에는, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 또는 폴리글리콜산을 포함하는 기제를 갖는 자기 분해형의 마이크로니들이 개시되어 있다. 특허문헌 4에는, 마이크로니들을 통해 약물을 주입하기 위한 장치나 기구에 관한 개시가 있다.
특허문헌 5에는, 수용성 및 생체내 용해성의 예사성(洩絲性) 중합체를 기제로 하는 마이크로니들이 개시되어 있다. 이 마이크로니들은 인슐린, 에리스로포이에틴, 인터페론 등의 펩티드/단백질, 헤파린 등의 다당류, 비타민 C와 같은 난·저경피 흡수성의 약물 등의 피부 투과성을 높인 것이다.
특허문헌 6에는, 불용성 입자를 선단측에 국재시킨 마이크로니들이 개시되어 있다. 그러나, 이 구성에 의하면 선단 부분이 취약해지기 때문에 물리적 강도를 유지하는 것이 어려워, 피부에의 삽입에 지장을 초래할 우려가 있다.
마이크로니들을 피부 이외의 체표에 적용한 예가 알려져 있다. 예를 들면, 비특허문헌 3에는 마이크로니들을 각막에 적용한 예가 개시되어 있다.
일본 특허 공개 제2003-238347호 공보 일본 특허 공개 제2005-154321호 공보 일본 특허 공개 제2005-152180호 공보 국제 공개 2004/000389호 공보 국제 공개 2006/080508호 공보 국제 공개 2007/030477호 공보
D. K. 알미니(Armini)와 C. 류(Lui), "Microfabrication technology for polycaprolactone, a biodegradable polymer", Journal of Micromechanics and Microengineering, 2000년, 제10권, p.80 내지 84 M. R. 푸라우스니츠(Prausnitz), "Microneedles for transdermal drug delivery", Advanced Drug Delivery Reviews, 2004년, 제56권, p.581 내지 587 J. 지앙(Jiang), "Coated Microneedles for Drug Delivery to the Eye, Investigative Ophthalmology & Visual Science 2007년, 제48권, p.4038 내지 4043
특허문헌 5에 기재된 기술에 의해, 높은 생체 이용률로 에리스로포이에틴과 같은 단백질성 약물을 경피적으로 투여하는 것이 가능해졌다. 그러나, 에리스로포이에틴이나 인터페론과 같은 단백질성 약물은 매우 고가이기 때문에, 투여 효율이 더욱 우수하고, 보다 높은 생체 이용률과 약리학적 이용률을 실현하는 기술이 요구되고 있다. 피부 이외의 체표를 경유하여 약물을 투여하는 경우도 동일하다.
본 발명은 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있는 자기 용해성의 마이크로니들 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 마이크로니들의 연구를 더욱 진행시켜 가는 과정에서 새로운 과제를 발견하였다. 즉, 종래의 자기 용해형 마이크로니들에서는 목적 물질이 기제 전체에 균일하게 보유되어 있다. 그리고, 취급이 용이하다(예를 들면, 피부에의 삽입이 용이하다)는 점에서, 전장 500 ㎛ 정도의 마이크로니들이 바람직하게 사용되고 있다(예를 들면, James C. Birchall, "Chapter 18: Stratum corneum bypassed or removed" in Enhancement in Drug Delivery, ed. By Elka Touitou and Brian W. Barry, pp. 337-351, 2007, CRC Press.를 참조). 그런데, 이 크기의 마이크로니들을 손가락으로 눌러 피부에 삽입하면, 반드시 그 전장이 피부 내에 삽입되지 않고, 후단 부분의 일부가 피부밖에 남게 되는 현상을 발견하였다. 그 결과, 후단 부분에 존재하는 목적 물질은 피부에 흡수되지 않고, 사실상 그대로 폐기되어 있었다. 이 손실이 생체 이용률과 약리학적 이용률의 향상에 대한 하나의 장해가 되고 있다는 것을 알 수 있었다. 특히, 목적 물질이 고가의 단백질성 약물인 경우에는, 가령 소량의 손실이어도 상품화하였을 때에는 큰 문제가 된다. 따라서, 본 발명자는 이 과제를 해결하기 위해 연구를 진행시켜, 이하에 상술하는 발명을 완성시켰다.
본 발명의 하나의 양상은, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서, 삽입 방향으로 나누어진 둘 이상의 구분으로 이루어지고, 최후단의 구분 이외의 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되고 있어, 목적 물질이 보유된 구분은 목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제이다.
본 양상의 체표 적용 제제는 침상의 형상을 갖는 것이고, 피부 등의 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수된다. 여기서 목적 물질이 보유된 구분은 "목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것"으로 구성되어 있다(이하, 해당 목적 물질을 "기제 용해성의 목적 물질"이라고도 함). 그리고, 본 발명의 체표 적용 제제는 삽입 방향으로 나누어진 둘 이상의 구분으로 이루어지고, 최후단의 구분 이외의 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되고 있다. 이 때문에, 본 양상의 체표 적용 제제를 피부 등에 삽입했을 때, 최후단의 구분이 체표밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 손실이 최소한으로 억제된다. 그 결과, 목적 물질의 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다.
여기서 "체표"란, 외계와 접하고 있는 몸의 표면 부분을 가리킨다. 본 발명에 있어서, 체표에는 피부, 각막, 구강 연조직, 잇몸, 비강 점막이 포함된다. 또한 "체표 적용 제제"란, 체표에 삽입, 밀착 또는 첩부하여 목적 물질을 체내에 투여 가능한 제제를 가리킨다. 체표 적용 제제의 대표예는 경피 흡수 제제이다. 물론, 각막이나 구강내 점막 등에 삽입, 밀착 또는 첩부하여 사용하는 제제도, 본 발명의 체표 적용 제제에 포함된다.
본 발명의 별도의 양상은, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서, 삽입 방향으로 나누어진 둘 이상의 구분으로 이루어지고, 최후단의 구분 이외의 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되고 있으며, 목적 물질이 보유된 구분은 (a) 세포를 분산시킨 기제, (b) 목적 물질을 지질 분산체로서 분산시킨 기제, 또는 (c) 평균 입경 10 ㎛ 이하의 미립자를 포함하는 목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제이다.
본 양상의 체표 적용 제제에 있어서도, 체표에 삽입했을 때에 최후단의 구분이 체표밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 손실이 최소한으로 억제된다. 그 결과, 목적 물질의 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다. 또한, 본 양상의 체표 적용 제제에서는, 목적 물질이 보유된 구분이 "목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것"(이하, 해당 목적 물질을 "기제 분산성의 목적 물질"이라고도 함)으로 구성되고, 또한 목적 물질이 상기 (a) 내지 (c) 중 어느 하나이다. 따라서, 제제의 물리적 강도가 유지되고, 체표에의 삽입이 용이하다.
바람직하게는, 최선단의 구분에 목적 물질이 보유되고 있다.
이 바람직한 양상에 따르면, 목적 물질을 포함하는 구분이 확실하게 피부 등에 삽입된다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위이다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위이다.
이 바람직한 양상에 따르면, 특히 손가락으로 눌러 피부 등에 삽입하는 경우에, 목적 물질을 포함하는 구분이 확실하게 피부 등에 삽입된다.
최후단의 구분을 제외한 구분의 삽입 방향으로의 합계 길이가 350 ㎛ 이하이다.
이 바람직한 양상에 따르면, 목적 물질을 포함하는 구분이 확실하게 피부 등에 삽입된다.
본 발명의 다른 양상은, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서, 기제 중에서 목적 물질은 삽입 방향을 따라서 편재하고 있음과 동시에 후단측보다도 선단측에 목적 물질이 많이 존재하고 있어, 목적 물질이 존재하고 있는 부분은 목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제이다.
본 양상의 체표 적용 제제도 침상의 형상을 갖는 것이고, 피부 등의 체표에 삽입하여 사용되고, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수된다. 여기서, 목적 물질이 보유된 구분은 "목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것"으로 구성되어 있다. 바꾸어 말하면, 목적 물질이 기제 용해성인 것이다. 그리고, 본 발명의 체표 적용 제제는, 기제 중에서 목적 물질은 삽입 방향을 따라서 편재하고 있어, 후단측보다도 선단측에 목적 물질이 많이 존재하고 있다. 이 때문에, 본 양상의 체표 적용 제제를 피부 등에 삽입했을 때, 제제의 후단 부분이 체표밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 손실이 최소한으로 억제된다. 그 결과, 목적 물질의 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다.
본 발명의 별도의 양상은, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서, 기제 중에서 목적 물질은 삽입 방향을 따라서 편재하고 있음과 동시에 후단측보다도 선단측에 목적 물질이 많이 존재하고 있고, 목적 물질이 존재하고 있는 부분은 (a) 세포를 분산시킨 기제, (b) 목적 물질을 지질 분산체로서 분산시킨 기제, 또는 (c) 평균입경 10 ㎛ 이하의 미립자를 포함하는 목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제이다.
본 양상의 체표 적용 제제에 있어서도, 체표에 삽입했을 때에 최후단의 구분이 체표밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 손실이 최소한으로 억제된다. 그 결과, 목적 물질의 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다. 또한, 본 양상의 체표 적용 제제로는, 기제 분산성의 목적 물질이 상기 (a) 내지 (c) 중 어느 하나이다. 따라서, 제제의 물리적 강도가 유지되고, 체표에의 삽입이 용이하다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위이다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위이다.
바람직하게는, 선단으로부터 후단을 향해서 350 ㎛ 이내의 부분에 목적 물질이 보유되고 있다.
본 발명의 다른 양상은, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서, 삽입 방향으로 나누어진 3 이상의 구분으로 이루어지고, 최선단의 구분과 최후단의 구분 중 어디에도 속하지 않는 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되고 있으며, 목적 물질이 보유된 구분은, 목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제이다.
본 양상의 체표 적용 제제는, 삽입 방향으로 나누어진 3 이상의 구분으로 이루어지고, 최선단의 구분과 최후단의 구분 중 어디에도 속하지 않는 적어도 하나의 구분에 목적 물질(기제 분산성)이 보유되어 있다. 이 때문에, 본 양상의 체표 적용 제제를 피부 등에 삽입했을 때, 제제의 후단 부분이 체표밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 손실이 최소한으로 억제된다. 그 결과, 목적 물질의 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다. 또한, 최선단의 구분보다 몸쪽(후단측)에 위치하는 구분에 목적 물질이 보유되고 있기 때문에, 예를 들면 피부에 적용하는 경우에는, 피부의 표피와 가까운 부분에 보다 많이 목적 물질을 송달할 수 있다. 또한, 최선단의 구분에는 목적 물질(기제 분산성)이 보유되고 있지 않기 때문에, 선단 부분의 물리적 강도가 유지되어, 체표에의 삽입이 용이해진다.
바람직하게는, 최선단의 구분에 인접하는 구분에 목적 물질이 보유되어 있다.
이 바람직한 양상에 따르면, 예를 들면 피부에 적용하는 경우에는, 피부의 표피와 가까운 부분에 보다 많이 목적 물질을 송달할 수 있다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위이다.
바람직하게는, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위이다.
바람직하게는, 최후단의 구분을 제외한 구분의 삽입 방향으로의 합계 길이가 350 ㎛ 이하이다.
바람직하게는, 목적 물질이 (i) 마이크로 캡슐에 포함된 것, 또는 (ii) 평균입경이 10 ㎛ 이하인 미립자이다.
바람직하게는 체표가 피부, 각막, 구강 연조직, 잇몸, 또는 비강 점막이다.
바람직하게는 기제가 고분자 물질을 포함한다.
바람직하게는, 고분자 물질이 다당류, 단백질, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체 및 이들 공중합체 및 이들 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종이다.
바람직하게는, 목적 물질이 펩티드, 단백질, 핵산, 또는 다당류이다.
바람직하게는, 목적 물질이 약물, 백신, 영양소, 또는 화장품용 성분이다.
바람직하게는, 기제가 다공성 물질을 함유하고 있고, 목적 물질이 해당 다공성 물질에 보유되어, 해당 목적 물질이 서방된다.
본 발명의 또 다른 양상은, 시트상의 지지체의 적어도 한쪽면에 본 발명의 체표 적용 제제가 하나 또는 2개 이상 보유되고, 체표에 가압함으로써 상기 체표 적용 제제를 체표에 삽입 가능한 체표 적용 제제 보유 시트이다.
본 양상의 체표 적용 제제 보유 시트는, 본 발명의 체표 적용 제제를 구비하는 것이다. 본 양상에 따르면, 본 발명의 체표 적용 제제를 간편하고 효율적으로 투여할 수 있다.
바람직하게는, 체표 적용 제제가 최후단의 구분에 점착성 물질을 포함하는 것이다.
이 바람직한 양상에 따르면, 체표 적용 제제가 지지체에 의해 확실하게 보유된다.
본 발명의 체표 적용 제제에 따르면, 목적 물질을 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과로 체표를 경유하여 투여할 수 있다. 이 때문에, 목적 물질이 고가의 것인 경우에 특히 유용하다.
본 발명의 체표 적용 제제 보유 시트에 대해서도 마찬가지로, 목적 물질을 보다 높은 흡수율과 약리학적 효과로 체표를 경유하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 체표 적용 제제를 간편하고 효율적으로 투여할 수 있다.
[도 1] 본 발명의 제1 실시 형태에 따른 체표 적용 제제를 나타내는 사시도이다.
[도 2] 도 1의 체표 적용 제제의 정면도이다.
[도 3] 도 1의 체표 적용 제제를 피부에 삽입한 상태를 나타내는 단면도이다.
[도 4] 도 1의 체표 적용 제제의 변형예를 나타내는 정면도이다.
[도 5] 본 발명의 제2 실시 형태에 따른 체표 적용 제제를 나타내는 사시도이다.
[도 6] 도 5의 체표 적용 제제의 정면도이다.
[도 7] 도 5의 체표 적용 제제의 변형예를 도시하는 정면도이다.
[도 8] (a)는 본 발명의 다른 실시 형태에 따른 체표 적용 제제를 나타내는 사시도, (b)는 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 체표 적용 제제를 나타내는 사시도이다.
[도 9] 본 발명의 한 실시 형태에 따른 체표 적용 제제 보유 시트를 나타내는 사시도이다.
[도 10] 실시예 5에서 제작한 마이크로니들 어레이의 사진이다.
[도 11] 실시예 5, 6에서 제작한 마이크로니들을 래트에 투여한 후의 혈당치의 경시적 추이를 나타내는 그래프이다.
[도 12] 실시예 7, 8에서 제작한 마이크로니들을 래트에 투여한 후의 혈청 중 EPO 농도의 경시적 추이를 나타내는 그래프이다.
[도 13] 실시예 14에서 제작한 마이크로니들을 래트에 투여한 후의 혈장 중 데스모프레신 농도의 경시적 추이 및 정맥 주사 후의 경시적 추이를 나타내는 그래프이다.
[도 14] 실시예 16에서 제작한 마이크로니들 어레이의 사진이다.
[도 15] 실시예 25에서 제작한 마이크로니들 어레이의 사진이다.
[도 16] 실시예 29에서 제작한 마이크로니들을 래트에 투여한 후의 혈청 중 EPO 농도의 경시적 추이를 나타내는 그래프이다.
<부호의 설명>
1, 1a 내지 1i: 체표 적용 제제
2: 체표 삽입단(선단)
3: 가압단(후단)
5: 선단부(구분)
6, 6a 내지 6i: 후단부(구분)
7, 7a 내지 7c: 중간부(구분)
8: 피부(체표)
21, 22, 23, 25, 26: 체표 적용 제제
50: 체표 적용 제제 보유 시트
58: 지지체
이하, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태에 대해서 설명한다. 도 1, 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제1 실시 형태에 따른 체표 적용 제제 (1)은, 일반적으로 마이크로니들, 마이크로파일, 마이크로미사일캡슐 등이라 불리는 고형 제제에 속하는 것이고, 침상의 형상, 구체적으로는 원추상의 형상을 갖고 있다. 체표 적용 제제 (1)은, 그의 최선단에 뾰족한 형상의 체표 삽입단 (2), 최후단에 대략 원형의 평면으로 이루어지는 가압단 (3)을 갖는다. 체표 적용 제제 (1)은, 체표 삽입단 (2)가 피부 등의 체표에 접촉된 상태로 가압단 (3)을 가압함으로써 체표에 삽입하여 사용된다.
체표 적용 제제 (1)의 전장 H는 약 500 ㎛(㎛), 가압단 (3)의 직경 D는 약 300 ㎛이다. 또한, 체표 적용 제제 (1)의 전장 H 및 가압단 (3)의 직경 D를 얻을 수 있는 범위에 대해서는, 마이크로니들로서 사용 가능한 값이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, H의 값은 50 내지 1500 ㎛, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎛, 보다 바람직하게는 200 내지 600 ㎛, 또한 더욱 바람직하게는 400 내지 600 ㎛의 범위에서 선택할 수 있다. 특히, 손가락으로 눌러 체표에 삽입하는 경우에는, 400 내지 600 ㎛의 범위가 사용하기 쉽다. 또한, D의 값은, 예를 들면 50 내지 500 ㎛, 바람직하게는 100 내지 450 ㎛, 더욱 바람직하게는 200 내지 400 ㎛의 범위에서 선택할 수 있다. 또한 강도의 관점에서는, D는 H의 1/2 내지 1배가 바람직하고, 2/3 내지 1배가 보다 바람직하다.
체표 적용 제제 (1)에서는, 기제 중에서 목적 물질이 삽입 방향을 따라서 편재(국재)하고 있고, 체표 삽입단 (2)측에서의 목적 물질의 함유 밀도가 가압단 (3)측에서의 목적 물질의 함유 밀도보다도 크다. 구체적으로는, 체표 적용 제제 (1)은 삽입 방향으로 나누어진 2개의 구분, 즉 선단부 (5)와 후단부 (6)을 갖고 있다. 선단부 (5)는 체표 삽입단 (2)를 포함하는 구분이고, 목적 물질을 보유한 기제에 의해 구성되어 있다. 더욱 상세하게는, 선단부 (5)는 "목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어진 것"으로 구성되어 있고, 바꾸어 말하면, 목적 물질이 기제 용해성이다. 이 때문에, 목적 물질은 기제 중에서 고체 분산체(solid dispersion) 또는 초분자 복합체로 되어 있다. 한편, 후단부 (6)은 가압단 (3)을 포함하는 구분이고, 주로 기제만으로 구성되며, 목적 물질을 보유하지 않는다. 선단부 (5)와 후단부 (6)과의 경계는 대략 평면이다. 즉, 종래의 자기 용해형 마이크로니들에서는 기제 중에 목적 물질이 균일하게 보유되어 있는 것에 대하여, 본 실시 형태의 체표 적용 제제 (1)에서는 기제 중에 목적 물질이 편중되어 불균일하게 보유되어 있다. 기제는 생체내 용해성의 물질을 포함한다.
선단부 (5)의 삽입 방향으로의 길이 L은 약 300 ㎛이다. L을 얻을 수 있는 범위로는, 체표 내에 삽입 가능한 깊이를 고려하여 적절하게 선택하면 된다. 예를 들면, 손가락으로 눌러 체표에 삽입하는 경우에는 350 ㎛ 이하가 바람직하고, 300 ㎛ 이하가 보다 바람직하다. 하한에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 100 ㎛ 이상으로 하면 된다. 또한, 손으로 마이크로니들을 피부에 삽입하는 경우(manual insertion into the skin)의 압력에 대해서, 0.35 내지 0.5 N이라는 기술이 있다(Kolli et al., Pharmaceutical Research, vol. 25, p104-113(2007)).
도 3은 체표 적용 제제 (1)을 손가락으로 눌러 피부(체표) (8)에 삽입한 상태를 나타내고 있다. 체표 적용 제제 (1)을 손가락으로 눌러 피부 (8)에 삽입하면, 통상은 선단측의 300 내지 350 ㎛ 정도만이 피부 (8) 내에 삽입되고, 후단측의 150 내지 200 ㎛ 정도가 피부 (8)밖에 남는다. 그러나, 체표 적용 제제 (1)에서는 목적 물질이 선단부 (5)에 포함되어 있다. 이 때문에, 도 3과 같이 후단부 (6)의 일부 또는 전부가 피부 (8) 내에 삽입되지 않고 피부 (8)밖에 남은 경우에도, 목적 물질의 실제 투여량이 소망량보다 적어지지 않아, 높은 흡수율과 약리학적 효과를 실현할 수 있다. 또한, 후단부 (6)에 목적 물질이 포함되지 않기 때문에, 목적 물질이 낭비되지 않아 경제성이 높다. 따라서, 실용성의 관점에서 매우 효과가 크다.
본 실시 형태에서는, 선단부 (5)에 보유된 목적 물질은 기제 용해성인 것이다. 그러나, 목적 물질이 기제 분산성이어도 선단부 (5)에 채용 가능한 경우가 있다. 즉, (a) 세포를 분산시킨 기제, (b) 목적 물질을 지질 분산체로서 분산시킨 기제, 또는 (c) 평균입경 10 ㎛ 이하의 미립자를 포함하는 목적 물질을 분산시킨 기제를 고화시킨 것을 채용할 수 있다. 이들 (a) 내지 (c)와 같은 기제 분산성의 목적 물질이면, 선단부 (5)의 물리적 강도가 유지되기 때문에, 체표에의 삽입시에 특별히 문제는 일어나지 않는다.
(a)의 세포의 예로는, 적혈구 등을 들 수 있다. 또한, (b)의 지질 분산체의 예로는, 리포솜 제제, 에멀젼 등을 들 수 있다. 또한, (c)의 미립자의 평균입경은 10 ㎛ 이하이지만, 보다 바람직하게는 5 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 2 ㎛ 이하이다. 즉, 평균입경이 10 ㎛보다 크면 해당 구분이 취약해지고, 선단부 (5)의 물리적 강도를 유지하는 것이 곤란해진다. 그 결과, 피부 등에 삽입할 때에 선단부 (5)가 붕괴되어 삽입이 곤란해진다.
본 실시 형태에서는 후단부 (6)이 생체내 용해성의 기제만으로 구성되어 있지만, 필요에 따라서 점착성 물질을 함유시킬 수도 있다.
체표 적용 제제 (1)의 제조 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 주형을 사용한 방법을 들 수 있다. 우선 원추상의 세공을 갖는 주형을 준비한다. 한편, 기제를 구성하는 물질을 용매에 용해시키고, 추가로 목적 물질을 용해 또는 분산시켜, 액상의 목적 물질 함유 기제를 제조한다. 이 액상의 목적 물질 함유 기제를 원추상의 주형에 투입한다. 이에 따라, 선단부 (5)가 형성된다. 이 때, 주형의 안쪽까지 액상 기제가 널리 퍼지도록 원심 처리나 가압 처리를 행하는 것이 바람직하다. 이어서, 목적 물질을 포함하지 않는 액상 기제를 제조하고, 상기 형에 추가로 투입하여, 목적 물질 함유 기제 위에 중층한다. 이에 따라, 후단부 (6)이 형성된다. 그 후, 기제를 고화시키고, 원추형상의 고형물을 주형으로부터 취출한다. 이와 같이 하면, 해당 고형물은 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분(선단부 (5)와 후단부 (6))을 갖는 침상의 체표 적용 제제 (1)이 된다.
체표 적용 제제 (1)에서는 선단부 (5)의 삽입 방향으로의 길이 L이 약 300 ㎛이지만, 길이 L은 더욱 짧은 것일 수도 있다. 도 4에 나타내는 체표 적용 제제 (21)은, 도 1, 2에 나타내는 체표 적용 제제 (1)과 외형은 동일하지만, 선단부 (5)의 길이 L이 약 100 ㎛이고, 목적 물질이 체표 삽입단 (2)와 가까운 부분에 집중하여 존재하고 있다.
상기한 체표 적용 제제 (1), (21)은 모두 둘 이상의 구분으로 나누어져 있다. 그러나, 본 발명은 이들 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 즉, 기제 중에서 목적 물질이 삽입 방향을 따라서 편재(국재)하고 있어, 체표 삽입단 (2)측에서의 목적 물질의 함유 밀도가 가압단 (3)측에서의 목적 물질의 함유 밀도보다도 큰 것이면 되고, 목적 물질을 포함하는 부분과 그것 이외의 부분이 명확한 계면으로 나누어져 있지 않을 수도 있다. 예를 들면, 가압단 (3)으로부터 피부 삽입단 (2)를 향해서 목적 물질의 함유 밀도가 점증하고, 밀도 변화가 연속적일 수도 있다.
도 5, 6에 나타내는 제2 실시 형태에 따른 체표 적용 제제 (22)는, 삽입 방향으로 나누어진 3개의 구분을 갖는다. 즉, 체표 삽입단 (2)를 포함하는 선단부 (5)와 가압단 (3)을 포함하는 후단부 (6) 사이에 중간부 (7)이 개재되어 있다. 그리고, 목적 물질은 중간부 (7)에 보유되어 있다. 여기서, 중간부 (7)은 "목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것"으로 구성되어 있고, 바꾸어 말하면 중간부 (7)에 보유된 목적 물질은 기제 분산성인 것이다. 한편, 선단부 (5)와 후단부 (6)은 함께 주로 기제만으로 구성되고, 목적 물질을 보유하지 않는다. 체표 적용 제제 (22)에 있어서의 후단부 (6)을 제외한 부분, 즉 선단부 (5)와 중간부 (7)의 합계 길이 L1은 약 300 ㎛이고, 도 1, 2에 나타내는 체표 적용 제제 (1)의 선단부 (5)의 길이와 대략 동일하다. 따라서, 체표 적용 제제 (22)를 손가락으로 눌러 피부 등의 체표에 삽입하면, 통상 중간부 (7)의 전체가 체표 내에 들어가기 때문에, 목적 물질의 높은 흡수율과 약리학적 효과가 실현된다. 또한, 예를 들면 피부에 적용하는 경우에는, 진피보다도 표피에 보다 많이 목적 물질을 송달할 수 있다. 또한, 선단부 (5)에는 기제 분산성의 목적 물질을 보유하지 않기 때문에, 선단부 (5)의 물리적 강도가 높다. 이 때문에, 체표 적용 제제 (22)는 체표에의 삽입이 용이하다. 체표 적용 제제 (22)는, 예를 들면 상술한 원추상의 주형에 선단부 (5), 중간부 (7) 및 후단부 (6)에 상당하는 액상 기제를 순서대로 중층하고, 고화시킴으로써 얻을 수 있다.
중간부 (7)에 보유되는 기제 분산성의 목적 물질의 대표예는, 기제에 불용인 미립자를 포함하는 목적 물질이다. 해당 목적 물질에는 (i) 마이크로 캡슐에 포함된 목적 물질, 및 (ii) 평균입경이 10 ㎛ 이하의 미립자인 목적 물질이 포함된다.
또한, 기제 용해성 또는 상기 (a) 내지 (c)의 기제 분산성의 목적 물질을 채용하는 경우에는, 선단부 (5)에 보유시킬 수도 있고, 중간부 (7)과 선단부 (5)의 양쪽에 보유시킬 수도 있다. 또한, 중간부 (7)과 선단부 (5)에 각각 별도의 목적 물질을 보유시킬 수도 있다. 예를 들면, 중간부 (7)에 기제 분산성의 목적 물질을 보유시키고, 선단부 (5)에 기제 용해성의 목적 물질을 보유시킬 수도 있다.
중간부는 복수개 있을 수도 있다. 도 7에 나타내는 체표 적용 제제 (23)은, 삽입 방향으로 나누어진 5개의 구분, 즉 선단부 (5), 중간부 (7a), (7b), (7c) 및 후단부 (6)을 갖고 있다. 즉, 체표 적용 제제 (22)는 선단부 (5)와 후단부 (6) 사이에 3개의 중간부 (7a), (7b), (7c)를 갖고 있다. 중간부 (7a), (7b), (7c)는 이 순서대로 적층되어 있고, 중간부 (7a)는 후단부 (6)과, 중간부 (7c)는 선단부 (5)와 접하고 있다. 체표 적용 제제 (23)에 있어서의 후단부 (6)을 제외한 부분, 즉 선단부 (5)와 중간부 (7a), (7b), (7c)의 합계 길이 L2는 약 300 ㎛이고, 도 1, 2에 나타내는 체표 적용 제제 (1)의 선단부 (5)의 길이와 대략 동일하다. 체표 적용 제제 (23)에 따르면, 예를 들면 중간부 (7a), (7b), (7c)에 각각 별도의 기제 분산성의 목적 물질을 보유시킬 수 있다. 물론, 선단부 (5)에 기제 용해성 또는 상기 (a) 내지 (c)의 기제 분산성의 목적 물질인 목적 물질을 보유시킬 수도 있다.
상기한 실시 형태에서는, 후단부 (6)은 목적 물질을 포함하고 있지 않지만, 본 발명은 그것으로 한정되지 않는다. 예를 들면, 후단부 (6)에 특별한 의도없이 소량의 목적 물질이 포함된 양태는 본 발명에 포함된다.
상기한 실시 형태에서는 모두 외형 형상이 원추상인 체표 적용 제제를 나타내었지만, 본 발명은 이들 형상으로 한정되는 것은 아니고, "침상"이면 다른 형상일 수도 있다. 즉, 일반적으로 마이크로니들, 마이크로파일, 마이크로미사일캡슐 등으로 인식되어 있는 형상이면, 전부 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 도 8(a)에 나타내는 사각추상의 체표 적용 제제 (25)나, 도 8(b)의 못상의 체표 적용 제제 (26)은, 본 발명에서의 침상의 체표 적용 제제에 포함된다. 국제 공개 제2006/080508호 공보에 기재되어 있는 모든 경피 흡수 제제의 형상도 "침상"에 포함된다. 또한, 본 발명의 체표 적용 제제의 표면에는, 잘록한 부분이나 할선을 설치할 수도 있다.
이어서, 본 발명의 체표 적용 제제 보유 시트의 실시 형태에 대해서 설명한다. 도 9에 나타내는 체표 적용 제제 보유 시트 (50)은 패치제에 속하는 것이고, 시트상의 지지체 (58)과 9개의 체표 적용 제제 (1a) 내지 (1i)를 포함하고, 지지체 (58)의 한쪽면에 체표 적용 제제 (1a) 내지 (1i)가 보유되어 있다. 그리고, 체표 적용 제제 보유 시트 (50)을 피부 등의 체표에 가압함으로써 체표 적용 제제 (1a) 내지 (1i)를 체표에 삽입 가능하다. 체표 적용 제제 보유 시트 (50)은, 마이크로니들 어레이라고도 불리는 것이다. 체표 적용 제제 (1a) 내지 (1i)는 도 1, 2에 나타내는 체표 적용 제제 (1)과 기본 구성은 동일한 것이지만, 후단부 (6a) 내지 (6i)에 점착성 물질을 포함하고 있다. 이에 따라, 체표 적용 제제 (1a) 내지 (1i)는 후단부 (6a) 내지 (6i)를 통해 지지체 (58)에 확실하게 보유되어 있다. 해당 점착성 물질로는, 예를 들면 아크릴산, 아크릴산에스테르, 또는 이들 공중합체, 또는 실리콘계 점착제 등의, 의약품의 점착 테이프제용에 채용되어 있는 물질이나 소재를 사용할 수 있다. 지지체 (58)은 강도적으로 튼튼한 소재로 이루어지는 것이 바람직하지만, 유연성을 구비한 소재로 이루어지는 것일 수도 있다. 예를 들면, 종이제의 판이나, 천반창고와 같은 각종 의료용 테이프를 지지체 (58)로서 채용할 수 있다. 또한, 체표 적용 제제 보유 시트 (50)을 체표에 가압한 후에는, 지지체 (58)을 그대로 체표에 첩부한 그대로일 수도 있고, 지지체 (58)만을 박리하여 제거할 수도 있다. 전자의 경우에는, 지지체 (58)이 체표 상에 보다 확실하게 첩부되도록, 지지체 (58)의 첩부면 전체에 점착성 물질을 도포해 둘 수도 있다.
이어서, 기제와 목적 물질에 대해서 설명한다. 본 발명의 체표 적용 제제로 채용되는 기제는, 생체내 용해성의 물질을 포함하는 것이다. 해당 물질은 고분자 물질일 수도 있고, 저분자 물질(예: 맥아당)일 수도 있다.
바람직한 실시 형태에서는 기제가 고분자 물질을 포함한다. 더욱 바람직한 실시 형태로는, 고분자 물질이 다당류, 단백질, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체 및 이들 공중합체 및 이들 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종이다. 이들 고분자 물질에 대해서는 1종만을 이용할 수도 있고, 복수종을 조합하여 이용할 수도 있다. 또한, 다당류, 단백질, 폴리비닐알코올 및 카르복시비닐 중합체는 모두 수용성 및 예사성의 고분자 물질이다.
다당류의 예로는 히알루론산, 콘드로이틴황산, 덱스트란, 덱스트란황산, 알긴산, 글리코겐, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아가로스, 키틴, 키토산, 펙틴 및 플루란 및 이들 염을 들 수 있다. 이들 다당류에 대해서는 1종만을 이용할 수도 있고, 복수종을 조합하여 이용할 수도 있다. 단백질의 예로는 혈청 알부민, 혈청 α산성 당단백질 및 젤라틴 및 이들 염을 들 수 있다. 이들 단백질에 대해서는 1종만을 이용할 수도 있고, 복수종을 조합하여 이용할 수도 있다. 물론, 다당류와 단백질을 조합하여 이용할 수도 있다.
한편, 목적 물질로는 특별히 한정은 없고, 고분자 물질, 저분자 물질, 화학물질, 생리 활성 물질, 단백질(재조합형 또는 천연형), 펩티드, 다당류 등 모든 물질이 채용 가능하다. 바람직하게는 펩티드, 단백질, 핵산, 또는 다당류이다. 또한 상술한 바와 같이, 세포를 목적 물질로서 채용할 수도 있다. 또한 용도로는, 목적 물질이 약물, 백신, 영양소, 또는 화장품용 성분인 구성도 바람직하다. 목적 물질이 약물이나 백신(백신용 항원)인 경우에는, 본 발명의 체표 적용 제제를 질병의 치료, 예방, 진단 등에 사용할 수 있다. 또한, 목적 물질이 화장품용 성분인 경우에는, 피부 노화의 예방이나 개선, 안티에이징, 피부의 미백 유지 등의 목적으로 사용할 수 있다. 영양소에는, 예를 들면 건강 식품·기능성 식품 성분이 포함된다. 이하에, 본 발명의 체표 적용 제제에 있어서의 목적 물질로서 채용 가능한 물질의 구체예를 들 수 있지만, 본 발명에 있어서의 목적 물질은 이들로 한정되지 않는다.
〔난·저경피 흡수성 고분자의 예〕
인슐린; 인터페론; 에리스로포이에틴(EPO); 종양 괴사 인자(TNF); 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF); 과립구 단구 콜로니 자극 인자(GM-CSF); 칼시토닌; 융모성 고나도트로핀; 아세트산데모프레신; 성장 호르몬; 인플루엔자 백신, 간염 백신, 소아마비 백신 등의 백신; 아세트산류프로렐린; 보툴리눔톡신; 글루코세레브로시다제; 제VII 인자; 난소 자극 호르몬; 그렐린(ghrelin); 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 등의 각종 성장 인자; DNA, RNA, 올리고뉴클레오티드(예를 들면, 안티센스용) 등의 핵산.
〔난·저경피 흡수성 약물의 예〕
디클로페낙 등
〔각막 투여용 약물의 예〕
염산피로카르핀 등
〔구강내 점막 투여용 약물의 예〕
염산리도카인 등
〔영양소의 예〕
비타민 C(아스코르브산) 등
〔화장품용 성분의 예〕
레티놀 등
본 발명의 체표 적용 제제는, 서방성 제제로 할 수도 있다. 하나의 실시 형태로는, 기제가 다공성 물질을 함유하고 있고, 목적 물질이 해당 다공성 물질에 보유되고, 해당 목적 물질이 서방된다. 다공성 물질의 예로는 규산칼슘, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등의 규산염; 무수 규산; 다공성 탄산칼슘 등의 다공성 탄산염; 다공성 인산칼슘 등의 다공성 인산염; 다공성 실리콘을 들 수 있다. 이들 다공성 물질에 대해서는 1종만을 이용할 수도 있고, 복수종을 조합하여 이용할 수도 있다.
다른 실시 형태로는, 목적 물질이 장시간 작용형의 물질이고, 해당 목적 물질이 서방된다. 장기간 작용형 물질의 예로는, 장시간 작용형 인슐린이나, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 가교가 실시된 단백질을 들 수 있다. 장기간 작용형 인슐린의 구체예로는 중간형, 지속형 및 장지속형의 각 인슐린을 들 수 있다. PEG 가교가 실시된 단백질의 구체예로는 PEG-인터페론이나 PEG-에리스로포이에틴 등의 PEG 수식 단백질을 들 수 있다.
본 발명에 의해서 침상의 체표 적용 제제를 체표에 삽입하고, 목적 물질을 체내에 흡수시키는 목적 물질의 투여 방법도 제공된다. 마찬가지로, 체표 적용 제제 보유 시트를 체표에 첩부하고, 목적 물질을 체내에 흡수시키는 목적 물질의 투여 방법도 제공된다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
저면이 세로 1 cm, 가로 1 cm의 정방형인 실리콘 수지제 기판의 표면에, 깊이 약 500 ㎛, 개구부 직경 약 300 ㎛의 역원추상 세공을 100개(10행×10열) 설치하였다. 이 기판을 마이크로니들(체표 적용 제제) 또는 패치제/마이크로니들 어레이(체표 적용 제제 보유 시트) 제조용 주형으로 하였다. 이 주형을 본 실시예 및 그것에 계속되는 실시예에서 이용하였다.
30 mg의 인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질), 0.2 mg의 에반스블루(나카라이테스크사) 및 30 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(와코 쥰야꾸사; 기제)에 정제수 80 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A1)을 제조하였다. 또한, 30 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨과 0.5 mg의 하이비스 와코 103(와코 쥰야꾸사; 점착성 물질)에 정제수 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B1)을 제조하였다. 또한, 1.6 g의 하이비스 와코 103에 정제수 36 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점착제(용액 C1)를 제조하였다.
용액 A1을 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 랩핑 필름(사란 랩(등록상표); 아사히 가세이사)으로 표면을 덮었다. 탁상 원심 분리기(구보타 4000)에 주형을 세팅하고, 3000 rpm으로 5 분간 원심하였다. 이에 따라, 용액 A1이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 발생하였다.
랩핑 필름을 제거하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 이어서, 용액 B1을 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 랩핑 필름으로 표면을 덮었다. 탁상 원심 분리기에 주형을 세팅하고, 3000 rpm으로 5 분간 원심하였다. 이에 따라, 용액 B1이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A1 위에 중층되었다. 종이제 시트(지지체)에 용액 C1을 도포한 후, 주형의 표면 전체에 씌워 첩부하였다. 탁상 원심 분리기로 3000 rpm으로 30 분간 원심하고, 주형 내의 각 점조액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물(마이크로니들)을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들(체표 적용 제제)을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이(체표 적용 제제 보유 시트)가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인슐린나트륨을 포함하는 선단부와, 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있었다.
30 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(와코 쥰야꾸사; 기제)에 정제수 80 ㎕를 가하여, 농후액을 제조하였다. 이 농후액에 마노제의 유발로 분쇄함으로써 약 5.0 ㎛의 입경으로 정립한 디클로페낙나트륨(와코 쥰야꾸사; 목적 물질)의 30 mg을 가하여 혼화하여, 점성이 있는 현탁 농후액(용액 A2)을 제조하였다. 또한, 1.6 g의 하이비스 와코 103에 정제수 35 ㎖를 가하여 용해시키켜, 점착제액(용액 B2)을 제조하였다. 또한, 300 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 정제수 0.8 ㎖를 가하여 충분히 용해시켜, 농후액(용액 C2)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 용액 A2를 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A2가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 랩핑 필름을 제거하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 이어서, 주형의 표면 전체에 용액 B2를 얇게 도포하였다. 또한, 주형 상의 각 구멍 위에 용액 C2를 올려 놓음과 동시에 종이제의 시트(지지체)를 위로부터 씌워 첩부하였다. 탁상 원심 분리기로 주형을 원심하였다(3000 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 C2가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A2 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 용액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 디클로페낙나트륨을 포함하는 선단부와 기제만으로 구성된 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 디클로페낙나트륨의 존재에 의해서 백색으로 착색되어 있고, 그의 길이 L은 약 350 ㎛였다.
인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질)을 정제수에 용해시켜, 농도 9.6 mg/㎖의 인슐린 용액을 제조하였다. 15.9 mg의 다공성 무수 규산(상품명 실리시아(sylysia) 350; 후지 실리시아 가가꾸사; 다공성 물질)(평균입경: 3.9 ㎛)에 0.1 ㎖의 인슐린 용액을 가하여 충분히 혼화하고, 건조시켰다. 이에 따라, 다공성 무수 규산에 인슐린이 보유되어 있는 인슐린 흡착 분말체가 얻어졌다. 한편, 300 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(나카라이테스크사; 기제)에 정제수 800 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 풀상의 기제액을 제조하였다. 이 기제액에 인슐린 흡착 분말체를 가하여 충분히 혼화하여, 농후액(용액 A3)을 제조하였다. 또한, 1.5 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨과 50 mg의 하이비스 와코 103에 정제수 35 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점착제액(용액 B3)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여, 용액 A3을 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 3 분간). 이에 따라, 용액 A3이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 랩핑 필름을 제거하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 용액 B3을 주형 상의 각 구멍 위에 올려 놓음과 동시에 주형의 표면 전체에 도포하고, 탁상 원심 분리기로 주형을 원심하였다(3000 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 B3이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A3 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 농후액을 건조 및 고화시켰다. 정제수로 적신 여과지(지지체)를 주형 표면에 첩부한 후, 천천히 박리함으로써, 침상의 고형물을 여과지 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들(체표 적용 제제)을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이(체표 적용 제제 보유 시트)가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 다공성 무수 규산에 보유된 인슐린나트륨을 포함하는 선단부와, 기제만으로 구성된 후단부로 이루어지고, 또한 인슐린나트륨이 서방되는 것이었다.
2.0 g의 히알루론산(기분 푸드케미파사, 품번: FCH-SU; 기제)에 20 ㎖의 정제수를 가하고, 균질기로 교반하여 균일하게 한 점성의 기제액을 제조하였다. 20 mg의 아스코르브산(나카라이테스크사; 목적 물질)을 50 ㎕의 정제수로 용해시킨 후, 2.1 g의 기제액을 가하여 충분히 혼화하여, 농후액(용액 A4)을 제조하였다. 또한, 1 mg의 하이비스 와코 103에 1.0 g의 기제액을 가하여 충분히 혼화하여, 점착제(용액 B4)를 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 탈기한 용액 A4를 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A4가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 랩핑 필름을 제거하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 용액 B4를 주형 상의 각 구멍 위에 올려 놓음과 동시에 주형의 표면 전체에 도포하였다. 탁상 원심 분리기로 주형을 원심하였다(3000 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 B4가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A4 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 용액을 건조 및 고화시켰다. 용액 B4를 도포한 종이제 시트(지지체)를 주형 표면에 첩부한 후, 천천히 박리함으로써, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 아스코르브산을 포함하는 선단부와, 기제만으로 구성된 후단부를 갖는 것이었다.
7.5 mg의 인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질), 0.2 mg의 에반스블루 및 52.5 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(와코 쥰야꾸사; 기제)에 정제수 120 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A5)을 제조하였다. 또한, 30 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨과 0.5 mg의 하이비스 와코 103에 정제수 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B5)을 제조하였다. 또한, 1.6 g의 하이비스 와코 103에 정제수 36 ㎖를 가하여 용해시켜, 점착제(용액 C5)를 제조하였다.
27G의 주사바늘의 선단에 용액 A5를 묻히고, 수증기로 가습한 공간 내에서 실시예 1의 주형의 각 세공에 나누어 주입하였다. 실시예 1과 동일하게 하여 랩핑 필름으로 표면을 덮은 후, 원심하였다(3000 rpm, 2분간). 이에 따라, 용액 A5가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 또한, 용액 B5를 주형의 각 세공(공간)에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 B5가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A5 위에 중층되었다. 종이제 시트(지지체)의 표면에 용액 C5를 도포한 후, 주형의 표면에 첩부하였다. 그대로 원심하고(3000 rpm, 30 분간), 주형 내의 각 용액을 건조 및 고화시켰다. 천반창고(니치반(등록상표); 니치반사)를 종이제 시트 위로부터 추가로 첩부한 후, 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인슐린나트륨을 포함하는 선단부와 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있고, 그의 길이 L은 약 200 내지 300 ㎛였다. 도 10에 본 실시예에서 제작한 마이크로니들 어레이의 사진을 나타낸다. 각 마이크로니들의 선단부(사진에서는 흑색으로 되어 있음)에 인슐린과 에반스블루가 존재하고 있다.
본 실시예의 마이크로니들의 평가는, 후술하는 실시예 6에서 동시에 행하였다.
3.75 mg의 인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질), 0.2 mg의 에반스블루 및 56.25 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(와코 쥰야꾸사; 기제)에 정제수 120 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A6)을 제조하였다. 용액 A5 대신에 용액 A6을 이용하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 마이크로니들의 선단부(청색)의 길이는 약 200 내지 300 ㎛였다. 이하, 실시예 5, 6에서 제작한 각 마이크로니들에 대해서 각종 평가를 행하였다.
〔인슐린 함량의 측정〕
실시예 5, 6에서 제작한 패치제 각 1매로부터, 100개의 마이크로니들을 모으고, 1.5 ㎖ 용량의 원심 분리용 샘플컵에 넣었다. 1.0 ㎖의 인산 완충액으로 용해시키고, 그의 100 ㎕를 HPLC에 제공하여 인슐린 함량을 측정하였다. 각 실시예에 대해서 패치제 1매당 함량(평균값)을 산출하였다. 그 결과, 실시예 5의 패치제에서는 0.70 IU, 실시예 6의 패치제에서는 0.37 IU였다.
〔래트를 이용한 실험〕
체중 약 350 g의 위스타(Wistar)계 웅성 래트를 펜토바르비탈 마취하에서 수술대에 고정시켜 복부의 제모를 실시하였다. 이 시점에서 우선 경정맥으로부터 약 0.2 ㎖ 채혈하였다. 이어서, 실시예 5 또는 6의 패치제 1매를 제모한 래트의 복부 피부에 가압하여, 인슐린을 피부로부터 투여하였다. 투여 후 5 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 얻어진 각 혈액으로부터 혈청 샘플을 제조하고, 각 혈청 샘플 중 글루코오스 농도(혈당치)를, 글루코오스 어세이 키트(글루코오스 C-II 테스트 와코; 와코 쥰야꾸사)를 이용하여 측정하였다. 각 혈당값을, 투여전의 혈당치를 100 ％로 했을 때의 상대값으로 나타내었다. 모든 데이터는 1군당 3 내지 4마리 래트의 평균값±SD로서 산출하였다. 결과를 도 11에 나타낸다. 도 11 중 ■로 표시되는 데이터는 실시예 5의 제제, □로 표시되는 데이터는 실시예 6의 제제의 시험 결과이다. 도 11로부터 명백한 바와 같이, 어느 제제에서도 투여 1 시간 후에 혈당값이 최저값을 나타내고 있어, 인슐린의 효과가 인정되었다.
별도의 래트를 이용하여 인슐린 용액을 1.0 IU/kg으로 피하 주사에 의해 투여를 행하고, 혈당 강하율의 추이를 경시적으로 구하였다. 혈당 강하 면적을 비교함으로써, 각 패치제/마이크로니들 어레이로부터의 인슐린의 약리학적 이용률(pharmacological availability)을 산출하였다. 그 결과, 실시예 5의 제제로 35.7±7.0 ％, 실시예 6의 제제로 36.3±2.6 ％라는 값이 얻어졌다. 이상으로부터, 실시예 5, 6 중 어느 패치제에 의해서도 인슐린을 피부로부터 높은 흡수율로 투여할 수 있다는 것이 나타났다.
46 ㎕의 에리스로포이에틴 주사액(상품명: 에스포 피하용; 24,000 단위/0.5 ㎖; 기린 맥주사; 목적 물질), 0.5 mg의 에반스블루 및 45 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(기제)을 혼련하여, 점성이 있는 농후액(용액 A7)을 제조하였다. 또한, 600 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨과 5 mg의 하이비스 와코 103에 정제수 620 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B7)을 제조하였다. 또한, 1.6 g의 하이비스 와코 103에 36 ㎖의 정제수를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 접착제액(용액 C7)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여, 용액 A7을 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 원심하였다(4000 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A7이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 또한, 용액 B7을 주형의 각 세공(공간)에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 15 분간). 이에 따라, 용액 B7이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A7 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 농후액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트(지지체)의 표면에 용액 C7을 도포한 후, 주형의 표면에 첩부하였다. 그대로 원심하고(3000 rpm, 30 분간), 건조시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 에리스로포이에틴(EPO)을 포함하는 선단부와 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다.
본 실시예의 마이크로니들의 평가는, 후술하는 실시예 8에서 동시에 행하였다.
에리스로포이에틴 주사액을 질소 가스 기류하에서 2배로 농축하였다. 46 ㎕의 해당 농축액, 0.5 mg의 에반스블루 및 45 mg의 콘드로이틴 황산 C 나트륨(기제)을 혼련하여, 점성이 있는 농후액(용액 A8)을 제조하였다. 용액 A7 대신에 용액 A8을 이용하는 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 EPO를 포함하는 선단부와 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 이하, 실시예 7, 8에서 제작한 각 마이크로니들에 대해서 각종 평가를 행하였다.
〔EPO 함량의 측정〕
실시예 6과 동일한 절차로 100개의 마이크로니들을 모으고, 실시예 7, 8에서 제작한 패치제 1매당 EPO 함량(평균값)을 산출하였다. EPO 농도는 EPO ELISA 키트(로슈 다이아그노스틱스사)를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 실시예 7의 패치제에서는 12.5±1.5 IU, 실시예 8의 패치제에서는 31.3±5.9 IU였다.
〔래트를 이용한 실험〕
기본적으로, 실시예 6과 동일한 절차로 실험을 행하였다. 래트는 3 내지 4마리를 1군으로서 이용하였다. EPO 투여 후에는 24 시간에 걸쳐 경동맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. EPO ELISA 키트를 이용하여, 각 혈청 샘플 중 EPO 농도를 측정하였다. 도 12에 결과를 나타낸다. 도 12 중 ■로 표시되는 데이터는 실시예 7의 제제(저투여군), □로 표시되는 데이터는 실시예 8의 제제(고투여군)의 시험 결과이다. 도 12로부터 명백한 바와 같이, 어느 제제에서도 혈청 중 EPO 농도는 마이크로니들 중 EPO 함량에 비례하여 상승하고, 양호한 투여량 의존성이 인정되었다.
별도의 래트를 이용하여 EPO 주사액을 1.0 IU/kg의 투여량으로 피하 주사에 의해 투여하였다. 투여 후의 혈청 EPO 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 평균값을 구하고, 생체 이용률을 산출하였다. 그 결과, 실시예 7의 제제(저투여군)에서는 평균값으로서 30 ％, 실시예 8의 제제(고투여군)에서는 29 ％의 값(평균값)이 얻어졌다. 이상으로부터 실시예 7, 8 중 어느 마이크로니들에 의해서도 EPO를 피부로부터 높은 흡수율로 투여할 수 있는 것이 나타났다.
모델 항원으로서 난백 알부민(OVA)을 채용하였다. 4.0 mg의 난백 알부민(난제(卵製) 알부민(조제); 나카라이테스크사; 목적 물질)과 5.0 mg의 에반스블루에 정제수 9.0 ㎖를 가하여 용해시켰다. 이 용액에 8.5 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨을 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A9)을 제조하였다. 또한, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨과 0.5 mg의 하이비스 와코 103에 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B9)을 제조하였다.
27G의 주사바늘의 선단에 용액 A9를 묻히고, 수증기로 가습한 공간 내에서 실시예 1의 주형의 각 세공에 나누어 주입하였다. 주형을 아크릴 수지제의 케이스 내에 넣고, 실시예 1과 동일하게 하여 원심하였다(3000 rpm, 3 분간). 이에 따라, 용액 A9가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 케이스로부터 주형을 취출하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 또한, 용액 B9를 주형의 각 세공(공간)에 도포하였다. 종이제 시트(지지체)를 주형 위에 씌우고, 시트의 양끝을 천반창고로 고정시킨 후, 원심하였다(3000 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 B9가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A9 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 농후액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 OVA를 포함하는 선단부와 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있고, 그의 길이 L은 약 300 내지 350 ㎛였다.
체중 약 30 g의 BALB/c 마우스의 5마리를 1군으로서 이용하고, 펜토바르비탈 마취하에 수술대에 고정시킨 후, 등 부분의 제모를 실시하였다. 이어서, 본 실시예에서 제작한 패치제 1매를, 제모한 마우스의 등 부분에 가압하여 OVA를 피부로부터 투여하였다. 투여 2주 후에 재차 패치제 1매를 이용하여 OVA를 투여하였다. 2회째의 투여 후 2주 후에 전혈(全血)을 채취하였다. 비교예로서, 별도의 2군의 마우스에 OVA를 1.0 ㎍(비교예 1) 또는 0.1 ㎍(비교예 2)의 투여량으로 수용액으로서 피하 주사로 0주째 및 2주째에 투여하고, 마찬가지로 2회째의 투여 후 2주 경과한 시점에서 전혈을 채취하였다. 얻어진 혈청 시료를 이용하여 OVA 항체가를 측정하였다. 그 결과, 본 실시예에서 얻어진 마이크로니들을 투여한 경우는, 비교예 2(0.1 ㎍의 피하 주사)와 비교예 1(1 ㎍의 피하 주사)의 중간의 항체가를 나타내었다.
pH 4.01 표준 완충액(나카라이테스크사)을 정제수로 10배 희석하였다(희석 완충액). 5.0 mg의 염산피로카르핀(나카라이테스크사)을 10 ㎖의 상기 희석 완충액과 4.0 ㎖의 에틸알코올로 용해시켰다. 또한, 500 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP; 품종 HP-55S; 신에쯔 가가꾸사; 기제)를 가하고, 약 40 ℃에서 교반하여 용해시켰다. 용해 후, 온풍을 맞히면서 더욱 교반하고, 주형에 도포하기 쉬운 점도가 될 때까지 농축하였다(용액 A10). 또한, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B10)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 용액 A10을 주형의 각 세공에 도포하면서 채웠다. 실시예 9와 동일하게 하여, 주형을 아크릴 수지제의 케이스 내에 넣어 원심하였다(3500 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 A10이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 또한, 실시예 9와 동일하게 하여, 용액 B10을 주형의 각 세공(공간)에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3500 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 B10이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A10 위에 중층되었다. 데시케이터에 옮겨 주형 내의 각 농후액을 건조시켜 고화시켰다. 침상의 고형물을 주형으로부터 취출하여, 100개의 마이크로니들을 얻었다. 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 피로카르핀을 포함하는 선단부와, 콘드로이틴황산 C 나트륨을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다.
에테르 마취하에서 집토끼의 안구 각막에 본 실시예의 마이크로니들 20개를 삽입하고, 동공의 상태를 관찰하였다. 그 결과, 투여 30 분 후부터 축동 효과가 인정되고, 축동률은 최대 63 ％였다.
0.5 mg의 메틸렌블루(나카라이테스크사)와 5.0 mg의 히알루론산(상품명: FCH-60; 기분 푸드케미파사; 기제)에 10 ㎕의 수마트립탄(상품명: 이미그란 점비제; 목적 물질; 수마트립탄 2.0 mg에 상당)과 140 ㎕의 정제수를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 A11)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 고분자 덱스트란(나카라이테스크사)에 1.0 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B11)을 제조하였다.
실시예 9와 동일하게 하여, 용액 A11을 주형의 각 세공에 나누어 주입하고, 원심하였다(3500 rpm, 15 분간). 이에 따라, 용액 A11이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 케이스로부터 주형을 취출하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 추가로 원심하였다(3500 rpm, 15 분간). 그 후, 실시예 9와 동일하게 하여 용액 B11의 도포, 종이제 시트의 첩부와 원심 및 건조를 행하였다. 건조 후, 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 수마트립탄을 포함하는 선단부와, 고분자 덱스트란을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 메틸렌블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있고, 그의 길이 L은 약 300 내지 350 ㎛였다.
체중 약 330 g의 위스타계 웅성 래트(3 내지 4마리)를 펜토바르비탈 마취하에 수술대에 고정시킨 후, 복부의 제모를 행하였다. 경정맥으로부터 약 0.2 ㎖ 채혈한 후에, 본 실시예에서 제작한 패치제 1매를 제모한 래트의 복부에 가압하여, 수마트립탄을 피부로부터 투여하였다. 투여 후 3 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 원심 분리에 의해 혈장 시료를 얻고, 각 혈장 중 수마트립탄 농도를 LC/MS/MS법으로 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 또한 표 중의 값은 3 내지 4번의 실험의 평균값이다. 즉, 경피적 투여에 의해 수마트립탄의 양호한 혈장 중 농도가 얻어졌다.
Figure pct00001
5.0 mg의 유전자 재조합 인간 성장 호르몬(와코 쥰야꾸사; 목적 물질), 35 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨 및 0.5 mg의 리사민 그린 B(엠 피 바이오메디칼(M P Biomedical)사)에 탈기한 정제수 90 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A12)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 1 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B12)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 용액 A12를 주형의 각 세공에 도포하면서 채웠다. 실시예 9와 동일하게 하여, 주형을 아크릴 수지제의 케이스 내에 넣어 원심하였다(3500 rpm, 10 분간). 케이스로부터 주형을 취출하고, 추가로 원심하였다(3500 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A12가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 이어서, 용액 B12를 주형의 각 세공(공간)에 도포하면서 채우고, 추가로 주형의 표면에도 도포하였다. 주형의 표면에 종이제 시트를 첩부하고, 양끝을 테이프로 고정시킨 후, 주형을 원심하였다(3500 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 B12가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A12 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 농후액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인간 성장 호르몬을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다. 선단부의 길이 L은 약 250 ㎛였다.
실시예 1과 동일하게 하여 2마리의 래트에 본 실시예의 패치제 1매를 피부에 가압하여, 인간 성장 호르몬을 투여하였다. 투여 후 4 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 원심 분리에 의해 혈장 시료를 얻고, 각 혈장 중 성장 호르몬 농도를 hGH-ELISA 키트(바이오소스(Biosource)사)로 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 또 표 중의 값은 2번의 실험의 평균값이다. 혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적 AUC를 구하고, hGH 정맥 주사 실험에서 얻은 AUC값과 비교하여 생체 이용률을 산출한 바, 약 90 ％의 값이 얻어졌다.
Figure pct00002
마노제의 유발을 이용하여 미분쇄화를 실시한 5.0 mg의 타클로리무스(FK506; 시그마사; 목적 물질), 0.5 mg의 에반스블루, 25 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 50 ㎕의 탈기한 정제수를 가하여 충분히 혼화하여, 점성이 있는 농후 현탁액(용액 A13)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.0 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼련하여, 점조액(용액 B13)을 제조하였다. 또한 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.5 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 C13)을 제조하였다.
27G의 주사바늘의 선단에 용액 C13을 묻혀 주형의 각 세공에 도포한 후, 원심하면서 건조하였다(3000 rpm, 15 분간). 이에 따라, 용액 C13이 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 이어서, 실시예 1과 동일하게 하여 용액 A13을 주형의 각 세공에 도포하면서 채웠다. 실시예 9와 동일하게 하여, 주형을 아크릴 수지제의 케이스 내에 넣어 원심하였다(3500 rpm, 15 분간). 케이스로부터 주형을 취출하고, 추가로 원심하였다(3500 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A13이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 C13 위에 중층되었다. 세공의 몸쪽(후단측)에는 공간을 여전히 남겼다. 이어서, 용액 B13을 주형의 각 세공(공간)에 도포하면서 채우고, 추가로 주형의 표면에도 도포하였다. 주형의 표면에 종이제 시트를 첩부하고, 양끝을 테이프로 고정시킨 후, 주형을 원심하였다(3500 rpm, 20 내지 30 분간). 이에 따라, 용액 B13이 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A13 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 농후액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 5, 6에 도시한 바와 같은 3개의 구분, 즉 기제로 이루어지는 선단부와, 타클로리무스를 포함하는 중간부와, 후단부를 갖는 것이었다. 중간부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있었다.
실시예 1과 동일하게 하여, 2 마리의 래트에 본 실시예의 패치제 1매를 피부에 가압하여, 타클로리무스를 투여하였다. 투여 후 24 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 얻어진 각 혈액으로부터 혈장 샘플을 제조하고, 각 혈장 샘플 중 타클로리무스를 고상 추출한 후, LC/MS/MS를 이용하여 농도 측정하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다. 표 중의 값은 2번의 실험의 평균값이다. 그 결과, 혈장 중에 타클로리무스가 검출되었지만, 매우 낮은 값이었다. 타클로리무스 정맥 주사시의 혈장 중 타클로리무스 농도-시간 곡선하 면적 AUC와 비교하여 생체 이용률을 산출한 바, 약 0.3 ％라는 값이 얻어지고, 피부에 투여한 후, 표피로부터 가까운 부위에 타클로리무스가 송달된 것이라고 생각되었다.
Figure pct00003
1.0 mg의 데스모프레신(DDAVP; 와코 쥰야꾸사; 목적 물질)을 pH 6.5의 인산 완충액 50 ㎕에 용해시켰다. 또한, 0.5 mg의 에반스블루, 25 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨을 가하여 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A14)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.0 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B14)을 제조하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 용액 A14를 주형의 각 세공에 도포하면서 채웠다. 그 후, 실시예 13과 마찬가지의 절차로 원심(3500 rpm, 15 분간), 원심(3500 rpm, 20 분간), 용액 B14의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 20 내지 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 데스모프레신을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있었다.
실시예 1과 동일하게 하여, 3 내지 4 마리의 래트에 본 실시예의 패치제 1매를 피부에 가압하여, 데스모프레신을 약 10 ㎍/kg으로 투여하였다. 투여 후 6 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 얻어진 각 혈액으로부터 혈장 샘플을 제조하고, 각 혈장 샘플 중 데스모프레신을 고상 추출한 후, LC/MS/MS를 이용하여 농도 측정하였다. 대조로서, 별도의 래트에 데스모프레신을 15 ㎍/kg으로 정맥 주사로 투여하였다. 결과를 도 13에 나타낸다. 도 13 중, ●로 표시되는 데이터는 본 실시예의 제제를 경피적으로 투여한 경우, ■로 표시되는 데이터는 데스모프레신을 정맥 주사로 투여한 경우의 시험 결과이다. 그래프 중의 값은 3 내지 4번의 실험의 평균값±SD이다. 즉, 본 실시예의 제제를 투여한 경우에는, 경피 흡수율로서 거의 100 ％에 가까운 값이 얻어졌다.
10.0 mg의 헤파린나트륨(나카라이테스크사; 목적 물질), 0.5 mg의 에반스블루, 35 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 100 ㎕를 가하여 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A15)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.0 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B15)을 제조하였다.
실시예 14와 마찬가지의 절차로, 용액 A15의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B15의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 헤파린을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있고, 그의 길이 L은 약 300 ㎛였다.
리팜피신(와코 쥰야꾸사; 목적 물질)을 마노제 유발을 이용하여 분쇄하였다. 0.5 mg의 에반스블루, 25 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 65 ㎕를 가하여 혼화하여, 점성이 있는 농후액을 제조하였다. 이 농후액에 5.0 mg의 리팜피신 분쇄물을 가하여 농후 현탁액(용액 A16)으로 하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.0 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B16)을 제조하였다. 또한 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 1.5 ㎖의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 C16)을 제조하였다.
실시예 13과 마찬가지의 절차로, 용액 C16의 각 세공에의 도포, 원심과 건조, 용액 A16의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 15 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B16의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 20 내지 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 5, 6에 도시한 바와 같은 3개의 구분, 즉 기제로 이루어지는 선단부와, 리팜피신을 포함하는 중간부와, 후단부를 갖는 것이었다. 도 14에 얻어진 마이크로니들 어레이의 사진을 나타낸다.
실시예 1과 동일하게 하여 2 마리의 래트에 본 실시예의 패치제 1매를 피부에 가압하여, 리팜피신을 투여하였다. 투여 후 12 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 얻어진 각 혈액으로부터 혈장 샘플을 제조하고, 각 혈장 샘플 중 리팜피신을 고상 추출한 후, LC/MS/MS를 이용하여 농도 측정하였다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다. 표 중의 값은 2번의 실험의 평균값이다. 그 결과, 혈장 중에 리팜피신이 검출되었다.
Figure pct00004
2.5 mg의 아세트산 류프로렐린(테크노사이언스사; 목적 물질), 10.0 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 40 ㎕를 가하여 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A17)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 750 ㎕의 탈기한 정제수를 가하여 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B17)을 제조하였다.
실시예 14와 마찬가지의 절차로, 용액 A17의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B17의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 아세트산 류프로렐린을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
실시예 1과 동일하게 하여, 2 마리의 래트에 본 실시예의 패치제 1매를 피부에 가압하여, 아세트산 류프로렐린을 투여하였다. 투여 후 4 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하여, 순환 혈액을 채취하였다. 얻어진 각 혈액으로부터 혈장 샘플을 제조하여, 각 혈장 샘플 중 류프로렐린을 고상 추출한 후, LC/MS/MS를 이용하여 농도 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다. 표 중의 값은 2번의 실험의 평균값이다. 즉, 류프로렐린의 양호한 경피 흡수성이 인정되었다.
Figure pct00005
5.0 mg의 유전자 재조합 인간 성장 호르몬(와코 쥰야꾸사; 목적 물질), 0.5 mg의 리사민그린 B 및 35 mg 고분자 덱스트란(기제)에 탈기한 정제수 80 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A18)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 고분자 덱스트란에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B18)을 제조하였다.
실시예 14와 마찬가지의 절차로 용액 A18의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B18의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인간 성장 호르몬을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다. 선단부는 리사민그린 B의 존재에 의해서 녹색으로 착색하고 있고, 그의 길이 L은 약 250 ㎛였다.
0.5 mg의 인간 염기성 섬유 아세포 증식 인자(bFGF; 상품명: 피블라스트 스프레이; 가켄 세이야꾸사; 목적 물질)와 100 mg의 플루란(상품명: 플루란 PI-20; 하야시바라 세이부쯔 가가꾸 겡뀨쇼; 기제)에 탈기한 정제수 200 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A19)을 제조하였다. 한편, 1.5 g의 플루란에 탈기한 정제수 3.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B19)을 제조하였다.
실시예 14와 마찬가지의 절차로 용액 A19의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B19의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인간 bFGF를 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
실시예 19와 마찬가지로 하여 용액 A19(bFGF+ 플루란)를 제조하였다. 미리 우유를 섭취시킨 래트의 흉관에 캐뉼레이션을 실시하여 림프액을 채취하였다. 이 림프액 100 ㎕를 용액 A20에 가하여 충분히 혼화하여, 지질 분산체(용액 A20)를 제조하였다. 한편, 1.5 g의 플루란에 탈기한 정제수 3.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B20)을 제조하였다.
실시예 14와 마찬가지의 절차로 용액 A20의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(2000 rpm, 5 분간), 용액 B20의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인간 bFGF(지질과 함께 복합체를 형성하고 있음)를 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
200 mg의 고분자 덱스트란(나카라이테스크; 기제)에 탈기한 정제수 200 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액을 제조하였다. 한편, 혈액을 원심 분리하고, 상청인 혈장을 채취한 후, 적혈구(목적 물질)의 분획을 주의깊게 채취하였다. 적혈구 분획 100 ㎕를 고분자 덱스트란의 농후액에 가하여 혼화하였다(용액 A21). 또한, 1.0 g의 고분자 덱스트란에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B21)을 제조하였다.
실시예 13과 마찬가지의 절차로 용액 A21의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 10 분간), 원심(3500 rpm, 20 분간), 용액 B21의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 20 내지 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 적혈구 세포를 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
0.5 mg의 에반스블루, 25 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(기제)에 증류수 50 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액을 제조하였다. 이 농후액에 5.0 mg의 류프로렐린 마이크로캅셀(상품명 류플린 주사용 1.88; 다케다 야꾸힝 고교사; 목적 물질)을 가하여 충분히 혼화하여, 현탁액으로 하였다(용액 A22). 또한, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 750 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 B22)을 제조하였다. 또한, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 C22)을 제조하였다.
실시예 13과 마찬가지의 절차로, 용액 C22의 각 세공에의 도포, 원심과 건조, 용액 A22의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 5 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B22의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 5, 6에 도시한 바와 같은 3개의 구분, 즉 기제로 이루어지는 선단부와, 류프로렐린 마이크로캅셀을 포함하는 중간부와, 후단부를 갖는 것이었다. 중간부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있었다.
0.5 mg의 에반스블루, 25 mg의 고분자 덱스트란(기제)에 증류수 50 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액을 제조하였다. 이 농후액에 5.0 mg의 류프로렐린 마이크로캅셀(상품명 류플린 주사용 1.88; 다케다 야꾸힝 고교사; 목적 물질)을 가하여 충분히 혼화하여, 현탁액으로 하였다(용액 A23). 또한, 750 mg의 고분자 덱스트란에 탈기한 정제수 750 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점착제액(용액 B23)을 제조하였다. 또한, 750 mg의 고분자 덱스트란에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점조액(용액 C23)을 제조하였다.
실시예 13과 마찬가지의 절차로, 용액 C23의 각 세공에의 도포, 원심과 건조, 용액 A23의 각 세공에의 도포, 원심(3500 rpm, 5 분간), 원심(3500 rpm, 5 분간), 용액 B23의 도포, 종이제 시트의 첩부 및 원심(3500 rpm, 30 분간)을 행하였다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 5, 6에 도시한 바와 같은 3개의 구분, 즉 기제로 이루어지는 선단부와, 류프로렐린 마이크로캅셀을 포함하는 중간부와, 후단부를 갖는 것이었다. 중간부는 에반스블루의 존재에 의해서 청색으로 착색하고 있었다.
지질 분산체 제제의 대표로서 암포테리신 B 리포좀 제제(상품명 암비좀 AmBisome; 다이닛본 스미토모 세이야꾸사)의 1.0 g에 정제수 1.0 ㎖를 가하고 충분히 진탕하여 용해시켰다. 그 후, 콘드로이틴황산 C 나트륨 0.7 g을 가하여 충분히 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A24)을 제조하였다. 한편, 1.0 g의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 탈기한 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 기제액(용액 B24)을 제조하였다.
용액 A5 대신에 용액 A24를, 용액 B5 대신에 용액 B24를 이용하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 암포테리신 B 리포좀을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
7.5 mg의 인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질), 2.5 mg의 헤파린나트륨(나카라이테스크사) 및 15 mg의 덱스트란황산나트륨(와코 쥰야꾸사; 기제)에 0.1 N의 수산화나트륨액 40 ㎕ 및 0.15 ％의 에반스블루 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A25)을 제조하였다. 또한, 30 mg의 덱스트란황산나트륨에 정제수 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B25)을 제조하였다.
용액 A5 대신에 용액 A25를, 용액 B5 대신에 용액 B25를 이용하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인슐린나트륨을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다. 도 15에 얻어진 마이크로니들 어레이의 사진을 나타낸다.
본 실시예의 마이크로니들의 평가는, 후술하는 실시예 26에서 동시에 행하였다.
10 mg의 인슐린나트륨(자가 제조품; 목적 물질) 및 20 mg의 콘드로이틴황산나트륨 C(와코 쥰야꾸사; 기제)에 정제수 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 점성이 있는 농후액(용액 A26)을 제조하였다. 또한, 30 mg의 콘드로이틴황산나트륨 C에 정제수 30 ㎕를 가하여 충분히 용해 및 혼화하여, 농후액(용액 B26)을 제조하였다.
용액 A5 대신에 용액 A26을, 용액 B5 대신에 용액 B26을 이용하는 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 인슐린나트륨을 포함하는 선단부와, 후단부를 갖는 것이었다.
실시예 6과 동일하게 하여, 실시예 25 및 26에서 얻은 패치제를 이용하여 래트에 있어서의 혈당 강하율에 의한 평가를 행하였다. 그 결과, 실시예 26의 패치제를 래트의 복부 제모 피부에 투여한 후 혈당치의 최소값은 투여 약 4 시간 후에 나타났다. 한편, 실시예 25의 패치제의 경우에는, 투여 1 시간 후에 최소 혈당치가 나타났다. 이는 패치제 중에서의 인슐린 함량을 늘리면 인슐린 분자의 회합이 일어나기 때문에 피부에 투여한 후의 용해·방출 속도가 저하된 것이라고 생각되었다. 그러나, 헤파린이나 덱스트란황산나트륨을 배합함으로써 인슐린 분자의 회합을 억제하고, 마이크로니들 패치 제제로부터의 인슐린의 용해·방출 속도를 높일 수 있었다.
실시예 2와 동일하게 하여 용액 A2와 용액 B2를 제조하였다. 또한, 300 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨에 정제수 1.0 ㎖를 가하여 충분히 용해시켜, 농후액(용액 C2)을 제조하였다.
27G의 주사바늘의 선단에 용액 C2를 묻혀 주형의 각 세공에 도포한 후, 원심하면서 건조하였다(3000 rpm, 15 분간). 이에 따라, 용액 C2가 세공 내에 충전됨과 동시에 세공의 안쪽(선단측)에 모아져, 세공의 몸쪽(후단측)에 공간이 생겼다. 이어서, 실시예 1과 동일하게 하여, 용액 A2를 주형의 각 세공에 도포하면서 채우고, 원심하였다(3000 rpm, 5 분간). 이에 따라, 용액 A2가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 C2 위에 중층되었다. 세공의 몸쪽(후단측)에는 공간을 여전히 남겼다. 랩핑 필름을 제거하고, 주형 표면의 잔류물을 제거하였다. 이어서, 주형의 표면 전체에, 용액 B2를 얇게 도포하였다. 또한, 주형 상의 각 구멍 위에 용액 B2를 올려 놓음과 동시에 종이제의 시트(지지체)를 위로부터 씌워 첩부하였다. 탁상 원심 분리기로 주형을 원심하였다(3000 rpm, 30 분간). 이에 따라, 용액 B2가 세공 내에 충전됨과 동시에 용액 A2 위에 중층되었다. 동시에, 주형 내의 각 용액을 건조 및 고화시켰다. 종이제 시트를 천천히 박리하고, 침상의 고형물을 종이제 시트 상에 보유된 상태에서 주형으로부터 취출하였다. 이에 따라, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 5, 6에 도시한 바와 같은 3개의 구분, 즉 기제로 이루어지는 선단부와, 디클로페낙나트륨을 포함하는 중간부와, 기제만으로 구성된 후단부를 갖는 것이었다. 중간부는 디클로페낙나트륨의 존재에 의해서 백색으로 착색하고 있었다. 선단부와 중간부의 합계 길이 L1은 약 350 ㎛였다.
본 실시예에서는, 선단부에만 인슐린을 보유시킨 마이크로니들과, 제제 전체에 인슐린을 보유시킨 종래 형태의 마이크로니들과의 비교 실험을 행하였다.
실시예 1과 동일한 방법으로, 선단부의 길이가 약 300 ㎛인 마이크로니들 100개를 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 제작하였다. 비교예로서, 동일한 주형을 이용하고, 제제 전체에 인슐린을 보유시킨 종래 형태의 패치제/마이크로니들 어레이를 제작하였다. 각 마이크로니들에 대해서 치수를 정밀 측정하였다. 또한, 1 패치당 인슐린 함량을 측정하였다. 결과를 하기 표 6에 나타낸다. 제제의 전장 H, 가압단의 직경 D, 선단부의 길이 L에 대해서는 도 2를 참조한다. 각 값은 100개의 평균값이다. 즉, 실시예와 비교예에서는 외형 치수는 거의 동일하였다. 또한 인슐린 함량에 대해서는, 실시예(1.7±0.2 ㎍/패치)는 비교예(5.9±0.4 ㎍/패치)의 약 29 ％였다.
Figure pct00006
실시예 6과 동일한 절차로 래트를 이용한 실험을 행하고, 투여 5 시간 후까지의 혈당 강하율을 측정하였다. 그 결과, 실시예의 마이크로니들에서는 총혈당 강하 면적(1 내지 5 시간)이 149.7±8.0 ％·hr, 비교예의 마이크로니들에서는 159.8±30.6 ％·hr이 되었다. 유의차 검정을 행한 바, 양자에 유의차는 없었다. 이상으로부터 실시예의 마이크로니들은, 적은 인슐린 함량(비교예의 약 29 ％)으로 비교예의 마이크로니들과 동등한 약리 효과를 발휘하는 것이 나타났다.
또한, 약리학적 이용률(Pharmacological availability)을 산출하면, 실시예의 마이크로니들에서는 30.7±1.9 ％, 비교예에서는 9.2±1.6 ％가 되었다. 이 점에서도 실시예의 마이크로니들이 우수하였다.
본 실시예에서는, 선단부에만 에리스로포이에틴을 보유시킨 마이크로니들과, 제제 전체에 에리스로포이에틴을 보유시킨 종래 형태의 마이크로니들과의 비교 실험을 행하였다.
에리스로포이에틴 주사액을 질소 가스 기류하에서 2배로 농축하였다. 46 ㎕의 해당 농축액, 0.5 mg의 에반스블루 및 22.5 mg의 콘드로이틴황산 C 나트륨(기제) 및 22.5 mg의 고분자 덱스트란을 혼련하여, 점성이 있는 농후액(용액 A29)을 제조하였다. 용액 A7 대신에 용액 A29를 이용하는 것 이외에는 실시예 7과 동일하게 하여, 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 얻었다. 시트 상에 보유된 100개의 마이크로니들은 모두 도 1, 2에 도시한 바와 같은 2개의 구분, 즉 EPO를 포함하는 선단부와 점착성 물질을 포함하는 후단부를 갖는 것이었다. 비교예로서, 동일한 주형을 이용하고, 종래 형태의 제제 전체에 에리스로포이에틴을 보유시킨 100개의 마이크로니들을 보유한 패치제/마이크로니들 어레이를 제작하였다.
실시예 8과 동일한 절차로 각 군 래트 3마리를 이용한 실험을 행하고, 투여한 후 24 시간에 걸쳐 경정맥으로부터 채혈을 행하고, 혈청 중 EPO 농도의 추이를 측정하였다. 도 16에 결과를 나타낸다. 도 16 중, ◆은 실시예의 마이크로니들 어레이(패치제)를, ◇은 비교예의 마이크로니들 어레이(패치제)의 데이터이다. 혈중 EPO 농도-시간 곡선하 면적 AUC의 값은, 실시예에서는 667.1±125.1(SE) mIU·hr/㎖, 비교예에서는 648.0±91.7(SE) mIU·hr/㎖이고, 유의차는 인정되지 않았다. 함량 시험의 결과, 선단부에 EPO를 함유하는 실시예의 제제는 20.6±5.1 IU 함유하고 있었다. 비교예의 제제 중 EPO 함량은 102±20.9 IU였다. 이상으로부터 선단부에 EPO를 함유하는 실시예의 마이크로니들은, 적은 에리스로포이에틴 함량으로 비교예의 전체에 EPO를 함유하는 마이크로니들과 동등한 혈중 약물 동태를 나타내었다.
실시예 1의 방법에 준하여 전장 H가 200, 300, 400, 500 ㎛인 총 4종의 마이크로니들을 제작하였다. 이들 마이크로니들을 손가락으로 눌러 팔의 피부에 삽입하였다. 그 결과, 어느 마이크로니들의 경우에도 혈액의 누출은 없고, 아픔도 없었다.

Claims (25)

  1. 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되고, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서,
    삽입 방향으로 나누어진 2 이상의 구분으로 이루어지고, 최후단의 구분 이외의 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되어 있고,
    목적 물질이 보유된 구분은, 목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제.
  2. 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서,
    삽입 방향으로 나누어진 2 이상의 구분으로 이루어지고, 최후단의 구분 이외의 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되어 있고,
    목적 물질이 보유된 구분은,
    (a) 세포를 분산시킨 기제,
    (b) 목적 물질을 지질 분산체로서 분산시킨 기제, 또는
    (c) 평균입경 10 ㎛ 이하의 미립자를 포함하는 목적 물질을 분산시킨 기제
    를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 최선단의 구분에 목적 물질이 보유되어 있는 체표 적용 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  5. 제4항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  6. 제5항에 있어서, 최후단의 구분을 제외한 구분의 삽입 방향으로의 합계 길이가 350 ㎛ 이하인 체표 적용 제제.
  7. 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서,
    기제 중에서 목적 물질은 삽입 방향을 따라서 편재하고 있을 뿐 아니라 후단측보다도 선단측에 목적 물질이 많이 존재하고 있고,
    목적 물질이 존재하고 있는 부분은, 목적 물질을 용해시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제.
  8. 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서,
    기제 중에서 목적 물질은 삽입 방향을 따라서 편재하고 있을 뿐 아니라 후단측보다도 선단측에 목적 물질이 많이 존재하고 있고,
    목적 물질이 존재하고 있는 부분은,
    (a) 세포를 분산시킨 기제,
    (b) 목적 물질을 지질 분산체로서 분산시킨 기제, 또는
    (c) 평균입경 10 ㎛ 이하의 미립자를 포함하는 목적 물질을 분산시킨 기제
    를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  10. 제9항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  11. 제10항에 있어서, 선단으로부터 후단을 향해서 350 ㎛ 이내의 부분에 목적 물질이 보유되어 있는 체표 적용 제제.
  12. 생체내 용해성의 물질을 포함하는 기제와 해당 기제에 보유된 목적 물질을 갖고, 체표에 삽입하여 사용되며, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 침상의 체표 적용 제제로서,
    삽입 방향으로 나누어진 3 이상의 구분으로 이루어지고, 최선단의 구분과 최후단의 구분 중 어디에도 속하지 않는 적어도 하나의 구분에 목적 물질이 보유되어 있고,
    목적 물질이 보유된 구분은 목적 물질을 분산시킨 기제를 고화하여 얻어지는 것인 체표 적용 제제.
  13. 제12항에 있어서, 최선단의 구분에 인접하는 구분에 목적 물질이 보유되어 있는 체표 적용 제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 200 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  15. 제14항에 있어서, 삽입 방향으로의 전장이 400 내지 600 ㎛의 범위인 체표 적용 제제.
  16. 제15항에 있어서, 최후단의 구분을 제외한 구분의 삽입 방향으로의 합계 길이가 350 ㎛ 이하인 체표 적용 제제.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 목적 물질이
    (i) 마이크로 캡슐에 포함된 것, 또는
    (ii) 평균입경이 10 ㎛ 이하인 미립자
    인 체표 적용 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 체표가 피부, 각막, 구강 연조직, 잇몸, 또는 비강 점막인 체표 적용 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 기제가 고분자 물질을 포함하는 체표 적용 제제.
  20. 제19항에 있어서, 고분자 물질이 다당류, 단백질, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체 및 이들 공중합체 및 이들 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종인 체표 적용 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 목적 물질이 펩티드, 단백질, 핵산, 또는 다당류인 체표 적용 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 목적 물질이 약물, 백신, 영양소 또는 화장품용 성분인 체표 적용 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 기제가 다공성 물질을 함유하고 있고, 목적 물질이 해당 다공성 물질에 보유되며, 해당 목적 물질이 서방되는 체표 적용 제제.
  24. 시트상 지지체의 적어도 한쪽면에 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 체표 적용 제제가 하나 또는 2개 이상 보유되고, 체표에 가압함으로써 상기 체표 적용 제제가 체표에 삽입 가능한 체표 적용 제제 보유 시트.
  25. 제24항에 있어서, 체표 적용 제제가 최후단의 구분에 점착성 물질을 포함하는 것인 체표 적용 제제 보유 시트.
KR1020107013551A 2007-11-21 2008-11-21 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 KR101555391B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2007-302185 2007-11-21
JP2007302185 2007-11-21
JPJP-P-2008-039814 2008-02-21
JP2008039814 2008-02-21
JP2008182525 2008-07-14
JPJP-P-2008-182525 2008-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100098406A true KR20100098406A (ko) 2010-09-06
KR101555391B1 KR101555391B1 (ko) 2015-09-23

Family

ID=40667585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107013551A KR101555391B1 (ko) 2007-11-21 2008-11-21 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8491534B2 (ko)
EP (1) EP2213284B1 (ko)
JP (1) JP5538897B2 (ko)
KR (1) KR101555391B1 (ko)
CN (1) CN101868229A (ko)
AU (1) AU2008327083B2 (ko)
CA (1) CA2706404C (ko)
WO (1) WO2009066763A1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140048024A (ko) * 2011-06-28 2014-04-23 가부시키가이샤 바이오세렌택 피부 치료용 미세침 집적형 제제
KR101460499B1 (ko) * 2013-02-12 2014-11-12 안동대학교 산학협력단 마이크로니들 디바이스의 제조방법
KR101491075B1 (ko) * 2013-02-12 2015-02-11 안동대학교 산학협력단 마이크로니들 디바이스
KR20160125420A (ko) * 2014-03-12 2016-10-31 가부시키가이샤 바이오세렌택 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
US9114238B2 (en) 2007-04-16 2015-08-25 Corium International, Inc. Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient
EP2231257A4 (en) * 2007-12-24 2013-11-06 Univ Queensland APPLICATION METHOD
EP2247527A4 (en) 2008-02-07 2014-10-29 Univ Queensland PATCH PRODUCTION
WO2009140735A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents.
AU2009329806A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
WO2010124255A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
JP2011012050A (ja) * 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
EP2548608B1 (en) * 2010-03-19 2018-01-31 CosMED Pharmaceutical Co., Ltd. Proteoglycan-containing microneedle array
JP5587647B2 (ja) * 2010-03-29 2014-09-10 東レエンジニアリング株式会社 マイクロニードルシートの製造方法
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
WO2012006677A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 The University Of Queensland Patch applying apparatus
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
JP5558311B2 (ja) * 2010-10-27 2014-07-23 株式会社バイオセレンタック ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性３層マイクロニードル・アレイ・パッチ
GB201107642D0 (en) * 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
JP2012254952A (ja) * 2011-06-08 2012-12-27 Bioserentack Co Ltd 経皮吸収製剤
KR101314091B1 (ko) * 2011-07-26 2013-10-04 연세대학교 산학협력단 치료 부위내 경피 유전자 전달을 위한 일렉트로 마이크로니들 집적체 및 이의 제조방법
US11179553B2 (en) 2011-10-12 2021-11-23 Vaxxas Pty Limited Delivery device
CN103889497A (zh) 2011-10-20 2014-06-25 考司美德制药株式会社 微针熔着法
US9944019B2 (en) 2012-05-01 2018-04-17 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Tip-loaded microneedle arrays for transdermal insertion
AU2013280769A1 (en) * 2012-06-29 2015-01-22 Elc Management Llc Dissolvable microneedles comprising one or more encapsulated cosmetic ingredients
EP2921203A4 (en) * 2012-11-13 2016-07-13 Fujifilm Corp STRUCTURE STRATIFORM OF TRANSDERMAL ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
JP2016509471A (ja) 2012-12-14 2016-03-31 マインデラ コーポレイション バイオマーカーの検出および収集のための方法およびデバイス
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
TWI655498B (zh) 2013-02-12 2019-04-01 美商Ｅｉｐｉ系統公司 用於３ｄ製造的方法與裝置
CN104027324B (zh) * 2013-03-06 2017-12-15 中国科学院理化技术研究所 一种可溶性微针疫苗贴片及其制备方法
EP2974768A4 (en) * 2013-03-12 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Micro-needle patch
BR122020006959B1 (pt) 2013-03-12 2022-04-26 Corium, Inc Aplicador de microprojeções
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
BR112015022625B1 (pt) 2013-03-15 2023-01-31 Corium, Inc Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
US10022366B2 (en) 2013-04-23 2018-07-17 University Of Maryland, Baltimore Extending and maintaining micropore viability of microneedle treated skin with lipid biosynthesis inhibitors for sustained drug delivery
EP3006078B1 (en) * 2013-06-03 2020-10-07 Toppan Printing Co., Ltd. Needle body manufacturing method
CN105492064B (zh) * 2013-06-17 2019-08-02 诸必克株式会社 无痛及无膜片的注射微型结构体
US10869832B2 (en) 2013-07-12 2020-12-22 National Cheng Kung University Substance delivery device and substance delivery method using the same
TWI528975B (zh) * 2013-07-12 2016-04-11 國立成功大學 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法
JP6556632B2 (ja) * 2013-12-16 2019-08-07 武田薬品工業株式会社 マイクロニードル
JP6369026B2 (ja) * 2014-01-21 2018-08-08 凸版印刷株式会社 マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
WO2015122838A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Chee Yen Lim Rapidly dissolvable microneedles with drug-impregnated tips
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
EP3134149A4 (en) * 2014-04-24 2017-12-27 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
WO2015183179A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Chee Yen Lim A flexible dissolvable patch
US10471699B2 (en) 2014-06-20 2019-11-12 Carbon, Inc. Three-dimensional printing with reciprocal feeding of polymerizable liquid
KR101950693B1 (ko) * 2014-07-24 2019-02-21 주식회사 엘지생활건강 레티놀 또는 레티놀 유도체를 함유하는 마이크로니들
EP3188714A1 (en) 2014-09-04 2017-07-12 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
CN104382884B (zh) * 2014-10-28 2017-03-01 中国科学院理化技术研究所 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法
JP6906885B2 (ja) * 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
CA2975275C (en) 2015-02-02 2023-08-29 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
WO2016149152A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
US10441768B2 (en) 2015-03-18 2019-10-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
EP3281627A4 (en) * 2015-04-06 2018-12-05 LG Household & Health Care Ltd. Soluble microneedle for delivering proteins or peptides
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CN105078880A (zh) * 2015-09-12 2015-11-25 北京化工大学 一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针及其制备方法
US11103259B2 (en) 2015-09-18 2021-08-31 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
KR101610598B1 (ko) * 2015-09-21 2016-04-07 비엔엘바이오테크 주식회사 잇몸 굴곡에 맞게 유연하며 치과용 물질 전달을 위한 마이크로 니들 및 그 제작방법
EP3355981A4 (en) 2015-09-28 2019-05-22 Vaxxas Pty Limited MICROPROJECTION ARRANGEMENTS WITH IMPROVED SKIN-IMPROPER PROPERTIES AND METHOD THEREFOR
US11684763B2 (en) 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
KR101811513B1 (ko) * 2015-11-25 2017-12-20 주식회사 파이안에스테틱스 마이크로 스피큘과 이의 제조용 몰드 및 이의 제조방법
US20180344998A1 (en) * 2015-11-27 2018-12-06 Labo Juversa Co., Ltd. Microneedle and method for producing same
CN105411997A (zh) * 2015-12-30 2016-03-23 李媚 一种可降解微结构体及其制备方法
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
EP3434314B1 (en) * 2016-03-25 2022-11-09 Toppan Printing Co., Ltd. Transdermal delivery device
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
CN109152914B (zh) 2016-05-31 2021-06-22 日写株式会社 微针阵列及其制造方法
US11241563B2 (en) * 2016-12-22 2022-02-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Microneedle arrays and methods for making and using
JP2020507422A (ja) * 2017-02-17 2020-03-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 活性成分を含むマイクロニードルアレイ
US11666239B2 (en) 2017-03-14 2023-06-06 University Of Connecticut Biodegradable pressure sensor
EP4306803A3 (en) 2017-03-31 2024-04-10 Vaxxas Pty Limited Device and method for coating surfaces
CN110475581A (zh) * 2017-05-10 2019-11-19 林治远 具有增强药物装载能力的棱锥形微针和制造方法
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
JP7313683B2 (ja) * 2017-07-24 2023-07-25 株式会社バイオセレンタック ワクチンアジュバント及びマイクロニードル製剤
EP4218893A1 (en) 2017-08-04 2023-08-02 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (map)
SG10201800072YA (en) * 2018-01-03 2019-08-27 Micropoint Tech Pte Ltd Microneedle Patches Comprising Corticosteroid
EP4374800A2 (en) * 2018-03-05 2024-05-29 University of Connecticut Method of manufacturing a microneedle assembly
CN108653192A (zh) * 2018-04-23 2018-10-16 中山大学 一种用于控制释放生长激素治疗侏儒症的复合式微针贴片装置及其制作方法
BR112020025100A8 (pt) 2018-06-29 2022-07-26 Currahee Holding Company Inc Dispositivos microfluídicos tridimensionais para a liberação de princípios ativos
CN109528695B (zh) * 2019-01-12 2022-04-19 蚌埠医学院 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法
US11826495B2 (en) 2019-03-01 2023-11-28 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric ultrasonic transducer system
US11678989B2 (en) 2019-03-01 2023-06-20 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric nanofiber scaffold for bone or tissue regeneration
WO2020200194A1 (zh) * 2019-04-02 2020-10-08 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法
WO2021183626A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 University Of Connecticut Therapeutic bandage
JP2023029328A (ja) 2021-08-20 2023-03-03 コスメディ製薬株式会社 高性能マイクロニードルアレイ２

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0017999D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
HUP0302924A2 (en) * 2000-10-26 2003-12-29 Alza Corp Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
EP1345646A2 (en) * 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
JP4090018B2 (ja) * 2002-02-18 2008-05-28 Ｆｏｒ Ｈｅａｄ株式会社 機能性マイクロパイル及びその製造方法
CA2490137C (en) 2002-06-25 2012-01-03 Sung-Yun Kwon Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
JP2005154321A (ja) 2003-11-25 2005-06-16 Nano Device & System Research Inc アスコルビン酸投与用マイクロニードル
JP2005152180A (ja) * 2003-11-25 2005-06-16 Nano Device & System Research Inc インスリン投与用マイクロニードル
AU2005306426B2 (en) * 2004-11-18 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
WO2006080508A1 (ja) 2005-01-31 2006-08-03 Bioserentach Co., Ltd. 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
CN101687094B (zh) * 2005-09-06 2012-09-26 谢拉杰克特股份有限公司 含有药物颗粒和/或药物吸附颗粒的固体溶液穿孔器

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140048024A (ko) * 2011-06-28 2014-04-23 가부시키가이샤 바이오세렌택 피부 치료용 미세침 집적형 제제
KR101460499B1 (ko) * 2013-02-12 2014-11-12 안동대학교 산학협력단 마이크로니들 디바이스의 제조방법
KR101491075B1 (ko) * 2013-02-12 2015-02-11 안동대학교 산학협력단 마이크로니들 디바이스
KR20160125420A (ko) * 2014-03-12 2016-10-31 가부시키가이샤 바이오세렌택 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008327083A1 (en) 2009-05-28
US20110028905A1 (en) 2011-02-03
EP2213284B1 (en) 2017-11-15
JP5538897B2 (ja) 2014-07-02
JPWO2009066763A1 (ja) 2011-04-07
CA2706404C (en) 2017-04-11
AU2008327083B2 (en) 2014-01-16
EP2213284A1 (en) 2010-08-04
EP2213284A4 (en) 2012-03-21
CN101868229A (zh) 2010-10-20
KR101555391B1 (ko) 2015-09-23
CA2706404A1 (en) 2009-05-28
US8491534B2 (en) 2013-07-23
WO2009066763A1 (ja) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101555391B1 (ko) 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트
EP1392389B1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating
JP5472770B2 (ja) 短時間溶解型マイクロニードル
Chen et al. Fully embeddable chitosan microneedles as a sustained release depot for intradermal vaccination
JP4800399B2 (ja) 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
KR101866005B1 (ko) 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스
EP3040100A1 (en) Painless and patchless shooting microstructure
JP6311006B2 (ja) 真皮内目的物質留置用マイクロニードル製剤投与部材及びマイクロニードル製剤迅速投与器具
WO2004060473A2 (en) Active agent delivery device having composite members
KR20100025509A (ko) 마이크로니들 디바이스 및 그의 제조 방법
Jain et al. Novel strategies for effective transdermal drug delivery: a review
CN114306917A (zh) 可溶性微针贴片及其制备方法
EP3251722B1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating and method of forming the coating thereon
AU2002303441B2 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating
AU2002303441A1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating
AU2007203649A1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180726

Year of fee payment: 4