KR20090101453A - 2-니트로이미다졸 유도체의 제조법 - Google Patents

2-니트로이미다졸 유도체의 제조법

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KR20090101453A
KR20090101453A KR1020097013668A KR20097013668A KR20090101453A KR 20090101453 A KR20090101453 A KR 20090101453A KR 1020097013668 A KR1020097013668 A KR 1020097013668A KR 20097013668 A KR20097013668 A KR 20097013668A KR 20090101453 A KR20090101453 A KR 20090101453A
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Abstract

방사성 동위체를 가지는 유도체의 제조에 적합한, 비환형 당사슬을 측쇄에 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제조법을 제공하는 것을 과제로 한다.
글리세린에 벤조일화제를 반응시켜 1-O-벤조일글리세린을 얻고, 1-O-벤조일글리세린에 탈수제 존재하에 디메톡시메탄을 반응시켜 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란을 얻고, 이어서 이것에, 루이스산 존재하에 2-니트로이미다졸 또는 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸을 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸의 제조법에 관한 것이다.

Description

2-니트로이미다졸 유도체의 제조법{METHOD FOR PRODUCING 2-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 비환형 당사슬구조를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸의 제조방법에 관한 것이다.
2-니트로이미다졸을 모핵으로 하는 화합물은 저산소성의 암 세포로의 배향성이 높고, 또한, 니트로기의 전자 친화성이 높기 때문에, 저산소성의 암 세포를 재산소화하는 작용이 우수하며, 이와 같은 특징을 이용하여, 암방사선 요법에 있어서의 저산소성의 방사선 저항성을 가지는 암의 방사선 요법으로의 검토를 거듭해 왔다. 특히, 2-니트로이미다졸의 측쇄가 비환형 당사슬구조인 경우에는 대사 배설되기 쉽고, 방사선 조사를 행해야 할 필요가 있을 때에는 암 세포내에 존재하고, 방사선 치료 종료후에는 신속하게 체외에 배설되는 특징을 가지며, 유용성이 높은 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1~3을 참조). 그렇지만, 비환형 당사슬구조를 도입하는 것은 반응성을 가지는 히드록시기를 다수 도입하는 것에 연관하여, 이러한 히드록시기의 보호와 탈보호의 공정을 다수 밟지 않으면 안 되어 제조에 시간을 필요로 하는 불리함도 동시에 갖추게 되어 있었다.
그 후, 2-니트로이미다졸 유도체의 특성으로서 암에 한정하지 않고, 저산소성의 부위에 배향하기 쉬운 성질을 가지는 것도 알 수 있으며, 측쇄에 방사성 동위 원소의 18F 등을 도입하고, 양전자 방사 단층법(PET)을 이용하여 체내에 있어서의 이 유도체의 존재 위치를 가시화함으로써, 저산소 부위의 이메징제로서의 이용도 찾아내고 있다(예를 들면, 특허문헌 4, 5를 참조). 그렇지만, 이와 같은 방사성 동위체를 도입하는 경우, 전기의 비환형 당사슬구조를 측쇄에 가지면, 히드록시기의 보호 및 탈보호의 작업을 반복하지 않으면 안 되며, 이와 같은 작업시간 사이에 화합물이 분해하는 것도 적지 않았고, 최종적인 수율도 낮게 하지 않을 수 없었다. 18F의 희소가치로부터 하면, 이와 같은 상황은 큰 손실이라고 말하지 않을 수 없다.
한편, 비환형 당사슬 도입에 관해서는 제조상의 곤란성으로부터도 개선 노력이 행해지고 있지만(예를 들면, 특허문헌 6, 7을 참조), 이와 같은 방사성 동위체를 가지는 유도체 제조에 적합한 제조법은 아직 찾아내지 못했다.
특허문헌 1: 일본국 특허공개 평06-279415호 공보
특허문헌 2: 일본국 특허공개 평03-223258호 공보
특허문헌 3: 일본국 특허공개 평01-110675호 공보
특허문헌 4: 일복국 특허공표 2003-509413호 공보
특허문헌 5: 일본국 특허공표 2005-538030호 공보
특허문헌 6: 일본국 특허공개 평02-48549호 공보
특허문헌 7: 일본국 특허공개 평06-228123호 공보
[발명이 해결하고자하는 과제]
본 발명은 이와 같은 상황하에 이루어진 것이며, 방사성 동위체를 가지는 유도체의 제조에 적합한, 비환형 당사슬을 측쇄에 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제조법을 제공하는 것을 과제로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 방사성 동위체를 가지는 유도체의 제조에 적합한, 비환형 당사슬을 측쇄에 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제조법을 찾기 위하여, 예의 연구한 결과, 글리세린을 원료로 하고, 그 1위치만을 선택적으로 벤조일화한 후, 이것을 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란으로 변환하는 스텝을 채용하면, 적은 공정수로 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 얻을 수 있고, 당해 화합물로부터 용이하게 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이 결과, 이메이징제 제조에 있어서의 임계치적인 시간을 클리어하고, 수율을 현저하게 향상시킬 수 있는 것을 발견하여 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 글리세린에 벤조일화제를 반응시켜 1-O-벤조일글리세린을 얻고, 1-O-벤조일글리세린에 탈수제 존재하에 디메톡시메탄을 반응시켜 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란을 얻고, 이어서 이것에, 루이스산 존재하에 2-니트로이미다졸 또는 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸을 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸의 제조법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기의 방법에 의해 얻어진, 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 치환 술포닐화, 불소화, 이어서 탈벤조일화하는 것을 특징으로 하는 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸의 제조법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명 방법을 반응식으로 나타내면, 다음과 같다.
[화학식 1]
(식중, Bz는 벤조일기를 나타내며, R1는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내며, R2는 알킬기 또는 알킬 페닐기 등의 치환기를 나타낸다)
본 발명을 반응 공정마다 설명한다.
(공정 A)
공정 A는 글리세린(1)에 벤조일화제를 반응시켜 1-O-벤조일글리세린(2)을 얻는 공정이다.
벤조일화제로서는 벤조일할라이드, 벤조산(산 촉매 또는 염기 촉매 존재하) 등을 들 수 있고, 이 중, 1위치만을 아실화할 수 있는 점에서 벤조일할라이드가 특히 바람직하다. 또 벤조일할라이드의 할로겐 원자로서는 염소원자, 브롬원자를 들 수 있지만, 염소원자가 바람직하다. 벤조일화제로서 특히 바람직한 것은 벤조일클로라이드이다.
공정 A의 벤조일화 반응으로서는 알칼리 존재하, 빙냉에서 60℃ 정도의 온도로 제어하여, 교반을 가하면서 글리세린에 벤조일화제를 서서히 첨가하는 것을 바람직하게 예시할 수 있다. 글리세린과 벤조일화제의 몰비는 글리세린 대과잉인 것이 바람직하고, 5:1~1:1이 바람직하고, 3:1~3:2가 보다 바람직하다. 이와 같은 완화하고, 글리세린이 과잉으로 첨가하는 조건을 채용함으로써, 벤조일기는 우선적으로 위에 도입되어 1-O-벤조일글리세린이 고수율로 생성하므로 바람직하다. 용매로서는 예를 들면, 메틸렌클로라이드나 클로로포름 등이 바람직하고, 적어도 글리세린의 10배량을 이용하는 것이 바람직하다. 공존하는 알칼리로서는 예를 들면, 피리딘이나 트리에틸아민 등의 유기 아민이나, 탄산칼륨 등의 탄산염 등을 매우 바람직한 것으로 예시할 수 있으며, 벤조일화제에 대하여, 등량 내지는 2배량을 사용하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 1-O-벤조일아실글리세린은 컬럼크로마토그래피나 정밀 증류를 행하고, 정제한 후에 공정 B에서 수행하는 것이 바람직하다.
공정 B는 1-O-벤조일글리세린(2)에 탈수제 존재하에 디메톡시메탄을 반응시켜, 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란(3)을 얻는 공정이다.
공정 B에 이용하는 탈수제로서는 5산화인, p-톨루엔술루폰산, 옥시염화인 등을 들 수 있지만, 5산화인이 특히 바람직하다. 디메톡시메탄은 대과잉, 예를 들면 1-O-벤조일글리세린(2)에 대해, 10배 몰 이상 이용하는 것이 바람직하다.
공정 B의 반응은 수냉하 내지는 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 적어도 3시간 이상, 바람직하게는 12~48시간 수행하는 것이 바람직하다. 얻어진 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란은 감압 증류 내지는 컬럼 크로마토그래피로 용이하게 정제할 수가 있다.
공정 C는 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란(3)에, 루이스산의 존재하에 2-니트로이미다졸 또는 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸(4)을 반응시켜, 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸(5)을 얻는 공정이다.
공정에 이용하는 2-니트로이미다졸 유도체(4)중, 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸이 특히 바람직하다. 여기서 트리알킬실릴기로서는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 등의 트리(C1-4알킬)실릴기가 바람직하다. 이 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸은 비스트리알킬실릴아세타미드나 헥사알킬실라잔 등을 2-니트로이미다졸과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 B에 이용하는 루이스산으로서는 염화제주석, 삼플루오르화붕소·에테르 착체, 염화알루미늄 등이 매우 적합하다.
1,3-디옥소란 유도체(3)와 2-니트로이미다졸 유도체(4)와의 양비는 1:1~5:1이 바람직하다. 또, 루이스산의 사용량은 2-니트로이미다졸(4)과 당량 전후인 것이 바람직하다. 이러한 반응에 있어서는 용매를 사용할 수도 있고, 이 용매로서는 예를 들면, 디메틸포름아미드("DMF"라 칭하기도 한다.), 디메틸술폭시드("DMSO"라 칭하기도 한있다) 등이 매우 적합하게 예시할 수 있다. 전기 루이스산의 첨가는 서서히 행하는 것이 바람직하고, 염화제２주석이나 삼플루오르화붕소·에테르 착체 등의 액상의 루이스산의 경우에는 적하하여 첨가하는 것이 바람직하다. 이러한 반응은 실온 내지 80℃정도의 온도 조건에서 행할 수 있다.
이상의 본 발명의 합성경로와 종래법과의 비교를 위해서, 종래의 합성방법의 스킴을 아래에 나타낸다. 종래법에 있어서는 최종적인 보호기는 벤조일기를 대신하여 아세틸기를 이용하고 있다.
[화학식 2]
(식중, Bz는 벤조일기를, Ac는 아세틸기를 나타낸다)
종래의 제조방법과 본 발명의 제조방법에 있어서의 큰 차이는 반응 공정수, 특히 2-니트로이미다졸 골격 도입 후의 공정수이고, 1-(1-벤조일(내지는 아세틸) 옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸의 제조순도의 유지가 요구되기 때문에, 2-니트로이미다졸 골격 도입 후는 각 스텝 마다 정제 공정을 필요로 하므로, 정제 공정수도 증가한다. 이것은 수량의 저하를 초래한다.
제 ２의 차이는 2-니트로이미다졸 골격의 도입에 있어서, 본 발명은 디옥소란 개환 반응에 의한 축합인데 대해, 선행 기술에서는 탈아세트산 반응이고, 이 반응에서는 이탈한 아세트산이 촉매가 되어 생성한 1-(1,3-비스벤조일옥시프로판-2-일)옥시-2-니트로이미다졸을 분해하고, 2-니트로이미다졸, 포르말린 및 1,3-디벤조일글리세린이 생성하는 반응이 병행하여 일어나며, 목적물의 수량이 저하한다. 더욱이 이와 같은 반응 부생성물의 제거 공정이 보다 곤란한 것이 된다.
또한 제 ３차이로서는 최종적인 보호기가 본 발명에서는 벤조일기이며, 종래 기술에서는 아세틸기인 것이다. 디히드록시체에서 모노아세틸체로 유도하는 반응에 있어서는 디아세틸체, 미반응체가 동일한 정도 출현하고, 수량이 감소함과 동시에, 정제를 반복해도 모노아세틸체, 디아세틸체, 디히드록시체의 분리도가 낮고, 유연체(類緣體)로서 잔존하기 쉬운 결점도 있다. 이와 같은 잔존은 방사화도의 저감으로 연결되고, 재정제 등을 필요로 하는 경우도 있다.
공정 D는 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸(5)에 치환 술포닐화하는 공정이다. 치환 술포닐화에 이용하는 치환 술포닐화제로서는 메탄술포닐할라이드 등의 알킬술포닐할라이드, p-톨루엔술포닐할라이드 등의 알킬벤젠술포닐할라이드 등을 들 수 있다. 따라서, 이 공정 D에서 얻어지는 화합물(6) 중의 R2로서는 메탄술포닐기(메실기) 등의 C1-4알킬술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 C1-4알킬벤젠술포닐기를 들 수 있다.
치환 술포닐화는 통상의 방법에 따라 행하면 좋고, 예를 들면 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 또는 피리딘 등의 유기용매중, 화합물(5) 1몰에 대하여 2~3몰의 치환 술포닐할라이드(예를 들면, 토실클로라이드 등)를 이용하여, 0~100℃로 1~5시간 반응시킴으로써 행할 수가 있다.
공정 E는 화합물(6)을 불소화하는 공정이다.
불소화 반응은 불활성 용매중, 크라운 에테르 등을 촉매로서(예를 들면, 불화나트륨, 불화칼륨 또는 불화세슘 등의) 알칼리금속 플루오라이드, 또는(예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의) 테트라암모늄플루오라이드 등의 불소화제를 이용함으로써 행할 수가 있다. 불활성 용매로서는 할로겐계 용매, 에테르계 용매, 탄화수소계 용매, 극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 불소화는 통상, 약 70~130℃, DMF를 용매로 했을 경우는 바람직하게는 100~120℃에서 실시된다.
불소화제로서는 18F플루오라이드(예를 들면 K18F)를 이용하는 경우, 불소화 반응은 상간 이동 촉매로서 작용하는 클립토 픽스 2.2.2 등을 이용하여 행하는 것이 바람직하다. 18F의 플루오라이드원은 H2 18O 농축수로부터, 18O(p, n.)에 의해 얻어진 18F 수용액을 음이온교환수지로 트랩하고, 탄산칼륨 수용액으로 용출함으로써 얻을 수 있다.
공정 F는 화합물(7)을 탈벤조일화 하여 목적의 화합물(8)을 얻는 공정이다. 탈벤조일화 반응은 예를 들면 가수분해 반응에 의해 행해진다.
가수분해 반응은 무기 염기의 존재하, 용매중에서 0~100℃에서 1~5분 실시할 수가 있다. 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 용매는 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 등의 에테르류; 또는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류일 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 니트로이미다졸 유도체(8)는 생체에 투여함으로써, 허혈부위 또는 암 세포를 식별하여 신속하게 이들에 배향하기 때문에, 화상 진단약으로서 유용하고, MRI 등의 화상 진단 장치와 함께 이용함으로써 허혈부위 또는 암세포의 존재 위치를 검출할 수 있으며, 그 부위 또는 세포의 양을 측정할 수가 있다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 이러한 실시예에만 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.
＜참고예＞
종래법에 따라, 1-(1-아세틸옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 제조했다. 즉, 글리세린 9.2g을 클로로포름 100㎖에 용해하고, 트리에틸아민 50㎖를 첨가하고, 빙냉하면서 교반하 벤조일클로라이드 30g을 클로로포름 50㎖에 용해하여 적하했다. 적하 종료후 실온으로 되돌리고, 실온에서 1시간 교반을 계속하고, 물 100㎖를 가하여 수세한 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 노말 헥산: 이소프로필 에테르 7: 3→ 0: 10)로 정제했다. (수량; 16.2g) 이것의 5.2g에 디메톡시메탄 100㎖를 가하고, 실온에서 교반하 서서히 1.5g의 오산화인을 가하고 16시간 교반을 계속했다. 반응 종료후, 물 200㎖와 에틸아세테이트 100㎖를 가하고, 액액추출을 행하고, 에틸아세테이트층을 취해, 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여(용출용매; 노말 헥산: 이소프로필 에테르 10: 0→ 5: 5) 1,3-디벤조일옥시-2-메톡시메틸 옥시프로판을 얻었다. 이것을 10㎖의 무수아세트산에 용해하고, 삼플루오르화붕소·에테르 착체 0.1㎖ 첨가하고, 1시간 실온에서 반응시켰다. 반응물을 포화 탄산나트륨 수용액 200㎖로 4회 세정하고, 감압 농축한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-아세톡시메톡시-1,3-디벤조일옥시프로판을 5.1g 얻었다.
2-니트로이미다졸을 5.7g 취하고, 이것에 비스트리메틸실릴아세타미드 10㎖를 첨가하여 1위치 수소를 트리메틸실릴화하고, 과잉의 비스트리메틸실릴아세타미드 및 반응 잔사를 감압 제거하고, 아세토니트릴 30㎖를 가하고, 다시 상기 2-아세톡시메톡시-1,3-디벤조일옥시프로판을 3g 가했다. 실온에서 교반하면서 염화제２주석 5㎖를 적하하고, 1시간 교반을 계속했다. 반응물을 감압 농축한 후, 얼음을 가한 포화 탄산수소나트륨 수용액상에 붓고, 이것에 에틸아세테이트 200㎖를 첨가하여 3회 액액추출하고, 에틸아세테이트상을 모아, 수세한 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다(용출용매; 클로로포름: 메탄올=100:0→8:2). 반응물을 암모니아 포화 무수 메탄올중에서 처리하고, 벤조일기를 탈보호하고, 감압 농축한 후, 2-프로판올로 재결정하여 1-(2-히드록시-1-히드록시메틸)에틸-2-니트로이미다졸을 얻었다. 이것을 DMF 100㎖와 트리에틸아민 20㎖에 녹여, 빙냉하 DMF 100㎖에 녹인 무수 아세트산 12g을 적하하고, 실온까지 온도를 상승시키고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액상에 붓고, 에틸아세테이트 200㎖를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세정하고, 수세한 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여(용출용매; 클로로포름: 메탄올= 100: 0→ 10: 90) 1.3g (2-니트로이미다졸에 대한 수율: 21%)의 1-(1-아세틸옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 얻었다. 이것을 다음의 HPLC 조건으로 분석한 바, 메인 피크(면적비 98%) 이외에, 원료인 1-(2-히드록시-1-히드록시메틸)에틸-2-니트로이미다졸의 피크(면적비 1.7%)와 1-(2-벤조일옥시-1-벤조일옥시메틸)에틸-2-니트로이미다졸의 피크(면적비 0.14%)도 인정되었다.
HPLC 조건; 컬럼: ODS 4.6mm×150mm, 컬럼 온도: 40℃, 이동상: 아세토니트릴 수용액 5%→ 50%(리니어 그라디언트, 1시간), 유속: 1㎖/min., 디텍션: 자외부 320㎚
이와 같이 하여 얻어진 1-［1-아세톡시메틸-2-(히드록시)에톡시］메틸-2-니트로이미다졸 117mg를 건조 피리딘과 함께 플라스크중에 넣고, 톨루엔술포닐클로라이드 252mg를 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을, 에틸아세테이트 30㎖를 첨가하여 추출하고, 얻어진 추출액을 30㎖의 물로 2회, 분액, 수세했다. 유기상을 황산나트륨에서 건조 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 1-［1-아세톡시메틸-2-메실에톡시］메틸-2-니트로이미다졸을 얻었다. 건조 DMF 10㎖를 가하여 이것을 용해하고, 미리, 아세토니트릴 10㎖와 물 1㎖를 혼합하고, 불화칼륨 33.8mg와 18-크라운-6을 80mg 가하고, 감압하 건조하여 조정한 것에 가하고, 110℃에서 8시간 가열했다. 얻어진 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20㎖를 가하고, 물 20㎖로 수세했다. 수상은 에틸아세테이트 20㎖로 2회 추출하고, 얻어진 추출액을 유기상과 합하여 감압 건고했다. 건조 생성물을 분취 고속크로마토그래피로 정제하여 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸을 15.4mg 얻었다. 이것의 질량 분석의 결과는 M＋1(219)이 확인되며, 구조가 확인되었다. 또, 원소 분석치는 탄소 38.55%, 수소 4.11%, 질소 19.28%, 불소 8.70%로 구조를 지지하고 있었다.
＜실시예 1＞
본 발명의 방법에 따라, 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 제조했다. 즉, 글리세린 9.2g을 클로로포름 100㎖에 용해하고, 트리에틸아민 50㎖를 첨가하고, 빙냉하면서 교반하 벤조일클로라이드 14g을 클로로포름 50㎖에 용해시켜 적하했다. 적하 종료후, 실온으로 되돌리고, 실온에서 1시간 교반을 계속하고, 물 100㎖를 가하여 수세한 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출용매; 이소프로필 에테르: 메탄올 10: 0→ 7: 3)로 정제했다. (수량; 14.1g) 이것의 9g에 100㎖의 디메톡시메탄을 가하고, 실온에서 교반하 오산화인 1g을 서서히 가한 후, 16시간 반응을 계속했다. 반응 종료후, 물 200㎖와 에틸아세테이트 100㎖를 가하여 액액추출을 행하고, 에틸아세테이트층을 취해 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압 농축하여 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여(용출용매; 노말 헥산: 이소프로필 에테르 10: 0→5: 5) 9.8g의 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란을 얻었다.
2-니트로이미다졸을 5.7g 취하고, 이를 비스트리메틸실릴아세타미드 10㎖에 가하고, 1위만 수소를 트리메틸실릴화하고, 과잉의 비스트리메틸실릴아세타미드 및 반응 잔사를 감압 제거하고, 아세토니트릴 30㎖를 가하고, 다시 상기 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란 4.4g을 가하고, 빙냉 교반하 1㎖의 삼플루오르화붕소·에테르 착체를 적하하고, 실온으로 되돌리고, 반응을 4시간 계속했다. 반응 종료후 감압 농축하고, 에틸아세테이트 200㎖와 포화 탄산수소나트륨 수용액 200㎖를 가하고, 액액추출하여 에틸아세테이트층을 취하고, 그런 다음, 200㎖의 물로 수세하고, 감압 농축한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 3.2g 얻었다. 이것을 다음의 HPLC 조건으로 분석한 바, 메인 피크(면적비 99.9%) 이외에, 다른 피크는 보이지 않았다. 본원 발명의 방법에서는 종래법에 비해, 스텝수가 적고, 수율이 양호한데다가 순도도 향상됨을 알 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진, 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸 160mg을 참고예와 동일하게, 메실화, 이어서 불소화, 탈보호의 작업을 행하여, 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸을 18.6mg 얻었다. 이것의 질량 분석의 결과는 M＋1(219)이 확인되고, 구조가 확인되었다. 또, 원소 분석치는 탄소 38.54%, 수소 4.12%, 질소 19.27%, 불소 8.72%로 구조를 지지하고 있었다. 불소화율도 참고예에 비해 우수한 것을 알 수 있다.
본 발명은 양전자 방사 단층법(PET)에 있어서의 이메이징제 등에 유용한 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸의 제조방법이며, 글리세린을 모노벤조일 에스테르로 유도하고, 그런 다음, 1,3-디옥소란 유도체에 유도하여 루이스산 존재하 2-니트로이미다졸과 개환 중합시켜 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸에 유도하는 공정을 가지는 것을 특징으로 한다. 즉, 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸의 제조 공정에 있어서의, 중요 중간체인 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 가능한 한 적은 공정으로, 디히드록시체 또는 디벤조일체 등의 관련 물질의 함유량을 낮게 억제하여 제조하는 수단인 것을 특징으로 한다. 이 중간체의 히드록시기의 위치를 불소원자로 치환함으로써, 목적 화합물인 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸을 얻을 수 있지만, 상기 관련 물질의 함유량이 많으면 불소의 도입 비율이 영향을 받는다. 이것에 의해 이메이징제로서의 정량성에 영향을 주게 되므로, 전기 중간체인 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸의 제조순도를 향상하게 하는 것이 중요한 품질 유지의 요인이 된다.
따라서, 본 발명에 의하면, 방사성 동위체를 가지는 니트로이미다졸 유도체를, 단시간 또한 고수율로 제조할 수가 있다.
본 발명은 PET 이메이징제의 제조 등에 응용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 글리세린에 벤조일화제를 반응시켜 1-O-벤조일글리세린을 얻고, 1-O-벤조일글리세린에 탈수제 존재하에 디메톡시메탄을 반응시켜 4-벤조일옥시메틸-1,3-디옥소란을 얻고, 이어서 이것에, 루이스산 존재하에 2-니트로이미다졸 또는 2-니트로-1-트리알킬실릴이미다졸을 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸의 제조법.
  2. 제 1항에 있어서,　벤조일화제가 벤조일할라이드인 제조법.
  3. 제 1항에 있어서, 탈수제가 5산화인인 제조법.
  4. 청구항 1항 내지 제 3항의 어느 1항 기재의 방법에 의해 얻어진 1-(1-벤조일옥시메틸-2-히드록시에틸)옥시메틸-2-니트로이미다졸을 치환 술포닐화, 불소화, 이어서 탈벤조일화하는 것을 특징으로 하는 1-(1-히드록시메틸-2-플루오로)에톡시메틸-2-니트로이미다졸의 제조법.
  5. 제 4항에 있어서, 불소원자가, 18F인 제조법.
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