KR20090078347A

KR20090078347A - Ｈｃｖ 뉴클레오시드 억제제

Info

Publication number: KR20090078347A
Application number: KR1020097009591A
Authority: KR
Inventors: 닐스-군나르 요한손; 제나디 카라야노브; 조셉 암스트롱 마틴; 데이비드 버나드 스미스; 안나 빈크비스트
Original assignee: 메디비르 아베
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-04
Publication date: 2009-07-17
Also published as: JP2011246485A; CR10789A; US7666856B2; JP2010505902A; DE602007011658D1; NO20091834L; CY1111342T1; US20080152621A1; RS51643B; NZ575889A; EP2361922B1; EP2084175B1; PL2084175T3; ES2358853T3; EA018935B1; MX2009003452A; CN101573370A; ATE493428T1; HN2009000614A; CN101573370B

Abstract

4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(화합물 22)은 C형 간염 바이러스(HCV) 폴리머라제 억제제이다. HCV를 억제하고 HCV-매개된 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있고, 당해 화합물을 제조하는 방법 및 당해 방법에 사용된 합성 중간체가 기재되어 있다.

C형 간염 바이러스(HCV), 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온, HCV 폴리머라제 억제제

Description

ＨＣＶ 뉴클레오시드 억제제{HCV nucleoside inhibitor}

본 발명은 RNA-의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제인 뉴클레오시드 화합물 및 이의 특정 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 RNA-의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이고, RNA-의존성 RNA 바이러스 감염 치료에 유용하다. 이들은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서 및 C형 간염 감염 치료에 특히 유용하다.

본 발명은 HCV 레플리콘 RNA 복제의 뉴클레오시드 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하위게놈 HCV RNA 복제의 억제제로서의 피리미딘 뉴클레오시드 화합물의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이다[참조: Boyer, N. et al. J. Hepatol. 2000 32:98-112]. HCV에 감염된 환자들은 간경화증 및 후속적인 간세포 암종의 발생 위험에 있고, 따라서, HCV는 간 이식에 대한 주요 징후이다.

HCV는 C형 간염 바이러스를 포함한 속명 플라비바이러스(flaviviruses), 페스티바이러스(pestiviruses) 및 하파세이바이러스(hapaceiviruses)를 포함한 다수의 바이러스 군 플라비비리데(Flaviviridae)로서 분류되었다[참조: Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication, in: Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]. HCV는 대략 9.4kb의 포지티브-센스 단일 쇄 RNA 게놈을 함유한 외피막 바이러스이다. 바이러스 게놈은 5'-해독되지 않은 영역(UTR), 대략 3011개 아미노산의 폴리단백질 전구체를 암호화하는 장쇄 개방 판독 프레임 및 단일 가닥 3' UTR로 이루어져 있다. 5' UTR은 HCV 게놈의 가장 고도로 보존된 부분이고, 폴리단백질 해독의 개시 및 조절에 중요하다.

유전자 분석으로 HCV는 DNA 서열의 30% 이상이 달라진 6개 주요 유전자형으로 확인되었다. 30개 이상의 아형이 분류되었다. 미국에서, 감염된 개체의 대략 70%가 1a 및 1b형 감염을 갖는다. 1b형은 아시아에서 가장 만연한 아형이다[참조: X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]. 불행히도, 1형 감염은 2형 또는 3형 유전자형보다 치료에 더욱 내성이 있다[참조: N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235].

바이러스의 구조적 단백질은 뉴클레오캡시드 핵 단백질(C)과 2개의 외피막 글리코단백질인 E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 NS2-NS3 영역에 의해 암호화된 아연-의존성 메탈로프로테이나제 및 NS3 영역에서 암호화된 세린 프로테아제의 2개의 프로테아제를 암호화한다. 이들 프로테아제는 전구체 폴리단백질의 특이적 영역을 성숙 펩티드로 절단하는데 필요하다. 비구조적 단백질 5의 카복실 반인 NS5B는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 함유한다. 잔존하는 비구조적 단백질인 NS4A 및 NS4B의 기능 및 NS5A(비구조적 단백질 5의 아미노-말단 반)의 기능은 여전히 알려지지 않고 있다. HCV RNA 게놈에 의해 암호화된 대부분의 비구조적 단백질은 RNA 복제에 관여하는 것으로 여겨진다.

최근에, HCV 감염 치료에 이용가능한 제한된 수의 승인된 치료가 있다. HCV를 치료하고 HCV NS5B 폴리머라제의 억제를 위한 신규 및 존재하는 치료적 접근은 문헌[참조: R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M.P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]에서 재검토되었다.

리바비린(화합물 1a; 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-하이드록시메틸- 테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카복실산 아미드; 비라졸)은 합성 비-인터페론을 유도하는 광범위한 항바이러스 뉴클레오시드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리데를 포함한 수개의 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 시험관내 활성을 갖는다[참조: Gary L. Davis, Gastroenterology 2000 118:S104-S114]. 단일요법에서, 리바비린은 환자의 40%에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 낮추지만, HCV-RNA의 혈청 수준은 낮추지 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내고, 빈혈증을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 화합물 1b의 비라미딘은 간세포에서 화합물 1a로 전환되는 프로드럭이다.

인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 이용되어 왔다. IFN은 바이러스 감염에 대한 반응으로 면역 세포에 의해 생성된 글리코단백질이다. 2개의 상이한 유형의 인터페론이 인지되어 있다: 1형은 수개의 인터페론 α 및 하나의 인터페론 β를 포함하고, 2형은 인터페론 y를 포함한다. 1형 인터페론은 주로 감염된 세포에 의해 생성되고, 새로운 감염으로부터 이웃하는 세포를 보호한다. IFN은 HCV를 포함한 다수의 바이러스의 바이러스 복제를 억제하고, C형 간염 감염에 대한 단독 치료로서 사용되는 경우, IFN은 혈청 HCV-RNA를 검출불가능한 수준으로 억제한다. 부가적으로, IFN은 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상화한다. 불행히도, IFN의 효과는 일시적이다. 치료 중단은 70%의 재발율을 야기하고, 오직 10-15%만이 정상 혈청 알라닌 트랜스퍼라제 수준을 갖는 지속된 바이러스 반응을 나타낸다[참조: 상기 L.-B. Davis]

초기 IFN 치료의 한가지 한계는 혈액으로부터 단백질이 급속한 사라지는 것 이었다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 향상된 약동학 특성을 갖는 단백질을 야기하였다. PEGASYS

는 인터페론 α-2a와 40kD 분지형 모노-메톡시 PEG의 콘쥬게이트이고, PEG-INTRON

은 인터페론 α-2b와 12kD 모노-메톡시 PEG의 콘쥬게이트이다[참조: B.A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J.M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224].

리바비린과 인터페론-α의 HCV 병용 요법이 최근 최적 요법으로 제시된다. 리바비린과 PEG-IFN(하기)의 병용은 환자의 54-56%에서 지속된 바이러스 반응을 야기한다. SVR은 2형 및 3형 HCV에 있어서 80%에 가깝다[참조: 상기 Walker]. 불행히도, 병용은 또한 임상 도전을 힘들게 하는 부작용을 야기한다. 우울증, 감기같은 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련있고, 용혈성 빈혈증은 리바비린의 지속된 치료와 관련이 있다.

항-HCV 치료로서 약제 개발을 위한 다수의 잠재적 분자 표적이 지금까지 이에 제한되지 않지만, NS2-NS3 자가프로테아제, N3 프로테아제, N3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제를 포함하는 것이 확인되었다. RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 단일 가닥, 포지티브 센스 RNA 게놈의 복제에 절대적으로 필수적이다. 이러한 효소는 약제 화학자들 사이에 상당한 관심을 이끌었다. NS5B의 뉴클레오시드와 비-뉴클레오시드 억제제 둘다 공지되어 있다.

뉴클레오시드 억제제는 뉴클레오티드의 폴리머라제로의 결합을 방해하는 경쟁적 억제제 또는 쇄 종결자로서 작용할 수 있다. 쇄 종결자로서 작용하기 위해, 뉴클레오시드 유사체는 세포에 흡수되고, 생체내에서 트리포스페이트로 전환되어 폴리머라제 뉴클레오티드 결합 부위에 대하여 경쟁해야 한다. 트리포스페이트로의 이러한 전환은 통상적으로 잠재적 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제 상에 부가의 구조적 요건을 부여하는 세포 키나제에 의해 매개된다. 게다가, 이는 HCV 복제의 억제제로서의 뉴클레오시드의 직접적 평가를 반응계내 인산화가 가능한 세포계 분석으로 한정한다.

2001년 11월 29일에 공개된 WO 01 90121호(J.-P. Sommadossi and P. Lacolla)에는 화학식 2 및 3의 1'-알킬- 및 2'-알킬 뉴클레오시드의 항-HCV 폴리머라제 활성이 기재되고 예시되어 있다. 2001년 12월 6일 공개된 WO 01/92282호(J.-P. Sommadossi and P. Lacolla)에는 화학식 2 및 3의 1'-알킬- 및 2'-알킬 뉴클레오시드를 사용한 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료가 기재되고 예시되어 있다. 둘다 2003년 4월 3일 공개된 WO 03/026675호 및 WO 03/026589호(G. Gosselin 등)에는 화학식 4의 4'-알킬 뉴클레오시드 및 플라비바이러스와 페스티바이러스 치료를 위한 4'-알킬 뉴클레오시드 사용 방법이 기재되어 있다. 둘다 2004년 1월 8일 공개된 WO 2004003000호 및 WO 2004002999호(J.-P. Sommadossi 등)에는 1'-, 2'-, 3'- 및 4'-치환된 β-D 및 β-L 뉴클레오시드의 프로드럭이 기재되어 있다. 2004년 1월 8일 공개된 WO 04/002422호(J.-P. Sommadossi 등)에는 2'-C-메틸-리보푸라노실 사이티딘의 3'-O-1-발린 에스테르와 HCV 치료에서의 이의 용도가 기재되어 있다.

Idenix사는 사이티딘 유사체(B=사이토신)(화합물 2)의 발린 에스테르(화합물 5)인 관련 화합물 NM283에 대한 임상 시험을 보고하였다. 추가로, Idenix Pharmaceuticals, Ltd.사는 또한 생물학적으로 활성인 2'-측쇄 β-D 또는 β-L 뉴클레오시드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭에 의해 야기된 플라비비리데 돌연변이를 WO 04/046331호에 기재하고 있다.

B = 아데닌, 티미딘, 우라실, 사이티딘, 구아닌 및 하이포크산틴

2002년 7월 25일 공개된 WO 02/057425호(S.S. Carroll 등)에는, 탄수화물 아단위가 화학적으로 변형된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 억제제가 기재되어 있다. 2002년 7월 25일 공개된 WO 02/05787호(S.S. Carroll 등)에는, 염기가 임의로 치환된 7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 라디칼인 관련된 2α-메틸 및 2β-메틸리보스 유도체(화합물 6)가 기재되어 있다. 동일 문서에는 3β-메틸 뉴클레오시드의 하나의 예가 기재되어 있다. S.S. Carroll 등[참조: J. Biol. Chem. 2003 278(14):11979-11984]은 2'-O-메틸사이티딘(화합물 6a)에 의한 HCV 폴리머라제의 억제를 기재하였다. 2004년 12월 23일 공개된 미국 공보 제2004/0259934호(D.B. Olsen 등)에는 뉴클레오시드 화합물을 사용한 코로나비리데(Coronaviridae) 바이러스 복제의 억제 방법 및 코로나비리데 바이러스 감염의 치료 방법이 기재되어 있다.

2002년 12월 19일 공개된 WO 02/100415호((US 2003/0236216 A1)(R.R. Devos 등)에는 HCV 활성을 나타내는 4'-치환된 뉴클레오시드 화합물이 기재되어 있다. 명백하게 동정된 4개의 화합물에는 4'-아지도 화합물(7a), 4'-에티닐 화합물(7b), 4'-에톡시 화합물(7c) 및 4'-아세틸 화합물(7d)이 포함된다. 예시된 리보스 잔기에 대한 변형에는 2'-데옥시 유도체(8a), 3'-데옥시 유도체(8b), 3'-메톡시 유도체(8e), 3'-플루오로 유도체(8c) 및 2',2'-디플루오로 유도체(8d)가 포함된다. 2004년 6월 3일 공개된 WO 2004/046159호(US 2004121980)(J.A. Martin 등)에는 HCV-매개된 질환 치료에 유용한 프로드럭(7a)이 기재되어 있다. 상기 미국 공보 둘다 본원 참조로서 전문 인용된다. 2002년 6월 11일 "HCV RNA 복제 억제제로서의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체"라는 표제로 출원된 미국 특허원 제10/167,106호 및 2003년 11월 19일 출원된 미국 특허원 제10/717,260호에는 본 발명과 관련된 화합물이 기재되어 있다. 상기 특허원 둘다 본원 참조로 전문 인용된다.

Y.-H. Yun 등[참조: Arch. Pharm. Res. 1985 18(5):364-35]은 4'-아지도-2'-데옥시-2'-플루오로-아라비노푸라노실 뉴클레오시드(화합물 9: R = H, Me 및 Cl)의 합성 및 항바이러스 활성을 기재하였다.

B = 아데닌, 우라실, 티민

G.S. Jeon 및 V. Nair[참조: Tetrahedron 1996 52(39):12643-50]는 HIV 역전사효소 억제제로서의 4'-아지도메틸-2',3'-데옥시리보뉴클레오시드(화합물 10)(B=아데닌, 티민 및 우라실)의 합성을 기재하였다.

4'-아지도뉴클레오시드의 수개의 컴퓨터 연구가 보고되었다[참조: D, Galisteo et al., J. Mol. Struct. 1996 384(1):25-33; J. Pepe et al., Eur. J. Med. Chem. 1996 32(10):775-786; E. Estrada et al., In silico studies toward the discovery of New Anti HIV Nucleoside, J. Chem. Info. Comp. Sci. 2002 42(5):1194-1203].

I. Sugimoto 등은 4'-에티닐-2'-데옥시사이티딘(화합물 11) 및 4'-위치에서 다른 2개-탄소 치환체의 합성 및 HIV와 에이치. 심플렉스(H. simplex) 생분석을 기재하였다[참조: Nuclosides and Nucleotides. 183. Synthesis of 4' β-Branched Thymidines as a New Type of Antiviral Agent, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999 9:385-88]. T. Wada 등[참조: Nuclosides & Nucleotides 1996 15(1-3):287-304]은 4'-C-메틸 뉴클레오시드의 합성 및 항-HIV 활성을 기재하였다.

2001년 5월 10일 공개된 WO 01/32153호(R. Storer)에는 뉴클레오시드의 디옥솔란 유사체를 투여함으로써 플라비비리데 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 기재되어 있다.

2002년 3월 7일 공개된 WO 02/18404호(R. Devos 등)에는 신규하고 공지된 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 및 하위게놈 HCV 복제의 억제제로서의 이의 용도 및 상기 뉴클레오시드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 기재된 화합물은 치환된 퓨린 및 피리미딘 염기를 갖는 뉴클레오시드로 이루어져 있다.

EPA 공보 제0 352 248호에는 HIV, 포진 및 간염 치료용 L-리보푸라노실 퓨린 뉴클레오시드의 광범위한 종류가 기재되어 있다. 유사한 설명이 Aktiebolaget Astra에 의해 출원된 WO 88/09001호에서도 발견된다.

K. Kitano 등[참조: Tetrahedron 1997 53(39):13315-13322]은 4'-플루오로메틸 2-데옥시-D-에리트로-, 리보- 및 아라비노-펜토푸라노실 사이토신의 합성 및 항신생물성 활성을 기재하였다.

HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 알로스테릭 억제제는 단독 및 뉴클레오시드 억제제와의 병용 및 프로테아제 억제제와의 병용으로 효과적인 치료제임이 증명되었다. 수개 부류의 비-뉴클레오시드 HCV NS5B 억제제가 기재되어 있고, 최근 벤즈이미다졸[참조: H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P.L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P.L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P.L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1]; 인돌[참조: P.L. Beaulieu et al. WO 03/0010141 A2]; 벤조티아디아진, 예를 들어 화학식 1의 화합물[참조: D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1, filed 5/10/2001; D.Chai et al., WO2002098424, filed 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, filed 10/28/2002; K.J. Duffy et al. WO03/099801 A1, filed 5/23/2003, M.G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D. Chai et al. WO 2004052312, filed 6/24/2004, D.Chai et al. WO2004052313, filed 12/13/2003; D.M. Fitch et al., WO2004058150, filed 12/11/2003; D.K. Hutchinson et al. WO2005019191, filed 8/19/2004; J.K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, filed 10/31/2003]; 티오펜, 예를 들어 화학식 2의 화합물[참조: C.K. Chan et al. WO 02/100851 A2]; 벤조티오펜[참조: D.C. Young and T.R. Bailey WO 00/18231]; β-케토피루베이트[참조: S. Attamura et al. US 6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO 00/06529]; 피리미딘[참조: C. Gardelli et al. WO 02/06246 A1]; 피리미딘디온[참조: T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/13708]; 트리아진[참조: K.-H. Chung et al. WO 02/079187 A1]; 로다닌 유도체[참조: T.R. Bailey and D.C. Young WO 00/10573, J.C. Jean et al. WO 01/77091 A2]; 2,4-디옥소피란[참조: R.A. Love et al. EP 256628 A2]; 페닐알라닌 유도체[참조: M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495]를 포함한 다양한 단계의 개발에 있다. HCV NS5B를 억제하는 티아진은 문헌[참조: J.F. Blake et al. in U. S. Pub. No. 20060040927 filed August 22, 2005]에 기재되어 있다.

바이러스 복제에 필요한 HCV 프로테아제의 억제제는 또한 문헌[참조: F. McPhee et al., Drugs of the Future 2003 28(5):465-488; Y.S. Tsantrizos et al., Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2003 42(12):1356-1360]에 기재되어 있다. 본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 이들 및 다른 폴리머라제 및 프로테아제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다.

이들 노력의 결과는 문헌[참조: J.Z. Chen and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. Inf. Dis. 2003 3(3):207-219]에서 재검토되었다. 비-뉴클레오시드 억제제는 본 발명과 관련이 없다.

본 발명의 목적은 C형 간염 바이러스에 감염된 숙주의 치료를 위한 신규한 뉴클레오시드 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

현재, C형 간염 바이러스(HCV)의 예방적 치료는 없고, HCV에 대해서만 존재하는 현재 승인된 요법은 제한적이다. 신규한 약제학적 화합물의 설계 및 개발이 필수적이다.

놀랍게도, 2'-데옥시-2'-β-메틸-4'-아지도-사이티딘 또는 이의 에스테르는 HCV를 치료하는데 유용하고, 숙주에게 투여한 후 더 낮은 독성을 나타낸다. 본 발명은 또한 당해 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 승인된 연구용 HCV 치료제와 신규한 화합물과의 병용 치료가 상승효과를 가져, 병용 치료가 바이러스 질환의 치료에 유용한 것으로 증명되었고, 본 발명은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한, 하나 이상의 효과적인 다른 항바이러스 제제(들) 또는 면역조절제와 병용하거나 대체한 상기 기재된 화학식의 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용되는 염을 HCV 치료를 위해 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 뉴클레오시드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 산 부가염, 및 HCV에 감염된 숙주의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도를 제공한다.

상기 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 독립적으로 수소, COR⁴, C(=O)OR⁴ 및 C(=O)CHR⁵NHR⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는 독립적으로 (a)C_1-18 직쇄 또는 측쇄의 알킬, (b)C_1-18 할로알킬, (c)C_3-8 사이클로알킬, (d)C_1-10 헤테로알킬 및 (e)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 페닐은 C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;

R⁵는 수소, C_1-10 알킬, 페닐 또는 C_1-3 페닐알킬이고, 이때 페닐은 할로겐, 하이드록시, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;

R⁶은 수소 또는 C_1-6 알콕시이다.

본 발명은 또한 숙주에서 HCV의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에서 HCV 감염 치료를 위해 임의로 다른 효과적인 항바이러스 제제(들)과의 병용으로 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

이론에 결부시키지 않고, 본 발명의 화합물은 인간 세포에서 키나제에 의해 항바이러스 활성 대사물인 5'-O-모노포스페이트, 5'-O-디포스페이트 및 최종적으로 5'-O-트리포스페이트로 순차적으로 인산화되는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태는 이들 5'-O 인산화된 종, 즉, R¹ 및 R³이 H이고, R²가 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 에스테르인 화학식 I의 화합물을 제공한 다.

뉴클레오시드 억제제의 항바이러스 활성은 전형적으로 숙주 세포내로의 뉴클레오시드의 흡수, 활성 트리포스페이트로의 뉴클레오시드 전환, 트리포스페이트의 세포내 안정성 및 바이러스 폴리머라제의 RNA 합성 활성에 간섭되는 트리포스페이트의 능력의 합한 결과이다. 하기 생물학적 실시예에서 제공된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생체내에서 활성 트리포스페이트로 용이하게 인산화되고, 긴 세포내 트리포스페이트 반감기를 가지며, 이로써 항바이러스 활성 종의 지속된 높은 농도를 가능하게 한다.

본 발명의 하나의 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다. 구 "상기 본원에 정의된 바와 같은"은 상기 제시된 화학식 I의 정의에서 제공된 각각의 그룹에 대한 가장 넓은 정의를 나타낸다. 하기 제공된 다른 양태에서, 명백하게 정의되지 않은 각각의 양태에 존재하는 치환체는 본 발명의 요약에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

또다른 양태에서, R¹ 및 R³이 H이고, R²가 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 에스테르인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³이 각각 독립적으로 수소, COR⁴ 또는 C(=O)OR⁴이고, R⁴가 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³이 각각 독립적으로 수소, COR⁴ 또는 C(=O)OR⁴이고, R⁴가 직쇄 또는 측쇄 C_1-10 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, i-프로필 또는 t-부틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹이 수소이고; R² 및 R³이 COR⁴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹이 수소이고; R² 및 R³이 COR⁴이며, R⁴가 직쇄 또는 측쇄의 C_1-10 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, i-프로필 또는 t-부틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다. 여기서, 화합물은 합성 편의를 위해 전형적으로는 동일한 2개의 R⁴ 잔기를 포함한다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹ 및 R³이 수소이고; R²가 COR⁴, C(=O)OR⁴ 또는 COCH(R⁵)NHR⁶이며; R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

또한 본 발명의 또다른 양태에서, R¹ 및 R²가 수소이고; R³이 COR⁴, C(=O)OR⁴ 또는 COCH(R⁵)NHR⁶이며; R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서, R²가 COCH(R⁵)NHR⁶이고, R⁵가 이소프로필, 이소부틸 또는 2급-부틸이며, R⁶이 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이러한 양태의 바람직한 배열에서, R⁵ 그룹의 입체 배위는 (S)이고, 즉, R²는 L-지방족 아미노산 잔기이다. 이러한 양태에서 R¹은 전형적으로 H이고, R³은 H 또는 COCH(R⁵)NHR⁶이며, R⁵는 이소프로필, 이소-부틸 또는 2급 부틸이고, R⁶은 수소이다. 화합물은 합성 편의를 위해 전형적으로는 동일한 아미노산인 2개의 이러한 COCH(R⁵)NHR⁶ 잔기를 갖는다.

본 발명의 또다른 양태에서, R³이 COCH(R⁵)NHR⁶이고, R⁵가 이소프로필, 이소부틸 또는 2급-부틸이며, R⁶이 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이러한 양태의 바람직한 배열에서, R⁵ 그룹의 입체 배위는 (S)이고, 즉, R³이 L-지방족 아미노산 잔기이다. 이러한 양태에서, R¹은 전형적으로 H이다.

또한, 본 발명의 또다른 양태에서, R¹ 및 R³이 수소이고; R²가 COR⁴이며; R⁴가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹ 및 R³이 수소이고; R²가 COR⁴이며; R⁴가 C_1-10 측쇄 또는 직쇄의 알킬, 예를 들어 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, i-프로필 또는 t-부틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R² 및 R³이 수소인 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹이 수소이고; R² 및 R³이 각각 COR⁴이며; R⁴가 C_1-10 측쇄 또는 직쇄의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료적 유효량 의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹ 및 R³이 수소이고; R²가 COR⁴ 또는 COCH(R⁵)NHR⁶이며; R⁴가 C_1-10 측쇄 또는 직쇄의 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 1일 1 내지 100mg/환자의 체중kg의 용량으로 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 면역체계 조절자 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항 바이러스제와 함께 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시-투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니 촉진 인자로부터 선택된 하나 이상의 면역체계 조절자와 함께 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시-투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 의학 분야 숙련가는, 이들 면역 체계 분자가 이들의 천연 발생형일 수 있거나, 이들에게 유리한 약동학적 특성을 부여하도록 화학적으로 유도될 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론과 함께 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시-투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 다른 항바이러스제와 함께 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시-투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 다른 HCV 프로테아제 억제제, 또다른 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 또는 HCV 융합 억제제와 함께 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시-투여함을 포함하여, 상기 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시켜 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 35 내지 75중량%의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 500 내지 1500mg의 압착된 정제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 상기 본원에 정의된 바와 같은 40 내지 60중량%의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 500 내지 1500mg의 압착된 정제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 가산명사의 "단수" 형태는 하나 이상의 존재를 나타내고; 예를 들어, "화합물"은 하나 이상의 "화합물들" 또는 하나 이상의 화합물을 나타낸다. 이와 같이, 용어 가산명사의 "단수", "하나 또는 그 이상의" 및 "하나 이상의"는 본원에 번갈아가며 사용될 수 있다.

구 "상기 본원에 정의된 바와 같이"는 화학식 I의 정의에서 제공된 각각의 그룹에 대한 첫번째 정의를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그 기재는, 상기 사건 또는 상황이 발생하는 사례 또는 및 발생하지 않는 사례를 포함한다. 예를 들면, " 임의로 치환된 페닐"은, 페닐이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재는 치환되지 않은 페닐 및 치환이 있는 페닐 둘다를 포함한다.

본 발명의 화합물은 카복실릭 에스테르, 아미드 또는 카보네이트 잔기의 측쇄상에 위치된 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이들 잔기는 뉴클레오시드와 결합된 경우 부분입체이성체를 야기한다. 본 발명의 화합물의 측쇄의 모든 입체이성체가 혼합물로 또는 순수하게, 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 라세미체형을 포함한 모든 분리된 광학 이성체 에난티오머와 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 순수한 광학 이성체는 α-D-리보스 또는 라세미체형으로부터의 입체특이적 합성으로 제조될 수 있고, 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정, 부분입체이성체 유도체의 분리 또는 결정, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분석될 수 있다. 개별적 광학 이성체는 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성 후 결정화에 의해 라세미체로부터 수득될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 잔기를 나타낸다. 대표적인 저급 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸이 포함된다.

용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 접미사 다음 또다른 용어로서 사용된 경우, 이는 다른 구체적으로 명칭된 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1개 내지 2개의 치환체를 갖는 알킬 그룹을 나타내고, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐이 포함된다. "알킬아미노알킬"은 1개 내지 2개의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬 그룹이다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 할 로겐으로 치환된 상기 정의된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 예에는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 환, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 라디칼 R'R"-를 나타내고, 이때, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 사이클로알킬알킬 잔기와의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 상에 있을 것으로 이해된다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬은, R'가 C_3-7 사이클로알킬이고, R"가 본원에 정의된 C_1-3 알킬렌인 라디칼 R'R"를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 8개 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼이거나 3 내지 8개의 탄소 원자의 측쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아 니다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 18개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고 1개 또는 2개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 1개의 올레핀 이중 결합을 갖는 비치환되거나 [치환된] 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 또는 2-부테닐(크로틸)이 있다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 18개의 탄소 원자, [바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자]를 갖고, 1개 또는 가능한 경우 2개의 3중 결합[바람직하게는 1개의 3중 결합]을 갖는 비치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐이 있다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬옥시 그룹을 나타내고, 이때, "알킬" 부분은 이들의 이성체를 포함한 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시와 같이 상기 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 그룹을 갖는 알콕시 그룹을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 (알킬)S- 그룹을 나타내고, 이때, "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같다. 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오 또는 t-부틸티오가 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬설피닐" 및 "아릴설피닐"은 화학식 -S(=O)R의 그룹을 나타내고, 이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)₂R의 그룹을 나타내고, 이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭-방향족 그룹을 나타낸다. 적합한 아릴 그룹의 예에는 페닐 및 나프틸(예, 1-나프틸 또는 2-나프틸)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴에 있어서 적합한 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "아실"("알킬카보닐")은 화학식 C(=O)R의 그룹을 나타내고, 이때, R은 수소, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 페닐 그룹이다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 화학식 -C(=O)OR의 그룹을 나타내고, 이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "아실화제"는 카복실산의 무수물, 아실 할라이드 또는 다른 활성화된 유도체 중 하나를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "무수물"은 상기 단락에서 정의된 바와 같은 화학 구조식 RC(O)-O-C(O)R의 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "아실 할라이드"는 X가 브로모 또는 클로로인 그룹 RC(O)X를 나타낸다. 본원에 사용된 화합물의 용어 "활성화된 유도체"는 화합물에게 목적하는 화학 반응에서 활성을 부여하는 원래 화합물의 일시적인 반응성 형태를 나타내고, 여기서, 원래 화합물은 단지 중간적으로 반응성이거나 비-반응성이다. 활성화는 원래 화합물의 자유 에너지 함량보다 더 높은 자유 에너지 함량을 갖는 분자내에 유도체의 형성 또는 화학 그룹화에 의해 달성되고, 이는 또다른 시약과의 반응을 더 쉽게 하는 활성화된 형태를 부여한다. 본 발명의 문맥에서, 카복시 그룹의 활성화는 특히 중요하다. 본원에 사용된 용어 아실화제는, R⁴가 상기 본원에 정의된 바와 같은 카보네이트 에스테르 OC(=O)OR⁴를 생성하는 시약을 추가로 포함한다.

본원에 사용된 용어 "보호하는 그룹"은 (a) 바람직하지 않는 화학 반응에 참여하지 못하도록 반응성 그룹을 보호하고; (b) 반응성 그룹의 보호가 더이상 요구되지 않는 이후에 용이하게 제거될 수 있는 화학 그룹을 의미한다. 예를 들면, 트리알킬실릴은 1급 하이드록실 기능을 보호하는 그룹이고, 아세토니드는 인접 디올을 보호하는 그룹이다.

본 명세서를 통해 제공된 화합물의 도식 설명에서, 진하면서 점점 가늘어지는 웨지 결합은, 비대칭 탄소가 속하는 환의 면 위에 있는 치환체(또한 β로 명시 됨)이고, 점선으로 된 웨지 결합은, 비대칭 탄소가 속하는 환의 면 아래에 있는 치환체(또한 α로 명시됨)이다.

본원에 사용된 용어 "병용" 또는 "병용 요법"은 참조로 치료적 처방에서 다수의 약제를 동시에, 또는 동일한 시간 또는 상이한 시간의 순차적 투여로 투여하는 것이다.

본원에 사용된 용어 "화학적으로 유도체화된 인터페론"은 인터페론의 물리적 및/또는 약동학적 특성을 변화시키는 중합체와 공유 결합한 인터페론 분자를 나타낸다. 이러한 중합체의 비제한적 목록에는 폴리알킬렌 옥사이드 동종중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이의 공중합체 및 이의 차단 공중합체가 포함되고, 단, 차단 공중합체의 수용해성은 유지된다. 당해 기술분야 숙련가는 중합체와 인터페론의 결합에 대한 다수의 접근을 인지할 것이다[참조: 예를 들어 A. Kozlowski and J.M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24]. 본 출원에서 고려된 화학적으로 유도체화된 IFNα의 비제한적 목록에는 페그인터페론-α-2a(PEGASYS

) 및 페그인터페론-α-2b(PEGINTRON

)가 포함된다.

화학식 I의 화합물은 호변체성을 나타낸다. 호변체 화합물은 2개 이상의 호환성 종류로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로 야기된다. 호변체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 호변체는 개별적 호변체로 분리되려고 하여 일반적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 야기한다. 평형상태의 배치는 분자내 화 학적 특성에 따라 달라진다. 예를 들면, 아세트알데하이드와 같은 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤에서, 케토가 주로 형성되는 반면, 페놀에서, 에놀이 주로 형성된다. 통상적인 양성자성 호변체에는 케토/에놀(-C(=O)-CH-

-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-

-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-

-C(-NHR)=N-) 호변체가 포함된다. 후자의 2개가 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 환에서 특히 통상적이고, 본 발명은 화합물들의 모든 호변체 형을 포함한다.

통상적으로 사용된 약어에는: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기(Atm), 3급-부톡시카보닐(Boc), 디-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC₂O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 디이미다졸(CDI), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1,2-디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(DCM), 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디-이소프로필아조디카복실레이트(DIAD), 디-이소-부틸알루미늄 수소화물(DIBAL 또는 DIBAL-H), 디-이소프로필에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(EEDQ), 디에틸 에테르(Et₂O), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트 산(HATU), (HOAc), 1-N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 리튬 헥사메틸 디실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), N-브로모석신이미드(NBS), N-카복시 무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소프로필(i-Pr), 평방 인치당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 3급-부틸디메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS), 트리에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트리플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트리플루오로아세트산(TFA), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트리메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시 무수물(UNCA)이 포함된다. 접두사 표준(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오를 포함한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 갖는다[참조: J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford].

본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 묘사된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판중인 제조사, 예를 들어 Aldrich Chemical Co.사로부터 입수하거나, 참조로 예를 들어 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 순서에 따라 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 방법으로 제조한다. 다음의 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 예시적 방법이고, 이들 합성 반응식의 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 당해 기술분야 숙련가에게 본 명세서에 함유된 기재를 참조하도록 제시될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간 물질은 분리할 수 있고, 바람직한 경우 여과, 증류, 결정화 및 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 함량 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 의미를 사용하여 특징지을 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 약 실온(또 는 주위 온도), 예를 들어 약 20℃의 반응 온도 범위와 대기압에서 불활성 대기하에 수행된다.

뉴클레오시드의 2' 및 3'-위치의 화학적 변형이 검토되었던 반면, 대부분 이들의 합성과 관련된 부가된 합성 도전 때문에 4'-위치의 변형은 덜 일반적으로 행해졌다. Maag 등[참조: Anti-HIV Activity of 4'-Azido and 4'-Methoxynucleosides, J. Med Chem. 1992 35:1440-1451]은 4'-아지도-2-데옥시리보뉴클레오시드 및 4-아지도 뉴클레오시드의 합성을 기재하고 있다. C. O'Yang 등[참조: Tetrahedron Lett. 1992 33(1):37-40 and 33(1):41-44]은 4'-시아노, 4'-하이드록시메틸- 및 4'-포르밀 뉴클레오시드 화합물 치환된 뉴클레오시드의 합성을 기재하고 있다. 이들 화합물을 항-HIV 화합물로서 평가하였다. Maag 등(상기 참조)은 5-메틸렌-테트라하이드로-푸란-2-일 뉴클레오시드(화합물 15)에 요오드 아지드를 첨가함으로써 4'-아지도 뉴클레오시드(화합물 16c)를 제조할 수 있음을 교시하였고, 이때, B는 티민, 우라실, 아데닌 또는 구아노신이다.

2005년 2월 17일 공개된 미국 특허원 제20050038240호(T.J. Connolly 등)에는 4'-아지도 뉴클레오시드를 제조하기 위한 개선된 방법이 기재되어 있다. WO 02/100415호(R. Devos 등)에는 HCV NS5B 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 신규한 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체가 기재되어 있다. 요오드 아지드의 부가는 문 헌[참조: A.D. Borthwick et al.,(J. Med. Chem. 1990 33(1):179; K.J. Divakar and C.B. Reese J. Chem Soc., Perkin Trans. I 1982 1171-1176]에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 사이티딘으로 전환될 수 있는 우리딘(화합물 15)(B=우라실) 상에서 가장 효과적으로 수행된다.

Maag 등(상기 참조)의 과정을 사용하여 4-아미노-1-(5-아지도-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(22)을 1-(4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온(화합물 18a)으로부터 제조한다(반응식 A)[참조: D.O. Cicero et al., "Stereoselective synthesis of novel analogs of 2'-deoxy- and 2',3'-dideoxynucleosides with potential antiviral activity", Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4(7):861-6; A. Iribarren, EP547008 A1 entitled "Preparation of new (2'R)- and (2'S)-2'-deoxy-2'-C-hydrocarbyl antisense oligonucleotides useful in scientific research, therapeutics and diagnostics", published June 16, 1993]. 4-아미노-1-(5-아지도-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2-온(화합물 22)은 HCV 폴리머라제 활성에 대한 세포계 레플리콘 분석에서 우수한 활성을 나타낸다(표 I). 추가로, 화합물은 분석에서 낮은 수준의 세포독성을 나타내었다.

화합물	최대 억제 HCV Pol(%) (100μM)	최대 세포독성(%) (100μM)
22	98.58	9.48

뉴클레오시드 유도체는 종종 강력한 항-바이러스제(예, HIV, HCV, 단순 헤르페스, CMV) 및 항암 화학요법제이다. 불행히도, 이들의 실제 효용은 종종 2개의 인자에 의해 제한된다. 첫째로, 불량한 약동학 특성은 종종 창자로부터 및 뉴클레오시드 유도체의 세포내 농도로부터 뉴클레오시드의 흡수를 제한하고, 두번째로, 차선의 물리적 특성은 활성 성분의 전달을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 제형 선택을 제한한다.

Albert는 본래 생물학적 활성은 결여되어 있지만 활성 약제 물질로 대사 변형될 수 있는 화합물을 의미하는 용어 프로드럭을 도입하였다[참조: A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951]. 최근에 프로드럭이 검토되었다[참조: P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of prodrugs, H. Bundgaard(ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G.M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; R.J. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 and C.R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45]. 대사 변형이 특이적 효소, 종종 가수분해효소에 의해 촉매될 수 있는 반면, 활성 화합물은 또한 비-특이적 화학적 공정에 의해 재생될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 프로드럭은 숙주에서 대사되어, 예를 들어 가수분해되거나 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 나타낸다. 생물학적 전환은 독성학적 책임을 갖는 단편 형성을 피해야 한다. 프로드럭의 전형적 예로는 활성 화합물의 기능적 잔기와 결합한 생물학적으로 불안정한 보호하는 그룹을 갖는 화합물이 포함된다. 당 잔기상의 하이드록시 그룹(들)의 알킬화, 아실화 또는 다른 친지성 변형이 프로뉴클레오티드의 디자인에 사용되어 왔다. 이들 프로뉴클레오티드는 생체내에서 가수분해되거나 탈알킬화되어 활성 화합물을 생성시킬 수 있다.

경구 생체이용율을 제한하는 인자는 종종 위장관으로부터의 흡수 및 창자벽과 간에 의한 1차 통과 배설이다. 위장관을 통한 세포통과 흡수의 최적화에는 0보다 큰 D_(7.4)를 필요로 한다. 그러나 분배 계수의 최적화가 확실한 성공을 보장하지는 않는다. 프로드럭은 장세포에서 활성 유출 수송체를 피해야만할 수 있다. 장세포에서 세포내 대사는 수동적 수송 또는 창자 관내강 내로 돌아가는 유출 펌프에 의한 대사물의 활성 수송을 야기할 수 있다. 프로드럭은 또한 표적 세포 또는 수용체에 이르기 전 혈액에서 바람직하지 않은 생체 변화를 억제해야 한다.

추정되는 프로드럭은 때때로 분자내 존재하는 화학적 작용기를 근거로 합리적으로 디자인될 수 있고, 활성 화합물의 화학적 변화는 모 화합물에 부재하는 바람직하지 않은 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 나타낼 수 있는 완전히 새로운 분자 존재를 생성시킨다. 다수의 경로가 다수의 대사물을 야기하는 경우, 대사물 동정을 위한 조절적 요구사항이 도전을 힘들게 할 수 있다. 따라서, 프로드럭의 동정은 불확실하고 도전적인 과제로 남아있다. 추가로, 잠재적 프로드럭의 약동학 특성의 평가는 도전적이고, 비용이 많이 드는 노력이다. 동물 모델로부터 수득한 약동학은 인간에게 외삽하기에 곤란할 수 있다.

2005년 1월 25일 허가된 미국 특허원 제6,846,810호(J.A. Martin 등)에는, 아실화된 4'-아지도뉴클레오시드가 효과적인 프로드럭인 것으로 발견되었다고 보고되었다. 화합물 22의 디-아실 유도체(화합물 23)는 모 뉴클레오시드(화합물 22)의 아실화에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 편의상 수성 유기 용매 중에서 화합물 22의 아실화에 의해 1단계로 제조된다. 용매는 균질 수용액 또는 2-상 용액일 수 있다. 수성 유기 용매의 pH는 아실화에 의해 제조된 산을 중성화시키는 염기의 부가로 7.5 이상을 유지한다. 염기는 알칼리 또는 알칼리성 금속 수산화물 또는 3급 아민일 수 있다. 반응은 아실화를 위한 촉매인 당해 기술분야 공지된 DMAP의 존재하에 수행된다. 본 공정의 이점은 헤테로사이클릭 염기의 아실화 없이도 수득될 수 있다는 것이다.

대안으로, 아실화는 편의상 -20 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도에서 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 용매, 예를 들어 DCM, 클로로포름, 4염화탄소, 에테르, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF, 수산화나트륨 용액 또는 설폴란 중에 상응하는 아실 할라이드 또는 무수물로 수행된다. 아실화 반응은 또한 상-전이 촉매 및 DMAP의 존재하에 2상 유기-수성 매질중에서 쇼텐 바우만하에 수행될 수 있다.

하이드록시 그룹의 선택적 아실화가 수행될 수 있다. 대안으로, N,O,O-트리아실 뉴클레오시드의 N-아실 그룹은 브롬화아연으로 선택적으로 절단되어 보호된 디아실 화합물을 생성시킬 수 있다[참조: R. Kierzek et al. Tetrahedron Lett. 1981 22(38): 3762-64].

탄수화물 라디칼 상의 특이적 하이드록실 그룹의 선택적 아실화는 편의상 효소 촉매화된 아실화 또는 탈아실화에 의해 이루어질 수 있다. 효소 촉매는 유기 변화를 위한 온화한 선택적 조건을 제공한다. S.M. Roberts는 준비된 생체내 변화를 검토하였다[참조: J. Chem. Soc. Perkin 1, 2001, 1475; 2000 611; 1999, 1; and, 1998 157]. M. Mahmoudian 등[참조: Biotechnol. Appl. Biochem. 1999 29:229-233]은 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파아제의 고정화된 제품인 노보자임 435를 사용한 2-아미노-9-β-D-아라빈푸라노실-6-메톡시-9H-푸린의 5'-위치의 선택적 아실화를 보고하였다. 5'-하이드록실을 선택적으로 아실화하는 것으로 보고된 다른 효소에는: 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis) 프로테아제, 리포자임 IM(뮤코 미에헤이(Mucor miehei) 리파아제), CLEC-BL(비. 리케니포르미스(B. licheniformis) 프로테아제), 사비나아제(바실러스 종(Bacillus sp.) 프로테아제), 노보자임-243(바실러스 리케니포르미스 프로테아제), 알칼리게네스 종(Alcaligenes sp.) 리파아제 및 리폴라아제(Novo)가 포함된다.

Lipolase

효소 제품(써모마이세스 라누기노수스(Thermomyces lanuginosus)로부터의 리파아제, Sigma사 카탈로그 #L 0777)은 트리아실 유도체의 5'-아실 그룹을 선택적으로 가수분해하여 2',3'-디아실 화합물을 제공하는 것으로 발견되었다. WO2004043894호에서, G.G. Heraldsson 등은 해양 기름의 에스테르화에 있어서 티. 라누기노수스의 용도를 기재하고 있다. N. Weber 등[참조: EuR.J. of Lipid Sci. and Technol. 2003 105(10):624-626]은 메틸 올레에이트의 티. 라누기노수스 촉매된 트랜스에스테르화를 기재하고 있다. V. Bodai 등[참조: Adv. Synth. Cat. 2003 345(6 and 7):811-818]은 선택적 생체내 변화를 위해 사용될 수 있는 호열성의 사상균 곰팡이 유래의 신규한 가수분해효소를 기재하고 있다.

자리선택적이고 효소적인 에스테르 가수분해의 다른 보고는 문헌[참조: R. Hanson et al., Bioorg. and Med. Chem. 2000, 2681-2687(synthesis of a lobucavir prodrug via regioselective acylation and hydrolysis); R. Pfau et al., Syn Lett 1999, 1817-1819(selective hydrolysis of carbohydrate ester); A. Bianco et al., J. of Mol Cat. B: Enzymatic 1997 209-212(regioselective acylation and hydrolysis for synthesis of sialic acid derivatives); Y. Ota et. al., Bioscience, Biotechnology, Biochemistry(1997), 166-167(regioselective ester hydrolysis of 1,2,3-trihexanolylglycerol); U.T. Bornscheuer et al., Enzyme Microbial Technol. 1995, 578-86(lipase catalyzed syntheses of monoacylglycerol; review); C.T. Goodhue et al. WO9403625(regioselective process for resolution of carbohydrate monoesters); N.W. Boaz, WO9115470(Separation of alcohol-ester mixture by selective enzymatic hydrolysis); Y.S. Sanghvi et al. US2002142307(regioselective hydrolysis of 3',5'-di-O-levulinylnuclosides); J. Garcia et al. J. Org. Chem. 2002, 4513-4519(regioselective hydrolysis of 3',5'-di-O-levulinylnuclosides); O. Kirk et al. Biocat and Biotransformation(1995) 91-7(lipase catalyzed regioselective acylation and deacylation of glucose derivatives)]이 포함된다.

당해 기술분야 숙련가는, 선택적 에스테르화가 또한 표준 화학 방법론에 의해 달성될 수 있음을 인지할 것이다. 2'-하이드록실의 직접적 에스테르화를 가능하게 하는 5'-하이드록실 그룹의 선택적 보호 또는 대안으로 1차 알코올의 탈보호 및 선택적 아실화를 가능하게 하는 2차 보호 그룹의 혼입이 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 제형 및 담체내로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 피복 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 경로의 투여 중에서 좌제 투여에 의해 투여되는 경우 효과적이다. 가장 편리한 방법의 투여는 일반적으로 질환의 중증도 및 항바이러스 약제에 대한 환자의 반응에 따라 조절할 수 있는 편리한 1일 용량 처방을 사용한 경구이다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 단위 용량의 형태내로 위치시킬 수 있다. 약제학적 조성물 및 단위 용량은 부가의 활성 화합물과 함께 또는 부가의 활성 화합물 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 구성될 수 있고, 단위 용량은 사용될 의도된 1일 용량 범위와 같은 정도의 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 사용을 위한 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐제, 반고체, 분말, 지연된 방출 제형 또는 액체, 예를 들어 현탁제, 에멀젼제 또는 충전된 캡슐제; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로 사용될 수 있다. 전형적 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 또는 화합물들(w/w)을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "제형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘다를 포함하도록 의도되고, 당해 기술분야 숙련가는, 활성 성분이 목적하는 용량 및 약동학 매개변수에 따라서 상이한 제제로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.

본원에 사용된 용어 "부형제"는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되고, 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 생물학적이지 않더라도 바람직하고, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용되는 부형제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 투여 및 표준 약제학적 실행의 의도된 경로와 관련하여 선택된 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체의 혼합물로 투여될 것이다.

활성 성분의 "약제학적으로 허용되는 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에 부재하였던 활성 성분 상에 바람직한 약동학적 특성을 부여할 수 있고, 체내에서 치료적 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 조차 포지티브 효과를 줄 수 있다. 본원에 사용된 화합물의 구 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염 및 모 화합물의 목적하는 약력학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에는: (1) 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산 및 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)가 포함됨을 이해해야 한다.

고체 형태 제제에는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말제에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 형태 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.

액체 제형은 또한 경구 투여에 적합하고, 에멀젼제, 시럽제, 엘릭서제 및 수성 현탁제를 포함한 액체 제형을 포함한다. 이들에는 사용 직전 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 에멀젼제는 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액내 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 다양한 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 다른 익히 공지된 현탁제를 사용하여 물중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용해시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용해시킨 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 틀에 붓고, 냉각시킨 후 고형화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 페서리제, 탐폰, 크림제, 겔제, 연고, 발포제 또는 스프레이가 활성 성분 이외에 당해 기술분야에 공지된 것과 같은 담체를 함유함을 이해할 것이다.

약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 한 적합한 제형은 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내에서 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로용으로 다수의 제형을 제공하도록 제형을 변형시킬 수 있다.

물 중에 또는 다른 비히클 중에 더 우수한 용해성을 부여하는 본 화합물의 변형은 예를 들어 적은 변형(예, 염 제형)에 의해 용이하게 달성될 수 있고, 이는 당해 기술분야 숙련가에게 익숙하다. 또한, 본 화합물의 약동학을 환자에서 최대 이로운 효과로 조절하기 위해서 특정 화합물의 투여 경로 및 용량 처방을 변형시키는 것은 당해 기술분야 숙련가에게 익숙하다.

본원에 사용된 "치료적 유효량"은 개체에서 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 용량은 각각의 특정 경우에서 개별적 필요량으로 조절될 것이다. 용량은 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 의학 담당의의 선택 및 경험과 같은 다수의 인자에 따라서 다양한 한계내로 변화시킬 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약 0.1 내지 약 10g/1일의 1일 용량이 단일요법 및/또는 병용 요법에서 적합할 것이다. 바람직한 1일 용량은 약 0.5 내지 약 7.5g/1일, 보다 바람직하게는 1.5 내지 약 6.0g/1일이다. 일반적으로, 치료는 바이러스를 급속하게 감소시키거나 제거하기 위해 다량의 초기 "부하 용량"으로 개시된 후, 감염의 재발을 예방하기에 충분한 수준으로 용량을 감소시킨다. 본원에 기재된 질환을 치료하는데 있어서 숙련가는 과도한 실험없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 기재를 근거로 하여 제시된 질환 및 환자를 위해 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있다.

치료적 효능은 단백질 수준, 예를 들어 혈청 단백질(예, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, -글루타미닐트랜스펩티다제 등), 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 간 기능 시험; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 간 대사 기능의 시험으로부터 확정할 수 있다. 대안으로, 치료적 유효성은 HCV-RNA를 측정함으로써 모니터할 수 있다. 이들 시험의 결과는 용량을 최적화할 수 있게 한다.

본 발명의 양태에서, 활성 화합물 또는 염은 또다른 항바이러스제, 예를 들어 리바비린, 또다른 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제 또는 HCV 융합 억제제와 병용하여 투여될 수 있다. 활성 화합물, 또는 이의 유도체 또는 염이 또다른 항바이러스제와 병용되어 투여되는 경우, 활성은 모 화합물보다 증가할 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체 투여와 관련하여 동시에 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제제들을 투여함을 포함한다. 동일한 시간에 2개 이상의 제제들의 투여는 2개 이상의 활성 성분들을 함유하는 단일 제형으로 이루어질 수 있거나, 단일 활성 제제를 함유한 2개 이상의 제형을 실질적으로 동시에 투여함으로써 이루어진다.

본원에 치료와 관련된 언급은 존재하는 상태의 예방 뿐만 아니라 치료까지 확대해석함을 이해할 것이다. 또한, 본원에 사용된 용어 HCV 감염의 "치료"는 또한 HCV 감염과 관련되거나 매개된 질환 또는 상태, 또는 이의 임상 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.

실시예 1

단계 1 - 무수 THF(30mL) 중의 화합물 18a(2.17g, 8.96mmol, 1당량), 이미다졸(732mg, 10.7mmol, 1.2당량) 및 Ph₃P(2.82g, 10.7mmol, 1.2당량) 용액을 빙수욕상에서 냉각시키고, 무수 THF(10mL) 중의 요오드(2.50g, 9.85mmol, 1.1당량) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 10분 더 교반하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(150mL) 중의 0.5M Na₂S₂O₃로 세척하였다. 수성 층을 DCM(4 x 50mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하여 농축시켰다. 잔사를 MeOH/DCM 단계적 구배(1-5% v/v MeOH)로 용출시키는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1.75g(55%)의 화합물 18b를 수득하였다:

단계 2 - MeOH(81mL) 중의 화합물 18b(1.84g, 5.22mmol) 및 0.4M 메톡시드 나트륨 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 빙수욕상에서 냉각시켰다. 피리디늄 형태 DOWEX H⁺(DOWEX H⁺를 피리딘 10mL/g 수지)로 처리하고, 여과하여 사용전MeOH로 세척함으로써 제조함)를 용액의 pH가 중성이 될 때까지 (총 5-6g) 적가하였다. 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, MeOH(100mL)로 세척하였다. 잔사를 6% EtOH/DCM 중에 슬러리화하고, SiO₂ 칼럼에 적용시키고, EtOH/DCM 구배(6-7% v/v EtOH)로 용출시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 0.942g(80%)의 화합물 19를 수득하였다.

단계 3 - 염화벤질트리에틸암모늄(1.91g, 8.4mmol, 2당량) 및 아지드나트륨(546mg, 8.4mmol, 2당량)을 무수 MeCN(32mL) 중에 현탁시키고, 수분동안 초음파처리하였다. 수득한 미세한 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, N₂ 대기하에 화합물 19(942mg, 4.2mmol, 1당량)의 무수 THF 용액(30mL)내로 여과하였다. NMM(140㎕, 0.106mmol, 0.3당량)을 부가하고, 수득한 용액을 빙수욕상에 냉각시키며, 무수 THF(39mL) 중의 요오드(1.81g, 7.14mmol, 1.7당량) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 0-5℃에서 2시간 더 교반하였다. N-아세틸-L-시스테인(69mg, 0.035mmol, 0.1당량)을 부가하고, 용액을 거품이 가라앉을 때까지 교반하였다. NMM(2.31mL, 21.0mmol, 5당량) 및 DMAP(513mg, 4.2mmol, 1당량)를 부가한 후, 염화벤조일(1.1mL, 9.24mmol, 2.2당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30분 동안 교반한 후 냉장고에서 밤새 보관하였다. TLC 및 LC-MS 분석 모두 완전한 반응을 보였다. MeOH(5mL)를 부가하고, 수분후 용매를 회전농축기상에서 용적 반으로 농축시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(300mL) 중의 0.1M Na₂S₂O₃ 용액을 교반하에 부가하고, 혼합물을 RT로 승온시켰다. 혼합물을 DCM(150mL)으로 추출하고, 수성 층을 DCM(50mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하여 농축시켰다. 이어서, 유기 상을 5% 시트르산으로 추출하고, 수성 상을 DCM(2x50mL)으로 2회 세척하였다. DCM 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하여 진공 농축시켰다. 잔사를 단계적 EtOH/DCM 구배(0, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5 및 2.0% EtOH)로 용출시키는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1.72g(83%)의 화합물 20a를 수득하였다:

단계 4 - DCM(155mL) 중의 화합물 20a(1.72g, 3.47mmol, 1당량) 용액을 1.75M 수성 K₂HPO₄(55mL) 중의 Bu₄N HSO₄(825mg, 2.43mmol, 0.7당량)와 m-클로로벤조산(359mg, 2.29mmol, 0.66당량)의 혼합물과 합하였다. 2-상 시스템을 실온에서 격렬하게 교반하고, 55% MCPBA, 10% m-클로로벤조산 및 35% H₂O(2 x 3.57g, 2 x 16.5mmol 또는 2 x 3.28당량 MCPBA 및 2 x 3.3mmol 또는 2 x 0.66당량 m-클로로벤조산에 상응함)를 함유하는 시판중인 시약 혼합물을 2개 분획으로 1.5시간 간격에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 더 격렬하게 교반하였다. LC-MS 분석은 >96% 반응을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO₃(500mL) 중의 Na₂S₂O₃·5H₂O(35g) 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(2 x 10mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO₃(40mL)로 세척하였다. 수성 NaHCO₃ 층을 DCM(2 x 10mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하여 농축시켰다. 잔사를 EtOH/DCM 구배(1-2% v/v EtOH)로 용출시키는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1g(56%)의 화합물 20b를 수득하였다:

단계 5 - 디에스테르 화합물 20b(100mg, 0.19mmol, 1당량) 및 1,2,4-트리아졸(131mg, 1.9mmol, 10당량)을 무수 피리딘으로부터 동시-증발시키고, 무수 피리딘(1mL) 중에 다시용해시켰다. 용액을 빙수욕에서 냉각시키고, MeCN(0.5mL) 중의 POCl₃(44㎕, 0.475mmol, 2.5당량) 용액을 수분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 5분 더 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전농축기상에서 용적 반으로 농축한 후, 에탄올(20mL) 중의 포화 NH₃로 처리하고, 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발후 잔사를 단계적 EtOH/DCM 구배(6, 10, 15 및 20% v/v EtOH)로 용출시키는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 0.036g(66%)의 화합물 22를 수득하였고, 이는 LCMS상에서 98% 순수하였다(약 2.0%의 오염물 2'-이성체). 이 반응을 900mg의 화합물 20b로 반복하여 크로마토그래피후 270mg(54%, 97% 순도)의 화합물 22를 수득하였다:

실시예 2

이소부티르산(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-이소부티릴옥시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(25)

THF(7mL) 및 희석시킨 염수(7mL)중의 화합물 22(0.700g, 2.48mmol) 용액의 pH를 희석시킨 수성 KOH를 사용하여 약 11로 조절한다. 염화이소부티릴(1.0g)을 필요한 경우 희석시킨 수성 KOH를 부가함으로써 pH를 약 11로 유지시키면서 빙-냉 교반된 2상 반응 혼합물에 서서히 부가(적가)한다. 반응 정도를 HPLC로 모니터한다. HPLC하에서 부가된 추가의 1당량의 염화이소부티릴은 거의 완벽한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 용액을 EtOAc(50mL)로 희석하 고, 수성 상을 농축 HCl을 사용하여 pH 약 7.5로 조절한다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 3회 세척하고, 무수물로 증발시켜 화합물 25를 수득한다.

실시예 3

펜탄산(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-4-하이드록시-2-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르(27)

MTBE(13mL) 및 포스페이트 완충액(15mL, 약 6.5의 pH로 조절된 5mM 인산나트륨 및 0.1M NaCl) 중의 화합물 26의 디펜타노에이트 에스테르(R" = n-C₄H₉, 1.9g, 3.46mmol)의 현탁액에 Lipolase

(써모마이세스 라누기노수스 유래의 리파아제, Sigma사 카탈로그 번호 L 0777)를 (약 2mL) 부가한다. 반응 혼합물을 35℃로 승온시키고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 pH를 NaHCO₃를 부가함으로써 6.5로 유지시킨다. 2시간 후, 반응은 8% 완료로 진행된다. 2mL의 Lipolase

를 추가로 부가하고, 6시간 동안 계속 교반하며, 이후 2mL의 효소 분취액을 더 부가하고, 반응을 24시간 더 교반한다. 용액에 아세톤(10mL), MTBE(20mL) 및 염수(10mL)를 부가하고, 반응을 50℃로 승온시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 따뜻한 MTBE로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 뜨거운 염수로 2회 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과하고 진공하게 농축시킨다.

실시예 4

테트라데카노산(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3-부티릴옥시-4-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일메틸 에스테르(28)

화합물 29(1.0g, 3.52mmol), 비닐 미리스테이트(1.2g, 4.57mmol), 폴리아크릴레이트 수지에 고정된 칸디다 안타르크티카 리파아제(0.30g; Sigma사 카탈로그 번호 L4777, Novosome) 및 THF(20mL)의 현탁액을 60℃로 밤새 승온시킨다. HPLC 분석은, 반응이 약 33% 완료임을 나타내고, 2.4mL의 비닐미리스테이트 및 0.3g의 리파아제를 더 부가한다. 48시간 더 지난 후, 반응은 50% 완료이고, 0.3g의 효소 및 3mL의 비닐미리스테이트를 더 부가하였다. 대략 80시간(총 반응 시간)후, 모노에스테르로의 전환은 완료된다. 조 반응 혼합물을 CELITE

를 통해 여과하고, 여과 패드를 THF로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발시킨다. 잔사를 MeOH(50mL) 중에 용해시키고, 헥산(2 x 20mL)으로 추출한다. 메탄올성 용액을 증발시키고, 잔사 를 EtOAc 중에 용해시키며, NaHCO₃로 세척하고, EtOAc 상을 건조시키며(Na₂SO₄), 여과하고 증발시켜 0.930g의 화합물 28(R" = C₁₃H₂₇)을 수득하는데, 이는 MeOH/DCM 구배(0 내지 10% MeOH)로 용출시키는 SiO₂ 상의 크로마토그래피에 의해 정제된다.

실시예 5

3',5'-O-비스(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(34)

N⁴-[(디메틸아미노)메틸렌]-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(32)

DMF(30mL) 중의 화합물 22(1.81g, 6.42mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(8.2mL, 61.73mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 에탄올로 동시증발시킨다. 에탄올/에테르로부터의 결정화로 표제 화합물 32를 수득한다.

3',5'-O-비스[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발리닐]-N⁴-[(디메틸아미노)메틸렌]-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(33).

무수 아세토니트릴(30mL) 및 DMF(15mL)의 혼합물 중의 화합물 32(1.26g, 3.74mmol)의 용액에 Boc-Val-OH(1.62g, 7.48mmol), EDC(1.43g, 7.48mmol), TEA(1.04mL, 7.48mmol) 및 DMAP(0.1g)를 연속적으로 부가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 진행을 HPLC로 관찰하고, 반응 혼합물을 Boc-Val-OH(0.63g), EDC(0.72g), TEA(0.52mL) 및 DMAP(0.05g)로 재충전한다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 구배 5-40% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 33을 수득한다.

3',5'-O-비스(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(트리하이드로클로라이드 염, 34).

EtOH 중의 화합물 33(1.6g, 2.17mmol)의 농축된 용액에 EtOH 중의 13mL의 1M HCl을 서서히 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 34를 트리하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.

실시예 6

3',5'-O-비스(이소부티릴)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘의 대안적 제제. (이소부티르산(2R,3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2- 이소부티릴옥시메틸-4-메틸-테트라하이드로푸란-3-일 에스테르)(25).

3',5'-O-비스(이소부티릴)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(25).

무수 피리딘(25mL) 중의 화합물 22(1.26g, 3.74mmol)의 용액에 이소부티르산 무수물(1.77g, 11.2mmol)을 0℃에서 부가한다. 반응을 HPLC로 관찰하고, 완료시 물로 급냉시켜 과량의 이소부티르산 무수물을 파괴하고, N⁴-보호를 제거한다. 용매를 감압에서 증발시키고, 에탄올과 함께 동시증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO₃, 염수로 세척한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 구배 10-40% EtOAc)의 정제로 표제 화합물 25를 수득한다.

실시예 7

4'-아지도-3'-O-(L-발리닐)-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(37)

N⁴,5'-O-비스(모노메톡시트리틸)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(35).

피리딘(50mL) 중의 화합물 22(2.82g, 10mmol) 및 MMTrCl(9.15g, 30mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. MeOH(5mL)를 부가하고 2시간 더 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-5% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 35를 수득한다.

N⁴,5'-O-비스(모노메톡시트리틸)-4'-아지도-3'-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발리닐]-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(36).

무수 아세토니트릴(30mL) 및 DMF(15mL) 혼합물 중의 화합물 35(3.09g, 3.74mmol)의 용액에 Boc-Val-OH(0.81g, 3.74mmol), EDC(0.72g, 3.74mmol), TEA(0.52mL, 3.74mmol) 및 DMAP(0.07g)를 연속적으로 부가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응의 진행을 HPLC로 관찰하고, 반응 혼합물을 Boc-Val-OH(0.4g), EDC(0.36g), TEA(0.26mL) 및 DMAP(0.04g)로 재충전한다. 출발 물질이 완전히 소모된 경우, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 구배 5-40% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 36을 수득한다.

4'-아지도-3'-O-(L-발리닐)-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(디하이드로클로라이드 염, 37).

EtOH 중의 화합물 36(2.4g, 2.34mmol)의 농축된 용액에 EtOH 중의 13mL의 1M HCl을 서서히 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시키다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(37)을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.

실시예 8

4'-아지도-3'-O-이소부티릴-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(38).

4'-아지도-3'-O-이소부티릴-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(38).

무수 피리딘(25mL) 중의 화합물 35(3.09g, 3.74mmol)의 용액에 이소부티르산 무수물(0.89g, 5.61mmol)을 0℃에서 부가한다. 반응을 HPLC로 관찰하고, 완료시 물로 급냉시켜 과량의 이소부티르산 무수물을 파괴시킨다. 용매를 감압에서 증발시키고, 에탄올과 함께 동시증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO₃, 염수로 세척하고 증발시킨다. 조 MMTr 보호된 3'-이소부티릴 유도체를 80% AcOH 중에 용해시키고, MMTr 그룹이 완전히 탈보호될 때까지 50℃에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 38을 수득하였다.

실시예 9

5'-O-(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(43)

5'-O-t-부틸디메틸실릴-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(39).

DMF(5mL) 중의 화합물 22(2.82g, 10mmol)의 용액에 이미다졸(1.02g, 15mmol) 및 TBSCl(1.95g, 13mmol)을 부가한다. 출발 물질이 소모된 경우, 반응 혼합물을 MeOH(1mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 39를 수득한다.

5'-O-t-부틸디메틸실릴-4'-아지도-N⁴,3'-O-비스(모노메톡시트리틸)-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(40).

무수 피리딘(50mL) 중의 화합물 39(3.7g, 9.34mmol) 및 MMTrCl(8.63g, 28mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. MeOH(5mL)를 부가하고, 2시간 더 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 증발시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-5% MeOH)에 의한 정제로 표제 화합물 40을 수득한다.

4'-아지도-N⁴,3'-O-비스(모노메톡시트리틸)-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(41).

THF(20mL) 중의 화합물 40(5.3g, 5.64mmol)의 용액을 THF(5.7mL, 5.7mmol) 중의 1M TBAF로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하여 증발시킨다. 실리카겔(CHCl₃ 중의 0-5% 에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 표제 화합물 41을 수득한다.

5'-[N-(3급-부톡시카보닐)-L-발리닐]-N⁴,3'-O-비스(모노메톡시트리틸)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(42).

무수 아세토니트릴(30mL) 및 DMF(15mL)의 혼합물 중의 화합물 41(3.09g, 3.74mmol)의 용액에 Boc-Val-OH(0.81g, 3.74mmol), EDC(0.72g, 3.74mmol), TEA(0.52mL, 3.74mmol) 및 DMAP(0.07g)를 연속적으로 부가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응의 진행을 HPLC로 따라가 보고, 반응 혼합물을 Boc-Val-OH(0.4g), EDC(0.36g), TEA(0.26mL) 및 DMAP(0.04g)로 재충전시킨다. 출발 물질이 완전히 소모된 경우, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 구배 5-40% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물 42를 수득한다.

5'-O-(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(디하이드로클로라이드 염, 43).

EtOH 중의 화합물 42(2.4g, 2.34mmol)의 농축된 용액에 EtOH 중의 13mL의 1M HCl을 서서히 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에테르로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 43을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.

실시예 10

5'-O-이소부티릴-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(44)

5'-O-이소부티릴-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘(44).

무수 피리딘(25mL) 중의 화합물 41(3.09g, 3.74mmol)의 용액에 이소부티르산 무수물(0.89g, 5.61mmol)을 0℃에서 부가한다. 반응을 HPLC로 따라가 보고, 완료시 물로 급냉시켜 과량의 이소부티르산 무수물을 파괴한다. 용매를 감압으로 증발시키고, 에탄올과 함께 동시증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO₃, 염수로 세척하여 증발시킨다. 조 MMTr 보호된 3'-이소부티릴 유도체를 80% AcOH 중에 용해시키고, MMTr 그룹이 완전히 탈보호될 때까지 50℃에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 44를 수득한다.

실시예 11

레닐라(Renilla) 루시퍼라제 분석

본 분석은 화학식 I의 화합물의 HCV RNA 복제 억제 능력을 측정하고, 따라서, HCV 감염의 치료에 있어서 이들의 잠재적 능력을 측정한다. 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독으로서의 리포터를 사용한다. 레닐라 루시퍼라제 유전자를 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 서열 바로 다음인 레플리콘 작제물 NK5.1(참조: Krieger et al., J. Virol. 75:4614)의 첫번째 개방 판독 프레임내로 도입하고, 수족구 질환 바이러스 유래의 자가-절단 펩티드 2A를 통해 네오마이신 포스포트랜스퍼라제(NPTII) 유전자와 융합시켰다[참조: Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933]. 시험관내 전사후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포내로 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 분리하고 확장시켰다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 복제성 HCV 하위게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포에서 이의 RNA 수준을 반영한다. 분석은, 관찰된 활성이 감소된 세포 증식에 인한 것이 아님을 확실하게 하면서 동시에 화학적 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 측정하기 위해 하나는 불투명한 흰색이고, 다른 하나는 투명한 2중 플레이트로 수행되었다.

5% 소태아 혈청(FCS, GibcoBRL cat. no. 10106-169)을 함유한 둘베코 MEM(GibcoBRL cat no. 31966-021)에서 배양한 레닐라 루시퍼라제 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 96-웰 플레이트상에 5000세포/웰로 도말하고, 밤새 배양하였다. 24시간 후, 성장 배지에서 화학 화합물의 상이한 희석액을 세포에 부가하고, 이어서, 37℃에서 3일 동안 더 배양하였다. 배양 시간 끝에, 백색 플레이트내 세포를 수거하고, 루시퍼라제 활성을 이중-루시퍼라제 리포터 분석 시스템(Promega cat no. E1960)을 사용하여 측정하였다. 다음 단락에 기재된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되었고, 시약 제조에 있어서 제조사의 지시를 따랐다. 세포를 웰당 200㎕의 포스페이트 완충화된 염수(pH 7.0)(PBS)로 2회 세척하고, 실온에서 배양하기 전 25 ㎕의 1 x 수동적 세포용해 완충액으로 20분 동안 용해시켰다. 100㎕의 LAR II 시약을 각각의 웰에 부가하였다. 이어서, 플레이트를 LB 96V 마이크로플레이트 인광광도계(MicroLumatPlus, Berthold)내로 삽입하고, 100㎕의 Stop & Glo

시약을 각각의 웰에 주입하며, 시그날을 2-초 지연, 10-초 측정 프로그램을 사용하여 측정하였다. 처리되지 않은 세포 대조군 값과 비교하여 레플리콘 수준이 50%까지 감소하는데 필요한 약제의 농도인 IC₅₀을 루시퍼라제 활성의 감소율% 대 약제 농도의 플롯으로부터 계산할 수 있다.

Roche Diagnostic사로부터의 WST-1 시약(cat no. 1644807)을 세포독성 분석을 위해 사용하였다. 10㎕의 WST-1 시약을 블랭크로서 배지만을 함유한 웰을 포함한 각각의 웰에 부가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 1 내지 1.5시간 동안 배양하였고, OD 값을 450nm(650nm에서 참조 여과)에서 96-웰 플레이트 판독기에 의해 측정하였다. 다시, 처리되지 않은 세포 대조군 값과 비교하여 세포 증식을 50%까지 감소시키는데 필요한 약제의 농도인 CC₅₀을 WST-1 값의 감소율% 대 약제 농도 플롯으로부터 계산할 수 있다.

실시예 12

MT4/XTT 분석

본 발명의 화합물은 또한 동시에 일어나는 감염에 대한 활성에 대해 분석될 수 있다. 예를 들면, HCV와 같이 혈액 전염된 감염에 대한 위험에 있는 개체들은 때때로 HIV에 동시감염된다.

예를 들어 바람직하게는 40-50% 인간 혈청의 존재하에 결정하는 것을 포함하여 MT-4 세포에서 XTT를 사용한 다중 결정[참조: Weislow et al., J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 no 8, 577 et seq]을 사용하여 화합물들의 HIV 활성에 대해 분석하여 단백질 결합의 기여를 나타낼 수 있다. 요컨대, 전형적인 XTT 분석은 10% 소태아 혈청 (또는 적당한 40-50% 인간 혈청), 페니실린 및 HIV-1_IIIB(야생형) 또는 돌연변이 바이러스, 예를 들어 RT Ile 100, Cys 181 또는 Asn 103 돌연변이를 함유한 웰 당 10-20 TCID₅₀으로 감염된 96웰 미세플레이트내로 시딩된 스트렙토마이신(2·10⁴웰/세포)으로 보충된 RPMI 배지에서 증식된 인간 T 세포주 MT4 세포를 사용한다. 일련의 희석된 시험 화합물을 각각의 웰에 부가하고, 배양물을 CO₂ 풍부 대기에서 37℃에서 배양하고, 세포의 생존력을 XTT 생체 염료로 5일 또는 6일째에 측정한다. 결과는 전형적으로 ED₅₀ μM으로서 제공된다. 실시예 1의 화합물은 XTT 분석에서 약 0.6μM의 ED₅₀을 나타낸다.

실시예 13

세포내 트리포스페이트 농도 & 반감기

본 발명의 화합물의 추정되는 활성 종류는 β-D-2'-데옥시-2'-β-C-메틸-4'-아지도사이티딘 트리포스페이트이다. 트리포스페이트의 안정성을 삼중 모 화합물 로 예비-배양된 신선 인간 1차 간세포(CellzDirect 또는 In Vitro Technologies)에서 측정한다. 간세포를 6웰의 콜라겐 피복된 플레이트(BD Biosciences사) 상에 완전 혈청-함유 배지(CellzDirect 또는 In Vitro Technologies)/37℃/5%CO₂를 사용하여 전형적으로 150만세포/웰로 배양한다. 다양한 간세포 균주, 예를 들어 Hu497, MHL-091806 및 Hu504가 이용가능하고, 따라서, 이러한 균주를 동시에 시험하는 것이 유용하고, 균주의 범위로부터 평균 값을 계산한다.

전형적으로, 10μCi/ml로 2μM의 삼중 모 화합물과 함께 24시간 동안 예비-배양한다. t₀에서, 세포 단층을 세포 배양 배지로 세척하여 세포외 모 화합물을 제거하고, 세포 배양물을 신선 세포 배양 배지로 다시 배양한다. 세포내 트리포스페이트의 농도를 72시간까지 상이한 시간 지점에서 정량한다. 편한 시간 지점은 각각의 시간 지점 동안 2중 세포 배양물의 경우 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 & 72시간째이다.

적당한 시간 지점에서, 세포를 세포 배양 배지를 흡입시킴으로써 수거하고, 세포를 찬 PBS로 세척한다. 세포를 추출 배지, 예를 들어 1mL의 미리-냉각시킨 60%(v/v) 메탄올내로 밀어넣고, 메탄올내로 -20℃에서 24시간 동안 추출한다. 추출된 샘플을 원심분리하여 세포 잔해를 제거한다. 상등액을 새로운 튜브로 제거하고, 증발시켜 분석을 위해 액체 질소내에서 보관한다. 건조시킨 세포 추출물의 펠렛을 물중에 용해시키고, 나노여과한다(예를 들어 nanosep 원심분리 장치, Pall Life Sciences사). HPLC 분석전, 샘플을 모 화합물 및 이의 모노포스페이트, 디포 스페이트 및 트리포스페이트 형태에 있어서 표지되지 않은 참조 표준으로 스파이크처리한다. 전형적인 HPLC 시스템은 방사분석 검출장치(예, β-RAM, IN/US Systems Inc사)와 결합된 Whatman Partisil 10SAX(4.6 x 250mm) 칼럼을 사용한 이온 교환 HPLC를 사용한다. 통상적인 이동상 선형구배는 1ml/분 유속의 0% 수성 완충액에서 100% 포스페이트 완충액(예, 0.5M KH₂PO₄/0.8M KCl)이다. β-RAM에서 방사표지된 종류의 검출을 위해, 5:1 비율의 FloScint IV 또는 UltimaFloAP(Perkin Elmer사)와 칼럼 용출액을 사용할 수 있다. 모 화합물 및 세포내 대사물은 방사능 크로마토그램에서 세포내 종류의 체류 시간과 세포 추출액 샘플에서 스파이크처리된 비-방사성 참조 표준물의 체류 시간을 비교함으로써 확인하고, 전형적으로 270nm에서 UV 흡착에 의해 검출한다.

흡수 및 인산화의 시간 과정을 유사한 방식으로 측정하고, 이에 의해 인간 1차 간세포를 3중 본 발명의 화합물, 예를 들어 2μM 및 10μCi/ml로 배양한다. 적합한 시간 과정은 세포 수거 72, 48, 24, 16, 6 및 1시간전에 화합물의 2중 배양물에 부가하는 것이다. 본 발명의 화합물의 인산화 용량 반응을 측정하기 위해, 인간 1차 간세포를 3중 시험 화합물로, 예를 들어 0, 2, 10, 25, 50, 100 및 250μM으로 24시간 동안 배양한다. 최종 농도는 비-방사선 표지된 시험 화합물로 보충함으로써 달성된다. 2중 세포 배양물은 일반적으로 24시간 배양 후 수거한다.

이러한 분석에서, 본 발명의 화합물의 평균 트리포스페이트 반감기는 21.4시간(표준 편차 4.22시간)이었다. 24시간째 2μM으로의 일정한 상태의 트리포스페이 트 수준은 약 15pM/100만 세포이다. 인간 간 실질 세포의 평균 용적으로서 3㎕를 사용하고, 이러한 농도의 트리포스페이트는 모 화합물의 과량의 Ki 값에 실질적으로 상응한다.

긴 트리포스페이트 반감기 및 고농도는, 활성 종의 항바이러스로 활성인 농도가 투여후 연장된 시간 기간 동안 HCV 감염 세포에서 존재할 것임으로 의미한다. 이는 또한 수준을 통해 최소 1주일이 QD 용량을 사용한 경우에서 조차 높게 유지되고, 이로써 약물에 대한 하위-최적 노출에 대한 기회를 최소로 하는 것은 약물 도피 돌연변이의 발생을 야기함을 의미한다.

본 발명의 긴 트리포스페이트 반감기와는 대조적으로, 유사한 2'-β-C 메틸 화합물 PSI-6130(β-D-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-β-C-메틸사이티딘(하기 도시됨)의 트리포스페이트 반감기는 단지 1.3pM/100만 세포의 24시간 일정한 상태의 트리포스페이트 농도를 가지면서 단지 4.7시간이었다.

실시예 14

수개의 경로를 통한 투여용 당해 화합물의 약제학적 조성물을 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

성분	%wt./wt.
활성 성분 락토오스 스테아르산마그네슘	20.0% 79.5% 0.5%

성분들을 혼합하고, 각각 약 500 내지 1000mg을 함유하는 캡슐내로 조제한다.

경구 투여용 조성물(B)

성분	%wt./wt.
활성 성분 스테아르산마그네슘 크로스카멜로오스 나트륨 락토오스 PVP(폴리비닐피롤리딘)	20.0% 0.5% 2.0% 76.5% 1.0%

성분들을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적합한 정제 기계를 사용하여 (약 20mg의 활성 화합물을 함유하는) 정제내로 제형화한다.

경구 투여용 조성물(C)

성분	%wt./wt.
활성 성분 푸마르산 염화나트륨 메틸 파라벤 프로필 파라벤 과립화된 당 소르비톨(70% 용액) 비검 K(Vanderbilt Co.사) 풍미제 착색제 증류수	1.0g 0.5g 2.0g 0.15g 0.05g 25.5g 12.85g 1.0g 0.035ml 0.5mg 100ml가 되게 하는 충분량

성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁제로 제형화한다.

비경구 제형(D)

성분	%wt./wt.
활성 성분 염화나트륨 주사용 물	0.25g 등장성을 만드는 충분량 100ml가 되게 하는 양

활성 성분을 주사용으로 물 부분에 용해시킨다. 이어서, 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 부가하여 등장성 용액을 제조한다. 주사용으로 중량의 나머지가 물로 채워진 용액을 제조하고, 0.2μ 막을 통해 여과하여 멸균 상태로 포장한다.

좌제 제형(E)

성분	%wt./wt.
활성 성분 폴리에틸렌 글리콜 1000 폴리에틸렌 글리콜 4000	1.0% 74.5% 24.5%

성분들을 함께 용해시키고, 증기 욕상에서 혼합하며, 2.5g의 총중량을 함유한 틀내로 붓는다.

상기 본 발명은 명백함 및 이해의 목적으로 실례 및 예의 방식으로 어느정도 상세히 기재되어 있다. 첨부된 청구항의 범위내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있음은 당해 기술분야 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적 의도이고, 제한하고자 하는 의도가 아님이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조로 결정되어서는 안되고, 그대신 다음 청구항이 부여하는 범위에 상응하는 완전한 범위와 함께 하기 첨부된 청구항을 참조로 결정되어야 한다.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은, 각각의 개별적 특 허, 특허 출원 또는 공개문헌이 개별적으로 인용되는 경우 동일한 범위로 모든 목적을 위해 전문 참조로 인용된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 산 부가염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 독립적으로 수소, COR⁴, C(=O)OR⁴ 및 C(=O)CHR⁵NHR⁶으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R¹ 및 R³은 H이고, R²는 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트 에스테르이고;

R⁴는 독립적으로 (a)C_1-18 직쇄 또는 측쇄의 알킬, (b)C_1-18 할로알킬, (c)C_3-8 사이클로알킬, (d)C_1-10 헤테로알킬 및 (e)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 페닐은 C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;

R⁵는 수소, C_1-10 알킬, 페닐 또는 C_1-3 페닐알킬이고, 이때 페닐은 할로겐, 하이드록시, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립 적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;

R⁶은 수소 또는 C_1-6 알콕시이다.
제1항에 있어서, R¹, R² 및 R³이 각각 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R¹, R² 및 R³이 각각 독립적으로 수소, COR⁴ 또는 C(=O)OR⁴인 화합물.
제3항에 있어서, R⁴가 직쇄 또는 측쇄의 C_1-10 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수소이고, R² 및 R³이 COR⁴인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수소이고, R² 및 R³이 COR⁴이며, R⁴가 직쇄 또는 측쇄의 C_1-10 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, R¹ 및 R³이 수소이고, R²가 COR⁴, C(=O)OR⁴ 및 COCH(R⁵)NHR⁶ 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제7항에 있어서, R²가 COCH(R⁵)NHR⁶이고, R⁵가 이소프로필, 이소부틸 또는 2급 부틸이며, R⁶이 수소인 화합물.
제8항에 있어서, R⁵가 L-아미노산의 입체화학을 갖는 화합물.
제7항에 있어서, R²가 COR⁴인 화합물.
제10항에 있어서, R⁴가 C_1-10 직쇄 또는 측쇄의 알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

3',5'-O-비스(이소부티릴)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘,

3',5'-O-비스(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘,

4'-아지도-3'-O-(L-발리닐)-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘,

4'-아지도-3'-O-이소부티릴-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘,

5'-O-(L-발리닐)-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘 및

5'-O-이소부티릴-4'-아지도-2'-β-C-메틸-2'-데옥시사이티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환 치료용 또는 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
제13항에 있어서, 화합물이 1일 1 내지 100mg/환자체중kg의 용량으로 전달되는 용도.
제13항에 있어서, 치료 용법 또는 약제가 하나 이상의 면역 시스템 조절자 및/또는 HCV의 복제를 억제하는 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함하는 용도.
제15항에 있어서, 면역 시스템 조절자가 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 또는 콜로니 촉진 인자인 용도.
제16항에 있어서, 면역 시스템 조절자가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인 용도.
제15항에 있어서, 치료 용법 또는 약제가 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 용도.
제18항에 있어서, 항바이러스 화합물이 HCV 프로테아제 억제제, 또다른 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제 및 HCV 융합 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 35 내지 75중량%의 제1항에 따른 화합물을 함유하고 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 500 내지 1500mg의 압착된 정제를 포함하는 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 40 내지 60중량%의 제1항에 따른 화합물을 함유하고 나머지는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 500 내지 1500mg의 압착된 정제를 포함하는 약제학적 조성물.