JP2011246485A - 合成中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
viruses and their replication、in:Fields
Virology、編集者:Fields、B.N.、Knipe、D.M.、およびHowley、P.M.、Lippincott−Raven Publishers、Philadelphia、Pa.、第30章、第931〜959頁、1996年)。HCVは、約9.4kbのプラスセンスの一本鎖RNAゲノムを含むエンベロープを有するウイルスである。当該ウイルスゲノムは、5’非翻訳領域(UTR)、約3011アミノ酸のポリプロテイン前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、および短い3’UTRからなる。5’UTRは、HCVゲノムの最も高度に保存されている部分であり、ポリプロテイン翻訳の開始および制御において重要である。
infection(1999−2002)、Exp.Opin.Ther.Patents、2003年、13巻(11号):1707〜1723頁;M.P.Walkerら、Promising Candidates for the treatment
of chronic hepatitis C、Exp.Opin.investing.Drugs 2003年、12巻(8号):1269〜1280頁;S.−L.Tanら、Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies、Nature Rev.Drug Discov.2002年、1巻:867〜881頁。
正常化する。残念なことに、IFNの効果は一時的である。治療の停止後の再発率は70%であり、10〜15%のみが、正常血中アラニントランスフェラーゼ濃度について持続性のウイルス学的著効を示す(L.−B.Davis、上記参照)。
04年1月8日に公開されたWO2004/002422において、J.−P.Sommadossiらは、2’−C−メチルリボフラノシルシチジンの3’−O−L−バリンエステルおよびHCVの処置におけるその使用を開示する。
物7dが含まれる。例示されているリボース部分の修飾には、2’−デオキシ誘導体8a、3’−デオキシ誘導体8b、3’−メトキシ誘導体8e、3’−フルオロ誘導体8cおよび2’,2’−ジフルオロ誘導体8dが含まれる。2004年6月3日に公開されたWO2004/046159(US2004/121980)において、J.A.Martinらは、HCV−媒介疾患の処置に有用な7aのプロドラッグを開示する。
1号):25〜33頁;J.Pepeら、Eur.J.Med.Chem.、1996年、32巻(10号):775〜786頁;E.Estradaら、In silico studies toward the discovery of New Anti
HIV nucleoside、J.Chem.Info.Comp.Sci.、2002年、42巻(5号):1194〜1203頁。
日出願;D.M.Fitchら、WO2004/058150、2003年12月11日出願;D.K.Hutchinsonら、WO2005/019191、2004年8月19日出願;J.K.Prattら、WO2004/041818A1、2003年10月30日出願);チオフェン、例えば、2(C.K.Chanら、WO02/100851A2);ベンゾチオフェン(D.C.YoungおよびT.R.Bailey、WO00/18231);β−ケトピルベート(S.Attamuraら、US6,492,423B1、A.Attamuraら、WO00/06529);ピリミジン(C.Gardelliら、WO02/06246A1);ピリミジンジオン(T.R.BaileyおよびD.C.Young、WO00/13708);トリアジン(K.−H.Chungら、WO02/079187A1);ロダニン誘導体(T.R.BaileyおよびD.C.Young、WO00/10573;J.C.Jeanら、WO01/77091A2);2,4−ジオキソピラン(R.A.Loveら、EP256628A2);フェニルアラニン誘導体(M.Wangら、J.Biol.Chem.2003年、278巻:2489〜2495頁)が含まれる。HCV NS5Bを阻害するチアジンは、2005年8月22日出願の米国出願公開No.2006/0040927においてJ.F.Blakeらにより開示されている。
現在のところ、C型肝炎ウイルス(HCV)の予防的処置方法はなく、現在承認されている療法のうち、HCVのみを対象とするものは限られている。新たな医薬化合物の設計および開発が不可欠である。
希釈剤の医薬組成物を提供する。
R4は、独立に、(a)C1−18非分枝または分枝アルキル、(b)C1−18ハロアルキル、(c)C3−8シクロアルキル、(d)C1−10ヘテロアルキル、および(e)フェニルからなる群より選択され、前記フェニルは、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはニトロから独立に選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−10アルキル、フェニル、またはC1−3フェニルアルキルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、シアノ、およびニトロからなる群より独立に選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
R6は、水素またはC1−6アルコキシである]。
ビボで速やかにリン酸化されて活性トリホスフェートとなり、分子内でのトリホスフェートの半減期は長いことから、抗ウイルス活性種は持続的に高濃度を維持することができる。
本発明の別の態様において、R1およびR3がHであり、R2が、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートエステルである式Iの化合物;または医薬として許容なその塩が提供される。
本発明のさらに別の態様において、R1が水素であり;R2およびR3がCOR4であり、R4が、低級アルキル、特にメチル、エチル、i−プロピル、またはt−ブチルなどの非分枝または分枝C1−10アルキルである式Iの化合物;または医薬として許容なその塩が提供される。化合物が2つのR4部分を含む場合、合成の簡便性から、それらは典型的には同一である。
同一である。
る抗ウイルス剤を、それを必要とする哺乳類に併用投与することを含む前記方法が提供される。
レーズは、1またはそれ以上の当該要素を意味し、例えば「a compound」(化合物)は、1以上の化合物または少なくとも1の化合物を意味する。このように、用語「a」(または「an」)、「1以上」および「少なくとも1の」は本明細書において置き換え可能なものとして使用されうる。
本明細書で使用される用語「任意の(optional)」または「場合によっては(optionally)」は、記載される事象または状況が存在しても存在しなくてもよく、当該記載が、前記事象または状況が存在する例、および存在しない例を包含することを意味する。例えば、「置換されていてもよいフェニル(optionally substituted phenyl)」は、当該フェニルが置換されていても置換されていなくてもよく、当該記載が無置換のフェニルおよび置換基が存在するフェニルの両方を包含することを意味する。
ロヘプチル、またはシクロオクチルが挙げられる。
リールオキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される。
本明細書で使用される用語「アシル化剤」は、無水物、アシルハライド、またはその他のカルボン酸の活性化された誘導体を意味する。本明細書で使用される用語「無水物」は、前のパラグラフで定義される、一般構造RC(O)−O−C(O)Rの化合物を意味する。本明細書で使用される用語「アシルハライド」は基RC(O)Xを意味し、ここでXはブロモまたはクロロである。本明細書で使用される、化合物の「活性化された誘導体」との用語は、目的の化学反応において当該化合物を活性にする、元の化合物の過渡的な反応性形態を意味し、ここで元の化合物は穏やかな反応性であるのみか、または非反応性である。活性化では、元の化合物よりも高い自由エネルギー含量である誘導体または分子内での化学基の形成により活性化され、これにより活性化体は別の試薬との反応に感受性となる。本発明の背景において、カルボキシ基の活性化は特に重要である。本明細書で使用される用語「アシル化剤」には、さらにカルボネートエステルOC(=O)OR4を生成する試薬が含まれ、ここでR4は本明細書で既に定義したとおりである。
巻(1−3号):217〜24頁)。本発明で意図される化学的に誘導体化されたIFNαの非限定的列挙には、ペグインターフェロン−α−2a(PEGASAY(登録商標))およびペグインターフェロン−α−2b(PEGINTRON(登録商標))が含まれる。
通常使用される略語には以下のものが含まれる:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチロニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカルボネートまたはboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ベンジルオキシカルボニル(CBZまたはZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウン−デク−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ−iso−プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−iso−ブチルアルミニウムヒドリド(DIBALまたはDIBAL−H)、ジ−iso−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(HATU)、(HOAc)、1−N−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシルまたはMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量分析(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、N−ブロモコハク酸イミド(NBS)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロコハク酸イミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、ピリジニウムクロロクロメート(PCC)、ピリジニウムジクロメート(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、iso−プロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rtまたはRT)、tert−ブチルジメチルシリルまたはt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEAまたはEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)、トリフレートまたはCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリルまたはMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸1水和物(TsOHまたはpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−またはトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。ノルマル(n)、イソ(i−)、セカンダリー(sec−)、ターシャリー(tert−)およびネオなどの接頭語を含む慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用される場合、それらの通常の意味を表す(J.RigaudyおよびD.P.Klesney、Nomenclature in Organic Chemistry、IUPAC 1979 Pergamon Press、Oxford)。
Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley&Sons:New York、1〜21巻;R.C.LaRock、Comprehensive Organic Transformations、2nd edition Wiley−VCH、New York 1999年;Comprehensive Organic Synthesis、B.TrostおよびI.Fleming(Eds.)vol.1〜9巻、Pergamon、Oxford、1991年;Comprehensive Heterocyclic Chemistry、A.R.KatritzkyおよびC.W.Rees(Eds)Pergamon、Oxford 1984年、1〜9巻;Comprehensive Heterocyclic
Chemistry II、A.R.KatritzkyおよびC.W.Rees(Eds)Pergamon、Oxford 1996年、1〜11巻;およびOrganic Reactions、Wiley&Sons:New York、1991年、1〜40巻などの文献に記載の手法にしたがって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応の種々の変法を作成することができ、この出願に含まれる開示を参照した当該技術分野の当業者により当該変法が示唆されるであろう。
and 4’−Methoxynucleosides、J.Med Chem.1992年、35巻:1440〜1451頁)は、4’−アジド−2−デオキシリボヌクレオシドおよび4−アジドヌクレオシドの合成を開示する。C.O’Yangら(Tetrahedron Lett.1992年、33巻(1号):37〜40頁および33巻(1号):41〜44頁)は、4’−シアノ、4’−ヒドロキシメチル−および4’−ホルミルヌクレオシド化合物、置換ヌクレオシドを開示する。これらの化合物は、抗−HIV化合物として評価される。Maagら(上掲)は、4’−アジドヌクレオシド16cが、5−メチレン−テトラヒドロ−フラン−2−イルヌクレオシド15(式中、Bはチミン、ウラシル、アデニンまたはグアノシンである)にヨウ化アジドを付加させることにより調製可能であることを教示した。
groups and chemical entities in Design of Prodrugs、H.Bundgaard(編集)Elsevier Science Publishers、Amersterdam 1985年;G.M.Paulettiら、Adv.Drug Deliv.Rev.1997年、27巻:235〜256頁;R.J.JonesおよびN.Bischofberger、Antiviral Res.1995年、27巻;1〜15頁、およびC.R.Wagnerら、Med.Res.Rev.2000年、20巻:417〜45頁)。特定の酵素、多くは加水分解酵素により代謝的変換が触媒されうる一方で、活性化合物はまた、非特異的な化学プロセスにより再生されうる。
iら(Adv.Synth.Cat.2003年、345巻(6および7号):811〜818頁)は、選択的生物的変換に使用することができる、好熱性糸状菌由来の新規加水分解酵素を記載する。
for synthesis of sialic acid derivatives);Y.Otaら、Bioscience、Biotechnology、Biochemistry(1997年)、166〜167頁(regioselective ester hydrolysis of 1,2,3−trihexanolylglycerol);U.T.Bornscheuerら、Enzyme Microbial
Technol.1995年、578〜86頁(lipase catalyzed syntheses of monoacylglycerol;総説);C.T.Goodhueら、WO94/03625(regioselective process
for resolution of carbohydrate monoesters);N.W.Boaz、WO91/15470(Separation of alcohol−ester mixture by selective enzymatic hydrolysis);Y.S.Sanghviら、US2002142307(regioselective hydrolysis of 3’,5’−di−O−levulinylnucleoside);J.Garciaら、J.Org.Chem.2002年、4513〜4519頁(regioselective hydrolysis of 3’,5’−di−O−levulinylnucleoside);O.Kirkら、Biocat and Biotransformation(1995年)、91〜7頁(lipase catalyzed regioselective acylation and deacylation of glucose derivatives)が挙げられる。
、錠剤またはフィルドカプセル、半固体、粉末、徐放製剤;または液体、例えば、懸濁液、エマルション、または経口使用のためのフィルドカプセル;または直腸内または膣内投与のための坐剤の形態で使用されうる。典型的な製剤は、約5%〜約95%の活性化合物(複数でもよい、w/w)を含有するであろう。用語「製剤(prepaation)」および「剤形」は、活性化合物の固体製剤および液体製剤の療法を含むことが意図され、当該技術分野の当業者は、活性化合物が、望まれる薬量および薬物動態学的パラメーターに依存して異なる製剤に存在しうることを理解するであろう。
剤と組み合わせて投与される場合、その活性は元の化合物を上回って増加する場合がある。処置が組み合わせ治療の場合、その投与は、当該ヌクレオシド誘導体の投与と併用または連続的であってもよい。よって、本明細書で使用する「併用投与」には、薬剤の同じ時の投与または別の時の投与が含まれる。
なお、本明細書での処置(治療)に対する言及は、既存の状態の治療および予防に拡張される。さらに、本明細書で使用されるHCVの「処置(治療)」との用語はまた、HCV感染に関連するまたは媒介される疾患または状態、またはその臨床的症状の治療または予防を含む。
工程1:乾燥THF(30ml)中の18a(2.17g、8.96mmol、1当量当量)、イミダゾール(732mg、10.7mmol、1.2当量)およびPh3P(2.82g、10.7mmol、1.2当量)の溶液を氷浴で冷却し、乾燥THF(10ml)中のヨウ素(2.50g、9.85mmol、1.1当量)の溶液を10分かけて滴下して加えた。反応混合物を0〜5℃でさらに10分間攪拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で70時間攪拌した。反応混合物をDCM(200ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液中の0.5M Na2S2O3溶液(150ml)で洗浄した。水層をDCM(4×50ml)で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、MeOH/DCMの段階的グラジエント(1〜5%v/v MeOH)で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、1.75g(55%)の18bを得た
1H−NMRデータ(CDCl3、25℃):δ8.22(brs、1H)、7.59(d、1H)、6.19(d、1H)、5.75(dd、1H)、3.79(m、1H)、3.65(m、1H)、3.57(dd、1H)、3.47(dd、1H)、2.69(m、1H)、2.13(d、1H)、1.00(d、3H)。
9.24mmol、2.2当量)を滴下して加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、その後、冷蔵庫で一晩保管した。TLCおよびLC−MS分析の双方により、反応の完了が確認された。MeOH(5ml)を加え、数分後に溶液をロタベーパーにより半量まで濃縮し、その後、攪拌しながら、NaHCO3飽和水溶液中の0.1M Na2S2O3溶液(300ml)を加え、混合物を室温に昇温した。混合物をDCM(150ml)で抽出し、水層をDCM(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。その後、有機層を5%クエン酸で抽出し、水層をDCM(2×50ml)で2回洗浄した。DCM抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、EtOH/DCMの段階的グラジエント(0、0.5、0.75、1.0、1.5および2.0%EtOH)で溶出させるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、1.72g(83%)の20aを得た。
トグラフィーの後に270mg(54%、97%純度)の22を得た。
イソ酪酸(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−イソブチリルオキシメチル−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステル(25)
ペンタン酸(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル(27)
よび0.1M NaCl、pH約6.5に調整)中のジペンタノエートエステル26(R”=n−C4H9、1.9g、3.46mmol)の懸濁液に、Lipolase(登録商標)(約2mL、Thermomyces Lanuginosus由来のリパーゼ、Sigmaカタログ番号L0777)を加える。反応混合物を35℃に加温し、2時間攪拌する。NaHCO3の添加により、反応混合物のpHを6.5に維持する。2時間後、反応は8%完了まで進行する。2mlの追加のLipolase(登録商標)を加え、攪拌を6時間継続し、酵素の追加のアリコート(2ml)を加え、反応をさらに24時間攪拌する。アセトン(10mL)、MTBE(20ml)および食塩水(10mL)を溶液に加え、反応を50℃に加温する。相を分離し、有機相を熱したMTBEで2回抽出する。合わせた有機相を熱した食塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下濃縮する。
テトラデカン酸(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3−ブチリルオキシ−4−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル(28)
3’,5’−O−ビス(L−バリニル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン(34)
DMF(30ml)中の22(1.81g、6.42mmol)の溶液をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.2ml、61.73mmol)で処理し、1.5時間室温で攪拌する。減圧下溶液を濃縮し、エタノールと共に共沸する。エタノール/エーテルからの結晶化により表題の化合物32を得る。
オキシシチジン(33)
乾燥アセトニトリル(30ml)およびDMF(15ml)の混合液中の32(1.26g、3.74mmol)の溶液に、Boc−Val−OH(1.62g、7.48mmol)、EDC(1.43g、7.48mmol)、TEA(1.04ml、7.48mmol)およびDMAP(0.1g)を連続的に添加する。得られた混合物を室温で攪拌する。反応の進行をHPLCで追跡し、反応混合物に、Boc−Val−OH(0.63g)、EDC(0.72g)、TEA(0.52ml)およびDMAP(0.05g)をさらに補充する。出発物質が全体的に消費された後に、減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、水および食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント5−40% EtOAc/ヘキサン溶液)により精製し、表題化合物33を得る。
EtOH中の33(1.6g、2.17mmol)の高濃度溶液に、13mlの1M HCl/EtOH溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で4時間攪拌し、エーテルで希釈する。析出物を濾取し、エーテルで洗浄し、表題の化合物34を3塩酸塩として得た。
3’,5’−O−ビス(イソブチリル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン(イソ酪酸(2R,3S,4S,5R)−2−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−イソブチリルオキシメチル−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステル)(25)
乾燥ピリジン(25ml)中の22(1.26g、3.74mmol)の溶液に、無水イソ酪酸(1.77g、11.2mmol)を0℃で加える。反応をHPLCで追跡し、完了時に水でクエンチし、過剰の無水イソ酪酸を分解させ、N4−保護を除去する。溶媒を減圧下で留去し、エタノールで共沸する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3、食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント10−40%
EtOAc/ヘキサン溶液)による精製により、表題化合物25を得る。
4’−アジド−3’−O−(L−バリニル)−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン(37)
ピリジン(50ml)中の22(2.82g、10mmol)およびMMTrCl(9.15g、30mmol)の溶液を80℃で一晩攪拌する。MeOH(5ml)を加えてさらに2時間攪拌した後に、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配させる。有機相を水、食塩水で洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜
5%MeOH/DCM溶液)による精製により、表題化合物35を得る。
乾燥アセトニトリル(30ml)およびDMF(15ml)の混合液中の35(3.09g、3.74mmol)の溶液に、Boc−Val−OH(0.81g、3.74mmol)、EDC(0.72g、3.74mmol)、TEA(0.52ml、3.74mmol)およびDMAP(0.07g)を連続的に加える。得られた混合物を室温で攪拌する。反応の進行をHPLCで追跡し、反応混合物に、Boc−Val−OH(0.4g)、EDC(0.36g)、TEA(0.26ml)およびDMAP(0.04g)をさらに補充する。出発物質が全体的に消費されたときに、減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、水および食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント5〜40%EtOAc/ヘキサン溶液)による精製により、表題の化合物36を得る。
EtOH中の36(2.4g、2.34mmol)の高濃度溶液に、13mlの1M HCl/EtOH溶液を加える。反応混合物を室温で4時間攪拌し、エーテルで希釈する。析出物を濾取し、エーテルで洗浄して、表題の化合物(37)を2塩酸塩として得る。
4’−アジド−3’−O−イソブチリル−2’−b−C−メチル−2’−デオキシシチ
ジン(38)
乾燥ピリジン(25ml)中の35(3.09g、3.74mmol)の溶液に、無水イソ酪酸(0.89g、5.61mmol)を0℃で加える。反応をHPLCで追跡し、完了時に水でクエンチして、過剰の無水イソ酪酸を分解する。溶媒を減圧下留去し、エタノールで共沸する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮する。粗製のMMTr保護3’−イソブチリル誘導体を80%AcOHに溶解させ、MMTr基が十分に脱保護されるまで50℃で攪拌する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCM)により精製し、表題化合物38を得る。
5’−O−(L−バリニル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシ
シチジン(43)
DMF(5ml)中の22(2.82g、10mmol)の溶液に、イミダゾール(1.02g、15mmol)およびTBSCl(1.95g、13mmol)を加える。出発物質が消費されたときに反応混合物をMeOH(1ml)でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機相を水、食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCM溶液)により精製し、表題化合物を得る。
乾燥ピリジン(50ml)中の39(3.7g、9.34mmol)およびMMTrCl(8.63g、28mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌する。MeOH(5ml)を添加し、さらに2時間攪拌した後に、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配させる。有機相を水、食塩水で洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)による精製により、表題の化合物40を得る。
THF(20ml)中の40(5.3g、5.64mmol)の溶液をTBAF/THF溶液(1M、5.7ml、5.7mmol)で処理し、室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮する。シリカゲルによるクロマト
グラフィー(0〜5%酢酸エチル/CHCl3)により、表題の化合物41を得る。
乾燥アセトニトリル(30ml)およびDMF(15ml)の混合液中の41(3.09g、3.74mmol)の溶液に、Boc−Val−OH(0.81g、3.74mmol)、EDC(0.72g、3.74mmol)、TEA(0.52ml、3.74mmol)およびDMAP(0.07g)を連続的に加える。得られた混合物を室温で攪拌する。反応の進行をHPLCにより追跡し、反応混合物に、Boc−Val−OH(0.4g)、EDC(0.36g)、TEA(0.26ml)およびDMAP(0.04g)をさらに補充する。出発物質が全体的の消費された時に、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに取り、水および食塩水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント5〜40%EtOAc/ヘキサン)による精製により、表題化合物42を得る。
EtOH中の42(2.4g、2.34mmol)の高濃度の溶液に、13mlの1M
HCl/EtOH溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で4時間攪拌し、エーテルで希釈する。析出物を濾取し、エーテルで洗浄し、表題の化合物43を2塩酸塩として得る。
5’−O−イソブチリル−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン(44)
乾燥ピリジン(25ml)中の41(3.09g、3.74mmol)の溶液に無水イソ酪酸(0.89g、5.61mmol)を0℃で加える。反応をHPLCにより追跡し、完了時に水でクエンチして、過剰の無水イソ酪酸を分解させる。溶媒を減圧下で留去し、エタノールで共沸する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮する。粗製のMMTr保護3’−イソブチリル誘導体を80%AcOHに溶解させ、MMTr基が十分に脱保護されるまで50℃で攪拌する。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/DCM溶液)により精製し、表題の化合物44を得る。
ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、HCV RNA複製を阻害する式Iの化合物の能力を測定し、それにより、HCV感染の処置のためのそれらの潜在的有効性を測定する。細胞内HCVレプリコンRNAレベルについての単純なリードアウトをレポーターとして利用する。ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ遺伝子を、内部リボソーム進入部位(IRES)配列の直後の、レプリコン構築物NK5.1(Kriegerら、J.Virol.75巻:4614頁)の最初のオープンリーディングフレームに導入し、口蹄疫ウイルス由来の自己切断ペプチド2A(RyanおよびDrew、EMBO、13巻:928〜933頁)を経由してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合させた。インビトロでの転写の後、RNAをヒトヘパトーマHuh7細胞にエレクトロポレーションにより導入し、G418−耐性コロニーを単離し、増殖させた。選択された安定細胞系2209−23は複製のHCVサブゲノムRNAを含み、レプリコンにより発現するウミシイタケルシフェラーゼの活性は細胞のRNAレベルを反映する。観測した活性が細胞増殖の減少の起因するものでないことを確認しながら、化学化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を並行して測定するために、アッセイを2重のプレート、1つは乳白色のプレート、1つは透明のプレートで行った。
buffer)で溶解させ、室温で20分間インキュベーションした。100μLのLARII試薬を各ウェルに加えた。その後、プレートをLB96Vマイクロプレートルミノメーター(MicroLumatPlus、Berthold)に挿入し、100μLのStop&Go(登録商標)試薬を各ウェルに注入し、2秒遅延、10秒測定プログラムを使用してシグナルを測定した。IC50、無処理細胞の対照値と比較して50%のレプリコンレベルの減少に必要な薬剤の濃度は、ルシフェラーゼ活性の減少パーセンテージ対薬剤濃度のプロットから計算できる。
MT4/XTTアッセイ
本発明の化合物をまた、同時感染に対する活性についてアッセイすることができる。例えば、HCVなどの血液感染についてリスクを有する個体は、HIVと同時感染している場合がある。
細胞内トリホスフェート濃度および半減期
本発明の化合物の推定される活性種はβ−D−2’−デオキシ−2’−β−C−メチル−4’−アジドシチジントリホスフェートである。トリチウム化した元の化合物と共にあらかじめインキュベーションした新鮮なヒト初代肝細胞(CellzDirectまたはIn Vitro Technologies)においてトリホスフェートの安定性が判定される。肝細胞はコラーゲンでコーティングされた6ウェルプレート(BD Biosciences)で、典型的には1.5×106細胞/ウェルで完全血清含有培地(CellzDirectまたはIn Vitro Technologies)/37oC/
5%CO2を使用して培養される。Hu497、MHL−091806およびHu504などの種々の肝細胞株が入手可能であり、したがって、当該株を並行して試験し、株の間での平均値を算出することは有用である。
Systems Inc)と組み合わせたWhatman Partisil 10SAX(4.6×250mm)カラムを備えたイオン交換HPLCが使用される。慣用の移動相は、例えば、1mL/分の流速の、リニアグラジエント0%水性バッファーから100%リン酸バッファー(例えば、0.5M KH2PO4/0.8M KCl)である。β−RAMでの放射性種の検出のために、カラム溶出液に対して5:1の比率のFloScint IVまたはUltimaFloAP(Perkin Elmer)を使用することができる。元の化合物および細胞内代謝物は、ラジオクロマトグラムにおいて細胞内
種の保持時間を、細胞抽出サンプルに混ぜて、典型的には270nmのUV吸収により検出する非放射性標準品の保持時間と比較することにより同定する。
いくつかの経路で投与するための本化合物の医薬組成物をこの実施例に記載するように調製した。
経口投与用組成物(B)
経口投与用組成物(C)
経口投与用組成物(D)
上記の発明は、明確性および理解を目的として、例示および実施例により詳細に述べられている。当該技術分野の当業者には明らかであるとおり、添付のクレームの範囲内において変更および修正を実施してもよい。したがって、上記記載は例示を意図するのであって、限定を意図するのではないことが了解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して判断されるべきではなく、その代わりに、当該クレームに認められる均等物のすべての範囲と共に、以下に添付する実施例を参照して判断すべきである。
Claims (22)
- 式I
R1、R2およびR3は、独立に、水素、COR4、C(=O)OR4およびC(=O)CHR5NHR6からなる群から選択され;またはR1およびR3はHであり、R2は、モノホスフェートエステル、ジホスフェートエステル、またはトリホスフェートエステルであり;
R4は独立に、(a)C1−18非分枝または分枝アルキル、(b)C1−18ハロアルキル、(c)C3−8シクロアルキル、(d)C1−10ヘテロアルキルおよび(e)フェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロから選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−10アルキル、フェニルまたはC1−3フェニルアルキルであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、シアノおよびニトロからなる群から選択される1〜3の基により置換されていてもよく;
R6は、水素またはC1−6アルコキシである]
の化合物、またはその酸付加塩。 - R1、R2およびR3が各々水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3の各々が、独立に、水素、COR4またはC(=O)OR4である、請求項1に記載の化合物。
- R4が非分枝または分枝C1−10アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1が水素であり、R2およびR3がCOR4である、請求項1に記載の化合物。
- R1は水素であり、R2およびR3はCOR4であり、R4は非分枝または分枝C1−10アルキルである請求項1に記載の化合物;または医薬として許容なその塩。
- R1およびR3が水素であり、R2が、COR4、C(=O)OR4およびCOCH(R5)NHR6からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2がCOCH(R5)NHR6であり、R5がiso−プロピル、iso−ブチルまたはsec−ブチルであり、R6が水素である、請求項7に記載の化合物。
- R5がL−アミノ酸の立体化学を有する、請求項8に記載の化合物。
- R2がCOR4である、請求項7に記載の化合物。
- R4がC1−10非分枝または分枝アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 3’,5’−O−ビス(イソブチリル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン、
3’,5’−O−ビス(L−バリニル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン、
4’−アジド−3’−O−(L−バリニル)−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン、
4’−アジド−3’−O−イソブチリル−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン、
5’−O−(L−バリニル)−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン、
5’−O−イソブチリル−4’−アジド−2’−β−C−メチル−2’−デオキシシチジン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。 - C型肝炎ウイルス(HCV)により媒介される疾患の処置のための、または当該処置用の医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 1日当たり、患者の体重1kg当たり1〜100mgの薬量で化合物を送達する、請求項13に記載の使用。
- 前記処置計画または医薬が、少なくとも1つの免疫系調節剤および/またはHCVの複製を阻害する少なくとも1つの抗ウイルス剤をさらに含む、請求項13に記載の使用。
- 免疫系調節剤が、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、またはコロニー刺激因子である、請求項15に記載の使用。
- 免疫系調節剤が、インターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項16に記載の使用。
- 前記処置計画または医薬が、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項15に記載の使用。
- 抗ウイルス化合物が、HCVプロテアーゼ阻害剤、別のヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCVプライマーゼ阻害剤、およびHCV融合阻害剤からなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
- 少なくとも1つの医薬として許容な担体、希釈剤または賦形剤と混合した、請求項1に記載の化合物の治療有効量を含む、医薬組成物。
- 35〜75重量%の請求項1に記載の化合物、および少なくとも1つの医薬として許容な担体、希釈剤または賦形剤を含む残余物を包含する500〜1500mg圧縮錠剤を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 40〜60重量%の請求項1に記載の化合物、および少なくとも1つの医薬として許容な担体、希釈剤または賦形剤を含む残余物を包含する500〜1500mg圧縮錠剤を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
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