KR20090073227A - 2-아미노페놀 또는 그 유도체를 유효성분으로 하는 항염증제 - Google Patents
2-아미노페놀 또는 그 유도체를 유효성분으로 하는 항염증제 Download PDFInfo
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Abstract
효과가 우수하고, 부작용이 적은 항염증제를 제공하는 것을 과제로 하여 2-아미노페놀 또는 그 유도체를 유효성분으로서 함유하는 항염증제를 제공함으로써, 상기 과제를 해결한다.
2-아미노페놀, 항염증제, 2-아미노페녹사진-3-온
Description
본 발명은 항(抗)염증제에 관한 것이며, 특히, 2-아미노페놀 또는 그 유도체를 유효성분으로 하는 항염증제에 관한 것이다.
염증 반응은, 병원체로부터 생체를 방어하기 위한 중요한 생체방어 반응의 하나이지만, 생체조직에 대해서도 손상을 주므로, 과잉의 염증 반응은 오히려 유해하다. 특히 자기면역질환이나 알레르기성 질환 등, 병원체가 존재하지 않는 염증 반응은 매우 유해하다. 그래서, 염증 반응을 억제하기 위해서, 다종다양한 항염증제가 개발되고 있으며, 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indometacinum), 메페남산 등의 비(非)스테로이드계 항염증제, 프레드니솔론, 아세트산 하이드로코르티손, 디플루프레드네이트(difluprednate) 등의 스테로이드계 항염증제를 들 수 있고, 이들은 이미 의약품으로서 사용되고 있다.
그런데, 염증 반응에 의한 주된 증상은, 「통증」과 「부기」이다. 염증 반응에 따르는 「통증」은 프로스타글란딘(prostaglandin)에 의해 야기된다. 프로스타글란딘의 생성에는 사이클로옥시게나제(COX)가 필수적이므로, 그 저해제(COX 저 해제)는 진통 효과를 발휘하는 항염증제로서 유용하다. COX는, 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘을 생성하는 효소이며, 2종류의 이소폼(isoform)이 존재하고, 이 중 COX-1은, 소화관, 신장, 혈소판 등에서 구성적으로 발현되고 있어, 정상적인 생리기능의 유지에 불가결한 효소이다. 한편, COX-2는 인터류킨-1α, 종양괴사인자 α(TNF-α) 등의 염증성 사이토카인 등에 의해 일과성(一過性)으로 산생 유도되어, 염증 시에 과잉 발현하는 효소이며, 류머티즘, 관절염 등의 염증성 질환이나 암, 위궤양, 알츠하이머병, 배란 분만에 관여하고 있다고 보고되어 있다. 항염증제로서의 COX 저해제는 COX-2의 활성 저해를 목적으로 하고 있지만, 많은 항염증제는 COX-1의 활성도 저해하기 때문에, 복통 등의 부작용이 문제가 되고 있다. 그래서, COX-2 선택적 저해제가 구미(歐美)를 중심으로 개발되어, 위장 장애나 신장 장애 등의 부작용이 적어, 항염증제로서 유망했다. 그러나, 신무라 등 저(著), 『심혈관계에 있어서의 사이클로옥시게나제(COX)-2는 적인가, 아군인가? -COX-2 해저드의 분자 메커니즘-』, Inflammation and Regeneration, 제25권, 제6호, 제517 내지 524페이지(2005년)에 기재된 바와 같이, COX-2 선택 저해제의 로페콕시브(rofecoxib)를 투여한 대장 선종성 폴립 환자에게, 심근경색 등의 심혈관계의 질환이 발생할 확률이 높은 것이 보고되어, COX-2 선택적 저해제의 안전성이 불안시 되고 있다. 따라서, 일본에서는 아직 의약품으로서 인가되어 있지 않다.
한편, 염증에 따르는 「부기」는, 환부의 혈관이 확장하고, 백혈구, 림프구, 대식세포 등의 면역담당 세포가 국소에 집중함으로써 일어난다. 혈관의 확장은, 일산화질소(NO)에 의해 유도되므로, 「부기」의 증상을 완화하기 위해서는, NO의 산 생 저해제가 유용하다. NO는, 일산화질소 합성 효소(NOS)가, L-아르기닌을 산화함으로써 산생된다. NOS에는 비유도형과 유도형의 2종류가 존재하고, 이 중 유도형 NOS(iNOS)는 대식세포, 내피세포, 평활근육세포 등에 많이 존재하고 있고, 염증 반응에 있어서 중요한 인자이다. 즉, NO의 산생을 억제하기 위해서는, iNOS의 활성 저해제나 iNOS의 산생 억제제가 유효하고, iNOS 활성 저해제로서는, NG-니트로-L-아르기닌-메틸-에스테르, 이소티오 요소유도체, 2-이미노피페리딘, L-카나발린 등을 들 수 있다.
그러나, 많은 염증성 질환에 있어서, COX-2와 iNOS가 동시에 과잉 발현되고 있다는 보고가 있어, 염증 반응은 상기 2개의 효소 활성이 많이 관계되고 있다고 생각된다. 따라서, 염증 증상을 효율적으로 완화하기 위해서는, 「통증」과 「부기」를 발생시키는 COX-2와 iNOS의 활성을 동시에 억제할 필요가 있다. 그러나, 종래 알려진 COX 저해제 또는 NOS 저해제는, 효소 특이성이 높아, COX 또는 iNOS의 어느 하나의 활성을 저해하는 것에 지나지 않는다. 따라서, 「통증」과 「부기」를 동시에 완화할 수 있는 항염증제가 요구되고 있다.
한편, 2-아미노페놀(별명: 쿠에스티오마이신 B)은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이며, 산화 중합하여, 하기 화학식 2로 표시되는 2-아미노페녹사진-3-온(별명:쿠에스티오마이신 A)으로 비교적 용이하게 변환한다. 2-아미노페놀 또는 그 유도체는, 항균 활성을 가진 물질로서 예로부터 알려져 있고, 특히, 2-아미노페녹사진-3-온은, 강력한 항암제인 악티노마이신 D의 기본 골격으로서도 알려져 있다. 모토하시 등 저(著), 『Potential Antitumor Phenoxazines』, Medicinal research reviews, 제11권, 제250 내지 254페이지(1991년)에는, 2-아미노페녹사진-3-온 및 그 유도체가 항종양 활성을 갖고 있다는 것이 개시되어 있고, 특히, 시마모토 등 저, 『Antitumor Effects of a Novel Phenoxazine Derivative on Human Leukemia Cell Lines in Vitro and in Vivo』, Clinical Cancer Research, 제7권, 제704 내지 708페이지(2001년)에는 그 유도체의 하나인 2-아미노-4,4α-디히드로-4α,7-디메틸-페녹사진-3-온이, 각종 종양세포에 대하여 세포 장애 활성을 나타내는 것이 개시되어 있다. 또한 최근에, 2-아미노페녹사진-3-온은, 일본국 특개 2004-143101호 공보에서는 바이러스성 질환의 치료에, 일본국 특개 2005-272334호 공보에서는 클라미디아증의 치료에, 일본국 특개 2005-60325호 공보에서는 헬리코박터속(屬)이 관여하는 소화기 질환의 치료에 유효하다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 2-아미노페놀 유도체가 항염증 작용을 갖고 있다는 것은 알려져 있지 않다.
화학식 1:
화학식 2:
본 발명은, 종래의 항염증제보다도 부작용이 적고, 「통증」이나 「부기」 등의 염증 증상의 개선 효과가 높은 항염증제를 제공하는 것을 과제로 하는 것이다.
본 발명자들이 예의 연구한 결과, 2-아미노페놀 또는 그 유도체는, 사이클로옥시게나제(COX)의 활성을 저해함으로써 프로스타글란딘 E2의 합성을 저해하는 작용, iNOS의 산생을 억제함으로써 대식세포에 의한 일산화질소의 합성을 저해하는 작용 및 비만세포의 탈(脫)과립 반응의 억제 작용을 함께 가진 것을 발견했다. 또한, 2-아미노페놀 또는 그 유도체는, 멜라닌 생성세포에 대하여, 멜라닌 합성을 저해하는 작용 및 콜라겐 산생을 증강하는 작용을 갖는 것도 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 2-아미노페놀 또는 그 유도체를 함유하는 항염증제를 제공함으로써, 상기 과제를 해결하는 것이다.
본 발명에 의하면, 종래의 항염증제보다도 부작용이 적고, 또한, 염증 증상의 완화 효과가 우수한 항염증제를 제공할 수 있다. 또한, 피부 외용제의 형태인 경우는, 미백용 화장품으로서 유용하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명에서 말하는 2-아미노페놀은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이며, 본 발명의 효과를 발휘하는 한, 그 기원이나 유래에 관계없이, 시판품을 이용할 수 있다. 본 발명에서 말하는 2-아미노페놀의 유도체는, 2-아미노페놀의 산화 중합체인 하기 화학식 2로 표시되는 2-아미노페녹사진-3-온 및 그것을 기본 골격으로 하는 유도체를 의미하고, 2-아미노페놀과 동등 이상의 효과를 발휘한다. 2-아미노페녹사진-3-온은, 그것을 풍부하게 함유하는 식물, 세균 등으로부터 적당한 추출·정제 방법에 의해 제조하거나, 전구체(前驅體)의 2-아미노페놀을 산화 중합시켜서 합성할 수 있다. 예를 들면, 일본국 특개 2003-2878호 공보에 기재한, 2-아미노페놀과 페리시안화 칼륨 등의 3가(價) 철이온을 반응시키는 방법이나, 일본국 특개평 2-193984호 공보에 기재한, 2-아미노페놀과 인간 또는 소의 헤모글로빈을 반응시키는 방법에 의해, 합성할 수 있다.
화학식 1:
화학식 2:
본 발명에서 이용되는 2-아미노페녹사진-3-온의 유도체로서는, 예를 들면, 천연에 존재하는 유도체로서, 2-아미노-7-히드록시-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에 서, R5가 히드록시기, R1 내지 R4가 수소원자), 2-아미노-7-메톡시-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R5가 메톡시기, R1 내지 R4가 수소원자), 2-아세틸아미노-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 아세틸기, R2 내지 R5가 수소원자), 2-아세틸아미노-7-히드록시-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 아세틸기, R5가 히드록시기, R2 내지 R4가 수소원자), 2-(N-히드록시)아세틸아미노-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 아세틸기, R2가 히드록시기, R3 내지 R5가 수소원자), 2-(2-히드록시 아세틸)아미노-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 히드록시 아세틸기, R2 내지 R5가 수소원자), 2-아세틸아미노-7-메톡시-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 아세틸기, R5가 메톡시기, R2 내지 R4가 수소원자), 7-히드록시-2-(2-히드록시 아세틸)아미노-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R1이 히드록시 아세틸기, R5가 히드록시기, R2 내지 R4가 수소원자), 2-아미노-4,6,7-트리-메톡시-페녹사진-3-온(하기 일반식 1에서, R3 내지 R5가 메톡시기, R1 및 R2가 수소원자) 등을 들 수 있다. 또한, 인공적인 수법에 의해, 당을 부가해서 배당체(配糖體)로 하거나, 폴리에틸렌글리콜이나 풀루란 등의 수용성 폴리머를 결합시키거나 할 수 있다.
일반식 1:
(단, R1 및 R2는, 각각 독립하여, 수소원자(H), 히드록시기(OH), 아세틸기(COCH3), 히드록시 아세틸기(COCH2OH)로부터 선택되고, R3 내지 R5는, 각각 독립하여, 수소원자(H), 히드록시기(OH), 메톡시기(OCH3)로부터 선택된다.)
본 발명에서 말하는 일산화질소의 합성 저해 작용은, 세포에 있어서의 iNOS가 양적으로 감소함으로써 발휘되어, 일산화질소의 합성 활성을 갖는 세포, 예를 들면, 대식세포에 본 발명의 화합물을 첨가하여, 이 세포의 iNOS의 작용에 의해 산생하는 NO량을 측정함으로써 조사할 수 있다. 대식세포로서는, 마우스 유래의 세포주 RAW 264.7세포나, 마우스 등의 실험 동물로부터 채취해서 이용할 수 있다. 산생하는 NO량은 통상적인 방법의 Griess법에 의해 측정할 수 있다. Griess법은, NO를 술파닐아미드와 N-(1-나프틸)에틸렌디아민의 혼합물(Griess 시약) 중에 첨가하여, 디아조화 커플링 반응에 의해 생성하는 적색의 아조 색소를 540nm의 흡광도를 측정함으로써, NO 대사물의 NO2 -을 정량하는 방법이다.
본 발명에서 말하는 사이클로옥시게나제(COX) 활성 저해 작용은, COX-1 또는 COX-2 및 아라키돈산 존재 하에서, 시험 시료로서의 본 발명의 화합물을 첨가함으로써, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성량을 측정하여, 대조 시료와 비교함으로써 확인할 수 있다. 50% 저해 농도(IC50값)는, 비(非)저해의 대조 시료와 비교하여, PGE2 합성을 50% 저해하기 위해서 필요한 시험 시료의 농도를 나타낸다. 또한, 사이클로옥시게나제 활성을 갖는 세포에 시험 시료를 첨가하여, PGE2의 생성량을 측정함으로써도 확인할 수 있다. 또한, COX-1/COX-2비(比)는, COX-1에 대한 IC50값과 COX-2에 대한 IC50값의 비이며, 이 값이 클수록, COX-2에 대한 선택적 저해제인 것을 의미한다.
본 발명에서 말하는 멜라닌의 합성을 저해하는 작용은, 멜라닌 생성세포, 예를 들면 마우스 멜라노마 세포주 B16 세포에 본 발명의 화합물을 첨가해서 적당한 기간 배양하여, 세포 중의 멜라닌량을, 예를 들면, 400 내지 500nm의 범위 내의 파장의 흡광도를 측정함으로써 정량할 수 있다.
상기와 같이, 본 발명에서 이용되는 2-아미노페놀 또는 그 유도체는, 일산화질소 합성 저해 작용, 사이클로옥시게나제 활성 저해 작용이나 비만세포나 호염기성(好鹽基性) 세포의 탈과립 억제 작용을 갖고 있으므로, 항염증제, 항알레르기제, 항아토피제의 용도로서, 식품, 화장품, 의약 부외품, 의약품으로서의 다종다양한 용도를 가지고 있다. 또한, 림프구 T세포의 Th2세포로의 분화 촉진 작용도 가지므로, 건선이나 류머티즘을 비롯한 자기면역질환의 예방제·치료제로서도 사용할 수 있다. 또한, 멜라닌 합성을 저해하는 작용이나 콜라겐 산생 증강 작용을 가지고 있으므로, 피부 외용제의 형태를 취할 때는, 노화방지 작용을 갖는 미백용·피부 미용용의 화장품으로서 유용하다. 본 발명을 피부 외용제의 형태로 할 경우, 항염증제에 함유되는 유효성분으로서의 2-아미노페놀 또는 그 유도체의 함유량은, 통상, 0.00002 내지 1%(w/w), 바람직하게는 0.0001 내지 0.5%(w/w)이며, 사용량으로서는, 피부의 증상에 따라서 적당히 결정하면 좋은데, 1일 1회 내지 수회로 나누고, 통상, 1회의 사용량이 피부 1cm2당 0.1㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 1㎍ 내지 5mg이다.
상기 피부 외용제에는, 2-아미노페놀 또는 그 유도체 외의 미백 작용이나 콜라겐 산생 증강 작용을 갖는 물질을 적당히 배합할 수 있다. 예를 들면, L-아스코르브산 및 그 염류, 알콕시 살리실산 및 그 염류, 트라넥사믹산 및 그 염류, 엘라그산 및 그 염류, 리놀레산 및 그 염류, 코지산 및 그 염류, 레조르신, 글루타티온, 시스테인, 하이드로퀴논, 테트라하이드로커큐미노이드(Tetrahydrocurcuminoids), 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있고, 이들 미백 작용을 갖는 물질을 함유하는, 카밀레, 쪽 등의 식물 추출물을 이용할 수 있다. 이 중, L-아스코르브산 유도체, 코지산 또는 트레할로오스와의 조합은, 미백 작용 및/또는 콜라겐 산생 증강 작용을 상승적으로 향상시키므로 특히 바람직하다.
상기 성분 외에 통상 화장품이나 의약 부외품, 의약품 등에 이용되는 각종 임의의 성분을 필요에 따라서 적당히 배합할 수 있다. 예를 들면, 물, 에탄올, 글리세린, 보습제, 유성(油性)성분, 유화제, 유화 안정제, 증점제(增粘劑), 방부제, 분체(粉體), 안료, 색소, 자외선 흡수제, 자외선 산란제, pH 조정제, 향료, 약효 성분 등을 들 수 있다.
본 발명의 피부 외용제는, 일반적인 피부 화장료에 한정되는 것이 아니고, 예를 들면, 미백 용도나 주름, 잔주름이나 기미의 개선 용도, 또한, 점, 오타모반(母斑), 반문상 모반(nevus spilus), 햇볕에 탐, 화상, 벌레 물림, 타박, 아토피성 피부염 등의 치료 용도의 의약 부외품, 의약품 등의 피부 외용제 전반을 포함하는 것이다. 또한, 그 제형도 특히 한정되지 않으며, 목적에 따라서 선택할 수 있는, 예를 들면, 액상, 분말상, 고형상, 유액상, 크림상, 겔상 등의 어느 것이어도 좋고, 화장수, 미용액, 유액, 크림, 팩료, 마사지료, 세안료, 클렌징료, 선스크린료 등의 스킨케어 화장품, 보디 파우더, 보디 로션 등의 보디 케어 화장료, 기초 화장료, 파운데이션, 분, 컨실러, 아이 컬러, 립스틱 등의 메이크업 화장료, 연고, 에어로졸, 첨부제 등에의 적용이 가능하다.
본 발명을 항염증제에 적용하기 위해서는, 상기 피부 외용제 외에도, 경구 투여에 적합한 형태이면 좋고, 예를 들면, 정제, 트로키, 환약, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽, 엘릭시르(elixir)의 형태를 들 수 있다. 또한, 국소 투여, 비경구 투여, 흡입 분무 또는 직장 투여에 의해 할 수도 있어, 이것에 적합한 제형으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 항염증제는, 상기의 항염증 작용을 갖는 물질과 병용할 수 있고, 또한, 다른 작용을 갖는 약제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 아세트아미노펜, 페나센틴 등의 진통제, 카페인 등의 증강제, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 및 레보 데스옥시에페드린 등의 충혈 제거약, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄(carbetapentane), 덱스트로메토르판 등의 기침약, H2-길항제, 수산화 알루미늄, 수산화 마그네슘, 시메티콘, 이뇨약, 진통성 항히스타민약, 비진통성 항히스타민약 등을 들 수 있고, 이들의 1종 또는 2종 이상과 병용할 수 있다.
본 발명의 항염증제는, 다종다양한 염증성 질환에 적용할 수 있다. 염증성 질환은, 염증 증상을 나타내는 질환을 의미하는 것이며, 예를 들면, 관절 류머티즘, 류머티즘성 척추염, 변형성 관절염, 통풍성 관절염, 대장염, 소장염, 크론병, 길랭바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 강피증, 섬유증, 피부염, 건선, 혈관성 부종, 습진성 피부염, 고(高)증식성 피부질환, 사구체신염, 신장염, 위염, 췌장염, 결막염, 비염, 치은염, 치주병, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 정맥염, 동맥염, 대동맥염, PTCA 후 재협착, 바이패스 수술 후 재협착, 이식 거절반응, 아나필락시, 패혈증, 혈전증, 허혈/재관류 장애, 아토피를 포함한 각종 알레르기 질환 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 항염증제는, PGE2의 산생을 억제하므로, 특히, 뼈의 파괴를 수반하는 질환, 예를 들면, 관절 류머티즘, 치주병, 골다공증 등에 유효하다. 또한, 본 발명의 항염증제는, 염증성 질환의 치료뿐만 아니라, 진통제, 해열제, 조울병을 비롯한 신경 질환의 예방제·치료제 등의 용도로도 이용할 수 있다. 또한 본 발명의 항염증제는, COX-2가 과잉 발현하고 있는 각종 암의 치료제로서, 공지의 항암제와 병용해서 이용할 수 있다.
본 발명의 항염증제는, 의약상 허용가능한 기재(基材)나 첨가제나 부형제를 함유한 투여 단위 조합물의 형태로 투여된다. 또한, 인간의 질환의 치료 또는 예방뿐만 아니라, 마우스, 래트, 말, 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 닭 등의 가축, 집에서 기르는 새나 펫 등에도 적용할 수 있다.
본 발명의 항염증제에 있어서의 유효성분으로서의 2-아미노페놀 또는 그 유도체의 함유량은, 증상, 제형, 투여 형태, 투여 대상 동물에 따라서 적당히 결정하면 좋고, 보통 0.0001 내지 10%(w/w), 바람직하게는 0.0001 내지 1%(w/w)이다. 또한, 투여량에 대해서는, 증상, 제형, 투여 형태에 따라서 적당히 결정하면 좋은데, 1일 1회 내지 수회로 나누고, 통상, 1일의 투여량이 0.01㎍ 내지 25mg/kg, 바람직하게는 0.1㎍ 내지 5mg/kg이다.
이하, 실험으로 본 발명의 상세를 설명한다.
<실험 1: 2-아미노페녹사진-3-온의 합성>
2-아미노페놀을 원료로 해서 2-아미노페녹사진-3-온을 합성했다. 즉, 550mg (5mmol)의 2-아미노페놀(와코순약공업 주식회사 판매)을 50ml의 증류수에 현탁하고, 거기에 0.1N 염산의 225ml를 가한 후, 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.0으로 조정했다. 이 용액에 500ml의 5mM 페리시안화 칼륨 수용액을 교반하면서 5분간 적하하고, 다시 26℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액을 감압 하에서 건조해서 얻어진 고형물을 450ml의 메탄올에 용해하고, 원심분리해서 미(未)용해 고형분을 제거 한 후, 다시 감압 하에서 건조했다. 얻어진 고형물을 200ml 아세트산 에틸에 용해하고, 200ml의 0.005N 염산 수용액을 가해, 교반한 후, 분액 깔때기(Separatory funnel)로 아세트산 에틸층을 회수했다. 이 조작을 3회 반복한 후, 얻어진 아세트산 에틸층을 감압 하에서 액량이 15ml가 될 때까지 농축하고, 이것을 통상적인 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(상품명 『와코겔 C200』, 와코순약공업 주식회사 판매) 및 역상(逆相) C30 크로마토그래피 칼럼(상품명 『데베로실 C30』, 노무라화학 주식회사 판매, 또는, 상품명 『HW-40F』, 토소 주식회사 판매)에 의해 정제하여, 2-아미노페녹사진-3-온 220mg을 얻었다.
<실험 2: 대식세포로부터의 NO, PGE2 산생 억제 활성>
마우스 대식세포 세포주 RAW 264.7을, 세포농도 1×106개/ml가 되도록 10%(v/v) 소 태아혈청(이하, 「FCS」라고 약기한다)을 보충한 RPMI 1640 배지에 부유시켜서, 세포 부유액을 조제했다. 이것을 96웰 마이크로플레이트에 50㎕씩 파종하여, 2-아미노페녹사진-3-온을 최종농도 1.6 내지 100μM이 되도록 첨가하고, 또한, 유도제로서 2㎍/ml 리포 다당 및 10IU/ml IFN-γ을 첨가하고, 상기 배지를 가해서 액량을 200㎕로 했다. 이것을, 37℃에서 2일간 배양한 후, 생세포(生細胞)수를 카운트하고, 배지 상청을 통상적인 방법의 Griess법에 사용해서 NO량을 측정하고, 또한, 항PGE2 항체를 이용하는 「PGE2 EIA 키트」(애머샴 바이오사이언스사 판매)에 사용해서 PGE2량을 측정했다. 비교예로서, COX 저해제인 인도메타신(와코순약 공업주식회사 판매), 아스피린(와코순약 공업주식회사 판매), COX-2 선택적 저해제인 NS-398(와코순약 공업주식회사 판매)을 준비하여, 상기와 마찬가지로 해서 실험을 실행했다. 또한 대조로서, 상기 시료를 첨가하지 않은 계(系)를 설정했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한 표 1에 있어서의 「QA」는 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A), 「NS」는 NS-398, 「IN」은 인도메타신, 「AS」는 아스피린을 의미하고, 각 시료에 있어서의 NO 산생량, PGE2 산생량, 대식세포의 증식은, 대조의 측정값과 비교한 상대값으로 나타냈다.
표 1의 결과에 나타낸 바와 같이, 2-아미노페녹사진-3-온(표 1에 있어서의 「QA」)은, 대식세포의 증식을 저하시키지 않고, NO의 산생 및 PGE2의 산생을 억제했다. 한편, 비교예의 다른 항염증제는, PGE2의 산생 억제 효과는 현저하지만, NO의 산생 억제 효과는 그다지 발휘되지 않아, 이들 종래의 항염증제는, 「통증」의 개선 효과는 기대할 수 있지만, 「부기」의 개선 효과는 기대할 수 없는 것이 시사되었다.
또한, 본 실험에서 얻어진 각 세포 추출액에 포함되는 iNOS의 양을, 항iNOS항체를 이용하는 웨스턴블로팅(Western blotting) 해석에 의해 조사한 결과, 농도의존적으로 2-아미노페녹사진-3-온에 의해 iNOS량이 감소했다. 따라서, 2-아미노페녹사진-3-온에 의한 NO의 산생 저해 활성은, iNOS의 양을 감소시킴으로써 발휘되는 것으로 생각되었다.
<실험 3: COX-1 및 COX-2 저해 활성>
상기 실험 2의 결과를 검증하기 위해서, PGE2의 합성계에 필수적인 효소인 COX의 효소 활성이 저해되는가 아닌가를 조사했다. 『COX Inhibitor Screening Assay Kit』(케이먼사 판매)에 의해, COX-1 또는 COX-2 및 기질로서의 아라키돈산이 존재하는 반응계에, 시험 시료로서 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀을 후기 표 2의 농도가 되도록 첨가하고, 항PGE2 항체를 이용한 EIA에 의해, 생성한 PGE2의 양을 측정하여, COX의 활성량으로 했다. 또한 대조로서 시험 시료를 첨가하지 않은 계를 설정하여, 그 측정값과 비교함으로써, COX-1 또는 COX-2의 잔존 활성률을 구했다. 또한 시험 시료의 각 농도에서의 잔존 활성률을 그래프에 플롯(plot)하여, IC50의 농도를 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2의 결과로부터 명백한 바와 같이, 2-아미노페놀 및 2-아미노페녹사진-3-온은, COX-1 및 COX-2의 활성을 저해했다. 그 효과는 IC50값으로 비교하면, 몰비로 4 내지 6배, 질량비로 2 내지 3배 정도, 2-아미노페녹사진-3-온쪽이 우수했다. 또한, COX-1/COX-2비는, 2-아미노페놀이 약 1이고, 2-아미노페녹사진-3-온이 약 1.3이며, 아스피린(COX-1/COX-2비=0.24)이나 인도메타신(COX-1/COX-2비=0.03) 등의 비스테로이드계의 COX 저해제보다도, COX-2 선택성이 높아, 2-아미노페놀 또는 2-아미노페녹사진-3-온을 내복약으로 해서 환자에게 적용했을 경우, 위통 등의 부작용이 종래의 비스테로이드계의 COX 저해제와 비교해 정도가 약해지는 것이 기대되어, 그것들은 항염증제, 해열제, 진통제 등의 내복용 의약품으로서 유용하다.
<실험 4: 호염기구(好鹽基球)의 탈과립 반응 억제 활성>
2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A)이, 대식세포로부터의 항염성 매개체의 유리(遊離)를 저해하는 것이 확인되었으므로, 마찬가지로 염증성 매개체를 유리하는 것으로 알려져 있는 호염기구 세포에의 탈과립 반응에 대한 영향을 조사했다. 또한 탈과립률(%) 및 탈과립 억제율(%)은, 탈과립 반응에 의해 세포 외로 방출되는 과립 중 포함되는 β-헥소사미니다아제 활성의 측정에 근거하여, 계산에 의해 구했다.
<탈과립 반응의 측정에 사용한 세포>
IgE의 가교(架橋)에 의해 탈과립 반응을 일으키는 것이 알려져 있는 래트의 호염기구 유래 암세포 RBL-2H3(휴먼 사이언스 진흥재단·연구 자원뱅크 판매, 카탈로그 번호 「JCRB0023」)을, 10%(v/v) FCS를 보충한 MEM 배지(니스이(日水) 제약사 판매)에서 배양해서 사용했다.
<탈과립 반응의 유발과 β-헥소사미니다아제 활성의 측정>
이 세포를, 통상적인 방법에 의해 트립신-EDTA 처리해서 플라스크로부터 회수하고, 세포농도가 5×105개/ml가 되도록 10%(v/v) FCS를 보충한 MEM 배지에 부유시켜서, 세포 부유액을 조제했다. 이것을 24웰 마이크로플레이트에 400㎕씩 파종하고, 5%(v/v) 탄산가스 인큐베이터 내에서, 3 내지 5시간 배양 후, 0.625㎍/ml의 항디니트로페놀(이하, 「DNP」라고 약기한다.) 마우스 IgE(시그마-앨드리치사 판매, 10(v/v)% FCS를 보충한 MEM 배지로 희석)를 100㎕/웰씩 첨가해서 세포를 IgE로 감작(感作)했다(항DNP-IgE 최종 농도 0.125㎍/ml). 이 세포를, 5%(v/v) 탄산가스 인큐베이터 내에서, 하룻밤 배양 후, 배양 상청을 흡인 제거하고, Siraganian 완충액(119mM NaCl, 5mM KCl, 0.4mM MgCl2, 25mM 피페라진-N,N"-bis(2-에탄술폰산)(PIPES), 40mM NaOH pH 7.2)을 500㎕/웰씩 첨가하여, 각 웰을 2회 세정했다. 0.1% 소 혈청 알부민(BSA), 5.6mM 글루코오스, 1mM CaCl2을 함유하는 Siraganian 완충액(이하, 「BSA를 함유하는 Siraganian 완충액」이라고 한다)을, 160㎕/웰씩 가해, 37℃에서, 15분간 가온했다. 피험 시료로서 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A), 미백작용을 갖는 알부틴 또는 알레르기성 질환 치료제인 옥사토미드(양성 대조)의 어느 하나를, 표 3에 나타내는 농도가 되도록 BSA를 함유하는 Siraganian 완충액으로 희석하고, 그 어느 하나를 20㎕/웰씩 첨가하여, 37℃에서, 15분간 가온했다(피험 시료 첨가 웰). 이 피험 시료의 어느 하나를 첨가한 피험 시료 첨가 웰에, BSA를 함유하는 Siraganian 완충액으로 50㎍/ml가 되도록 희석한 DNP-알부민(시그마-앨드리치사 판매)을 20㎕/웰씩 첨가하여, 37℃에서, 15분간 가온했다. 이 24웰 플레이트를 얼음 위에서 10분간 냉각 후, 상청을 채취하여, 그 100㎕를 96웰 마이크로플레이트에 나누어 넣고, 이 상청 중의 β-헥소사미니다아제 활성을 하기 방법에 의해 측정했다. 또한, 이와는 별도로, 음성 대조로서, BL-2H3 세포를, 항체를 함유하지 않는 FCS를 보충한 MEM 배지를 사용한 외에는, 피험 시료 첨가 웰과 동일한 조건으로 배양, 처리하여, 그 상청의 β-헥소사미니다아제 활성을 측정했다(IgE 비감작 웰). 또한, 이 IgE 비감작 웰의 일부는, 배양 상청을 흡인 제거 후, BSA를 함유하는 Siraganian 완충액을 첨가하여, 각 웰을 2회 세정 후, BSA를 함유하는 Siraganian 완충액을 200㎕/웰씩 가해서, -80도에서, 동결·해동을 2회 반복하고, 세포를 파괴하여, 이 파괴한 세포를 함유하는 액체 전체량을 회수하고, 1500rpm으로 10분간 원심분리 후, 그 상청 100㎕를 96웰 마이크로플레이트에 나누어 넣고, 전체 과립 추출물로서 β-헥소사미니다아제 활성을 측정했다.
<β-헥소사미니다아제 활성의 측정법>
채취한 피험 시료 첨가 웰의 상청, IgE 비감작 웰의 상청 또는 전체 과립 추출물을 가한 96웰 마이크로플레이트의 각각의 웰에, 기질로서 1mM 4-니트로페닐-N-아세틸-β-D-글루코사미니드(PNAG)를 함유하는 시트르산 완충액(pH 4.5) 50㎕씩 첨가하여, 37℃에서 1시간 유지하고, 0.1M 탄산나트륨(pH 10.5) 50㎕씩 첨가해서 반응을 정지하고, 피험 시료 첨가 웰, IgE 비감작 웰 또는 전체 과립 추출물 웰의 흡광도로서, A405-650의 흡광도를 측정하여, 탈과립률(%) 및 탈과립 억제율(%)을, 각각 다음의 수식 1 및 2에 따라서 구했다. 각 피험 시료 첨가시의 탈과립 반응의 억제 정도는 탈과립의 억제 작용이, 『강함』(억제율이 50% 이상), 『약함』(억제율이 50% 미만 내지 30% 이상), 『없음』(억제율이 30% 미만 내지 -30% 이상), 『촉진』(억제율이 -30% 미만)의 4단계로 평가되고, 그 결과를 표 3에 나타낸다. 또한 표 3에 있어서의 「QA」는 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A), 「AB」은 알부틴 또는 「OX」는 옥사토미드를 의미한다.
수식 1:
수식 2:
또한 본 실험에서는, β-헥소사미니다아제 활성을 지표(指標)로, 탈과립률을 구했으므로, 강한 β-헥소사미니다아제 활성의 억제가 나타난 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A)에 β-헥소사미니다아제 활성을 직접 억제하는 작용이 없다는 것을, 이하의 방법에 의해 확인했다. 즉, 상기 실험에서 사용한 가장 고농도의 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A)을 피험 시료로서 사용하고, 탈과립 반응 억제 측정에 사용했을 때의 농도와 동일하게 하기 위해서, 미리 BSA를 함유하는 Siraganian 완충액으로 5배로 희석한 것을 50㎕/웰로 96웰의 마이크로플레이트에 나누어 넣었다. 이와는 별도로, 상기 전체 과립 추출 시료를 50㎕/웰로 96웰의 마이크로플레이트에 나누어 넣었다. 이들 각 웰에, 1mM PNAG를 함유하는 0.1M시트르산 완충액(pH 4.5)을 50㎕/웰씩 첨가하여, 37℃, 1시간 가온했다. 0.1M 탄산나트륨 완충액(pH 10.5)을 50㎕/웰씩 첨가하여 반응을 정지하고, A405-650의 흡광도를 측정했다. 대조로서 BSA를 함유하는 Siraganian 완충액만을 첨가해서 마찬가지로 측정을 실행했다. β-헥소사미니다아제 활성의 저해율(%)을 다음의 수식 3에 따라서 구했다. 또한 측정은, 피험 시료 및 전체 과립 추출 시료에 대해서, 각 3웰을 사용하여, 그 평균을 구했다.
수식 3:
표 3의 결과로부터 명확한 바와 같이, 2-아미노페녹사진-3-온은, 5μM 이상에서 탈과립의 억제 활성이 나타나고, 10 내지 40μM에서 강한 탈과립 반응의 억제 활성이 나타났다. 또한, 양성 대조의 옥사토미드는 23μM 이상에서 탈과립의 억제 활성이 나타나고, 94μM에서는 강한 억제 활성이 나타났다. 알부틴에서는 탈과립의 억제 활성은 나타나지 않았다. 또한, 40μM의 2-아미노페녹사진-3-온 첨가 시의 β-헥소사미니다아제 활성 저해율은 -9.9%가 되고, 용매로서 사용한 DMSO를 측정에 사용한 배지 중의 농도에서는 -8.6%가 되어, 이 물질 자체나 DMSO는 이 효소의 활성을 저해하지 않는 것이 확인되었으므로, 이 물질은 호염기구의 탈과립 반응 자체를 억제하는 것이 밝혀졌다. 이 결과는, 2-아미노페놀이나 2-아미노페녹사진-3-온 등의 2-아미노페놀 유도체는, 호염기구나 비만세포 등의 탈과립 반응을 억제하므로, 항알레르기제로서 유용하다는 것을 말하고 있다. 또한, 탈과립 반응에 이어지는 염증성에 관계되는 매개체의 방출도 억제된다고 생각되므로, 2-아미노페놀이나 2-아미노페녹사진-3-온 등의 2-아미노페놀 유도체는, 대식세포를 통한 염증 반응뿐만 아니라, 호염기구나 비만세포를 통한 염증 반응도 억제할 수 있다는 것을 말하고 있다. 또한 구체적인 데이터는 나타내지 않았지만, 시험 시료의 용매로서 사용한 DMSO는, 본 실험에서의 배양 조건에서는, 측정 결과에 영향을 미치는 세포 장해성은 나타나지 않았다.
<실험 5: 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀의 멜라닌 합성 저해 효과>
마우스 멜라노마 세포주 B16 세포(ATCC: CRL-6322)를 10%(v/v) FCS를 보충한 RPMI 1640 배지로 현탁하고, 그것을 6웰 플레이트에 2.0×104개씩 세포를 파종했다. 이 세포가 부착된 후에, 2-아미노페녹사진-3-온을 0.5μM, 1μM, 2μM의 농도가 되도록 첨가하고, 2-아미노페놀을 1μM, 2μM, 4μM의 농도가 되도록 첨가하고, 또한, 양성 대조로서의 코지산을 0.5mM, 1mM, 2mM의 농도가 되도록 첨가하여, 통상적인 방법에 따라, 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 5일 배양했다. 또한, 대조로서, 시료를 첨가하지 않은 것을 준비했다. 배양 후, 세포를 회수하여, 각각의 생세포 수를 카운트한 후, 인산 완충액으로 세정하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 용해하여, 30분간 펄펄 끓이고, 통상적인 방법에 따라, 시판의 플레이트 리더에 의해, 파장 450nm의 흡광도를 측정하고, 미리 멜라닌 표준품(시그마사 판매)에 의해 동일한 파장의 흡광도를 측정하여 작성한 검량선(檢量線)에 의해, 시료 중의 멜라닌량을 산출했다. 한편, 단백질량은 통상적인 방법의 브래드포드법(Bradford assay)에 의해 측정하여, 단백질 1mg당의 멜라닌량을 산출하고, 또한, 수식 4에 따라, 멜라닌량(%)을 산출했다. 또한, 수식 5에 따라, 생세포 수(%)를 산출했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
수식 4:
수식 5:
표 4의 결과에 나타낸 바와 같이, 어느 시료도 고농도에서는 B16 세포의 증식을 저해하므로, 증식을 저해하지 않는 농도로 비교하면, 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀은, 코지산에 비해서 1,000배 강한 멜라닌 합성 저해 작용을 갖고 있었다.
<실험 6: 다른 성분과의 병용 효과>
실험 5와 동일한 방법으로, 2-아미노페녹사진-3-온과, 코지산, 트레할로오스 또는 아스코르브산 글루코시드와의 병용 효과를 조사했다. 마우스 멜라노마 세포주 B16 세포(ATCC: CRL-6322)를 10%(v/v) FCS를 보충한 RPMI 1640 배지로 현탁하고, 그것을 6웰 플레이트에 2.0×104개씩 세포를 파종했다. 이 세포가 부착된 후에, 하기 표 5에 기재한 바와 같이, 실험 1에서 합성한 2-아미노페녹사진-3-온, 코지산, 트레할로오스(상품명 『Treha』, 주식회사 하야시바라 상사 판매), 아스코르브산-2-글루코시드(상품명 『AA2G』, 주식회사 하야시바라 생물화학연구소 판매)를 첨가하여, 통상적인 방법에 따라, 5% CO2 분위기 중에서 37℃에서 5일 배양했다. 또한, 대조로서, 시료를 첨가하지 않은 것을 준비했다. 배양 후, 세포를 회수하여, 인산 완충액으로 세정하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 용해하여, 30분간 펄펄 끓이고, 통상적인 방법에 따라, 시판의 플레이트 리더에 의해, 파장 450nm의 흡광도를 측정하고, 미리 멜라닌 표준품(시그마사 판매)에 의해 동일한 파장의 흡광도를 측정하여 작성한 검량선에 의해, 시료 중의 멜라닌량을 산출했다. 한편, 단백질량은 통상적인 방법의 브래드포드법에 의해 측정하여, 단백질 1mg당의 멜라닌량을 산출하고, 또한, 상기 수식 4에 따라, 멜라닌량(%)을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
표 5의 결과가 나타내는 바와 같이, 코지산, 트레할로오스, 아스코르브산-2-글루코시드는 단독으로도 멜라닌 합성 저해 작용을 갖는 바, 이들을 3-아미노페녹사진-2-온과 병용함으로써, 상승적인 멜라닌 합성 저해 효과를 발휘했다. 또한, 이들 물질을 병용했을 경우, 세포독성이 경감되어, 생세포율을 높게 유지한 채, 멜라닌 합성 저해 효과가 발휘되었다.
<실험 7: 패널 테스트(피부 외용제)>
본 발명의 피부 외용제의 항염증 작용과 멜라닌 합성 저해 효과가 이미 햇볕에 탄 피부에 대하여 발휘되는지 아닌지 패널 테스트로 조사했다. 패널리스트 20명의 팔에 햇볕이 조사되지 않도록 약 10cm2의 차광 점착테이프를 첨부하고, 반나절 해수욕을 한 후, 그 차광 점착테이프를 벗겨, 이 피부 부분을 햇볕에 타기 전의 상태로 했다. 2-아미노페녹사진-3-온(시료 A) 또는 2-아미노페놀(시료 B)이 배합되어 있는 후기 실시예 1의 유액 또는 대조로서 후기 실시예 1에 있어서 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀이 배합되어 있지 않은 유액을 햇볕이 조사된 팔의 피부에 각각, 적당량을 1일 2회 도포하게 했다. 의사가, 3일 후에 피부의 염증상태(통증, 부기의 유무), 7일 후에 멜라닌 침착 상태(피부의 흑색도)를 육안관찰하여, 『효과 있음』(햇볕에 타기 전의 상태로 회복), 『약간 효과 있음』(햇볕에 타기 전의 상태까지는 회복되지 않았지만, 대조의 유액보다는 효과가 우수하다), 『효과 없음』(대조의 유액과 같은 정도), 『악화했다』(대조의 유액보다도 악화했다)의 4단계 평가로 평가했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6의 결과가 나타내는 바와 같이, 『효과 있음』 또는 『약간 효과 있음』이라고 판정한 패널리스트가, 시료 A(2-아미노페녹사진-3-온)의 멜라닌 합성 억제 효과에서 70%, 염증 억제 효과에서 85 내지 90%를 차지하고 있고, 시료 B(2-아미노페놀)의 멜라닌 합성 억제 효과에서 65%, 염증 억제 효과에서 75 내지 80%를 차지하고 있었다. 이 결과는, 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀을 함유하는 피부 외용제는, 멜라닌 합성 억제 작용 및 항염증 작용이 우수하다는 것을 나타내고 있다.
<실험 8: 치은염에 대한 치료 효과>
본 발명의 항염증제가 치은염에 대하여 치료 효과를 발휘하는지 아닌지 패널 테스트로 조사했다. 매(每)식후의 양치질만으로는 증상이 개선되지 않은 치은염 환자 18명을 3군으로 나누어, 매식후의 양치질 후에, 2-아미노페녹사진-3-온(시료 A) 또는 2-아미노페놀(시료 B)이 배합되어 있는 후기 실시예 4의 액제(液劑) 10ml로 1분간 입안을 가시도록 하였다. 또한, 대조로서, 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀을 함유하지 않는 액제로 마찬가지로 실행했다. 2주일 후에, 의사의 육안으로, 치은염의 상황을 진단하여, 『효과 있음』(치은염이 없는 상태로 회복), 『약간 효과 있음』(시험 전보다 치은염이 완화되었다), 『효과 없음』(시험 전과 비교해서 변화 없음), 『악화했다』(시험 전보다도 악화했다)의 4단계 평가로 평가했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
표 7에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 시료 A 및 시료 B를 사용한 환자의 치은염 증상은 경감되었으므로, 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀은, 치은염의 치료제로서 유효하다는 것이 확인되었다.
<실험 9: 위염에 대한 치료 효과>
본 발명의 항염증제가 위염에 대하여 치료 효과를 발휘하는지 아닌지 패널 테스트로 조사했다. 위염 환자 12명을 3군으로 나누어, 2-아미노페녹사진-3-온(시료 A) 또는 2-아미노페놀(시료 B)이 배합되어 있는 후기 실시예 5의 정제를 매일 저녁 식사 후에 복용하게 했다. 또한, 대조로서, 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀을 함유하지 않는 정제로 마찬가지로 실행했다. 1주일 후에, 의사가 위염의 상황을 문진에 의해 진단하여, 『효과 있음』(위염이 없는 상태로 회복), 『약간 효과 있음』(시험 전보다 위염이 완화되었다), 『효과 없음』(시험 전과 비교해서 변화 없음), 『악화했다』(시험 전보다도 악화했다)의 4단계 평가로 평가했다. 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 시료 A 및 시료 B는 위염의 치료 효과를 발휘했다. 실험 7 및 8의 결과는, 2-아미노페녹사진-3-온 및 2-아미노페놀이 치은염이나 위염 등의 염증성 질환의 치료제로서 유효하다는 것을 나타내고 있다.
<실험 10: 콜라겐 산생 증강 작용>
아스코르브산 존재 하에서의 2-아미노페녹사진-3-온의 콜라겐 산생 증강 작용을 인간 태아 유래 정상 섬유아세포 NHDF를 사용해서 조사했다. 또한, 2-아미노페녹사진-3-온 단독으로 콜라겐 산생 증강 작용이 있는지 아닌지를 함께 조사했다. 또한, 2-아미노페녹사진-3-온에 NHDF 세포에 대한 세포 장해성이 없는 것을 조사했다.
<시험 시료>
4mM 2-아미노페녹사진-3-온(DMSO에 용해)을, 10(v/v)% FCS를 보충한 둘베코의 MEM 배지(니스이 제약사 판매, 이하, 「D-MEM」이라고 약기한다.)로 희석하고, 세포배양에 사용했을 때의 배지 중의 농도가, 표 9에 나타내는 농도가 되도록 시험 시료를 조제했다.
<콜라겐 산생량의 측정 방법>
NHDF 세포(쿠라보사 판매, 카탈로그 번호 「KF-4001」)를, 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM에 현탁해서 5×105세포/ml로 조제하고, 96웰 마이크로플레이트에 50㎕/웰씩 파종했다. 아스코르브산으로서, 배지 중에서의 안정성이 아스코르브산보다도 높은 Ｌ-아스코르브산-2-글루코시드(주식회사 하야시바라 상사 판매, 상품명 『아스코 프레시』, 이하, 「AA-2G」라고 약기한다)를 사용했다. 37℃에서 1일 배양 후, 배양 상청을 제거하고, 시험 시료의 어느 하나와, 100μM AA-2G(최종 농도 50μM)를 함유하는 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM 배지, 또는, AA-2G를 함유하지 않는 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM 배지를, 각각 100㎕/웰씩 첨가하고, 37℃, 5(v/v)% 탄산가스 존재 하에서 3일 배양 후, 배양 상청을 제거하고, 최초에 첨가한 것과 동일한 농도의 피험 시료와, 100μM AA-2G를 함유하는 D-MEM 배지 또는 AA-2G를 함유하지 않는 D-MEM 배지를, 새롭게 조제하여, 각각 100㎕/웰씩 첨가하고, 37℃, 5(v/v)% 탄산가스 존재 하에서 다시 3일간 배양했다. 대조로서, 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM 배지 또는 AA-2G를 함유하는 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM 배지만을 첨가하여, 시험 시료를 첨가했을 경우와 마찬가지로 배양을 실행했다. 또한 모든 세포 배양액은, 2-아미노페녹사진-3-온의 용해에 사용한 DMSO의 농도가, 일정(최종 농도 0.05(v/v)%)해지도록 조정했다. 이들 세포의 배양 상청을 제거 후, 1mg/ml 펩신(시그마사 판매)을 함유하는 1M 아세트산 용액을 50μL/웰씩 첨가하고, 플레이트 믹서를 사용하여, 실온에서 4시간 진동해서 펩신에 의한 소화를 실행했다. 이 펩신 소화물을 피펫팅하면서 1.5ml 용량의 튜브에 회수하고, Sircol Collage Assay Kit(Biocolor사 판매)의 Dye Reagnt를 200㎕/튜브 첨가 후, 실온에서 30분간 전도(轉倒) 혼화하여 반응시켜, 반응액을 원심 후(4℃, 15,000rpm, 10분), 상청을 완전 제거하여, 침전물에 50㎕의 1N NaOH를 가해서 용해 후, A560-650의 흡광도를 측정했다. 이것과는 별도로, 96웰 마이크로웰플레이트에, 5㎍/웰 내지 0.0395㎍/웰이 되도록 2배 단계 희석한 콜라겐(KOKEN사 판매)을 첨가하고, 펩신 처리하고, 배양 상청을 제거한 세포와 마찬가지로, 그 소화물을 처리하고, A560-650의 흡광도를 측정해서 표준곡선을 제작했다. 이 표준곡선에 근거하여, 세포의 펩신 소화물에 함유되는 콜라겐량을 산출하여, 그 결과를 표 9에 나타낸다. 또한 실험은 1개의 시험 시료의 농도당 3웰을 사용해서 실행하고, 결과는 그 평균값으로 나타냈다. 또한, 표 9에 있어서의 「QA」는 2-아미노페녹사진-3-온(쿠에스티오마이신 A)을 의미한다.
<세포 장해성 시험>
상기 콜라겐 측정과 마찬가지로 시험 시료와, AA-2G 함유 또는 무함유의 10(v/v)% FCS를 보충한 D-MEM 배지에서 6일간 배양한 세포의 배양 상청을 제거 후, 인산 완충 생리 식염수(PBS(-))로 세정하고, D-MEM 배지로 10배로 희석한 알라마블루(alamarBlue, TREK Diagnostic Systems사 판매)액을 200㎕/웰 첨가하고, 37℃에서 90분 배양 후, 형광강도(여기광: 544nm, 형광: 590nm)를 측정했다. 세포 생존율(%)은, 시험 시료를 첨가한 웰의 형광강도를, 대조를 첨가한 웰의 형광강도로 나누고, 100배 해서 구했다. 그 결과를 표 9에 함께 나타낸다.
표 9의 결과로부터 명확한 바와 같이, 배지에 2-아미노페녹사진-3-온과 AA-2G를 가해서 배양했을 경우에는, 0.125 혹은 0.25μM이 되도록 첨가했을 경우, 2-아미노페녹사진-3-온의 첨가량에 비례해서 콜라겐 산생이 증가하고, 0.5과 0.25μM이 되도록 첨가했을 경우에는 거의 동량(同量)의 콜라겐 산생이 나타났다. 또한, 1μM 이상이 되도록 첨가했을 경우에는, 0.5 또는 0.25μM이 되도록 첨가했을 경우에 비하여, 콜라겐의 산생량이 감소했다. 이에 반해서, AA-2G 무첨가의 경우에는, 콜라겐 산생의 증강은 나타나지 않았다. 또한, 2-아미노페녹사진-3-온의 농도가 0.5μM 이하의 경우에는, 세포 생존율은 모두 92% 이상이 되어, 대조와 최대 8% 정도밖에 차이 나지 않아, 세포 장해성은 없다고 판단했다. 이에 반해서, 1μM 이상의 농도에서는, 농도에 의존한 세포 장해성이 나타났다. 따라서, 2-아미노페녹사진-3-온이 1μM 이상의 농도에서는, NHDF 세포에 대한 세포 장해성에 의해 콜라겐 산생 증강 작용의 저하가 발생했다고 생각된다.
이 결과는, 2-아미노페놀이나 2-아미노페녹사진-3-온 등의 2-아미노페놀 유도체는, 아스코르브산의 존재 하에서, 0.125μM 이상의 농도에서 콜라겐 산생을 증강하고, 그 효과는, 0.25μM 이상의 농도에서 현저해지는 것을 말하고 있다. 또한, 2-아미노페놀이나 2-아미노페녹사진-3-온 등의 그 유도체를 함유하는 피부 외용제는, 콜라겐 산생 증강 작용이 우수하여, 항염증이나 미백용뿐만 아니라, 항주름용이나 노화 방지용으로서도 유용한 것을 말하고 있다.
이하, 실시예에서 본 발명의 실시 형태를 설명한다.
실시예 1
<유액>
A 아크릴산 메타크릴산 알킬 공중합체 0.2질량%
잔탄검 0.2질량%
정제수 73.0질량%
B 글리세린 3.0질량%
에탄올 17.0질량%
수산화나트륨 0.05질량%
정제수 2.5질량%
아스코르브산 인산 마그네슘 3.0질량%
에데트산 2나트륨 0.05질량%
실험 1에서 제조한 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀(와코순약 공업주식회사 판매) 1.0질량%
통상적인 방법에 따라, A 성분을 균일하게 가열 혼합한 후, 냉각하고, B 성분을 가해서 피부 외용제를 얻었다.
본 제품은, 항염증 효과가 우수하여, 호염기구나 비만세포(mast cell)의 탈과립 반응을 억제하는 작용을 갖고 있으므로 아토피증의 치료에도 유효하다. 또한, 본 제품은, 멜라닌의 합성을 저해하고, 콜라겐 산생을 증강하므로, 피부에 적용함으로써, 햇볕에 탐에 의한 피부의 염증이나, 그을림, 기미, 주근깨, 주름, 잔주름의 발생을 억제하므로, 투명감이 있는 아름다운 피부로 만드는 유액이다.
실시예 2
<팩 화장료>
A 폴리비닐 알코올 16.0질량%
무수 규산 0.5질량%
폴리에틸렌 글리콜 0.5질량%
폴리옥시프로필렌 메틸글리코시드 5.0질량%
글리세린 5.0질량%
정제수 60.94질량%
B 에틸알코올 10.0질량%
방부제 0.01질량%
C 에데트산 2나트륨 0.05질량%
실험 1에서 제조한 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀(와코순약 공업주식회사 판매) 1.0질량%
정제수 1.0질량%
성분 A를 혼합하고, 70℃로 가열해서 용해하고, 성분 B를 혼합하여 용해했다. 냉각한 후, 성분 C를 균일하게 분산하여, 팩 화장료를 얻었다.
본 제품은, 항염증 효과가 우수하여, 호염기구나 비만세포의 탈과립 반응을 억제하는 작용을 갖고 있으므로 아토피증의 치료에도 유효하다. 또한, 본 제품은, 멜라닌의 합성을 저해하고, 콜라겐 산생을 증강하므로, 피부에 적용함으로써, 햇볕에 탐에 의한 피부의 염증이나, 그을림, 기미, 주근깨, 주름, 잔주름의 발생을 억제하므로, 투명감이 있는 아름다운 피부로 만드는 팩 화장료이다.
실시예 3
<치약>
이하의 처방으로 치약을 제조했다.
불용성 메타인산 나트륨 26.0질량%
글리세린 25.0질량%
제2인산 칼슘 15.0질량%
라우릴황산나트륨 1.5질량%
트라가칸스검 1.4질량%
향료 1.0질량%
실험 1에서 제조한 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀(와코순약 공업주식회사 판매) 0.1질량%
사카린 0.1질량%
구리클로로피린나트륨 1.0질량%
물 28.9질량%
본 제품은, 항염증 효과가 우수하여, 콜라겐 산생 증강 작용을 갖고 있으므로, 치은염을 경감하고, 치주병, 치조농루의 치료 또는 예방에 적합하다.
실시예 4
<액제>
안정제로서 1%(w/w) 트레할로오스를 함유하는 생리 식염수에, 2-아미노페녹 사진-3-온을 1㎍/ml가 되도록 또는, 2-아미노페놀을 0.1㎍/ml가 되도록 용해하고, 통상적인 방법에 따라 정밀 여과해서 멸균하여 액제를 얻었다.
본 제품은, COX 저해 활성, 일산화질소 합성 저해 활성 및 탈과립 억제 활성을 갖고 있으므로, 내복액, 주사액, 양치질약으로서, 류머티즘, 치주병, 골다공증, 위염, 아토피증을 포함하는 알레르기 등의 각종 염증성 질환, 암이나 알츠하이머병의 치료 또는 예방제, 진통제, 해열제 등에 이용할 수 있다.
실시예 5
<정제>
무수결정성α-말토오스 분말(상품명 『파인토오스』, 주식회사 하야시바라 상사 판매)에 2-아미노페녹사진-3-온 또는 2-아미노페놀을 균일하게 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 타정하여, 1정 200mg당, 2-아미노페녹사진-3-온을 1㎍, 2-아미노페놀을 0.1㎍ 함유하는 정제를 얻었다.
본 제품은, COX 저해 활성, 일산화질소 합성 저해 활성 및 탈과립 억제 활성을 갖고 있으므로, 경구 투여에 의해, 류머티즘, 치주병, 골다공증, 위염, 아토피증을 포함하는 알레르기 등의 각종 염증성 질환, 암, 알츠하이머병의 치료 또는 예방제, 진통제나 해열제로서 이용할 수 있다.
서술한 바와 같이, 2-아미노페놀 또는 그 유도체는, NO 합성 저해 작용, PGE2 합성 저해 작용 및 탈과립 반응 억제 작용을 갖고 있으므로, 항염증제, 항알레르기제 등으로서 유용하다. 또한, 멜라닌 합성을 저해하는 것 및 콜라겐 산생 증 강 작용을 가지기 때문에, 미백, 항주름, 노화 방지 등을 목적으로 한 피부 외용제로서도 유용하다.
Claims (4)
- 2-아미노페놀 또는 그 유도체를 유효성분으로서 함유하는 항염증제.
- 제1항에 있어서,일산화질소의 합성 저해, 사이클로옥시게나제 활성 저해 작용 및 탈과립 반응 억제 작용을 갖는 항염증제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,미백용 피부 외용제의 형태 및/또는 항주름용 피부 외용제의 형태인 것을 특징으로 하는 항염증제.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,2-아미노페놀 유도체가 2-아미노페녹사진-3-온인 것을 특징으로 하는 항염증제.
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