CN113577054A - 芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途，本发明从体内外研究了芦荟松对溃疡性结肠炎的治疗作用，发现芦荟松体外能抑制MPO的活性，抑制巨噬细胞产生IL‑1β，IL‑18等炎症因子，从而抑制细胞焦亡；体内能降低DSS模型小鼠血浆LTB4、TNFα。因此，芦荟松可以改善结肠炎小鼠的炎症反应，从而有效抑制溃疡性结肠炎进程，可用于制备治疗溃疡性结肠炎药物。

Description

芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途
技术领域
本发明涉及溃疡性结肠炎药物领域，特别涉及芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种以消化道溃疡为显著特点的慢性自身免疫疾病，近些年世界各地其发病率成倍增加，患者长期遭受消化道出血、穿孔、肠梗阻等病痛的折磨。IBD主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)，两者临床特点是活动期和缓解期交替出现，多呈反复发作的慢性病程。IBD发病原因有很多，主要包括环境、遗传、感染和免疫等多种因素。我国UC比CD的发病率高得多。
目前内科治疗溃疡性结肠炎常用的药物主要包括氨基水杨酸类药物、糖皮质激素类药物、免疫抑制剂类药物以及生物治疗制剂类药物。氨基水杨酸类药物包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪和奥沙拉嗪等药物。柳氮磺胺吡啶是目前临床治疗溃疡性结肠炎的首选药物，经口服后在肠道内菌群的作用下裂解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)，5-氨基水杨酸是其主要的有效成分。柳氮磺胺吡啶药物价格便宜，但在治疗溃疡性结肠炎的过程中有效率偏低、复发率偏高，同时还存在一定的毒副作用，常见的不良反应有消化道症状、过敏性皮炎、溶血性贫血、粒细胞缺乏、肝毒性、再生障碍性贫血。美沙拉嗪和奥沙拉嗪在治疗溃疡性结肠炎的过程中效果明确且复发率较低，不良反应与柳氮磺吡啶类似，发生率和严重程度明显降低。但是在长期的治疗过程中，患者要负担高额的药物费用，是此类药物在临床应用中的不利方面。糖皮质激素类及免疫抑制剂类药物在治疗中也有明确的效果，但是伴随治疗过程中存在的不良反应及毒副作用也限制了上述药物的应用。近年来由于细胞分子生物学和免疫学的迅速发展，生物治疗制剂类药物的研究与应用日益受到重视，可通过抗炎和调节免疫反应治疗溃疡性结肠炎，但其昂贵的药物费用也限制了上述药物的应用。筛选治疗效果明确、不良反应较少且治疗费用适中的药物，研究相关药物及其有效成分的主要作用机制成为目前科研工作及药物研发过程中的一项重要内容。
经过大量遗传学和免疫学研究显示，细胞因子直接地参与炎症性肠病的发病机制。细胞因子对于肠内炎症及其相关临床症状的调节发挥着重要的作用。炎症性肠病的动物实验表明，调节细胞因子的功能可以用于治疗炎症性肠病。抑制肿瘤坏死细胞因子(TNF-α)通常作为临床上治疗炎症性肠病的金标准。调节细胞因子可以抑制肿瘤坏死因子产生及其相应作用效果，从而对于治疗炎症性肠病发挥着至关重要的作用。
髓过氧化物酶(MPO)是在嗜中性粒细胞中发现的一种酶，MPO可以通过催化氧化氯离子产生次氯酸在吞噬细胞内杀灭微生物，破坏多种靶物质，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。它在结肠中的活性被认为是组织炎症的标志，并且与中性粒细胞浸润线性相关。如能通过抑制靶组织MPO活性而与嗜中性粒细胞相关的抗炎活性，从而有效抑制UC的进程。
由花生四烯酸在5-脂氧合酶作用下产生的炎症介质白三烯B4(LTB4)是一种重要的趋化因子和聚集因子，对于炎性细胞的激活和募集很重要，炎性细胞包括嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞，肥大细胞，树突状细胞和效应T细胞。还已知LTB4直接参与炎症性肠病的病理生理学，抑制LTB4的释放有助于抑制UC的发展。
大量研究表明UC的发生发展与细胞焦亡存在着一定的相关性。NLRP3炎性小体在UC中作用研究最为广泛，NLRP3炎症小体可通过激活下游pro-Caspase-1并使其剪切成具有生物活性的Caspase-1，活化的Caspase-1作用于pro-IL-1β及pro-IL-18，最终形成成熟的IL-1β，IL-18等炎症因子，切割GSDMD的N端序列，使其结合到细胞膜上产生膜孔，导致细胞焦亡，从而加重肠道炎症，抑制IL-1β，IL-18的产生可抑制UC的过度炎症。
芦荟为百合科(liliaceae)芦荟属(aloe)多年生常绿肉质草本植物，作为一种世界性古老而神奇的植物，人类对它的认知已超过三、四千年的历史，在我国也已应用一千余年。当前，世界上有20多个国家将芦荟作为植物草药载入国家药典。芦荟主要成分为蒽醌类、色酮类、多糖。蒽醌具有较强的抗炎活性，而蒽醌类成分具有细胞毒性，致突变性和致癌性。芦荟松(aloesone)是芦荟苦素的苷元，也是芦荟表皮中特有的化学成分。芦荟松属于色酮类化合物，安全性比蒽醌好。但芦荟松在芦荟中的含量较低且相关药理活性的研究较少。
发明内容
鉴于此，本发明提出芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途，为治疗溃疡性结肠药物提供新的活性组分，而且安全性高于芦荟活性成分蒽醌。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明发现可将芦荟松应用于制备治疗溃疡性结肠炎药物。经试验发现芦荟松能够较好地抑制IL-1β和IL-18产生、抑制MPO活性、抑制LTB4和TNFα产生，而能够抑制细胞焦亡。
进一步的，所述芦荟松在制备通过抑制IL-1β、IL-18产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。优选地，所述芦荟松的浓度为2-5μM。
进一步的，所述芦荟松在制备通过抑制MPO活性来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。优选地，所述芦荟松的浓度为50-1000μM。
进一步的，所述芦荟松在制备通过抑制LTB4、TNFα产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。优选地，所述芦荟松的剂量为20-40mg/kg/d。
进一步的，所述芦荟松在制备通过同时抑制IL-1β和IL-18产生、抑制MPO活性、抑制LTB4和TNFα产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明从体内外研究了芦荟松对溃疡性结肠炎(UC)的治疗作用，发现芦荟松体外能抑制MPO的活性，抑制巨噬细胞产生IL-1β，IL-18等炎症因子，从而抑制细胞焦亡；体内能降低DSS模型小鼠血浆LTB4、TNFα。因此，芦荟松可以改善结肠炎小鼠的炎症反应，从而有效抑制UC进程，可用于制备治疗溃疡性结肠炎药物。
附图说明
图1芦荟松的氢谱图；
图2芦荟松的碳谱图；
图3A、图3B：芦荟松对LPS和ATP对巨噬细胞IL-1β，IL-18炎症因子生成的影响；其中，图3A为芦荟松对IL-18的抑制活性，图3B为芦荟松对IL-1β的抑制活性；*p＜0.5vs LPS+ATP，**p＜0.01,***p＜0.001，##p＜0.01vs KB。
图4A、图4B：芦荟松对DSS溃疡性肠炎小鼠血浆白三烯B4和肿瘤坏死因子α浓度的影响，其中，图4A:白三烯B4，图4B：肿瘤坏死因子α。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
芦荟松可以由芦荟属或大黄属植物提取制得，或者由化学合成制得。
中文名：芦荟松，分子式C13H12O4；分子量：232.23198；英文名：aloesone；其它命名：2-acetonyl-7-hydroxy-5-methylchromone(2-丙酮基-7-羟基-5-甲基-色酮)、2-acetonyl-7-hydroxy-5-methyl-chromen-4-one(2-丙酮基-7-羟基-5-甲基-色烯-4-酮)、2-(2-oxopropyl)-7-hydroxy-5-methyl-4H-1-benzopyran-4-one(2-(2-氧丙基)-7-羟基-5-甲基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)、7-hydroxy-5-methyl-2-(2-oxopropyl)chromen-4-one(7-羟基-5-甲基-2-(2-氧丙基)色烯-4-酮)。
一、芦荟松合成
1.1芦荟松合成路线
Figure BDA0003251707780000051
1.2芦荟松的合成方法：
(1)3，5-二羟基甲苯和乙酸和三氟化硼乙醚按摩尔比10：8：20混合，在80℃油浴下磁力搅拌反应12h。反应完毕后冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取，萃取三次，取乙酸乙酯层，加入到饱和NaHCO3溶液中，每摩尔3，5-二羟基甲苯加入饱和NaHCO3溶液体积为1L，将混合物搅拌10min，使溶液中的乙酸反应完全。然后用乙酸乙酯和水萃取，萃取三次，取乙酸乙酯层，减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物，加入乙酸乙酯使浓缩物溶解，再加入适量石油醚后静置重结晶，抽滤后得到化合物1-1。
(2)化合物1-1、二氯甲烷和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)混合，每摩尔化合物1-1加入二氯甲烷体积为3.5L，化合物1-1和DIPEA的摩尔比为1:6.5；冰浴磁力搅拌反应至0℃后，加入MEM-Cl(2-甲氧基乙氧基甲基氯)，化合物1-1和MEM-Cl的摩尔比为1:1；室温下磁力搅拌反应12h。反应完毕后用乙酸乙酯和水萃取，萃取三次，取乙酸乙酯层，减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯＝6︰1，v/v)纯化得到化合物1-2，即化合物C。
(3)取化合物C、苹果酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合，化合物C、苹果酸和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0：1.0，化合物C和二氯甲烷的摩尔体积比mol/L为1:4.0；冰浴搅拌反应至0℃后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，25℃下搅拌反应6.0h；反应后用二氯甲烷和水萃取，取二氯甲烷层，减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物，将浓缩物经柱层析纯化，所述柱层析的溶剂由体积比为6.0：1的石油醚和乙酸乙酯混合制得，得到化合物1-3，即化合物B；
(4)取化合物B、氢氧化钠和二甲基亚砜混合，化合物B和氢氧化钠的摩尔比为1:2.4，化合物B和二甲基亚砜的摩尔体积比mol/L为1:4.0，25℃下搅拌反应8.0h，反应后用乙酸乙酯和水萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物，将浓缩物经柱层析纯化，所述柱层析的溶剂由体积比为5.0：1的石油醚和乙酸乙酯混合制得，得到化合物1-4，即化合物A；
(5)将化合物A、氯化氢溶液和异丙醇混合，化合物A和氯化氢的摩尔比为1：4.0，异丙醇和化合物A的摩尔比为32.7：1，加热至45℃搅拌反应1.5h；反应后减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物，将浓缩物用柱层析纯化，柱层析的溶剂由体积比为5：1的石油醚和乙酸乙酯混合制得；纯化、干燥后得到化合物1-5，即目标产物芦荟松。
芦荟松核磁数据：
白色固体粉末，1H NMR(400MHz,D6)δ10.61(s,1H),6.62(s,1H),6.60(s,1H),6.03(s,1H),3.85(s,2H),2.65(s,3H),2.21(s,3H)；13C NMR(100MHz,D6)δ202.87,178.22,161.09,160.62,159.27,141.65,116.70,114.39,112.92,100.58,47.58,29.89,22.48.
芦荟松的氢谱图如图1所示；芦荟松的碳谱图如图2所示。
二、应用试验
(一)实验方法
1.芦荟松对LPS和ATP对巨噬细胞IL-1β，IL-18炎症因子生成的影响
制备巨噬细胞悬液：细胞计数，接种到12孔板中：每孔4x 105个/ml细胞，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养：细胞接种后贴壁培养24h。除空白孔外，每孔加入500μL含200ng/mL LPS的无血清DMEM高糖培养基。空白孔加入等体积不含药的无血清DMEM高糖培养基。37℃培养箱中培养4h。加入不同浓度的芦荟松50μL，使终浓度达到0.1、0.5、1、5、10μg/mL。37℃培养箱中作用2h。其余孔加入等体积不含药的无血清DMEM高糖培养基。芦荟松也由无血清培养基配置。作用时间结束后，每孔加入50μL ATP，使其终浓度为2.5mM.作用30min，取上清液。使用Abcam Elisa试剂盒进行IL-1β，IL-18检测。
2.MPO过氧化抑制剂筛选方法
(1)筛选化合物、抑制剂对照和酶对照液的制备：将候选抑制剂以待测试的最高最终浓度的100倍溶解到适当的溶剂中。用MPO检测缓冲液稀释至所需测试浓度的2倍。将45μl稀释的候选抑制剂或MPO检测缓冲液添加到所需的孔中，作为样品筛选[S]或酶控制[EC](无抑制剂)。对于抑制剂对照(IC)，将5μl抑制剂对照加入245μl MPO检测缓冲液中，将抑制剂对照稀释50倍。将45μl稀释的抑制剂对照添加到所需孔中。
(2)酶溶液的制备：对于每个孔，准备5μl MPO酶溶液，其中MPO分析缓冲液2.5μl、PMO酶液2.5μl。
将5μl MPO酶溶液混合并加入样品、酶对照和抑制剂对照孔中。
(3)底物溶液制备：将1μl过氧化氢加入175μl MPO检测缓冲液中，制备5mM过氧化氢溶液。底物溶液包括混合。为要进行的检测数量准备足够的试剂。对于每个孔，准备50μl底物溶液，其中含有：175μl MPO分析缓冲液46μl、MPO氯化底物2μl、稀释的过氧化氢2μl，混合并在每个孔中加入50μl底物溶液。搅拌均匀。孵育5分钟。在室温下轻轻摇动，避光。然后测量荧光(Ex/Em＝535/587nm)。
计算：将酶对照(EC)的RFU设为100％，计算候选抑制剂的相对抑制(％)为：
Figure BDA0003251707780000071
其中：RFU(EC)是酶对照的荧光读数；RFU(S)是候选抑制剂的荧光读数
3.葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的溃疡性结肠炎小鼠血浆LTB4、TNFα的测定
6周龄的Balb/c品系雄性小鼠，23℃，湿度：55±5％，12h明暗交替，常规饲料喂养，所有小鼠均自由饮水和进食。小鼠(n＝60)适应1周，随机分为6组(n＝10)；KS组(正常对照组)、DSS模型组(结肠炎对照组)，给药组(口服给予芦荟松60mg/kg/d组、30mg/kg/d组、15mg/kg/d组)，药物对照组(口服给予5-氨基水杨酸50mg/kg/d)。小鼠实验开始两周后，用含有2.5％浓度DSS溶解于小鼠饮用水中，每天现配现用。连续给予实验动物含2.5％浓度DSS的饮用水7天后，给予正常饮用水3天。正常对照组连续10天给予正常饮水。之后在轻度乙醚麻醉下通过心脏放血处死小鼠，并通过心脏穿刺将血液收集在5％EDTA小瓶中。分离血浆迅速储存于-70℃待检。按照ELISA检测试剂盒(美国R&D公司)测定小鼠血浆LTB4、TNF-α的含量。
(二)实验结果
1.芦荟松对LPS和ATP对巨噬细胞IL-1β，IL-18炎症因子生成的影响结果
芦荟松对LPS和ATP对巨噬细胞IL-1β，IL-18炎症因子生成的影响结果如图3A、图3B所示。结果表明，与空白对照(KB)比巨噬细胞加入LPS刺激IL-18和IL-1β浓度明显升高，再加入ATP刺激，IL-18和IL-1β浓度显著的升高，而0.5μg/mL(2.15μM)、1μg/mL(4.3μM)芦荟松能显著抑制IL-18、IL-1β产生，浓度再增加抑制效果下降。通过抑制巨噬细胞产生IL-18、IL-1β，从而抑制细胞焦亡的产生，避免炎症的进一步加剧。
2.芦荟松对MPO的抑制活性
芦荟松不同浓度对MPO的抑制活性见表1，结果表明，芦荟松对MPO有较好的抑制活性，50μM浓度抑制率达到66.7％。
表1.芦荟松不同浓度对MPO的抑制活性结果
Figure BDA0003251707780000081
注：4-氨基苯甲酰肼为阳性对照
3.芦荟松对DSS模型小鼠血浆LTB4和TNFα浓度的影响
经葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导溃疡性结肠炎病变小鼠，应用酶联免疫吸附法检测小鼠大肠组织中LTB4和TNFα的水平。
芦荟松对DSS溃疡性肠炎小鼠血浆白三烯B4和肿瘤坏死因子α浓度的影响如图4A、图4B所示。结果表明，与DSS对照水平相比，DSS引起模型小鼠血浆LTB4和TNFα浓度升高，芦荟松能剂量依赖性地降低结肠炎小鼠血浆TNF-α的浓度；芦荟松也能显著降低了LTB4的血浆水平(p<0.05)，口服20mg/kg/d和40mg/kg/d剂量的芦荟松将LTB4水平降低到了基础水平(p<0.05)。
(三)讨论
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性及复发性炎症性疾病，其发病原因有很多。已经被广泛接受的是，环境的相互作用、基因遗传以及免疫反应异常等都是溃疡性结肠炎发生发展的因素。溃疡性结肠炎与炎症细胞分泌的炎症介质密切相关，其中最主要的就是IL-18、IL-1β、MPO、TNFα、LTB4。IL-18、IL-1β的升高会引发细胞焦亡，从而加剧IBD的恶化，细胞实验证明芦荟松可有效抑制IL-18、IL-1β的产生，预示芦荟松对结肠炎有益；MPO与巨噬细胞的浸润有关，与非结肠炎大鼠相比，DSS对照大鼠结肠MPO活性显著增加，表明中性粒细胞在DSS结肠炎中起重要作用，在这项研究中，芦荟松能有效抑制MPO的活性，它也具有通过抑制靶组织MPO活性而与嗜中性粒细胞相关的抗炎活性，从而有效抑制UC的进程。
LTB4对于炎性细胞的激活和募集非常重要，LTB4还直接参与炎症性肠病的病理生理学。本研究结果表明，服用芦荟松小鼠血浆LTB4水平均显著降低，高剂量组LTB4水平都降低到了非结肠炎的水平。证明芦荟松是LTB4释放的强抑制剂，表明芦荟松可以减少黏膜中嗜中性粒细胞和白细胞的积累。
抑制肿瘤坏死细胞因子(TNF-α)通常作为临床上治疗炎症性肠病的金标准。芦荟松能剂量依赖性地降低结肠炎小鼠血浆TNF-α的浓度，从而对于治疗炎症性肠病具有作用。
(四)结论
芦荟松具有抑制细胞焦亡、抑制MPO活性、体内抑制LTB4和TNF-α的产生，从而改善溃疡性结肠炎的炎症反应，减弱免疫细胞的募集，达到缓解和治疗UC的作用。因此，芦荟松可用于制备治疗溃疡性结肠炎药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.芦荟松在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芦荟松在制备通过抑制IL-1β、IL-18产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述芦荟松浓度为2-5μM。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芦荟松在制备通过抑制MPO活性来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述芦荟松浓度为50-1000μM。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芦荟松在制备通过抑制LTB4、TNFα产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芦荟松的剂量为20-40mg/kg/d。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芦荟松在制备通过抑制IL-1β和IL-18产生、抑制MPO活性以及抑制LTB4和TNFα产生来治疗溃疡性结肠炎药物中的用途。
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KR20110124743A (ko) * 2011-11-01 2011-11-17 숙명여자대학교산학협력단 염증성 장 질환 개선제 조성물

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