JP3290172B1 - ２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法 - Google Patents
２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法Info
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Abstract
【要約】
【課題】抗腫瘍活性を有する２−アミノフェノキサジン
−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−
オン誘導体の合成法は、ヒト又はウシのヘモグロビンを
使用して合成されるが、原料費用が高価である等の問題
があった。 【解決手段】２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導
体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、
式I 【化１】 （ここで式I中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立に水素原
子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のア
シル基及び炭素数１〜４のアシルオキシ基からなる群か
ら任意に選択される）で表されるオルトアミノフェノー
ル誘導体に３価鉄を有する酸化剤を、ｐＨ５〜９で反応
させることにより製造することができる。
−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−
オン誘導体の合成法は、ヒト又はウシのヘモグロビンを
使用して合成されるが、原料費用が高価である等の問題
があった。 【解決手段】２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導
体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、
式I 【化１】 （ここで式I中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立に水素原
子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のア
シル基及び炭素数１〜４のアシルオキシ基からなる群か
ら任意に選択される）で表されるオルトアミノフェノー
ル誘導体に３価鉄を有する酸化剤を、ｐＨ５〜９で反応
させることにより製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−アミノフェノ
キサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジ
ン−２−オン誘導体を製造する方法に関する。
キサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジ
ン−２−オン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アクチノマイシンＤは、腎臓肉腫などの
腫瘍に対して強い抗腫瘍活性を有する化合物である。し
かし、アクチノマイシンＤは、副作用も強いことから、
現在では、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤と
して実験的に使用されるのみである。そこで、アクチノ
マイシンＤの基本骨格である２−アミノフェノキサジン
−３−オン誘導体について、抗腫瘍活性が検討されてき
ている（本橋等、Potential Antitumor Phenoxazines、
Medical Research Review、(1991)、11巻、250〜254
頁）。
腫瘍に対して強い抗腫瘍活性を有する化合物である。し
かし、アクチノマイシンＤは、副作用も強いことから、
現在では、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤と
して実験的に使用されるのみである。そこで、アクチノ
マイシンＤの基本骨格である２−アミノフェノキサジン
−３−オン誘導体について、抗腫瘍活性が検討されてき
ている（本橋等、Potential Antitumor Phenoxazines、
Medical Research Review、(1991)、11巻、250〜254
頁）。
【０００３】２−アミノフェノキサジン−３−オンの７
位が置換されたフェノキサジン誘導体、例えば２−アミ
ノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−
フェノキサジン−３−オン（以下、「２−アミノ−ＰＸ
Ｚ−３−オン」とする）は、ヒトのガン細胞に対して強
い抗腫瘍活性を示すことが知られている（特開平０２−
１９３９８４号）。また、２−アミノ−ＰＸＺ−３−オ
ンは、一旦少量のエタノール（例えば、９９．９％）に
溶かした後、蒸留水で希釈し使用することができる（最
終的に、０．５％のエタノールを含む１ｍＬの水に、２
４μｇの２−アミノ−ＰＸＺ−３−オンが溶解する）。
そのため、注射剤として用時に溶解して使用できること
から調剤上の観点から好ましい。さらに、２−アミノ−
ＰＸＺ−３−オンは、アクチノマイシンＤと比較して、
副作用が比較的少ないという利点を有する。
位が置換されたフェノキサジン誘導体、例えば２−アミ
ノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−
フェノキサジン−３−オン（以下、「２−アミノ−ＰＸ
Ｚ−３−オン」とする）は、ヒトのガン細胞に対して強
い抗腫瘍活性を示すことが知られている（特開平０２−
１９３９８４号）。また、２−アミノ−ＰＸＺ−３−オ
ンは、一旦少量のエタノール（例えば、９９．９％）に
溶かした後、蒸留水で希釈し使用することができる（最
終的に、０．５％のエタノールを含む１ｍＬの水に、２
４μｇの２−アミノ−ＰＸＺ−３−オンが溶解する）。
そのため、注射剤として用時に溶解して使用できること
から調剤上の観点から好ましい。さらに、２−アミノ−
ＰＸＺ−３−オンは、アクチノマイシンＤと比較して、
副作用が比較的少ないという利点を有する。
【０００４】２−アミノ−ＰＸＺ−３−オンの合成法と
しては、２−アミノ−５−メチルフェノールをヒト又は
ウシのヘモグロビンの存在下で、３７℃で３日にわたり
反応させる方法が知られている（特開平０２−１９３９
８４号）。
しては、２−アミノ−５−メチルフェノールをヒト又は
ウシのヘモグロビンの存在下で、３７℃で３日にわたり
反応させる方法が知られている（特開平０２−１９３９
８４号）。
【０００５】しかしながら、ヒト又はウシヘモグロビン
を使用するこの合成方法は、次の欠点を有する。すなわ
ち、合成反応に大量のヒト又はウシ血液が必要であるこ
とから原料費用が高価である点、合成反応の時間が７２
時間と長い点、合成された２−アミノフェノキサジン−
３−オン誘導体をヒト又はウシのヘモグロビンから精製
するための処理に２週間にもわたる長時間が必要である
ため処理費用が高価である点、狂牛病などの問題からウ
シ血液を医薬品向けの化合物の合成に使用しづらい点な
どの問題があった。
を使用するこの合成方法は、次の欠点を有する。すなわ
ち、合成反応に大量のヒト又はウシ血液が必要であるこ
とから原料費用が高価である点、合成反応の時間が７２
時間と長い点、合成された２−アミノフェノキサジン−
３−オン誘導体をヒト又はウシのヘモグロビンから精製
するための処理に２週間にもわたる長時間が必要である
ため処理費用が高価である点、狂牛病などの問題からウ
シ血液を医薬品向けの化合物の合成に使用しづらい点な
どの問題があった。
【０００６】また、３−アミノフェノキサジン−２−オ
ンの８位が置換されたフェノキサジン誘導体、詳細には
３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル
−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンは、前記「２−アミ
ノ−ＰＸＺ−３−オン」と同様に、２−アミノ−４−メ
チルフェノールをヒト又はウシのヘモグロビンの存在下
で、３７℃で反応させる方法が知られている（Oxidativ
e Condensation of 2-Amino-4-methylphenol to Dihydr
ophenoxazinone Compound by Human Hemoglobin、 Akio
Tomoda et. al.、J. Biochem、110巻、1004〜1007頁、
(1991年)）。
ンの８位が置換されたフェノキサジン誘導体、詳細には
３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル
−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンは、前記「２−アミ
ノ−ＰＸＺ−３−オン」と同様に、２−アミノ−４−メ
チルフェノールをヒト又はウシのヘモグロビンの存在下
で、３７℃で反応させる方法が知られている（Oxidativ
e Condensation of 2-Amino-4-methylphenol to Dihydr
ophenoxazinone Compound by Human Hemoglobin、 Akio
Tomoda et. al.、J. Biochem、110巻、1004〜1007頁、
(1991年)）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】これまで、２−アミノ
フェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノ
キサジン−２−オン誘導体の合成法において、ヒト又は
ウシのヘモグロビンの存在下で反応させて合成する方法
以外は知られていない。そこで、本発明は２−アミノフ
ェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキ
サジン−２−オン誘導体を、化学的に安価でかつ短期間
に合成できる方法を提供することを目的とする。すなわ
ち、本発明は以下である。
フェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノ
キサジン−２−オン誘導体の合成法において、ヒト又は
ウシのヘモグロビンの存在下で反応させて合成する方法
以外は知られていない。そこで、本発明は２−アミノフ
ェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキ
サジン−２−オン誘導体を、化学的に安価でかつ短期間
に合成できる方法を提供することを目的とする。すなわ
ち、本発明は以下である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】２−アミノフェノキサジ
ン−３−オン誘導体を製造する方法であって、 式I
ン−３−オン誘導体を製造する方法であって、 式I
【化３】 （ここで式I中、Ｒ 1 は、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４のアシル基及び炭素数１〜４のアシル
オキシ基からなる群から任意に選択され、Ｒ 2 は水素原
子である）で表されるオルトアミノフェノール誘導体を
塩酸水溶液で溶解し、引き続き前記溶液を３価鉄を有す
る酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応させ、ここで、前
記反応は、オルトアミノフェノール誘導体に対する前記
酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満になる量でおこ
なわれることにより前記誘導体を製造することができ
る。また、３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体
を製造する方法であって、 式I
基、炭素数１〜４のアシル基及び炭素数１〜４のアシル
オキシ基からなる群から任意に選択され、Ｒ 2 は水素原
子である）で表されるオルトアミノフェノール誘導体を
塩酸水溶液で溶解し、引き続き前記溶液を３価鉄を有す
る酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応させ、ここで、前
記反応は、オルトアミノフェノール誘導体に対する前記
酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満になる量でおこ
なわれることにより前記誘導体を製造することができ
る。また、３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体
を製造する方法であって、 式I
【化４】 （ここで式I中、Ｒ 1 は水素原子であり、Ｒ 2 は、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び
炭素数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任 意に選
択される）で表されるオルトアミノフェノール誘導体と
塩酸水溶液とを含む溶液を調製し、引き続き前記溶液を
３価鉄を有する酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応さ
せ、ここで、前記反応は、オルトアミノフェノール誘導
体に対する前記酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満
になる量でおこなわれることにより前記誘導体を製造す
ることができる。
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び
炭素数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任 意に選
択される）で表されるオルトアミノフェノール誘導体と
塩酸水溶液とを含む溶液を調製し、引き続き前記溶液を
３価鉄を有する酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応さ
せ、ここで、前記反応は、オルトアミノフェノール誘導
体に対する前記酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満
になる量でおこなわれることにより前記誘導体を製造す
ることができる。
【０００９】好ましくは、前記反応は、オルトアミノフ
ェノール誘導体に対する該酸化剤のモル比が０．１２５
〜０．８モルになる量でおこなわれる。好ましくは、３
価鉄を有する酸化剤が、ヘキサシアノ鉄（III）酸塩で
あり、より好ましくはヘキサシアノ鉄（III）酸塩が、
フェリシアン化カリウムである。好ましくは、ｐＨが５
〜８、より好ましくはｐＨが６〜７．５で反応させる。
好ましくは、反応が、水又は水溶性溶媒中でおこなわ
れ、好ましくは、水溶性溶媒が、メタノール又はエタノ
ールである。好ましくは、２−アミノフェノキサジン−
３−オン誘導体を製造する方法の場合、式I中、Ｒ 1 は、
メチル基、エチル基又はアセチル基からなる群から選択
され、また、３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導
体を製造する方法の場合、式I中、Ｒ 2 は、メチル基、エ
チル基又はアセチル基からなる群から選択される。
ェノール誘導体に対する該酸化剤のモル比が０．１２５
〜０．８モルになる量でおこなわれる。好ましくは、３
価鉄を有する酸化剤が、ヘキサシアノ鉄（III）酸塩で
あり、より好ましくはヘキサシアノ鉄（III）酸塩が、
フェリシアン化カリウムである。好ましくは、ｐＨが５
〜８、より好ましくはｐＨが６〜７．５で反応させる。
好ましくは、反応が、水又は水溶性溶媒中でおこなわ
れ、好ましくは、水溶性溶媒が、メタノール又はエタノ
ールである。好ましくは、２−アミノフェノキサジン−
３−オン誘導体を製造する方法の場合、式I中、Ｒ 1 は、
メチル基、エチル基又はアセチル基からなる群から選択
され、また、３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導
体を製造する方法の場合、式I中、Ｒ 2 は、メチル基、エ
チル基又はアセチル基からなる群から選択される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、２−アミノフェ
ノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサ
ジン−２−オン誘導体は、オルトアミノフェノール誘導
体を開始原料として合成される。
ノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサ
ジン−２−オン誘導体は、オルトアミノフェノール誘導
体を開始原料として合成される。
【００１１】式I
【化５】 で表される化合物は、オルトアミノフェノール誘導体を
表す。２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体を製
造する方法の場合、式I中、Ｒ 1 は、炭素数１〜４の低級
アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び炭素数１〜４
のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、Ｒ ２
は水素原子である。例えば、２−アミノ−５−メチルフ
ェノールの場合、Ｒ 1 がメチル基である。 また、３−ア
ミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法の
場合、式I中、Ｒ 1 は水素原子であり、Ｒ 2 は、炭素数１
〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び炭
素数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択
される。例えば、２−アミノ−４−メチルフェノールの
場合、Ｒ 2 がメチル基である。
表す。２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体を製
造する方法の場合、式I中、Ｒ 1 は、炭素数１〜４の低級
アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び炭素数１〜４
のアシルオキシ基からなる群から任意に選択され、Ｒ ２
は水素原子である。例えば、２−アミノ−５−メチルフ
ェノールの場合、Ｒ 1 がメチル基である。 また、３−ア
ミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法の
場合、式I中、Ｒ 1 は水素原子であり、Ｒ 2 は、炭素数１
〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び炭
素数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任意に選択
される。例えば、２−アミノ−４−メチルフェノールの
場合、Ｒ 2 がメチル基である。
【００１２】酸化剤としては、その中に３価鉄を有する
薬剤であることが好ましい。好ましくは、ヘキサシアノ
鉄（ＩＩＩ）酸塩（式ＭI 3［Ｆｅ（ＣＮ）6］；この式
中ＭIは１価の陽イオンを表す）を使用する。好ましい
ＭIの例には、（ＮＨ4）3、１／２（Ｋ3Ｎａ2）、１／
２Ｍｇ3、Ｍｇ（ＮＨ4）、１／２Ｃａ3、ＣａＫ、１／
２Ｓｒ3、Ｓｒ（ＮＨ4）、１／２Ｂａ3、ＢａＫ、１／
２Ｚｎ3、１／２Ｃｄ3、１／２Ｃｕ3、Ａｇ3、Ｃｅ、Ｚ
ｒ3、１／２Ｓｎ3、１／２Ｐｂ3、Ｂｉ、３／５Ｂｉ、
１／２Ｈｇ3が含まれる。特に好ましくは、ヘキサシア
ノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（すなわち、フェリシアン化
カリウム）である。
薬剤であることが好ましい。好ましくは、ヘキサシアノ
鉄（ＩＩＩ）酸塩（式ＭI 3［Ｆｅ（ＣＮ）6］；この式
中ＭIは１価の陽イオンを表す）を使用する。好ましい
ＭIの例には、（ＮＨ4）3、１／２（Ｋ3Ｎａ2）、１／
２Ｍｇ3、Ｍｇ（ＮＨ4）、１／２Ｃａ3、ＣａＫ、１／
２Ｓｒ3、Ｓｒ（ＮＨ4）、１／２Ｂａ3、ＢａＫ、１／
２Ｚｎ3、１／２Ｃｄ3、１／２Ｃｕ3、Ａｇ3、Ｃｅ、Ｚ
ｒ3、１／２Ｓｎ3、１／２Ｐｂ3、Ｂｉ、３／５Ｂｉ、
１／２Ｈｇ3が含まれる。特に好ましくは、ヘキサシア
ノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（すなわち、フェリシアン化
カリウム）である。
【００１３】より詳細には、本発明による２−アミノフ
ェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキ
サジン−２−オン誘導体を製造する方法は、以下の通り
である。以下は、開始原料として２−アミノ−５−メチ
ルフェノールを使用し、酸化剤としてフェリシアン化カ
リウムを使用する場合について説明するが、開始原料及
び酸化剤はこれらに限定されるものではなく、また制限
的に解されるものでもない。
ェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキ
サジン−２−オン誘導体を製造する方法は、以下の通り
である。以下は、開始原料として２−アミノ−５−メチ
ルフェノールを使用し、酸化剤としてフェリシアン化カ
リウムを使用する場合について説明するが、開始原料及
び酸化剤はこれらに限定されるものではなく、また制限
的に解されるものでもない。
【００１４】上記２−アミノ−５−メチルフェノールと
フェリシアン化カリウムを下記の方法で反応せしめる。
２−アミノ−５−メチルフェノールは、溶媒に完全に溶
解させるため、塩酸水溶液を添加する。引き続き水酸化
ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ５〜９に調整する。
好ましくはｐＨ５〜８、より好ましくは、ｐＨ６〜７．
５に調整する。溶媒は、水又は水溶性溶媒を使用するこ
とができる。水溶性溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを使用する
ことができる。特に好ましくは、水溶性溶媒はメタノー
ル、エタノールである。
フェリシアン化カリウムを下記の方法で反応せしめる。
２−アミノ−５−メチルフェノールは、溶媒に完全に溶
解させるため、塩酸水溶液を添加する。引き続き水酸化
ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ５〜９に調整する。
好ましくはｐＨ５〜８、より好ましくは、ｐＨ６〜７．
５に調整する。溶媒は、水又は水溶性溶媒を使用するこ
とができる。水溶性溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを使用する
ことができる。特に好ましくは、水溶性溶媒はメタノー
ル、エタノールである。
【００１５】２−アミノ−５−メチルフェノールにフェ
リシアン化カリウムを反応させるには、ｐＨは５〜９で
反応がおこなわれることが好ましい。ｐＨ５未満の場
合、本願の目的物質である２−アミノフェノキサジン−
３−オンの誘導体を効率よく得ることが出来ず、また合
成された化合物は抗腫瘍活性を示さない。ｐＨが９より
上の場合、副生成物が多く生じるため好ましくない。好
ましくはｐＨ５〜８、より好ましくはｐＨ６〜７．５で
おこなわれる。特にｐＨ６〜７においては、目的物質で
ある２−アミノフェノキサジン−３−オンの誘導体が純
度高く合成されることから好ましい。
リシアン化カリウムを反応させるには、ｐＨは５〜９で
反応がおこなわれることが好ましい。ｐＨ５未満の場
合、本願の目的物質である２−アミノフェノキサジン−
３−オンの誘導体を効率よく得ることが出来ず、また合
成された化合物は抗腫瘍活性を示さない。ｐＨが９より
上の場合、副生成物が多く生じるため好ましくない。好
ましくはｐＨ５〜８、より好ましくはｐＨ６〜７．５で
おこなわれる。特にｐＨ６〜７においては、目的物質で
ある２−アミノフェノキサジン−３−オンの誘導体が純
度高く合成されることから好ましい。
【００１６】前記ｐＨが５〜９に調整された２−アミノ
−５−メチルフェノールを含む溶液をよく攪拌混合しな
がら、フェリシアン化カリウム水溶液を該溶液に少しず
つ滴下し反応がおこなわれる。なお、フェリシアン化カ
リウム水溶液を該溶液に滴下する直前に、前記ｐＨを５
〜９に調整することが好ましい。なぜならば、ｐＨを調
整後、長時間放置すると溶解していた２−アミノ−５−
メチルフェノールが析出し易くなり、目的物質である２
−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体の収率及び、
純度が低下するからである。ｐＨを調整後、フェリシア
ン化カリウム水溶液を該溶液に好ましくは３０分間以内
に、より好ましくは５分間以内に滴下を開始することが
好ましい。
−５−メチルフェノールを含む溶液をよく攪拌混合しな
がら、フェリシアン化カリウム水溶液を該溶液に少しず
つ滴下し反応がおこなわれる。なお、フェリシアン化カ
リウム水溶液を該溶液に滴下する直前に、前記ｐＨを５
〜９に調整することが好ましい。なぜならば、ｐＨを調
整後、長時間放置すると溶解していた２−アミノ−５−
メチルフェノールが析出し易くなり、目的物質である２
−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体の収率及び、
純度が低下するからである。ｐＨを調整後、フェリシア
ン化カリウム水溶液を該溶液に好ましくは３０分間以内
に、より好ましくは５分間以内に滴下を開始することが
好ましい。
【００１７】２−アミノ−５−メチルフェノール１モル
に対するフェリシアン化カリウムのモル比は、好ましく
は０．１〜１．０モル未満、より好ましくは０．１２５
〜０．８モル、さらに好ましくは０．２５〜０．５モル
に設定する。２−アミノ−５−メチルフェノールに対す
るフェリシアン化カリウムのモル比が、０．１未満であ
ると反応が進みにくく、またモル比が１．０以上、すな
わち等モル以上である場合、タール状の水溶性化合物が
主に生成し、目的物質であるフェノキサジン化合物の収
率が悪くなるからである。このように、２−アミノ−５
−メチルフェノールに対するフェリシアン化カリウムの
モル比により、生じる生成物及び目的とする化合物の収
率が異なってくる。
に対するフェリシアン化カリウムのモル比は、好ましく
は０．１〜１．０モル未満、より好ましくは０．１２５
〜０．８モル、さらに好ましくは０．２５〜０．５モル
に設定する。２−アミノ−５−メチルフェノールに対す
るフェリシアン化カリウムのモル比が、０．１未満であ
ると反応が進みにくく、またモル比が１．０以上、すな
わち等モル以上である場合、タール状の水溶性化合物が
主に生成し、目的物質であるフェノキサジン化合物の収
率が悪くなるからである。このように、２−アミノ−５
−メチルフェノールに対するフェリシアン化カリウムの
モル比により、生じる生成物及び目的とする化合物の収
率が異なってくる。
【００１８】フェリシアン化カリウム水溶液が添加され
た反応溶液は、開始原料と目的物質が分解せず、また反
応効率のよい温度で反応がおこなわれるが、好ましくは
４〜３７℃、より好ましくは２０〜３０℃、さらに好ま
しくは２３〜２７℃でおこなわれる。反応時間は、好ま
しくは１０分間〜２時間、より好ましくは３０分間〜１
時間であってよい。
た反応溶液は、開始原料と目的物質が分解せず、また反
応効率のよい温度で反応がおこなわれるが、好ましくは
４〜３７℃、より好ましくは２０〜３０℃、さらに好ま
しくは２３〜２７℃でおこなわれる。反応時間は、好ま
しくは１０分間〜２時間、より好ましくは３０分間〜１
時間であってよい。
【００１９】反応後、目的物質であるフェノキサジン化
合物を精製するために、以下の精製操作をおこなうこと
が好ましい。
合物を精製するために、以下の精製操作をおこなうこと
が好ましい。
【００２０】前記反応溶液中の溶媒は、真空エバポレー
ターなどの任意の蒸留装置で処理することにより除去さ
れる。次に蒸留後の残査物にメタノールを添加すること
により、目的物質であるフェノキサジン化合物及び開始
原料である２−アミノ−５−メチルフェノールがメタノ
ールに溶解する。一方、酸化剤として使用されたフェリ
シアン化カリウムは、メタノールに不溶性のため析出す
る。該メタノール溶解液を、遠心分離器などの任意の装
置を使用することにより、析出物が沈降する。このよう
にして、目的物質及び開始原料を含む上清を、フェリシ
アン化カリウムを含むメタノール不溶析出物と分離する
ことが可能となる。
ターなどの任意の蒸留装置で処理することにより除去さ
れる。次に蒸留後の残査物にメタノールを添加すること
により、目的物質であるフェノキサジン化合物及び開始
原料である２−アミノ−５−メチルフェノールがメタノ
ールに溶解する。一方、酸化剤として使用されたフェリ
シアン化カリウムは、メタノールに不溶性のため析出す
る。該メタノール溶解液を、遠心分離器などの任意の装
置を使用することにより、析出物が沈降する。このよう
にして、目的物質及び開始原料を含む上清を、フェリシ
アン化カリウムを含むメタノール不溶析出物と分離する
ことが可能となる。
【００２１】最後に、さらに目的物質の精製を行うた
め、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマ
シア・ジャパン株式会社製、登録商標）ＬＨ−２０、Ｌ
Ｈ−６０などを使用し、カラムクロマトグラフィーに付
すことができる。担体は、好ましくはメタノール、エタ
ノール、水及びそれらの混合溶媒で十分に膨潤し平衡化
させる。溶出溶媒としては、同様にメタノール、エタノ
ール、水及びそれらの混合溶媒を使用することができ
る。また、順層シリカ、逆層シリカを充填したカラムク
ロマトグラフィーに付して、目的物質を精製してもよ
い。この精製操作は、上記の方法を任意に組み合わせか
つ繰り返しておこなってもよい。
め、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマ
シア・ジャパン株式会社製、登録商標）ＬＨ−２０、Ｌ
Ｈ−６０などを使用し、カラムクロマトグラフィーに付
すことができる。担体は、好ましくはメタノール、エタ
ノール、水及びそれらの混合溶媒で十分に膨潤し平衡化
させる。溶出溶媒としては、同様にメタノール、エタノ
ール、水及びそれらの混合溶媒を使用することができ
る。また、順層シリカ、逆層シリカを充填したカラムク
ロマトグラフィーに付して、目的物質を精製してもよ
い。この精製操作は、上記の方法を任意に組み合わせか
つ繰り返しておこなってもよい。
【００２２】このようにして得られる目的物質である２
−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体は、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲなどによりその構造を
確認することができる。その結果、本発明に従い製造さ
れた化合物は、２−アミノ−５−メチルフェノールをヒ
ト又はウシヘモグロビンで反応させてできる抗腫瘍活性
を有する２−アミノ−ＰＸＺ−３−オンと比較すると、
ＵＶ、ＩＲの吸収パターン、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭ
Ｒのケミカルシフト値が一致する。
−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体は、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲなどによりその構造を
確認することができる。その結果、本発明に従い製造さ
れた化合物は、２−アミノ−５−メチルフェノールをヒ
ト又はウシヘモグロビンで反応させてできる抗腫瘍活性
を有する２−アミノ−ＰＸＺ−３−オンと比較すると、
ＵＶ、ＩＲの吸収パターン、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭ
Ｒのケミカルシフト値が一致する。
【００２３】２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導
体は、式ＩＩ
体は、式ＩＩ
【化６】 で表される（Ｒ2＝Ｈの場合）。ここで、式ＩＩ中のＲ1
及びＲ2は、開始原料であるオルトアミノフェノール又
はその誘導体に対応する官能基を表す。
及びＲ2は、開始原料であるオルトアミノフェノール又
はその誘導体に対応する官能基を表す。
【００２４】例えば、２−アミノ−５−メチルフェノー
ルを開始原料とする場合、以下の式ＩＩＩに示す、２−
アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３
Ｈ−フェノキサジン−３−オンが本発明の製造法により
合成される。
ルを開始原料とする場合、以下の式ＩＩＩに示す、２−
アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３
Ｈ−フェノキサジン−３−オンが本発明の製造法により
合成される。
【化７】
【００２５】３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導
体は、式ＩＶ
体は、式ＩＶ
【化８】 で表される（Ｒ1＝Ｈの場合）。ここで、式ＩＶ中のＲ1
及びＲ2は、開始原料であるオルトアミノフェノール誘
導体に対応する官能基を表す。
及びＲ2は、開始原料であるオルトアミノフェノール誘
導体に対応する官能基を表す。
【００２６】例えば、２−アミノ−４−メチルフェノー
ルを開始原料とする場合、以下の式Ｖに示す、３−アミ
ノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−
フェノキサジン−２−オンが本発明の製造法により合成
される。
ルを開始原料とする場合、以下の式Ｖに示す、３−アミ
ノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−
フェノキサジン−２−オンが本発明の製造法により合成
される。
【化９】
【００２７】２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導
体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、
室温にて保存すると分解されやすいため、溶媒に溶解し
た後−２０℃で冷凍保存するか又は粉末のまま−２０℃
で冷凍保存することが好ましい。２−アミノフェノキサ
ジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−
２−オン誘導体は、一旦少量のエタノール（例えば、９
９．９％）に溶かした後、生理的食塩水又は蒸留水など
で希釈し使用することができる。
体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、
室温にて保存すると分解されやすいため、溶媒に溶解し
た後−２０℃で冷凍保存するか又は粉末のまま−２０℃
で冷凍保存することが好ましい。２−アミノフェノキサ
ジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサジン−
２−オン誘導体は、一旦少量のエタノール（例えば、９
９．９％）に溶かした後、生理的食塩水又は蒸留水など
で希釈し使用することができる。
【００２８】次に２−アミノフェノキサジン−３−オン
誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体
の抗腫瘍活性は、例えばＨＣＴ−１１６ヒト大腸癌細胞
に対する増殖阻害効果（生存率％）を測定することによ
り検定することができる。
誘導体及び３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体
の抗腫瘍活性は、例えばＨＣＴ−１１６ヒト大腸癌細胞
に対する増殖阻害効果（生存率％）を測定することによ
り検定することができる。
【００２９】上記検定によると、本発明により製造され
た２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−
アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、高い抗腫瘍
活性を有することが示された。
た２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−
アミノフェノキサジン−２−オン誘導体は、高い抗腫瘍
活性を有することが示された。
【００３０】このように本発明による製造方法により、
２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−ア
ミノフェノキサジン−２−オン誘導体を安価にかつ短期
間に製造することが可能となる。
２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体及び３−ア
ミノフェノキサジン−２−オン誘導体を安価にかつ短期
間に製造することが可能となる。
【００３１】以下、本発明を実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。
【００３２】
【実施例】実施例１ （Ａ）２−アミノ−４，４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジ
メチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オンの合成 ２４６ｍｇの２−アミノ−５−メチルフェノール（粉
末、東京化成株式会社製）を、２０ｍＬの蒸留水に加え
た。引き続き９０ｍＬの塩酸水溶液（０．１規定）を添
加し、２−アミノ−５−メチルフェノールを完全に溶解
した。９０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（０．１規
定）を、該溶液に少しずつ滴下し、ｐＨ７．０まで中和
した。直ちに該溶液を良く攪拌混合しながら、０．１６
５重量％のフェリシアン化カリウム水溶液（３３０ｍｇ
のフェリシアン化カリウム（粉末、和光純薬株式会社
製）を２００ｍＬの水に溶解）２００ｍＬを、前記溶液
に少しずつ滴下した。
メチル−３Ｈ−フェノキサジン−３−オンの合成 ２４６ｍｇの２−アミノ−５−メチルフェノール（粉
末、東京化成株式会社製）を、２０ｍＬの蒸留水に加え
た。引き続き９０ｍＬの塩酸水溶液（０．１規定）を添
加し、２−アミノ−５−メチルフェノールを完全に溶解
した。９０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（０．１規
定）を、該溶液に少しずつ滴下し、ｐＨ７．０まで中和
した。直ちに該溶液を良く攪拌混合しながら、０．１６
５重量％のフェリシアン化カリウム水溶液（３３０ｍｇ
のフェリシアン化カリウム（粉末、和光純薬株式会社
製）を２００ｍＬの水に溶解）２００ｍＬを、前記溶液
に少しずつ滴下した。
【００３３】フェリシアン化カリウムを滴下した水溶液
を充分攪拌した後、２５℃にて３０分間放置し、反応を
おこなった。
を充分攪拌した後、２５℃にて３０分間放置し、反応を
おこなった。
【００３４】引き続き、該水溶液中の溶媒を、減圧下、
真空エバポレーターで処理することにより除去した。１
００ｍＬの９９．９％メタノールを残査物に添加し、目
的とする褐色物質を抽出し、引き続き該メタノール縣濁
溶液を遠心分離器にて遠心（３０００回転、１０分間）
することにより、上清のメタノール溶液を回収した。
真空エバポレーターで処理することにより除去した。１
００ｍＬの９９．９％メタノールを残査物に添加し、目
的とする褐色物質を抽出し、引き続き該メタノール縣濁
溶液を遠心分離器にて遠心（３０００回転、１０分間）
することにより、上清のメタノール溶液を回収した。
【００３５】続いて該濃縮液を下記処理をしたＳｅｐｈ
ａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式
会社製、登録商標）ＬＨ−２０が充填されたカラムカラ
ムクロマトグラフィーに付した。
ａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式
会社製、登録商標）ＬＨ−２０が充填されたカラムカラ
ムクロマトグラフィーに付した。
【００３６】ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０の担体を、あ
らかじめ５０％エタノール水溶液で十分に膨潤、平衡化
し、内径５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラムに充填
した。
らかじめ５０％エタノール水溶液で十分に膨潤、平衡化
し、内径５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラムに充填
した。
【００３７】前記濃縮液を、ＬＨ−２０が充填されたカ
ラムカラムクロマトグラフィーに付した後、５０％エタ
ノール水溶液で溶出し、分画した。黄褐色を有するフラ
クションを回収し、該フラクションの溶媒を減圧下留去
した。引き続き、前記得られたフラクションをメタノー
ル溶液に溶解し、さらにＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャ
ム・ファルマシア・ジャパン株式会社製、登録商標）Ｌ
Ｈ−２０が充填されたカラムカラムクロマトグラフィー
に付し（内径２．５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラ
ム、その他の条件は前記と同じである。）、黄褐色を有
するフラクションを回収し、該フラクションの溶媒を減
圧下留去した。
ラムカラムクロマトグラフィーに付した後、５０％エタ
ノール水溶液で溶出し、分画した。黄褐色を有するフラ
クションを回収し、該フラクションの溶媒を減圧下留去
した。引き続き、前記得られたフラクションをメタノー
ル溶液に溶解し、さらにＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャ
ム・ファルマシア・ジャパン株式会社製、登録商標）Ｌ
Ｈ−２０が充填されたカラムカラムクロマトグラフィー
に付し（内径２．５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラ
ム、その他の条件は前記と同じである。）、黄褐色を有
するフラクションを回収し、該フラクションの溶媒を減
圧下留去した。
【００３８】フラクション中の得られた化合物の純度は
薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値
０．５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．
５：１．５（容量：容量））。その結果、茶褐色の粉末
１００ｍｇ（合成物I）が得られた。このようにして得
られた合成物Iは、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、型番Ｊ
ＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社
製）、13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａ
ｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番
Ｕ−２０００、日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７０
０、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。そ
の分析値は、以下の通りである。
薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値
０．５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．
５：１．５（容量：容量））。その結果、茶褐色の粉末
１００ｍｇ（合成物I）が得られた。このようにして得
られた合成物Iは、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、型番Ｊ
ＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社
製）、13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａ
ｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番
Ｕ−２０００、日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７０
０、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。そ
の分析値は、以下の通りである。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｓ，３Ｈ，−
ＣＨ3）、２．２７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）、２．９
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ2）、３．１
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ2）、６．０
５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，
−ＮＨ2）、６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）。
ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｓ，３Ｈ，−
ＣＨ3）、２．２７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）、２．９
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ2）、３．１
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，−ＣＨ2）、６．０
５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，
−ＮＨ2）、６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）。
【００４０】13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．８８（ｑ，−Ｃ
Ｈ3）、２１．９７（ｑ，Ａｒ−ＣＨ3）、４９．１８
（ｔ，−ＣＨ2）、７０．８６（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１
０５．８６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４８（ｄ，＝
ＣＨ−）、１２２．９６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．
４２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１３２．６３（ｓ，＝Ｃ
−）、１３６．４９（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４３．７７
（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４６．３１（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１
６０．７０（ｓ，Ｎ＝Ｃ）、１９１．４０（ｓ，Ｃ
Ｏ）。
−ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．８８（ｑ，−Ｃ
Ｈ3）、２１．９７（ｑ，Ａｒ−ＣＨ3）、４９．１８
（ｔ，−ＣＨ2）、７０．８６（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１
０５．８６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１１６．４８（ｄ，＝
ＣＨ−）、１２２．９６（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．
４２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１３２．６３（ｓ，＝Ｃ
−）、１３６．４９（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４３．７７
（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４６．３１（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１
６０．７０（ｓ，Ｎ＝Ｃ）、１９１．４０（ｓ，Ｃ
Ｏ）。
【００４１】ＵＶ（λMeOH max）（ｎｍ、（ε））：２
２６（１５．２）、２７２（９．８）、４０３（１８．
６）。なお、０．３ｍｇの合成物Iの粉末を１ｍＬのメ
タノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取
し、２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトル
を測定した。図１にそのチャートを示す。
２６（１５．２）、２７２（９．８）、４０３（１８．
６）。なお、０．３ｍｇの合成物Iの粉末を１ｍＬのメ
タノールに溶解させ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取
し、２ｍＬのメタノールで希釈した後、吸収スペクトル
を測定した。図１にそのチャートを示す。
【００４２】ＩＲ（λνKBr max）（ｃｍ-1）：３４０
０、３３３０、３１８０、２９３０、１９６５、１６２
５、１５８２、１５３５、１４９０、１３９５、１３７
０、１３１０、１２９０、１２７０、１２３０、１１４
５、１１２５、１１０５、１０６０、８８０、８５５、
８４０、８１０。
０、３３３０、３１８０、２９３０、１９６５、１６２
５、１５８２、１５３５、１４９０、１３９５、１３７
０、１３１０、１２９０、１２７０、１２３０、１１４
５、１１２５、１１０５、１０６０、８８０、８５５、
８４０、８１０。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲ
の各種機器分析値より、合成物Iは、２−アミノ−４，
４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキ
サジン−３−オンであることが、既知の各種機器分析値
と比較することにより同定された。
の各種機器分析値より、合成物Iは、２−アミノ−４，
４ａ−ジヒドロ−４ａ，７−ジメチル−３Ｈ−フェノキ
サジン−３−オンであることが、既知の各種機器分析値
と比較することにより同定された。
【００４４】（Ｂ）合成物Iの抗腫瘍活性 合成物Iの抗腫瘍活性は、以下の方法に従い測定した。
ＨＣＴ−１１６ヒト大腸癌細胞を使用し、該細胞（５×
１０2個）を予めイーグル修正培養液（ギブコ社、米
国）の入っている６０ｍｍディシュに播いて培養をおこ
なった。２４．２ｍｇの合成物Iを１ｍＬのジメチルス
ルフォオキサイドに溶解した溶液（１００ｍＭ）を、合
成物Iの最終濃度が２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭ
になるように培養液に添加し、細胞の培養を開始した。
なお、比較のため、合成物Iを添加せずに細胞培養を同
様におこない、これを対照とした。
ＨＣＴ−１１６ヒト大腸癌細胞を使用し、該細胞（５×
１０2個）を予めイーグル修正培養液（ギブコ社、米
国）の入っている６０ｍｍディシュに播いて培養をおこ
なった。２４．２ｍｇの合成物Iを１ｍＬのジメチルス
ルフォオキサイドに溶解した溶液（１００ｍＭ）を、合
成物Iの最終濃度が２５μＭ、５０μＭ及び１００μＭ
になるように培養液に添加し、細胞の培養を開始した。
なお、比較のため、合成物Iを添加せずに細胞培養を同
様におこない、これを対照とした。
【００４５】前記細胞を２週間、３７℃で培養後、コロ
ニー形成数を計測した。該コロニー形成数により、以下
の式１に従い癌細胞の生存率（％）を計算した。
ニー形成数を計測した。該コロニー形成数により、以下
の式１に従い癌細胞の生存率（％）を計算した。
【００４６】
【式１】（（合成物Iが添加されている場合のコロニー
形成数）／（合成物Iが添加されていない場合のコロニ
ー形成数））×１００
形成数）／（合成物Iが添加されていない場合のコロニ
ー形成数））×１００
【００４７】図２より、合成物Iを添加した場合の生存
率は、合成物Iの濃度が２５μＭの場合３０％、５０μ
Ｍの場合１％及び１００μＭの場合０．１％以下であっ
た。
率は、合成物Iの濃度が２５μＭの場合３０％、５０μ
Ｍの場合１％及び１００μＭの場合０．１％以下であっ
た。
【００４８】実施例２ （Ａ）３−アミノ−１，４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジ
メチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンの合成 ２４６ｍｇの２−アミノ−４−メチルフェノール（粉
末、東京化成株式会社製）を、２０ｍＬの蒸留水に加え
た。引き続き９０ｍＬの塩酸水溶液（０．１規定）を添
加し、２−アミノ−４−メチルフェノールを完全に溶解
した。９０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（０．１規
定）を、該溶液に少しずつ滴下し、ｐＨ７．０まで中和
した。直ちに該溶液を良く攪拌混合しながら、０．１６
５重量％のフェリシアン化カリウム水溶液（３３０ｍｇ
のフェリシアン化カリウム（粉末、和光純薬株式会社
製）を２００ｍＬの水に溶解）２００ｍＬを、前記溶液
に少しずつ滴下した。
メチル−２Ｈ−フェノキサジン−２−オンの合成 ２４６ｍｇの２−アミノ−４−メチルフェノール（粉
末、東京化成株式会社製）を、２０ｍＬの蒸留水に加え
た。引き続き９０ｍＬの塩酸水溶液（０．１規定）を添
加し、２−アミノ−４−メチルフェノールを完全に溶解
した。９０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（０．１規
定）を、該溶液に少しずつ滴下し、ｐＨ７．０まで中和
した。直ちに該溶液を良く攪拌混合しながら、０．１６
５重量％のフェリシアン化カリウム水溶液（３３０ｍｇ
のフェリシアン化カリウム（粉末、和光純薬株式会社
製）を２００ｍＬの水に溶解）２００ｍＬを、前記溶液
に少しずつ滴下した。
【００４９】フェリシアン化カリウムを滴下した水溶液
を充分攪拌した後、２５℃にて３０分間放置し、反応を
おこなった。
を充分攪拌した後、２５℃にて３０分間放置し、反応を
おこなった。
【００５０】引き続き、該水溶液中の溶媒を、減圧下、
真空エバポレーターで処理することにより除去した。１
００ｍＬの９９．９％メタノールを残査物に添加し、目
的とする暗褐色物質を抽出し、引き続き該メタノール縣
濁溶液を遠心分離器にて遠心（３０００回転、１０分
間）することにより、上清のメタノール溶液を回収し
た。
真空エバポレーターで処理することにより除去した。１
００ｍＬの９９．９％メタノールを残査物に添加し、目
的とする暗褐色物質を抽出し、引き続き該メタノール縣
濁溶液を遠心分離器にて遠心（３０００回転、１０分
間）することにより、上清のメタノール溶液を回収し
た。
【００５１】続いて該濃縮液を下記処理をしたＳｅｐｈ
ａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式
会社製、登録商標）ＬＨ−２０が充填されたカラムカラ
ムクロマトグラフィーに付した。
ａｄｅｘ（アマルシャム・ファルマシア・ジャパン株式
会社製、登録商標）ＬＨ−２０が充填されたカラムカラ
ムクロマトグラフィーに付した。
【００５２】ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０の担体を、あ
らかじめ５０％エタノール水溶液で十分に膨潤、平衡化
し、内径５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラムに充填
した。
らかじめ５０％エタノール水溶液で十分に膨潤、平衡化
し、内径５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラムに充填
した。
【００５３】前記濃縮液を、ＬＨ−２０が充填されたカ
ラムカラムクロマトグラフィーに付した後、５０％エタ
ノール水溶液で溶出し、分画した。暗緑色を有するフラ
クションを回収し、該フラクションの溶媒を減圧下留去
した。引き続き、前記得られたフラクションをメタノー
ル溶液に溶解し、さらにＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャ
ム・ファルマシア・ジャパン株式会社製、登録商標）Ｌ
Ｈ−２０が充填されたカラムカラムクロマトグラフィー
に付し（内径２．５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラ
ム、その他の条件は前記と同じである。）、暗緑色を有
するフラクションを回収し、該フラクションの溶媒を減
圧下留去した。
ラムカラムクロマトグラフィーに付した後、５０％エタ
ノール水溶液で溶出し、分画した。暗緑色を有するフラ
クションを回収し、該フラクションの溶媒を減圧下留去
した。引き続き、前記得られたフラクションをメタノー
ル溶液に溶解し、さらにＳｅｐｈａｄｅｘ（アマルシャ
ム・ファルマシア・ジャパン株式会社製、登録商標）Ｌ
Ｈ−２０が充填されたカラムカラムクロマトグラフィー
に付し（内径２．５ｃｍ、高さ３０ｃｍのオープンカラ
ム、その他の条件は前記と同じである。）、暗緑色を有
するフラクションを回収し、該フラクションの溶媒を減
圧下留去した。
【００５４】フラクション中の得られた化合物の純度は
薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値
０．４５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．
５：１．５（容量：容量））。その結果、暗褐色の粉末
９０ｍｇ（合成物II）が得られた。このようにして得ら
れた合成物IIは、1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番Ｊ
ＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社
製）、13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａ
ｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番
Ｕ−２０００、日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７０
０、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。そ
の分析値は、以下の通りである。
薄層クロマトグラフィーにより確認した（逆層、Ｒｆ値
０．４５、展開溶媒 クロロホルム：アセトン＝４．
５：１．５（容量：容量））。その結果、暗褐色の粉末
９０ｍｇ（合成物II）が得られた。このようにして得ら
れた合成物IIは、1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、型番Ｊ
ＥＯＬ ＪＭＮＭ−ＧＸ ２７０、日本電子株式会社
製）、13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、型番Ｖａｒｉａ
ｎ ＸＬ−２００、バリアン株式会社製）、ＵＶ（型番
Ｕ−２０００、日立製作所製）、ＩＲ（型番ＩＲ−７０
０、日本分光株式会社製）により、構造決定をした。そ
の分析値は、以下の通りである。
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−
ＣＨ3）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）、３．２
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ2）、３．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ2）、５．８
２（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ
−Ｈ×３）。
ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−
ＣＨ3）、２．７８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ3）、３．２
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ2）、３．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，−ＣＨ2）、５．８
２（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−）、６．９０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ
−Ｈ×３）。
【００５６】13Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．４０（ｑ，Ａｒ
−ＣＨ3）、２４．０３（ｑ，ＣＨ3）、５１．８１
（ｔ，−ＣＨ2）、７２．００（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１
０１．７１（ｄ，＝ＣＨ−）、１１７．００（ｄ，Ａｒ
−ＣＨ）、１１６．４４（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２４．
７２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．６２（ｓ，Ａｒ−
Ｃ）、１３２．１６（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３９．０８
（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４７．０３（ｓ，＝Ｃ−）、１５
８．７９（ｓ，Ｎ＝Ｃ−）、１９３．６６（ｓ，Ｃ
Ｏ）。
−ｄ6、２５℃）δ（ｐｐｍ）：２０．４０（ｑ，Ａｒ
−ＣＨ3）、２４．０３（ｑ，ＣＨ3）、５１．８１
（ｔ，−ＣＨ2）、７２．００（ｓ，−Ｃ−Ｏ−）、１
０１．７１（ｄ，＝ＣＨ−）、１１７．００（ｄ，Ａｒ
−ＣＨ）、１１６．４４（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２４．
７２（ｄ，Ａｒ−ＣＨ）、１２５．６２（ｓ，Ａｒ−
Ｃ）、１３２．１６（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１３９．０８
（ｓ，Ａｒ−Ｃ）、１４７．０３（ｓ，＝Ｃ−）、１５
８．７９（ｓ，Ｎ＝Ｃ−）、１９３．６６（ｓ，Ｃ
Ｏ）。
【００５７】ＵＶ（λMeOH max）（ｎｍ、（ε））：２
６７（１１．１２）、２８２（９．０８）、３０６（ｓ
ｈ）（８．５５）、３４８（１３．６２）。なお、０．
５ｍｇの合成物IIの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解さ
せ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２．２ｍＬの
メタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
図３にそのチャートを示す。
６７（１１．１２）、２８２（９．０８）、３０６（ｓ
ｈ）（８．５５）、３４８（１３．６２）。なお、０．
５ｍｇの合成物IIの粉末を１ｍＬのメタノールに溶解さ
せ、さらにこの溶液０．１ｍＬを採取し、２．２ｍＬの
メタノールで希釈した後、吸収スペクトルを測定した。
図３にそのチャートを示す。
【００５８】ＩＲ（λνKBr max）（ｃｍ-1）：３４５
０、３０６０、２９８０、２９３０、１７２５、１６２
０、１５９０、１５５０、１４６０、１４３０、１２８
０、１２５０、１１１０、１０６０、９５０、８９０、
８１０。
０、３０６０、２９８０、２９３０、１７２５、１６２
０、１５９０、１５５０、１４６０、１４３０、１２８
０、１２５０、１１１０、１０６０、９５０、８９０、
８１０。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＵＶ、ＩＲ
の各種機器分析値より、合成物IIは、３−アミノ−１，
４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキ
サジン−２−オンであることが、既知の各種機器分析値
と比較することにより同定された。
の各種機器分析値より、合成物IIは、３−アミノ−１，
４ａ−ジヒドロ−４ａ，８−ジメチル−２Ｈ−フェノキ
サジン−２−オンであることが、既知の各種機器分析値
と比較することにより同定された。
【００６０】（Ｂ）合成物IIの抗腫瘍活性 合成物IIの抗腫瘍活性は、実施例１（Ｂ）に記載の方法
と同一の方法で測定した。その結果を図４に示す。
と同一の方法で測定した。その結果を図４に示す。
【００６１】図４より、合成物IIを添加した場合の生存
率は、合成物IIの濃度が２５μＭの場合１８％、５０μ
Ｍの場合０．３％及び１００μＭの場合０．１％以下で
あった。
率は、合成物IIの濃度が２５μＭの場合１８％、５０μ
Ｍの場合０．３％及び１００μＭの場合０．１％以下で
あった。
【００６２】
【発明の効果】本発明の製造法により、２−アミノフェ
ノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサ
ジン−２−オン誘導体を安価にかつ短期間に製造するこ
とが可能である。
ノキサジン−３−オン誘導体及び３−アミノフェノキサ
ジン−２−オン誘導体を安価にかつ短期間に製造するこ
とが可能である。
【図１】実施例１で製造された合成物IのＵＶスペクト
ル
ル
【図２】実施例１で製造された合成物Iの抗腫瘍活性効
果
果
【図３】実施例２で製造された合成物IIのＵＶスペクト
ル
ル
【図４】実施例２で製造された合成物IIの抗腫瘍活性効
果
果
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 501250186 友田 慶一 東京都中野区鷺宮１丁目30番地４ (72)発明者 友田 ▲あき▼夫 東京都中野区鷺宮１丁目30番地４ (72)発明者 石田 良司 愛知県名古屋市天白区音聞山1037 グレ イス音聞山202 (72)発明者 荒井 貞夫 神奈川県横浜市戸塚区品濃町515−１ 南の街４−405 (72)発明者 友田 慶一 東京都中野区鷺宮１丁目30番地４ (56)参考文献 特開 平２−193984（ＪＰ，Ａ) Ａ．Ｂｕｔｅｎａｎｄｔ，Ｓｙｎｔｈ ｅｓｅ ｄｅｓ Ｘａｎｔｈｏｍｍａｔ ｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃ ｈｅｍｉｅ，588巻，106−116 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 265/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導
体を製造する方法であって、 式I 【化１】 （ここで式I中、Ｒ 1 は、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４のアシル基及び炭素数１〜４のアシル
オキシ基からなる群から任意に選択され、Ｒ 2 は水素原
子である）で表されるオルトアミノフェノール誘導体を
塩酸水溶液で溶解し、引き続き前記溶液を３価鉄を有す
る酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応させ、 ここで、前記反応は、オルトアミノフェノール誘導体に
対する前記酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満にな
る量でおこなわれるところの前記 方法。 - 【請求項２】３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導
体を製造する方法であって、 式I 【化２】 （ここで式I中、Ｒ 1 は水素原子であり、Ｒ 2 は、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のアシル基及び
炭素数１〜４のアシルオキシ基からなる群から任 意に選
択される）で表されるオルトアミノフェノール誘導体を
塩酸水溶液で溶解し、引き続き前記溶液を３価鉄を有す
る酸化剤の存在下、ｐＨ５〜９で反応させ、 ここで、前記反応は、オルトアミノフェノール誘導体に
対する前記酸化剤のモル比が０．１以上１．０未満にな
る量でおこなわれるところの前記方法。 - 【請求項３】３価鉄を有する酸化剤が、ヘキサシアノ鉄
（ＩＩＩ）酸塩であることを特徴とする請求項１又は２
のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項４】ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸塩が、フェリ
シアン化カリウムであることを特徴とする請求項１〜３
のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項５】ｐＨが、６〜７．５で反応させることを特
徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項６】反応が、水又は水溶性溶媒中でおこなわれ
ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載
の方法。 - 【請求項７】水溶性溶媒が、メタノール又はエタノール
であることを特徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】式I中、Ｒ 1 は、メチル基、エチル基又はア
セチル基からなる群から選択されることを特徴とする請
求項１及び３〜７のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項９】式I中、Ｒ 2 は、メチル基、エチル基又はア
セチル基からなる群から選択されることを特徴とする請
求項２〜７のいずれか一つに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001188639A JP3290172B1 (ja) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | ２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001188639A JP3290172B1 (ja) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | ２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3290172B1 true JP3290172B1 (ja) | 2002-06-10 |
| JP2003002878A JP2003002878A (ja) | 2003-01-08 |
Family
ID=19027709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001188639A Expired - Fee Related JP3290172B1 (ja) | 2001-06-21 | 2001-06-21 | ２−アミノフェノキサジン−３−オン誘導体又は３−アミノフェノキサジン−２−オン誘導体を製造する方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3290172B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111205238A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-05-29 | 郑州大学 | 水相中催化分子氧氧化生成2-氨基酚噁嗪-3-酮类化合物的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006089399A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Hajime Fukuda | ２型糖尿病治療剤 |
| US20100324285A1 (en) | 2006-10-17 | 2010-12-23 | Masaki Miyake | Antiinflammatory agent comprising 2-aminophenol or derivative thereof as active ingredient |
-
2001
- 2001-06-21 JP JP2001188639A patent/JP3290172B1/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|
| Ａ．Ｂｕｔｅｎａｎｄｔ，Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｄｅｓ Ｘａｎｔｈｏｍｍａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，５８８巻，１０６−１１６ |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111205238A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-05-29 | 郑州大学 | 水相中催化分子氧氧化生成2-氨基酚噁嗪-3-酮类化合物的方法 |
| CN111205238B (zh) * | 2020-03-13 | 2021-08-06 | 郑州大学 | 水相中催化分子氧氧化生成2-氨基酚噁嗪-3-酮类化合物的方法 |
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