KR20090040386A - Ａ２ａ 수용체 효능제로서의 아데노신 유도체 - Google Patents

Ａ２ａ 수용체 효능제로서의 아데노신 유도체 Download PDF

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KR20090040386A
KR20090040386A KR1020097005251A KR20097005251A KR20090040386A KR 20090040386 A KR20090040386 A KR 20090040386A KR 1020097005251 A KR1020097005251 A KR 1020097005251A KR 20097005251 A KR20097005251 A KR 20097005251A KR 20090040386 A KR20090040386 A KR 20090040386A
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로빈 알렉 페어허스트
로저 존 테일러
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노파르티스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 또한 기재한다.
<화학식 I>
Figure 112009015337372-PCT00057
상기 식에서, A, U1, U2, R1a, R1b, R2 및 R3은 본 명세서에 나타낸 의미를 갖는다.
아데노신 유도체, 아데노신 A2A 수용체, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환

Description

Ａ２Ａ 수용체 효능제로서의 아데노신 유도체 {ADENOSINE DERIVATIVES AS A2A RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009015337372-PCT00001
상기 식에서,
U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되되, 단, U1이 O인 경우, R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2이 O인 경우, R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R1b는 -NR4R4, -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NR5SO2-C1-C8-알킬, -NR5-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R1c로 임의 치환된 -NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬 및 NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 OH; 할로겐; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R2는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R2는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)이고;
R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R3c로 임의 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 R3a, -R3a-C7-C14-아르알킬, 또는 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 R3b로 임의 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2- C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R3d로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐이거나, 또는
R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; NHS(O)2R4d; NHS(O)2R4e; NR4fC(O)NR4eR4h; NR4fC(O)NR4gR4h; NR4iC(O)OR4j; C1- C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR4k; C(O)R4l; NHC(O)R4q; NHC(=NR4m)N(R4n)R4o; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR4p로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R4a, R4c, R4f, R4h 및 R4i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4b는 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
R4d, R4e 및 R4j는 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R10, CN, 또는 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
R4g는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
R4g는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R4k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R4l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR6, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R4m은 CN이고;
R4n은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4o는 H; OH, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R10, CN, 또는 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴이고;
R4p는 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
R4q는 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의 치환된 C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R5는 OH; OH, CN, SO2R10 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕 시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d; NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2R10로 임의 치환된 C(O)-C6-C10-아릴; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R7로 임의 치환된 3 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m은 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으 로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6은 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6a, R6b, R7, R8 및 R9는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
R10은 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 또는 NR4aR4b이고;
A는 -E-NR14-, -E-NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)G-NR15-, -E-NR14-G-NR14-Ea-, -NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(O)NR14-, NR14C(O)NR14-J-NR15-, NR14C(O)-(CR16R17)n- C(O)NR14-, 및 NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-로부터 선택되고;
E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-로부터 선택되고;
각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; HO 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
J는 C6-C10-아릴, SO2, 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
X3 및 X4는 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고 R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C3-C15-카르보시클릭기, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 H, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R15는 H, -CN, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16 및 각각의 R17은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1- C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이고;
n은 1 내지 8로부터 선택된 정수이다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"임의 치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 위치에서 앞에 열거되는 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로는 염소이다.
본원에서 사용된 "히드록시"는 OH이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 (예컨대 O-C1-C8-알킬)를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜 틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음), 또는 바이시클릭기, 예컨대 바이시클로헵틸 또는 바이시클로옥틸을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기에서 정의된 1 또는 2개의 C1-C8-알킬기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된 아미노를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C6-C10-아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 페닐과 같은 모노시클릭기 또는 나프틸과 같은 바이시클릭기일 수 있는 1가 카르보시클릭 방향족기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 상기에서 정의된 C6-C10-아릴로 치환된, 상기에서 정의된 알킬, 예를 들어 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 C7-C10-아르알킬, 예를 들어 페닐-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기에서 정의된 C1-C8-알킬 아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭기"는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐, 또는 바이시클릭기, 예컨대 바이시클로옥틸, 바이시클로노닐, 바이시클로데실, 인다닐 또는 인데닐을 나타내며, 또한 이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있다. 바람직하게는 C3-C15-카르보시클릭기는 C5-C10-카르보시클릭기, 특히 페닐, 시클로헥실 또는 인다닐이다. C5-C15-카르보시클릭기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 상의 치환기로는 할로, 시아노, OH, 카르복시, 아미노, 아미노카르보닐, 니트로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬이 포함된다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 트리아진, 옥 사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 테트라졸, 티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티딘이 포함된다. 3- 내지 12-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한 "포함하다"라는 단어 또는 "포함하는"과 같은 변화형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 그밖의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 단지 화학적으로 가능한 치환기의 조합만이 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 특히 바람직한 구체적인 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물이다.
입체이성질체는 비대칭 탄소 원자가 존재하는 화합물이다. 이러한 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 본 발명은 개별적인 R 및 S 광학 활성 이성질체 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다. 개별 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
호변이성질체는 평형 상태로 존재하는 2종 이상의 구조이성질체 중 하나이며, 하나의 이성질체 형태로부터 또다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다.
본 발명의 화합물은 용매화되거나 용매화되지 않은 형태로 모두 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
화학식 I에 따르면, R1a 및 R1b는 독립적으로, 적합하게는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 N-결합된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이다. 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기는 바람직하게는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기 (예컨대 테트라졸기, 피롤기, 피라졸기, 피리딘기, 이속사졸기, 트리아졸기 또는 히단토인기)이다. R1a 및 R1b 헤테로시클릭기는 가능하다면 N-결합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬 (예컨대 에틸기, 히드록시메틸기 또는 히드록시에틸기)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 헤테로시클릭기 상의 이들 치환기는 가능하다면 헤테로시클릭기에 C- 또는 N-결합될 수 있다.
화학식 I에 따르면, R1a 및 R1b는 또한 독립적으로, 적합하게는 -NH-C1-C8-알킬카르보닐 또는 -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐이다. -NH-C1-C8-알킬카르보닐기는 바람직하게는 아세트아미드기 또는 프로피온아미드기이다. -NH-C3-C8-시클로알킬카르보닐은 바람직하게는 시클로부탄 카르복실산 아미드기이다.
화학식 I에 따르면, R1a 및 R1b는 또한 독립적으로, 적합하게는 C1-C8-히드록시 알킬 또는 CH2-O-C1-C8-알킬이다.
화학식 I에 따르면, R1a 및 R1b는 또한 독립적으로, 적합하게는 NHC(O)C1-C8-히드록시알킬이다. R1은 바람직하게는 NHC(O)C1-C2 히드록시알킬 (예컨대, 2-히드록시-아세트아미드기, 2-히드록시-프로피온아미드기, 또는 3-히드록시-프로피온아미드기)이다.
화학식 I에 따르면, R2는 적합하게는 H; OH, 할로겐, 또는 OH로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; 또는 O-C1-C8 알킬이다. 치환되는 경우, 적합하게는 C1-C8-알킬은 OH, 페닐, 나프탈렌, 또는 바람직하게는 2개의 페닐기로 치환된다. C1-C8-알킬이 2개의 페닐기로 치환되는 경우, 1개 또는 2개의 페닐기는 바람직하게는 치환되지 않거나, 1개 이상의 OCH3, 1개의 OH 또는 1개의 할로겐으로 치환된다.
화학식 I에 따르면, R2는 또한 적합하게는 페닐로 치환된 C1-C8-알킬이다. 상기 페닐은 CN, 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 치환된 페닐로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따르면, R2는 또한 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기 (예컨대, 플루오렌기)이다.
화학식 I에 따르면, R3은 적합하게는 R3c로 치환된 아미노, -R3c-C7-C14-아르알킬, R3c로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 및 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로부터 선택된다. R3c는 적합하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (예컨대, 피롤리딘 또는 피라졸)이다. 바람직하게는, 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기는 하나 이상의 C1-C8-알킬기로 치환된다.
화학식 I에 따르면, R3은 또한 독립적으로, 적합하게는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이다. 상기 헤테로시클릭기는 바람직하게는 피롤 리딘, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 이미다졸이다. 헤테로시클릭기는 NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R20q로 임의 치환되고, 여기서 R4a 및 R4b는 바람직하게는 H 또는 C1-C8-알킬 (예컨대, 메틸)이고, R4f 및 R4h는 바람직하게는 H이다. R4g는 바람직하게는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, 예를 들어 피리딘이다.
화학식 I에 따르면, R3은 또한 적합하게는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴이고, 여기서 R10은 적합하게는 NH2이다.
화학식 I에 따르면, A는 적합하게는 -E-NR14-, -E-NR14-G-NR14-, -E-NR14C(O)NR14-G-NR14, -E-NR14C(O)G-NR15-, -E-NR14-G-NR14-Ea-로부터 선택되고, E는 적합하게는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, 예를 들어 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. Ea는 적합하게는 C3-C15-카르보시클릭기, 예를 들어 시클로헥실이다. 각각의 R14는 독립적으로 적합하게는 H 및 C1-C8-알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택된다. G는 적합하게는 HO 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기로부터 선택되거나, G는 적합하게는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, 예를 들어 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된다. 바람직하게는 C3-C15-카르보시클릭기는 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009015337372-PCT00002
상기 식에서,
R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R1b는 -NR4R4 및 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 OH; 할로겐; OH, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O- C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1- C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4fC(O)NR4gR4h로부터 선택되고;
R4f, R4h는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
A는 -E-NR14-, -E-NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)G-NR15-, -E-NR14-G-NR14-Ea-, 및 -NR15-G-NR15-로부터 선택되고;
E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-로부터 선택되고;
각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; HO 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
R18은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이다.
본 발명의 다른 측면은
R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R1b는 -NR4R4 및 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 OH; 할로겐; OH, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선 택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭기이고;
R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; 및 NR4fC(O)NR4gR4h로부터 선택되고;
R4f, R4h는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
A는
Figure 112009015337372-PCT00003
로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제 약상 허용되는 염을 제공한다.
합성
본 발명의 또다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 임의의 보호기를 제거하고, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009015337372-PCT00004
상기 식에서,
R1a, R1b, R2, U1, U2는 상기 정의한 바와 같고;
T는 이탈기이다.
H-R3
상기 식에서,
R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 H-A-V (여기서 A는 상기 정의한 바와 같고, V는 H 또는 보호기임)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009015337372-PCT00005
Figure 112009015337372-PCT00006
상기 식에서,
R1은 R1a 및 R1b와 같고;
R2 및 U는 U1 및 U2와 같고, 제1항에 정의한 바와 같고;
V는 H 또는 보호기이고;
T는 이탈기이다.
화합물 VI은 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Figure 112009015337372-PCT00007
상기 식에서,
R1은 R1a 및 R1b와 같고;
U는 U1 및 U2와 같고;
V는 제1항에 정의한 바와 같고;
T 및 T2는 할로겐이다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식　VIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 2,6-디할로퓨린, 예를 들어 2,6-디클로로퓨린과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112009015337372-PCT00008
상기 식에서,
R1은 R1a 및 R1b와 같고;
U는 U1 및 U2와 같고;
V는 제1항에 정의한 바와 같고;
Q는 이탈기이다.
<화학식 VII>
Figure 112009015337372-PCT00009
상기 식에서,
R1은 R1a 및 R1b와 같고;
U는 U1 및 U2와 같고;
V는 제1항에 정의한 바와 같고;
T 및 T2는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 이하, 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 출원인의 특허 출원 PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1 및 GB 0505219.6에 기재된 제법과 유사하게 제조될 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적절하면서 변환의 수행에 적합한 용매에서, 반응이 수행될 수 있다. 유기 합성 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제시된 변환에 부합해야 한다는 점을 이해할 것이다. 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 순서를 변경하거나 또다른 공정 반응식에 비해 하나의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단이 때때로 요구될 것이다.
하기 반응식에 제시된 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는, 당업자들이 알고 있는 바와 같이 필요한 경우 적합한 보호기와 함께, 완전히 정교화된(elaborated) 형태로 존재할 수 있거나, 또는 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 순서가 완료된 후에 부가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 이용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤에서 알콜로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 설포닐화 등이 있다. 또한, 치환기는 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있고, 많은 참고자료에는 이러한 조작 을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 많은 관능기 조작을 위한 유기 합성 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환의 예 및 주요 문헌에 대한 언급을 제공하는 일부 참고자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 당해 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 알 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내 다른 보호기의 제거 없이 이들 각 보호기가 제거될 수 있거나 목적하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)]이다. 단지 화학적으로 가능한 치환기의 조합이 본 발명의 실시양태임을 당업자는 안다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 형태, 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 입체이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭으로 치환된, 예컨대 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2A 수용체를 활성화시킨다 (즉, 이들은 A2A 수용체 효능제로서 작용함). A2A 효능제로서의 이들의 특성은 문헌 [Murphree et al., Mol Pharmacol, Vol. 61, pp. 455-462 (2002)]에 기재된 방법을 이용하여 입증될 수 있다.
본원 실시예의 화합물은 상기 분석에서 1.0 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 0.76 μM의 Ki 값을 갖는다.
아데노신 A2A 수용체의 활성화와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, 다르게는 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시킨다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화를 들 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복적인 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성, 통상적으로는 직업성 폐 질환)을 들 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염으로 유발된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식을 들 수 있다. 또한, 천식의 치료는, 천명(wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로서 현재 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의상, 상기 특정 천식성 상태를 "천명성-유아 증후군"으로 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개 선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 억제하거나 중지시키기 위한 또는 억제하거나 중지하도록 의도된 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침에 악화되는(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 명백할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉, 일반적으로 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식성 증후군이다.
또한, 본 발명의 작용제는 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 비롯한 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome)으로 인한 또는 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부 염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피수포증, 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 그 밖의 질환 또는 상태, 특히 염증성 요소를 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염, 및 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종(Wegener granulomatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루(sprue), 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안구병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, (전부 및 후부) 포도막염, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (신증후군, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미소변화 신장병증이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/107463에 기재된 바와 같이 낭성 섬유증, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 염증성 장 증후군, 상처 치유, 당뇨병성 신장병증, US 2005/182018에 기재된 바와 같은 이식 조직에서의 염증 감소, WO 03/086408에 기재 된 바와 같은 병원성 유기체에 의해 유발된 염증성 질환 및 WO 03/029264에 기재된 바와 같은 심혈관 상태의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 00/078774에 기재된 바와 같이 관상동맥 협착의 중증도를 평가하는 데 사용될 수 있고, WO 00/78779에 기재된 바와 같이 방사성 조영제와 함께 관상동맥 활성의 조영시 및 혈관성형술을 동반하는 보조 요법에서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 WO 05/003150에 기재된 바와 같이 기관 허혈 및 재관류 손상의 예방을 위한 프로테아제 억제제와의 조합, 및 WO 03/090733에 기재된 바와 같이 혈소판 응집의 치료를 위한 인테그린 길항제와의 조합에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 문헌 [AJP-Lung, Vol. 290, pp. 849-855]에 기재된 바와 같이 기관지 상피 세포에서의 상처 치유를 촉진하는 데 유용하다.
본 발명의 작용제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장, 재관류로 인한 허혈성 조직/기관 손상 및 욕창을 들 수 있다.
염증성 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)]; [Renzi et al., Am　Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)]; [Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 86, pp.　2924-2931 (1995)]; [Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)]; 및 [Fozard et al., Eur J Pharmacol, Vol. 438, pp. 183-188 (2002)]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 여타 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 증명될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히 상기에서 언급된 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시, 다른 약물, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성 증진제로서, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물의 투여와 별개로 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기에 기재된 본 발명의 작용제와 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물에 존재한다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-프라우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-다비(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID (TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 인용을 통해 본원에 포함된 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112009015337372-PCT00010
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/07908, WO 2007018461, WO 2007027133, WO 2006051373, WO 2006056471, 및 WO 2004016601의 화합물을 들 수 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트, 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 및 WO 05/077361에 기재된 것들을 들 수 있다.
적합한 이중 소염성 및 기관지확장성 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 들 수 있다.
적합한 항히스타민성 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 들 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염성 약물의 기타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다께다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노] 페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또한, 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로); 비경구로 (예를 들어, 정맥내로); 흡입으로 (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어, 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어, 염증성 장 질환의 치료에서) 투여될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 공동 치료 제, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 의약계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유하는 것이 바람직하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 증량제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 임의로, 목적하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터의 보호에 도움을 주는 화합물, 예컨대 스테아르산마그네슘과 함께, 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입성 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 기타 분무성 조성물 또는 흡입성 미립자, 예를 들어 미분화 형태의 화학식 I의 화합물; (B) 흡입성 형 태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입성 의약; (C) 흡입 기기와 결합된, 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 기기를 포함한다.
본 발명을 실행하는 데 사용된 화학식 I의 화합물의 투여량은, 물론 예를 들어 치료할 구체적인 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.005 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
화학식 X의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 상기 화합물의 제조 방법은 이하에 기재한다.
Figure 112009015337372-PCT00011
Figure 112009015337372-PCT00012
Figure 112009015337372-PCT00013
Figure 112009015337372-PCT00014
중간체의 제조
사용된 약어는 다음과 같다:
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HCl 염산
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광계
MeOH 메탄올
NMP n-메틸 피롤리돈
NMO N-메틸모르폴린 N-옥시드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
하기 화학식 A의 중간체를 하기 표 1에 나타내고, 이의 제조 방법을 이하에 기재하였다.
<화학식 A>
Figure 112009015337372-PCT00015
Figure 112009015337372-PCT00016
중간체 AA
N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
단계 AA1 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀
2,6-디클로로퓨린 (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-시스-4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (10　g, 70.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.20 g, 3.50 mmol) 및 중합체로 지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol)을 아르곤 분위기하에서 오븐-건조 플라스크에 두었다. 건조 탈산소화된 THF (80 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 완만하게 교반하였다. TEA (20 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 1시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH 25:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00017
단계 AA2: 탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르
(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀 (9.5 g, 35.05　mmol)을 아르곤 분위기하에 오븐-건조된 플라스크에 두었다. 건조 THF (200 mL), 이어서 건조 피리딘 (5.54 g, 70.1 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (15.21 g, 140.2 mmol)를 온도가 40℃를 초과하지 않도록 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 DCM (200 mL)과 물 (200 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. MeOH로부터 결정화한 후 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00018
단계 AA3: 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민
탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (2.5 g, 7.29 mmol), 디-t-부틸이미노디카르복실레이트 (1.74 g, 8.02 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.29 g, 1.09 mmol)을 아르곤 분위기하에서 오븐-건조 플라스크에 두었다. 건조 탈산소화된 THF (30 ml)를 첨가한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.33 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/이소-헥산 4:1)로 정제한 후 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00019
단계 AA4: (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올
t-부탄올/물 (1:1 혼합물 20 mL) 중 디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 (1.30 g, 2.77 mmol) (1.49 g, 3.17 mmol), 메탄 설폰아미드 (0.30 g, 3.17 mmol) 및 AD-믹스-α (6.75 g, 1.5 g/mmol)를 포함하는 혼합물을 사산화오스뮴 (1.5 mL, 물 중 4％ w/w)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009015337372-PCT00020
단계 AA5: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
DCM (4 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (0.55 g, 1.09 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+) m/e 304 (MH+).
단계 AA6: N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드
THF (10　mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (0.304 g, 1.0 mmol)의 용액을 DIPEA (0.387 g, 3.0 mmol)로 처리한 후, 프로피오닐 클로라이드 (0.093 g, 1.0 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공중에 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트(Isolute)TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA)로 정제한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 360 (MH+).
단계 AA7: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피온아미드 (160 mg, 0.44 mmol)를 아르곤 분위기하에서 THF (5 mL)에 용해시켰다. DIPEA (69 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 후, 2,2-디페닐에틸아민 (96 mg, 0.49　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 2시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA)로 정제한 후 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00021
하기 방법을 사용하여 중간체 AA를 또한 제조할 수 있다:
단계 AAI1: {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민
(1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (13.0 g, 27.66 mmol)을 아르곤 분위기하에서 THF (250 mL)에 용해시켰다. DIPEA (4.28 g, 33.19 mmol)를 첨가한 후, 2,2-디페닐에틸아민 (6.0 g, 30.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 18시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)과 0.1 M HCl (250 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00022
단계 AAI2: (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올
디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민 대신 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(디-Boc-아미노)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민을 사용하여, (1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009015337372-PCT00023
단계 AAI3: (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(디-Boc-아미노)-시클로펜탄-1,2-디올 (10.3 g, 15.50 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. TFA (25 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00024
단계 AAI4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 TFA (9.50 g, 16.42 mmol) 및 DIPEA (6.36 g, 49.27 mmol)를 건조 THF (150 mL)와 함께 플라스크에 두었다. 프로피오닐 클로라이드 (1.52 g, 16.42 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 DCM (250 mL)과 물 (250 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 고체를 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00025
중간체 AB
N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-클로로-6-(( S )-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
단계 AB1: [(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-아민과 유사하게 (디-t-부틸이미노디카르복실레이트 대신 프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용함으로써) 표제 화합물을 제조하였다.
단계 AB2: [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
t-부탄올/물 (1:1 혼합물 80 mL) 중 [(1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.54 g, 15.8 mmol), 메탄 설폰아미드 (1.46 g, 15.3 mmol) 및 AD-믹스-α (23 g, 1.5 g/mmol)를 포함하는 혼합물을 사산화오스뮴 (3.5 mL, 물 중 4％ w/w)으로 처리하였다. 실온에서 72시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공중에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 460 (MH+).
단계 AB3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-프로피오닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.1　mmol), DIPEA (0.227 mL, 1.3 mmol), (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 (0.181 mg, 1.2　mmol)을 포함하는 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 0.1 M HCl (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후 교반하고, 유기 부분을 분리하고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 정치시킨 후, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 475.2 (MH+).
중간체 AC
상기 화합물은 (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 대신 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스페놀 (문헌 [Schelkun et al., Bioorg Med Chem Lett, Vol. 9, pp. 2447-2452 (1999)]의 방법에 따라 제조함)을 사용하여 중간체 AB와 유사하게 제조하였다. MS　(ES+) m/e 553.2 (MH+).
중간체 B
N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드:
단계 B1: {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DMSO (8 mL) 중 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (2.5 g, 4.80 mmol) 및 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 (2.5 g, 13.6 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-20％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 521.4 (MH+).
단계 B2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 디히드로클로라이드:
{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (약 4.80 mmol)를 MeOH 중의 1.25 M HCl (60 mL)에 용해시켰다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 571.24 (MH+).
중간체 C
N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드
단계 C1: 아세트산 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸 에스테르
건조 THF (10 mL) 중 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-5-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 디히드로클로라이드 (중간체 AAI3) (250　mg, 0.46 mmol)의 현탁액을 TEA (0.188 g, 1.86 mmol)로 처리한 후, 아세톡시아세틸클로라이드 (0.064 g, 0.46 mmol)로 처리한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 용매를 DCM과 0.1 M HCl 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 565.38 (MH+).
단계 C2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-2-히드록시-아세트아미드:
MeOH (10 mL) 중 아세트산 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸카르바모일}-메틸 에스테르 (0.2 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.098 g, 0.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 용매를 DCM과 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 진공중에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다. MS　(ES+) m/e 522.4/ 524.5 (MH+).
중간체 D
{1-[(1 S ,4 R )-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐]-1 H -피라졸-4-일}-메탄올
아르곤의 불활성 분위기하에 탈산소화 THF (10 mL) 중 탄산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA2) (1.00 g, 2.92 mmol), (1H-피라졸-4-일)-메탄올 (제법은 하기 나타냄) (0.34 g, 3.50 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (0.115 g, 0.44 mmol)을 포함하는 혼합물을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.13 g, 0.15　mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 조 생성물을 MeOH/DCM (1:25)으로 용리하면서 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(1H-피라졸-4-일)-메탄올의 제조
4-에틸피라졸 카르복실레이트 (10 g, 71.40 mmol)를 아르곤 분위기하에 오븐-건조 플라스크에 두었다. 건조 THF (100 mL)를 첨가한 후, 수소화리튬알루미늄 (THF 중 1 M, 100 mL, 100 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 4시간 후 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 (3.8 mL), 이어서 15％ 수산화나트륨 (3.8 mL), 마지막으로 다시 물 (11.4 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 고체를 속슬렛(Soxhlet) 기구에 두었다. THF를 24시간 동안 시스템을 통해 환류하였다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009015337372-PCT00026
중간체 E
[4-(( R )-3-피롤리딘-3-일우레이도)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 E1: (4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 페닐 에스테르
페닐 클로로포르메이트 (1 당량)를 피리딘/DCM 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (0.2 M) HCl(수성)과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공중에서 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E2: {4-[3-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH 중 (4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 페닐 에스테르 (1　당량) 및 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (1 당량)의 용액을 마이크로파 조사(照射)를 이용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 0.1％ HCl)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E3: [4-((R)-3-피롤리딘-3-일우레이도)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아르곤 불활성 분위기하에서 에탄올 중 {4-[3-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 탄소상 수산화팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 수소 분위기하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분을 합하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 F
[( R )-1-(( R )-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 화합물은 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 중간체 E와 유사하게 제조하였다.
중간체 F
[( R )-1-(( R )-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 또한 하기 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
단계 F1: ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르
4-니트로-페닐 클로로포르메이트 (1 당량)를 0℃에서 피리딘/DCM 용액 (1:5)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지하고, DCM 중 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 (0.2 M) HCl(수성)과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공중에서 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 342.10 (MH+).
단계 F2: [(R)-1-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH 중 ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (1 당량) 및 (3R)-(+)-3-(Boc-아미노)피롤리딘의 용액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 감소시켰다. 생성된 오일을 DCM에 용해시키고, 이소시아네이트 수지 (3 당량)를 첨가하고, 밤새 진탕하였다. 수지를 여과해 내고, DCM을 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 299.21 (MH+).
단계 F3: [(R)-1-((R)-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아르곤의 불활성 분위기 하에서 에탄올 중 [(R)-1-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일카르바모일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 탄소상 수산화팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 밤새 두었다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 부분을 합하고 진공중에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM Si, DCM 중의 2％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 389.25 (MH+).
중간체 G
{4-[3-(4-아미노-시클로헥실)-우레이도]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 화합물은 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (단계 E2) 대신 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르를 사용하여 중간체 E와 유사하게 제조하였다.
중간체 H
[1-(( R )-피롤리딘-3-일카르바모일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
상기 화합물은 단계 F2에서 (3R)-(+)-3-(BOC-아미노)피롤리딘 대신 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 중간체 F와 유사하게 제조하였다.
중간체 I
{4-[4-(피롤리딘-3-일아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
단계 I 1: (R)-3-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르
(R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르 (1 당량)를 DCM에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DCM 중 2,4-디클로로-[1,3,5]트리아진 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고, DCM 중 (4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 (0.2 M) HCl(수성)과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기물을 물, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 I 2: {4-[4-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
문헌 [Forns et al., Tetrahedron Lett, Vol. 44, No. 36, pp. 6907-6910 (2003)]에 따라 단계 1의 생성물로부터 제조할 수 있다. 수지-결합된 아민 대신에 (R)-3-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르를 사용하였다.
실시예의 제조
실시예 1 N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-{( R )-3-[2-클로로-9-((1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9H-퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
단계 1: [(1S,2R,3S,4R)-4-(2-클로로-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일아미노}-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1S,2R,3S,5R)-3-(디-Boc-아미노)-5-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 AA4) (52 mg, 0.10 mmol) 및 N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (중간체 B) (58 mg, 0.10 mmol)를 iPrOH (1　mL)에 현탁시켰다. DIPEA (0.089 mL, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 유기 부분을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 감소시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 1038/1040).
단계 2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-아미노-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-클로로-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일아미노}-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39 mg, 0.038 mmol)를 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 (4 M) HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다. (MH+ 838).
단계 3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-클로로-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9H-퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R,2S,3R,4S)-4-아미노-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (32 mg, 0.038 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol)를 THF (0.5 mL)에 현탁시켰다. MeOH (0.5 mL)를 첨가하여 용해성을 보조하였다. 프로피온산 클로라이드 (0.0035 mL, 0.040 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 감소시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (MH+ 894/895).
실시예 2 N -{(1 S ,2 R ,3 S ,4 R )-4-[2-{( R )-3-[2-[( R )-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-피롤리딘-1-일]-9-((1 R ,2 S ,3 R ,4 S )-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9 H -퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[2-클로로-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-9H-퓨린-6-일아미노]-피롤리딘-1-일}-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-2,3-디히드록시-시클로펜틸}-프로피온아미드 (1 당량) 및 1-피리딘-3-일-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (3 당량)를 EtOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 감소시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이소류트TM C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
다중병렬 합성법에 대해 기재한 하기의 방법으로 실시예 3 내지 8을 각각 제조하였다.
화학식 I의 실시예들은 하기 기재한 바와 같은 다중병렬 순서의 반응들로 제조하였다.
<화학식 I>
Figure 112009015337372-PCT00027
Figure 112009015337372-PCT00028
단계 1:
디페닐에틸아민 대신 적절한 아민을 사용하여 중간체 AAI1의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로, 중간체 AA3을 각각 아민 Y-H와 반응시켜 중간체 Y를 수득하였다.
아민 Y-H
Figure 112009015337372-PCT00029
단계 2:
중간체 Y를 각각 디히드록실화제 사산화오스뮴 또는 사산화루테늄과 반응시켜 중간체 YA를 수득하였다.
단계 3:
중간체 AAI3의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 중간체 YA를 반응시켜 중간체 YB를 수득하였다.
단계 4:
중간체 AAI4 (프로피오닐 클로라이드 이용) 또는 중간체 C (아세톡시아세틸클로라이드 이용)의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로, 중간체 YB를 적절한 산 클로라이드와 반응시켜 중간체 YX를 수득하였다.
중간체 YX
여기서 Xa = CH3CH2C(O)-, CH3OC(O)-, HOCH2C(O)-, HOCH(CH3)C(O)-
단계 5:
중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로, 중간체 YX를 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘과 반응시킨 후 탈보호시켜 중간체 YXA를 수득하였다.
단계 6 및 7:
실시예 1을 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방식으로, 단계 3에서 각각 적절한 산 클로라이드를 사용하여 중간체 YXA를 반응시켜 중간체 YXC를 수득하였다.
중간체 YXC
여기서 Xb = CH3CH2C(O)-, CH3OC(O)-, HOCH2C(O)-, HOCH(CH3)C(O)-
단계 8:
중간체 YXC를 에탄올 중에서 환류에서 또는 DMSO 중에서 90-110℃에서, 18-24시간 동안 각각 3배 과량의 적절한 중간체 Z와 반응시켰다. 질량 기준 역상 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 실시예를 단리하였다.
중간체 Z
여기서 Z =
Figure 112009015337372-PCT00030
화학식 II의 실시예들은 하기 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112009015337372-PCT00031
Figure 112009015337372-PCT00032
단계 1:
중간체 D의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 (1H-피라졸-4-일)-메탄올 대신 적절한 헤테로사이클을 사용하여, 중간체 AA2를 각각 헤테로사이클 Xc-H와 반응시켜 중간체 X2를 수득하였다.
헤테로사이클 X c -H
Figure 112009015337372-PCT00033
헤테로사이클 X-H는 하기와 같이 제조하였다:
ㆍ?X1 제조는 중간체 D에서 기재함.
ㆍ X2-X3은 문헌상의 절차에 따라 제조함.
단계 2:
중간체 X2를 각각 디히드록실화제 사산화오스뮴 또는 사산화루테늄과 반응시켜 중간체 X2A를 수득하였다.
단계 3:
중간체 AB의 제조 (단계 AB3)에 사용한 것과 유사한 방식으로 (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올 대신 적절한 아민을 사용하여, 중간체 X2A를 각각 아민 Y-H과 반응시켜 중간체 X2Y를 수득하였다.
단계 4:
중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로, 중간체 X2Y를 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘과 반응시킨 후 탈보호시켜 중간체 Y2XA를 수득하였다.
단계 5:
[(1S,2R,3S,4R)-4-(2-클로로-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘 -3-일아미노}-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 단계 1)를 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방식으로 각각 상응하는 중간체 X2A를 사용하여 중간체 Y2XA를 반응시켜 중간체 X2YB를 수득하였다.
여기서 Xd는
Figure 112009015337372-PCT00034
로부터 선택된다.
단계 6:
중간체 X2YB를 에탄올 중에서 환류에서 또는 DMSO 중에서 90-110℃에서, 18-24시간 동안 각각 3배 과량의 적절한 중간체 Z (상기 기재한 바와 같음)와 반응시켰다. 질량 기준 역상 크로마토그래피로 정제하여 화학식 III의 실시예를 단리하였다.
화학식 III의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 III>
Figure 112009015337372-PCT00035
Figure 112009015337372-PCT00036
중간체 YXC를 아세토니트릴/N-메틸-피롤리돈 중에서 요오드화나트륨, 트리에틸아민의 존재하에, 각각 아민 T-H와 반응시켰다. 120-220℃의 온도에서 마이크로파 조사로 가열하여 일련의 화학식 III의 실시예들을 수득하였다.
아민 T-H
Figure 112009015337372-PCT00037
화학식 IV의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 IV>
Figure 112009015337372-PCT00038
상기 실시예들은 화학식 III의 실시예를 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방식으로, 중간체 X2YB로부터 제조하였다.
화학식 V의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 V>
Figure 112009015337372-PCT00039
Figure 112009015337372-PCT00040
상기 실시예는 화학식 III의 실시예와 유사하게, 중간체 YXA2로부터 제조하였다. 중간체 YXA2는 중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 대신 적절한 Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H를 사용하여 중간체 YX로부터 제조하였다.
Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H:
Figure 112009015337372-PCT00041
생성된 A 연결기:
Figure 112009015337372-PCT00042
실시예 I과 유사한 방식으로 중간체 K를 실시예 V로 전환시켰다.
화학식 VI의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 VI>
Figure 112009015337372-PCT00043
Figure 112009015337372-PCT00044
상기 실시예는 화학식 III의 실시예와 유사하게, 중간체 X2YA2로부터 제조하였다. 중간체 X2YA2는 중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 대신 적절한 적절한 Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H를 사용하여 중간체 X2Y로부터 제조하였다.
리보스 실시예
화학식 VII의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 VII>
Figure 112009015337372-PCT00045
Figure 112009015337372-PCT00046
단계 1:
DIPEA의 존재하에 DCE 중에서 50℃에서 아세트산 (2R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO 98/28319)를 적절한 아민 Y-H과 반응시켜 중간체 RY를 수득하였다.
단계 2:
실온에서 MeOH/클로로포름 중 탄산칼륨을 사용하여 중간체 RY를 탈보호시켜 중간체 RY1를 수득하였다.
단계 3:
중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 중간체 RY1을 각각 적절한 Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H와 반응시킨 후 탈보호시켜 중간체 RY1A를 수득하였다.
단계 4:
단계 1 및 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 중간체 RY1A를 각각 아세트산 (2R,5R)-4-아세톡시-2-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (WO　98/28319)와 반응시켜 중간체 RY1A2를 수득하였다.
단계 5:
중간체 RY1A2를 아세토니트릴/N-메틸-피롤리돈 중에서 요오드화나트륨, 트리에틸아민의 존재하에, 각각 아민 T-H와 반응시켰다. 120-220℃의 온도에서 마이크로파 조사로 가열하여 일련의 화학식 VII의 실시예들을 수득하였다.
화학식 VIII의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
<화학식 VIII>
Figure 112009015337372-PCT00047
<반응식 4>
Figure 112009015337372-PCT00048
상기 실시예는 화학식 III의 실시예와 유사하게, 중간체 X2YA2로부터 제조하였다. 중간체 X2YA2는 중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 대신 적절한 적절한 Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H를 사용하여 중간체 X2Y로부터 제조하였다.
Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H:
Figure 112009015337372-PCT00049
생성된 A 연결기:
Figure 112009015337372-PCT00050
실시예 I과 유사한 방식으로 중간체 L을 실시예 VIII로 전환시켰다.
화학식 IX의 실시예들은 하기 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009015337372-PCT00051
<반응식 5>
Figure 112009015337372-PCT00052
상기 실시예는 하기와 같이 제조하였다:
단계 1: 중간체 YXBA2는 (3R)-(+)-(3-Boc-아미노)피롤리딘 대신 적절한 Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H를 사용하여 중간체 B의 제조에 사용한 것과 유사한 방식으로 중간체 YX로부터 제조하였다.
단계 2: [(1S,2R,3S,4R)-4-(2-클로로-6-{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-프로피오닐아미노-시클로펜틸)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일아미노}-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-디-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 단계 1)를 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방식으로 각각 상응하는 중간체 X2A를 사용하여 중간체 YXBA2를 반응시켜 중간체 M을 수득하 였다.
단계 3: 중간체 M을 아세토니트릴/N-메틸-피롤리돈 중에서 요오드화나트륨, 트리에틸아민의 존재하에, 각각 아민 T-H와 반응시켰다. 120-220℃의 온도에서 마이크로파 조사로 가열하여 일련의 화학식 IX의 실시예들을 수득하였다.
Boc-보호된 아민 (Boc)-A-H, 생성된 A 연결기 및 아민 T-H는 상기 기재한 바와 같다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009015337372-PCT00053
    상기 식에서,
    U1 및 U2는 CH2 및 O로부터 독립적으로 선택되되, 단, U1이 O인 경우, R1a는 N-결합된 치환기가 아니고, U2이 O인 경우, R1b는 N-결합된 치환기가 아니고;
    R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R1b는 -NR4R4, -NR5-C1-C8-알킬카르보닐, -NR5-C3-C8-시클로알킬카르보닐, -NR5SO2-C1-C8-알킬, -NR5-C7-C14-아르알킬카르보닐, 및 R1c로 임의 치환된 -NR5C(=O)-C(=O)-NR5-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 NR4-C1-C8-알킬, NR5C(O)C1-C8-히드록시알킬, NR5CO2C1-C8-알킬 및 NR5CO2C2-C8-히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1a 및 R1b는 C1-C8-히드록시알킬, CH2-O-C1-C8-알킬, C(O)-O-C1-C8-알킬, C(O)NR5R5 및 C(O)-NH-C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이고;
    R2는 OH; 할로겐; OH, SO2R10, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또 는 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R2는 O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R2는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임 의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)이고;
    R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R3c로 임의 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 R3a, -R3a-C7-C14-아르알킬, 또는 OH, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의 치환된 C5-C15-카르보시클릭기로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 R3b로 임의 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C5-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3은 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R3d로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노-카르보닐이 거나, 또는
    R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
    R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; NR4aR4b; NHC(O)R4c; NHS(O)2R4d; NHS(O)2R4e; NR4fC(O)NR4eR4h; NR4fC(O)NR4gR4h; NR4iC(O)OR4j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR4k; C(O)R4l; NHC(O)R4q; NHC(=NR4m)N(R4n)R4o; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR4p로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R4a, R4c, R4f, R4h 및 R4i는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4b는 H; C1-C8-알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; 또는 C6-C10-아릴이고;
    R4d, R4e 및 R4j는 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R10, CN, 또는 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R4g는 OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는
    R4g는 OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬이거나, 또는
    R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R4k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R4l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, NHR6, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R4m은 CN이고;
    R4n은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4o는 H; OH, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 SO2R10, CN, 또는 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, SO2R10 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴이고;
    R4p는 H, C1-C8-알킬 또는 C7-C14-아르알킬이고;
    R4q는 OH, C(=NH)NH2 또는 SO2NH2로 임의 치환된 C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R5로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R5는 OH; OH, CN, SO2R10 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8-알킬; OH, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, 할로겐으로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; NR5aR5b; NHC(O)R5c; NHS(O)2R5d; NHS(O)2R5e; NR5fC(O)NR5gR5h; NR5iC(O)OR5j; C1-C8-알킬카르보닐; C1-C8-알콕시카르보닐; 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐; COOR5k; C(O)R5l; OH, -COOH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬, -할로겐 또는 SO2R10로 임의 치환된 C(O)-C6-C10-아릴; C(O)NHR5m; 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 0 내지 3개의 R7로 임의 치환된 3 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5f, R5h 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴이고;
    R5d, R5e, R5g, R5j 및 R5m은 독립적으로 C1-C8-알킬, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR8로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R5k는 H, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R5l은 C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR9로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6은 COOR6a, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 COOR6b로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6a, R6b, R7, R8 및 R9는 H, C1-C8-알킬 및 C7-C14-아르알킬로부터 선택되고;
    R10은 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8-알킬; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 또는 NR4aR4b이고;
    A는 -E-NR14-, -E-NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)G-NR15-, -E-NR14-G-NR14-Ea-, -NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-, -NR15-G-NR15-, -NR15-(CR16R17)n-NR15-, -NR15-X3-G-X4-NR15-, -NR14C(O)NR14-, NR14C(O)NR14-J-NR15-, NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-, 및 NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-로부터 선택되고;
    E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-로부터 선택되고;
    각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; HO 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    J는 C6-C10-아릴, SO2, 및 C6-C10-아릴-SO2-로부터 선택되고;
    X3 및 X4는 OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고 R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C3-C15-카르보시클릭기, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 H, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R15는 H, -CN, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R16 및 각각의 R17은 H, 할로겐, OH, C1-C8-알킬, 및 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이고;
    n은 1 내지 8로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 Ia>
    Figure 112009015337372-PCT00054
    상기 식에서,
    R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R1b는 -NR4R4 및 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 OH; 할로겐; OH, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개 의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
    R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르 보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; 및 NR4fC(O)NR4gR4h로부터 선택되고;
    R4f, R4h는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    A는 -E-NR14-, -E-NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)NR14-G-NR15-, -E-NR14C(O)G-NR15-, -E-NR14-G-NR14-Ea-, 및 -NR15-G-NR15-로부터 선택되고;
    E는 HO, C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; 및 -Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-로부터 선택되고;
    각각의 Ea는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Eb는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    G는 C(O); NR14C(O); C(O)NR14; OH, 할로겐 또는 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, R18로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기; HO 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; 및 HO, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    R18은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭 고리이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R1b는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 옥소, O-C1-C8-알킬, C6-C10-아릴, R1c, 또는 OH로 임의 치환된 C1-C8-알킬로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R1b는 -NR4R4 및 -NR5-C1-C8-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 OH; 할로겐; OH, SC1-C8-알킬, CN, 할로겐, O-C7-C14-아르알킬 또는 O-C1-C8-알킬로 임의 치환된 C6-C10-아릴; O-C7-C14-아르알킬, C3-C15-카르보시클릭기, O-C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알킬로 임의 치환된 C3-C15-카르보시클릭기; O-C1-C8-알킬; -SO2-C1-C8-알킬; 또는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테 로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기 (이 기는 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기, C7-C14-아르알킬, 또는 O-C7-C14-아르알킬로 임의 치환된 C6-C14-아릴로 임의 치환됨)로 임의 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3은 OH, R3b, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R3c, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R3b, C3-C15-카르보시클릭기, 또는 C6-C10-아릴옥시로 임의 치환된 C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3은 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하고, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하고, 0 내지 3개의 R4로 임의 치환된 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복 시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, OH-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(OH)C1-C8-알킬, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환된 3- 또는 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R3c는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
    R3d는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 또한 할로, 시아노, 옥소, OH, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬설포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, 또는 아미노카르보닐로 임의 치환된 C1-C8-알콕시로 임의 치환됨)로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    R4는 OH; OH, C1-C8-알콕시, OH로 임의 치환된 C7-C14-아르알킬, O-C1-C8-알킬, 할로겐, C6-C10-아릴 또는 O-C6-C10-아릴로 임의 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 C6-C10-아릴; OH, C1-C8-알킬, O-C1-C8-알킬 또는 -할로겐으로 임의 치환된 O-C6-C10-아릴; 및 NR4fC(O)NR4gR4h로부터 선택되고;
    R4f, R4h는 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R4g는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    A는
    Figure 112009015337372-PCT00055
    로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되 는 염.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 본 명세서의 실시예 중 어느 하나에 실질적으로 기재되어 있는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 병용되며, 상기 약물과 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재하는 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고, 제1항에 정의한 바와 같은, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112009015337372-PCT00056
    상기 식에서,
    R1a, R1b, R2, U1, U2는 상기 정의한 바와 같고;
    T는 이탈기이다.
    <화학식 III>
    H-R3
    상기 식에서,
    R3은 제1항에 정의한 바와 같다.
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