KR20070093424A - Ａ2ａ 수용체 아고니스트로서 작용하는 퓨린 유도체 - Google Patents

Ａ2ａ 수용체 아고니스트로서 작용하는 퓨린 유도체 Download PDF

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로빈 알렉 페어허스트
로저 존 테일러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 유리 또는 염 형태의 상기 화합물은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법을 개시한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 나타낸 의미를 갖는다.
아데노신 Ａ2Ａ 수용체, 퓨린 유도체, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환.

Description

Ａ2Ａ 수용체 아고니스트로서 작용하는 퓨린 유도체 {Purine Derivatives Acting as A2A Receptor Agonists}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법, 및 약제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007051208489-PCT00001
상기 식에서,
R1은 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C1-C8-알콕시, C6-C10-아릴, R4에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3은 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3은 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시 클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3은 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3은 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C8-알 킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-C7-C14-아르알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어들은 이하의 의미를 갖는다:
"임의로 치환된"은 해당 기가 하나 이상의 위치에서 열거된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
"1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기"는 본원에 사용된 바와 같이 고리 질소 원자를 통해 화 학식 I의 화합물의 시클로펜틸 부분에 부착된다. N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기는 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 경계에 부착되는 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭기일 수 있다. 바람직하게는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기, 특히 N-결합된 피라졸릴, N-결합된 테트라졸릴, N-결합된 트리아졸릴 또는 N-결합된 피리디닐이다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로는 염소이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C5-알킬이다.
본원에 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는 C2-C8-알케닐은 C2-C4-알케닐이다.
본원에 사용된 "C2-C8-알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는 C2-C8-알키닐은 C2-C6-알키닐이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 임의의 것은 하나 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음), 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸을 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 C3-C6-시클로알킬이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 본원에서 정의된 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬기로 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각, 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기 본원에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐 및 C1-C4-알콕시카르보닐이다.
본원에 사용된 "C3-C8-시클로알킬카르보닐"은 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된, 상기 본원에서 정의된 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C3-C8-시클로알킬카르보닐은 C3-C5-시클로알킬카르보닐이다.
본원에 사용된 "C3-C8-시클로알킬아미노"는 탄소 원자에 의해 아미노기의 질소 원자에 부착된, 상기 본원에서 정의된 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C3-C8-시클로알킬아미노는 C3-C5-시클로알킬아미노이다.
본원에 사용된 "C6-C10-아릴"은 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가 카르보시클릭 방향족기를 나타내고, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 페닐 또는 비시클릭기, 예컨대 나프틸일 수 있다. 바람직하게는, C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 상기 본원에서 정의된 C6-C10-아릴로 치환된 알킬, 예를 들어 상기 본원에서 정의된 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C7-C14-아르알킬은 C7-C10-아르알킬, 특히 페닐-C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 각각, 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기 본원에서 정의된 C1-C8-알킬아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬아미노 카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에 사용된 "C5-C15-카르보시클릭기"는 5개 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 방향족 또는 비방향족인 모노시클릭기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 페닐, 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 비시클로데실, 인다닐 또는 인데닐을 나타내며, 또한 이들 중 임의의 것은 1개 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 C5-C15-카르보시클릭기는 C5-C10-카르보시클릭기, 특히 페닐, 시클로헥실 또는 인다닐이다. C5-C15-카르보시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 상의 바람직한 치환체로는 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아미노카르보닐, 니트로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬, 특히 히드록시 또는 아미노를 들 수 있다.
본원에 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기"는 예를 들어 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭기, 예를 들면 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴 리닐, 트리아지닐, 옥사지닐 또는 티아졸릴, 또는 포화 또는 불포화 비시클릭 헤테로시클릭기, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오푸라자닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐일 수 있다. 바람직한 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 들 수 있다. 바람직한 비시클릭 헤테로시클릭기로는 인돌릴, 퀴놀리닐 및 벤즈이미다졸릴을 들 수 있다. 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체로는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨), C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)를 들 수 있다. 특히 바람직한 치환체에는 클로로, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨)이 포함된다.
본원에 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기"는 예를 들어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기, 예를 들면 푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이소트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐 또는 티아졸릴일 수 있다. 바람직한 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 기로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 들 수 있다. 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체에는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 아미노, 니트로, C1-C8-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨), C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)가 포함된다. 특히 바람직한 치환체로는 클로로, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알킬 (히드록시에 의해 임의로 치환됨)을 들 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 용어 또는 "포함하는"과 같은 활용형은 기술된 대상 또는 단계, 또는 대상 또는 단계의 군을 포함하지만 임의의 그밖의 대상 또는 단계, 또는 대상 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아니라는 것을 의미함을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물에 있어서 이하의 것들이 독립적으로 또는 조합되어 본 발명의 바람직한 측면을 이루거나 또는 적합하다:
R1은 적합하게는 하나의 위치에서 옥소, 메틸, 에틸, 페닐, 또는 히드록실에 의해 치환된 메틸에 의해 임의로 치환되는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그러나, R1은 바람직하게는 하나의 위치에서 메틸, 에틸, 페닐, 또는 히드록실에 의해 치환된 메틸에 의해 치환되는, 2개, 3개 또는 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 헤테로시클릭기이다.
R2는 적합하게는 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C5-알킬이다. C6-C8-아릴은 바람직하게는 페닐이다. 그러나, R2는 바람직하게는 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 C2-C5-알킬이다. 특히 바람직한 한 측면에서, R2는 2,2-디페닐-에틸, 2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸, 6-펜에틸 또는 1-히드록시메틸-2-페닐-에틸이다. 특히 바람직한 다른 측면에서 R2는 수소 또는 프로필이다.
유리 또는 염 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물로는
R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C10-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 C6-C10-아릴 (하나 또는 두 위치에서 히드록시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C8- 알킬이고;
R3이 할로, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3이 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH- SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-C7-C14-아르알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물을 들 수 있다.
유리 또는 염 형태의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는
R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, 페닐, 메틸, 에틸에 의해, 또는 히드록시에 의해 치환된 메틸에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 페닐 (하나 또는 두 위치에서 히드록시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3이 할로, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3이 아미노, 히드록시, C7-C10-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-벤질 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 페녹시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노이거나, 또는
R3이 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-벤질옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C4-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C6-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-페닐, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-페닐-R4, -NH-C(=O)-NH-페닐-SO2NH2, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3이 C1-C4-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4- 알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-벤질, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-C(=O)-NH-벤질에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물을 들 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은
R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C1-C8-알콕시, C6-C10-아릴, R4에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3이 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
유리 또는 염 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물로는
R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C10-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R3이 할로, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나; 또는
R3이 히드록시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C10-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C10-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3이 아미노, -NH-C(=O)-NH-R6 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고;
R5가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물을 들 수 있다.
유리 또는 염 형태의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는
R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C8-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고;
R3이 할로, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이거나, 또는
R3이 아미노, 히드록시, C7-C10-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)- NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C8-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노이거나, 또는
R3이 아미노에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐이거나, 또는
R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3이 아미노, -NH-C(=O)-NH-R6 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이고;
R5가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직한 특정한 화학식 I의 화합물로는 이하의 실시예에 기재된 것들을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 젖산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 파라-비페닐 벤조산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 신남산, 예컨대 3-(2-나프탈레닐)프로펜산, 파라-메톡시 신남산 또는 파라-메틸 신남산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 산 부가 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성기, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 잘 알려진 것들과 같은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이에 적합한 것들로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 들 수 있다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
(i) (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 III의 화합물 또는 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜
R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
R3이 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00002
Figure 112007051208489-PCT00003
Figure 112007051208489-PCT00004
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
X는 할로이고,
R7은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는
R7은 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
R7은 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고,
T는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1- C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨)
(B) 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물 또는 하기 화학식 VII의 아미드 형성 유도체와 반응시켜 R3이 -NH-C(=O)-C1-C8-알킬에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 C3-C8-시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00005
Figure 112007051208489-PCT00006
Figure 112007051208489-PCT00007
(상기 식에서, R1 및 R2 상기 정의된 바와 같고, V는 C1-C8-알킬렌 또는 C3-C8-시클로알킬이고, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R8은 C1-C8-알킬임)
(C) 염기의 존재 하에 R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고 V가 C1-C8-알킬렌인 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 R3이 -NH-SO2-C1-C8-알킬에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00008
(상기 식에서, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R9는 C1-C8-알킬임)
(D) 염기 및 촉매의 존재 하에 R1 및 R2이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 R3이 C2-C8-알키닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00009
(상기 식에서, R10은 C1-C8-알킬임)
(E) R1, R2 및 V가 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 R3이 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 치환된 아미노이거나 또는 R3이 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00010
Figure 112007051208489-PCT00011
(상기 식에서, R11은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, R6은 상기 정의된 바와 같음)
(F) 하기 화학식 XII의 화합물을 R6 및 R11이 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00012
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Q는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기임)
(G) 하기 화학식 XIII의 화합물을 디히드록실화하여 R3이 C1-C8-알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007051208489-PCT00013
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 C1-C8-알킬임)
(H) R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고, R12가 C1-C8-알킬인 화학식 XIII의 화 합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노에 의해 임의로 치환되거나 또는 R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
Figure 112007051208489-PCT00014
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Y는 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며 각 경우에서 아미노에 의해 임의로 치환되거나, 또는 Y는 R5임)
(I) 염기의 존재하에 하기 화학식 XV의 화합물을, R11이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며 각 경우에서 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112007051208489-PCT00015
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Y는 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며 각 경우에서 아미노에 의해 치환되거나, 또는 Y는 R5, C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)
(ii) 임의의 보호기를 제거하고, 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
공정 변형법 (A)는 할라이드를 아민과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 임의로 촉매, 예를 들면 요오드화나트륨, 및 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디클로로벤젠, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈 (NMP), 또는 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 100 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 240 ℃이며, 예를 들어 마이크로파 조사를 이용해서 가열한다.
공정 변형법 (B)는 아민을 카르복실산 또는 산 할라이드와 반응시켜 아미드를 형성하기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 염기는 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 건조 테트라히드로푸란 (THF)을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (C)는 아민을 알킬술포닐-할라이드와 반응시켜 알킬술포닐아민을 형성하기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 염기는 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 건조 테트라히드로푸란 (THF)을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (D)는 할라이드를 알킨과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 촉매는 바람직하게는 팔라듐 촉매 (CuI 염과 함께)이며, 염기는 바람직하게는 부틸아민이다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 40 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 160 ℃, 특히 약 120 ℃이다.
공정 변형법 (E)는 아민을 아실-이미다졸 또는 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사 하게 수행할 수 있다. 화학식 X에서 R11은 바람직하게는 이미다졸릴이다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 및/또는 이소프로필 알콜을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (F)는 아민을 아실-이미다졸 또는 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 화학식 XII에서 R11은 바람직하게는 이미다졸릴이다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 및/또는 이소프로필 알콜을 사용해서 수행하는 ㄱ것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (G)는 불포화 카르보시클릭 화합물을 디히드록실화하기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 바람직하게는 디히드록실화제, 예를 들면 오스뮴테트록시드 (OsO4)를 화학량론적 양 도는 촉매량으로, 바람직하게는 재-산화제(re-oxidant), 예컨대 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)와 함께 사용하거나, 또는 별법으로 AD-mix-α 또는 AD-mix-β를 사용한다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (H)는 에스테르를 아민과 반응시켜 아미드를 형성하기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 건조 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
공정 변형법 (I)는 1급 또는 2급 아민을 아실-이미다졸 또는 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용해서 수행하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 톨루엔 및/또는 이소프로필 알콜을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
보호된 관능기 또는 보호기에 대한 참조로, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기재된 바와 같이 관능기의 특성에 따라 보호기를 선택될 수 있으며, 상기 문헌은 또한 보호기를 수소로 대체하는 적합한 방법을 기재하고 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있으며, 그 반대로 할 수도 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수할 수 있으며, 통상의 방식으로 정제할 수 있다. 이성질체, 예를 들면 입체이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들면 상응하는 비대칭으로 치환된, 예를 들어 광학 활성의 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물을 디히드록실화하여 제조하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00016
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
바람직하게는 디히드록실화제, 예를 들면 오스뮴테트록시드 (OsO4)를 화학량론적 양 도는 촉매량으로, 바람직하게는 재-산화제, 예컨대 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)와 함께 사용하거나, 또는 별법으로 AD-mix-α 또는 AD-mix-β를 사용한다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 III 또는 IV의 화합물은 시판되거나, 이들 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 V의 화합물은 R1, R2 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00017
(상기 식에서, V는 C1-C8-알킬렌 또는 C3-C8-시클로알킬임)
반응은 유기 용매, 예를 들어 NMP 또는 CH3CN를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 150 ℃ 내지 220 ℃이다.
화학식 VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물은 시판되거나, 이들 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 R1, R2 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00018
(상기 식에서, Q는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기임)
반응은 유기 용매, 예를 들어 DMSO를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 80 ℃ 내지 150 ℃이다.
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00019
Figure 112007051208489-PCT00020
(상기 식에서, R2 및 L은 상기 정의된 바와 같고, La는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸임)
반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 20 ℃ 내지 80 ℃이다.
화학식 XIV의 화합물은 시판되거나, 이들 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 제조하거나 이하의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00021
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Lb는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸임)
적합한 반응 온도는 80 ℃ 내지 120 ℃이다.
화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물을 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조하거나 이하의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00022
(상기 식에서, R1, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물은 시판되거나, 이들 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XIX의 화합물은 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조한다.
Figure 112007051208489-PCT00023
Figure 112007051208489-PCT00024
(상기 식에서, R2 및 L은 상기 정의된 바와 같고, La는 C1-C8-알킬이고, X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
반응은 불활성 분위기, 예를 들면 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란을 바람직하게는 염기, 예를 들면 피리딘의 존재 하에 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 XX의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XXI의 화합물은 화학식 하기 XXV의 화합물을 디히드록실화하여 제조하거나 또는 이하의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조한다.
Figure 112007051208489-PCT00025
(상기 식에서, R1, R2 및 Lb는 상기 정의된 바와 같음)
바람직하게는 디히드록실화제, 예를 들면 오스뮴테트록시드 (OsO4)를 화학량론적 양 도는 촉매량으로, 바람직하게는 재-산화제, 예컨대 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)와 함께 사용하거나, 또는 별법으로 AD-mix-α 또는 AD-mix-β를 사용한다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXVI의 화합물을 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00026
(상기 식에서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, Lc는 C1-C8-알킬이고, X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란을, 바람직하게는 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 XXIII의 화합물은 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기와, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리페닐포스핀으로부터 생성된 것과 같은 촉매의 존재 하에 (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00028
(상기 식에서, R2 및 L은 상기 정의된 바와 같음)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드를 사용해서 수행하는 것이 편 리하다. 적합한 반응 온도는 60 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃이다.
화학식 XXIV의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XXV의 화합물은 하기 화학식 XXIX의 화합물을 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00029
(상기 식에서, R2 및 Lb는 상기 정의된 바와 같고, Ld는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸임)
반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
화학식 XXVI의 화합물은 하기 화학식 XXX의 화합물을 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00030
(상기 식에서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Le는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸임)
반응은 유기 용매, 예를 들어 THF를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
화학식 XXVII의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물은 R2 및 L이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVIII의 화합물을 실릴화제, 예를 들어 (N,O-비스(트리-메틸실릴)아세트아미드)와 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다. 이 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 건조 디클로로메탄을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 60 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃이다. 바람직한 염은 6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드이며, 이는 국제 특허 출원 WO 01/94368에 기재된 방법을 이용해서 제조한다.
화학식 XXIX의 화합물은 하기 화학식 XXXI의 화합물을 하기 화학식 XXXII의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00031
Figure 112007051208489-PCT00032
(상기 식에서, R2 및 Lb는 상기 정의된 바와 같고, Ld는 C1-C8-알킬이고, X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란을 바람직하게는 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 XXX의 화합물은 하기 화학식 XXXIII의 화합물을 하기 화학식 XXXIV의 화합물과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00033
(상기 식에서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007051208489-PCT00034
(상기 식에서, Le는 C1-C8-알킬이고, X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란을 바람직하게는 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온이다.
화학식 XXXI의 화합물은 하기 화학식 XXXV의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기와, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리페닐포스핀으로부터 생성된 것과 같은 촉매의 존재 하에 (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00035
(상기 식에서, R2 및 Lb는 상기 정의된 바와 같음)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 60 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃이다.
화학식 XXXII의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물은 하기 화학식 XXXVI의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기와, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리페닐포스핀으로부터 생성된 것과 같은 촉매의 존재 하에 (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올과 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112007051208489-PCT00036
(상기 식에서, R2 및 X는 상기 정의된 바와 같음)
반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 탈산소화된 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 40 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃이다.
화학식 XXXIV의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 XXXV의 화합물은 R2 및 Lb가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVV의 염 화합물을 실릴화제, 예를 들어 (N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드)와 반응시켜 제조하거나 또는 본원의 실시예에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다. 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기에서 유기 용매, 예를 들어 건조 디클로로메탄을 사용해서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 60 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃이다. 바람직한 염은 6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드이고, 이는 국제 특허 출원 WO 01/94368에 기재된 방법을 이용해서 제조하였다.
화학식 XXXVI의 화합물은 시판되거나, 이 화합물을 제조하기 위한 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2A 수용체를 활성화하며, 즉 A2A 수용체 아고니스트로서 작용한다. A2A 아고니스트로서의 이들의 특성은 문헌 [L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)]에 기재된 방법을 이용해서 입증할 수 있다.
하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 3.0 μM 미만의 Ki 값을 가지며, 대부분의 경우에는 1.0 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1, 4, 7, 12, 22, 37, 40, 45, 47, 54, 64, 67, 77, 86, 96, 109, 127, 150 및 157의 화합물은 각각 0.197, 0.172, 0.043, 0.272, 0.138, 0.121, 0.067, 0.017, 0.010, 0.072, 0.049, 0.071, 0.020, 0.040, 0.002, 0.005, 0.003, 0.006 및 0.003 μM의 Ki 값을 갖는다.
이하 다르게는 "본 발명의 제제"라고도 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2A 수용체 활성화와 관련하여 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환 진행의 감소를 야기한다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 만성적 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐포, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 의한 기도 과민성의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라 키드성, 카타르성, 크룹성, 만성적 또는 프티노이드 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 진폐증 (반복적인 먼지 흡입에 의해 유발되는 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 주로 동반하는 염증성, 보통 직업적인 폐 질환)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도되는 천식을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 예를 들어 천명 증상을 나타내고, 주된 의료적 관심의 대상이라고 확립된 환자 카테고리인 "천명의 유아"라고 진단되거나 진단가능하며, 현재에 이르러 발단기 또는 초기상 천식환자라고 종종 확인되는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 상태를 "천명의 유아 증후군"이라 지칭함).
천식의 치료에서 예방적 효과는 증상 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 감소, 폐 기능 개선 또는 개선된 기도 과민성으로 증명될 것이다. 이는 또한 다른 대증 요법, 즉, 증상 발작이 발생했을 때, 이러한 증상 발작을 제한 또는 중단시키거나 이를 의도로 하는 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성 감소로 증명할 수 있다. 천식에서의 예방적 잇점은 특히 "아침에 악화되는" 경향이 있는 대상체에서 분명할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 상당한 비율의 천식환자에게 보편적인 확인된 천식 증후군이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6 시 사이에, 즉, 일반적으로 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에 나타나는 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명의 제제의 소염 활성, 특히 호산구 활성화 억제와 관련된 소염 활성과 관련하여, 본 발명의 제제는 또한 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련된 것)의 치료 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군에 의한 또는 이에 동반되는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충성 (특히 후생동물성) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 녹내장 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 그 밖의 질환 또는 상태, 특히 염증 요소를 갖는 질 환 또는 상태의 치료, 예를 들어 결막염, 건조 각막결막염 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 상태, 알레르기성 비염을 비롯한 코 관련 질환, 및 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 경화종, 베게너 육아종, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 그레이브스 병, 사르코이도증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전포도막염 및 후포도막염), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (신증후군, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 사소한 변화 신병증의 존재 및 부재)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사병, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장, 재관류에 의한 허혈 조직/기관 손상 및 욕창이 있다.
염증성 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제함에 있어서의 본 발명의 제제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]; 및 [Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188]에 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물과 같은 다른 약물과의 조합물에 사용하기 위한 공치료제로서 유용하고, 특히 상기 언급한 바와 같은 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시 예를 들면 이러한 약물의 치료 활성 증진제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적인 부작용의 감소의 수단으로서 유용하다.
본 발명의 제제는 고정된 제약 조성물 중에 다른 약물과 혼합할 수 있거나 또는 다른 약물과 개별적으로 전에, 또는 다른 약물과 동시에 또는 후에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물로 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 제제의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 제제 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물에 있을 수 있다.
적합한 소염제 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO　03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(등록상표) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (비크 굴덴), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-프라우), 아로필린 (알미랄 프로데스파마), PD189659/PD168787 (파르케-다비스), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스), T-440 (타나베), KW-4490 (교와 하꼬 고교), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345, 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것을 들 수 있다.
적합한 기관지확장제 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, 및 WO 04/05285에 기재된 화합물, 예를 들면 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 본원에 참고로 포함된 문헌인 WO 0075114의 (유리된 형태 또는 염 형태 또는 용매화 형태의) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 (유리된 형태 또는 염 형태 또는 용매화 형태의) 화학식 I의 화합물, 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 및 WO 05/07908의 화합물을 들 수 있다.
적합한 공동 소염제 및 기관지확장제 약물로는 공동 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/무스카린 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812 및 US 2004/0242622에 개시된 것을 들 수 있다.
적합한 항히스타민제 약물로는 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것을 들 수 있다.
본 발명의 제제와 소염제 약물의 다른 유용한 조합은 다른 케모킨 수용체 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-프라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 타케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이 다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물을 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 반응하는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어, 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 흡입으로 (예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서) 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재한 바와 같은 공동-치료제, 예컨대 소염제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형으로는 정제 및 캡슐제가 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 증량제, 예컨대 락토오스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 임의로 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토오스, 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터 보호해 주는 화합물, 예컨대 스테아르산마그네슘 (전형적으로, 0.05 내지 2 ％ 스테아르산마그네슘)과 함께, 입자 직경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입성 형태, 예를 들면 에어로졸 또는 기타 분무성 조성물 또는 흡입성 미립자, 예를 들면 미분화 형태의 본 발명의 제제, (B) 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입성 의약, (C) 흡입 기기와 관련하여 흡입성 형 태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제품, 및 (D) 흡입성 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 기기를 포함한다.
본 발명을 실행하는 데에 사용된 화학식 I의 화합물의 투여량은, 물론 예를 들어 치료할 구체적인 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1 일 투여량은 0.005 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1 일 투여량은 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
사용된 약어들은 다음과 같다: CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, THF는 테트라히드로푸란이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, HCl은 염산이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다.
중간체의 제조
하기 화학식 A의 중간체는 아래 표 1에 나타나 있으며, 이하에는 상기 중간체의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure 112007051208489-PCT00038
Figure 112007051208489-PCT00039
중간체 AA
카르본산 (1S,4R)-4-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]- 시클로펜트 -2-에닐 에스테르 에틸 에스테르
AA1) (2-클로로-9H-퓨린-6-일)-(2,2-디페닐-에틸)-아민:
2,6-디클로로퓨린 (20.00 g, 106 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF (250 ml) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아민 (16.38 g, 127 mmol)에 이어서 2,2-디페닐에틸-아민 (25.00 g, 127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 6 시간 후 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매의 50％를 진공에서 제거하고, MeOH로 대체하였다. 생성된 침전물을 여과 및 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m, 10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).
AA2) (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에놀:
(2-클로로-9H-퓨린-6-일)-(2,2-디페닐-에틸)-아민 (12.92 g, 36.97 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 THF (100 mL) 및 건조 DMSO (2 mL)를 가하고, 현탁액을 얼음-조에서 냉각시켰다. 이어서 수소화나트륨 95％ (0.89 g, 36.97 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (5.00 g, 35.20 mmol) 및 트리페닐-포스핀 (1.38 g, 5.28 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 THF (50 mL)를 가하였다. 이 용액을 주사기를 통해 음이온 용액에 가하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.03 g, 1.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시키고, 강력 교반되는 디에틸 에테르 (300 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, 여과물을 취하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1H), MS (ES+) m/e 432 (MH+).
AA3) 카르본산 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르:
(1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에놀 (3.00 g, 6.95 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 THF (100 mL)를 가한 다음, 건조 피리딘 (1.10 g, 13.90 mmol)을 첨가하였다. 에틸 클로로포르메이트 (3.02 g, 27.80 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)과 10 ％ 시트르산 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하여 여과하였으며, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70 (br s, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 6.35 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).
중간체 AB
카르본산 (1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르
AB1) 비스-(4-메톡시-페닐)-메탄온 옥심
4,4'-디메톡시벤조페논 (25 g, 103 mmol)을 에탄올 (150 mL) 및 피리딘 (30 mL) 중에 현탁시켰다. 히드록실아민 하이드로클로라이드 (21.50 g, 310 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸아세테이트/시클로헥산으로부터 결정화한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70 (s, 1H), 7.40 (d of d, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
AB2) C,C-비스-(4-메톡시-페닐)-메틸아민
비스-(4-메톡시-페닐)-메탄온 옥심 (20 g, 77.82 mmol)을 암모니아 (450 mL) 및 에탄올 (90 mL) 중에 현탁시켰다. 암모늄 아세테이트 (3.00 g, 38.91 mmol)를 첨가한 다음, 아연 분말 (25.29 g, 389.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 서서히 가열하였다. 비등 상태가 중단되었을 때, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite; 등록상표)를 통해 여과하였으며, 상들이 분리되었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (s, 6H).
AB3) 비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-(2-클로로-9H-퓨린-6-일)-아민:
중간체 AA1와 유사한 절차를 이용해서 2,6-디클로로퓨린 및 C,C-비스-(4-메톡시-페닐)-메틸아민 (AB2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
AB4) (1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀:
중간체 AA2와 유사한 절차를 이용해서 비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-(2-클로로-9H-퓨린-6-일)-아민 (AB3)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+).
AB5) 3-옥시-벤조트리아졸-1-카르복실산 에틸 에스테르:
문헌 [Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters (2003), 5(9), 1483-1485]의 절차에 의해 1-히드록시벤조트리아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60(q, 2H), 1.55(t, 3H).
AB6) 카르본산 (1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르:
(1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀 (8.00 g, 16.75 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 피리딘 (80 mL)에 이어서 디이소프로필아민 (16 mL)을 첨가하였다. 촉매량의 DMAP에 이어서 3-옥시-벤조트리아졸-1-카르복실산 에틸 에스테르 (6.94 g, 33.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후에 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 2M HCl (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로-메탄/메탄올 50:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H).
중간체 AC
카르본산 (1S,4R)-4-(2,6- 디클로로 -퓨린-9-일)- 시클로펜트 -2- 에닐 에스테르 에틸 에스테르
AC1) (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀:
2,6-디클로로퓨린 (10 g, 52.90 mmol), (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (10 g, 70.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.20 g, 3.50 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (약 3 mmol/g, 11.60 g, 35.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 THF (80 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 서서히 교반하였다. 트리에틸아민 (20 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 중합체 지지된 트리페닐포스핀을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 / 메탄올 25:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
AC2) 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르:
중간체 AA3과 유사한 절차를 이용해서 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에놀 (AC1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MeOH로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+.
하기 화학식 B의 중간체는 아래 표 2에 나타나 있으며, 이하에는 상기 중간체의 제조 방법이 기재되어 있다.
Figure 112007051208489-PCT00040
Figure 112007051208489-PCT00041
Figure 112007051208489-PCT00042
Figure 112007051208489-PCT00043
Figure 112007051208489-PCT00044
중간체 BA1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
a) {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민:
카르본산 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA) (2.00 g, 3.97 mmol)를 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 THF (20 mL)를 가한 다음, 4-메틸-피라졸 (0.36 g, 4.37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.16 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.23 g, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.10(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 12H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.05(s, 3H), MS (ES+) m/e 496 (MH+).
b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
{2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민 (단계 1)(1.50 g, 3.03 mmol)을 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸-모르폴린 N-옥시드 (0.71 g, 6.06 mmol)를 첨가하고, 이어서 오스뮴테트록시드 (3 mL, 물 중 4 ％)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.90(br s, 1H), 7.40-7.15(m, 12H), 5.95(m, 1H), 5.65(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.30(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(s, 3H), MS (ES+) m/e 531 (MH+).
중간체 BA2 - BA5
이들 화합물, 즉 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA3);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-피라졸-1-일-시클로-펜탄-1,2-디올 (중간체 BA5)은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA1)과 유사한 절차에 의해 단계 1에서의 4-메틸피라졸을 적절한 5-원 질소 헤테로사이클로 대체함으로써 제조하였다.
중간체 BA6
(1R,2S,3R,5S)-3-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
a) 2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린:
카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC) (3 g, 8.75 mmol), 5-에틸-2H-테트라졸 (0.94 g. 9.62 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.40 g, 0.44 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.35 g, 1.32 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 THF (40 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 서서히 교반하였다. 트리에틸아민 (20 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 고체를 여과하여 생성물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.55(s, 1H), 6.35(m, 1H), 6.25(m, 1H), 6.05(m, 1H), 5.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.30(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 351 (MH+).
b) {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민:
2,6-디클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린 (단계 1) (0.2 g, 0.57 mmol)을 아르곤 분위기 하에 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아민 (0.088 g, 0.68 mmol)에 이어서 2,2-디페닐에틸아민(0.123 g, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 2M HCl (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.30(m, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.80(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.85(q, 2H), 2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 512 (MH+).
c) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
중간체 BA1, 단계 2와 유사한 절차를 이용해서 {2-클로로-9-[(1R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민 (단계 1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(Isolute; 상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.45-7.15(m, 10H), 5.30(m, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.05(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.25 (t, 3H), MS (ES+) m/e 546 (MH+).
중간체 BA7
(1R,2S,3R,5S)-3-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 중간체 BA6과 동일한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 (1H-피라졸-4-일)-메탄올 (단계 1)로 대체함으로써 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)으로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 546 (MH+).
중간체 BA8
(1R,2S,3R,5S)-3-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA6)과 유사한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 4-에틸-1H-피라졸 (중간체 CA) (제1 단계 a)로 대체함으로써 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 544.23 (MH+)
중간체 BA9
3-[2- 클로로 -6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA6)과 유사한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 4-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸 (제1 단계 a)로 대체함으로써 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 545.24 (MH+)
중간체 BB1 - BB6
이들 화합물, 즉 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB1);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB2);
1-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-2,3-디히드록시-시클로펜틸)-1H-피리딘-2-온 (중간체 BB3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-인다졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB4);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-피라졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB5);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(3-페닐-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB6)은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA1)과 유사한 절차에 의해 단계 (a)에서의 카르본산 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA)를 카르본산 (1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AB)로 대체하고 4-메틸피라졸을 적절한 5-원 질소 헤테로사이클로 대체하여 제조하였다.
중간체 BB7
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[ 비스 -(4- 메톡시 - 페닐 )- 메틸 ]-아미노}-2- 클로로 -퓨린-9-일)-5-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
a) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피라졸-1-일]-시클로펜탄-1,2-디올:
표제 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA1)과 유사한 절차에 의해 단계 1에서의 카르본산 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA)를 카르본산 (1S,4R)-4-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AB)로 대체하고 4-메틸피라졸을 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-피라졸로 대체하여 제조하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70(m, 4H), 7.50-7.20(m, 13H), 6.85(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.60(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 4H), 4.30(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.00(m, 1H), 2.70(m, 1H), 1.10(s, 9H).
b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피라졸-1-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 1) (0.2 g, 0.24 mmol)을 THF (0.5 mL)를 갖는 플라스크에 넣었다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 0.26 mL, 0.26 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 592 (MH+).
중간체 BC1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2- 클로로 -6-((S)-1- 히드록시메틸 -2- 페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 중간체 BA6과 동일한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 4-에틸 피라졸 (단계 1)로 대체하고 2,2-디페닐에틸아민을 (S)-2-아미노-3-페닐-프로판-1-올로 대체하여 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. LCMS (전자분무): m/z [MH+] 498.25 1H NMR (MeOD) : 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
중간체 BD1
(1S,2R,3S,5R)-3-(2- 클로로 -6- 펜에틸아미노 -퓨린-9-일)-5-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-시 클로펜탄 -1,2- 디올
이 화합물은 중간체 BA6과 동일한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 4-에틸 피라졸 (단계 1)로 대체하고 2,2-디페닐-에틸아민을 페닐에틸아민으로 대체하여 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. LCMS (전자분무) : m/z [MH+] 468.20 1H NMR (MeOD) : 1.25 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
중간체 BE1
(1R,2S,3R,5S)-3-(2- 클로로 -6-(1-에틸- 프로필아미노 -퓨린-9-일)-5-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 중간체 BA6과 동일한 절차를 이용해서 5-에틸-2H-테트라졸을 4-에틸 피라졸 (단계 1)로 대체하고 2,2-디페닐-에틸아민을 1-에틸-프로필아민으로 대체하여 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. LCMS (전자분무): m/z [MH+] 434.23 1H NMR (MeOD) : 0.85 (t,9H), 1.15 (q, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
중간체 BF1
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2- 비스 -(4-히드록시- 페닐 )- 에틸아미노 ]-2- 클로로 -퓨린-9-일}-5-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA6)과 유사한 절차를 이용해서 2,2-디페닐에틸아민을 4,4'-(2-아미노에틸리덴)비스-페놀 (제2 단계 b)로 대체하여 카르본산 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 578.34 (MH+)
하기 표 3에 나타낸 N-헤테로시클릭 중간체는 화학식 B의 중간체의 합성에 사용되며, 이하에서는 그의 제조 방법에 대해 기술한다.
Figure 112007051208489-PCT00045
중간체 CA
4-에틸-1H- 피라졸
a) 4-트리메틸실라닐에티닐-1H-피라졸:
4-요오도-1H-피라졸 (20.0 g, 103 mmol)을 무수 THF (150 ml) 중에 용해시키고, 트리메틸실릴 아세틸렌 (72.8 ml, 515 mmol)을 불활성 분위기 하에 가하였다. 디에틸-아민 (150 ml), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (10.8 g, 15 mmol) 및 요오드화 구리 (2.9 g, 15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 방치하여 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 불용성 불순물을 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 불용성 불순물을 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 디에틸 에테르:이소-헥산 (20:80 내지 100:0)의 농도구배계로 용출시키는 건조 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. [MH+] 165.07 1H NMR (DMSO): 0.00(s, 9H), 7.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H)
b) 4-에티닐-1H-피라졸:
THF (50 ml) 중 4-트리메틸실라닐에티닐-1H-피라졸 (6.5 g, 0.040 mol)의 용액을 물 (10 ml) 중 수산화리튬 (0.95 g, 0.040 mol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 방치하여 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과하고, 수층을 분리하였다. 수층을 n-부탄올로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. [MH+] 93.04 1H NMR (MeOD): 3.30 (s, 1H), 7.70 (br s, 2H).
c) 4-에틸-1H-피라졸:
에탄올 (40 ml) 중 4-에티닐-1H-피라졸 (0.74 g, 0.008 mol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (0.074 g, 10 중량％)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 수소화한 다음, 촉매를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. [MH+] 97.07 1H NMR (MeOD): 1.20 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 7.40 (s, 2H).
중간체 CB
4-( tert -부틸- 디페닐 - 실라닐옥시메틸 )-1H- 피라졸
a) (1H-피라졸-4-일)-메탄올:
4-에틸피라졸 카르복실레이트 (10 g, 71.40 mmol)를 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 THF (100 mL)를 가한 다음, 수소화 리튬 알루미늄 (THF 중 1M, 100 mL, 100 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 4 시간 후에 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 얼음-조에서 냉각하고, 반응 혼합물 is quenched with 물 (3.8 mL)에 이어서 15％ 수산화나트륨 (3.8 mL)으로 켄칭하고, 마지막으로 물 (11.4 mL)로 다시 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 속슬렛(Soxhlet) 내에 넣었다. 24 시간 동안 계를 통해 THF를 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 2H), 4.55(s, 2H).
b) 4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-피라졸:
(1H-피라졸-4-일)-메탄올 (0.55 g, 5.61 mmol) 및 이미다졸 (0.953 g, 14.00 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 DMF (2.2 mL)를 가하고, 이어서 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (1.85 g, 6.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후에 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/이소헥산 1:8)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70(m, 4H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 6H), 4.75(s, 2H), 1.10(s, 9H).
중간체 CC
5-에틸-2H- 테트라졸
a) 5-비닐-2H-테트라졸:
이 화합물은 문헌 [C. Arnold, Jr and D. N. Thatcher J. Org. Chem. 1969, 34, 1141]의 절차에 의해 아크릴로니트릴, 아지드화나트륨 및 알루미늄 클로라이드로부터 제조하였다. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 6.95(d of d, 1H), 6.45(d of d, 1H), 5.95(d of d, 1H).
b) 5-에틸-2H-테트라졸:
5-비닐-2H-테트라졸 (1.20 g, 12.50 mmol)을 메탄올 (75 ml) 중에 용해시키고, 촉매량의 목탄 상 10％ 팔라듐을 첨가하고 용액을 H2의 분위기 하에 둠으로써 화합물을 수소화하였다. 1 시간 후에 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (아세톤-d6, 400 MHz); 3.00(q, 2H), 1.35(t, 3H).
중간체 CD
2-(1-에틸-1H- 이미다졸 -4-일)- 에틸아민
a) 7,8-디히드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온:
이 화합물은 문헌 [Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363]의 절차에 의해 히스타민으로부터 제조하였다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.50(t, 2H), 3.00(t, 2H).
b) 2-에틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이윰 요오다이드:
7,8-디히드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온 (1.00 g, 7.30 mmol) 및 에틸 요오다이드 (3.42 g, 21.90 mmol)를 10-20 mL 마이크로파 바이알 내에 넣었다. 아세토니트릴 (10 mL)을 가하고, 마이크로파 조사를 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 1 시간 후에 NMR에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 결정질 물질을 여과하고, 빙냉 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 4.35(q, 2H), 3.65(t, 2H), 3.15(t, 2H), 1.60(t, 3H).
c) 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민:
표제 화합물은 문헌 [Rahul Jain and Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363]의 절차에 의해 2-에틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이윰 요오다이드로부터 제조하였다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.60(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.00(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.45(t, 3H).
중간체 DA
6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 카르복실산 메틸 에스테르
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (국제 특허 출원 WO 01/94368에 기술된 방법을 이용해서 제조됨)(18.2 g, 40.9 mmol)를 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 CHCl3 (250 mL) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (50 mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 MeOH (200 mL) 중에 용해시키고 여과하였으며, 백색 고체를 MeOH (2 x 200 mL)로 세척하였다. 고체를 물 중에 현탁시키고, 30 분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 물 (100 mL), MeOH (2 x 100 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz); 8.30(m, 1H), 8.50(m, 1H) 7.45-7.20(m, 10H), 4.80-4.55(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.4 (s, 2H).
중간체 DB
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((1R,4S)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 DA) (10.8 g 28.9 mmol)를 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 건조 디메틸 술폭시드 (5 mL)를 가하고, 현탁액을 얼음-조에서 냉각하였다. 이어서 수소화나트륨 95％ (0.69 g, 28.9 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (1S,4R)-시스 4-아세톡시-2-시클로펜텐-1-올 (3.9 g, 27.5 mmol), 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (1.27 g, 1.38 mmol)을 아르곤 분위기 하에 오븐-건조된 플라스크 내에 넣었다. 건조 탈산소화된 테트라히드로푸란 (20 mL)을 가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 주사기를 통해 음이온 용액에 가하고, 이어서 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 0％ 내지 10％ MeOH)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.30(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.60(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.30(m 2H), 4.00(s, 2H), 2.65(s, 3H).
중간체 DC
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((1R,4S)-4-에톡시카르보닐옥시-시클로펜트-2-에닐)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
이 화합물은 카르본산 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에닐 에스테르 에틸 에스테르 (중간체 AA3)와 유사한 절차에 의해 (1S,4R)-4-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜트-2-에놀을 6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((1R,4S)-4-히드록시-시클로펜트-2-에닐)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 2)로 대체하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 528.3 (MH+).
중간체 E
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (361 mg, 0.63 mmol)를 에틸-1,2-디아민 (3.8 g, 63.4 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 감압하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 농도구배로서 H20 + 0.1％ 트리플루오로아세트산 중 0％ MeCN 내지 100％ MeCN)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 NaOH (aq)와 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 감압시켜 표제 화합물을 얻었다. (MH+ 598.39).
중간체 EA
피리딘-4-일-카르밤산 페닐 에스테르
4-아미노 피리딘 (500 mg, 5.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (685 mg, 5.3 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 페닐 클로로포르메이트 (830 mg, 5.3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄 (x2)으로 세척하였다. 유기물을 모아서 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 EB
(R)-[1,3'] 비피롤리디닐
a) (R)-1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐:
THF (200 ml) 중 6 M 황산 (37.2 ml) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (19.11 ml, 0.147 mol)의 빙냉 용액에 (R)-(1)-벤질-3-아미노-피롤리딘 (10 g, 0.057 mol)을 적가 처리하였다. THF (150 ml) 중 6M 황산 (37.2 ml), 및 수소화붕소나트륨 펠릿 (8.62 g, 0.227 mol)을 동시에 첨가하고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (10 ml)을 가하여 수소화붕소나트륨 펠릿의 용해를 보조하였다. 실온에서 12 일 동안 교반한 다음, 얼음-조를 사용해서 혼합물을 냉각하고, 물 (500 ml)을 가하였다. 수산화나트륨 펠릿 (pH<10)을 첨가하여 용액을 염기성화하고, 이어서 진공 하에 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 분취물을 모아서 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 초음파 처리하고, 진공 하에 여과하였다. 여과물을 다시 진공 감압하고, 조 생성물을 아세토니트릴 (8 ml) 중에 용해시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다.
b) (R)-[1,3']비피롤리디닐:
아르곤 분위기 하에 메탄올 (25 ml) 중 (R)-1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐 (0.517 g, 2.24 mmol)의 용액을 탄소 상 수산화팔라듐 (0.1 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트(상표명) 여과 물질을 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 어두운 오렌지색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
중간체 EC
1,3-디(R)- 피롤리딘 -3-일- 우레아
a) 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아:
DCM (10 ml) 중 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (5.0 g, 28.4 mmol)를 포함하는 용액을 CDI (2.3 g, 14.2 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 분취액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 연한 오렌지색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
b) 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아:
아르곤의 불활성 분위기 하에 에탄올 (80 ml) 중 1,3-비스-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-우레아 (5.34 g, 14.1 mmol)의 용액에, 탄소 상 수산화팔라듐 (1.07 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 2 일 동안 두고, 이후 혼합물을 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하였다. 유기 분취물을 모아서 진공에서 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
중간체 ED
3-이소시아네이토-벤젠술폰아미드
건조 1,4-디옥산 (25 ml) 중 3-아미노벤젠술폰아미드 (1 g, 5.8 mmol)의 강력 교반된 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (1.72 g, 8.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 EE
4- 이소시아네이토 - 벤젠술폰아미드
이 화합물은 3-이소시아네이토-벤젠술폰아미드 (중간체 ED)와 유사한 절차를 이용해서 3-아미노벤젠-술폰아미드를 4-아미노벤젠술폰아미드로 대체하여 4-아미노벤젠술폰아미드로부터 제조하였다.
중간체 FB
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
a) {(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA7)로부터 제조하였다.
b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제1 단계 a)를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (15 ml) 중 (4 M) HCl을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 중 0-100％ MeCN - 0.1％ HCl)에 의해 정제하였다. 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 596.38 (MH+).
중간체 FC
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3] 트리아졸 -2-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
a) ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다.
b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FB, 제2 단계 b)과 유사한 절차를 이용해서 ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 595.40 (MH+).
최종 화합물의 제조
하기 화학식 I의 화합물은 이하의 표에 나타나 있다. 이러한 화합물의 제조 방법은 이하에 기술되어 있다. 하기 표는 또한 질량 분광도, MH+ {ESMS), 데이터를 나타낸다. 유리 형태로 존재하는 실시예 39 및 55의 화합물을 제외하면 실시예의 화합물은 트리플루오로아세테이트 염으로 제조되었다.
<화학식 I>
Figure 112007051208489-PCT00046
Figure 112007051208489-PCT00047
Figure 112007051208489-PCT00048
Figure 112007051208489-PCT00049
Figure 112007051208489-PCT00050
Figure 112007051208489-PCT00051
Figure 112007051208489-PCT00052
실시예 1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노- 시클로헥실아미노 )-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA1) (0.25 g, 0.47 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.27 g, 2.36 mmol)을 건조 DMSO (2 mL)를 갖는 플라스크 내에 넣었다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 교반하였다. 48 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 608 (MH+).
실시예 2-12
이들 화합물, 즉 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 2 );
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-펜에틸아미노-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 5 );
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 6);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 7);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 8);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((S)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 9);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 10);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 11 );
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-피라졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 12);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 13);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 14);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1H-indol-3-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 15);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 16);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-시클로hex-1-에닐-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 17);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 18)은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 적절한 아민으로 대체하여 표 2에 나타낸 중간체들로부터 제조하였다.
실시예 19
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-펜에틸아미노-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB1) (0.04 g, 69.5 mmol) 및 펜에틸아민 (0.042 g, 350 mmol)을 0.5-2.5 mL 마이크로파 바이알 내에 넣었다. 디클로로벤젠 (0.5 mL)을 가하고, 마이크로파 조사를 이용해서 반응 혼합물을 240 ℃로 가열하였다. 1 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1 ％ TFA 중 0-100 ％ 아세토니트릴)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30-7.15(m, 6H), 4.85(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.75(m, 2H), 2.95(t, 2H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.05 (s, 3H), MS (ES+) m/e 435 (MH+).
실시예 20-28
이들 화합물, 즉 3-{6-아미노-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (실시예 20);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 21);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 22);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 23);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 24);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2S)-2-히드록시-indan-1-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 25);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-펜에틸아미노-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 26);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 DB (실시예 27);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-피라졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 28)은 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-펜에틸아미노-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로-펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 13)와 유사한 절차를 이용하여 펜에틸아민을 적절한 아민으로 대체하여 표 2에 나타낸 중간체들로부터 제조하였다.
실시예 29
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2R)-2-히드록시- 시클로펜틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 22) (0.060 g, 0.10 mmol)을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 촉매량의 20％ 목탄 상 수산화팔라듐을 첨가하고 용액을 H2의 분위기 하에 둠으로써 화합물을 탈보호하였다. 18 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 415 (MH+).
실시예 30
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1S,2S)-2-히드록시- 시클로펜틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
표제 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1R,2R)-2-히드록시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 29)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-아미노-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 23)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 415 (MH+).
실시예 31
N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (0.020 g, 36 mmol)을 건조 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.023 g, 180 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.002 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 596 (MH+).
실시예 32
N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]-에틸}- 메탄술폰아미드
실시예 31과 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 및 메실 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 632 (MH+).
실시예 33
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB1) (0.020 g, 35 mmol)을 TFA (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.50(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.15 (s, 3H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).
실시예 34 및 35
이들 화합물, 즉 1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-1H-피리딘-2-온 (실시예 34); 및
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(3-페닐-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 35)은 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 33)와 유사한 절차를 이용해서 중간체 BB1, BB3-BB5 (표 2)로부터 제조하였다.
실시예 36
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
a) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-클로로-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BB1) (0.1 g, 0.17 mmol), 1-헥신 (0. 42 g, 1.70 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.008 g, 43 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.031 g, 43 mmol), 트리페닐포스핀 (0.023 g, 86 mmol), 디에틸아민 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL)를 0.5-2.5 mL 마이크로파 바이알 내에 넣었다. 마이크로파 조사를 이용해서 반응 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 1 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)과 2M HCl (20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 / 메탄올 25:1)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 622(MH+).
b) (1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트:
표제 화합물은 실시예 44와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (단계 1)로부터 제조하였다. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.45(t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.00(t, 3H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
실시예 37-40
이들 화합물, 즉 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 37);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-피라졸-1-일-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 38);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(3-페닐-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 39);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 40)은 ((1R,2S,3R,5S)-3-(6-아미노-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 36)와 유사한 절차를 이용해서 중간체 BB1, BB2, BB4-BB7 (표 2)로부터 제조하였다.
실시예 41
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-2- 헥스 -1- 이닐 -퓨린-9-일]-5-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[비스-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-2-헥스-1-이닐-퓨린-9-일)-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 36, 단계 1)과 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA6)로부터 제조하였다.
실시예 42
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 1) (0.020 g, 0.028 mmol)를 DCM (2 ml) 중에 용해시켰다. 톨루엔 (2 ml) 및 iPrOH (1 ml)를 가하고, 이어서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (국제 특허 출원 WO 01/94368에 기술된 방법을 이용하여 제조됨) (DCM 중 0.1 M 용액 0.03 mmol)를 가하였다. 디클로로메탄을 진공에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48 시간 후에 LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1 ％ TFA 중 0-100 ％ 아세토니트릴)에 의해 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 811.5 (MH+).
실시예 43
1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 실시예 43과 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-아미노-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 757.4 (MH+).
실시예 44
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜틸]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}-3-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -4-일)- 우레아
이 화합물은 실시예 42와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 7)로부터 제조하였다.
실시예 45
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -4-일)- 우레아
이 화합물은 실시예 42와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (이하에 기술된 실시예 49)로부터 제조하였다.
실시예 46
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA7) (0.020 g, 37 mmol), 1-(2-아미노-에틸)피페리딘 (0.047 g, 370 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.0055 g, 37 mmol)을 0.5-2.5 mL 마이크로파 바이알 내에 넣었다. 아세토니트릴 (0.25 mL) 및 NMP (0.25 mL)를 가하고, 마이크로파 조사를 이용해서 반응 혼합물을 1 시간 동안 200 ℃로 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 638 (MH+).
실시예 47 내지 61
이들 화합물, 즉 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 47);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-에틸-피라졸-1-일)-5-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-펜에틸아미노-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올(실시예 49);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 50);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-에틸-피라졸-1-일)-5-[6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 51);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 52);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2,6-비스-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 53);
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-펜에틸아미노-퓨린-9-일}-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 54);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-에틸-피라졸-1-일)-5-[6-펜에틸아미노-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 55);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-펜에틸아미노-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 56);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-에틸-피라졸-1-일)-5-[2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-6-펜에틸아미노-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 57);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 58);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 59);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 60);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 61)은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 적절한 아민으로 대체하여 표 2에 나타낸 중간체들로부터 제조하였다.
실시예 62
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르
a) 6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,4S)-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르:
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-((1R,4S)-4-에톡시카르보닐옥시-시클로펜트-2-에닐)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.91 g, 9.3 mmol), (1H-피라졸-4-일)-메탄올 (1.0 g, 10.2 mmol) 및 Ph3P (0.73 g, 2.8 mmol)를 아르곤 하에 건조 탈산소화된 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. Pd2(dba)3 (0.85 g, 0.93 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출제 DCM 중 0％ MeOH 내지 3％ MeOH)에 의해 표제 물질을 얻었다 (MH+ 536.42).
b) 9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르:
6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,4S)-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜트-2-에닐]-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 0.93 mmol) 및 4-메틸-모르폴린-4-옥시드 (218 mg, 1.86 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시켰다. OsO4 (H2O 중 4％) (1.5 ml)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 이어서 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 모아서 MgSO4 상에서 건조하여 여과하고, 용매를 진공에서 감압하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출제 디클로로메탄 중 3％ 내지 7％ MeOH)에 의해 표제 물질을 얻었다 (MH+ 570.36).
실시예 63 및 64
이들 화합물, 즉 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 (실시예 63); 및
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (R)-피롤리딘-3-일 아미드 (실시예 64)은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62)로부터 제조하였다.
실시예 65
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-[3-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -4-일)- 우레이도 ]-에틸}-아미드
이 화합물은 실시예 42와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드로부터 제조하였다.
실시예 66
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [2-(3-펜에틸-우레이도)-에틸]-아미드
표제 화합물은 실시예 42와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 펜에틸-아미드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드로부터 제조하였다.
하기 화학식 I의 다른 화합물은 아래 표 5에 나타나 있다. 이러한 화합물의 제조 방법은 이하에 기술되어 있다. 하기 표는 또한 질량 분광도, MH+ {ESMS), 데이터를 나타낸다. 실시예의 화합물을 표시된 바와 같이 트리플루오로아세테이트 염으로서 또는 유리 형태로 제조되었다.
<화학식 I>
Figure 112007051208489-PCT00053
Figure 112007051208489-PCT00054
Figure 112007051208489-PCT00055
Figure 112007051208489-PCT00056
Figure 112007051208489-PCT00057
Figure 112007051208489-PCT00058
Figure 112007051208489-PCT00059
Figure 112007051208489-PCT00060
Figure 112007051208489-PCT00061
Figure 112007051208489-PCT00062
Figure 112007051208489-PCT00063
Figure 112007051208489-PCT00064
Figure 112007051208489-PCT00065
Figure 112007051208489-PCT00066
Figure 112007051208489-PCT00067
실시예 67
N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(5- 메틸 - 테트라졸 -2-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}- 메탄술폰아미드
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 7 ) (30 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.012 ml, 0.088 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.003 ml, 0.04 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 660 (MH+).
실시예 68
N-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 메탄술폰아미드
표제 화합물은 N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-메탄술폰아미드 (실시예 67)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 7)를 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로 대체하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 674 (MH+).
실시예 69-71
이들 화합물, 즉 1-((R)-1-{6-(1-에틸-프로필아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 (실시예 69) MS (ES+) m/e 344 (MH+/2);
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 (실시예 70) MS (ES+) m/e 376 (MH+/2); 및
1-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-펜에틸아미노-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 (실시예 71) MS (ES+) m/e 361 (MH+/2)은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)를 제법이 본원에 기재되어 있는 적절한 화합물 (실시예 59, 51 및 55)로 대체하여 제조하였다.
실시예 72-74
이들 화합물, 즉 1-(6'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레아 (실시예 72) MS (ES+) m/e 393 (MH+/2);
1-(6'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-6-펜에틸아미노-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 (실시예 73) MS (ES+) m/e 378 (MH+/2); 및
1-(6'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-3-((R)-1-{6-(1-에틸-프로필아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 (실시예 74) MS (ES+) m/e 361 (MH+/2)은, 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 1)를 제법이 본원에 기재되어 있는 적절한 화합물 (실시예 51, 55 및 59)로 대체하고 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (6'-클로로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아미드)로 대체하여 제조하였다.
실시예 75
1-(2- 디이소프로필아미노 -에틸)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-6- 펜에틸아미노 -9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레아
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2-디이소프로필아미노-에틸)-아미드로 대체하여 (1S,2R,3S,5R)-3-(4-에틸-피라졸-1-일)-5-[6-펜에틸아미노-2-((R)-피롤리딘-3-일아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 55)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 688 (MH+).
실시예 76
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-아미노 피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA7)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 596 (MH+).
실시예 77
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클 로펜틸 ]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}-3-(3,4,5,6- 테트라히드로 -2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 76)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 400 (MH+/2)
실시예 78
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 1-벤질-4-아미노피페리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA7)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 700 (MH+).
실시예 79
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) 4-카르바모일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르:
에틸-6-클로로니코티네이트 (1.86 g, 10 mmol) 및 피페리딘-4-카르복스아미드 (1.54 g, 12 mmol)를 DMSO (7 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 ml, 12 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 메탄올 (8 ml)을 반응 혼합물 냉각제로서 가하여 침전물을 얻었다. 고체를 수집하고, 물에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 45 ℃의 진공에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 278 (MH+)
b) 4-아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르:
아세토니트릴 (13 ml) 중 비스(트리플루오로아세톡시) 요오도벤젠 (3.80 g, 8.83 mmol) 및 4-카르바모일-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 a) (2.04 g, 7.36 mmol)를 포함하는 용액을 물 (5 ml)로 처리하고, 30 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 생성된 용액은 12 M HCl을 사용해서 pH 1로 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 유기 분취액을 따라냈다. 2M 탄산칼륨 용액을 사용해서 수성 분취액을 pH 8-9로 염기성화하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분취물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르에 이어서 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (1:1, 5 x 0.7 ml)로 분쇄하고 진공에서 건조하여 회색이 도는 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 250 (MH+)
c) 4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트:
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 4-[(이미다졸-1-카르보닐)-아미노]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 76)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 436 (MH+/2).
실시예 80
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-[3-((R)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-우레이도]-에틸}-아미드 트리플루오로아세테이트
a) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트:
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62) (361 mg, 0.63 mmol)를 에틸-1,2-디아민 (3.8 g, 63.4 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 105 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다.
b) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-[3-((R)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-우레이도]-에틸}-아미드 트리플루오로아세테이트:
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 ((R)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (제1 단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 786 (MH+)
실시예 81
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-[3-((S)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-우레이도]-에틸}-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 ((S)-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 80, 제1 단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 394 (MH+/2).
실시예 82
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {3-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레이도]-프로필}-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 63)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 815 (MH+)
실시예 83
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레이도]-시클로헥실}-아미드 트리플루오로아세테이트
a) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 트리플루오로아세테이트:
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62) (85 mg, 0.15 mmol)를 0.25 ml의 톨루엔 중에 용해시켰다. 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (340 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다.
b) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레이도]-시클로헥실}-아미드 트리플루오로아세테이트:
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸-아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 트리플루오로아세테이트 (제1 단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 428 (MH+/2)
실시예 84
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-메틸-2-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레이도]-프로필}-아미드 트리플루오로아세테이트
a) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드:
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 (실시예 83, 제1 단계 a)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 1,2-디아미노-2-메틸프로판으로 대체하여 9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62)로부터 제조하였다.
b) 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 {2-메틸-2-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레이도]-프로필}-아미드 트리플루오로아세테이트:
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드 (제1 단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 829 (MH+)
실시예 85
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 78) (50 mg, 0.063 mmol)를 에탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 수산화팔라듐 (탄소 상 20％) (45 mg, 0.57 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (20 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 610 (MH+).
실시예 86
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 트리플루오로아세테이트
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-우레이도)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 79) (23 mg, 0.023 mmol)를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 수성 수산화리튬 (6 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 422 (MH+/2).
실시예 87
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 63) (10 mg, 0.027 mmol)를 건조 DMF (0.25 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 이소시아네이트 (0.92 mg, 0.013 mmol)를 건조 DMF (0.25 ml) 중에 용해시켰다. 두 용액을 합하고 트리에틸아민 (1 당량 초과)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산으로 용출시키는 질량 지정된 분취용 LC-MS를 이용하여 정제를 수행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 에틸 이소시아네이트를 디메틸-아미노-아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 63)로부터 제조하였다.
실시예 89
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [4-(3-에틸-우레이도)-시클로hex일]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 83, 제1 단계 a)로부터 제조하였다.
실시예 90
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [4-(3,3-디메틸- 우레이도 )- 시클로헥실 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 에틸 이소시아네이트를 디메틸카르밤산 클로라이드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 83, 제1 단계 a)로부터 제조하였다.
실시예 91
9-[(1R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노- 아세틸아미노 )- 시클로헥실 ]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 에틸 이소시아네이트를 디메틸-아미노-아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (4-아미노-시클로헥실)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 83, 제1 단계 a)로부터 제조하였다.
실시예 92
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜틸 ]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [2-(3-에틸-우레이도)-2-메틸-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 84, 제1 단계 a)로부터 제조하였다.
실시예 93
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [2-(3-에틸-우레이도)-에틸]-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-프로필]-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 87)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 80)로부터 제조하였다.
실시예 94
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-{3-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에틸]-우레이도}-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 N-[1-(2-피리디닐)-4-피페리딘일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 이미다졸-1-카르복실산 [2-(4-벤질-피페라진-1-일)-에틸]-아미드로 대체하여 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 80)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 422 (MH+/2)
실시예 95
1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-에틸}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-시클로헥실}-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-우레아 트리플루오로아세테이트 (실시예 42)와 유사한 절차를 이용해서 9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 80)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 773 (MH+).
실시예 96
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA7)로부터 제조하였다. 정제한 다음, 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 624 (MH+).
실시예 97
4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4- 히드록시메틸 - 피라졸 -1-일)- 시클로펜 틸]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}-피페라진-1- 카르복 실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
1-N-BOC-3-피롤리딘온 (500 mg, 2.70 mmol), 벤질-1-피페라진카르복실레이트 (595 mg, 2.70 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (960 mg, 3.37 mmol)를 아르곤 하에 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (3 ml) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (113 mg, 1.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음, 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 사용해서 탈보호하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 화합물을 클로로포름과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트:
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA7) (2 mg, 0.037 mmol) 및 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (제1 단계 a) (106 mg, 0.37 mmol)를 DMSO (1 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제하였다. MS (ES+) m/e 799 (MH+)
실시예 98
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클 로펜틸 ]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}-3-(R)- 피롤리딘 -3-일-우레아
이 화합물은 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 97, 제2 단계 b)와 유사한 절차를 이용해서 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 EC)로 대체한 다음 화합물을 그의 유리 염기로 전환시켜 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA7)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
실시예 99
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(R)- 피롤리딘 -3-일-우레아
이 화합물은 4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜틸]-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-피롤리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세테이트 (실시예 97)와 유사한 절차를 이용해서 4-피롤리딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 EC)로 대체한 다음 화합물을 그의 유리 염기로 전환시켜 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA6)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 708 (MH+).
실시예 100
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA6)로부터 제조하였다. 정제한 다음, 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 624 (MH+).
실시예 101
((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(BOC-아미노)피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BA6)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 696 (MH+).
실시예 102
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 하이드로클로라이드
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (20 mg, 0.034 mmol) 및 피리딘-4-일메틸-카르밤산 페닐 에스테르 (8.4 mg, 0.037 mmol)를 NMP (0.5 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 115 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제하였다. MS (ES+) m/e 730 (MH+).
실시예 103
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2- 비스 -(4-히드록시- 페닐 )- 에틸아미노 ]-2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 하이드로클로라이드
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (BF1)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 656 (MH+).
실시예 104
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 하이드로클로라이드
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (30 mg, 0.05 mmol)을 건조 THF (1 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘-3-이소시아네이트 (7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제하였다. MS (ES+) m/e 716 (MH+).
실시예 105
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-3-일- 우레아
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 104)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. 정제한 다음, 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 716.51 (MH+).
실시예 106
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-6-[2,2- 비스 -(4-히드록시- 페닐 )- 에틸아미노 ]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-시클로펜탄-1,2- 디올
a) ((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BF1)로부터 제조하였다.
b) (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FB, 제2 단계 b)과 유사한 절차를 이용해서 ((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제1 단계 a)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 628.30 (MH+).
실시예 107
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-3-일- 우레아
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 (실시예 105)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 748.41 (MH+).
실시예 108
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드.
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (30 mg, 0.05 mmol) 및 피리딘-4-일-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 EA)를 N-메틸 2-피롤리돈 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 752.28 (MH+).
실시예 109
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드
이 화합물은 (1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 108)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 748.42 (MH+).
실시예 110
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-시클로펜탄-1,2- 디올.
a) ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산을 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다.
b) (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올:
((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (제1 단계 a) (9.75 g, 14 mmol)를 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (15 ml) 중 (4M) HCl를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제하였다. 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 594.31 (MH+).
실시예 111
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 하이드로클로라이드
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (R)-[1,3']비피롤리디닐 (중간체 EB)로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA6)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 650.42 (MH+).
실시예 112
(1R,2S,3R,5S)-3-{(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 하이드로클로라이드
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (R)-[1,3']비피롤리디닐 (중간체 EB)로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BF1)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 650.42 (MH+).
실시예 113
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (80 mg, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (37 mg, 0.27 mmol)을 THF (1 ml) 중에 용해시켰다. 페닐 클로로포르메이트 (19 ㎕, 0.15 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 N-메틸 2-피롤리돈 중에 용해시켰다. 2-아미노메틸 피리딘 (75 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 730.50 (MH+).
실시예 114
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 730.50 (MH+).
실시예 115
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 733.49 (MH+).
실시예 116
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(3-히드록시-벤질)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸-페놀로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 745.47 (MH+).
실시예 117
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 762.53 (MH+).
실시예 118
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 762.53 (MH+).
실시예 119
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 762.54 (MH+).
실시예 120
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 106)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 7652.53 (MH+).
실시예 121
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-디히드록시-4-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클 로펜틸 ]-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2-일]- 피롤리딘 -3-일}-3-피리딘-4- 일메틸 - 우레아.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FB)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 730.55 (MH+).
실시예 122
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 (실시예 105)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 715.54 (MH+).
실시예 123
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 729.54 (MH+).
실시예 124
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 729.55 (MH+).
실시예 125
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3] 트리아졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-4-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 729.55 (MH+).
실시예 126
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 732.54 (MH+).
실시예 127
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 108)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 715.54 (MH+).
실시예 128
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-4- 일메틸 -우 레아.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. 화합물을 DCM과 포화 NaHCO3 (aq) 사이에 분배시켰다. 유기물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 감압하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 728.22 (MH+).
실시예 129
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-피리딘-2- 일메틸 - 우 레아 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 728.51 (MH+).
실시예 130
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일메틸-우레아 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸 피리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 728.52 (MH+).
실시예 131
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸- 피라졸 -1-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일메틸)-우레아 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 731.64 (MH+).
실시예 132
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(3-히드록시-벤질)-우레아 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸-페놀로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 743.63 (MH+).
실시예 133
시클로프로판카르복실산 ((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-아미드 트리플루오로아세테이트.
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110) (30 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mg, 0.05 mmol)을 건조 THF (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 시클로프로판 카르복실산 클로라이드 (5.2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ TFA 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 662.42 (MH+).
실시예 134
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 108)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 714.47 (MH+).
실시예 135
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3']비피롤리디닐-1'-일-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (R)-[1,3']비피롤리디닐 (중간체 EB)로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 648.44 (MH+).
실시예 136
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(디메틸-아미노)피롤리딘으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 622.40 (MH+).
실시예 137
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 636.42 (MH+).
실시예 138
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노- 시클로헥실아미노 )-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 시클로헥산-1,4-디아민으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 622.42 (MH+).
실시예 139
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3'] 비피롤리디닐 -1'-일-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세 테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (R)-[1,3']비피롤리디닐 (중간체 EB)로 대체하여 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 649.46 (MH+).
실시예 140
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘으로 대체하여 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 623.41 (MH+).
실시예 141
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-2-(2-피페리딘-1-일- 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세 테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 637.42 (MH+).
실시예 142
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-아미노- 시클로헥실아미노 )-6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테 이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 시클로헥산-1,4-디아민으로 대체하여 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 623.43 (MH+­).
실시예 143
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (중간체 CD)으로 대체하여 3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA9)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 648.42 (MH+).
실시예 144
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-퓨린-9-일}-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로아세테이트.
이 화합물은 (1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-히드록시메틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 트리플루오로-아세테이트 (실시예 46)와 유사한 절차를 이용해서 1-(2-아미노-에틸)피페리딘을 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (중간체 CD)으로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 647.42 (MH+).
실시예 145
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-[1,2,3] 트리아졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(3-히드록시-벤질)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸-아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 3-아미노메틸-페놀로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 FC)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 744.48 (MH+).
실시예 146
1-((R)-1-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 하이드로클로라이드.
DMSO (8 ml) 중 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 EC) (2.7 g, 13.6 mmol) 및 (1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-비스-(4-히드록시-페닐)-에틸아미노]-2-클로로-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BF1) (2.5 g, 4.80 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 740.43 (MH+).
실시예 147
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(R)-피롤리딘-3-일-우레아 하이드로클로라이드.
DMSO (8 ml) 중 1,3-디(R)-피롤리딘-3-일-우레아 (중간체 EC) (2.7 g, 13.6 mmol) 및 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (중간체 BA8) (2.5 g, 4.80 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 706.47 (MH+).
실시예 148
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(2- 페닐 -티아졸-4-일메틸)-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-(2-페닐-티아졸-4-일)-메틸아민으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 812.46 (MH+).
실시예 149
1-[2-(1H- 벤조이미다졸 -2-일)-에틸]-3-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸아민으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 783.55 (MH+).
실시예 150
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-퀴놀린-4- 일메틸 - 우 레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-퀴놀린-4-일-메틸아민으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 780.55 (MH+).
실시예 151
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리미딘-4-일메틸-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 C-피리미딘-4-일-메틸아민으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 731.46 (MH+)
실시예 152
4-[3-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레이도메틸 ]-
벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 787.45 (MH+)
실시예 153
4-{2-[3-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레이도 ]-에틸}-벤조산 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-(2-아미노-에틸)-벤조산으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 787.51 (MH+)
실시예 154
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레이도메틸 ]- 벤 즈아미딘 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-2-일메틸-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 113)와 유사한 절차를 이용해서 2-아미노메틸 피리딘을 4-아미노메틸-벤즈아미딘으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 771.56 (MH+)
실시예 155
1-(6- 시아노 -피리딘-3-일)-3-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드
a) (6-시아노-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르:
5-아미노-2-시아노-피리딘 (50 mg, 0.42 mmol) 및 탄산칼륨 (116 mg, 0.84 mmol)을 N-메틸 2-피롤리돈 (1 ml) 중에 용해시켰다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
b) 1-(6-시아노-피리딘-3-일)-3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드:
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (20 mg, 0.03 mmol)을 (6-시아노-피리딘-3-일)-카르밤산 4-니트로-페닐 에스테르 (단계 a) 반응 혼합물 0.15 ml)을 갖는 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 741.49 (MH+).
실시예 156
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드
a) (6-메톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르:
5-아미노-2-메톡시-피리딘 (30 mg, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (167 mg, 1.20 mmol)을 N-메틸 2-피롤리돈 (1 ml) 중에 용해시켰다. 페닐 클로로포르메이트 (36 ㎕, 0.29 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
b) 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드:
((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48) (20 mg, 0.03 mmol)을 (6-메톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르 (단계 a) 반응 혼합물 0.28 ml)를 갖는 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 주말 동안 가열하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 746.53 (MH+).
실시예 157
1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-우레아 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레아 하이드로클로라이드 (실시예 156)와 유사한 절차를 이용해서 (6-메톡시-피리딘-3-일)-카르밤산 페닐 에스테르를 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 (제1 단계 a)으로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 783.47 (MH+).
실시예 158
4-[3-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레이도 ]- 벤젠술 폰아미드 하이드로클로라이드
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 (실시예 105)와 유사한 절차를 이용해서 피리딘-3-이소시아네이트를 4-이소시아네이토-벤젠술폰아미드 (중간체 EE)로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 794.97 (MH+).
실시예 159
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)- 우레이도메틸 ]-벤조산 하이드로클로라이드.
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레이도메틸]-벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (실시예 152) (40 mg, 0.05 mmol)를 메탄올 (1 ml) 중에 용해시켰다. KOH (6 mg, 0.12 mmol)를 물 (0.05 ml) 중에 용해시키고 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트(상표명) C18, 물 - 0.1％ HCl 중 0-100％ MeCN)에 의해 정제한 다음 표제 화합물을 얻었다. MS (ES+) m/e 773.969 (MH+).
실시예 160
1-((R)-1-{6-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸- 테트라졸 -2-일)-2,3-디히드록시- 시클로펜틸 ]-9H-퓨린-2-일}- 피롤리딘 -3-일)-3-(5- 메틸 - 이속사졸 -3-일)-우레아 하이드로클로라이드
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 (실시예 105)와 유사한 절차를 이용해서 피리딘-3-이소시아네이트를 3-이소시아네이토-5-메틸-이속사졸 (중간체 EF)로 대체하여 ((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-테트라졸-2-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 48)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 720.91 (MH+).
실시예 161
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-에틸-피라졸-1-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-우레이도]-벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드.
이 화합물은 1-((R)-1-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-에틸-테트라졸-2-일)-2,3-디히드록시-시클로펜틸]-9H-퓨린-2-일}-피롤리딘-3-일)-3-피리딘-3-일-우레아 (실시예 105)와 유사한 절차를 이용해서 피리딘-3-이소시아네이트를 4-이소시아네이토-벤젠술폰아미드 (중간체 EE)로 대체하여 (1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(4-에틸-피라졸-1-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (실시예 110)로부터 제조하였다. MS (ES+) m/e 792.94 (MH+).

Claims (13)

  1. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007051208489-PCT00068
    상기 식에서,
    R1은 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C1-C8-알콕시, C6-C10-아릴, R4에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3은 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거 나, 또는
    R3은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3은 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3은 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3은 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R3은 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-C7-C14-아르알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C10-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 C6-C10-아릴 (하나 또는 두 위치에서 히드록시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C8- 알킬이고;
    R3이 할로, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH- SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-C7-C14-아르알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, 페닐, 메틸, 에틸에 의해, 또는 히드록시에 의해 치환된 메틸에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 수소이거나 또는 하나 또는 두 위치에서 히드록시 또는 페닐 (하나 또는 두 위치에서 히드록시에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3이 할로, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C10-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-벤질 또는 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 페녹시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-벤질옥시, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C4-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C6-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-페닐, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-페닐-R4, -NH-C(=O)-NH-페닐-SO2NH2, 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 C1-C4-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, -NH-C(=O)-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-디(C1-C4- 알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬-R4-벤질, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬아미노, -NH-C(=O)-NH-디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 -NH-C(=O)-NH-벤질에 의해 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C1-C8-알콕시, C6-C10-아릴, R4에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3이 수소, 할로, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬 또는 -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시에 의해 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C10-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R3이 할로, C2-C8-알키닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나; 또는
    R3이 히드록시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C10-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, C5-C10-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 아미노, -NH-C(=O)-NH-R6 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고;
    R5가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 기는 옥소, C6-C8-아릴에 의해, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 수소이거나 또는 히드록시 또는 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고;
    R3이 할로, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐이거나, 또는
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C10-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C15-카르보시클릭기에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, -NH-C(=O)-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -NH-C(=O)- NH-R6, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C8-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 아미노에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐이거나, 또는
    R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하는 N-결합된 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R3이 아미노, -NH-C(=O)-NH-R6 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이고;
    R5가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭기이고;
    R6이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 본원의 실시예들 중 어느 한 실시예에 실질적으로 기재된 화학식 I의 화합 물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물과 병용되는 화합물로서 화합물과 약물이 동일 또는 상이한 제약 조성물 중에 존재하는 것인 화합물.
  10. 활성 성분으로 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  11. 아데노신 A2A 수용체의 활성화에 의해 매개되는 증상의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. (i) (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 III의 화합물 또는 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜
    R3이 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭에 의해 치환된 아미노이거나, 또는
    R3이 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이거나, 또는
    R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH- C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 II>
    Figure 112007051208489-PCT00069
    <화학식 III>
    Figure 112007051208489-PCT00070
    <화학식 IV>
    Figure 112007051208489-PCT00071
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    X는 할로이고,
    R7은 아미노, 히드록시, C7-C14-아르알킬옥시, -SO2-C6-C10-아릴 또는 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는
    R7은 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 R4, -R4-C7-C14-아르알킬 또는 C5-C15-카르보시클릭기이거나, 또는
    R7은 히드록시, R5, 아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -NH-C(=O)-C1-C8-알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-NH-C1-C8-알킬-R5, C5-C15-카르보시클릭기에 의해, 또는 C6-C10-아릴옥시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고,
    T는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, R4, -R4-C(=O)-C7-C14-아르알킬옥시, -NH- C(=O)-NH-R6, -NH-C(=O)-C1-C8-알콕시, -NH-C(=O)-C3-C8-시클로알킬, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-R4-C6-C10-아릴, -NH-C(=O)-NH-C1-C4-알킬-디(C1-C4-알킬)아미노, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-R4, -NH-C(=O)-NH-C6-C10-아릴-SO2NH2, -NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-아르알킬옥시 또는 -NH-C(=O)-NH-C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환되며, 이들 치환기는 할로, 히드록실, 카르복시, -C(=NH)NH2 또는 C1-C4-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환됨)
    (B) 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물 또는 하기 화학식 VII의 아미드 형성 유도체와 반응시켜 R3이 -NH-C(=O)-C1-C8-알킬에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 C3-C8-시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 V>
    Figure 112007051208489-PCT00072
    <화학식 VI>
    Figure 112007051208489-PCT00073
    <화학식 VII>
    Figure 112007051208489-PCT00074
    (상기 식에서, R1 및 R2 제1항에 정의된 바와 같고, V는 C1-C8-알킬렌 또는 C3-C8-시클로알킬이고, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R8은 C1-C8-알킬임)
    (C) 염기의 존재 하에 R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고 V가 C1-C8-알킬렌인 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 R3이 -NH-SO2-C1-C8-알킬에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 VIII>
    Figure 112007051208489-PCT00075
    (상기 식에서, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R9는 C1-C8-알킬임)
    (D) 염기 및 촉매의 존재 하에 R1 및 R2이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 R3이 C2-C8-알키닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 IX>
    Figure 112007051208489-PCT00076
    (상기 식에서, R10은 C1-C8-알킬임)
    (E) R1, R2 및 V가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 R3이 -NH-C(=O)-NH-R6에 의해 치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 치환된 아미노이거나 또는 R3이 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 제1항에 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 X>
    Figure 112007051208489-PCT00077
    <화학식 XI>
    Figure 112007051208489-PCT00078
    (상기 식에서, R11은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하 나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, R6은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (F) 하기 화학식 XII의 화합물을 R6 및 R11이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 R3이 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기이며, 이 기는 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 제1항에 정의된 바와 같음)에 의해 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 XII>
    Figure 112007051208489-PCT00079
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, Q는 1개 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유하며 임의로 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 다른 헤테로원자를 함유하는 N-결합된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릭기임)
    (G) 하기 화학식 XIII의 화합물을 디히드록실화하여 R3이 C1-C8-알콕시카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 XIII>
    Figure 112007051208489-PCT00080
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, R12는 C1-C8-알킬임)
    (H) R1 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같고, R12가 C1-C8-알킬인 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며, 각 경우에서 아미노에 의해 임의로 치환되거나 또는 R3이 R5에 의해 임의로 치환된 아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    <화학식 XIV>
    Figure 112007051208489-PCT00081
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며 각 경우에서 아미노에 의해 임의로 치환되거나, 또는 Y는 R5임)
    (I) 염기의 존재하에 하기 화학식 XV의 화합물을, R11이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며 R6이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, R3이 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며 각 경우에서 -NH-C(=O)-NH-R6 (R6은 제1항에 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 XV>
    Figure 112007051208489-PCT00082
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, Y는 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며 각 경우에서 아미노에 의해 치환되거나, 또는 Y는 R5, C1-C8- 알킬 또는 C3-C8-시클로알킬임)
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고, 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US20100152210A1 (en) * 2007-03-28 2010-06-17 Neuro Search A/S/ Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
KR20100068286A (ko) * 2007-10-17 2010-06-22 노파르티스 아게 아데노신 ａ1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체
US9133197B2 (en) * 2009-03-20 2015-09-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Oxidated derivatives of triazolylpurines useful as ligands of the adenosine A2A receptor and their use as medicaments
JP2012532140A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 フォレスト・ラボラトリーズ・ホールディングス・リミテッド Ａ２ａｒ作動薬としてのアルコキシ−カルボニル−アミノ−アルキニル−アデノシン化合物及びその誘導体
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US9475797B2 (en) 2012-06-26 2016-10-25 Saniona A/S Phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
KR20190015492A (ko) * 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
WO2018160824A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1528382A (en) * 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4873360A (en) * 1986-07-10 1989-10-10 Board Of Governors Of Wayne State University Process for the preparation of cyclopentanoids and novel intermediates produced thereby
EP0267878A1 (en) 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
JP2586897B2 (ja) 1987-03-09 1997-03-05 富士薬品工業株式会社 光学活性なシス−シクロペンテン−３，５−ジオ−ルモノエステルの製造法
WO1992005177A1 (en) * 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
IT1254915B (it) 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5691188A (en) * 1994-02-14 1997-11-25 American Cyanamid Company Transformed yeast cells expressing heterologous G-protein coupled receptor
US5688744A (en) * 1995-11-03 1997-11-18 Rohm And Haas Company Antimicrobial compounds with quick speed of kill
WO1997024327A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
WO1998050047A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
GB9813565D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2264826T3 (es) 1998-10-16 2007-01-16 Pfizer Inc. Derivados de adenina.
ES2228163T3 (es) * 1998-12-31 2005-04-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para preparar derivados de desaza-adenosina n6-sustituidos.
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
JP4012070B2 (ja) 2001-01-16 2007-11-21 カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンａ３受容体アゴニストの使用
GB2372741A (en) 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses
US20040162422A1 (en) 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
AU2002362443B2 (en) 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
US7414036B2 (en) * 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
JP2006515829A (ja) 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
DE602004006895T2 (de) 2003-12-29 2008-01-31 Can-Fite Biopharma Ltd. Verfahren zur behandlung von multipler sklerose
CA2557285A1 (en) 2004-03-05 2005-09-15 Cambridge Biotechnology Limited Adenosine receptor agonists
EP1746885A4 (en) 2004-05-03 2010-09-08 Univ Virginia ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
US7825102B2 (en) * 2004-07-28 2010-11-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Treatment of dry eye conditions
JP4642847B2 (ja) 2004-07-28 2011-03-02 キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド シェーグレン症候群を含むドライアイ疾患治療用アデノシンａ３レセプターアゴニスト
EP1794162A1 (en) * 2004-09-09 2007-06-13 The Government of the United States of America, as repres. by the Secretary of Health and Human Services, Nat. Inst. of Health Purine derivatives as a3 and a1 adenosine receptor agonists
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20080051364A1 (en) * 2004-11-08 2008-02-28 Pninna Fishman Therapeutic Treatment of Accelerated Bone Resorption
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
DK1848718T3 (da) * 2005-02-04 2012-08-27 Millennium Pharm Inc E1 aktiveringsenzymhæmmere
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5339916B2 (ja) * 2005-11-30 2013-11-13 キャン−ファイト・バイオファーマ・リミテッド 骨関節炎の治療におけるａ３アデノシン受容体アゴニストの使用
DK1983990T3 (da) * 2006-01-26 2011-07-11 Us Gov Health & Human Serv Allosteriske A3-adenosin-receptormodulatorer
EA031335B1 (ru) * 2006-02-02 2018-12-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Производные пирролопиримидинов
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607951D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
CN101553459A (zh) * 2006-11-10 2009-10-07 诺瓦提斯公司 环戊烯二醇单乙酸酯衍生物
US20080312160A1 (en) * 2007-04-09 2008-12-18 Guerrant Richard L Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist
US20080262001A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Adenosine Therapeutics, Llc Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection
AU2008270735C1 (en) * 2007-06-29 2014-03-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dendrimer conjugates of agonists and antagonists of the GPCR superfamily
KR20100068286A (ko) * 2007-10-17 2010-06-22 노파르티스 아게 아데노신 ａ1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체
US20090181934A1 (en) 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds
WO2009061516A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 New York University School Of Medicine Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening
EP2240020A4 (en) * 2008-01-09 2011-05-11 Trovis Pharmaceuticals Llc INTRATHEAL TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH A2AR AGONISTS

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