CN101107249A - 作为a2a受体激动剂的嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及游离或盐形式的式I化合物,其中R1、R2和R3具有说明书所示含义,其可用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症,尤其是炎性或阻塞性气道疾病。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的方法。
Description
本发明涉及有机化合物、其制备方法和作为药物的用途。
一方面,本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物
其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R4或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基,或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-C7-C14-芳烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
用在说明书中的术语具有下列含义:
“任选被取代的”是指所涉及的基团能够在一个或多个位置被任意一个或任意组合的其后所列的基团所取代。
本文所用的“含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团”是指该基团通过环氮原子连接到式I化合物的环戊基部分。N-键合的3-至10-元杂环基团可以是例如连接到键上的含有1、2、3或4个环氮原子的饱和或不饱和的单环或二环杂环基团。优选N-键合的3-至10-元杂环基团是含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,尤其是N-键合的吡唑基、N-键合的四唑基、N-键合的三唑基或N-键合的吡啶基。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。优选地,卤素是氯。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地,C1-C8-烷基是C1-C5-烷基。
本文所用的“C2-C8-链烯基”表示直链或支链烃链,它含有2至8个碳原子和一个或多个碳-碳双键。优选地,C2-C8-链烯基是C2-C4-链烯基。
本文所用的“C2-C8-炔基”表示直链或支链烃链,它含有2至8个碳原子和一个或多个碳-碳叁键,和任选的一个或多个碳-碳双键。优选地,C2-C8-炔基是C2-C6-炔基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地,C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个环碳原子的环烷基,例如单环基团,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,它们中的任一个可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代,或者是二环基团,例如二环庚基或二环辛基。优选地,C3-C8-环烷基是C3-C6-环烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被一个或两个如上所定义的C1-C8-烷基取代的氨基,所述烷基可以相同或不同。优选地,C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。优选地,C1-C8-烷基羰基和C1-C8-烷氧基羰基分别是C1-C4-烷基羰基和C1-C4-烷氧基羰基。
本文所用的“C3-C8-环烷基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的如上所定义的C3-C8-环烷基。优选地,C3-C8-环烷基羰基是C3-C5-环烷基羰基。
本文所用的“C3-C8-环烷基氨基”表示通过碳原子与氨基的氮原子连接的如上所定义的C3-C8-环烷基。优选地,C3-C8-环烷基氨基是C3-C5-环烷基氨基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示一价碳环芳族基团,它含有6至10个碳原子,例如可以是单环基团,例如苯基,或者二环基团,例如萘基。优选地,C6-C10-芳基是C6-C8-芳基,尤其是苯基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基,例如C1-C4-烷基。优选地,C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基,尤其是苯基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的分别如上所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-环烷基氨基。优选地,C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基分别是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。
本文所用的“C5-C15-碳环基团”表示含有5至15个环碳原子的碳环基团,例如单环基团、芳族或非芳族基团如环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基,或二环基团如二环辛基、二环壬基、二环癸基、茚满基或茚基,它们中的任一个可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基所取代。优选C5-C15-碳环基团是C5-C10-碳环基团,尤其是苯基、环己基或茚满基。C5-C15-碳环基团是未取代的或取代的。杂环上的优选取代基包括卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-环烷基,尤其是羟基或氨基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子5-至12-元杂环基团”可以是例如饱和或不饱和的单环杂环,诸如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基,或饱和或不饱和的二环杂环基团如吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并硫代呋咱基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基。优选的单环杂环基团包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基和哌啶基。优选的二环杂环基团包括吲哚基、喹啉基和苯并咪唑基。5-至12-元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基(任选地被羟基取代)、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其优选的取代基包括氯、氰基、羧基、氨基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基和任选地被羟基取代的C1-C4-烷基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团”例如可以是饱和或不饱和的杂环基团,诸如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基。优选的5-或6-元的杂环基团包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基和哌啶基。所述的5-或6-元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基(任选地被羟基取代)、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。特别优选的取代基包括氯、氰基、羧基、氨基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基和任选地被羟基取代的C1-C4-烷基。
除非上下文另有需要,遍及本说明书和下列权利要求书的词语“包含”或者诸如“包含有”或“含有”等变体将被理解为暗示包括所规定的整数或步骤或者整数或步骤组,但是不排除任意其他整数或步骤或者整数或步骤组。
在式I化合物中,以下是本发明独立地或任意组合的适当的或优选的方面:
R1适当地表示含有1、2、3或4个环氮原子的N-键合的5-或6-元杂环基团,其任选地在一个位置被氧代、甲基、乙基、苯基或被羟基取代的甲基所取代。然而,R1优选是含有2、3或4个环氮原子的N-键合的5-元杂环基团,其在一个位置被甲基、乙基、苯基或被羟基取代的甲基所取代。R2适当地是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或C6-C8-芳基取代的C1-C5-烷基,所述的C6-C8-芳基任选地被羟基取代。C6-C8-芳基优选是苯基。然而,R2优选是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或苯基取代的C2-C5-烷基,所述的苯基任选地被羟基取代。在一个尤其优选的方面,R2是2,2-二苯基-乙基、2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基、6-苯乙基或1-羟基甲基-2-苯基-乙基。在另一个尤其优选的方面,R2是氢或丙基。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C10-芳基或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基,所述的C6-C10-芳基任选地在一个或两个位置被羟基取代;
R3是卤素、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基又任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1或2个环氮原子的N-键合的5-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基,
或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-C7-C14-芳烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
尤其优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、苯基、甲基、乙基或被羟基取代的甲基;
R2是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或苯基取代的C1-C8-烷基,所述的苯基任选地在一个或两个位置被羟基取代;
R3是卤素、C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基羰基,或R3是任选地被C3-C6-环烷基取代的氨基,所述的C3-C6-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C10-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-苄基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C4-烷氧基羰基所取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C4-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被苯氧基取代的苯基,
或R3是含有1个环氮原子的N-键合的5-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-苄氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C4-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C6-环烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-苯基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-苯基-R4、-NH-C(=O)-NH-苯基-SO2NH2或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C10-芳烷基,
或R3是C1-C4-烷基氨基羰基或C3-C6-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-苄基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-苄基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
另一方面,本发明提供了游离或盐形式的式I化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R4或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C10-芳基或任选地被羟基取代C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是卤素、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C10-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C10-碳环基团任选地被羟基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C10-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子
的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基或-NH-C(=O)-NH-R6,
或R3是任选地被氨基、-NH-C(=O)-NH-R6或-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基氨基羰基;
R5是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
尤其优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C8-芳基或任选地被羟基取代的C1-C4-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C8-芳基取代的C1-C4-烷基;并且
R3是卤素、C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C6-环烷基取代的氨基,所述的C3-C6-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C10-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C4-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C4-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C8-芳氧基取代的C6-C8-芳基,
或R3是任选地被氨基取代的吡咯烷基,
或R3是含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基或-NH-C(=O)-NH-R6,
或R3是任选地被氨基、-NH-C(=O)-NH-R6或-NH-C(=O)-NH-C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-烷基氨基羰基;
R5是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
尤其优选的具体式I化合物包括如下实施例所描述的那些。
由式I代表的化合物能够生成酸加成盐,特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐,无机酸为例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸;有机酸为例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸,脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸,二元羧酸如马来酸或琥珀酸,芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、对-联苯苯甲酸或三苯基乙酸,芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸,肉桂酸类如3-(2-萘基)丙烯酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸,和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式I化合物制备。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱生成盐,特别是药学上可接受的碱,例如本领域熟知的那些;这类适合的盐包括金属盐,特别是碱金属或碱土金属盐,例如钠、钾、镁或钙盐,或者氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱的盐,例如乙醇胺、苄胺或吡啶的盐。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式I化合物制备。
另一方面,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法,该方法包括:
(i)(A)就其中R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基的式I化合物的制备而言,
将式II化合物
或其保护形式,其中R1和R2如以上所定义且X是卤素,与式III化合物
H2N-R7 III
或与式IV化合物反应
H-T IV
其中R7是任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代的C3-C8-环烷基,
或R7是R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,或R7是任选地被以下取代基取代的C1-C8-烷基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
并且T是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基;
(B)就其中R3是被-NH-C(=O)-C1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基氨基或C3-C8-环烷基的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式V化合物
其中R1和R2如以上所定义且V是C1-C8-亚烷基或C3-C8-环烷基,
与式VI化合物
或式VII的成酰胺衍生物反应
其中X是卤素,优选氯,并且R8是C1-C8-烷基;
(C)就其中R3是被-NH-SO2-C1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式IV化合物,其中R1和R2如以上所定义且V是C1-C8-亚烷基,与式VIII化合物反应
其中X是卤素,优选氯,并且R9是C1-C8-烷基;
(D)就其中R3是C2-C8-炔基的式I化合物的制备而言,在碱和催化剂存在下,将式II化合物或其被保护形式,其中R1和R2如以上所定义,与式IX化合物反应
R10-C≡C-H IX
其中R10是C1-C8-烷基;
(E)就其中R3是被C3-C8-环烷基取代的氨基且其中的C3-C8-环烷基又被-NH-C(=O)-NH-R6取代,或R3是被-NH-C(=O)-NH-R6取代的C1-C8-烷基氨基且其中的R6如以上所定义的式I化合物的制备而言,将式V化合物,其中R1、R2和V如以上所定义,与式X化合物
或式XI化合物反应
O=C=N-R6 XI
其中R11是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环并且R6如以上所定义;
(F)就其中R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团被-NH-C(=O)-NH-R6所取代并且其中R6如以上所定义的式I化合物的制备而言,将式XII化合物
其中R1和R2如以上所定义且Q是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,与式X化合物或式XI化合物反应,其中R6和R11如以上所定义;
(G)就其中R3是C1-C8-烷氧基羰基的式I化合物的制备而言,二羟基化式XIII的化合物
其中R1和R2如以上所定义且L是C1-C8-烷基;
(H)就其中R3是在任一种情况下均任选地被氨基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,或R3是任选地被R5取代的氨基羰基的式I化合物的制备而言,将式XIII化合物,其中R1和R2如以上所定义且R12是C1-C8-烷基,与式XIV化合物反应
H2N-Y XIV
其中R1和R2如以上所定义且Y是在任一种情况下均任选地被氨基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,或者Y是R5;或者
(I)就其中R3是在任一种情况下均被-NH-C(=O)-NH-R6所取代的C1-C8-烷基氨基-羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基且其中R6如以上所定义的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式XV化合物
其中R1和R2如以上所定义且Y是在任一种情况下均被氨基所取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,或Y是R5、C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,与式X化合物或式XI化合物反应,其中R11是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环并且R6如以上所定义;然后
(ii)除去任何保护基团,回收所得游离或盐形式的式I化合物。
方法变体(A)可以利用已知用于使卤化物与胺反应的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。反应适宜地使用有机溶剂如二氯苯、二甲基亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1,4-二恶烷或其混合物、任选地在催化剂如碘化钠和碱如三乙胺的存在下进行。适合的反应温度为100℃至250℃,优选在100℃至240℃之间,例如用微波辐射加热。
方法变体(B)可以利用已知用于使胺与羧酸或酰卤反应以形成酰胺的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。所述的碱优选是二异丙基乙基胺(DIPEA)。反应适宜地使用有机溶剂如干燥四氢呋喃(THF)进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(C)可以利用已知用于使胺与烷基磺酰基-卤化物反应以形成烷基磺酰基胺的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。所述的碱优选是二异丙基乙基胺(DIPEA)。反应适宜地使用有机溶剂如干燥四氢呋喃(THF)进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(D)可以利用已知用于使卤化物与炔烃反应的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。催化剂优选地是钯催化剂(与CuI盐一起),碱优选地是丁胺。反应适宜地使用有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)进行。适合的反应温度为40℃至200℃,优选80℃至160℃,尤其是约120℃。
方法变体(E)可以利用已知用于使胺与酰基咪唑或异氰酸酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。式X中的R11优选地是咪唑基。反应适宜地使用有机溶剂如甲苯和/或异丙醇进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(F)可以利用已知用于使胺与酰基-咪唑或异氰酸酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。式XII中的R11优选是咪唑基。反应适宜地使用有机溶剂例如甲苯和/或异丙醇进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(G)可以利用已知用于二羟基化不饱和碳环化合物的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。优选使用化学计算量或催化量的二羟基化剂如四氧化锇(OsO4),优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应,或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(H)可以利用已知用于使酯与胺反应以形成酰胺的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。反应适宜地使用有机溶剂如干燥THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
方法变体(I)可以利用已知用于使伯或仲胺与酰基-咪唑或异氰酸酯反应的工艺或者类似于下文实施例所述来进行。反应适宜地使用有机溶剂例如甲苯和/或异丙醇进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
在本文提到被保护的官能团或保护基团时,保护基团可以根据官能团的属性加以选择,例如按照Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley&C Sons Inc,第三版,1999中的描述进行选择,该文献也描述了适合于用氢置换保护基团的工艺。
式I化合物的游离形式可以以常规方式转化为盐形式,反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体,例如立体异构体可以以常规方式得到,例如通过分步结晶或者从相应不对称取代的、例如旋光活性的原料开始的不对称合成得到。
式II化合物可按照以下方法制备:二羟基化式XVI化合物
其中R1和R2如以上所定义且X是卤素,优选氯,或者类似于下文实施例所述来进行。优选使用化学计算量或催化量的二羟基化剂如四氧化锇(OsO4),优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应,或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
式III或IV化合物可购买到,或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式V化合物可按照以下方法制备:将式II化合物,其中R1、R2和X如以上所定义,与式XVII化合物反应
其中V是C1-C8-亚烷基或C3-C8-环烷基,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂例如NMP或CH3CN进行。适合的反应温度为150℃至220℃。
式VI、VII、VIII、IX、X或XI的化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XII化合物可按照以下方法制备:将式II化合物,其中R1、R2和X如以上所定义,与式XVIII化合物反应
H-Q-NH2 XVIII
其中Q是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂如DMSO进行。适合的反应温度为80℃至150℃。
式XIII化合物可按照以下方法制备:将式XIX化合物
其中R2和L如以上所定义且La是C1-C8-烷基,优选甲基,与式XX化合物反应
H-R1 XX
其中R1如以上所定义,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为20℃至80℃。
式XIV化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XV化合物可按照以下方法制备:将式XXI化合物
其中R1和R2如以上所定义且Lb是C1-C8-烷基,优选甲基,与式XVII化合物反应,其中V如以上所定义,或者类似于本文实施例所述制备。适合的反应温度为80℃至120℃。
式XVI化合物可按照以下方法制备:将式XXII化合物
其中R1、R2和X如以上所定义,与式XX化合物反应
其中R1如以上所定义,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至50℃。
式XVII或XVIII化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XIX化合物可按照以下方法制备:将式XXIII化合物
其中R2和L如以上所定义,与式XXIV化合物反应
其中La是C1-C8-烷基且X是卤素,优选氯,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如脱氧的四氢呋喃、优选地在碱如吡啶存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
式XX化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXI化合物可按照以下方法制备:二羟基化式XXV化合物
其中R1、R2和Lb如以上所定义,或者类似于下文实施例所述来进行。优选使用二羟基化剂如四氧化锇(OsO4)以化学计算量或催化量反应,优选地与再氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)一起反应,或者作为替代选择使用AD-mix-α或AD-mix-β。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
XXII化合物可按照以下方法制备:将式XXVI化合物
其中R2和X如以上所定义,与式XXVII化合物反应
其中Lc是C1-C8-烷基且X是卤素,优选氯,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃、优选地在碱如吡啶存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
式XXIII化合物可按照以下方法制备:将式XXVIII化合物
其中R2和L如以上所定义,与(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃或二甲基亚砜进行。适合的反应温度为60℃至100℃,优选约80℃。
式XXIV化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXV化合物可按照以下方法制备:将式XXIX化合物
其中R2和Lb如以上所定义且Ld是C1-C8-烷基,优选甲基,与式XX化合物反应,其中R1如以上所定义,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至50℃。
式XXVI化合物可按照以下方法制备:将式XXX化合物
其中R2和X如以上所定义且Le是C1-C8-烷基,优选甲基,与式XX化合物反应,其中R1如以上所定义,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地使用有机溶剂例如THF进行。适合的反应温度为0℃至50℃。
式XXVII化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
XXVIII化合物可按照以下方法制备:使其中R2和L如上所定义的式XXVIII的盐化合物与硅烷基化剂如(N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反应,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如干燥的二氯甲烷进行。适合的反应温度为60℃至100℃,优选约80℃。优选的盐是6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯盐酸盐,其可利用国际专利申请WO 01/94368所述的方法制得。
式XXIX化合物可按照以下方法制备:将式XXI化合物
其中R2和Lb如以上所定义,与式XXXII化合物反应
其中Ld是C1-C8-烷基且X是卤素,优选氯,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃、优选地在碱如吡啶存在下进行。适合的反应温度为0℃至50℃,优选室温。
式XXX化合物可按照以下方法制备:将式XXXIII化合物
其中R2和X如以上所定义,与式XXXIV化合物反应
其中Le是C1-C8-烷基且X是卤素,优选氯,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃、优选地在碱如吡啶存在下进行。适合的反应温度为0℃至40℃,优选室温。
式XXXI化合物可按照以下方法制备:将式XXXV化合物
其中R2和Lb如以上所定义,与(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃或二甲基亚砜进行。适合的反应温度为60℃至100℃,优选约80℃。
式XXXII化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式XXXIII化合物可按照以下方法制备:将式XXXVI化合物
其中R2和X如以上所定义,与(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在碱如氢化钠和催化剂如得自四(三苯膦)钯和三苯膦的催化剂存在下反应,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂例如脱氧的四氢呋喃或二甲基亚砜(DMSO)进行。适合的反应温度为40℃至60℃,优选约50℃。
式XXXIV化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
XXXV化合物可按照以下方法制备:使其中R2和Lb如上所定义的式XXVV的盐化合物与硅烷基化剂如(N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)反应,或者类似于本文实施例所述制备。反应适宜地在惰性环境如氩中、使用有机溶剂如干燥的二氯甲烷进行。适合的反应温度为60℃至100℃,优选约80℃。优选的盐是6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯盐酸盐,其可利用国际专利申请WO 01/94368所述的方法制得。
式XXXVI化合物可购买到、或者可以借助已知用于制备这类化合物的工艺或者类似于本文实施例所述获得。
式I化合物和它们药学上可接受的盐可用作药物。确切而言,它们活化腺苷A2A受体,即它们充当A2A受体激动剂。它们作为A2A激动剂的性质可以利用L.J.Murphree等人,Molecular Pharmacology 61,455-462(2002)所述的方法加以证明。
下文实施例化合物在上述测定法中具有低于3.0μM的Ki值。例如,实施例1、4、7、12、22、37、40、45、47、54、64、67、77、86、96、109、127、150和157的化合物分别具有0.197、0.172、0.043、0.272、0.138、0.121、0.067、0.017、0.010、0.072、0.049、0.071、0.020、0.040、0.002、0.005、0.003、0.006和0.003μM的Ki值。
鉴于它们对腺苷A2A受体的活化作用,式I化合物的游离或药学上可接受的盐形式、下文中有时称为“本发明活性剂”,可用于治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症,特别是炎性或变应性病症。根据本发明的治疗可以是对症的或预防性的。
因此,本发明活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病,导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重构或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI),成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS),慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难,肺气肿,以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎,例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病,经常伴有气道阻塞,无论是慢性还是急性的,由反复吸入粉尘引起),例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘,包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗,其表现喘鸣症状,被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”,这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者,现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见,这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率减少或严重性减轻、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明,即旨在限制症状发作或在症状发作时将其中止的疗法,例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morningdipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征,为大多数哮喘患者所共有,以例如在清晨4点至6点之间、即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
鉴于它们的抗炎活性、特别是对嗜酸性粒细胞活化的抑制作用,本发明活性剂也可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾患,例如嗜酸性粒细胞增多,特别是气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患(例如牵涉肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润),包括嗜酸性粒细胞过多,因为它影响气道和/或肺,以及例如继发于或伴发于勒夫勒综合征的气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞肉芽肿和由药物-反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患。
本发明活性剂也可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症,例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解,以及其他皮肤炎性或变应性病症。
本发明活性剂也可以用于治疗其他疾病或病症,特别是具有炎性因素的疾病或病症,例如治疗眼睛的疾病和病症,例如结膜炎、干性角膜结膜炎和春季节结膜炎;影响鼻子的疾病,包括变应性鼻炎;和其中牵涉有自身免疫反应或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病,包括自身免疫性血液学疾患(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格内氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫氏病、肉样瘤病、小泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前房和后房)、干性角膜结膜炎与春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和没有肾病综合征,例如包括自发性肾病综合征或微小病变性肾病)。
可以用本发明活性剂治疗的其他疾病或病症包括糖尿病,例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病,腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧-诱发的视网膜病、以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼,再灌注引起的缺血组织/器官损伤,和褥疮。
本发明活性剂在抑制炎性病症、例如炎性气道疾病中的有效性可以在气道炎症或其他炎性病症的动物模型中加以证明,例如小鼠或大鼠模型,例如Szarka等人,J.Immunol.Methods(1997)202:49-57;Renzi等人,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人,J.Clin.Invest.(1995)96:2924-2931;Cernadas等人,(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20:1-8和Fozard等人(2002)European Journal of Pharmacological 438,183-188所述。
本发明活性剂也可用作辅助治疗剂,用于与其他药物物质联合使用,例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质,特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中,例如上文提到的那些,例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
本发明活性剂可以与其他药物物质混合在固定的药物组合物中,或者它可以与其他药物物质分开、在其之前、同时或之后施用。
因此,本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合,所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇,特别是糖皮质类固醇,例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松,或者如下文献所述的类固醇:WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920;非甾类糖皮质激素受体激动剂,例如如下文献所述的那些:DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248;LTD4拮抗剂,如包括孟鲁司特和扎鲁司特;PDE4抑制剂,例如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公开在如下文献中的那些:WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO05/090345;和腺苷A2B受体拮抗剂,例如WO 02/42298中所述的那些。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂,特别是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi),和格隆溴铵,以及如下文献所述的那些:EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO04/05285;和β-2肾上腺受体激动剂,例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗,尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐,和引用在此作为参考的WO 00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式),优选其实施例化合物,尤其是下式化合物
及其药学上可接受的盐,以及WO 04/16601的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式),还有如下文献的化合物:EP 1440966、JP 05025045、WO93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42 1 60、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/089892、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
适合的双重抗炎与支气管扩张药包括双重β-2肾上腺受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂,例如公开在如下文献中的那些:US 2004/0167167、WO04/74246、WO 04/74812和US 2004/0242622。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明、盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine),以及公开在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中的那些。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合,例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,特别是CCR-5拮抗剂,例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D,Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二-甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770),和如下文献所述CCR-5拮抗剂:US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
按照上述,本发明也提供治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症的方法,例如炎性或变应性病症,特别是炎性或阻塞性气道疾病,该方法包括对有需要的受治疗者、特别是人类受治疗者施用式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式。另一方面,本发明提供用在药物制备中的式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式,该药物用于治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病。
本发明活性剂可以借助任意适当的途径给药,例如口服,例如片剂或胶囊的形式;肠胃外,例如静脉内;吸入,例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中;鼻内,例如在变应性鼻炎的治疗中;皮肤局部,例如在特应性皮炎的治疗中;或者直肠,例如在炎性肠疾病的治疗中。
进一方面,本发明也提供药物组合物,其包含式I化合物的游离形式或者药学上可接受的盐形式,以及任选的药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以含有辅助治疗剂,例如上述抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术加以制备。因而,口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其他可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾剂时,它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂,例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物,并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂,例如乙醇(至多20重量%),和/或一种或多种表面活性剂,例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯,和/或一种或多种填充剂,例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时,它优选地含有例如粒径至多10微米的式I化合物,以及任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖,和帮助保护产品性能不因水分而受到破坏的化合物如硬脂酸镁,硬脂酸镁的含量通常为0.05-2.0%。当组合物包含雾化制剂时,它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式I化合物,所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(它可以是表面活性剂)。
本发明包括(A)式I化合物的可吸入形式,例如气雾剂或其他可雾化组合物或者可吸入的微粒、例如微粉化形式;(B)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入的药物;(C)包含可吸入形式的式I化合物以及可吸入的装置的药物产品;和(D)包含可吸入形式的式I化合物的吸入装置。
用于实施本发明的式I化合物的剂量当然将因例如所治疗的特定病症、所需效果和给药方式而异。一般而言,适合于吸入给药的每日剂量在0.005至10mg的级别,而适合于口服给药的每日剂量在0.05至100mg的级别。
用下列实施例阐述本发明。
实施例
所用的缩写词如下:CDI是1,1’-羰基二咪唑、DCM是二氯甲烷、DIPEA是二异丙基乙基胺、DMF是二甲基甲酰胺、THF是四氢呋喃、HPLC是高效液相色谱、DMSO是二甲基亚砜、HCl是盐酸、TFA是三氟乙酸,DMAP是4-二甲基氨基吡啶。
中间体的制备
式(A)的下列中间体如下表1所示,其制备方法如以下所述:
表1
中间体AA
碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙
基酯
AA1)(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2,2-二苯基-乙基)-胺:
将2,6-二氯嘌呤(20.00g,106mmol)在氩气氛下溶于THF(250ml)。加入二异丙基胺(16.38g,127mmol),然后加入2,2-二苯基乙基-胺(25.00g,127mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌。6小时后通过LCMS证实反应完成。真空除去50%溶剂并用MeOH代替。将形成的沉淀物滤出,然后干燥得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz);8.05(br s,1H),7.35-7.10(m,10H),4.55(m,1H),4.10(m,2H),MS(ES+)m/e 350(MH+)。
AA2)(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯醇:
将(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-(2,2-二苯基-乙基)-胺(12.92g,36.97mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(100mL)和干燥DMSO(2mL)并将悬浮液在冰浴中冷却。然后缓慢加入氢化钠95%(0.89g,36.97mmol)并将溶液在室温下搅拌30分钟。将(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊-1-醇(5.00g.35.20mmol)和三苯基膦(1.38g,5.28mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(50mL)。将该溶液通过注射器加入到阴离子溶液中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(2.03g,1.76mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(50ml),然后倒入剧烈搅拌着的二乙醚(300mL)中。将沉淀物滤出,收取滤液并真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.65(m,1H),7.35-7.15(m,10H),6.35(m,1H),5.90(m,1H),5.80(m,1H),5.50(m,1H),5.25(d,1H),4.85(t,1H),4.35(t,1H),4.25(m,2H),2.95(m,1H),2.15(d,1H),MS(ES+)m/e 432(MH+)。
AA3)碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯:
将(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯醇(3.00g,6.95mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥THF(100mL),然后加入干燥吡啶(1.10g,13.90mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(3.02g,27.80mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷(200mL)和10%柠檬酸(200mL)之间进行分配。将有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,异己烷/乙酸乙酯2∶1)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.70(br s,1H),7.35-7.15(m,10H),6.35(m,1H),6.15(m,1H),5.80(m,1H),5.65(m,2H),4.35(t,1H),4.25(m,2H),4.20(q,2H),3.10(m,1H),1.95(d,1H),1.30(t,3H),MS(ES+)m/e 504(MH+)。
中间体AB
碳酸(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊
-2-烯基酯乙基酯
AB1)二-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟
将4,4’-二甲氧基二苯甲酮(25g,103mmol)悬浮在乙醇(150mL)和吡啶(30mL)中。加入羟基胺盐酸盐(21.50g,310mmol)并将反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。用乙酸乙酯/环己烷结晶得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.70(s,1H),7.40(dd,4H),6.95(d,2H),6.85(d,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)。AB2)C,C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺
将二-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟(20g,77.82mmol)悬浮在氨水(450mL)和乙醇(90mL)中。加入乙酸铵(3.00g,38.91mmol),然后分批加入锌粉(25.29g,389.1mmol)。加入完成后,将反应混合物缓慢加热至50℃。当停止产生气泡时,将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(250mL)。将反应混合物通过Celite过滤,将各相分离。将有机层用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.25(d,4H),6.80(d,4H),5.10(s,1H),3.75(s,6H)。AB3)二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺:
该标题化合物从2,6-二氯嘌呤和C,C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(AB2)利用类似于中间体AA1的方法制得。1H NMR(d6-DMSO,400MHz);8.20(br s,1H),7.25(d,4H),6.90(d,4H),3.75(s,6H),3.15(m,1H),MS(ES+)m/e 396(MH+)。
AB4)(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇:
该标题化合物从二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(AB3)利用类似于中间体AA2的方法制得。1H NMR(CDCl3,400 MHz);9.10(m,1H),8.10(m,1H),7.30(d,4H),6.90(d,4H),6.55(d,1H),6.20(m,1H),5.95(m,1H),5.40(m,1H),5.30(d,1H),4.70(m,1H),3.70(s,6H),2.90(m,1H),1.70(m,1H),MS(ES+)m/e 478(MH+)。
AB5)3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙酯:
该标题化合物从1-羟基苯并三唑通过Wuts,Peter G.M.等人,OrganicLetters(2003),5(9),1483-1485中所述的方法制得。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.20(d,1H),8.00(d,1H),7.75(t,1H),7.55(t,1H),4.60(q,2H),1.55(t,3H)。
AB6)碳酸(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯:
将(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(8.00g,16.75mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥吡啶(80mL),然后加入二异丙基胺(16mL)。加入催化量的DMAP,然后加入3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙酯(6.94g,33.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。18小时后通过TLC证实反应完成。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯(500mL)和2M HCl(200mL)之间进行分配。将有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,二氯己烷/甲醇50∶1)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400 MHz);7.80(s,1H),7.25(dd,4H),6.85(dd,4H),6.65(m,1H),6.50(m,1H),6.35(m,1H),6.15(m,1H),5.65(m,2H),4.25(q,2H),3.80(s,6H),3.10(m,1H),1.95(m,1H),1.35(t,3H)。
中间体AC
碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯
AC1)(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇:
将2,6-二氯嘌呤(10g,52.90mmol)、(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g.70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g,3.50mmol)和聚合物负载的三苯基膦(~3mmol/g,11.60g,35.00mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(80mL)并将反应混合物温和搅拌5分钟。加入三乙基胺(20mL)并将反应混合物在50℃下搅拌。1小时后通过LCMS证实反应完成。将反应混合物冷却,滤出聚合物负载的三苯基膦并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇25∶1)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.30(s,1H),6.40(m,1H),5.90(m,1H),5.50(m,1H),4.95(m,1H),3.05(m,1H),2.10(m,1H),MS(ES+)m/e 271(MH+)。
AC2)碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯:
该标题化合物从(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(AC1)利用类似于中间体AA3的方法制得。通过用MeOH结晶而纯化。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.20(s,1H),6.45(m,1H),6.25(m,1H),5.75(m,1H),5.70(m,1H),4.25(q,2H),3.20(m,1H),2.05(m,1H),1.35(t,3H),MS(ES+)m/e 343(MH+)。
式(B)的下列中间体如下表2所示,其制备方法如以下所述。
表2
中间体BA1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑
-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
a){2-氯-9-[(1R,4S)-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺:
将碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AA)(2.00g,3.97mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(20mL),然后加入4-甲基-吡唑(0.36g,4.37mmol)和三苯基膦(0.16g,0.60mmol)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.23g,0.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂,通过快速柱色谱纯化(硅胶,异己烷/乙酸乙酯1∶2)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400 MHz);8.10(br s,1H),7.35-7.15(m,12H),6.25(m,1H),6.10(m,1H),5.80(m,1H),5.70(m,1H),5.35(m,1H),4.35(t,1H),4.25(m,2H),3.25(m,1H),2.20(m,1H),2.05(s,3H),MS(ES+)m/e 496(MH+)。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇:
将{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺(步骤1)(1.50g,3.03mmol)溶于THF(30mL)。加入N-甲基-吗啉N-氧化物(0.71g,6.06mmol),然后加入四氧化锇(3mL,4%的水溶液)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂,通过快速柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇25∶1)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.90(br s,1H),7.40-7.15(m,12H),5.95(m,1H),5.65(m,1H),4.80(m,1H),4.65(m,2H),4.35(t,1H),4.30(m,2H),3.70(m,1H),3.40(m,1H),3.00(m,1H),2.70(m,1H),2.40(m,1H),2.10(s,3H),MS(ES+)m/e 531(MH+)。
中间体BA2-BA5
这些化合物的名称为
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-[1,2,3]三唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA3);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-吡唑-1-基-环丙烷-1,2-二醇(中间体BA5);
按照与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA1)相类似的方法制得,在步骤1中用适当的5元氮杂环代替4-甲基吡唑。
中间体BA6
(1R,2S3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑
-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
a)2,6-二氯-9-[(1R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤:
将碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)(3g,8.75mmol)、5-乙基-2H-四唑(0.94g.9.62mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.40g,0.44mmol)和三苯基膦(0.35g,1.32mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(40mL)并将反应混合物温和搅拌5分钟。加入三乙基胺(20mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。向残余物中加入甲醇(50mL),滤出固体产物。1H NMR(CDCl3,400MHz);8.55(s,1H),6.35(m,1H),6.25(m,1H),6.05(m,1H),5.90(m,1H),3.45(m,1H),2.85(q,2H),2.30(m,1H),1.30(t,3H),MS(ES+)m/e 351(MH+)。
b){2-氯-9-[(1R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺:
将2,6-二氯-9-[(1R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤(步骤1)(0.2g,0.57mmol)在氩气氛下溶于THF(5ml)。加入二异丙基胺(0.088g,0.68mmol),然后加入2,2-二苯基乙基胺(0.123g,0.63mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌4小时。真空除去溶剂,将残余物在二氯甲烷(20mL)和2M HCl(20mL)之间进行分配。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400 MHz);8.20(br s,1H),7.30-7.10(m,10H),6.30(m,1H),6.20(m,1H),5.95(m,1H),5.80(m,1H),4.35(m,1H),4.20(m,2H),3.35(m,1H),2.85(q,2H),2.20(m,1H),1.30(t,3H),MS(ES+)m/e 512(MH+)。
c)(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇:
该标题化合物从{2-氯-9-[(1R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺(步骤1)利用类似于中间体BA1,步骤2的方法制得。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈的水溶液-0.1%TFA)。1H NMR(MeOD,400MHz);8.20(s,1H),7.45-7.15(m,10H),5.30(m,1H),4.95(m,1H),4.70(m,1H),4.60(m,1H),4.50(m,1H),4.20(m,2H),4.1 0(q,2H),3.05(m,1H),2.75(m,1H),1.25(t,3H),MS(ES+)m/e 546(MH+)。
中间体BA7
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氢-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-
吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与中间体BA6相同的方法通过用(1H-吡唑-4-基)-甲醇代替5-乙基-2H-四唑(步骤1)来制得。MS(ES+)m/e 546(MH+)。
中间体BA8
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑
-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA6)相类似的方法通过用4-乙基-1H-吡唑(中间体CA)代替5-乙基-2H-四唑(第一步骤a)来制得。MS(ES+)m/e 544.23(MH+)
中间体BA9
3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环
戊烷-1,2-二醇
该化合物从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA6)相类似的方法通过用4-乙基-2H-[1,2,3]三唑代替5-乙基-2H-四唑(第一步骤a)来制得。MS(ES+)m/e 545.24(MH+)
中间体BB1-BB6
这些化合物的名称为:
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB1);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB2);
1-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羟基-环戊基)-1H-吡啶-2-酮(中间体BB3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-吲唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB4);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-吡唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB5);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(3-苯基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB6);
按照与1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA1)相类似的方法通过在步骤(a)中用碳酸(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AB)代替碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AA)并且用适当的5元氮杂环代替4-甲基吡唑来制得。
中间体BB7
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-
羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
a)(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡唑-1-基]-环戊烷-1,2-二醇:
该标题化合物按照与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA1)相类似的方法通过在步骤1中用碳酸(1S,4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AB)代替碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AA)并且用4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-1H-吡唑代替4-甲基吡唑来制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz);7.70(m,4H),7.50-7.20(m,13H),6.85(m,4H),6.60(s,1H),5.60(s,1H),4.80(m,1H),4.70(m,4H),4.30(m,1H),3.80(s,6H),3.00(m,1H),2.70(m,1H),1.10(s,9H)。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇:
将(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-吡唑-1-基]-环戊烷-1,2-二醇(步骤1)(0.2g,0.24mmol)置于含有THF(0.5mL)的烧瓶中。加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液,0.26mL,0.26mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂,通过快速柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇25∶1)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 592(MH+)。
中间体BC1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-
基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与中间体BA6相同的方法通过用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步骤1)并且用(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇代替2,2-二苯基乙基胺来制得。LCMS(电喷雾):m/z[MH+]498.25 1H NMR(MeOD):1.25(t,3H),2.55(q,2H),2.55(m,1H),2.95(m,2H),3.05(m,1H),3.70(m,3H),4.25(m,1H),4.60(m,2H),4.70(m,1H),7.20(m,5H),7.40(s,1H),7.80(s,1H),8.30(s,1H)。
中间体BD1
(1S,2R,3S,5R)-3-(2-氯-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊
烷-1,2-二醇
该中间体从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与中间体BA6相同的方法通过用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步骤1)并且用苯乙胺代替2,2-二苯基-乙基胺来制得。LCMS(电喷雾):m/z[MH+]468.20。1H NMR(MeOD):1.25(t,3H),2.55(q,2H),2.65(m,1H),2.95(m,1H),3.00(t,2H),3.70(m,1H),3.85(m,2H),4.30(m,1H),4.70(m,2H),7.30(m,5H),7.40(s,1H),7.70(s,1H),8.30(s,1H)。
中间体BE1
(1R,2S,3R,5S)-3-(2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-
基)-环戊烷-1,2-二醇
该中间体从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与中间体BA6相同的方法通过用4-乙基吡唑代替5-乙基-2H-四唑(步骤1)并且用1-乙基-丙基胺代替2,2-二苯基-乙基胺来制得。LCMS(电喷雾):m/z[MH+] 434.23。1H NMR(MeOD):0.85(t,9H),1.15(q,2H),1.50(m,2H),1.60(m,2H),2.45(m,1H),2.55(m,1H),2.80(m,1H),4.10(m,1H),4.15(m,1H),4.60(m,2H),7.30(s,1H),7.70(s,1H),8.20(s,1H)。
中间体BF1
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-
乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从碳酸(1S,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AC)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA6)相类似的方法通过用4,4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚代替2,2-二苯基乙基胺(第二步骤b)来制得。MS(ES+)m/e 578.34(MH+)
将表3所示的下列N-杂环中间体用于合成式B的中间体,其制备方法如以下所述。
表3
中间体CA
4-乙基-1H-吡唑
a)4-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡唑:
将4-碘-1H-吡唑(20.0g,103mmol)溶于无水THF(150ml)并在惰性气氛下加入三甲基甲硅烷基乙炔(72.8ml,515mmol)。加入二乙基-胺(150ml)、二-(三苯基膦)氯化钯(II)(10.8g,15mmol)和碘化铜(2.9g,15mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。将残余物溶于二乙醚并除去不溶性杂质。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇并除去不溶性杂质。减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速硅胶色谱纯化,用二乙醚∶异己烷(20∶80-100∶0)梯度洗脱得到标题化合物。[MH+] 165.07 1H NMR(DMSO):0.00(s,9H),7.45(s,1H),7.90(s,1H),12.90(br s,1H)。
b)4-乙炔基-1H-吡唑:
将4-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡唑(6.5g,0.040mol)的THF(50ml)溶液用氢氧化锂(0.95g,0.040mol)的水(10ml)溶液处理并在室温下搅拌2天。将反应混合物用乙酸中和并减压除去溶剂。将水和二氯甲烷加入到残余物中。将沉淀物滤出,分出水层。将水层用正丁醇洗涤,减压蒸发得到标题化合物。[MH+]93.04 1H NMR(MeOD):3.30(s,1H),7.70(br s,2H)。
c)4-乙基-1H-吡唑:
将4-乙炔基-1H-吡唑(0.74g,0.008 mol)的乙醇(40ml)溶液用钯碳(0.074g,10wt%)处理。将反应混合物氢化18小时,然后滤出催化剂,并将滤液减压蒸发得到标题化合物。[MH+] 97.07 1H NMR(MeOD):1.20(t,3H),2.55(q,2H),7.40(s,2H)。
中间体CB
4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-1H-吡唑
a)(1H-吡唑-4-基)-甲醇:
将4-乙基吡唑羧酸酯(10g,71.40mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥的THF(100mL),然后滴加氢化铝锂(1M的THF溶液,100mL,100mmol)。加入完成后,将反应混合物在50℃下搅拌。4小时后,通过NMR证实反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却并将反应混合物用水(3.8mL)、然后用15%氢氧化钠(3.8mL)、最后再次用水(11.4mL)终止反应。真空除去溶剂,将固体置于Soxhlet装置中。将THF通过该系统回流24小时。真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);7.60(s,2H),4.55(s,2H)。
b)4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-1H-吡唑:
将(1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.55g,5.61mmol)和咪唑(0.953g,14.00mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥的DMF(2.2mL),然后加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(1.85g,6.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。18小时后通过TLC证实反应完成。将反应混合物在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间进行分配。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/异己烷1∶8)后得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz);7.70(m,4H),7.50(m,2H),7.40(m,6H),4.75(s,2H),1.10(s,9H)。
中间体CC
5-乙基-2H-四唑
a)5-乙烯基-2H-四唑:
该化合物从丙烯腈、叠氮化钠和氯化铝通过C.Arnold,Jr和D.N.Thatcher J.Org.Chem.1969,34,1141所述的方法制得。1H NMR(CDCl3,400MHz);6.95(dd,1H),6.45(dd,1H),5.95(dd,1H)。
b)5-乙基-2H-四唑:
将5-乙烯基-2H-四唑(1.20g,12.50mmol)溶于甲醇(75ml),然后将该化合物通过加入催化量的10%钯碳并且将该溶液置于H2气氛下来氢化。1小时后通过TLC证实反应完成。滤出催化剂,并真空除去溶剂得到标题化合物。1H NMR(丙酮-d6,400 MHz);3.00(q,2H),1.35(t,3H)。
中间体CD
2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺
a)7,8-二氢-6H-咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮:
该中间体从组胺通过Rahul Jain和Louis A.Cohen Tetrahedron 1996,52,5363所述的方法制得。1H NMR(MeOD,400MHz);8.15(s,1H),6.85(s,1H),3.50(t,2H),3.00(t,2H)。
b)2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-碘化物:
将7,8-二氢-6H-咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮(1.00g,7.30mmol)和乙基碘(3.42g,21.90mmol)置于10-20mL微波瓶中。加入乙腈(10mL)并将反应混合物用微波照射加热至120℃。1小时后通过NMR证实反应完成。滤出结晶物质并用冰冷的乙腈洗涤得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);7.60(s,1H),4.35(q,2H),3.65(t,2H),3.15(t,2H),1.60(t,3H)。
c)2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺:
该标题化合物从2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-碘化物通过Rahul Jain和Louis A.Cohen Tetrahedron 1996,52,5363所述的方法制得。1H NMR(MeOD,400MHz);7.60(s,1H),6.95(s,1H),4.00(q,2H),2.90(t,2H),2.70(t,2H),1.45(t,3H)。
中间体DA
6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
将6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯盐酸盐(其利用国际专利申请WO 01/94368所述的方法制得)(18.2g,40.9mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。将干燥的CHCl3(250mL)和N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(50mL)加入到该反应混合物中。将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。向形成的固体中加入MeOH(200mL)并过滤,将白色固体用MeOH(2x200mL)洗涤。将该固体悬浮在水中并超声处理30分钟,过滤,用水(100mL)、MeOH(2x100mL)洗涤,真空干燥得到标题化合物。1H NMR(DMSO,400MHz);8.30(m,1H),8.50(m,1H)7.45-7.20(m,10H),4.80-4.55(m,2H),4.20(m,2H),4.00(m,2H),3.4(s,2H)。
中间体DB
6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R,4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸
甲酯
将6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(中间体DA)(10.8g28.9mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的四氢呋喃(200mL)和干燥二甲基亚砜(5mL)并将悬浮液在冰浴中冷却。然后缓慢加入氢化钠95%(0.69g,28.9mmol)并将该溶液在室温下搅拌30分钟。将(1S,4R)-顺式4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(3.9g,27.5mmol)、三苯基膦(1.08g,4.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.27g,1.38mmol)在氩气氛下置于烘箱干燥过的烧瓶中。加入干燥脱氧的四氢呋喃(20mL)并在室温下搅拌30分钟。将该溶液通过注射器加入到阴离子溶液中并在50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,0%至10%MeOH的DCM溶液)纯化后得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);8.15(s,1H),7.40-7.15(m,10H),6.30(m,1H),5.95(m,1H),5.60(m,1H),5.50(m,1H),4.85(m,1H),4.55(m,1H),4.30(m 2H),4.00(s,2H),2.65(s,3H)。中间体DC
6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R,4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯基)-9H-嘌
呤-2-甲酸甲酯
该化合物按照与碳酸(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体AA3)相类似的方法通过用6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R,4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯代替(1S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯醇(步骤2)来制得。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
中间体E
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯
基-乙基氯基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(361mg,0.63mmol)溶于乙基-1,2-二胺(3.8g,63.4mmol)。将反应混合物在105℃下加热11/2小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化(C18,0%MeCN-100%MeCN的H2O溶液+0.1%三氟乙酸梯度洗脱)。将标题化合物的三氟乙酸盐在NaOH(水溶液)和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用MgSO4干燥,过滤并真空蒸除溶剂得到标题化合物。(MH+598.39)。
中间体EA
吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯
将4-氨基吡啶(500mg,5.3mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(685mg,5.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。将氯甲酸苯酯(830mg,5.3mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将水层用二氯甲烷洗涤(x2)。将有机相合并,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。
中间体EB
(R)-[1,3’]联吡咯烷
a)(R)-1′-苄基-[1,3’]联吡咯烷:
将冰冷的2,5-二甲氧基四氢呋喃(19.11ml,0.147mol)和6M硫酸(37.2ml)的THF(200ml)溶液用(R)-(1)-苄基-3-氨基-吡咯烷(10g,0.057mol)处理。同时加入6M硫酸(37.2ml)的THF(150ml)溶液和硼氢化钠颗粒(8.62g,0.227mol),确保温度保持在10℃以下。将反应混合物升温至室温并加入水(10ml)以促进硼氢化钠颗粒的溶解。在室温下搅拌12天后,将混合物用冰浴冷却,然后加入水(500ml)。将该溶液通过加入氢氧化钠颗粒来碱化(pH<10),然后真空过滤。将滤液用二乙醚和二氯甲烷萃取,将有机部分合并,然后真空浓缩。将粗品残余物在二乙醚中进行超声处理并真空过滤。将滤液再次真空浓缩并将得到的粗产物溶于乙腈(8ml)。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN的水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。
b)(R)-[1,3’]联吡咯烷:
将(R)-1′-苄基-[1,3’]联吡咯烷(0.517g,2.24mmol)的甲醇(25ml)溶液在氩气氛下用氢氧化钯/碳(0.1g)处理。将反应混合物置于氢气氛下,在室温下搅拌过夜,然后通过celiteTM过滤材料过滤。将滤液真空浓缩得到深橙色油状标题化合物。
中间体EC
1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲
a)1,3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲:
将包含(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(5.0g,28.4mmol)的DCM(10ml)溶液用CDI(2.3g,14.2mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌48小时。真空除去溶剂并将得到的残余物溶于乙酸乙酯。将该部分用水洗涤,然后用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并真空浓缩得到浅橙色固体状标题化合物。
b)1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲:
向1,3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g,14.1mmol)的乙醇(80ml)溶液中于氩气氛下加入氢氧化钯/碳(1.07g)。将反应混合物用氩气净化,然后在氢气氛下放置2天,然后将该混合物过滤并将催化剂用乙醇洗涤。将有机部分合并,然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物。
中间体ED
3-异氰酸根-苯磺酰胺
向剧烈搅拌着的3-氨基苯磺酰胺(1g,5.8mmol)的干燥1,4-二恶烷(25ml)溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(1.72g,8.7mmol)并将反应混合物加热回流3小时。真空除去溶剂得到标题化合物,其不经进一步纯化即可使用。
中间体EE
4-异氰酸根-苯磺酰胺
该化合物从4-氨基苯磺酰胺利用与3-异氰酸根-苯磺酰胺(中间体ED)相类似的方法通过用4-氨基苯磺酰胺代替3-氨基苯磺酰胺来制得。
中间体FB
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤
-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
a){(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯:
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA7)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇:
将{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(第一步骤a)溶于甲醇(2ml)。加入(4M)HCl的1,4-二恶烷(15ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18,0-100%MeCN的水溶液-0.1%HCl)。将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e 596.38(MH+)。
中间体FC
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨
-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
a)((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯:
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇:
该化合物从((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤a)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FB,第二步骤b)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e595.40(MH+)。
最终化合物的制备
式I化合物
如下表所示。制备该化合物的方法如以下所述。该表还显示了质谱、MH+{ESMS}数据。实施例以三氟乙酸盐的形式制得,但实施例39和55是游离形式。
表4
实施例1
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA1)(0.25g,0.47mmol)、反式-1,4-二氨基环己烷(0.27g,2.36mmol)和干燥DMSO(2mL)置于烧瓶中。将反应混合物在120℃下搅拌。48小时后通过LCMS证实反应完成。将反应混合物冷却,通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈的水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 608(MH+)。
实施例2-12
这些化合物、即
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例2);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例3);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例4);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例5);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例6);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例7);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例8);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例9);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-[1,2,3]三唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(实施例10);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例11);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-吡唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(实施例12);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例13);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例14);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例15);
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例16);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-环己-1-烯基-乙基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例17);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例18);
从表2所示的中间体利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例1)相类似的方法通过用适当的胺代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
实施例19
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB1)(0.04g,69.5μmol)和苯乙基胺(0.042g,350μmol)置于0.5-2.5mL微波瓶中。加入二氯苯(0.5mL)并将反应混合物利用微波照射加热至240℃。1小时后通过LCMS证实反应完成。真空除去溶剂,通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈的水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);8.20(s,1H),7.50(s,1H),7.30-7.15(m,6H),4.85(m,1H),4.70(m,1H),4.65(m,1H),4.35(m,1H),3.75(m,2H),2.95(t,2H),2.80(m,1H),2.70(m,1H),2.05(s,3H),MS(ES+)m/e 435(MH+)。
实施例20-28
这些化合物、即
3-{6-氨基-9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(实施例20);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例21);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例22);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1S,2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例23);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例24);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例25);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例26);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇DB(实施例27);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-吡唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(实施例28);
从表2所示的中间体利用与(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环-戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例13)相类似的方法通过用适当的胺代替苯乙基胺来制得。
实施例29
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2R)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例22)(0.060g,0.10mmol)溶于甲醇(2ml)并将该化合物通过加入催化量的20%氢氧化钯/碳、然后将该溶液置于H2气氛下进行脱保护。18小时后通过LCMS证实反应完成。滤出催化剂,真空除去溶剂得到标题化合物。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
实施例30
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1S,2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
该标题化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1S,2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例23)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-氨基-2-((1R,2R)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例29)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 415(MH+)。
实施例31
N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-乙酰胺三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(0.020g,36μmol)溶于干燥THF(1 mL)。加入二异丙基乙基胺(0.023 g,180μmol),然后加入乙酰氯(0.002g,36μmol)。将反应混合物在室温下搅拌。1小时后通过LCMS证实反应完成。真空除去溶剂,通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
实施例32
N-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺
该标题化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇和甲磺酰基氯利用与实施例31相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 632(MH+)。
实施例33
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB1)(0.020g,35μmol)溶于TFA(200μL)。将反应混合物在室温下搅拌。2小时后通过LCMS证实反应完成。真空除去溶剂,通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。1H NMR(MeOD,400MHz);8.50(s,1H),7.85(s,1H),7.55(s,1H),4.95(m,1H),4.70(m,1H),4.65(m,1H),4.30(m,1H),2.95(m,1H),2.65(m,1H),2.15(s,3H),MS(ES+)m/e 350(MH+)。
实施例34和35
这些化合物、即
1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2,3-二羟基-环戊基]-1H-吡啶-2-酮(实施例34);和
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-苯基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例35),
从中间体BB1、BB3-BB5(表2)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例33)相类似的方法制得。
实施例36
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
a)(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇:
将(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BB1)(0.1g,0.17mmol)、1-己炔(0.42g,1.70mmol)、碘化亚酮(I)(0.008g,43μmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.031g,43μmol)、三苯基膦(0.023g,86μmol)、二乙基胺(1mL)和DMF(0.5mL)置于0.5-2.5mL微波瓶内。将反应混合物用微波照射加热至120℃。1小时后通过LCMS证实反应完成。将反应混合物在二氯甲烷(20mL)和2M HCl(20mL)之间进行分配。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤,用MgSO4干燥,过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇25∶1)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 622(MH+)。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐:
该标题化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(步骤1)利用与实施例44相类似的方法制得。1H NMR(MeOD,400MHz);8.60(s,1H),7.70(s,1H),7.40(s,1H),5.00(m,1H),4.70(m,2H),4.25(m,1H),2.95(m,1H),2.60(m,1H),2.45(t,2H),2.15(s,3H),1.65(m,2H),1.55(m,2H),1.00(t,3H),MS(ES+)m/e 396(MH+)。
实施例37-40
这些化合物、即
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例37);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-吡唑-1-基-环戊烷-1,2-二醇(实施例38);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(3-苯基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例39);
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例40);
从中间体BB1、BB2、BB4-BB7(表2)利用与((1R,2S,3R,5S)-3-(6-氨基-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例36)相类似的方法制得。
实施例41
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA6)利用与
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-己-1-炔基-嘌呤-9-基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例36,步骤1)相类似的方法制得。
实施例42
1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例1)(0.020g,0.028mmol)溶于DCM(2ml)。加入甲苯(2ml)和iPrOH(1ml),然后加入N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(其利用国际专利申请WO 01/94368所述的方法制得)(0.03mmol 0.1 M的DCM溶液)。真空除去二氯甲烷并将反应混合物在室温下搅拌。48小时后通过LCMS证实反应完成。真空除去溶剂。该标题化合物通过快速柱色谱纯化得到(IsoluteTM C18,0-100%乙腈水溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e 811.5(MH+)。
实施例43
1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2,2二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐利用类似于实施例43的方法制得。MS(ES+)m/e 757.4(MH+)。
实施例44
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例7)利用类似于实施例42的方法制得。
实施例45
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(后面所述的实施例49)利用类似于实施例42的方法制得。
实施例46
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA7)(0.020g,37μmol)、1-(2-氨基-乙基)哌啶(0.047g,370μmol)和碘化钠(0.0055g,37μmol)置于0.5-2.5mL微波瓶内。加入乙腈(0.25mL)和NMP(0.25mL)并将反应混合物用微波照射在200℃下加热1小时。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%乙腈水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 638(MH+)。
实施例47至61
这些化合物、即
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例47);(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇(实施例49);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例50);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇(实施例51);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例52);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2,6-二-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例53);
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例54);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇(实施例55);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例56);
(1S,2R,3S,5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-6-苯乙基氨基-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇(实施例57);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例58);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例59);
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例60);
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例61);
从表2所示的中间体利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用适当的胺代替1-(2-氨基乙基)哌啶来制得。
实施例62
9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯
a)6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,4S)-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯:
将6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R,4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(4.91g,9.3mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(1.0g,10.2mmol)和Ph3P(0.73g,2.8mmol)在氩气下溶于干燥脱氧的四氢呋喃。将Pd2(dba)3(0.85g,0.93mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在45℃下加热1小时。真空除去溶剂。该标题物质通过快速柱色谱纯化得到(硅胶,洗脱剂0%MeOH至3%MeOH的DCM溶液)(MH+536.42)。
b)9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯:
将6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,4S)-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(500mg,0.93mmol)和4-甲基-吗啉-4-氧化物(218mg,1.86mmol)溶于四氢呋喃(10ml)。加入OsO4(4%的H2O溶液)(1.5ml)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在H2O和EtOAc之间进行分配。然后将水层用EtOAc萃取。将有机相合并,用MgSO4干燥,过滤并真空蒸除溶剂。该标题物质通过快速柱色谱纯化得到(硅胶,洗脱剂3%至7%MeOH的二氯甲烷溶液)(MH+570.36)。
实施例63和64
这些化合物、即
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺(实施例63);和
9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺(实施例64);
从9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(实施例62)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺相类似的方法制得。
实施例65
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺利用类似于实施例42的方法制得。
实施例66
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-苯乙基-脲基)-乙基]-酰胺
该标题化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺利用类似于实施例42的方法通过用咪唑-1-甲酸苯乙基-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。
其它式I化合物
如下表5所示。制备这些化合物的方法如以下所述。该表还显示了质谱、MH+{ESMS}数据。实施例以所示的三氟乙酸盐的形式或游离形式制得。
表5
实施例67
N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺
将(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例7)(30mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。加入三乙基胺(0.012ml,0.088mmol)和甲磺酰氯(0.003ml,0.04mmol)并将反应混合物在室温下静置过夜。真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 660(MH+)。
实施例68
N-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-甲磺酰胺
该标题化合物利用与N-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺(实施例67)相类似的方法通过用(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)代替(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例7)来制得。MS(ES+)m/e 674(MH+)。
实施例69-71
这些化合物、即
1-((R)-1-{6-(1-乙基-丙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲(实施例69)MS(ES+)m/e 344(MH+/2);
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲(实施例70)MS(ES+)m/e376(MH+/2);和
1-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲(实施例71)MS(ES+)m/e 361(MH+/2),
利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用适当的化合物(其制备如本文所述(实施例59、51和55))代替(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例1)来制得。
实施例72-74
这些化合物、即
1-(6′-氯-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲(实施例72)MS(ES+)m/e 393(MH+/2);1-(6′-氯-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲(实施例73)MS(ES+)m/e 378(MH+/2);和
1-(6′-氯-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-3-((R)-1-{6-(1-乙基-丙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲(实施例74)MS(ES+)m/e 361(MH+/2),
利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用适当的化合物(其制备如本文所述(实施例51、55和59))代替(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例1)并且用咪唑-1-甲酸(6′-氯-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。
实施例75
1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-((R)-1-{9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-6-苯乙基氨基-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲
该化合物从(1S,2R,3S,5R)-3-(4-乙基-吡唑-1-基)-5-[6-苯乙基氨基-2-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1,2-二醇(实施例55)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用咪唑-1-甲酸(2-二异丙基氨基-乙基)-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。MS(ES+)m/e 688(MH+)。
实施例76
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA7)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷代替1-(2-氨基乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 596(MH+)。
实施例77
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例76)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 400(MH+/2)。
实施例78
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA7)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用1-苄基-4-氨基哌啶代替1-(2-氨基乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 700(MH+)。
实施例79
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯三氟乙酸盐
a)4-氨基甲酰基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯:
将乙基-6-氯烟酸酯(1.86g,10mmol)和哌啶-4-甲酰胺(1.54g,12mmol)溶于DMSO(7ml)。加入N,N-二异丙基乙基胺(2.1ml,12mmol)并将反应混合物在95℃下加热3小时。加入甲醇(8ml)并将反应混合物冷却以得到沉淀物。将固体收集,用水洗涤,然后用二乙醚洗涤,在45℃下真空干燥得到白色固体状标题化合物。MS(ES+)m/e 278(MH+)。
b)4-氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-5’-甲酸乙酯:
将含有4-氨基甲酰基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯(步骤a)(2.04g,7.36mmol)和二(三氟乙酰氧基)碘苯(3.80g,8.83mmol)的乙腈(13ml)溶液用水(5ml)处理并在65℃下加热30小时。真空除去部分溶剂并将形成的溶液用12M HCl酸化至pH1。将该溶液用乙酸乙酯萃取并将有机部分丢弃。将水层部分用2M碳酸钾溶液碱化至pH 8-9,然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将有机部分用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将形成的残余物依次用二乙醚和二乙醚/乙酸乙酯(1∶1,5x0.7ml)研制,然后真空干燥得到米白色固体状标题化合物。MS(ES+)m/e 250(MH+)。
c)4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯三氟乙酸盐:
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例76)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。MS(ES+)m/e 436(MH+/2)。
实施例80
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐
a)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐:
将9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(实施例62)(361mg,0.63mmol)溶于乙基-1,2-二胺(3.8g,63.4mmol)并将反应混合物在105℃下加热1.5小时。真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。
b)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐:
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(第一步骤a)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用咪唑-1-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。MS(ES+)m/e 786(MH+)。
实施例81
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例80,第一步骤a)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-吡咯烷-3-基)-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。MS(ES+)m/e 394(MH+/2)。
实施例82
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{3-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-丙基}-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例63)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 815(MH+)。
实施例83
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{4-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-环己基}-酰胺三氟乙酸盐
a)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐:
将9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(实施例62)(85mg,0.15mmol)溶于0.25ml甲苯。加入反式-1,4-二氨基环己烷(340mg,2.98mmol)并将反应混合物在95℃下搅拌2小时。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。
b)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{4-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-环己基}-酰胺三氟乙酸盐:
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐(第一步骤a)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基-氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 428(MH+/2)。
实施例84
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-甲基-2-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-丙基}-酰胺三氟乙酸盐
a)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺:
该化合物从9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯(实施例62)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺(实施例83,第一步骤a)相类似的方法通过用1,2-二氨基-2-甲基丙烷代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
b)9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-甲基-2-[3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲基]-丙基}-酰胺三氟乙酸盐:
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺(第一步骤a)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 829(MH+)。
实施例85
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(哌啶-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例78)(50mg,0.063mmol)溶于乙醇(2ml)。加入氢氧化钯(20%,负载在碳上)(45mg,0.57mmol)和甲酸铵(20mg,0.057mmol)并将反应混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却,滤出催化剂,并真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 610(MH+)。
实施例86
4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸三氟乙酸盐
将4-(3-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-5′-甲酸乙酯三氟乙酸盐(实施例79)(23mg,0.023mmol)溶于甲醇(2ml)。加入氢氧化锂(6mg,0.23mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e422(MH+/2)。
实施例87
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
将9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例63)(10mg,0.027mmol)溶于干燥DMF(0.25ml)。将异氰酸乙酯(0.92mg,0.013mmol)溶于干燥DMF(0.25ml)。将这两种溶液合并,然后加入三乙基胺(>1当量)。将反应混合物在室温下静置过夜。真空除去溶剂。利用根据质量进行检测的制备型LC-MS进行纯化,用乙腈∶水∶三氟乙酸洗脱得到标题化合物。
实施例88
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(3-氨基-丙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例63)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法用二甲基-氨基-乙酰氯盐酸盐代替异氰酸乙酯来制得。
实施例89
9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[4-(3-乙基-脲基)-环己基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例83,第一步骤a)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法制得。
实施例90
9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[4-(3,3-二甲基-脲基)-环己基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例83,第一步骤a)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法通过用二甲基氨基甲酰氯代替异氰酸乙酯制得。
实施例91
9-[(1R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-环己基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(4-氨基-环己基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例83,第一步骤a)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法通过用二甲基-氨基-乙酰氯盐酸盐代替异氰酸乙酯来制得。
实施例92
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-乙基-脲基)-2-甲基-丙基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)-酰胺(实施例84,第一步骤a)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法制得。
实施例93
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例80)利用与9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[3-(3-乙基-脲基)-丙基]-酰胺三氟乙酸盐(实施例87)相类似的方法制得。
实施例94
9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙基]-脲基}-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例80)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法通过用咪唑-1-甲酸[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺代替N-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-甲酰胺来制得。MS(ES+)m/e 422(MH+/2)。
实施例95
1-{2-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐
该化合物从9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例80)利用与1-{4-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己基}-3-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-4-基)-脲三氟乙酸盐(实施例42)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 773(MH+)。
实施例96
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA7)利用与
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。纯化后,将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
实施例97
4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-甲酸苄酯三氟乙酸盐
a)4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酸苄酯:
将1-N-BOC-3-吡咯烷酮(500mg,2.70mmol)、苄基-1-哌嗪甲酸酯(595mg,2.70mmol)和异丙醇钛(IV)(960mg,3.37mmol)在氩气下搅拌1小时。加入乙醇(3ml)和氰基硼氢化钠(113mg,1.80mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA),然后用三氟乙酸(5ml)脱保护。真空除去溶剂,将该化合物在氯仿和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。
b)4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-甲酸苄酯三氟乙酸盐:
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA7)(2mg,0.037mmol)和4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酸苄酯(第一步骤a)(106mg,0.37mmol)溶于DMSO(1ml)并将反应混合物在100℃下加热过夜。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)。MS(ES+)m/e799(MH+)。
实施例98
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA7)利用与4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-甲酸苄酯三氟乙酸盐(实施例97,第二步骤b)相类似的方法通过用1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体EC)代替4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酸苄酯、然后将该化合物转化成其游离碱来制得。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
实施例99
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA6)利用与4-{1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-甲酸苄酯三氟乙酸盐(实施例97)相类似的方法通过用1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体EC)代替4-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酸苄酯、然后将该化合物转化成其游离碱来制得。MS(ES+)m/e 708(MH+)。
实施例100
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA6)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。纯化后,将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e 624(MH+)。
实施例101
((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(BA6)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(BOC-氨基)吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 696(MH+)。
实施例102
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基甲基-脲盐酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(20mg,0.034mmol)和吡啶-4-基甲基-氨基甲酸苯酯(8.4mg,0.037mmol)溶于NMP(0.5ml)并将反应混合物在115℃下加热48小时。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)。MS(ES+)m/e 730(MH+)。
实施例103
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(BF1)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 656(MH+)。
实施例104
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲盐酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(30mg,0.05mmol)溶于干燥THF(1ml)。加入吡啶-3-异氰酸酯(7mg,0.06mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)。MS(ES+)m/e 716(MH+)。
实施例105
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲盐酸盐(实施例104)相类似的方法制得。纯化后,将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e 716.51(MH+)。
实施例106
(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇
a)((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BF1)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇:
该化合物从((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(第一步骤a)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FB,第二步骤b)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 628.30(MH+)。
实施例107
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(实施例105)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 748.41(MH+)。
实施例108
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(30mg,0.05mmol)和吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯(中间体EA)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(0.5ml)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 752.28(MH+)。
实施例109
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与(1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐(实施例108)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 748.42(MH+)。
实施例110
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇
a)((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯:
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替反式-1,4-二氨基环己烷来制得。
b)(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇:
将((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(第一步骤a)(9.75g,14mmol)溶于甲醇(2ml)。加入(4M)HCl的1,4-二恶烷(15ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)。将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e 594.31(MH+)。
实施例111
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3’]联吡咯烷-1′-基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA6)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-[1,3’]联吡咯烷(中间体EB)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
实施例112
(1R,2S,3R,5S)-3-{(R)-2-[1,3’]联吡咯烷-1′-基-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BF1)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-[1,3’]联吡咯烷(中间体EB)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 650.42(MH+)。
实施例113
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(80mg,0.13mmol)和碳酸钾(37mg,0.27mmol)溶于THF(1ml)。将氯甲酸苯酯(19μl,0.15mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去THF并将反应混合物溶于N-甲基2-吡咯烷酮。加入2-氨基甲基吡啶(75mg,0.7mmol)并将反应混合物在100℃下加热2小时,通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
实施例114
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 730.50(MH+)。
实施例115
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 733.49(MH+)。
实施例116
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3-羟基-苄基)-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基-苯酚代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 745.47(MH+)。
实施例117
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e762.53(MH+)。
实施例118
1-((R)-1-{6-[2,2-二(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 762.53(MH+)。
实施例119
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 762.54(MH+)。
实施例120
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例106)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 7652.53(MH+)。
实施例121
1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羟基-4-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-4-基甲基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FB)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 730.55(MH+)。
实施例122
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(实施例105)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
实施例123
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 729.54(MH+)。
实施例124
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
实施例125
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 729.55(MH+)。
实施例126
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑4-基甲基)-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 732.54(MH+)。
实施例127
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐(实施例108)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 715.54(MH+)。
实施例128
1-(R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基甲基-脲
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。将该化合物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩得到标题化合物。MS(ES+)m/e728.22(MH+)。
实施例129
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 728.51(MH+)。
实施例130
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 728.52(MH+)。
实施例131
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 731.64(MH+)。
实施例132
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3-羟基-苄基)-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基-苯酚代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 743.63(MH+)。
实施例133
环丙烷甲酸((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-酰胺三氟乙酸盐
将(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)(30mg,0.05mmol)和三乙基胺(5mg,0.05mmol)溶于干燥THF(0.5ml)。加入环丙烷甲酰氯(5.2mg,0.05mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%TFA)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 662.42(MH+)。
实施例134
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-4-基-脲盐酸盐(实施例108)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 714.47(MH+)。
实施例135
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3’]联吡咯烷-1′-基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-[1,3’]联吡咯烷(中间体EB)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 648.44(MH+)。
实施例136
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 622.40(MH+)。
实施例137
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 636.42(MH+)。
实施例138
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用环己烷-1,4-二胺代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 622.42(MH+)。
实施例139
(1R,2S,3R,5S)-3-[(R)-2-[1,3’]联吡咯烷-1′-基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(R)-[1,3’]联吡咯烷(中间体EB)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 649.46(MH+)。
实施例140
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 623.41(MH+)。
实施例141
(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法制得。MS(ES+)m/e 637.42(MH+)。
实施例142
(1R,2S,3R,5S)-3-[2-(4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用环己烷-1,4-二胺代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 623.43(MH+)。
实施例143
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA9)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(中间体CD)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 648.42(MH+)。
实施例144
(1R,2S,3R,5S)-3-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)利用与(1R,2S,3R,5S)-3-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇三氟乙酸盐(实施例46)相类似的方法通过用2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(中间体CD)代替1-(2-氨基-乙基)哌啶来制得。MS(ES+)m/e 647.42(MH+)。
实施例145
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(3-羟基-苄基)-脲盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-[1,2,3]三唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体FC)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基-氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用3-氨基甲基-苯酚代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 744.48(MH+)。
实施例146
1-((R)-1-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲盐酸盐
将含有(1R,2S,3R,5S)-3-{6-[2,2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BF1)(2.5g,4.80mmol)和1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体EC)(2.7g,13.6mmol)的在DMSO(8ml)中的反应混合物在100℃下加热过夜。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e740.43(MH+)。
实施例147
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲盐酸盐
将含有(1R,2S,3R,5S)-3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(中间体BA8)(2.5g,4.80mmol)和1,3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体EC)(2.7g,13.6mmol)的在DMSO(8ml)中的混合物在100℃下加热过夜。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e706.47(MH+)。
实施例148
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌冷-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-(2-苯基-噻唑-4-基)-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 812.46(MH+)。
实施例149
1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 783.55(MH+)。
实施例150
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-喹啉-4-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-喹啉-4-基-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 780.55(MH+)。
实施例151
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-嘧啶-4-基甲基-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用C-嘧啶-4-基-甲基胺代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 731.46(MH+)。
实施例152
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基-苯甲酸甲酯代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 787.45(MH+)。
实施例153
4-{2-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基]-乙基}-苯甲酸盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-(2-氨基-乙基)-苯甲酸代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 787.51(MH+)。
实施例154
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基甲基]-苄脒盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-2-基甲基-脲盐酸盐(实施例113)相类似的方法通过用4-氨基甲基-苄脒代替2-氨基甲基吡啶来制得。MS(ES+)m/e 771.56(MH+)。
实施例155
1-(6-氰基-吡啶-3-基)-3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲盐酸盐
a)(6-氰基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯:
将5-氨基-2-氰基-吡啶(50mg,0.42mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(1ml)。加入4-硝基苯基氯甲酸酯并将反应混合物在室温下搅拌2小时。
b)1-(6-氰基-吡啶-3-基)-3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲盐酸盐:
将((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(20mg,0.03mmol)与(6-氰基-吡啶-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(0.15ml步骤a)的反应混合物)一起置于小瓶内。将反应混合物在110℃下加热过夜。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 741.49(MH+)。
实施例156
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲盐酸盐
a)(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯酯:
将5-氨基-2-甲氧基-吡啶(30mg,0.24mmol)和碳酸钾(167mg,1.20mmol)溶于N-甲基2-吡咯烷酮(1ml)。加入氯甲酸苯酯(36μl,0.29mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。
b)1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲盐酸盐:
将((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)(20mg,0.03mmol)与(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.28ml步骤a)的反应混合物)一起置于小瓶内。将反应混合物在110℃下加热一周。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 746.53(MH+)。
实施例157
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲盐酸盐(实施例156)相类似的方法通过用3-(1H-四唑-5-基)-苯基胺代替(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯酯来制得(第一步骤a)。MS(ES+)m/e783.47(MH+)。
实施例158
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯磺酰胺盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(实施例105)相类似的方法通过用4-异氰酸根-苯磺酰胺(中间体EE)代替吡啶-3-异氰酸酯来制得。MS(ES+)m/e 794.97(MH+)。
实施例159
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基甲基]-苯甲酸盐酸盐
将4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基甲基]-苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例152)(40mg,0.05mmol)溶于甲醇(1ml)。将KOH(6mg,0.12mmol)溶于水(0.05ml)并加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18,0-100%MeCN水溶液-0.1%HCl)后得到标题化合物。MS(ES+)m/e 773.969(MH+)。
实施例160
1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-异唑-3-基)-脲盐酸盐
该化合物从((1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例48)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(实施例105)相类似的方法通过用3-异氰酸根-5-甲基-异唑(中间体EF)代替吡啶-3-异氰酸酯来制得。MS(ES+)m/e 720.91(MH+)。
实施例161
4-[3-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(4-乙基-吡唑-1-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯磺酰胺盐酸盐
该化合物从(1R,2S,3R,5S)-3-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-乙基-吡唑-1-基)-环戊烷-1,2-二醇(实施例110)利用与1-((R)-1-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-2,3-二羟基-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲(实施例105)相类似的方法通过用4-异氰酸根-苯磺酰胺(中间体EE)代替吡啶-3-异氰酸酯来制得。MS(ES+)m/e 792.94(MH+)。
Claims (13)
1.游离形式或盐形式的式I化合物
其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R4或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基,
或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-C7-C14-芳烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
2.权利要求1所述的化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C10-芳基或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基,所述的C6-C10-芳基任选地在一个或两个位置被羟基取代;
R3是卤素、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1或2个环氮原子的N-键合的5-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基,
或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-C7-C14-芳烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
3.权利要求2所述的化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、苯基、甲基、乙基或被羟基取代的甲基;
R2是氢或任选地在一个或两个位置被羟基或苯基取代的C1-C8-烷基,所述的苯基任选地在一个或两个位置被羟基取代;
R3是卤素、C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C6-环烷基取代的氨基,所述的C3-C6-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C10-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-苄基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C4-烷氧基羰基所取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C4-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被苯氧基取代的苯基,
或R3是含有1个环氮原子的N-键合的5-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、二(C1-C4-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-苄氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C4-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C6-环烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-苯基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-苯基-R4、-NH-C(=O)-NH-苯基-SO2NH2或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C10-芳烷基,
或R3是C1-C4-烷基氨基羰基或C3-C6-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、-NH-C(=O)-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基-R4-苄基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基氨基、-NH-C(=O)-NH-二(C1-C4-烷基)氨基或-NH-C(=O)-NH-苄基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
4.权利要求1所述的化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R4或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是氢、卤素、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
或R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,它们均任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基或-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基;
R4和R5彼此独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;开且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
5.权利要求4所述的化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C10-芳基或任选地被羟基取代C1-C8-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基;
R3是卤素、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C10-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C10-碳环基团任选地被羟基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C10-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基或-NH-C(=O)-NH-R6,
或R3是任选地被氨基、-NH-C(=O)-NH-R6或-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基氨基羰基;
R5是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
6.权利要求5所述的化合物,其中
R1表示含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氧代、C6-C8-芳基或任选地被羟基取代的C1-C4-烷基;
R2是氢或任选地被羟基或C6-C8-芳基取代的C1-C4-烷基;并且
R3是卤素、C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基羰基,
或R3是任选地被C3-C6-环烷基取代的氨基,所述的C3-C6-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C10-芳烷氧基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基或C1-C4-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被R5取代的氨基羰基,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C4-烷基氨基:羟基、R5、-NH-C(=O)-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C8-芳氧基取代的C6-C8-芳基,
或R3是任选地被氨基取代的吡咯烷基,
或R3是含有1-4个环氮原子的N-键合的5-至6-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基或-NH-C(=O)-NH-R6,
或R3是任选地被氨基、-NH-C(=O)-NH-R6或-NH-C(=O)-NH-C7-C10-芳烷基取代的C1-C4-烷基氨基羰基;
R5是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至12-元杂环基团;并且
R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团,它任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基团所取代。
7.基本上如本文的任一实施例所述的式I化合物。
8.用作药物的根据在先权利要求任意一项的化合物。
9.根据权利要求1至7任意一项的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物的组合,所述化合物和所述药物处于相同或不同的药物组合物中。
10.药物组合物,包含作为活性成分的根据权利要求1至7任意一项的化合物,以及任选的药学上可接受的稀释剂或载体。
11.根据权利要求1至7任意一项的化合物在制备用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症的药物中的用途。
12.根据权利要求1至7任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
13.制备如权利要求1所定义的游离或盐形式的式I化合物的方法,该方法包括
(i)(A)就其中R3是任选地被C3-C8-环烷基取代的氨基,所述的C3-C8-环烷基任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(=O)-NH-R6取代,
或R3是被R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团取代的氨基,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R3是任选地被以下取代基所取代的C1-C8-烷基氨基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,
或R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、
-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、
-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、
-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基的式I化合物的制备而言,将式II化合物
或其保护形式,其中R1和R2如以上所定义且X是卤素,与式III化合物
H2N-R7 III
或与式IV化合物反应
H-T IV
其中R7是任选地被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基
或-NH-C(=O)-NH-R6取代的C3-C8-环烷基,
或R7是R4、-R4-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳环基团,所述的C5-C15-碳环基团任选地被羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代,
或R7是任选地被以下取代基取代的C1-C8-烷基:羟基、R5、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(=O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-NH-C1-C8-烷基-R5、C5-C15-碳环基团或任选地被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基,并且T是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团任选地被以下取代基所取代:氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、R4、-R4-C(=O)-C7-C14-芳烷氧基、-NH-C(=O)-NH-R6、-NH-C(=O)-C1-C8-烷氧基、-NH-C(=O)-C3-C8-环烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-R4-C6-C10-芳基、-NH-C(=O)-NH-C1-C4-烷基-二(C1-C4-烷基)氨基、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-R4、-NH-C(=O)-NH-C6-C10-芳基-SO2NH2、-NH-C(=O)-NH-R6-C7-C14-芳烷氧基或任选地被卤素、羟基、羧基、-C(=NH)NH2或C1-C4-烷氧基羰基取代的-NH-C(=O)-NH-C7-C14-芳烷基;
(B)就其中R3是被-NH-C(=O)-C1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基氨基或C3-C8-环烷基的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式V化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义且V是C1-C8-亚烷基或C3-C8-环烷基,与式VI化合物
或式VII的成酰胺衍生物反应
其中X是卤素,优选氯,并且R8是C1-C8-烷基;
(C)就其中R3是被-NH-SO2-1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式IV化合物,其中R1和R2如上所定义且V是C1-C8-亚烷基,与式VIII化合物反应
其中X是卤素,优选氯,并且R9是C1-C8-烷基;
(D)就其中R3是C2-C8-炔基的式I化合物的制备而言,在碱和催化剂存在下,将式II化合物或其被保护形式,其中R1和R2如权利要求1所定义,与式IX化合物反应
R10-C≡C-H IX
其中R10是C1-C8-烷基;
(E)就其中R3是被C3-C8-环烷基取代的氨基且其中的C3-C8-环烷基又被-NH-C(=O)-NH-R6取代,或R3是被-NH-C(=O)-NH-R6取代的C1-C8-烷基氨基且其中的R6如权利要求1所定义的式I化合物的制备而言,将式V化合物,其中R1、R2和V如权利要求1所定义,与式X化合物
或式XI化合物反应
O=C=N-R6 XI
其中R11是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环并且R6如权利要求1所定义;
(F)就其中R3是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,该基团被-NH-C(=O)-NH-R6所取代并且其中的R6如权利要求1所定义的式I化合物的制备而言,将式XII化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义且Q是含有1-4个环氮原子并任选地含有1-4个选自氧和硫的其它杂原子的N-键合的3-至10-元杂环基团,
与式X化合物或式XI化合物反应,其中R6和R11如权利要求1所定义;
(G)就其中R3是C1-C8-烷氧基羰基的式I化合物的制备而言,二羟基化式XIII的化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义且L是C1-C8-烷基;
(H)就其中R3是在任一种情况下均任选地被氨基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基,或R3是任选地被R5取代的氨基羰基的式I化合物的制备而言,将式XIII化合物,其中R1和R2如权利要求1所定义且R12是C1-C8-烷基,与式XIV化合物反应
H2N-Y XIV
其中R1和R2如权利要求1所定义且Y是在任一种情况下均任选地被氨基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,或Y是R5;或者
(I)就其中R3是在任一种情况下均被-NH-C(=O)-NH-R6所取代的C1-C8-烷基氨基-羰基或C3-C8-环烷基氨基羰基且其中R6如权利要求1所定义的式I化合物的制备而言,在碱存在下,将式XV化合物
其中R1和R2如权利要求1所定义且Y是在任一种情况下均被氨基所取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,或Y是R5、C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基,
与式X化合物或式XI化合物反应,其中R11是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环并且R6如权利要求1所定义;然后
(ii)除去任何保护基团,回收所得游离或盐形式的式I化合物。
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