CN101472925A - 用作腺苷a2a受体激动剂的嘌呤衍生物 - Google Patents

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CN101472925A CNA2007800231803A CN200780023180A CN101472925A CN 101472925 A CN101472925 A CN 101472925A CN A2007800231803 A CNA2007800231803 A CN A2007800231803A CN 200780023180 A CN200780023180 A CN 200780023180A CN 101472925 A CN101472925 A CN 101472925A
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Abstract

本发明涉及式(I)的嘌呤衍生物或其立体异构体或可药用盐，其中R1、R2和R3如本文所定义。该化合物可用于治疗由腺苷A2A受体活化介导的病症，尤其炎性或阻塞性气道疾病。本发明还涉及包含嘌呤衍生物作为活性成分的药物组合物和制备这些化合物的方法。

Description

用作腺苷A2A受体激动剂的嘌呤衍生物
本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。
本发明一方面提供式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，
Figure A200780023180D00661
其中
R1  选自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8羟基烷基、NHC(O)C1-C8氨基烷基、NHCO2C1-C8-烷基、NHCO2C2-C8羟基烷基、NHC(O)-含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-至12-元杂环，该基团任选被C1-C8-烷基取代；NHC(O)-C6-C10-芳基，任选被C1-C8-烷基或O-C1-C8-烷基取代；NH-C1-C8-烷氧基羰基，任选被C6-C10-芳基取代，和NHC(O)-C1-C8-烷基，任选被卤代、OH、C1-C8-烷基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基取代；
R2  是C1-C8-烷基，被以下基团取代：OH、卤素、任选被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代C6-C10-芳基；C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团取代；C7-C14芳烷基；或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基，或
R2  是C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代，或
R2  是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团；C7-C14芳烷基；或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基；
R3  是氢、卤代、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或
R3  是氨基，任选被C3-C8-环烷基取代，C3-C8-环烷基任选被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R3c取代，或
R3  是被以下取代的氨基：R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或任选被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳环基团，或
R3  是任选被R3b取代的氨基羰基，或
R3  是任选被以下取代的C1-C8-烷基氨基：OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳基氧基取代的C6-C10-芳基，或
R3  是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基-羰基，任选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R3d取代，或
R3  是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被0-3个R4取代；
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R3c  是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团，其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代；
R3d  独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述5或6元杂环任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述环也任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R4  选自OH；C1-C8-烷基，任选被以下取代：OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；O-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；NR4aR4b；NHC(O)R4c；NHS(O)2R4d；NHS(O)2R4e；NR4fC(O)NR4eR4h；NR4fC(O)NR4gR4h；NR4iC(O)OR4j；C1-C8-烷基羰基；C1-C8-烷氧基羰基；二(C1-C8-烷基)氨基羰基；COOR4k；C(O)R4l；NHC(O)R4q；NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；和任选被COOR4p取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4a、R4c、R4f、R4h和R4i独立地是H或C1-C8-烷基；
R4b  是H；C1-C8-烷基；含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代：或C6-C10-芳基；
R4d、R4e和R4j独立地是C1-C8-烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代；
R4g  是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代，或
R4g  是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代，或
R4g  是C7-C14-芳烷基，任选被以下取代：OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基，或
R4g  是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代；
R4k  是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4l  是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4m  是H或CN；
R4n  是H或C1-C8烷基；
R4o  是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代；
R4p  是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基；
R4q  是C6-C10-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R5，或任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R5  选自OH；C1-C8-烷基，任选被OH、CN、SO2R10或卤素取代；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；O-C6-C10-芳基，任选被以下取代：OH，C1-C8-烷基，O-C1-C8-烷基，任选被以下取代：卤素，NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5k、C(O)R5l；任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基；C(O)NHR5m，或任选被0-3个R7取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团；
R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
R5d、R5e、R5g、R5j和R5m独立地是C1-C8-烷基，或任选被COOR8取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R5k 是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R5l 是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR9取代；
R6  是COOR6a，或任选被COOR6b取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R6a、R6b、R7、R8和R9选自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；且R10是C1-C8-烷基，任选被卤素取代；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；或NR4aR4b。
根据式(I)，R1适合地是NHC(O)C1-C8羟基烷基。R1优选是NHC(O)C1-C2羟基烷基(例如2-羟基-乙酰胺基团、2-羟基-丙酰胺基团或3-羟基-丙酰胺基团)。
根据式(I)，R1还适合地是NHCO2C1-C8-烷基，R1优选是NHCO2CH3。
根据式(I)，R2适合地选自C1-C8-烷基，任选被OH、卤素或任选被OH或O-C1-C8烷基取代的C6-C10-芳基取代，优选地，C6-C10-芳基是被一个OCH3或一个OH取代的苯基。
根据式(I)，R3适合地是N-键合的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团。该杂环基团优选是吡咯烷或吡唑。该杂环基团任选被NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aR4b、NHC(O)R4q和NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o取代，其中R4a优选是H或C1-C8烷基(例如甲基)，且R4f和R4h优选是H。R4b选自H和任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团。R4b优选是H或4，5-二氢-1H-咪唑。
根据式(I)，R4g适合地是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代。R4g优选是被吡啶基取代的亚甲基，其中吡啶基任选被一个CN取代。
根据式(I)，R4g还适合地是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代，R4g优选是任选被一个OH或一个SO2NH2取代的苯基。
根据式(I)，R4g还适合地是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代。R4g优选是任选被一个OH或一个-C(＝NH)NH2取代的苄基。
根据式(I)，R4g还适合地是任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团。R4g优选是吡啶，任选被CN取代；或吡咯烷，被C(O)-C6-C10-芳基取代，所述C(O)-C6-C10-芳基任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代。优选地，C(O)-C6-C10-芳基是C(O)-苯甲酸。
根据式(I)，R4m是CN。
根据式(I)，R4n是H或C1-C8烷基。优选地，R4n是H。
根据式(I)，R4o是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代。R4o优选是被以下取代的亚甲基：未取代的吡啶基，或任选被SO2NH2取代的苯基。
根据式(I)，R4q适合地是被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代的苯基。
根据式(I)，R4q还适合地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R5取代的3至12元杂环基团取代。优选地，R4q是被6元杂环基团(例如吗啉)取代的6元杂环基团(例如吡啶)。
本发明另一方面是式Ia化合物
Figure A200780023180D00721
其中
R1  是NHCO2C1-C8-烷基或NHC(O)C1-C8羟基烷基；
R4  是NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aR4b、NHC(O)R4q和NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；
R4a  选自H和C1-C8烷基；
R4b  选自H、C1-C8烷基和任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4f和R4h是H；
R4g  是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被CN取代的3至12元杂环基团取代，或
R4g  是任选被OH或SO2R10取代的C6-C10-芳基，或
R4g  是任选被OH、-C(＝NH)NH2取代的C7-C14-芳烷基，或
R4g  是任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4m  是CN；
R4n  是H；
R4o  是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10取代；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；
R4q  是C6-C10-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，该杂环基团任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代；
R5  是C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代；
R10  是NH2；
R11和R12独立地选自H、OH、卤素和O-C1-C8-烷基；和
R13  选自H或OH。
本发明另一方面提供式(II)化合物或其可药用盐，
Figure A200780023180D00731
其中
W   是CH2或O，条件是当W是O时，则R11a不是N-键合的取代基；
R11a  是-NH2、-NH-C1-C8-烷基羰基、-NH-C3-C8-环烷基羰基、-NHSO2-C1-C8-烷基、-NH-C7-C14-芳烷基羰基或任选被R11b取代的NHC(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基，或
R11a  选自CH2OH、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NH2和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R11b  是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环，所述3-至12-元杂环任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R12a  是C1-C8-烷基，被以下取代：OH、卤素C6-C10-芳基，任选被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代；C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，C7-C14芳烷基，或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基，或
R12a  是C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代，或
R12a  是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，C7-C14芳烷基，或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基；
R14  选自NR14aR14b、NR14fC(O)NR14gR14h、NHC(O)R14q和NHC(＝NR14m)N(R14n)R14o；
R14a、R14c、R14f、R14h和R14i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
R14b  是H；C1-C8-烷基；或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R15，或C6-C10-芳基；
R14g  是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代，或
R14g  是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R16或卤素取代，或
R14g  是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R16、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代，或
R14g  是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团，任选被0-3个R15取代；
R14m  是CN；
R14n  是H或C1-C8烷基；
R14o  是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R16或卤素取代；
R14p  是H、C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基；
R14q  是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团，任选被0-3个R15或任选被0-3个R15取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团取代；
R15  选自CN；或卤素；O-C1-C8-烷基，任选被卤素取代；C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R16取代；且
R16  是C1-C8-烷基，任选被卤素取代；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；或NR14aR14b。
根据式(II)，R11a适合地是含有1至4个环氮原子和任选含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至10-元杂环基团，该基团任选被氧代、C1-C8-烷氧基、C6-C10-芳基、R11b或被任选被羟基取代的C1-C8-烷基取代。R11a优选是被乙基取代的四唑或被乙醇基取代的三唑。
根据式(II)，R11a还适合地是-NH-C1-C8-烷基羰基或-NH-C3-C8-环烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基优选是乙酰胺基或丙酰胺基。-NH-C3-C8-环烷基羰基优选是环丁烷甲酰胺基。
根据式(II)，R11a还适合地是C(O)-NH-C1-C8-烷基、优选C(O)-NH-乙基。
根据式(II)，R12a适合地选自C1-C8-烷基，任选被OH、卤素或任选被OH或O-C1-C8烷基取代的C6-C10-芳基取代，优选地，C6-C10-芳基是被OCH3或OH取代的苯基。
根据式(II)，R14适合地是NR14fC(O)NR14gR14h、NR14aNR14b、NHC(O)R14q和NHC(＝NR14m)N(R14n)R14o，其中R14a优选是H或C1-C8烷基(例如甲基)，R14f和R14h优选是H。R14b选自H和任选被0-3个R15取代的、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团。R14b优选是H或4，5二氢-1H-咪唑。
根据式(II)，R14gg是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代。R14g优选是被吡啶基取代的亚甲基，其中吡啶基任选被CN取代。
根据式(II)，R14g还适合地是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R16或卤素取代。R14g优选是苯基，其任选被OH或SO2NH2取代。
根据式(II)，R14g还适合地是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R16、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代。R14g优选是任选被OH或-C(＝NH)NH2取代的苄基。
根据式(II)，R14g还适合地是任选被0-3个R15取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团；R14g优选是任选被CN取代的吡啶，或被C(O)-C6-C10-芳基取代的吡咯烷，所述C(O)-C6-C10-芳基任选被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R16取代。优选地，C(O)-C6-C10-芳基是C(O)-苯甲酸。
根据式(II)，R14m是CN。
根据式(II)，R14n是H或C1-C8烷基。优选地，R14n是H。
根据式(II)，R14o是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R16或卤素取代。R14o优选是亚甲基，被以下取代：未取代的吡啶基，或任选被SO2NH2取代的苯基。
根据式(II)，R14q是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元杂环基团，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R15取代的3至10元杂环基团取代。优选地，R14q是被6元杂环基(例如吗啉)取代的6元杂环基(例如吡啶)。
定义
说明书中使用的术语具有以下含义：
“任选取代的”意指所指基团可以在一个或多个位置被任意一个以下所列基团或其任意组合取代。
本文使用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。优选卤素是氯。
本文使用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
本文使用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文使用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其任意一个可被一个或多个、通常1或2个C1-C4-烷基取代；或双环基团，如双环庚基或双环辛基。
本文使用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示各自被一个或两个如上所定义的可以相同或不同的C1-C8烷基取代的氨基。
本文使用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”表示通过碳原子连接至羰基的如上所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文使用的“C6-C10-芳基”表示含有6至10个碳原子的单价碳环芳族基团，其可以例如是单环基团如苯基，或双环基团如萘基。
本文使用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上所定义的C6-C10-芳基取代的如上所定义的烷基，例如C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，如苯基-C1-C4-烷基。
本文使用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”分别表示通过碳原子连接至羰基的如上所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-环烷基氨基。优选地，C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基-氨基羰基分别是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。
本文所用的“C5-C15-碳环基团”表示具有5至15个环碳原子的碳环基团，例如芳族或非芳族的单环基团，如环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；或双环基团，如双环辛基、双环壬基、双环癸基、茚满基或茚基，其中任何一个也可被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代。优选地，C5-C15-碳环基团是C5-C10-碳环基团，尤其苯基、环己基或茚满基。C5-C15-碳环基团可以未被取代或被取代。杂环上的优选取代基包括卤代、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-环烷基，尤其OH或氨基。
本文所用的“C3-C15-碳环基团”具有3-15个环碳原子的碳环基团，例如芳族或非芳族的单环基团，如环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基；或双环基团，如双环辛基、双环壬基、双环癸基、茚满基或茚基，其中任何一个也可被一个或多个、通常一个或两个C1-C4-烷基取代。优选地，C3-C15-碳环基团是C5-C10-碳环基团，尤其苯基、环己基或茚满基。C5-C15-碳环基团可以未被取代或被取代。杂环上的取代基包括卤代、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-环烷基。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑基、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吡咯烷、吗啉代、咪唑、异三唑、吡唑、四唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。3-至12-元杂环可以未被取代或被取代。
本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团”可以是例如饱和或不饱和杂环基团，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基。优选的5-或6-元杂环基团包括吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基和哌啶基。5-或6-元杂环基团可以未被取代或被取代。优选的取代基包括卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基(任选被羟基取代)、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基，和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其优选的取代基包括氯代、氰基、羧基、氨基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基和任选被OH取代的C1-C4-烷基。
除非上下文另外需要，本说明书和随后的权利要求书通篇中的“包含”或其变体如“包括”应理解为包括所述整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的集合。
除非上下文另外需要，本说明书和随后的权利要求书通篇中的“包含”或其变体如“包括”应理解为包括所述整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的集合。如本领域技术人员所理解，只有化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。
尤其优选的具体式(I)和式(II)化合物是下文实施例所述的那些。
立体异构体是其中存在不对称碳原子的那些化合物。所述化合物以单个的旋光异构形式或作为其混合物存在，例如非对映异构混合物。本发明涵盖单个的旋光R和S异构体，以及其混合物。单个的异构体可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如手性高效液相色谱法(HPLC)。
互变异构体是以平衡态存在的两种或多种结构异构体之一，易于由一种异构形式转化为另一种异构形式。
本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”本文用于描述包含本发明化合物和一个或多个可药用溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。术语“水合物”用于当所述溶剂是水时的情形。
合成
本发明另一实施方案提供制备游离或可药用盐形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)使式(Ib)化合物
Figure A200780023180D00801
其中
R1和R2如权利要求1所定义；
Z是H或保护基；且
X是离去基团，
与式(Ic)化合物反应，
H—R3
                 (Ic)，
其中
R3是如权利要求1所定义；且
除去任何保护基，回收所得游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
式(Ic)化合物可如下制备：使式(Id)化合物或其被保护的衍生物
Figure A200780023180D00811
其中
R1和Z如权利要求1所定义；且
L代表离去基团，
与2，6-二卤代嘌呤、例如2，6-二氯嘌呤反应，
以提供式(Ie)化合物
其中
R1和Z如权利要求1所定义，且
X和X2是卤素。
式(Ie)化合物可与R2NH2在常规条件下反应，得到式(Ib)化合物。
本发明另一实施方案提供制备游离或可药用盐形式的式(II)化合物的方法，其包括如下步骤：
(i)使(IIa)化合物
Figure A200780023180D00813
其中
R11a、W和R12a如权利要求4所定义；
Z是H或保护基；且
X是离去基团，
与式(IIb)化合物反应，
Figure A200780023180D00821
其中
R14如权利要求1所定义；且
除去任何保护基，回收所得游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
式(IIb)化合物可如下制备：使式(IIc)化合物或其被保护的衍生物
Figure A200780023180D00822
其中
R11a和Z如前所定义；且
L代表离去基团，
与2，6-二卤代嘌呤、如2，6-二氯代嘌呤反应，
提供式(IId)化合物，
Figure A200780023180D00823
其中
R11a和Z如前所定义，且
X和X2是卤素。
式(IId)化合物可与R2NH2在常规条件下反应，提供式(IIa)化合物。
式(I)和式(II)化合物可例如使用以下和实施例中所述的反应和技术制备。式(I)和式(II)化合物可类似于申请人的专利申请PCT/EP2005/011344、GB 0500785.1和GB 0505219.6所述的制备例制备。反应可以在适合于所用试剂和原料且适合于转化进行的溶剂中进行。有机合成领域技术人员理解：分子中存在的官能度应该与所建议的转化相一致。这有时需要判断改变反应步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而非另一种，以获得所需本发明化合物。
以下反应方案中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完全详尽形式存在，具有本领域技术人员所理解的需要时的适合的保护基，或为后来可通过本领域技术人员熟悉的方法转化为其最终形式的前体形式。取代基也可以在贯穿合成序列的各个阶段或在合成序列完成后加入。在许多情况下，可以使用通常使用的官能团操作法转化一种中间体为另一种中间体，或转化一种式(I)化合物为另一种式(I)化合物，或转化一种式(II)化合物为另一种式(II)化合物。这类操作法的实例有转化酯或酮为醇；转化酯为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及许多其他操作法。取代基也可使用常规反应加入，如烷基化、酰化、卤化或氧化。这类技术为本领域熟知，许多参考书总结了这类技术的工艺和方法。给出许多官能团操作法以及有机合成领域常用的其他转化的实例和有机合成原始参考文献的一些参考书有March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester，Eds.(2001)；Comprehensive OrganicTransfornations，Larock，Ed.，VCH(1989)；Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，Katritzky等，(系列编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost and Fleming(系列编辑)，Pergamon(1991)。还应该认识到：在该领域中规划任何合成途径中的另一个主要的考虑是对用于本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基的慎重选择。在相同分子中可以选择多个保护基，以使得每一个这些保护基可以在不除去相同分子中其他保护基的情况下被除去，或可以使用相同的反应步骤除去若干保护基，这取决于所需结果。描述了对于所培训从业者的许多备选方案的权威文献是T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999。本领域技术人员应该理解：仅有化学上可能的取代基组合是本发明的实施方案。
游离形式的式(I)和式(II)化合物可以以常规方式转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶溶剂的溶剂合物形式获得。式I化合物可以自反应混合物回收并以常规方式纯化。异构体如立体异构体可以以常规方式获得，例如通过分步结晶或从相应的不对称取代的例如旋光原料进行不对称合成。
式(I)和式(II)化合物及其可药用盐可用作药物。具体而言，它们激活腺苷A2A受体，即它们作为A2A受体激动剂。它们作为A2A激动剂的性质可使用L.J.Murphree等在Molecular Pharmacology 61，455-462(2002)中所述的方法证明。
以下实施例化合物在以上试验中的Ki值低于1.0μM。例如，实施例1、14、20、36、69和178的化合物的Ki值分别为0.0083、0.0025、0.0016、0.0030、0.0043和0.0080μM。
鉴于它们激活腺苷A2A受体，下文也称为“本发明活性剂”的游离或可药用盐形式的式I化合物可用于治疗响应于腺苷A2A受体激活的病症，特别是炎性或过敏性病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，本发明活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、再造或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括支气管扩张症、无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
鉴于它们的抗炎活性、特别是涉及对嗜酸性粒细胞活化的抑制作用，本发明活性剂也可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾患，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患(例如牵涉肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸性粒细胞过多，因为它影响气道和/或肺，以及例如继发于或伴发于勒夫勒综合征的气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞肉芽肿和由药物-反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关性疾患。
本发明活性剂也可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解，以及其他皮肤炎性或变应性病症。
本发明活性剂也可以用于治疗其他疾病或病症，特别是具有炎性因素的疾病或病症，例如治疗眼睛的疾病和病症，例如结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎；和其中牵涉有自身免疫反应或者具有自身免疫因素或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学疾患(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、sclerodoma、韦格内氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫氏病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(房前和房后)、干性角膜结膜炎与春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和没有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变肾病)。
此外，本发明的活性剂也可用于治疗囊性纤维化、肺动脉高压、肺纤维化、炎性肠病综合征、创伤愈合、如WO 05/107463所述的糖尿病肾病、如US 2005/182018所述的减少移植组织的炎症、如WO 03/086408所述的由致病微生物引起的炎性疾病和如WO 03/029264所述的心血管病症。
而且，本发明的活性剂可用于评估冠状动脉狭窄的严重性，如WO00/078774所述，可用于与放射活性显像剂联合以显像冠状活性，且可用于与血管成型术的联合疗法，如WO 00/78779所述。
本发明的活性剂也可用于与蛋白酶抑制剂联合，用于预防器官缺血和再灌注损伤，如WO 05/003150所述，且与整联蛋白拮抗剂联合用于治疗血小板聚集，如WO 03/090733所述。
本发明的活性剂也可用于促进支气管上皮细胞的创伤愈合，如AJP-Lung 290：849-855所述。
可以用本发明活性剂治疗的其他疾病或病症包括糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病，腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧-诱发的视网膜病、以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼，来自再灌注的缺血组织/器官损伤，褥疮，作为促进睡眠的活性剂、作为治疗脱髓鞘疾病如多发性硬化的活性剂，和作为神经保护剂用于例如脑出血性损伤和脊髓缺血再灌注损伤。
本发明活性剂在抑制炎性病症、例如炎性气道疾病中的有效性可以在气道炎症或其他炎性病症的动物模型中加以证明，例如小鼠或大鼠模型，例如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8和Fozard等人(2002)European Journal of Pharmacological 438，183-188所述。
本发明活性剂也可用作辅助治疗剂，用于与其他药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开、之前、同时或之后施用。
因此，本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合，所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，或者如下文献所述类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如如下文献所述那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700所述那些；LTD4拮抗剂，如包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制剂，例如cilomilast(
Figure A200780023180D00881
 GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公开在如下文献中的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受体拮抗剂，例如WO 02/42298所述那些；和β-2肾上腺受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，以及引入本文作为参考的WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物
Figure A200780023180D00891
和其可药用盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，还有以下文献中的化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、噻托铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，以及如下文献所述那些：EP 424021、US 3714357、US 5171744、US2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361。
适合的双重抗炎与支气管扩张药包括双重β-2肾上腺受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO04/74246、WO 04/74812所公开的那些。。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、艾巴斯啶、依匹那丁、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)，以及公开在JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中的那些。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和如下文献所述CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
根据以上所述，本发明还提供治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症、例如炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括向有需要的对象、特别是人类对象施用游离或可药用盐形式的式(I)或式(II)化合物。另一方面，本发明提供游离或可药用盐形式的式(I)或式(II)化合物，用于制备用于治疗响应于腺苷A2A受体活化的病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物。
本发明的活性剂可通过任何适合的途径施用，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；胃肠外，例如静脉内；吸入，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内，例如治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如治疗特应性皮炎；或经直肠，例如治疗炎性肠病。
另一方面，本发明还提供药物组合物，包含游离形式或可药用盐形式的式(I)和式(II)化合物，任选还包含可药用稀释剂或载体。组合物可含有治疗助剂，如上文所述的抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物。这类组合物可使用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术制备。由此，口服剂型可包括片剂和胶囊。局部施用剂型可采取乳膏、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂形式。吸入组合物可包含气雾剂或其他可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物构成气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物构成干粉制剂时，它优选地含有例如粒径至多10微米的式(I)或式(II)化合物，可选地以及所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分受破坏的化合物如硬脂酸镁。当组合物构成雾化制剂时，它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式(I)或式(II)化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和可以是表面活性剂的稳定剂。
本发明包括(A)可吸入形式的式(I)或式(II)化合物，例如气雾剂或其他可雾化组合物或可吸入微粒，例如微粉化形式，(B)包含可吸入形式的式(I)或式(II)化合物的可吸入药物；(C)药物产品，包含可吸入形式的式(I)或式(II)化合物以及吸入装置；和(D)含有可吸入形式式(I)或式(II)化合物的吸入装置。
用于实施本发明的式(I)或式(II)化合物的剂量当然将根据例如所治疗的特定病症、所需效果和施用模式而异。一般而言，适合的吸入施用日剂量是0.005至10mg量级，而对于口服施用，适合的日剂量是0.05至100mg量级。
本发明通过以下实施例阐释：
实施例
优选的式I化合物示于下表1：
Figure A200780023180D00911
表1
Figure A200780023180D00931
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Figure A200780023180D01411
中间体化合物的制备
所用缩写如下：CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙基胺，DMAP是4-二甲基氨基吡啶，DMF是二甲基-甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜，LCMS是液相色谱质谱，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氢呋喃，EtOH是乙醇，IPA是异丙基醇，TLC是薄层色谱。
中间体A
1-(R)-吡咯烷-3-基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲盐酸盐：
A1：咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺：
将在无水DCM(20ml)中包含CDI(2.29g，14mmol)和三乙胺(3.8ml，27mmol)的悬液历经5分钟逐滴用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基胺二盐酸盐(使用国际专利申请WO 01/94368所述方法制备)(2.88g，13mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌4.5小时，得到标题化合物，为0.43M在DCM中的溶液。
A2：(R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐
向咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(18ml10mg/ml DCM溶液)(A1)溶液中加入含(R)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷(136mg，0.74mmol)的异丙醇(3ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(25ml)稀释。该混合物用0.1M HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经C-18反相柱色谱法纯化粗产物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。
A3：1-(R)-吡咯烷-3-基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲盐酸盐：
将含(R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(0.2g，0.51mmol)的1.25M HCl在MeOH中的溶液(10ml)在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
中间体B
1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲
B1：1，3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲
将在DCM(10ml)中包含(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(5.0g，28.4mmol)的溶液用CDI(2.3g，14.2mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌48小时。在真空中除去溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯。该部分用水、继而用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为浅橙色固体。
B2：1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲
向氩惰性气氛下1，3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲(5.34g，14.1mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入披氢氧化钯碳(1.07g)。将反应混合物用氩气净化，置于氢气氛下达2天，此后过滤混合物，用乙醇洗涤催化剂。合并有机部分，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
中间体C
咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺
将CDI(1.1g，6.77mmol)在DCM(100ml)中的搅拌溶液用历经30分钟滴加的3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基胺(WO 9965895 EP 21973)(1g，5.64mmol，在50ml DCM中)处理。将反应混合物在室温搅拌15分钟，得到标题化合物，为10mg/ml的DCM溶液。在随后的反应中使用该化合物的溶液。该溶液由咪唑-脲(中间体C)以及可变量的响应的异氰酸酯和咪唑组成。该溶液用于随后的步骤，因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体同样适合作为脲的前体。
中间体D
(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氨基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
步骤D1：(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酸乙基酰胺
标题化合物通过制备抗炎剂氨基嘌呤-b-D-呋喃核糖尿酰胺(ribofuranuronamide)衍生物的方法制备。Di Ayres，Barry Edward；Gregson，Michael；Ewan，George Blanch；Keeling，Suzanne Elaine；Bell，Richard.(Glaxo Group Limited，UK).PCT国际申请(1996)，49pp.WO9602553。
步骤D2：(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将(3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲酸乙基酰胺(步骤D1)在TFA/水(2:1)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物。
中间体E
(2S，3S，4R，5R)-5-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐
步骤E1：(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-3-BOC-氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(中间体D)(1g，1.91mmol)、(3R)-3-(BOC-氨基)吡咯烷(1.068g，5.74mmol)和碘化钠(287mg，1.91mmol)溶于乙腈(10ml)和NMP(0.5ml)。将反应混合物使用微波辐射在Personal ChemistryEmrysTMOptimizer微波反应器中于160℃加热30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水(0.1％ TFA)(0-100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。
步骤E2：(2S，3S，4R，5R)-5-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐
将(2S，3S，4R，5R)-5-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-3-BOC-氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(步骤E1)溶于DCM和TFA，在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物。
中间体F
[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-乙酸环己基酯：
F1：[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯硫酸盐：
将在甲醇(100ml)中包含[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-乙酸(根据Jain，Rahul；Cohen，LouisA.Regiospecific alkylation of histidine andhistamine at N-1.Tetrahedron(1996)，52(15)，5363-70所述方法制备)(7.6g，44.8mmol)的溶液用浓硫酸(3滴)处理，加热至回流达18小时。向反应混合物加入分子筛，将其再回流3天。过滤混合物，在真空中浓缩。将固体置于水中，用氢氧化钠碱化至pH10。使用连续液液萃取系统、用DCM萃取溶液，得到标题产物。
F2：[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-乙酸环己基酯硫酸盐：
将[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯硫酸盐(1g，3.6mmol)混悬于环己醇(50ml)中，用浓硫酸(5滴)处理。将反应混合物加热至110℃达4小时，在真空中浓缩。将残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液，在真空中浓缩混合物。所得固体用甲醇研磨，过滤，在真空中浓缩滤液。将粗固体溶于水，用DCM洗涤，水性部分在真空中浓缩，得到标题产物。
中间体G
[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲 酸叔丁基酯：
G1：(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇
在氩气氛下将2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-顺4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.20g，3.50mmol)和以聚合物为载体的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(80ml)，将反应混合物缓缓搅拌5分钟。加入三乙胺(20ml)，在50℃搅拌反应混合物。1小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂。经快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271(MH+)。
G2：碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯
在氩气氛下将(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水THF(200mL)，继而加入无水吡啶(5.54g，70.1mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，使温度不超过40℃，在室温搅拌反应混合物。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200mL)和(200mL)之间分配。有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。自甲醇中结晶后得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
G3：[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯
将碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(1.00g，2.92mmol)、丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体W)(0.55g，3.21mmol)和三苯基膦(0.115g，0.44mmol)置于氩惰性气氛下。加入THF(10ml)，继而加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.13g，0.15mmol)。将反应混合物在50°搅拌1小时。在真空中除去溶剂，经二氧化硅色谱纯化，用EtOAc/己烷(1:4)洗脱，得到标题产物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.15(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.60(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(q，2H)，2.10(m，1H)，1.55(s，9H)，1.15(t，3H)，MS(ES+)m/e 426(MH+)。
G4：[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯：
将[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(11.37g，26.7mmol)、甲磺酰胺(2.54g，26.7mmol)和AD-mix-α(55g)置于水(100ml)和叔丁醇(100ml)的烧瓶中。加入四氧化锇(4％水溶液)，将反应混合物在室温剧烈搅拌过夜。加入亚硫酸钠(40g)，将混合物在室温再搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗产物经二氧化硅色谱纯化，用DCM:MeOH(25:1增至10:1)洗脱，得到标题化合物。
中间体H
4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)- 酰胺：
H1：[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向4-N-Boc-氨基-哌啶(0.396g，1.85mmol)在异丙醇(5ml)中的悬液加入咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(50ml 10mg/mlDCM溶液，1.85mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将固体自甲醇重结晶，得到标题产物。
H2：4-氨基-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]-联吡啶基-4-基)-酰胺二盐酸盐
将[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.45g，1.12mmol)用4M HCl(在二噁烷中)(2.5ml)和甲醇(1ml，溶剂助剂)处理，将反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂，所得固体在真空烘箱中干燥，得到标题产物。
H3：4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺：
类似于咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体A1)，用4-氨基-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺二盐酸盐(中间体H2)代替3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基胺二盐酸盐，制备标题产物。
中间体I
类似于4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体H)，用4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺代替咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺，制备该化合物。
中间体J
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-丙酰胺
J1：(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇
在氩气氛下将2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-顺4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(10g，70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.20g，3.50mmol)和以聚合物为载体的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(80ml)，将反应混合物缓缓搅拌5分钟。加入三乙胺(20ml)，在50℃搅拌反应混合物。1小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，过滤，在真空中除去溶剂。经快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇25:1)后，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e 271(MH+)。
J2：碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯
在氩气氛下将(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水THF(200mL)，继而加入无水吡啶(5.54g，70.1mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)，以使温度不超过40℃，在室温搅拌反应混合物。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。自甲醇结晶后得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e 343(MH+)。
J3：二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺
在氩气氛下将碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(2.5g，7.29mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(1.74g，8.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.33g，0.36mmol)和三苯基膦(0.29g，1.09mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(30ml)，在室温搅拌反应混合物。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经快速柱色谱纯化后得到标题化合物(二氧化硅，乙酸乙酯/异己烷4:1)。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 470(MH+)。
J4：(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇
自二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺，使用类似于制备(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(制备中间体ZA的中间体)所用方法，制备标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H)，MS(ES+)m/e 504(MH+)。
J5：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐
将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(0.550g，1.09mmol)在DCM(4ml)中的溶液用TFA(2ml)处理，在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
J6：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(0.304g，1.00mmol)在THF(10ml)中的溶液用DIPEA(0.387g，3.00mmol)、继而用丙酰氯(0.093g，1.00mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
J7：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将氩气氛下将N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)溶于THF(5ml)。加入二异丙基胺(69mg，0.53mmol)，继而加入2，2-二苯基乙基胺(96mg，0.49mmol)，在50℃搅拌反应混合物。2小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)后得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
中间体J的最终化合物也可使用以下方法制备：
JJ1：{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺
在氩气氛下将(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(13.0g，27.66mmol)溶于THF(250ml)。加入二异丙基胺(4.28g，33.19mmol)，继而加入2，2-二苯基乙基胺(6.0g，30.43mmol)，在50℃搅拌反应混合物。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使反应混合物在二氯甲烷(250ml)和0.1M HCl(250ml)之间分配。有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(s，18H)，MS(ES+)m/e 631(MH+)。
JJ2：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇
将{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)在THF(60ml)中的溶液用4-甲基吗啉N-氧化物(1.1g，9.3mmol)和四氧化锇(4％的水溶液)(6ml)处理，将混合物在室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂，经硅胶柱色谱法纯化残余物，用甲醇:二氯甲烷(0:100体积)逐渐转换为甲醇:二氯甲烷(4:96体积)的梯度系统洗脱，得到标题化合物。LCMS(电喷雾)：m/z[MH+]665.34。
JJ3：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐
将(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入TFA(25ml)，在室温搅拌反应混合物。2小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 465(MH+)。
JJ4：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(9.50g，16.42mmol)和二异丙基乙基胺(6.36g，49.27mmol)置于盛有无水THF(150ml)的烧瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmol)，在室温搅拌反应混合物。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之间分配。有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使固体自1，2-二氯乙烷重结晶，得到标题化合物。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 521(MH+)。
中间体K
环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺：
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体JJ3)(100mg，0.2mmol)在无水THF(1ml)中的溶液用二异丙基乙基胺(0.17ml，1mmol)和环丁烷甲酰氯(o.023ml，0.2mmol)处理，将混合物在室温搅拌48小时。在减压下除去溶剂。残余物经反相柱色谱纯化，用乙腈(0.1％ TFA):水(0.1％ TFA)(0:100体积)逐渐转换为乙腈(0.1％ TFA):水(0.1％ TFA)(100:0体积)的梯度系统洗脱，得到标题化合物(51mg)。LCMS(电喷雾)：m/z[MH+]547.26。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.20-7.15(m，2H)，4.70(m，1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)。
中间体L
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯
L1：中间体L1的制备
将氩惰性气氛下氨基甲酸苄基酯(4.0g，27mmol)在THF(100ml)中的冷却(0℃)溶液历经10分钟用碘化钾(3.2g35％w/w油分散体，28mmol)分批处理。使反应混合物历经30分钟温至室温，然后加入氯甲酸苄基酯(5.0g，29mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应物用水(20ml)淬灭。在真空中除去THF，使所得混合物在EtOAc和2M HCl之间分配。分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得油经二氧化硅色谱纯化，用1:3 EtOAc/异己烷洗脱，得到产物，将其自DCM/异己烷重结晶，得到标题化合物。
L2：中间体L2的制备：
Figure A200780023180D01532
将在THF(20ml)中包含碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(中间体J2)(2.0g，5.83mmol)、中间体L1(2.2g，7.58mmol)和三苯基膦(229mg，0.9mmol)的溶液在室温搅拌30分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(238mg，0.3mmol)，将所得混合物在室温搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂，粗产物经二氧化硅色谱纯化，用MeOH/DCM(0至1％MeOH梯度)洗脱，得到标题化合物。
L3：中间体L3的制备：
类似于2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(中间体JJ1)，用中间体L2代替(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体J4)，制备该化合物。
L4：中间体L4的制备：
Figure A200780023180D01542
类似于(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体JJ2)，用中间体L3代替{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺，制备该化合物。
L5：{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
将中间体L4(1.03g，1.4mmol)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(1.03g，5.5mmol)在乙腈(2ml)中的悬液用碘化钠(约2mg)处理，然后使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于160℃加热。1小时后，在真空中除去溶剂，使粗残余物在DCM和0.2M HCl之间分配。分离有机层，水性部分用DCM萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为棕色油。MS(ES+)m/e 745(MH+)。
L6：{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯：
将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-苄氧基羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(中间体L5)(1.24g，1.7mmol)在MeOH(3ml)中的溶液用4M HCl的二噁烷(5ml)溶液处理，在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱进行纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)。收集各级分，在真空中除去MeCN。剩余的水性部分用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。MS(ES+)m/e 649(MH+)。
中间体M
N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰 胺：
M1：{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯：
将(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.88g，3.45mmol)在DCM中的溶液用碳酸氢钠溶液游离碱化，得到(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸苄基酯(0.487g，2.22mmol)。将该胺加至N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)(0.5g，0.96mmol)和TEA(0.224g，2.22mmol)，然后溶于NMP(7ml)。将反应混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于190℃加热1小时。所得混合物经二氧化硅色谱纯化，用含5％ MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物。
M2：{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰基氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯：
将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯(0.63g，0.89mmol)在丙酮(10ml)和2，2-二甲基氧基丙烷(5ml)中的溶液用甲苯磺酸(约60mg)处理，然后在室温搅拌过夜。将混合物用氢氧化铵碱化，在真空中除去溶剂。使粗产物在DCM和水之间分配，有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。[MH+745]。
M3：N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺：
向氩惰性气氛下{(R)-1-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2，2-二甲基-6-丙酰基氨基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯(0.598g，0.79mmol)在乙醇(7.5ml)中的溶液加入披氢氧化钯碳(10mg)。将反应混合物用氩气净化，置于氢气氛下过夜。过滤混合物，经二氧化硅色谱纯化，用含5％MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物。[MH+611]。
中间体N
(R)-[1，3′]联吡咯烷
N1：(R)-1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷：
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(19.11ml，0.147mol)和6M硫酸(37.2ml)在THF(200ml)中的冰冷却的溶液逐滴用(R)-(1)-苄基-3-氨基吡咯烷(10g，0.057mol)、含6M硫酸(37.2ml)的THF(150ml)和片状硼氢化钠(8.62g，0.227mol)同时处理，确保温度保持在10℃以下。使反应混合物温至室温，加入水(10ml)，以帮助溶解片状氢氧化钠。在室温搅拌12天后，使用冰浴冷却混合物，加入水(500ml)。加入片状氢氧化钠将溶液碱化(pH<10)，然后在真空下过滤。滤液用二乙醚和DCM萃取，合并有机部分，在真空中浓缩。将粗残余物在二乙醚中超声处理，在真空下过滤。将滤液再次在真空中浓缩，将所得粗品溶于MeCN(8ml)，经反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％ MeCN/水-0.1％ TFA)，得到标题产物。
N2：(R)-[1，3′]联吡咯烷：
将氩气氛下(R)-1′-苄基-[1，3′]联吡咯烷(0.517g，2.24mmol)在甲醇(25ml)中的溶液用披氢氧化钯碳(0.1g)处理。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌过夜，然后经celiteTM过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题产物，为暗橙色油。
中间体O
(R)-N-吡咯烷-3-基-异烟酰胺：
O1：(R)-3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
将(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.36mmol)和TEA(1.5ml，11.0mmol)在THF(10ml)中的冷却(0℃)的搅拌溶液历经1分钟用吡啶-4碳酰氯盐酸盐(0.935g，5.25mmol)逐滴处理。5分钟后，将反应混合物温至室温，搅拌过夜。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、继而用盐水洗涤两次。将有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗产物经EtOAc/异己烷重结晶纯化，得到标题产物。[MH+292]。
O2：(R)-N-吡咯烷-3-基-异烟酰胺：
将(R)-3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.38g，4.74mmol)在MeOH(6ml)中的溶液用2M HCl(5ml)处理，在室温放置过夜。将所得混合物用MeOH稀释，加至12ml Dowex树脂(50Wx2-200)中。30分钟后，将树脂用水洗涤，直至中性，然后进一步用MeOH和2％氨水洗脱。在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为结晶固体。[MH+192]。
中间体P
5-甲基-异噁唑-3-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺：
将TEA(0.42ml，3.0mmol)加至5-甲基异噁唑-3-碳酰氯(0.44g，2.95mmol)在THF(5ml)中的冷却(-10℃)溶液。向该浑浊的混合物滴加含(R)-3-氨基-1-N-吡唑烷(0.5g，2.68mmol)的THF(2ml)，历经30分钟将反应混合物温至室温。在室温放置过夜后，将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用水(2 x 5ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将所得油溶于MeOH(5ml)，用6M HCl(1.15ml)逐滴处理。在室温放置4天后，将反应混合物在真空中浓缩，与MeOH/EtOAc共蒸发。将粗残余物用EtOAc研磨，得到标题化合物。[MH+196]。
中间体Q
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基- 环戊基}-2-羟基-乙酰胺
Q1：乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊烷-1，2-二醇二盐酸盐(中间体JJ3)(250mg，0.46mmol)在无水THF(10ml)中的悬液用TEA(0.188g，1.86mmol)、继而用乙酰氧基乙酰氯(0.064g，0.46mmol)处理，然后在室温搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，使溶剂在DCM和0.1M HCl之间分配。分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。
Q2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺：
向乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(0.2g，0.35mmol)在MeOH(10ml)中的悬液加入碳酸钾(0.098g，0.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时，在真空中除去溶剂，使溶剂在DCM和水之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。
中间体R
3-异氰酰基-苯磺酰胺：
向3-氨基苯磺酰胺(1g，5.8mmol)在无水二噁烷(25ml)中的剧烈搅拌溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(1.72g，8.7mmol)，将反应混合物加热至回流达3小时。在真空中除去溶剂，得到标题产物，其未经进一步纯化即使用。
中间体S
4-异氰酰基-苯磺酰胺：
类似于中间体R，用4-氨基苯磺酰胺代替3-氨基苯磺酰胺，制备该化合物。
中间体T
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸甲基酯：
类似于环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)，用氯甲酸甲酯代替环丁烷甲酰氯，制备该化合物。
中间体UA
(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯
将混悬于水/DCM(4ml，1:1)中的3-羟基苄基胺(200mg，1.62mmol)和碳酸氢钠(273mg，3.25mmol)用氯甲酸苯基酯(0.204ml，1.62mmol)处理。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用更多的DCM/水稀释，分离有机相。在真空中浓缩有机部分，得到标题化合物(MH+244)。
中间体UB
吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯
将氯甲酸苯基酯(0.733ml，5.84mmol)混悬于吡啶/DCM(3ml，2:1)，在0℃搅拌溶液，滴加溶于DCM(1ml)的3-氨基吡啶(500mg，5.31mmol)。将反应混合物在0℃放置1小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。该有机部分用0.1M HCl洗涤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物(MH+215)。
中间体UC-UE
类似于中间体UB，用适当的胺代替3-氨基吡啶，制备这些化合物，即
·(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UC)
·(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UD)
·吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苯基酯(中间体UE)
中间体VA
3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺
VA1：3-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯磺酰胺
将(R)-N-苄基-3-氨基吡咯烷(14.9g，0.084mol)在甲醇(100ml)中的溶液加至(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(25g，0.084mol)的悬液中。将所得浅橙色溶液在温和回流下搅拌(DrySyn@80℃)2小时，然后冷却至室温，然后在减压下除去挥发性组分。将橙色浆液经快速柱色谱法纯化(二氧化硅；DCM/甲醇10:1)，得到米色泡沫状固体。
VA2：3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺
将3-[3-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯磺酰胺(25g，0.067mol)在乙醇(250ml)中的溶液用氮气净化，加入氢氧化钯(2.5g，20％w/w)。将悬液用氢气净化，在氢气正压下搅拌24小时。经Celite
Figure A200780023180D0160131641QIETU
(过滤材料)过滤，在减压下除去溶剂，得到产物，为无色蜡状固体。
中间体VB
1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
VB1：1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲
将吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(1.6g)在无水THF(20ml)中的溶液用(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(1.9g，1.05eq)处理，然后使用微波辐射在110℃加热1000秒。在真空中除去溶剂，经二氧化硅色谱纯化粗产物，用DCM、继而用EtOAc和EtOH洗脱，得到标题化合物，为油。(MH+297)。
VB2：1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
由1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-3-吡啶-3-基-脲、类似于3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺(步骤VA1)，制备标题化合物。
中间体VC
1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲
由(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UD)、类似于中间体VA，制备该化合物。
中间体VD
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3- 二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺：
类似于(N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例7步骤3)，用(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇代替4，4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚(实施例7步骤1)，制备该化合物。
中间体W
丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯
由丙基-氨基甲酸叔丁基酯，使用Ken-ichi Takana等在Chem.Pharm.Bull.1988，36，3125中所述方法，制备标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.25(br s，1H)，2.75(q，2H)，1.50(s，9H)，1.15(t，3H)。
中间体X
二-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟
将4，4’-二甲氧基二苯甲酮(25g，103mmol)混悬于乙醇(150ml)和吡啶(30ml)。加入盐酸羟胺(21.50g，310mmol)，将反应混合物回流。3小时后TLC显示反应完全。使反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。自乙酸乙酯/环己烷结晶后，得到标题化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；7.70(s，1H)，7.40(dd，4H)，6.95(d，2H)，6.85(d，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。
中间体Y
C，C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺
将二-(4-甲氧基-苯基)-甲酮肟(20g，77.82mmol)混悬于氨水.880(450ml)和乙醇(90ml)中。加入醋酸铵(3.00g，38.91mmol)，继而分批加入锌粉(25.29g，389.10mmol)。一旦加入完成，将反应混合物缓慢加热至50℃。当泡腾停止时，回流反应混合物。4小时后TLC显示反应完全。使反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(250ml)。将反应混合物经CeliteTM过滤，分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.25(d，4H)，6.80(d，4H)，5.10(s，1H)，3.75(s，6H)。
中间体Z
联苯基-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4- 基酯
Z1：{(R)-1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
向(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，8.1mmol)在THF(150ml)中的溶液加入TEA(2.3ml，16.1mmol)，继而滴加氯乙酰氯(0.67ml，8.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用TEA(2.3ml，16.1mmol)、继而用4-哌啶醇(4.07g，40.3mmol)处理。在50℃搅拌18小时后，在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化粗残余物(IsoluteTM C18，0-100％ MeOH/水-0.1％TFA)，得到标题产物。[MH+328.19]。
Z2：((R)-1-{2-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯：
将{(R)-1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(中间体Z1)(520mg，1.6mmol)和异氰酸2-联苯基酯(930mg，2.65mmol)溶于NMP(2ml)，加热至70℃过夜。经反相柱色谱法进行纯化(IsoluteTM C18，0-100％ MeOH/水-0.1％TFA)。在真空中浓缩含有产物的级分，以除去乙腈，水相用饱和碳酸氢钠溶液处理。产物用DCM萃取，合并的有机部分在真空中浓缩，得到标题产物。[MH+523.24]。
Z3：联苯基-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基酯：
将((R)-1-{2-[4-(联苯基-2-基氨基甲酰基氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(中间体Z2)(1.17g，2.24mmol)在DCM(10ml)中的溶液用TFA(5ml)处理，在室温搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液将溶液碱化，然后用DCM萃取。合并的有机部分用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。[MH+423.20]。
中间体ZA
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺 三氟乙酸盐
二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺
在氩气氛下将2，6-二氯嘌呤(9.50g，50.29mmol)溶于THF(200ml)。加入二异丙基胺(7.14g，55.32mmol)，继而加入C，C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(参见中间体的制备)(12.22g，50.29mmol)，在50℃搅拌反应混合物。5天后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，用MeOH(250ml)代替。滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；8.20(br s，1H)，7.25(d，4H)，6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS(ES+)m/e 396(MH+)。
(1S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯 醇
在氩气氛下将二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(13g，32.87mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(100ml)和无水DMSO(2ml)，将悬液在冰浴上冷却。然后缓慢加入氢化钠95％(0.79g，32.87mmol)，将溶液在室温搅拌30分钟。在氩气氛下将(1S，4R)-顺4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(4.9g.34.5mmol)和三苯基膦(1.36g，5.17mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(50ml)。将该溶液经由注射器加至阴离子溶液中。然后加入四(三苯基膦)钯(O)(2g，1.73mmol)，在50℃搅拌混合物。2小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。将残余物置于甲醇(50ml)中，滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；9.10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6.90(d，4H)，6.55(d，1H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(d，1H)，4.70(m，1H)，3.70(s，6H)，2.90(m，1H)，1.70(m，1H)，MS(ES+)m/e 478(MH+)。
碳酸(1S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊 -2-烯基酯乙基酯
在氩气氛下将(1S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(8.00g，16.75mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水吡啶(80ml)，继而加入二异丙基胺(16ml)。加入催化量的DMAP，继而加入3-氧基-苯并三唑-1-甲酸乙基酯(6.94g，33.50mmol，参见中间体的制备)。在室温搅拌反应混合物。18小时后TLC显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(500ml)和2M HCl(200ml)之间分配。有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50∶1)后得到标题化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；7.80(s，1H)，7.25(dd，4H)，6.85(dd，4H)，6.65(m，1H)，6.50(m，1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(m，2H)，4.25(q，2H)，3.80(s，6H)，3.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(t，3H)。
[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯 基]-9H-嘌呤-6-基}-胺
在氩气氛下将碳酸(1S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(2.00g，3.64mmol)、亚氨基二甲酸二叔丁基酯(0.87g，4.00mmol)和三苯基膦(0.14g，0.55mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水脱氧THF(20ml)，继而加入四(三苯基膦)钯(O)(0.21g，0.18mmol)，在室温搅拌反应混合物。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经快速柱色谱纯化(二氧化硅，异己烷/乙酸乙酯4:1)后得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.20(s，1H)，7.25(d，4H)，6.85(d，4H)，6.60(m，1H)，6.35(m，1H)，6.10(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，1H)，5.35(m，1H)，3.80(s，6H)，3.15(m，1H)，2.10(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1R2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9- 基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇
将[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-胺(0.75g，1.11mmol)溶于THF(15ml)。加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.26g，2.22mmol)，继而加入四氧化锇(1.5ml，4％水溶液)。在室温搅拌反应混合物。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经快速柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇50:1)后得到标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.75(s，1H)，7.25(m，4H)，6.85(m，4H)，6.60(m，2H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，3.80(s，6H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(s，18H)。
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸 盐
将(1R，2S，3R，5S)-3-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(600mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入TFA(2ml)，在室温搅拌反应混合物。18小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.80(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.60(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，1H)。MS(ES+)m/e 285(MH+)。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺 三氟乙酸盐
将(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇三氟乙酸盐(制备实施例1的中间体)(20mg，39μmol)和二异丙基乙基胺(25mg，190μmol)置于盛有无水THF(1ml)的烧瓶中。加入丙酰氯(3.6mg，39μmol)，在室温搅拌反应混合物。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，获得标题化合物，其可经反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。1H nmr(MeOD，400MHz)；8.10(s，1H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e 341(MH+-)。
中间体ZB
吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯：
将吡啶(2ml)在DCM(10ml)中的溶液用氯甲酸苯基酯(1.83g，11.7mmol)处理。向该溶液中加入含3-氨基吡啶(1.0g，10.6mmol)的DCM(8ml)，其导致20℃放热。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。使残余物在EtOAc和水之间分配，分离有机部分。该有机部分用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体。(MH+215.13)。
中间体ZC
吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苯基酯
类似于吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯，用C-吡啶-2-基-甲基胺代替3-氨基吡啶，制备标题化合物。
中间体ZD
(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯
类似于吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯，用3-氨基甲基-苯酚代替3-氨基吡啶，制备标题化合物。
中间体ZE
(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯
类似于吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯，用4-氨基-苯磺酰胺代替3-氨基吡啶，制备标题化合物。
中间体ZF
(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯
类似于吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯，用3-氨基-苯磺酰胺代替3-氨基吡啶，制备标题化合物。
中间体ZG
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺
ZG1：3-叔丁氧基-N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
如对(R)-2-苄氧基-N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例181步骤1)所述，用3-叔丁氧基丙酸代替(R)-2-苄氧基-丙酸，制备标题化合物。
ZG2：3-叔丁氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J7)，用3-叔丁氧基-N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体ZG1)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺，制备标题化合物。
ZG3：{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(3-叔丁氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
类似于{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例181步骤3)，用3-叔丁氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体ZG2)代替(R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例181步骤2)，制备标题化合物。
ZG4：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(3-叔丁氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(中间体ZG3)代替{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例181步骤3)，制备标题化合物。
中间体ZH
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙 基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，用4，4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚(如Schelkun，R.M.等Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(16)，2447-2452所述制备)代替2，2-二苯基-乙基胺，制备标题化合物。
中间体ZI
2-氨基-1，1-二-(4-氯-苯基)-乙醇
标题化合物如下制备：合并4，4’-二氯二苯甲酮(5g，20mmol)和碘化锌(480mg，1.49mmol)在DCM(100mL)中。加入氰化三甲基硅烷(2.17g，21.9mmol)，将反应物在室温搅拌18小时。将反应物用水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤，在减压下除去溶剂。将残余物再溶于无水THF(40mL)，加入1.0M硼烷的THF溶液(40mL)，将反应物回流搅拌24小时。冷却后，在减压下除去挥发性组分，将残余物置于甲醇(100mL)中。加入浓盐酸，将反应物再回流2小时，然后再次在减压下除去挥发性组分，得到标题化合物，为盐酸盐。
中间体ZJ
乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基-氨基甲酰基]-甲基酯
类似于中间体J6，自中间体J5、用乙酰氧基乙酰氯代替丙酰氯，制备标题化合物。
中间体ZK
乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯
将乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基-氨基甲酰基]-甲基酯(中间体ZJ；1当量)和4，4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚(1.1当量；如Schelkun，R.M.等.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(16)，2447-2452所述制备)合并在无水THF中，用DIPEA(1.2当量)处理，在50℃搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，相继用水(x2)和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去挥发性组分，得到标题化合物。
中间体ZL
乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤 -9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯
类似于乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯(中间体ZK)，用2-氨基-1，1-二-(4-氯-苯基)-乙醇(中间体ZI)代替4，4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚，制备标题化合物。
中间体ZM
乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯
标题化合物如下制备：将乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基-氨基甲酰基]-甲基酯(1当量)和(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇(1当量)在二氯甲烷中与三乙胺(1.1当量)合并，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，相继用0.1M盐酸、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤，在减压下除去挥发性组分，得到标题化合物。
中间体ZN
乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]- 嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯
类似于乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体ZM)，用4-((S)-2-氨基-3-羟基-丙基)-苯酚代替(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇，制备标题化合物。
中间体ZO
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟 基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
ZO1：乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯
将乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯(中间体ZL；1当量)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(4当量)在乙腈中的悬液用催化量的碘化钠处理，然后使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于160℃加热。1小时后，在真空中除去溶剂，经柱色谱/结晶纯化，得到标题化合物。
ZO2：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
将乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体ZO1)在MeOH中的溶液(～0.5M)用等体积的4M HCl的二噁烷溶液处理，在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，经柱色谱/结晶进行纯化，得到标题化合物。
中间体ZP
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺.
ZP1：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例168步骤2)，用乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例168步骤1)，制备标题化合物。
ZP2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例168步骤3)，通过N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP1)和硝基丙二醛钠(sodium nitromalonaldehyde)(如Fanta P.E.Org.Syntheses，Coll.Vol.4(1963)，844-845所述制备)的反应，制备标题化合物。
ZP3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
标题化合物如下制备：将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP2)溶于甲醇(～1.0M)，加入活性炭和三氯化铁的2:1重量混合物和过量的一水合肼，在65℃搅拌所得混合物4小时。经CeliteTM过滤，在减压下除去挥发性组分，经柱色谱/结晶纯化，得到标题化合物。
中间体ZQ
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨 基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)，用乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯(中间体ZK)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
中间体ZR
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
中间体ZS
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
类似于1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例168步骤3)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP1)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例168步骤2)，制备标题化合物。
中间体ZT
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)，用乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体ZM)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
中间体ZU
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
ZU1：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
标题化合物如下制备：将乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮，继而加入碳酸钾(5当量)和4-硝基-1H-咪唑(10当量)。将混合物通过微波辐射加热至150℃达两小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水(x2)和盐水相继洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤，在减压下除去挥发性组分，经快速柱色谱/结晶纯化，得到标题化合物。
ZU2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP3)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU1)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP2)，制备标题化合物。
中间体ZV
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨 基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)，在步骤ZU1中用乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯(中间体ZK)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
中间体ZW
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)，由{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，在步骤ZU1中用3-硝基-1H-[1，2，4]三唑代替4-硝基-1H-咪唑，制备标题化合物。
中间体ZX
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙 基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)，在步骤ZU1中用乙酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基)-甲基酯(中间体ZK)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，用3-硝基-1H-[1，2，4]三唑代替4-硝基-1H-咪唑，制备标题化合物。
中间体ZY
(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四 氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
标题化合物如WO 9602553所述制备。
具体实施例的制备：
实施例1
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤 -9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)，用苄氧基-乙酰氯代替丙酰氯，制备标题化合物。
步骤2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐
将2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺(80mg，0.13mmol)在NMP：MeCN(1ml1∶1混合物)中的溶液用碘化钠(6mg，0.04mmol)、继而用(3R)-3-氨基吡咯烷(34mg，0.4mmol)处理。将反应混合物使用微波辐射在Personal ChemistryEmrysTM微波反应器中于200℃加热。30分钟后LCMS显示反应完全。经反相柱色谱法纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％ TFA)。
步骤3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐
将氩气氛下N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(0.022g，0.03mmol)在乙醇(2ml)中的溶液用披氢氧化钯碳(0.05g，20％w/w碳)处理。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌30小时，然后经celiteTM过滤。在真空中浓缩滤液，经反相柱色谱法纯化粗品(IsoluteTMC18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)，得到标题产物。(MH+573.4)。
实施例2
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
向N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1)(1.1g，2mmol)在NMP(2ml)和MeOH(10ml)中的搅拌溶液中滴加氯甲酸苯基酯(0.47g，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用3-羟基苄基胺(0.55g，4.45mmol)处理，在80℃再搅拌2小时。经C-18反相柱色谱法纯化产物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+722.31)。
实施例3
((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯
类似于实施例2，用{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐，制备该化合物。(MH+783.3)。
实施例4
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐
将在NMP(1ml)中包含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1)(0.5g，0.87mmol)和吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)(0.198g，0.87mmol)的溶液在100℃搅拌1小时。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)后得到标题化合物。(MH+707.65)。
实施例5
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺盐酸 盐
类似于实施例4，用(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(EP 365484)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备该化合物。(MH+707.65)。
实施例6
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺盐酸 盐
类似于实施例4，用(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(JP 2002283758)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备该化合物。(MH+771.60)。
实施例7
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-羟基 -苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
步骤1：
Figure A200780023180D01781
将在无水THF(20ml)中包含(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体J4)(3.00g，5.95mmol)和4，4′-(2-氨基亚乙基)二苯酚(根据R.M.Schelkun等.Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)2447-2452的制备方法制备)(1.5g，54mmol)的反应混合物用DIPEA(1.2ml，7.14mmol)处理，在50℃搅拌过夜。在真空中除去溶剂，使残余物在DCM和2M HCl之间分配。分离有机部分，干燥(Mg SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇
将实施例7步骤1(3.45g，5.80mmol)在甲醇(7ml)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(3ml)处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠溶液和DCM之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。
步骤3：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐：
将在DMF(5ml)中包含(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇(1.03g，1.93mmol)和碳酸钾(1.34g，9.65mmol)的混合物用乙酰氧基乙酰氯(0.499g，4.63mmol)和TEA(0.78g，7.72mmol)处理，在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇和5M KOH。将所得混合物过滤，以除去未溶解的碳酸钾，然后在真空中浓缩。经制备型HPLC纯化残余物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(5至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+555.42)。
步骤4：((R)-1-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐
将在乙腈(0.5ml)中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(475mg，0.71mmol)、(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(0.529g，2.84mmol)和碘化钠(106mg，0.71mmol)的混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于160℃加热。30分钟后LCMS显示反应完全。经反相柱色谱法纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)。
步骤5：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐
类似于(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇(步骤2)，制备该化合物。
步骤6：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
将在MeOH(0.5ml)中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐(15mg，0.02mmol)和(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(根据McDonnell M.E.等，Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters14(2004)531-534的方法制备)(6mg，0.026mmol)的溶液用TEA(33μl，0.23mmol)处理，然后在100℃加热30分钟。经制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(10至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+803.46)。
实施例8-10
类似于实施例6，分别用(2-氨磺酰基-苄基)-氨基甲酸苯基酯、(3-氨磺酰基-苄基)-氨基甲酸苯基酯和吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苯基酯代替(2-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯，制备这些化合物，即
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(MH+803.46)(实施例8)，
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(MH+803.45)(实施例9)和
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(MH+739.36)(实施例10)。这些氨基甲酸苯基酯根据McDonnellM.E.等，Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14(2004)531-534所述方法制备。
实施例11
((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲基酯三氟乙酸 盐
步骤1：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯
将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.2g，0.31mmol)在NMP/THF(3ml 1:2混合物)中的溶液用TEA(0.05g，0.46mmol)、继而用氯甲酸苯基酯(0.053g，0.34mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2-氨基甲基吡啶(0.076g，0.62mmol)处理。将混合物加热至50℃过夜，然后在真空中除去溶剂。经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到含产物的乙腈，随后将其用饱和碳酸氢钠溶洗涤，用DCM萃取(3次)。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。(MH+783.3)。
步骤2：1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲
将氩惰性气氛下((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(0.13g，166μmol)在乙醇(9ml)中的溶液用钯(10％，在碳上)(44mg)处理。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌过夜，然后经celiteTM过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物。(MH+649.89)。
步骤3：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲基酯三氟乙酸盐
将1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲(17mg，26μmol)在THF(1ml)中的溶液用TEA(5mg，50μmol)、继而用氯甲酸甲酯(2.7mg，29μmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，经制备型LC-MS纯化粗产物，得到标题化合物。(MH+707.49)。
实施例12
[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨 基甲酸叔丁基酯
步骤1：9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧基羰基-丙酰基-氨基)-环戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯：
类似于二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(中间体J3)，用丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯代替亚氨基二甲酸二叔丁基酯，制备该化合物。
步骤2：9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊 基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
向在叔丁醇(40ml)和水(40ml)中包含9-[(1R，4S)-4-(叔丁氧基羰基-丙酰基-氨基)-环戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(6.6g，10.82mmol)、甲磺酰胺(1.03g，10.82mmol)和AD-mix-α(16.23g)的搅拌悬液加入四氧化锇(3ml 4％水溶液)。将反应混合物剧烈搅拌36小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥有机部分(MgSO4)，在真空中浓缩。使标题产物自甲醇中沉淀。进一步的产物经二氧化硅色谱、用DCM：甲醇(25:1)洗脱自母液获得。
步骤3：{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯
将在乙二胺(5ml，75mmol)中包含9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(叔丁氧基羰基-丙酰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(3.00g，4.66mmol)的溶液在90℃加热1小时。冷却至室温后，在真空中除去乙二胺，经C-18反相柱色谱法纯化，用水(100％)、继而用MeOH(100％)洗脱，得到标题化合物。
步骤4：[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基- 环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯
向{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，4.05mmol)在IPA(10ml)中的悬液加入咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体C)(151ml 10mg/ml DCM溶液，5.56mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，粗产物经二氧化硅色谱纯化，用DCM/MeOH(25:1增至15:1)洗脱。所得固体进一步通过溶解于DCM并用水洗涤溶液、干燥(MgSO4)、在真空中浓缩而纯化，得到标题产物。(MH+820.7)。
实施例13
[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨 基甲酸甲基酯三氟乙酸盐
步骤1：9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙 基}-酰胺二盐酸盐
类似于(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇(实施例7步骤2)，用(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[l，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例12)代替N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐，制备标题化合物。
步骤2：[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基- 环戊基]-氨基甲酸甲基酯三氟乙酸盐
将在THF(2ml)中包含9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺二盐酸盐(20mg，25μmol)、TEA(12.7mg，125μmol)的混合物用氯甲酸甲酯(6.0mg，63μmol)处理，在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化粗产物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)，得到标题产物。(MH+778.6)。
实施例14
9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基 -乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲 基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐
步骤1：乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲基酯三氟乙酸盐
类似于实施例13，用乙酰氧基乙酰氯代替氯甲酸甲酯，制备该化合物。
步骤2：9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐
将乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲基酯三氟乙酸盐(0.015g，16μmol)在甲醇(1ml)中的溶液用碳酸钾(0.01g，10μmol)处理，将反应混合物在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化粗品(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)，得到标题产物。(MH+778.6)。
实施例15
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基 脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
将含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体Q)(60mg，0.11mmol)和1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体B)(91mg，0.46mmol)的无水DMSO(0.2ml)在100℃搅拌2小时。经C-18反相柱色谱法纯化所得混合物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(20至70％乙腈梯度)洗脱，得到产物，将其用饱和碳酸氢钠溶液处理，并再次通过C-18反相柱。将柱子首先用水、继而用MeOH(含1％氨水)洗涤，以洗脱产物，将其在真空中浓缩，得到标题化合物。(MH+685.2)。
实施例16
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊 基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(实施例15)，用1-(R)-吡咯烷-3-基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲盐酸盐(中间体A)代替1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体B)，制备标题化合物(MH+388.8)。
实施例17
4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-吡咯烷-1- 羰基]-苯甲酸三氟乙酸盐
步骤1：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯 烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙 酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体B)代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备标题化合物。
步骤2：4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酸三氟乙酸盐
将N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(步骤1)(0.02g，29μmol)、DIPEA(0.0075g，58μmol)在NMP(0.2ml)中的溶液用对苯二酰氯(0.006g，14.5μmol)在NMP(0.1ml)中的溶液处理。在室温搅拌1小时后，将反应混合物经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈：水：TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+831.6)。
实施例18
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺三氟乙酸盐
步骤1：{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐：
将在DMSO(8ml)中包含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)(2.5g，4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的反应混合物在100℃加热过夜。将所得混合物经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeOH/水-0.1％TFA)，得到标题产物。
步骤2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(3.22g，4.80mmol)溶于1.25M HCl的MeOH溶液(60ml，75mmol)，在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将粗产物溶于最小体积的EtOH/饱和碳酸钠溶液，经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％ MeOH/水)，得到标题产物。
步骤3：N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(22.8mg，0.04mmol)在THF(1ml)中的溶液用TEA(7.3mg，0.072mmol)处理，然后加至6-吗啉代烟酰氯(nicotinoyl chloride)(8.2mg，0.036mmol)。振荡反应混合物，然后在室温放置过夜。在真空中除去溶剂，经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+761.4)。
实施例19
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(22-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(0.12mg，230μmol)的碳酸氢钠(27mg，253μmol)在DMSO(300μl)中的悬液用氯代碳酸苯基酯(36mg，230μmol)处理，然后在室温搅拌3小时。将该反应混合物加至2-吡啶甲基胺(4.1mg，38μmol)，在80℃搅拌5小时。经C-18反相柱色谱法纯化粗产物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+705.4)。
实施例20
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2.3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺：
将在无水DCM(6ml)中包含N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(中间体M)(0.24g，394μmol)和CDI(0.275g，1.7mmol)的混合物在室温搅拌3小时。所得溶液经二氧化硅色谱纯化，用100％ DCM转换为含5％ MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物，为黄色油。该油由咪唑-脲中间体和可变量的相应的异氰酸酯和咪唑组成，其同样适合作为脲的前体。
步骤2：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
将吡啶基甲基胺(4.3mg，40μmol)用咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(25mg，40μmol)在DCM(1ml)中的溶液处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物用TFA(0.5ml)和水(0.5ml)处理。在室温搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物，所得粗品经质量定向(mass directed)的制备型LC-MS纯化，用乙腈：水：三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。(MH+705.4)。
实施例21
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐
类似于实施例20，用3-羟基苄基胺代替4-吡啶基甲基胺，制备该化合物。(MH+720.4)。
实施例22
N-{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基 -4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺盐 酸盐
步骤1：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐
将在无水THF(40ml)中包含[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)(2.00g，4.35mmol)和4，4′-(2-氨基亚乙基)二-苯酚(通过R.M.Schelkun等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)2447-2452.的方法制备)(1.19g，5.20mmol)的反应混合物用DIPEA(0.67g，5.20mmol)处理，在室温搅拌2天。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，20-70％乙腈/水-0.1％ HCl)。
步骤2：2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
类似于(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇(实施例7步骤2)，制备该化合物。
步骤3：{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐
类似于((R)-1-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(实施例7步骤4)，制备该化合物。
步骤4：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
将{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(0.4g，0.57mmol)在DCM(5ml)和TFA(2.5ml)中的溶液在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
步骤5：N-{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺盐酸盐
将N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(20mg，33μmol)在无水THF中的悬液用NMP(0.5ml)、继而用TEA(13.4mg，0.13mmol)和6-吗啉代烟酰氯(8.3mg，37μmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中除去溶剂。经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+793.4)。
实施例23
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2- 基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐
步骤1：{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯基酯
将在NMP(1ml)中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤4)(50mg，83μmol)和碳酸钾(46mg，332μmol)的混合物用氯甲酸苯基酯处理，在室温搅拌90分钟。该混合物未经纯化用于下一步骤。
步骤2：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐
将在NMP(0.5ml)中包含{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯基酯(12mg，16μmol)和2-(氨基甲基)吡啶(5.4mg，50μmol)的混合物加热至100℃达2小时。冷却至室温后，经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+737.5)。
实施例24
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-羟基 -苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺盐酸盐
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐(实施例23)，用适合的胺代替2-(氨基甲基)吡啶，制备该化合物。(MH+752.5)。
实施例25
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)- 吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺：
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺三氟乙酸盐(0.2g，0.28mmol)在无水THF(10ml)中的溶液用TEA(113mg，1.12mmol)、继而用3-异氰酰基-吡啶(38mg，0.31mmol)处理。将反应混合物在50℃加热过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，10-50％乙腈/水-0.1％TFA)，得到产物。产物进一步通过溶解于MeOH并用饱和碳酸氢钠溶液处理而纯化。使混合物通过预洗涤的(400ml MeOH、继而400ml水)，柱子用0.5％氨水880：水(100ml)、继而水(400ml)、最后MeOH洗脱，得到标题化合物。(MH+693.4)。
实施例26
((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡 咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲基酯盐酸盐
步骤1：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将在THF(2ml)中包含{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.1g，0.15mmol)、吡啶-3-异氰酸酯(0.02g，0.17mmol)和TEA(0.017g，0.17mmol)的溶液在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法进行纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。收集各级分，在真空中除去MeCN。将剩余的水性部分用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。MS(ES+)m/e 769(MH+)。
步骤2：1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲
向氩惰性气氛下((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(步骤1)(35mg，46μmol)在乙醇(1ml)中的溶液加入10％批钯碳(10mg)。将反应混合物用氩气净化，置于氢气正压下过夜，之后将混合物经硅藻土过滤，催化剂用乙醇洗涤。合并有机部分，在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 635(MH+)。
步骤3：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲基酯盐酸盐
类似于实施例11，用1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲代替1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲，制备该化合物。(MH+693.5)。
实施例27
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺盐酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(20mg，0.035mmol)和3-异氰酰基-苯磺酰胺(中间体S)(17.7mg，0.095mmol)在THF(1ml)和DMF(1ml)中的悬液在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)纯化，得到标题化合物。(MH+769.5)。
实施例28
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺盐酸盐
类似于实施例27，使用适合的异氰酸酯，制备该化合物。(MH+769.5)。
实施例29
1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲
步骤1：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯.
将{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.2g，0.31mmol)在NMP/THF(3ml 1:2混合物)中的溶液用TEA(0.05g，0.46mmol)、继而用氯甲酸苯基酯(0.053g，0.34mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用2-氨基甲基吡啶(0.076g，0.62mmol)处理。将混合物加热至50℃过夜，然后在真空中除去溶剂。经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到含产物的乙腈，将其随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用DCM萃取(3次)。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。(MH+783.3)。
步骤2：1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-2-基甲基-脲
将氩惰性气氛下((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯(0.13g，166μmol)在乙醇(9ml)中的溶液用钯(10％在碳上)(44mg)处理。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌过夜，然后经celiteTM过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物。(MH+649.89)。
实施例30-32
以类似方式(实施例11)，用适合的酰氯代替氯甲酸甲酯，制备这些化合物，即
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺三氟乙酸盐(MH+691.5)(实施例30)，
环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐(MH+717.5)(实施例31)和
环丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺三氟乙酸盐(MH+731.5)(实施例32)。
实施例33
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(N′-氰基-N＂-吡啶 -3-基甲基-胍基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
步骤1：(1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-氰基-2-苯基-异脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊烷甲酸乙基酰胺
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(50mg)和氰基碳二亚胺二苯基酯(diphenyl cyanocarbodiimidate)(21mg)在无水DCM(2ml)中的溶液用TEA(13μl)处理，然后在室温搅拌5小时。在真空中除去溶剂，使所得残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机部分，干燥(Na2SO2)，在真空中浓缩，得到粗产物，其经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。(MH+715)。
步骤2：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(N′-氰基-N＂-吡啶-3-基甲基-胍基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
将在无水乙醇(1ml)中包含1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-氰基-2-苯基-异脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊烷甲酸乙基酰胺(80mg，0.11mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(35μl，0.33mmol)的混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波反应器中于100℃加热2500秒，继而在120℃加热1小时。在真空中除去溶剂，经制备型HPLC进行纯化。合并各级分，用饱和碳酸氢钠溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机部分干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物。(MH+729)。
实施例34
((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲基酯
类似于{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(实施例18步骤1)，用{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸甲基酯(中间体T)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)，用1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体B)代替(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷，制备该化合物。(MH+685，2)。
实施例35
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-苯基-脲基)-吡咯 烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐
类似于实施例27，用异氰酸苯基酯代替3-异氰酰基-苯磺酰胺(中间体S)，制备该化合物。(MH+690.9)。
实施例36
4-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-吡咯烷-1- 羰基]-苯甲酸甲酯
类似于实施例17制备该化合物，用4-氯羰基苯甲酸甲酯代替对苯二酰氯，经C-18反相柱色谱法进行纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(20至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+845.58)。
实施例37
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(20mg，38μmol)和碳酸氢钠(4.5mg，42μmol)在DMSO(300μl)中的悬液用氯甲酸苯基酯(36mg，230μmol)处理，然后在室温搅拌3小时。将该反应混合物加至3-皮考基胺(4.1mg，38μmol)，在80℃搅拌5小时。经C-18反相柱色谱法纯化粗产物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+705.4)。
实施例38
((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡 咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将在THF(2ml)中包含{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.1g，0.15mmol)、吡啶-3-异氰酸酯(0.02g，0.17mmol)和TEA(0.017g，0.17mmol)的溶液在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法进行纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。收集各级分，在真空中除去MeCN。将剩余的水性部分用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。(MH+769.5)。
实施例39
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苯基)-脲 基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1：咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺：
将在无水DCM(6ml)中包含N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(中间体M)(0.24g，394μmol)和CDI(0.275g，1.7mmol)的混合物在室温搅拌3小时。所得溶液经二氧化硅色谱纯化，用100％DCM转换为含5％MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物，为黄色油。该油由咪唑-脲中间体以及可变量的相应的异氰酸酯和咪唑组成，其同样适合作为脲的前体。
步骤2：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐：
将3-氨基苯酚(4.3mg，40μmol)用咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(25mg，40μmol)在DCM(1ml)中的溶液处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物用TFA(0.5ml)和水(0.5ml)处理。在室温搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物，所得粗品经质量定向的制备型LC-MS纯化，用乙腈：水：三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。(MH+706.4)。
实施例40
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[(R)-3-(4-乙酰基氨基-苯磺酰氨基)-吡咯烷-1- 基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙 酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(23mg，40μmol)用4-乙酰胺基苯磺酰氯(9.5mg，0.039mmol)在NMP(0.5ml)中的溶液处理，在室温搅拌过夜。经制备型LCMS纯化，得到标题化合物。(MH+768.50)。
实施例41
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[(R)-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1- 基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
将在无水乙醇(2ml)中包含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(30mg，0.053mmol)和4，5-二氢-1H-咪唑-2-硫醇氢碘酸盐(24mg，0.106mmol)的混合物用DMAP(催化量)和TEA(29μl，0.212mmol)处理。将所得混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波反应器中于150℃加热4000秒。在真空中除去溶剂，经制备型HPLC纯化粗产物((30-95％乙腈/水-0.1％TFA)，得到标题化合物。(MH+639.63)。
实施例42
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{N′-[1-环己基-亚甲基]-肼基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤1：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺：
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)(1.0g，1.91mmol)和一水合肼(12ml)搅拌72小时，然后加入异丙醇(10ml)。在真空中除去溶剂，残余物置于水(10ml)中，搅拌12小时。将所得精细固体过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到产物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)(MH+517)。
步骤2：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{N′-[1-环己基-亚甲基]-肼基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
向N-{4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(步骤1)(0.1g，0.19mmol)在无水甲醇(5ml)中的溶液加入环己烷甲醛(0.026g，0.23mmol)。将反应混合物回流加热12小时。在真空中浓缩反应混合物，经制备型TLC纯化，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+611.45)。
实施例43
1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲盐酸盐
将1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(实施例26步骤2)(17mg，26mmol)在DCE(1ml)中的溶液用丙醛(1.5mg，26mmol)处理，置于氩气氛下。加入三乙酰氧基硼氢化钠(10mg，51μmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用2M NaOH(5滴)淬灭，在真空中除去溶剂。残余物经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(20至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+677.14)。
实施例44
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-{N′-[1-环己基亚甲基]肼基}-嘌呤-9-基)-2，3- 二羟基环戊基]丙酰胺
类似于实施例42，用N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(中间体ZA)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)，制备该化合物。(MH+431.33)。
实施例45
(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-吡咯烷-1-甲酸吡啶 -3-基酰胺盐酸盐
类似于实施例23，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例17步骤1)代替{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯基酯，用吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)代替(氨基甲基)吡啶，制备该化合物。(MH+803.8)。
实施例46-47
类似于实施例13，分别用二甲基氨基甲酰氯或乙酰氧基乙酰氯代替氯甲酸甲酯，制备这些化合物，即
9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(3，3-二甲基-脲基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+791.6)(实施例46)和
乙酸[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-甲基酯三氟乙酸盐(实施例47)。
实施例48
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺
步骤1：6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐(使用国际专利申请WO 2001/94368所述方法制备)(35g，85.3mmol)置于氩气氛下的烧瓶中。加入无水CHCl3(300ml)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(61ml)，将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却，在真空中除去任何挥发性物质。向所得油中加入MeOH(300ml)。过滤所得白色固体，用MeOH洗涤(2 x 200ml)，然后在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)。
步骤2：6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤 -2-甲酸甲基酯
向氩气氛下6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(5g，13.4mmol)加入无水脱氧四氢呋喃(100ml)和无水二甲基亚砜(2ml)。然后加入氢化钠95％(0.32g，13.4mmol)，在40℃搅拌溶液。另外向(1S，4R)-顺4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(1.89g.13.4mmol)、三苯基膦(0.53g，2.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.69g，0.67mmol)加入无水脱氧四氢呋喃(20ml)，将混合物在室温搅拌10分钟。将该溶液经由注射器加至阴离子溶液，将所得混合物在80℃搅拌。2小时后LCMS显示反应完全。使反应混合物冷却，加入甲醇，过滤固体。在真空中浓缩滤液，自二氯甲烷/己烷沉淀，获得标题化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)；8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H)，4.55(m，1H)，4.10(m2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，1H)，2.9(m，1H)，1.75(m，1H)。
步骤3：6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯 基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
在氩气氛下将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-羟基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.80g，6.14mmol)置于烘箱干燥的烧瓶中。加入无水四氢呋喃(30ml)，继而加入无水吡啶(0.97g，12.3mmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(2.66g，24.6mmol)，在室温搅拌反应混合物。3小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(200ml)和1M HCl(2 x200ml)之间分配。有机层用水(2 x 100ml)和盐水(2 x 100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经快速柱色谱纯化后得到标题化合物(二氧化硅，含4％ MeOH的二氯甲烷)。MS(ES+)m/e 528.3(MH+)。
步骤4：9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
将6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9-((1R，4S)-4-乙氧基羰基氧基-环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(2.2g，4.2mmol)溶于脱氧四氢呋喃。将所得溶液在氩气氛下在室温搅拌。加入亚氨基二甲酸二叔丁基酯(0.9g，4.2mmol)、三苯基膦(0.16g，0.63mmol)和三乙胺(0.42g，4.2mmol)，继而加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.22g，0.21mmol)。然后将反应混合物在45℃搅拌4小时，冷却至室温，加入甲醇，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。所得油经柱色谱纯化(二氧化硅，含80％醚的己烷)，得到标题化合物。MS(ES+)m/e536.4(MH+)。
步骤5：9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
标题化合物自9-((1R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-环戊-2-烯基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯、使用类似于(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体JJ2)的方法制备。MS(ES+)m/e 689.4(MH+)。
步骤6：9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
将9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(0.5g，0.73mmol)溶于二噁烷，在氩气氛下搅拌。加入4M HCl的二噁烷溶液(3.68ml，14.5mmol)，将所得溶液搅拌20小时，然后在真空中浓缩。经快速柱色谱处理后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水)。MS(ES+)m/e 489.3(MH+)。
步骤7：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯
将9-((1R，2S，3R，4S)-，4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐(200mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。加入二异丙基乙基胺(0.16ml，0.9mmol)，将溶液搅拌10分钟。加入丙酰氯(33mg，0.36mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应物用甲醇淬灭，经快速柱色谱法得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水)。MS(ES+)m/e 545.3(MH+)。
步骤8：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(62mg，1.0mmol)溶于乙二胺(3.4ml，51mmol)，将溶液在105℃搅拌。45分钟后LCMS显示反应完全。在真空中浓缩反应混合物，经反相柱色谱法纯化后得到标题化合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水)。MS(ES+)m/e 573.4(MH+)。
步骤9：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺
将9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(0.01g，0.017mmol)在氯仿(1ml)中的溶液用甲磺酰氯(1ml3mg/ml氯仿溶液)和TEA(0.003ml)处理。在5℃搅拌1小时后，将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl萃取。分离有机部分，在真空中浓缩，得到标题产物。(MH+651.5)。
实施例49-55
类似于实施例48，用适合的异氰酸酯代替甲磺酰氯(步骤9)，制备这些化合物：
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+722.4)(实施例49)、
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+717.5)(实施例50)、
[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-乙酸乙基酯三氟乙酸盐(MH+702.5)(实施例51)、
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐(MH+644.5)(实施例52)、
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+722.5)(实施例53)、
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(4-氰基-苯基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+717.5)(实施例54)和
4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(MH+750.4)(实施例55)。
实施例56
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-苯氧基-苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(0.023g，40μmol)用异氰酸4-苯氧基苯基酯(0.0078g，39μmol)在NMP(0.5ml)中处理。在室温搅拌过夜后，使用质量定向的制备型LC-MS纯化，用乙腈：水：三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。(MH+782.5)。
实施例57-90
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例56)，用适合的异氰酸酯或酰氯代替异氰酸4-苯氧基苯基酯，制备这些化合物。使用酰氯的反应也加入过量的三乙胺。
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+782.5)(实施例57)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+779.4)(实施例58)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+780.5)(实施例59)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((E)-2-苯基-乙烯磺酰氨基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+737.5)(实施例60)、
(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-乙酸乙基酯三氟乙酸盐(MH+700.5)(实施例61)、
环丙烷甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+639.5)(实施例62)、
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+627.5)(实施例63)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[(R)-3-(3，3-二甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+642.5)(实施例64)、
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐(MH+689.5)(实施例65)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-异丙基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+656.5)(实施例66)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-乙基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+642.5)(实施例67)、
{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(MH+705.3)(实施例68)和
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-羟基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+745.6)(实施例69)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+748.5)(实施例70)、
苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+733.4)(实施例71)、
喹喔啉-6-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+727.5)(实施例72)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A200780023180D0207134307QIETU
-7-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+762.5)(实施例73)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-氰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+715.5)(实施例74)、
4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+870.5)(实施例75)、
3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+821.4)(实施例76)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+774.4)(实施例77)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-甲硫基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+736.4)(实施例78)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-甲硫基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+736.4)(实施例79)、
喹喔啉-2-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+727.5)(实施例80)、
苯并[1，2，5]噻二唑-4-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+733.4)(实施例81)、
5-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-间苯二甲酸二甲基酯三氟乙酸盐(MH+806.5)(实施例82)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰基氨基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+742.5)(实施例83)、
吡啶-2-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+676.5)(实施例84)、
1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+785.5)(实施例85)、
3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸苄基酯三氟乙酸盐(MH+816.6)(实施例86)、
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-4-二丙基氨磺酰基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(MH+838.4)(实施例87)、
1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+828.4)(实施例88)、
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-烟酰胺三氟乙酸盐(MH+676.4)(实施例89)、
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺三氟乙酸盐(MH+676.3)(实施例90)。
实施例91-92
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用(R)-N-吡咯烷-3-基-异烟酰胺(中间体O)代替(3R)-3-氨基吡咯烷，用适合的起始化合物代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，制备这些化合物，即
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺盐酸盐(MH 566.4+)(实施例91)和
N-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺盐酸盐(MH+580.5)(实施例92)。起始化合物的制备如本文所述或可自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备。
实施例93
5-甲基-异噁唑-3-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基- 环戊基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺盐酸盐
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(实施例15)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺[自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备]代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体Q)，用5-甲基-异噁唑-3-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺(中间体P)代替1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体B)，制备该化合物。(MH+570.4)。
实施例94
环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺三氟乙酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备该化合物。(MH+687.5)。
实施例95
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(2-二异丙基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-酰胺三氟乙 酸盐
向在甲苯(0.8ml)和IPA(0.4ml)中包含9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(25mg，0.04mmol)(实施例48步骤8)的溶液加入含咪唑-1-甲酸(2-二异丙基氨基-乙基)-酰胺(10mg，0.04mmol)的DCM(0.44ml)。将反应混合物在室温、氩惰性气氛下搅拌过夜，然后在真空中除去溶剂。经反相柱色谱法纯化所得粗产物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％ TFA)，得到标题产物(MH+372.3)。
实施例96-98
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用适合的胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备这些化合物，即
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+661.6)(实施例96)、
{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(MH+661.6)(实施例97)和
(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(MH+671.5)(实施例98)。
实施例99
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二基基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-丙酰基氨基-乙基)-酰胺
步骤1：9-((1R，2S，3R，4S)-4-二-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2- 二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺：
类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(实施例48步骤8)，用9-((1R，2S，3R，4S)-4-di-叔丁氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(实施例48步骤5)代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯，制备标题化合物。
步骤2：9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐
标题化合物自9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐、类似于(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇(实施例7步骤2)制备。
步骤3：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-丙酰基氨基-乙基)-酰胺
类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(实施例48步骤7)，用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺盐酸盐代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐，制备标题化合物(MH+629.5)。
实施例100
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用乙二胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备标题化合物(MH+545.4)。
实施例101
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰 基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)酰胺三氟乙酸盐
步骤1：{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基氨基甲酰基)- 嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯
类似于[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基甲酰基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例12)，用4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体H)代替咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体C)，制备标题化合物。
步骤2：9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰 基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)-酰胺二盐酸盐
将{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基氨基甲酰基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸叔丁基酯(76.7mg，81μmol)在MeOH(0.5ml)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(0.5ml)处理。在室温搅拌1小时后，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，其以粗品用于下一步骤。
步骤3：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基- 乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨 基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)酰胺三氟乙酸盐
类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯(实施例48步骤7)，用9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)-酰胺二盐酸盐代替9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸甲基酯盐酸盐，制备标题化合物(MH+451.8)。
实施例102-104
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用适合的胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备这些化合物，即
{1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(MH+685.6)(实施例102)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+675.5)(实施例103)和
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[1，4]二氮杂-1-基-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+585.5)(实施例104)。
实施例105和106
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用环丁烷甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺(中间体K)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用适合的胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备这些化合物，即
{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(MH+697.3)(实施例105)和
(S)-3-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-(环丁烷羰基-氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯三氟乙酸盐(MH+697.3)(实施例106)。
实施例107
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡 啶基-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备该化合物。(MH+331.7)。
实施例108
4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基 -乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
向9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(实施例48步骤8)(0.1g，174mmol)在氯仿(5ml)中的溶液加入含4-异氰酰基-Z-哌啶(0.045g，0.174mmol)的氯仿(5ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入甲醇以淬灭任何残余的异氰酸酯。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(MH+833.5)。
实施例109
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-脲基]-乙基}-酰胺 三氟乙酸盐
类似于4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例108)，用4-异氰酰基-5-甲基-3-苯基-异噁唑代替4-异氰酰基-Z-哌啶，制备该化合物。(MH+773.5)。
实施例110-112
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐实施例1(步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用适合的胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备这些化合物，即
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+599.5)(实施例110)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+585.4)(实施例111)和
(4-{2-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-乙基}-咪唑-1-基)-乙酸三氟乙酸盐(MH+654.3)(实施例112)。
实施例113
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}- 乙基)-酰胺三氟乙酸盐
步骤1：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺
将氩气氛下4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例108)(0.145g，0.174mmol)在甲醇(1ml)中的溶液用披氢氧化钯碳(0.054g，20％w/w碳)处理。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌72小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为绿色油。
步骤2：9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
类似于4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例108)，用9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基)-乙基]-酰胺代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺，用1-异氰酰基-4-甲氧基-苯代替4-异氰酰基-Z-哌啶，制备该化合物。(MH+848.6)。
实施例114-115
类似于实施例113，用适合的异氰酸酯代替1-异氰酰基-4-甲氧基-苯，制备这些化合物，即
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(4-氰基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(MH+843.6)(实施例114)和
({4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙基酯三氟乙酸盐(MH+828.6)(实施例115)。
实施例116
9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-{1-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基基基甲 酰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-哌啶-4-基}-脲基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
类似于9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-{3-[1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-脲基}-乙基)酰胺三氟乙酸盐(实施例101)，用中间体I代替4-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺，制备标题化合物(MH+514.9)。
实施例117-125
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，用适合的起始化合物代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，制备这些化合物，即N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+659.4)(实施例117)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+617.4)(实施例118)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+489.3)(实施例119)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(9H-芴-9-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+597.4)(实施例120)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+553.4)(实施例121)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(萘-1-基甲基)-氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+559.4)(实施例122)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[(2′-氰基-联苯基-4-基甲基)-氨基]-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+610.3)(实施例123)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3-二甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+503.4)(实施例124)和
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+602.3)(实施例125)。
起始化合物的制备如本文所述或可自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备。
实施例126
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[(R)-3-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)- 吡咯烷-1-基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙 酰胺三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例18步骤2)(0.023g，40μmol)用2-乙酰胺基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(0.0104g，39μmol)在NMP(0.5ml)中处理。在室温搅拌过夜后，使用质量定向的制备型LC-MS进行纯化，用乙腈：水：三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。(MH+789.4)。
实施例127-132
类似于实施例126，用适合的异氰酸酯或酰氯代替2-乙酰胺基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯，制备这些化合物，即
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-苯基-异噁唑-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+771.5)(实施例127)、
5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+758.4)(实施例128)、
4-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸苄基酯三氟乙酸盐(MH+816.6)(实施例129)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+771.5)(实施例130)、
1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+749.4)(实施例131)、
1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+730.5)(实施例132)。
使用酰氯的反应也加入过量的三乙胺。
实施例133
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(22-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)- 吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-甲酰胺盐酸盐
步骤1：((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将在THF(2ml)中包含{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体L)(0.1g，0.15mmol)、吡啶-3-异氰酸酯(0.02g，0.17mmol)和TEA(0.017g，0.17mmol)的溶液在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法进行纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％TFA)。收集各级分，在真空中除去MeCN。将剩余的水性部分用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。MS(ES+)m/e 769(MH+)。
步骤2：1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲
向氩惰性气氛下((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(35mg，46μmol)在乙醇(1ml)中的溶液加入10％批钯碳(10mg)。将反应混合物用氩气吹扫。置于氢气正压下过夜，此后将混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤催化剂。合并有机部分，在真空中浓缩，得到标题化合物。MS(ES+)m/e 635(MH+)。
步骤3：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-甲酰胺盐酸盐
将乙酸酐(1.9mg，19mmol)和甲酸(1.4mg，30mmol)一起搅拌30分钟，然后加至1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(11mg，17μmol)在THF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)，得到标题化合物。(MH+663.5)。
实施例134
(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙 酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}- 酰胺三氟乙酸盐
步骤1：咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺：
将在无水DCM(6ml)中包含N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(中间体M)(0.24g，394μmol)和CDI(0.275g，1.7mmol)的混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液经二氧化硅色谱纯化，用100％ DCM转换为含5％ MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物，为黄色油。该油由咪唑-脲中间体以及可变量的相应的异氰酸酯和咪唑组成，其同样适合作为脲的前体。
步骤2：(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐：
将二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺(4.6mg，40μmol)用咪唑-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(25mg，40μmol)在DCM(1ml)中的溶液处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残余物用TFA(0.5ml)和水(0.5ml)处理。在室温搅拌3小时后，在真空中浓缩反应混合物，所得粗品经质量定向的制备型LC-MS纯化，用乙腈:水:三氟乙酸洗脱，得到标题化合物。(MH+711.5)。
实施例135
4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基 氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺 三氟乙酸盐
类似于(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例134)，用适合的胺代替二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺，制备该化合物。(MH+697.4)。
实施例136-155
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺代替(3R)-3-氨基吡咯烷，用适合的起始化合物代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，制备这些化合物，即
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-{[(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-丙稀基)-环丙基甲基]-氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+555.6)(实施例136)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+593.5)(实施例137)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+593.5)(实施例138)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((1S，2S)-联环戊-2-基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+555.6)(实施例139)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+578.5)(实施例140)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+578.5)(实施例141)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+530.5)(实施例142)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+620.5)(实施例143)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-((S)-2-苯基-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+606.5)(实施例144)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+579.5)(实施例145)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+519.5)(实施例146)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-3-甲硫基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+537.5)(实施例147)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((R)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+553.5)(实施例148)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-((1S，2S)-2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+569.5)(实施例149)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(S)-2-羟基-1-(4-羟基-苄基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+569.5)(实施例150)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+543.5)(实施例151)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+592.4)(实施例152)、
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-甲氧基-乙基氨基)-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+567.4)(实施例153)，
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[(S)-1-(4-苄氧基-苄基)-2-羟基-乙基氨基]-2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+659.4)(实施例154)和
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-[(1S，2S)-2-羟基-1-羟基甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(MH+615)(实施例155)。
起始化合物的制备如本文所述或可自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备。
实施例156
N-{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟 基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺盐酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用(R)-N-吡咯烷-3-基-异烟酰胺(中间体O)代替(3R)-3-氨基吡咯烷，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺{自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2的方法制备)}代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，制备该化合物。(MH+736.5)。
实施例157
5-甲基-异噁唑-3-甲酸{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨 基]-9-(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯 烷-3-基}-酰胺盐酸盐
类似于实施例93，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺[自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备]代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺，制备该化合物。(MH+740.5)。
实施例158
N-{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基 -4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺盐酸盐
将在THF(0.5ml)和NMP(0.5ml)中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤4)(20mg，33μmol)的混合物用TEA(13mg，0.13mmol)、继而用异烟酰氯盐酸盐(16mg，83μmol)处理。在室温搅拌2小时后，在真空中除去溶剂，经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+708.4)。
实施例159
1-甲基-1H-苯并三唑-5-甲酸{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨 基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡 咯烷-3-基}-酰胺盐酸盐
类似于N-{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-异烟酰胺盐酸盐(实施例158)，用1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-碳酰氯代替异烟酰氯盐酸盐，制备该化合物。(MH+762.4)。
实施例160-162
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐(实施例23)，用适合的胺代替2-(氨基甲基)吡啶，制备这些化合物，即
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐(MH+737.5)(实施例160)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐(MH+737.2)(实施例161)、
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐(MH+740.5)(实施例162)。
实施例163
2-氨基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基 -脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺盐酸盐
将1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(实施例26步骤2)(17mg，26μmol)在THF(1ml)中的溶液用叔丁氧羰基氨基-乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(9mg，29μmol)处理，在室温搅拌过夜。将所得溶液用1.25MHCl的EtOH(1ml)溶液处理，在室温搅拌2天。经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水:HCl(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+691.99)。
实施例164
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[(R)-2-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺盐酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，用(R)-[1，3′]联吡咯烷(中间体N)代替(3R)-3-氨基吡咯烷，制备标题化合物(MH+625.4)。
实施例165
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{2-[3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶基-4-基)-脲基]-乙基氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺 三氟乙酸盐
将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例100)(27mg，37μmol)在IPA(0.5ml)中的溶液用咪唑-1-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-酰胺(中间体C)(1.1ml 10mg/ml DCM溶液，40μmol)处理。在室温搅拌7天后，在真空中除去溶剂，经C-18反相柱色谱法纯化残余物，用乙腈:水:TFA(0.1％)(0至100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。(MH+748.6)。
实施例166
联苯基-2-基-氨基甲酸1-{2-[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基 -4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3- 基}-脲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-哌啶-4-基酯三氟乙酸盐
类似于(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例134)，用中间体Z代替二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺，制备该化合物。(MH+/2510.62)。
实施例167
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(2-甲基-5-苯基- 呋喃-3-基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
类似于(实施例126)，用3-异氰酰基-2-甲基-5-苯基-呋喃代替2-乙酰胺基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯，将溶剂换为THF，制备该化合物。(MH+770.48)。
实施例168
1-[6-氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
步骤1：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体J7)(2.6g，7.22mmol)在无水THF(26ml)中的溶液加入C，C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺(中间体Y)(3.5g，14.44mmol)。将混合物在50℃加热12小时，然后在真空中浓缩，将残余物溶于氯仿，相继用1.5N HCl、水和饱和盐水溶液洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物经二氧化硅色谱(60-120目)纯化，用含2％甲醇的氯仿洗脱，得到标题产物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+567)。
步骤2：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
将包含N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[Bis-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(1.6g，2.82mmol)和一水合肼(14ml)的混合物在室温搅拌72小时。然后加入异丙醇(10ml)，滗弃溶剂，得到胶状混合物。将其溶于水(10ml)，搅拌12小时。过滤所得精细固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到标题产物，其未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+563)。
步骤3：1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯：
向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(0.1g，0.177mmol)在无水乙醇(5ml)中的溶液加入2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙基酯(自3，3-二乙氧基丙酸乙酯合成，如Bertz S.H.，Dabbagh G.和Cotte P.；J.Org.Chem.(1982)47，pp2216-2217所述)(0.033g，0.231mmol)。将反应混合物回流加热8小时，然后在真空中浓缩。粗残余物经二氧化硅色谱纯化(60-120目)，用含3％甲醇的氯仿洗脱，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+671)。
步骤4：1-[6-氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯：
将1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.1g，0.149mmol)在无水二氯甲烷(4ml)中的冷却(0℃)溶液用TFA(2ml)逐滴处理。将混合物在室温搅拌12小时，然后在真空中浓缩。将残余物与氯仿共蒸发三次，以除去过量的三氟乙酸，经制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+445.3)。
实施例169
异噁唑-5-甲酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体JJ4)，用异噁唑-5-碳酰氯代替丙酰氯，制备该化合物。(MH+560.28)。
实施例170
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-(4-喹啉-4-基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟 基-环戊基}-丙酰胺
类似于实施例168，用2-(4-喹啉基)-丙二醛代替2-甲酰基-3-氧代丙酸乙基酯，制备该化合物。(MH+500.3)。
实施例171
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
类似于实施例42，用2-吡啶基-丙二醛(propanedial)代替环己烷甲醛，制备该化合物。反应在乙醇中进行。(MH+630.40)。
实施例172
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
类似于实施例42，用4-吡啶基-丙二醛代替环己烷甲醛，制备该化合物。反应在乙醇中进行。(MH+630.41)。
实施例173
1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺
步骤1：1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
类似于1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例168步骤3)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-肼基-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺，制备该化合物。
步骤2：1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺
将1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.07g，0.112mmol)和40％甲胺水溶液(3ml)的混合物加热至65℃达12小时。在真空中浓缩反应混合物，经二氧化硅色谱纯化粗残余物，用含4％甲醇的氯仿洗脱，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+610.41)。
实施例174
1-[6-氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2- 基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺
步骤1：1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺：
将1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例168步骤3)(0.2g，0.298mmol)和40％甲胺水溶液(5ml)的混合物加热至65℃达12小时。在真空中浓缩反应混合物，经二氧化硅色谱纯化粗残余物，用含3％甲醇的氯仿洗脱，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：656(MH+)。
步骤2：1-[6-氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺
将1-[6-{[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺(0.08g，0.122mmol)在无水二氯甲烷(4ml)中的冷却(0℃)溶液用三氟乙酸(2ml)缓慢处理。将反应混合物在室温搅拌48小时，然后在真空中浓缩。将残余物与氯仿共蒸发三次，以除去过量的三氟乙酸，经制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。LC-MS(0.1％甲酸，乙腈)：(MH+430.28)。
实施例175
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3- 基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺三氟 乙酸盐：
类似于实施例23，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐(实施例7步骤5)代替{(R)-1-[6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯基酯，用吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)代替2-(氨基甲基)吡啶，制备该化合物。(MH+725.32)。
实施例176
4-{[(R)-3-(3-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-脲基)-吡咯烷-1- 羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸苄基酯三氟乙酸盐
类似于4-[3-(2-{[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-羰基]-氨基}-乙基)-脲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例108)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐(实施例17步骤1)代替9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺，制备标题化合物(MH+943.4)。
实施例177
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-[((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-6-[2-(4-氟-苯 基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-乙酰胺三氟乙酸盐(实施例1步骤2)，用((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺代替(3R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-氯-6-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐[自[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁基酯(中间体G)和适合的胺、使用类似于2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例22步骤1和2)的方法制备]代替2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-乙酰胺，制备该化合物。(MH+693.5)。
实施例178
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-苄氧基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1- 基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺三氟乙 酸盐
类似于实施例126，用1-苄氧基-4-异氰酰基-苯代替2-乙酰胺基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯，制备该化合物。(MH+796.49)。
实施例179-180
类似于(R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(实施例134)，用适合的胺代替二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺，制备这些化合物，即
(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+677.5)(实施例179)和
(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-酰胺三氟乙酸盐(MH+683.4)(实施例180)。
实施例181
(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
步骤1：(R)-2-苄氧基-N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
标题化合物如下制备：将(R)-2-苄氧基-丙酸(1当量)溶于二氯甲烷与1，3-二环己基碳二亚胺(1当量)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，搅拌5分钟，然后加入含(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体J5；1-当量)的二氯甲烷。在室温搅拌反应物，直至确定反应完全，在减压下除去溶剂，标题化合物经柱色谱/结晶纯化。
步骤2：(R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J7)，用乙酸(R)-2-苄氧基-N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺，制备标题化合物。
步骤3：{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
将(R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(1当量)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(4当量)在乙腈中的悬液用催化量的碘化钠处理，然后使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于160℃加热。1小时后，在真空中除去溶剂，经柱色谱/结晶纯化，得到标题化合物。
步骤4：(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺
将{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯在MeOH中的溶液(～0.5M)用等体积的4M HCl的二噁烷溶液处理，在室温搅拌2小时，在真空中除去溶剂，经柱色谱法/结晶进行纯化，得到标题化合物。
步骤5：(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺.
将在NMP中包含(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(1当量)和吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)(1当量)的溶液在100℃搅拌1小时。在真空中除去溶剂，经柱色谱/结晶纯化后得到标题化合物。
步骤6：(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
向(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺在乙醇中的搅拌溶液中加入10当量的甲酸铵和20mol％的10％批钯碳。将混合物在80℃搅拌5小时，冷却，经CeliteTM过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
实施例182
(S)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
步骤1：乙酸(S)-1-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-乙基酯
类似于中间体J6，自中间体J5、用乙酸(S)-1-氯羰基-乙基酯代替丙酰氯，制备标题化合物。
步骤2：乙酸(S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-乙基酯
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J7)，用乙酸(S)-1-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基]-乙基酯(实施例182步骤1)代替N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺，制备标题化合物。
步骤3：乙酸(S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-乙基酯
类似于{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例181步骤3)，用乙酸(S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-乙基酯(实施例182步骤2)代替(R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(实施例181步骤2)，制备标题化合物。
步骤4：(S)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-丙酰胺
类似于(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用乙酸(S)-1-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-乙基酯(实施例182，步骤3)代替{(R)-1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙酰基氨基)-2，3-二羟基-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(实施例181步骤3)，制备标题化合物。
步骤5：(S)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺.
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用(S)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-丙酰胺(实施例182步骤4)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例183
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)- 吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例184
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用吡啶-2-基甲基-氨基甲酸(中间体ZC)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例185
N-[(1S，2R，3S4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体ZD)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例186
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体ZE)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例187
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，用(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体ZF)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例188
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-)3-(4-氨磺 酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙 酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(中间体ZH)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例189
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-2- 基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(中间体ZH)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例190
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-羟基 -苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(中间体ZH)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例191
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺 酰基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙 酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(中间体ZH)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例192
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基氨 基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基- 乙酰胺
步骤1：N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
将在NMP中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZO；1当量)和吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB；1当量)的溶液在100℃搅拌1小时。在真空中除去溶剂，经柱色谱法/结晶纯化后，得到标题化合物。
步骤2：N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
向N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺在乙醇中的搅拌溶液中加入10当量的甲酸铵和20mol％10％批钯碳。将混合物在80℃搅拌5小时，冷却，经CeliteTM过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
实施例193
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1- 基}-6-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-(2-羟基-2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(实施例192)，用(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体ZD)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例194
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨 基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基- 乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体ZM)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例195
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨 基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基- 乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体ZN)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例196
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1- 基}-6-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟 基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(实施例195)，用(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体ZD)代替吡啶-3-基-氨基甲酸苯基酯(中间体ZB)，制备标题化合物。
实施例197
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡唑 -1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例198
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[4-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)- 吡唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例199
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]- 吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例200
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲 基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例201
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲 基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例202
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[22-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[4-(3-吡啶-3-基- 脲基)-吡唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZQ)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例203
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[4-(3-吡啶-2-基 甲基-脲基)-吡唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZQ)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例204
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{4-[3-(3-羟基-苄 基)-脲基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZQ)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例205
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{4-[3-(3-氨磺酰 基-苯基)-脲基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZQ)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例206
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{4-[3-(4-氨磺酰 基-苯基)-脲基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZQ)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例207
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]- 吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体ZR)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例208
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(22-二苯基-乙基氨基)-2-[4-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)- 吡唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体ZR)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例209
1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸3-羟基-苄基酰胺
类似于1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺(实施例173)，用3-羟基苄基胺代替甲基胺，制备标题化合物。
实施例210
1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
类似于1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺(实施例173)，用C-吡啶-2-基-甲基胺代替甲基胺，制备标题化合物。
实施例211
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
类似于1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺(实施例173)，用1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(中间体ZS)代替1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例173步骤1)，用C-吡啶-2-基-甲基胺代替甲基胺，制备标题化合物。
实施例212
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸3-羟基-苄基酰胺
类似于1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(实施例211)，用3-羟基苄基胺代替C-吡啶-2-基-甲基胺，制备标题化合物。
实施例213
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺
类似于1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(实施例211)，用3-氨基-苯磺酰胺代替C-吡啶-2-基-甲基胺，制备标题化合物。
实施例214
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯 基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(4-氨磺酰基-苯基)-酰胺
类似于1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(实施例211)，用4-氨基-苯磺酰胺代替C-吡啶-2-基-甲基胺，制备标题化合物。
实施例215
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡唑-1- 基}-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-2-羟基-乙酰 胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZT)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例216
N-[(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZT)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例217
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[4-(3-吡啶-3-基-脲基)-咪唑 -1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例218
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[4-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)- 咪唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例219
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]- 咪唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例220
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲 基]-咪唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例221
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[4-(3-吡啶-3-基- 脲基)-咪唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZV)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例222
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[4-(3-吡啶-2-基 甲基-脲基)-咪唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZV)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例223
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{4-[3-(3-羟基-苄 基)-脲基]-咪唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZV)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例224
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{4-[3-(3-氨磺酰 基-苯基)-脲基]-咪唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZV)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例225
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[3-(3-吡啶-3-基-脲 基)-[1，2，4]三唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例226
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-[1，2，4]三唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例227
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例228
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(22-二苯基-乙基氨基)-2-{3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲 基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例229
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲 基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例230
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[3-(3-吡啶-3-基- 脲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺
类似于(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例181步骤5)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZX)代替(R)-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-苄氧基-丙酰胺(实施例181步骤4)，制备标题化合物。
实施例231
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-[3-(3-吡啶-2-基 甲基-脲基)-[1，2，4]三唑-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰 胺
类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺(实施例184)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZX)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例232
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{3-[3-(3-羟基-苄 基)-脲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZX)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例233
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{3-[3-(3-氨磺酰 基-苯基)-脲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙 酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例187)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZX)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例234
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-2-{3-[3-(4-氨磺酰 基-苯基)-脲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙 酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例186)，用N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(中间体ZX)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例235
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
步骤1：N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺
标题化合物如下制备：将N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)与催化量的甲苯-4-磺酸溶于丙酮和2，2-二甲氧基丙烷的2:1混合物中，在室温搅拌过夜。在减压下除去挥发性组分，得到标题化合物。
步骤2：N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙 酰胺
标题化合物如下制备：将N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(实施例235步骤1)加至氢化钠(60％于油中)和2-(4-氯-苯基)-乙醇(1当量)在无水THF中的预混合溶液中。将反应物在50℃搅拌48小时，然后用过量氯化铵水溶液淬灭残余的氢化钠。然后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相相继用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤，在减压下除去挥发性组分，得到粗产物，经柱色谱/结晶纯化，得到标题化合物。
步骤3：N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
标题化合物如下制备：将N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基}-丙酰胺(实施例235步骤2)溶于THF，添加等体积的1.0M盐酸，在室温搅拌48小时，然后用水稀释，萃取至乙酸乙酯中。有机相经硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去挥发性组分，得到标题化合物。
实施例236
4-{3-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙 基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-环己烷甲酸甲酯
标题化合物如下制备：合并N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体J)、4-丙-2-炔基-环己烷甲酸甲酯(如Rieger J.M.，Brown M.L.，Sullivan G.W.，Linden J.和Macdonald T.L.’；J.Med.Chem.(2001)，44，531-539所述制备)、碘化铜(I)、三苯基膦和二氯二(三苯基膦)钯(II)于三乙胺/DMF的2:1混合物中，经微波辐射于120℃加热3600秒，经柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例237
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡 唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
步骤1：(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZP)，用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(中间体ZY)代替步骤ZP1中的乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
步骤2：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-吡唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(实施例237步骤1)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例238
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-咪 唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
步骤1：(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZU)，在步骤ZU1中用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(中间体ZY)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
步骤2：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{4-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-咪唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(实施例238步骤1)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例239
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
步骤1：(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨 基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体ZW)，用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(中间体ZY)代替乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲基酯(中间体Q1)，制备标题化合物。
步骤2：(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{3-[3-(3-羟基-苄基)-脲 基]-[1，2，4]三唑-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-3-羟基-丙酰胺(实施例185)，用(2S，3S，4R，5R)-5-[2-(3-氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(实施例239步骤1)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-3-羟基-丙酰胺(中间体ZG)，制备标题化合物。
实施例240
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-羟基-苄基)-脲基]- 吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将(2S，3S，4R，5R)-5-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐(中间体E)和(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UA)溶于甲醇和TEA。将反应混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于100℃加热30分钟。在真空中浓缩反应混合物，经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈:水(0.1％TFA)(0-100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。
实施例241
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于实施例240，用(4-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UD)代替(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UA)，制备该化合物。
实施例242
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于实施例240，用(3-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UC)代替(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UA)，制备该化合物。
实施例243
(2S，3S，4R，5R)-5-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于实施例240，用吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苯基酯(中间体UE)代替(3-羟基-苄基)-氨基甲酸苯基酯(中间体UA)，制备该化合物。
实施例244
(2S，3S，4R，5R)-5-[2-{(R)-3-[3，4-二氧代-2-(吡啶-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨 基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋 喃-2-甲酸乙基酰胺
步骤244a：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(2-甲氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将在无水EtOH和催化量的DMAP中包含(2S，3S，4R，5R)-5-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺三氟乙酸盐(中间体E)和3，4-二甲氧基-3-环丁烯-1，2-二酮的混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于120℃加热1小时。在真空中除去溶剂，使所得粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机部分，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/异己烷(30-100％EtOAc)洗脱，得到标题化合物。步骤244b：(2S，3S，4R，5R)-5-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(2-甲氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
将在无水EtOH和催化量的TsOH中包含(2S，3S，4R，5R)-5-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(2-甲氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺(步骤244a)的混合物使用微波辐射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中于150℃加热4000秒。在真空中除去溶剂，使所得粗产物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机部分，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经C-18反相柱色谱法纯化，用乙腈：水(0.1％TFA)(0-100％乙腈梯度)洗脱，得到标题化合物。
实施例245
(2S，3S，4R，5R)-5-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[2-(3-羟基-苄基氨 基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基-四 氢-呋喃-2-甲酸乙基酰胺
类似于实施例244，用3-羟基苄胺代替3-氨基吡啶，制备该化合物。
实施例246-253
这些化合物自实施例26步骤2的产物、按照类似于实施例26步骤3的方法，用适当的酰卤或酸酐代替氯甲酸甲酯制备。
实施例254
(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
步骤1：(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯氧基-丙酰胺.
将HATU(61mg，0.16mmol)和R-(+)-2-苄氧基丙酸(32mg，0.16mmol)溶于DMF(5ml)，搅拌5分钟后，将溶液用含1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(实施例26步骤2)(0.1g，0.16mmol)的DMF(0.5ml)处理。加入DIPEA(56μl，0.32mmol)，将所得溶液搅拌2小时。然后将混合物用饱和Na2CO3和1ml MeOH处理，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机部分，在真空中浓缩，所得粗产物经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％HCl)，得到标题产物。
步骤2：(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
将惰性气氛下(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯氧基-丙酰胺(83mg，0.104mmol)在EtOH(20ml)和THF(5ml)中的溶液用氢氧化钯(20％w/w于碳上，32mg)、继而用乙酸(2ml)处理。将反应混合物置于氢气氛下达2个星期，然后过滤混合物，在真空中浓缩。所得粗产物用EtOH洗涤(3次)，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(2ml)，经反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.1％NH3)，得到标题化合物，为白色固体。(MH+707.4)。
实施例255
(S)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲 基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-丙酰胺
将室温下于THF(7ml)中包含1-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲(实施例26步骤2)(0.1g，0.16mmol)和TEA(24μl，0.18mmol)的混合物用含(S)-(-)-2-乙酰氧基-丙酰氯(24mg，0.16mmol)的MeCN(1ml)在(0℃)处理1分钟。将混合物在室温搅拌18小时，然后用饱和Na2CO3(1ml)和MeOH(1ml)处理，然后再搅拌2天。在真空中除去溶剂，经反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水-0.3％NH3)，得到标题化合物，为白色固体。(MH+707.7)。
实施例256
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)- 吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
类似于实施例255，用2-乙酰氧基异丁酰氯代替(S)-(-)-2-乙酰氧基-丙酰氯，制备该化合物。在1M NaOH的甲醇溶液存在下进行酯水解。(MH+721.5)。
实施例257
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-((S)-1-羟基甲基-2-苯基- 乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺
自N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体VD)、类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐(实施例7步骤5)，制备该化合物。(MH+527.26)。
实施例258
{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌 呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸甲基酯三氟乙酸盐
自{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸甲基酯(中间体T)、类似于N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-[2，2-二-(4-羟基-苯基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺盐酸盐(实施例7步骤5)，制备该化合物。(MH+572.21)。
实施例259-261
自适当的起始化合物和相应的吡咯烷基-脲(制备如本文所述)、类似于实施例15，制备这些化合物，即
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-羟基-乙酰胺(MH+647.01)(实施例259)、
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺(MH+724.99)(实施例260)和
[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸甲基酯(MH+771.34)(实施例261)。
实施例262
1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基 氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
步骤1：1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸QBA289
将在水(3ml)中包含1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(实施例173步骤1)(0.4g，0.64mmol)的溶液用1M KOH的MeOH溶液(6ml)处理，在室温搅拌48小时。在真空中除去溶剂，将所得粗产物溶于水(5ml)，用1.5N HCl酸化至pH3-4。将溶液用EtOAc萃取，有机部分经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经二氧化硅色谱纯化，用含5％MeOH的氯仿洗脱，得到标题化合物。
步骤2：1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
将在无水DCM(10ml)中包含1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(0.06g，0.01mmol)的混合物用2-氨基甲基吡啶(0.021g，0.2mmol)、继而用HOBt(0.027g，0.2mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸盐-3-氧化物HBTU(0.076g，0.2mmol)、N-甲基吗啉(0.02g，0.2mmol)和DMAP(1ml)处理。将所得混合物在室温搅拌24小时，然后在真空中浓缩。所得残余物经制备型TLC纯化，用含10％MeOH的氯仿洗脱，得到标题化合物。(MH+687.1)。
实施例263
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)- 吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-3-羟基-丙酰胺盐酸盐
类似于(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯氧基-丙酰胺(实施例254步骤1)，用3-叔丁氧基丙酸代替R-(+)-2-苄氧基丙酸，制备该化合物。(MH+707.4)。
实施例264
(R)-2-苄氧基-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡 啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺盐酸盐
类似于(R)-N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-2-苯氧基-丙酰胺(实施例254步骤1)，用(R)-2-苄氧基-丙酸代替R-(+)-2-苄氧基丙酸，制备该化合物。(MH+797.7)。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，
Figure A200780023180C00021
其中
R1 选自NH-C1-C8-烷基、NHC(O)C1-C8羟基烷基、NHC(O)C1-C8氨基烷基、NHCO2C1-C8-烷基、NHCO2C2-C8羟基烷基、NHC(O)-含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-至12-元杂环，该基团任选被C1-C8-烷基取代；NHC(O)-C6-C10-芳基，任选被C1-C8-烷基或O-C1-C8-烷基取代；NH-C1-C8-烷氧基羰基，任选被C6-C10-芳基取代，和NHC(O)-C1-C8-烷基，任选被卤代、OH、C1-C8-烷基、COOH或C1-C8-烷氧基羰基取代；
R2 是C1-C8-烷基，被以下基团取代：OH、卤素、任选被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代C6-C10-芳基；C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团取代；C7-C14芳烷基；或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基，或
R2 是C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代，或
R2 是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团；C7-C14芳烷基；或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基；
R3 是氢、卤代、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或
R3 是氨基，任选被C3-C8-环烷基取代，C3-C8-环烷基任选被氨基、羟基、C7-C14-芳烷氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R3c取代，或
R3 是被以下取代的氨基：R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或任选被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C5-C15-碳环基团，或
R3 是任选被R3b取代的氨基羰基，或
R3 是任选被以下取代的C1-C8-烷基氨基：OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳环基团或任选被C6-C10-芳基氧基取代的C6-C10-芳基，或
R3 是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-环烷基氨基-羰基，任选被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R3d取代，或
R3 是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被0-3个R4取代；
R3a和R3b各自独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R3c 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团，其任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环基团取代；
R3d 独立地是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述5或6元杂环任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6元杂环，所述环也任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R4 选自OH；C1-C8-烷基，任选被以下取代：OH、C1-C8-烷氧基、任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；O-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；NR4aR4b；NHC(O)R4c；NHS(O)2R4d；NHS(O)2R4e；NR4fC(O)NR4eR4h；NR4fC(O)NR4gR4h；NR4iC(O)OR4j；C1-C8-烷基羰基；C1-C8-烷氧基羰基；二(C1-C8-烷基)氨基羰基；COOR4k；C(O)R4l；NHC(O)R4q；NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；和任选被COOR4p取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4a、R4c、R4f、R4h和R4i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
R4b 是H；C1-C8-烷基；C6-C10-芳基；或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代；
R4d、R4e和R4j独立地是C1-C8-烷基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代；
R4g 是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代，或
R4g 是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代，或
R4g 是C7-C14-芳烷基，任选被以下取代：OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基，或
R4g 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R5取代；
R4k 是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4l 是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4m 是H或CN；
R4n 是H或C1-C8烷基；
R4o 是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代；
R4p 是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基；
R4q 是C6-C10-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R5，或任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R5 选自OH；C1-C8-烷基，任选被OH、CN、SO2R10或卤素取代；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；O-C6-C10-芳基，任选被以下取代：OH、C1-C8-烷基；O-C1-C8-烷基，任选被卤素取代；NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5k、C(O)R5l；任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基；C(O)NHR5m，和任选被0-3个R7取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12-元杂环基团；
R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；R5d、R5e、R5g、R5j和R5m独立地是C1-C8-烷基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR8取代；
R5k 是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R5l 是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR9取代；
R6 是COOR6a，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被COOR6b取代；
R6a、R6b、R7、R8和R9选自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；且
R10 是C1-C8-烷基，任选被以下取代：卤素，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代的C6-C10-芳基；或NR4aR4b。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
R1 选自NHC(O)C1-C8羟基烷基、NHCO2C1-C8-烷基和NHC(O)C1-C8烷基；
R2 选自C1-C8-烷基，任选被OH、卤素和任选被OH或O-C1-C8烷基取代的C6-C10-芳基取代；
R3 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的N-键合的3-至12-元杂环基团，任选被0-3个R4取代；
R4 选自NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aNR4b、NHC(O)R4q和NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；
R4a 选自H和C1-C8烷基；
R4b 选自H、C1-C8烷基和任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫代环杂原子的3-至12-元杂环基团；
R4f和R4h 是H；
R4g 是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代，或
R4g 是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或卤素取代，或
R4g 是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代，或
R4g 是任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4m 是CN；
R4n 是H或C1-C8烷基；
R4o 是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10、CN或0-3个R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或卤素取代；
R4q 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R5取代的3至12元杂环基团取代；
R5 选自OH；C1-C8-烷基，任选被OH、CN、SO2R10或卤素取代；O-C1-C8-烷基，任选被卤素取代；NR5aR5b、NHC(O)R5c；C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代；
R5a、R5b和R5c独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；且
R10 是C1-C8-烷基，任选被卤素取代；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；或NR4aR4b。
3.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中该化合物是式(Ia)化合物
Figure A200780023180C00081
其中
R1 是NHC1-C8-烷基、NHCO2C1-C8-烷基或NHC(O)C1-C8烷基；
R4 是NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aNR4b、NHC(O)R4q和NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；
R4a 选自H和C1-C8烷基；
R4b 选自H、C1-C8烷基和含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4f和R4h是H；
R4g 是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被CN取代的3至12元杂环基团取代，或
R4g 是任选被OH或SO2R10取代的C6-C10-芳基，或
R4g 是任选被OH、-C(＝NH)NH2取代的C7-C14-芳烷基，或
R4g 是任选被0-3个R5取代、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团；
R4m 是CN；
R4n 是H或C1-C8-烷基；
R4o 是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R10取代；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；
R4q 是C6-C10-芳基，任选被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，该杂环基团任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代；
R5 是C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R10取代；
R10 是NH2；
R11 和R12独立地选自H、OH、卤素和O-C1-C8-烷基；和
R13 选自H或OH。
4.式(II)化合物或其立体异构体或可药用盐，
Figure A200780023180C00091
其中
W 是CH2或O，条件是当W是O时，则R11a不是N-键合的取代基；
R11a 是-NH2、-NH-C1-C8-烷基羰基、-NH-C3-C8-环烷基羰基、-NHSO2-C1-C8-烷基、-NH-C7-C14-芳烷基羰基或任选被R11b取代的-NHC(＝O)-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基，或
R11a 选自CH2OH、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NH2和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R11b 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至12-元杂环，所述3-至12-元杂环任选被以下取代：卤代、氰基、氧代、羟基、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R12a 是C1-C8-烷基，被以下取代：OH、卤素C6-C10-芳基，任选被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、卤素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代；C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，C7-C14芳烷基或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基，或
R12a 是C3-C15-碳环基团，任选被O-C7-C14芳烷基、C3-C15-碳环基团、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代，或
R12a 是含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，该基团任选被以下取代：含有1至4个环氮原子和任选地含有1至4个其他选自氧和硫的杂原子的3-至12-元杂环基团，C7-C14芳烷基或任选被O-C7-C14芳烷基取代的C6-C14-芳基；
R14 选自NR14aR14b、NR14fC(O)NR14gR14h、NHC(O)R14q和NHC(＝NR14m)N(R14n)R14o；
R14a、R14c、R14f、R14h和R14i独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
R14b 是H、C1-C8-烷基、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被以下取代的3至12元杂环基团：0-3个R15，或C6-C10-芳基；
R14g 是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代，或
R14g 是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R16或卤素取代，或
R14g 是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R16、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代，或
R14g 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R15取代；
R14m 是CN；
R14n 是H或C1-C8烷基；
R14o 是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R16或卤素取代；
R14p 是H、C1-C8-烷基或C7-C14-芳烷基；
R14q 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被以下取代：0-3个R15或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R15取代的3至12元杂环基团；
R15 选自OH；C1-C8-烷基，任选被OH、CN、SO2R16或卤素取代；O-C1-C8-烷基，任选被卤素取代，NR15aR15b、NHC(O)R15c；C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R16取代；
R15a、R15b和R15c独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；且
R16 是C1-C8-烷基，任选卤素取代；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；或NR14aR14b。
5.根据权利要求4的式(II)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
W 是CH2或O，条件是当W是O时，则R11a不是N-键合的取代基；
R11a 是-NH-C1-C8-烷基羰基、-NH-C3-C8-环烷基羰基或C(O)NH-C1-C8-烷基；
R12a 选自C1-C8-烷基，任选被以下取代：OH、卤素，和任选被OH或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；
R14 选自NR14fC(O)NR14gR14h、NR14aR14b、NHC(O)R14q和NHC(＝NR14m)N(R14b)R14o；
R14a 选自H和C1-C8-烷基；
R14b 选自H、C1-C8-烷基和含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R15取代的3至12元杂环基团；
R14f 和R14h是H；
R14g 是C1-C8-烷基，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代，或
R14g 是C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R16或卤素取代，或
R14g 是C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素、C6-C10-芳基、SO2R16、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基取代，或
R14g 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被0-3个R15取代；
R14m 是CN；
R14n 是H或C1-C8烷基；
R14o 是H；C1-C8-烷基，任选被OH或被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团取代，所述杂环基团任选被SO2R16、CN或0-3个R15取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任选被OH、O-C1-C8-烷基、卤素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R16或卤素取代；
R14q 是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元杂环基团，任选被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子、任选被0-3个R15取代的3至10元杂环基团取代；
R15 选自OH；C1-C8-烷基，任选被OH、CN、SO2R16或卤素取代；O-C1-C8-烷基，任选被卤素取代；NR15aR15b、NHC(O)R15c；C(O)-C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、卤素或SO2R16取代；
R15a、R15b和R15c独立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；且
R16 是C1-C8-烷基，任选被卤素取代；C6-C10-芳基，任选被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或卤素取代；或NR14aR14b。
6.根据权利要求1或5的式I化合物
Figure A200780023180C00131
其中R1、R2和R3是下表1：
表1
Figure A200780023180C00132
Figure A200780023180C00151
Figure A200780023180C00161
Figure A200780023180C00171
Figure A200780023180C00181
Figure A200780023180C00191
Figure A200780023180C00201
Figure A200780023180C00211
Figure A200780023180C00221
Figure A200780023180C00231
Figure A200780023180C00251
Figure A200780023180C00261
Figure A200780023180C00271
Figure A200780023180C00281
Figure A200780023180C00291
Figure A200780023180C00301
Figure A200780023180C00311
Figure A200780023180C00321
Figure A200780023180C00331
Figure A200780023180C00341
Figure A200780023180C00351
Figure A200780023180C00361
Figure A200780023180C00371
Figure A200780023180C00381
Figure A200780023180C00391
Figure A200780023180C00401
Figure A200780023180C00411
Figure A200780023180C00421
Figure A200780023180C00441
Figure A200780023180C00451
Figure A200780023180C00461
Figure A200780023180C00471
Figure A200780023180C00481
Figure A200780023180C00491
Figure A200780023180C00501
Figure A200780023180C00511
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Figure A200780023180C00621
Figure A200780023180C00631
7.根据前述权利要求任一项的化合物，用作药物。
8.根据权利要求1-6任一项的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合，所述化合物和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
9.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-6任一项的化合物，任选以及可药用稀释剂或载体。
10.根据权利要求1-6任一项的化合物在制备用于治疗由腺苷A2A受体活化所介导病症的药物中的用途。
11.根据权利要求1-6任一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
12.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法，其包括以下步骤：
(i)使式(Ib)化合物
其中
R1和R2如权利要求1所定义；
Z是H或保护基；且
X是离去基团，
与式(Ic)化合物反应，
               H—R3
                       (1c)，
其中R3如权利要求1所定义；且
除去任何保护基，回收所得游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
13.制备如权利要求4所定义的式(II)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法，其包括以下步骤：
(i)使(IIa)化合物
Figure A200780023180C00642
其中
R11a、W和R12a如权利要求4所定义；
Z是H或保护基；且
X是离去基团，
与式(IIb)化合物反应，
Figure A200780023180C00651
其中R14如权利要求1所定义；且
除去任何保护基，回收所得游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
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