KR20080090524A - 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)로서 2―치환된 벤즈이미다졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환 및 증상의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환 및 증상의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 전립선암종, 양성 전립선 비대증 (BPH), 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암, 여드름, AIDS, 악액질, 남성갱년기, 골감소증, 골다공증, 여성 성기능 질환, 남성 성기능 질환의 치료, 성욕 촉진제, 남성 피임약, 남성 수행능력 촉진제 및/또는 화상 회복에서 근육 교체에 유용하다.
안드로겐은 동물의 동화작용 스테로이드 호르몬이고, 근육 및 골격 중량, 생식기 계통의 성숙분열, 2차 성징의 발달 및 남성에서 수정 능력의 유지를 조절한다. 여성에서, 테스토스테론은 대부분의 타겟 조직에서 에스트로겐으로 변환되지만, 안드로겐은 그 자체가 정상적인 여성의 생리학, 예를 들어 뇌에서 중요한 역할 을 할 수 있다. 혈청에서 발견되는 주요 안드로겐은 테스토스테론이고, 이는 고환 및 뇌하수체와 같은 조직에서 유효한 화합물이다. 전립선 및 피부에서, 테스토스테론은 5a-환원효소의 작용으로 5a-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 변환된다. DHT는 안드로겐 수용체에 더욱 강하게 결합하기 때문에 테스토스테론보다 더욱 강력한 안드로겐이다.
모든 스테로이드 호르몬과 유사하게, 안드로겐은 안드로겐 수용체의 경우, 표적 조직의 세포 내의 특정 수용체에 결합한다. 이는 핵 수용체 전사 인자 패밀리의 일원이다. 수용체에 대한 안드로겐의 결합은 이를 활성화시키고 표적 유전자에 인접한 DNA 결합 자리에 결합을 일으킨다. 이로부터 이는 공활성체 단백질(coactivator protein) 및 유전자 발현을 조절하는 기본적인 전사 인자와 상호작용한다. 따라서, 그의 수용체를 통하여, 안드로겐은 세포에서 유전자 발현의 변화를 일으킨다. 이들 변화는 궁극적으로 표적 조직의 생리학에서 명백한 세포의 증식, 물질대사 산물 또는 분화 상의 결과를 갖는다.
안드로겐 수용체 작용의 조절자가 몇 시간 동안 임상적으로 사용되어도, 스테로이드성(Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, pp5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23, pp1355-1390) 및 비스테로이드성(Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), pp 776-784) 화합물은 여성형 유방, 유방 부드러움 및 간독성을 비롯한 그들의 약물학적 파라미터와 유의하게 관련된다. 또한, 약물과 약물의 상호작용이 쿠머린을 사용한 항응고 요법을 받은 환자에서 관찰되었다. 결과적으로, 아닐린 민감성을 갖 는 환자는 비스테로이드성 항안드로겐의 대사산물에 의해 면역반응이 제대로 발휘되지 않을 수 있다.
안드로겐 수용체의 비스테로이드성 작용제 및 길항제는 다양한 질환 및 질환의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 안드로겐 수용체의 길항제는 전립선 암, 양성 전립선 비대증, 여성에서 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암 및 여드름의 치료에 사용될 수 있다. 안드로겐 수용체의 작용제는 남성 피임, 남성 수행능력 증진에서 뿐만 아니라, 암, AIDS, 악액질 및 다른 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 안드로겐 수용체의 작용제는 화상 회복을 증진시키는데 유용하다(Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administration in severely burned children, Surgery, (2004), 136(2), pp219-224).
그럼에도 불구하고, 소분자, 안드로겐 수용체의 비스테로이드성 길항제가 요망된다. 본 발명자들은 안드로겐 수용체 조절자로서 유용한 신규한 2-치환된 벤즈이미다졸 유도체를 본원에 기재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), 불소화 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-아릴, -SO2-(저급 알킬), -SO2-(페닐), -SO2-(톨릴), -(CH2)-(불소화 저급 알킬), -(저급 알킬)-C(O)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-S(O)0-2-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRARB, -S(O)0-2-(저급 알킬), -SO2-NRARB, -N(RA)-C(O)-(저급 알킬) 및 -N(RA)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, 각 RA 및 RB는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 알케닐, 알키닐, 아릴, -(C2 - 4알킬)-아릴, 헤테로아릴 및 -(C2 - 4알킬)-헤 테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기에서, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, NRERF, NRE-C(O)-저급 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서, RE 및 RF는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되며; 여기에서, 페닐(알케닐 또는 알키닐상의 치환체)은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬) 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
아릴 또는 헤테로아릴은, 단독이든지 치환체 그룹의 일부이든지에 상관없이, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소화 저급 알킬, 불소화 저급 알콕시, 페녹시, 시아노, 니트로, NRCRD 및 -(저급 알킬)-NRBRC, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRCRD, -N(RC)-C(O)-(저급 알킬), -N(RC)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬), -S(O)0-2-(저급 알킬) 및 -SO2-NRCRD로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기에서, 각 RC 및 RD는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 OR6이며; 여기에서, R6는 수소, 저급 알킬 및 -C(O)-(저급 알킬)로 구성 된 그룹으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-피롤리디닐, 2-테트라하이드로-푸라닐, 2-(2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 2-(2,5-디하이드로-푸라닐), 2-이미다졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 2-[1,3]디옥솔라닐, 2-피페리디닐, 6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-테트라하이드로피라닐, 6-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(헥사하이드로-피리미디닐), 2-[1,3]옥사지나닐 및 2-[1,3]디옥사닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환 구조는 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH 및 -(저급 알킬)-(할로겐)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 실례는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본원에서 기재된 임의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 본원에서 기재된 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 본원에서 기재된 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 예시는 본원에서 기재된 임의 화합물 또는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환 및 증상의 치료 방법이다.
본 발명의 일례는 본원에서 기재된 임의 화합물 또는 약제학적 조성물의 약 제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암종, 양성 전립선 비대증 (BPH), 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암, 여드름, AIDS (후천성 면역결핍 증후군), 악액질, 남성갱년기, 골감소증, 골다공증, 여성 성기능 질환, 남성 성기능 질환, 성욕 저하, 남성 피임, 또는 남성 수행능력 향상용 또는 화상 회복에서 근육 교체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안드로겐 수용체 조절 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 예시는 본원에서 기재된 임의 화합물 또는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암종, BPH, 다모증, 탈모증, 유방암, 여드름 및 남성 피임으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안드로겐 수용체 조절 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 예시는 본원에서 기재된 임의 화합물 또는 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 식욕감퇴, AIDS, 악액질, 남성갱년기, 골감소증, 골다공증, 여성 성기능 질환, 남성 성기능 질환, 성욕 저하, 남성 수행능력의 향상, 및 화상 회복에서 근육 교체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 안드로겐 수용체 조절 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 예시는 이를 필요로 하는 대상에서, (a) 전립선암종, (b) 양성 전립선 비대증 (BPH), (c) 다모증, (d) 탈모증, (e) 신경성 식욕부진, (f) 유방암, (g) 여드름, (h) AIDS, (i) 악액질, (j) 남성갱년기, (k) 골감소증, (l) 골다공증, (m) 여성 성기능 질환, (n) 남성 성기능 질환, (o) 성욕 저하의 치료, (p) 남성 피임용, (q) 남성 수행능력 향상용 또는 (r) 화상 회복에서 근육 교체용 의약 의 제조에 있어서 본원에 기재된 임의 화합물의 용도이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물은 전립선암종, 양성 전립선 비대증 (BPH), 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암, 여드름, AIDS, 악액질, 남성갱년기, 골감소증, 골다공증, 여성 성기능 질환, 남성 성기능 질환 및 성욕 저하, 또는 남성 피임, 남성 수행능력 향상 또는 화상 회복에서 근육 교체를 위하여 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 안드로겐 수용체에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 선택적 안드로겐 수용체 조절자로서 유용하다.
바람직하게, 적어도 하나의 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환은 악액질, 남성갱년기, 골다공증, 골감소증 및 화상 회복에서 근육 교체로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게, 적어도 하나의 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환은 악액질, 남성갱년기, 골다공증 및 골감소증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체의 길항제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체의 작용제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체의 조직 선택적 상승작용 및 길항작용을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 전립선 암, 양성 전립선 비대증, 여성의 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암 및 여드름의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 남성 피임, 남성 수행능력 향상, 및/또는 암, AIDS, 악액질의 치료 및/또는 화상 회복에서 근육 교체 촉진에 유용한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, R1은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-(C2-4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), 불소화 저급 알킬, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-아릴, -(CH2)-(불소화 저급 알킬), -(저급 알킬)-C(O)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-O-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), -(저급 알킬)-C(O)O-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 시아노-메틸-, 2-피리딜-메틸-, 알릴, 1-프로핀-3-일, 메톡시-카보닐-메틸- 및 t-부틸-디메틸-실릴옥시-에틸-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 시아노-메틸-, 2-피리딜-메틸-, 알릴, 1-프로핀-3-일, 메톡시-카보닐-메틸- 및 t-부틸-디메틸-실릴옥시-에틸-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소, 에틸, 시아노-메틸-, 알릴 및 1-프로핀-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
본 발명의 일 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRARB, -N(RA)-C(O)-(저급 알킬) 및 -N(RA)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서 각 RA 및 RB는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노 및 할로겐 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 클로로, 트리플루오로메틸 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2 및 R3는 각각 클로로이다.
본 발명의 다른 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐 및 할로겐 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구체예에서, R3은 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3은 클로로이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 알케닐, 알키닐, 아릴, -(C2 - 4알킬)-아릴, 헤테로아릴 및 -(C2 - 4알킬)-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, NRERF, NRE-C(O)-저급 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개(바람직하게는 1개)의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서, RE 및 RF는 각각 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 페닐은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬) 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개(바람직하게는 1개)의 치환체로 임의로 치환되고; 아릴 또는 헤테로아릴은, 단독이든지 치환체 그룹의 일부이든지에 상관없이, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소화 저급 알킬, 불소화 저급 알콕시, 페녹시, 시아노, 니트로, NRCRD, -(저급 알킬)-NRBRC, -C(O)-(저급 알킬) 및 -C(O)-(저급 알콕시)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체(바람직하게는 1개)로 임의로 치환되고; 여기에서 각 RC 및 RD는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R4는 알케닐, 알키닐 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R4는 알케닐 및 알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4는 비닐, (+)-비닐, (-)-비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 2-카복시-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일, 1-하이드록시-2-프로핀-3-일, 1-페닐-1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4는 비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R4는 비닐, (+)-비닐, 알릴, Z-2-프로펜-3-일, 프로파-1,2-디엔-3-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일 및 (-)-1-프로핀-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R4는 이소프로페닐, Z-2-프로펜-3-일 및 (+)-비닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, R4는 알케닐, 알키닐 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알케닐은 하이드록시, 카복시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4는 비닐, (+)-비닐, (-)-비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 2-카복시-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 1-하이드록시-2-프로핀-3-일, 1-페닐-1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4는 이소프로페닐, Z-2-프로펜-3-일 및 (+)-비닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, R5는 OR6이고; 여기에서 R6은 수소, 메틸, 에틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R5는 OH이다.
본 발명의 일 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-피롤리디닐, 2-테트라하이드로-푸라닐, 2-(2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 2-(2,5-디하이드로-푸라닐), 2-이미다졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 2-[1,3]디옥솔라닐, 2-피페리디닐, 6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-테트라하이드로피라닐, 6-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(헥사하이드로-피리미디닐), 2-[1,3]옥사지나닐 및 2-[1,3]디옥사닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고; 여기에서 환 구조는 C1 - 2알킬, -(C1 - 2알킬)-OH 및 -(C1 - 2알킬)-할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(바람직하게는 1 내지 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고; 여기에서, 환 구조는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 -(C1-2알킬)-할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(바람직하게는 1 내지 2개, 더욱 바람직하게는 1개의 치환체)로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-(4-하이드록시메틸-[1,3]디옥살라닐), 2-(4-클로로메틸-[1,3]디옥살라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-(4-하이드록시메틸-[1,3]디옥살라닐), 2-(4-클로로메틸-[1,3]디옥살라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성한다. 본 발명의 다른 구체예에서, R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-[1,3]디옥살라닐을 형성한다.
본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체(즉, R1, R2, R3, R4, R5, R6)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명의 부가적인 구체예는 임의의 단독 화합물 또는 하기 표 1-2에 열거된 대표적인 화합물로부터 선택된 화합물의 하위 세트를 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1 내지 2에 열거되었다. 달리 언급이 없다면, 입체생성 중심(stereogenic center)이 열거된 화합물에 존재하고, 상기 화합물은 입체-배치의 혼합물로서 제조되었다. 입체생성 중심이 존재하는 경우, (+)- 및 (-)- 표시는 광회전 방향은 결정되었음을 나타내고자 하는 것이지만, 중심의 정확한 입체-배치는 결정되지 않았다.
표 1: 대표적인 화학식 (I)의 화합물
표 2: 대표적인 화학식 (I)의 화합물
본원에서 사용되는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이, 직쇄 및 측쇄 탄소를 포함하고, 여기에서 탄소 쇄는 적어도 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개, 더욱 바람직하게는 하나의 이중 결합을 포함한다. 예를 들어, 알케닐 라디칼은, 한정하는 것은 아니나, 알릴, 1-프로펜-3-일, 1-부텐-4-일, 프로파-1,2-디엔-3-일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알케닐과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 2-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이, 직쇄 및 측쇄 탄소를 포함하고, 여기에서 탄소 쇄는 적어도 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개, 더욱 바람직하게는 하나의 삼중 결합을 포함한다. 예를 들어, 알키닐 라디칼은, 한정하는 것은 아니나, 비닐, 1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알키닐과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 2-4개의 탄소 원자임을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "할로겐 치환된 알킬" 또는 "할로겐 치환된 저급 알킬"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 더욱 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 F로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자로 상기 정의한 바와 같이 치환된 임의의 알킬 또는 저급 알킬 그룹을 의미한다. 유사하게, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "불소화 알킬" 또는 "불소화 저급 알킬"은 적어도 하나의 플루오로 원자로 상기 정의한 바와 같이 치환된 임의의 알킬 또는 저급 알킬 그룹을 의미한다. 적절한 예시는, 한정하는 것은 아니나, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 등을 포함한다. 바람직하게, 불소화 알킬 또는 불소화 저급 알킬은 -CF3이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "알콕시"는 상술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "할로겐 치환된 알콕시" 또는 "할로겐 치환된 저급 알콕시"는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 더욱 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 F로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자로 상기 정의한 바와 같이 치환된 임의의 알콕시 또는 저급 알콕시 그룹을 의미한다. 유사하게, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "불소화 알콕시" 또는 "불소화 저급 알콕시"는 적어도 하나의 플루오로 원자로 상기 정의한 바와 같이 치환된 임의의 알콕시 또는 저급 알콕시 그룹을 의미한다. 적절한 예시는, 한정하는 것은 아니나, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 등을 포함한다. 바람직하게, 불소화 알콕시 또는 불소화 저급 알콕시는 -OCF3이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "아릴"은 비치환된 카보사이클 방향족 그룹, 예컨대, 페닐, 나프틸 등을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 임의로 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 부가의 헤테로원자를 포함하는 임의의 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 구조를 의미하거나; O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 임의로 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 부가의 헤테로원자를 포함하는 임의의 9 또는 10 원 바이사이클릭 방향족 환 구조를 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 안정한 구조가 되도록 환의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
적절한 헤테로아릴 그룹의 예시는, 한정하는 것은 아니나, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "*" 표시는 입체생성 중심(stereogenic center)의 존재를 나타낸다.
특정 그룹이 "치환된" 경우(예: 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
더욱 정확한 설명을 제공하기 위하여, 본원에서 제공되는 양의 표현의 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되든지 명백하게 사용되지 않든지에 상관없이, 본원에서 제공된 모든 양은 실제 제공된 값을 의미하고, 또한, 당업자를 기반으로 하여 합리적으로 추론할 수 있도록 제공된 근사값을 의미하며, 실험 및/또는 측정 조건에 기인하는 근사값을 포함함을 인지할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "질소 보호기"는 반응에 관여한 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착할 수 있는 그룹을 의미하고 다음 반응에서 쉽게 제거될 수 있다. 적절한 질소 보호기는, 한정하는 것은 아니나, 화학식 -C(O)O-R의 그룹 카바마이트(여기에서, R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등이다); 화학식 -C(O)-R'의 그룹 아미드(여기에서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등이다); 화학식 -SO2-R"의 그룹 N-술포닐 유도체(여기에서, R"는 예를 들어 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠 등이다) 등을 포함한다. 다른 적절한 질소 보호기는 문헌, 예컨대, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에서 찾을 수 있다.
본 명세서를 통하여 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어, "페닐-(C1-C6알킬)-아미노카보닐-(C1-C6알킬)" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
AIDS = 후천성 면역결핍 증후군
AR = 안드로겐 수용체
BPH = 양성 전립선 비대증
n-BuLi = n-부틸 리튬
DCM = 디클로로메탄
DHT = 5a-디하이드로테스토스테론
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피
NMR = 핵자기공명
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔술폰에이트
pTsOH = p-톨루엔 술폰산
TBAHS 또는 Bu4NHSO4 = 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트
TEMPO = 2,2,6,6,-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼
THF = 테트라하이드로푸란
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "안드로겐 조절자"는 조직 선택적 작용제 및/또는 길항제 활성을 나타내는 임의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 안드로겐 조절자는 근육 조직에서 작용제 활성 및 전립선 조직에서 길항제 활성(예: 악액질의 치료를 위하여)을 나타내는 화합물일 수 있다. 또한, 안드로겐 조절자는 조직 타입에 따라 작용제 또는 길항제 활성의 양의 변경을 나타내는 화합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 질환의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 시약의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양으로 특정 성분의 배합물로부터 산출된, 직접 또는 간접적인 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
R1은 수소이고 R5는 OH인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물(여기에서 A1은 저급 알킬임)과 톨루엔, 자일렌 등의 유기 용매 중에서, AlCl(CH2CH3)2, Al(CH3)3, TiCl4 등의 루이스 산 존재 하에 약 상온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
R1은 수소이고 R5는 OH인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 방법에 따라 대안적으로 제조될 수 있다.
반응식 2
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물과 수중에서, HCl, H2SO4, HBr 등의 존재 하에; 또는 폴리인산(PPA) 존재 하에, 순수하게(즉, 부가의 용매 없이) 약 상온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XIII)의 화합물을 적절히 선택된 산화제와 반응시켜 대응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 (XIII)의 화합물을 표백제 및 TEMPO의 혼합물과 물 및 유기 용매의 이상(two-phase) 혼합물(예컨대, 에틸 아세테이트, DCM 등) 중에서, KBr과 같은 염 존재 하에, TBAHS와 같은 상 이동 촉매의 존재 하에, 반응시켜 대응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 (XIII)의 화합물을 CrO3 및 H2SO의 혼합물과 물 DCM 등의 용매 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다. 또한, 대안적으로, 화학식 (XIII)의 화합물을 데스-마틴 페리오디난과 DCM, 벤젠 등의 유기 용매 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 수득한다.
바람직하게, 화학식 (XIV)의 화합물을 건조하여 임의의 수화된 물/임의의 수화물 성분을 제거한다.
화학식 (XIV)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다)과 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다)과 THF, 디에틸 에테르 등의 무수 유기 용매 중에서, 바람직하게 약 상온 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게 약 0 ℃의 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 Br이다)과 약 7 내지 약 4의 pH, 바람직하게는 약 3 내지 약 4의 pH의 수용액 및 에틸 아세테이트, DCM 등의 유기 용매의 혼합물 중에서, 금속 존재 하에, 바람직하게 약 상온에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
당업자는 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다)과 반응시킬 경우, 화학식 (XIV)의 화합물은 바람직하게 반응 전에 건조됨을 인식할 것이다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물(여기에서 R4는 알킬, 알케닐, 아릴, (C2 - 4알킬)-아릴, 헤테로아릴 또는 -(저급 알킬)-헤테로아릴이다)을 제조하기 위하여 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다)과 반응시킨다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물(여기에서 R4는 알케닐, -(CH)-알케닐 또는 -(CH2)-알키닐이다)을 제조하기 위하여 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물(여기에서 M은 Br이다)과 반응시킨다.
R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 하나의 헤테로원자를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물(여기에서 A1은 저급 알킬임)과 톨루엔, 자일렌 등의 유기 용매 중에서, AlCl(CH2CH3)2, Al(CH3)3, TiCl4 등의 루이스 산 존재 하에 약 상온보다 높은 온도에서, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 두개의 O 헤테로원자를 포함하는 환 구조를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 방법에 따라 대안적으로 제조될 수 있다.
반응식 4
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물(여기에서 R0은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH 및 -(저급 알킬)-(할로겐)으로 구성된 그룹으로부터 선택됨)과 DMF, DMSO 등의 유기 용매 중에서, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 존재 하에 반응시켜 대응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 수득한다.
R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 두개의 N 헤테로원자를 포함하는 환 구조를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIX)의 화합물(여기에서 R0은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH 및 -(저급 알킬)-(할로겐)으로 구성된 그룹으로부터 선택됨)과 톨루엔, 자일렌 등의 유기 용매 중에서, pTsOH, PPTS 등의 촉매 존재 하에 약 상온보다 높은 온도, 바람직하게 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Id)의 화합물을 수득한다.
R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 O 및 N 헤테로원자를 포함하는 환 구조를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에 예시된 방법에 따라 대안적으로 제조될 수 있다.
반응식 6
따라서, 적절히 치환된 화학식 (XVII)의 화합물을 적절히 치환된 화학식 (XX)의 화합물(여기에서 R0은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH 및 -(저급 알킬)-(할로겐)으로 구성된 그룹으로부터 선택됨)과 DMF, DMSO 등의 유기 용매 중에서, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등의 무기 염기 존재 하에 반응시켜 대응하는 화학식 (Ie)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XVII)의 화합물을 당업자는 R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 환 구조를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XXI), 의 화합물로 대체하여(예를 들어, 본원의 하기 실시예 2에서 기재한 바와 같이), 상기 반응식 4, 5 및 6에 예시된 방법에 따라 대안적으로 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 화학식 (XXI)의 화합물은 물의 존재 하에 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물과 평형을 유지할 것을 인식할 것이다.
R5는 -OR6이고 R6은 H가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 적절히 치환된 화학식 R1-Br의 화합물과 NaH 등의 존재 하에 반응시키는, 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 알킬화, 아실화로 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1은 H가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 알킬화, 아실화, 술포닐화 등으로 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 반응 단계는 다양한 용매 또는 용매 시스템 중에서 수행될 수 있고, 상기 반응 단계는 또한 적절한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물 중에서 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적(enantiospecific) 합성 또는 분배에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분배될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분배될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서 본 발명의 치료방법에서 용어 "투여하는"은 특별히 개시된 화합물 또는 환자에게 투여 후, 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 특별히 개시되지 않은 화합물로 기재한 다양한 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법은, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본원에 개시된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본원의 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿 (caplet), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.01-500 mg을 함유할 것이며, 약 0.05-500 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05-10 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1-5.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 후-주기 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본원에 기술된 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 증상의 치료 방법은 또한 본원에 정의된 바와 같은 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.01 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 한정하는 것은 아니나, 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제(각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대, 소형 유니라멜라 비히클(small unilamellar vesicle), 대형 유니라멜라 비히클 및 멀티라멜라 비히클의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 포스포리피드, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 커플된 화합물 분자에 대한 개별적 담체로서 단일 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 방출을 달성하기에 유용한 생분해성 폴리머의 클래스, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리에프실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 하이드로겔의 교차 결합 또는 양친매성 블록 코폴리머에 커플될 수 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 증상의 치료가 필요하면 언제나 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.
제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 500 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.5 내지 약 10.0 mg, 더욱 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 5.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여되는 최적의 용량은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 투여 모드 및 질환 증상의 진전에 따라 변화될 수 있다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는, 치료되는 특정 환자와 관련된 인자는 용량을 조절하는데 요구될 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.
하기 실시예에서, 일부 합성 생성물을 잔기로서 분리된 것으로 열거하였다. 용어 "잔류물"은 분리된 생성물의 물리적 상태를 한정하는 것이 아니고 예를 들어, 고체, 오일, 발포체, 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
실시예
1
1-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-
트리플루오로
-에탄올
열전쌍 조절기(thermocouple controller), 오버헤드 기계식 교반기, 콘덴서 및 질소 흡입구/배출구 어댑터가 장착된 1-L 4구 플라스크에 4,5-디클로로-1,2-페닐에네디아민 (71.3 g, 0.403 mol), 트리플루오로락트산 (87.0 g, 0.604 mol) 및 4 N HCl (340 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물 18 시간 동안 환류로 가열하였다(100℃). 생성 용액을 상온으로 냉각시킨 다음 EtOAc (1 L) 및 H2O (1 L)로 희석하였다. 용액을 pH 8-9가 될 때까지 NaHCO3 (500 g)로 천천히 처리하였다. 거품이 멈춘 후, 상을 분리시키고 수성층을 EtOAc (3 x 1 L)로 역추출하였다. 결합 유기 상을 H2O (1 L) 및 브라인 (1 L)으로 세정하고; MgSO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고 건조 증발시켜 크루드 잔류물을 수득하였다. 크루드 잔류물을 SiO2 (2 kg) 및 10% EtOAc/CH2Cl2 (2 L) 및 20% EtOAc/CH2Cl2 (32 L)를 사용하는 속성 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 60 ℃에서 18 시간 동안 진공에서 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
2
1-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-2,2,2-
트리플루오로
-
에탄온
열전쌍 조절기, 오버헤드 기계식 교반기, 부가 깔대기 및 질소 흡입구/배출구 어댑터가 장착된 3-L 4구 플라스크에 THF (900 mL) 중의 KBr (4 g, 0.0336 mol), 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (91.0 g, 0.32 mol) 및 4-메톡시-TEMPO (14.3 g, 0.077 mol)로 충전하였다. 갈색의 균질한 용액을 -10 ℃로 냉각시키면서 15분 동안 교반하였다. 냉각 후, NaOCl (670 ml)을 ½h의 기간을 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1.5 L) 및 H2O (1.5 L)로 희석하였다. 거품이 멈출 때, 상을 분리시키고 수성층을 EtOAc (2 L)로 역추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인 (2 L)으로 세정하고; Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고 건조 증발시켜 크루드 잔류물을 수득하였다. 크루드 잔류물을 SiO2 (1 kg) 및 40% EtOAc/헥산 (24 L)을 사용하는 속성 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 50 ℃에서 18 시간 동안 진공에서 건조시켜 노란색의 고체로서 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온을 수득하였다.
실시예 3
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-4-엔-2-올 (#1)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (1.41 g; 4.99 mmol), 알릴 브로마이드 (0.85 mL; 10.05 mmol) 및 인듐 (1.15 g; 10.05 mmol)을 THF (50 mL) 및 0.01 M HCl (150 mL) 중에 현탁시키고 18 시간에 걸쳐 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 결과의 크루드 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황갈색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-4-엔-2-올 (#23)의 (+)-
에난티오머
및 2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플
루오로-
펜트
-4-엔-2-올 (#24)의 (-)-
에난티오머
상술한 절차에 따라 제조된 생성물의 부분을 20% 이소프로판올/헥산 중에 용해시키고 ChiralPak AD 5x50 cm 컬럼 (70 mL/분 유속, 이동 상 10% 이소프로판올/헥산)을 사용하는 크로마토그래피로 (+)-에난티오머 (#23)를 처음으로 용출시킨 다 음, (-) 에난티오머 (#24)를 용출시켰다. 2개의 분리된 화합물에 대한 1H NMR 및 질량 분석 데이터는 상기 분리된 화합물 #1과 동일하였다.
실시예
4
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-펜타-3,4-
디엔
-2-올 (#3) 및 2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-펜트-4-인-2-올 (#2)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (1.42 g; 5.03 mmol), 프로파길 브로마이드 (톨루엔 중의 80%; 1.10 mL; 15.4 mmol) 및 인듐 (1.56 g; 13.6 mmol)을 THF (50 mL) 및 0.1 M HCl (150 mL) 중에 현탁시키고 18 시간에 걸쳐 격렬히 교반시켰다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 생성된 크루드 갈색 오일은 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제된 2-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로-펜타-3,4-디엔-2-올 및 2-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로-펜트-4-인-2-올의 혼합물이었다.
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-펜타-3,4-
디엔
-2-올이 밝은 노란색 고체로서 분리되었다.
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-4-인-2-올이 오렌지-노란색 고체로서 분리되었다.
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-펜타-3,4-
디엔
-2-올 (#31)의 (+)-
에난티오머
및 2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-트리플루오로-펜타-3,4-
디엔
-2-올 (#32)의 (-)-
에난티오머
상술한 절차에 따라 제조된 분리된 화합물 #2 생성물의 부분을 20% 에탄올/헵탄 중에 용해시키고 ChiralPak AD 5x50 cm 컬럼 (70 mL/분 유속, 이동 상 20% 에탄올/헵탄)을 사용하는 크로마토그래피로 처음으로 (+)-에난티오머 (#31)를 용출한 다음 (-) 에난티오머 (#32)를 용출하였다. 두개의 분리된 화합물에 대한 1H NMR 및 질량 분석 데이터는 상기 분리된 화합물 #2와 동일하였다.
실시예 5
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
부트
-3-엔-2-올 (#4)
-78℃, THF (10 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (326 mg)에 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중에 1.0 M, 2.42 mL)를 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O 및 1 N HCl로 켄치시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 검을 수득하였다. 노란색의 검을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3-메틸-펜트-3,4-디엔-2-올 (#6)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.61 g; 2.2 mmol), 1-브로모-2-부틴 (1.7 mL; 18.8 mmol) 및 인듐 (2.49 g; 21.7 mmol)을 THF (10 mL) 및 .045 M HCl (20 mL) 중에 현탁시키고 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 생성된 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 #33 (또한 2-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로-헥스-4-인-2-올로도 공지됨)을 상술한 반응의 소수 부산물로서 제조하고 잔류물로서 분리하였다.
실시예 7
3-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부티론 니트릴 (#7)
-78℃에서 THF (10 mL) 중의 건조 아세토니트릴 (0.4 mL)의 용액에 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 2.9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서 용액에 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (930 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl (aq)로 켄치하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 생성된 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 0-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
8
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-3-인-2-올 (#8)
-78℃에서 THF (10 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (535 mg)에 1-프로핀일 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 8 mL)를 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 H2O 및 1 N HCl로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3-메틸-부트-3-엔-2-올 (#9)
-78℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (793 mg)에 이소프로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 12.3 mL)를 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 5 시간 동안 0℃에서 교반하 였다. 반응을 H2O 및 1 N HCl로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색의 검을 수득하였다. 오렌지색의 검을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 복숭아 색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다.
실시예 10
1-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-2,2,2-
트리플루오로
-1-
페닐
-에탄올 (#10)
-78℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (595 mg)에 페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1 M, 4.6 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 H2O 및 1 N HCl로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키 고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-4-
메틸
-
펜트
-4-엔-2-올 (#13)
상온에서 THF (4 mL) 및 H2O (12 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (609 mg)에 3-브로모-2-메틸-프로펜 (0.31 mL)을 첨가한 다음, 인듐 분말 (279 mg, -100 메쉬)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로 마토그래피로 정제하여 오렌지색의 검을 수득하였다. 오렌지색의 검을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 오렌지색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다.
실시예 12
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-4-
메틸
-
펜트
-3-엔-2-올 (#14)
0℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (565 mg)에 THF (5 mL) 중의 마그네슘 분말 (146 mg), 1-브로모-2-메틸-프로펜 (0.51 mL) 및 작은 요오드 플레이크로부터 새로이 제조된 그리냐르 시약을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시 키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다.
MS (M+1) = 339.0
실시예
13
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-시스-펜트-3-엔-2-올 (#15)
0℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (510 mg)에 THF (5 mL) 중의 마그네슘 분말 (306 mg), 시스-1-브로모-1-프로펜 (1.07 mL) 및 작은 요오드 플레이크로부터 새로이 제조된 그리냐르 시약을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다.
MS (M+1) = 325.1
실시예 14
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-트랜스-
펜트
-3-엔-2-올(#16)
0℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (636 mg)에 THF (5 mL) 중의 마그네슘 분말 (382 mg), 트랜스-1-브로모-1-프로펜 (1.35 mL) 및 작은 요오드 플레이크로부터 새로이 제조된 그리냐르 시약을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였 다. 반응을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다
MS (M+1) = 325.1.
실시예
15
4-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-5,5,5-
트리플루오로
-
펜트
-2-인-1,4-
디올
(#17)
0℃에서 THF (40 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (3.2 g)에 THF (20 mL) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 4.5 mL) 및 테트라하이드로피란-2-프로핀일옥시 (1.6 mL)로부터 새로이 제조된 리튬 시약(-78 ℃에서 2 시간 동안 교반됨)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40m+ 컬럼 및 5% - 30% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색의 고체를 수득하였다.
메탄올 (25 mL) 중의 THP 에테르 (2.28 g, 상기 절차 참조)의 용액에 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (2.05 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Na2CO3 (aq)로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 5% - 35% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
16
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3,3-
디메틸
-펜트-4- 엔-2-올 (#25)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.31 g; 1.09 mmol), 3,3-디메틸알릴 브로마이드 (90%; 1.40 mL; 10.8 mmol) 및 인듐 (1.26 g; 11.0 mmol)을 THF (10 mL) 및 .02 M HCl (15 mL) 중에 현탁시키고 18 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 오일을 수득하였다. 크루드 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3-메틸-펜트-4-엔-2-올 (#26)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.31 g; 1.09 mmol), 크로틸 브로마이드 (1.2 mL; 11.8 mmol) 및 인듐 (1.26 g; 11.0 mmol)을 THF (10 mL) 및 0.02 M HCl (15 mL) 중에 현탁시키고 18 시간에 걸쳐 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 오일을 수득하였다. 크루드 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 디아스테레오머의 2:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
18
2-[2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로 필]-아크릴산 (#27)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.30 g; 1.05 mmol), 2-(브로모메틸) 아크릴산 (1.80 g; 10.9 mmol) 및 인듐 (1.23 g; 10.7 mmol)을 THF (10 mL) 및 0.02 M HCl (15 mL) 중에 현탁시키고 18 시간에 걸쳐 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 물질을 수득하였다. 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3-페닐-펜트-4-엔-2-올 (#28)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (0.30 g; 1.04 mmol), 시나밀 브로마이드 (1.6 mL; 10.5 mmol) 및 인듐 (1.22 g; 10.7 mmol)을 THF (10 mL) 및 0.02 M HCl (15 mL) 중에 현탁시키고 18 시간에 걸쳐 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 오일을 수득하였다. 크루드 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-5-페닐-펜트-4-인-2-올 (#34)
2-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로-펜트-4-인-2-올 (0.27 g; .83 mmol), 요오드벤젠 (0.14 mL; 1.3 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (31.7 mg; .045 mmol), 요오드화구리 (17.8 mg; .093 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 mL; 1.8 mmol)을 THF (5 mL) 중에 현탁시키고 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 크루드 갈색의 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 50% 에테르/CH2Cl2)로 정제하여 오렌지-노란색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
21
2-(1-하이드록시-1-트리플루오로
메틸
-부트-3-
엔yl
)-6-트리플루오로
메틸
-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴 (#38)
2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴 (0.31 g; .95 mmol), 알릴 브로마이드 (0.82 mL; 9.5 mmol) 및 인듐 (1.09 g; 9.5 mmol)을 THF (12 mL) 및 0.03 M HCl (10 mL) 중에 현탁시키고 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 물질을 수득하였다. 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
22
2-(1-하이드록시-1-트리플루오로
메틸
-부트-3-
인일
)-6-트리플루오로
메틸
-1H-벤조이미다졸-5-
카보니트릴
(#39)
2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴 (0.31 g; .94 mmol), 프로파길 브로마이드 (톨루엔 중의 80%; 1.1 mL; 12.3 mmol) 및 인듐 (1.08 g; 9.5 mmol)을 THF (12 mL) 및 0.03 M HCl (10 mL) 중에 현탁시키고 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 물질을 수득하였다. 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
헥스
-5-엔-2-올 (#40)
-78℃에서 THF (3 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (595 mg)에 3-부텐일 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 0.5 M, 7.8 mL)를 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O 및 1 N HCl로 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 Et2O 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
2-(1-
하이드록시
-2-
메틸
-1-
트리플루오로메틸
-
부타
-2,3-
디엔일
)-6-트리플루오로메틸-1H-
벤조이미다졸
-5-
카보니트릴
(#41)
2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴 (0.31 g; .94 mmol), 1-브로모-2-부틴 (0.85 mL; 9.4 mmol) 및 인듐 (1.09 g; 9.5 mmol)을 THF (12 mL) 및 0.03 M HCl (10 mL) 중에 현탁시키고 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 층을 분리시키고 및 수성층을 에틸 아세테이트 (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인 (50 mL)으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 물질을 수득하였다. 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-3,4-
디메틸
-펜트-3-엔-2-올 (#42)
0℃에서 THF (5 mL) 중의 1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (577 mg)에 THF (5 mL) 중의 마그네슘 분말 (347 mg), 2-브로모 -3-메틸-2-부텐 (1.73 mL) 및 작은 요오드 플레이크로부터 새로이 제조된 그리냐르 시약을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (sat. aq)로 켄치하고, Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다. 노란색 고체를 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
NH 및 OH 양자는 관찰되지 않았다.
MS (M+1) = 353.0
실시예 26
(+)-2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-올 (#43) 및 (-)-2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-올 (#44)
이어서 2-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-올 생성물 (285 mg)을 용리액 (70 mL/분)으로서 헵탄 중의 7% 이소프로판올을 사용하는, Chiralpak AD (5 x 50 cm) 상의 HPLC를 통하여 (+) 및 (-) 에난티오머로 분리하였다.
(+)-2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-올 (#43)
[a]CHCl3 = + 105 (c = 0.5 g / 100 mL)
(-)-2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-부트-3-엔-2-올 (#44)
[a]CHCl3 = - 108 (c = 0.5 g / 100 mL)
실시예 27
2-
하이드록시
-2-
트리플루오로메틸
-
부트
-3-에노산 에틸 에스테르
-78℃에서 THF (200 mL) 중의 에틸 3,3,3-트리플루오로피루베이트 (14.2 g)의 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1M, 84 mL)를 부가 깔대기를 통하여 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 반응을 얼음을 통하여 혼합물을 부어 켄치하였다. 이어서 생성된 혼합물에 2 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 농축 후, 생성된 크루드 물질을 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과시키고 50% Et2O/헥산으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 금색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28
2-
알릴옥시
-2-
트리플루오로메틸
-
부트
-3-
에노산
에틸 에스테르
0℃에서 THF (100 mL) 중의 2-하이드록시-2-트리플루오로메틸-부트-3-에노산 에틸 에스테르 (3.6 g)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.1 g)을 첨가한 다 음, 알릴 브로마이드 (2.3 mL) 및 테트라부틸 암모늄 요오드 (1.35 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류로 가열시켰다. 반응을 NH4Cl (aq)로 조심스럽게 켄치하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4를 통하여 건조시키켰다. 농축 후, 생성된 크루드 물질을 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과시키고 20% CH2Cl2/헥산으로 세정한 다음, 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
2-
트리플루오로메틸
-2,5-
디하이드로
-푸란-2-
카복실산
에틸 에스테르
상온에서 CH2Cl2 (100 mL) 중의 2-알릴옥시-2-트리플루오로메틸-부트-3-에노산 에틸 에스테르의 용액 (2.15 g, 상기 참조)에 Grubbs catalyst 2nd generation (Aldrich)(67 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Celite® 및 실리카 겔의 플러그를 통하여 여과하고, EtOA로 세정한 다음 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
30
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-2,5-
디하이드로
-푸란-2-일)-1H-벤조이미다졸 (#45)
0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중의 4,5-디클로로-1,2-디아민 (1.56 g)에 순수한 디에틸 알루미늄 클로라이드 (0.55 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온으로 가온시킨 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 보라색의 슬러리에, 0℃에서 2-트리플루오로메틸-2,5-디하이드로-푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (464 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 6 N HCl로 켄치하고, EtOAc로 희석하고, 6 N HCl로 세정하였다. 유기 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Biotage 40s+ 컬럼 및 10% - 40% EtOAc / 헥산을 이용한 용리를 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색의 검을 수득하였다. 오렌지색의 검을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고 헥산에서 연마하여 흰색의 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-
테트라하이드로
-푸란-2-일)-1H-
벤조이미다졸
(#46)
메탄올 (5 mL) 중의 5,6-디클로로-2-(2-트리플루오로메틸-2,5-디하이드로-푸란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(95 mg)에 알루미늄 상 로듐(32 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 풍선을 통한 H2 공기 하에 상온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통하여 여과시키고, Et2O로 세정하고, 농축하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
2-(5,6-
디클로로
-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-3-에틸-1,1,1-트리플루오로-펜타-3,4-디엔-2-올 (#62)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (2 g), 1-브로모-2-펜틴 (1.1 ml) 및 인듐 (983 mg)을 THF (15 mL) 및 H2O (45 mL) 중에 현탁시키고 하룻밤 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인으로 세정하고 Na2SO4를 통하여 건조시켜 크루드 물질을 수득하였다. 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 5-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 복숭아 색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#47)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (1.14 g; 4.02 mmol), 2-클로로에탄올 (0.83 mL; 12.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.68 g; 12.2 mmol)을 DMF (18 mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (2x 50 mL)으로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 밝은 갈색의 고체를 수득하고 밝은 갈색의 고체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
34
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥산
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#51)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (2.13 g; 7.51 mmol), 2-클로로에탄올 (1.90 mL; 22.7 mmol) 및 탄산칼륨 (3.13 g; 22.6 mmol)을 DMF (14 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (2x 50 mL)으로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 밝은 갈색의 고체를 수득하고 밝은 갈색의 고체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-
이미다졸리딘
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#60)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (1.02 g; 3.61 mmol), 에틸렌 디아민 (0.74 mL; 11.04 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.12 g; .603 mmol)를 톨루엔 (80 mL) 중에 현탁시킨 다음, 3 시간 동안 Dean-Stark 트랩으로 환류로 가열시켰다. 3 시간 후, 에틸렌 디아민 (0.74 mL; 11.04 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 Dean-Stark 트랩으로 환류시켰다. 반응을 상온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 크루드 갈색의 잔류물을 수득하였다. 크루드 갈색의 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 물 (3x 50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세정한 다음, Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 건조된 시약을 여과로 제거하고 여과물을 진공에서 농축하여 크루드 갈색 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 오렌지색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
5,6-
디클로로
-1-피리딘-2-
일메틸
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]디옥신-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#48)
5,6-디클로로-2-(2-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(0.37 g; 1.1 mmol)을 DMF (6 mL) 중에 용해하고, 미네랄 오일 중의 60% NaH (9.14 g; 3.5 mmol)로 처리하고 20분 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이어서, 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (0.44 g; 1.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 디에틸 에테르 (25 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 브라인 (3x30 mL)으로 세정한 다음, Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 농축된 크루드 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37
6-트리플루오로
메틸
-2-(2-트리플루오로
메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-
카보니트릴
(#59)
2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카보니트릴 (0.50 g; 1.5 mmol)을 DMF (4 mL) 중에 용해시킨 다음, 2-클로로에탄올 (0.35 mL; 5.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.73 g; 5.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (3x30 mL)으로 세정한 다음, Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축하여 밝은 갈색의 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸의
알킬화를 위한 일반적인 절차
건조 DMF (5 mL) 중의 NaH (1.25 mmol)의 현탁액에 건조 DMF (5 mL) 중의 5,6-디클로로-2-(2-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-1H-벤즈이미다졸(1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 상온에서 반응 혼합물을 교반한 다음, 적절히 치환된 친전자체 (1-10 eq)를 주사기를 통하여 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 빠르게 교반하면서 물(125 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 회수하고 속성 크로마토그래피 (SiO2, dcm)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
상술한 일반적인 절차에 따라, 본 발명의 하기의 화합물을 제조하였다. 각 화합물의 이름과 구조 다음에 반응에 사용된 적절히 치환된 친전자체를 열거한다.
실시예
39
5,6-
디클로로
-1-
메틸
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤조이미다졸
(#52)
친전자체: 메틸 요오드
Ms (m/z): 341 (MH+)
실시예
40
1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐
옥시
)-에틸]-5,6-
디클로로
-2-(2-트리플루오로메틸-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤조이미다졸
(#58)
친전자체: (2-브로모-에톡시)-t-부틸-디메틸-실란.
Ms (m/z): 485 (MH+)
실시예 41
[5,6-
디클로로
-2-(2-트리플루오로
메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-
일
)-벤조이미다졸-1-일]-
아
세토니트릴 (#53)
친전자체: 브로모아세토니트릴
Ms (m/z): 366 (MH+)
실시예 42
[5,6-
디클로로
-2-(2-트리플루오로
메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-
일
)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산
메틸
에스테르 (#57)
친전자체: 메틸 요오드아세테이트
Ms (m/z): 399 (MH+)
실시예
43
5,6-
디클로로
-1-에틸-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤조이미다졸
(#56)
친전자체: 에틸 요오드
Ms (m/z): 355 (MH+)
실시예 44
1-알릴-5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤조이미다졸
(#55)
친전자체: 알릴 브로마이드
Ms (m/z): 367 (MH+)
실시예 45
5,6-
디클로로
-1-
프로프
-2-인일-2-(2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤
조이미다졸 (#54)
친전자체: 프로파길 브로마이드
Ms (m/z): 365 (MH+)
실시예
46
5,6-
디클로로
-2-(2-
트리플루오로메틸
-
옥사졸리딘
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#61)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (594 mg), 2-브로모에틸아민-하이드로브로마이드 (860 mg) 및 탄산칼륨 (871 mg)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 47
[2-(5,6-
디클로로
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-4-일]-메탄올 (#49)
1-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (503 mg), 3-클로로-1,2-프로판-디올 (393 mg) 및 탄산칼륨 (491 mg)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 다음, 고체를 CH2Cl2/헥산으로 세정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
48
5,6-
디클로로
-2-(4-
클로로메틸
-2-
트리플루오로메틸
-[1,3]
디옥솔란
-2-일)-1H-
벤즈이미다졸
(#50)
1-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (611 mg), 1,3-디클로로-2-프로판 (557 mg) 및 탄산칼륨 (597 mg)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 브라인 (2x 20 mL)으로 세정하였다. 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 여과시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 다음, 고체를 CH2Cl2/헥산으로 세정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
2-(5,6-
디클로로
-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-
일
)-1,1,1-트리플루오로-펜트-4-인-2-올 (#35)
상기 실시예 4에서와 같이 제조된, 건조 DMF 중의 화합물 #2의 용액(323 mg, 1 mmol)에 수소화나트륨 (60 mg, 1.5 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고 요오드메탄 (63 mL, 1 mmol)으로 처리하였다. 4 시간 동안 교반한 후, TLC가 출발 물질의 소비를 가르켰다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 15% LiCl로 세정한 다음 브라인으로 세정하였다. 건조(MgSO4) 후, 용매를 진공에서 제거하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/z): 338 (M+H)
2-(5,6-
디클로로
-1-
메틸
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-4-인-2-올 (#36)의 (+)-
에난티오머
및 2-(5,6-
디클로로
-1-
메틸
-1H-
벤조이미다졸
-2-일)-1,1,1-
트리플루오로
-
펜트
-4-인-2-올 (#37)의 (-)-
에난티오머
화합물 #36을 (+)-에난티오머로 출발하여, 상술한 절차에 따라 유사하게 제조하고, 상기 실시예 4에서와 같이 화합물 #31을 제조하였다.
화합물 #37을 (-)-에난티오머로 출발하여, 상기 실시예 49에서 기재한 절차 에 따라 유사하게 제조하고, 상기 실시예 4에서와 같이 화합물 #32를 제조하였다.
실시예
50
생체 내
어세이에서
복측
전립선 및 항문
거근
중량
미성숙
랫트
미성숙한(약 50 g), 정소를 제거한 수컷 스프라그 돌리 랫트(Charles River)를 5일 동안 하루에 한번 테스트 화합물(보통 30% 사이클로덱스트린 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 비히클 중에 0.3 mL의 부피로 40 mg/kg을 경구로 제공함) 및 테스토스테론 프로피온에이트(참기름 중의 0.1 mL 부피로 2 mg/kg을 목덜미에 피하 주사하여 제공함)로 처리하였다. 6일째 되는 날에, 랫트를 이산화탄소 중에서 질식시켜 안락사시켰다. 복측 전립선 및 항문 거근을 제거하고 그들의 습식 중량을 결정하였다. 테스트 화합물 활성을, 비히클을 처리한 대조군 그룹 세트를 0 퍼센트로 하고 테스토스테론을 단독으로 처리한 대조 그룹 세트를 100%로 하여 테스토스테론이 증진된 조직 중량의 억제 퍼센트로서 결정하였다.
성숙한
랫트
성숙한(150- 내지 200-g), 정소를 제거한 수컷 스프라그 돌리 랫트(Charles River)를 상술한 절차에 따라 유사하게 테스트하였다. 랫트에 2주 동안 양성 대조군으로서 사용된 0.4 mg/kg 테스토스테론 프로피온에이트와 함께 투여하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상술한 절차에 따라 테스트하고, 하기 표 3에 결과를 나타내었다. 테스트 화합물의 전립선에 대한 효과-즉 길항제-를 하기 표에 "활성"으로 나타내었고 40 mg 이하 또는 전립선 중량 억제 %로 조절된 전립선 중량이 없을 경우, 조절된 체중은 2 mg/일 용량에서 40% 이상이었다. 테스트 화합물의 항문 거근에 효과-즉 작용제-를 하기 표에 "활성"으로 나타내었고 40 mg 이상 또는 항문 거근 중량 촉진 %로 조절된 항문 거근 중량이 없을 경우, 조절된 체중은 2 mg/일 용량에서 40% 이상이었다.
표 3에 나타낸 특정 화합물이 전립선 및/또는 항문 거근 중량에 영향을 주거나 주지 않을 수 있고, 그들은 본원에서 상기 정의한 특정 기준을 만족시키지 못한 경우에 "비활성"으로 나타내었다.
표 3
실시예
51
경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 26에서와 같이 제조된 50 mg의 화합물 #43을 충분히 미세하게 분쇄된 락토오스와 함께 제제화하여 총 580 내지 590 mg의 양을 사이즈 O 경질 겔 캡슐에 충전하였다.
상기 상세한 설명은 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등한 범주 내에서 통상의 변화, 개작 및/또는 변형을 포함하는 것을 인식할 것이다.
Claims (21)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), 불소화 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-아릴, -SO2-(저급 알킬), -SO2-(페닐), -SO2-(톨릴), -(CH2)-(불소화 저급 알킬), -(저급 알킬)-C(O)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-S(O)0-2-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 치환된 저급 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRARB, -S(O)0-2-(저급 알킬), -SO2-NRARB, -N(RA)-C(O)-(저급 알킬) 및 -N(RA)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;여기에서, 각 RA 및 RB는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;R4는 알케닐, 알키닐, 아릴, -(C2 - 4알킬)-아릴, 헤테로아릴 및 -(C2 - 4알킬)-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;여기에서, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, NRERF, NRE-C(O)-저급 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서, RE 및 RF는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되며; 페닐은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬) 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;아릴 또는 헤테로아릴은, 단독이든지 치환체 그룹의 일부이든지에 상관없이, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소화 저급 알킬, 불소화 저급 알콕시, 페녹시, 시아노, 니트로, NRCRD 및 -(저급 알킬)-NRBRC, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRCRD, -N(RC)-C(O)-(저급 알킬), -N(RC)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬), -S(O)0-2-(저급 알킬) 및 -SO2-NRCRD로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기에서, 각 RC 및 RD는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;R5는 OR6이며; 여기에서, R6는 수소, 저급 알킬 및 -C(O)-(저급 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-피롤리디닐, 2-테트라하이드로-푸라닐, 2-(2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 2-(2,5-디하이드로-푸라닐), 2-이미다졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 2-[1,3]디옥솔라닐, 2-피페리디닐, 6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-테트라하이드로피라닐, 6-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(헥사하이드로-피리미디닐), 2-[1,3]옥사지나닐 및 2-[1,3]디옥사닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고;여기에서, 환 구조는 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH 및 -(저급 알킬)-(할로겐)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
- 제 1항에 있어서,R1은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), 불소화 저급 알킬, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-아릴, -(CH2)-(불소화 저급 알킬), -(저급 알킬)-C(O)-O-(저급 알킬), -(저급 알킬)-O-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, -C(O)-(저급 알킬), -C(O)-(저급 알콕시), -C(O)-NRARB, -N(RA)-C(O)-(저급 알킬) 및 -N(RA)-C(O)-(할로겐 치환된 저급 알킬)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;여기에서, 각 RA 및 RB는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고;R4는 알케닐, 알키닐, 아릴, -(C2 - 4알킬)-아릴, 헤테로아릴 및 -(C2 - 4알킬)-헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;여기에서, 알케닐 또는 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, NRERF, NRE-C(O)-저급 알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서, RE 및 RF는 각각 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 페닐은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 시아노, 니트로, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬) 아미노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고;아릴 또는 헤테로아릴은, 단독이든지 치환체 그룹의 일부이든지에 상관없이, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소화 저급 알킬, 불소화 저급 알콕시, 페녹시, 시아노, 니트로, NRCRD, -(저급 알킬)-NRBRC, -C(O)-(저급 알킬) 및 -C(O)-(저급 알콕시)로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서 각 RC 및 RD는 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고,R5는 OR6이며; 여기에서, R6는 수소, 메틸, 에틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-피롤리디닐, 2-테트라하이드로-푸라닐, 2-(2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 2-(2,5-디하이드로-푸라닐), 2-이미다졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 2-[1,3]디옥솔라닐, 2-피페리디닐, 6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐), 2-테트라하이드로피라닐, 6-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(3,6-디하이드로-2H-피라닐), 2-(헥사하이드로-피리미디닐), 2-[1,3]옥사지나닐 및 2-[1,3]디옥사닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고;여기에서, 환 구조는 C1 - 2알킬, -(C1 - 2알킬)-OH 및 -(C1 - 2알킬)-할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 2항에 있어서,R1은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), -(저급 알킬)-C(O)O-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노 및 할로겐 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R4는 알케닐, 알키닐 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서 알케닐은 하이드록시, 카복시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;R5는 OH이거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고;여기에서 환 구조는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 -(C1 - 2알킬)-할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 3항에 있어서,R1은 수소, 메틸, 에틸, 시아노-메틸-, 2-피리딜-메틸-, 알릴, 1-프로핀-3-일, 메톡시-카보닐-메틸- 및 t-부틸-디메틸-실릴옥시-에틸-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R3은 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R4는 비닐, (+)-비닐, (-)-비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 2-카복시-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일, 1-하이드록시-2-프로핀-3-일, 1-페닐-1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R5는 OH이거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-(4-하이드록시메틸-[1,3]디옥살라닐), 2-(4-클로로메틸-[1,3]디옥살라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디 닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 4항에 있어서,R1은 수소, 에틸, 시아노-메틸-, 알릴 및 1-프로핀-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R3는 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R4는 비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R5는 OH이거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-(4-하이드록시메틸-[1,3]디옥살라닐), 2-(4-클로로메틸-[1,3]디옥살 라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 4항에 있어서,R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R3은 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R4는 비닐, (+)-비닐, 알릴, Z-2-프로펜-3-일, 프로파-1,2-디엔-3-일, 1-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일 및 (-)-1-프로핀-3-일로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R5는 OH이거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 4항에 있어서,R1은 수소이고;R2 및 R3는 각각 클로로이며;R4는 이소프로페닐, Z-2-프로펜-3-일 및 (+)-비닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R5는 OH이거나;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-[1,3]디옥살라닐을 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 3항에 있어서,R1은 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 할로겐 치환된 저급 알킬 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R4는 알케닐, 알키닐 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 알케닐은 하이드록시, 카복시 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;R5는 OH임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 8항에 있어서,R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R3은 클로로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R4는 비닐, (+)-비닐, (-)-비닐, 알릴, (+)-알릴, (-)-알릴, 2-메틸-알릴, 2-프로펜-3-일, Z-2-프로펜-3-일, E-2-프로펜-3-일, 3-메틸-1-프로펜-3-일, 2-카복시-1-프로펜-3-일, 3-페닐-1-프로펜-3-일, 3,3-디메틸-1-프로펜-3-일, 2,3-디메틸-2-프로펜-3-일, 2-메틸-2-프로펜-3-일, 이소프로페닐, 프로파-1,2-디엔-3-일, 3-메틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 3-에틸-프로파-1,2-디엔-3-일, 1-부텐-4-일, 1-프로핀-3-일, 2-프로핀-3-일, (+)-1-프로핀-3-일, (-)-1-프로핀-3-일, 1-하이드록시-2-프로핀-3-일, 1-페닐-1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R5는 OH임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 7항에 있어서,R1은 수소이고;R2 및 R3는 각각 클로로이며;R4는 이소프로페닐, Z-2-프로펜-3-일 및 (+)-비닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R5는 OH임을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 3항에 있어서,R1은 수소, 저급 알킬, -(저급 알킬)-CN, -(CH2)-헤테로아릴, -(CH2)-(C2 - 4알케닐), -(CH2)-(C2 - 4알키닐), -(저급 알킬)-C(O)O-(저급 알킬) 및 -(저급 알킬)-O-Si(CH3)2(t-부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 및 할로겐 치환된 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고;여기에서, 환 구조는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 -(C1 - 2알킬)-할로겐으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환 됨을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 11항에 있어서,R1은 수소, 메틸, 에틸, 시아노-메틸-, 2-피리딜-메틸-, 알릴, 1-프로핀-3-일, 메톡시-카보닐-메틸- 및 t-부틸-디메틸-실릴옥시-에틸-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R2는 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;R3는 클로로이고;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2,5-디하이드로-푸라닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 2-[1,3]-디옥솔라닐, 2-(4-하이드록시메틸-[1,3]디옥살라닐), 2-(4-클로로메틸-[1,3]디옥살라닐, 2-[1,3]디옥사닐, 2-이미다졸릴 및 2-옥사졸리디닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 12항에 있어서,R1은 수소이고;R2 및 R3는 각각 클로로이며;R4 및 R5는 그들이 결합되는 원자와 함께 2-[1,3]디옥살라닐을 형성함을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
- 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제 1항의 화합물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
- 제 14항의 약제학적 조성물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
- 제 17항에 있어서, 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 질환은 악액질, 골다공 증, 골감소증 및 남성갱년기로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항의 화합물의 약제학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암종, 양성 전립선 비대증 (BPH), 다모증, 탈모증, 신경성 식욕부진, 유방암, 여드름, AIDS, 악액질, 남성갱년기, 골감소증, 골다공증, 여성 성기능 질환, 남성 성기능 질환, 성욕 저하, 남성 피임, 남성 수행능력 및 화상 회복에서 근육 교체로 구성된 그룹으로부터 선택된 증상의 치료 방법.
- 치료를 요하는 대상에서 (a) 전립선암종, (b) 양성 전립선 비대증 (BPH), (c) 다모증, (d) 탈모증, (e) 신경성 식욕부진, (f) 유방암, (g) 여드름, (h) AIDS, (i) 악액질, (j) 남성갱년기, (k) 골감소증, (l) 골다공증, (m) 여성 성기능 질환, (n) 남성 성기능 질환, (o) 성욕 저하의 치료, (p) 남성 피임용, (q) 남성 수행능력 향상용 또는 (r) 화상 회복에서 근육 교체용 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 임의 화합물의 용도.
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US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
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EP1687277B1 (en) | 2003-11-20 | 2018-04-04 | Janssen Pharmaceutica NV | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
WO2005111042A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
DE102004023332A1 (de) | 2004-05-12 | 2006-01-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
CA2576988A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators |
CN101133036B (zh) * | 2004-09-30 | 2010-10-13 | 詹森药业有限公司 | 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 |
AU2005292345B9 (en) * | 2004-09-30 | 2011-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
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