PT1984343E - Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm) - Google Patents

Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm) Download PDF

Info

Publication number
PT1984343E
PT1984343E PT77173623T PT07717362T PT1984343E PT 1984343 E PT1984343 E PT 1984343E PT 77173623 T PT77173623 T PT 77173623T PT 07717362 T PT07717362 T PT 07717362T PT 1984343 E PT1984343 E PT 1984343E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
acid
dichloro
quot
formula
Prior art date
Application number
PT77173623T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhihua Sui
Alford C Vernon
James C Lanter
Raymond A Ng
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PT1984343E publication Critical patent/PT1984343E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

DESCRIÇÃO BENZIMIDAZÓIS 2-SUBSTITUÍDA COMO MODULADORES SELETIVOS DO RECETOR DE ANDRÓGENO (SARM)
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a 2 novos derivados do benzimidazole substituidos, composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no tratamento de doenças e condições moduladas pelo recetor de androgénio. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de, por exemplo, carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, como um potenciador da libido, como um contracetivo masculino, como do funcionamento sexual masculino e/ou para a substituição do músculo na recuperação de queimadura.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Andrógenos são as hormonas esteróides anabolizantes de animais, controladores musculares e da massa óssea, a maturação do sistema reprodutivo, o desenvolvimento das caracteristicas sexuais secundárias e na manutenção da fertilidade do sexo masculino. Nas mulheres, a testosterona é convertida em estrogénio na maioria dos tecidos alvo, mas os andrógenos próprios podem desempenhar um papel na fisiologia feminina normal, por exemplo, no cérebro. 0 androgénio principal encontrado no soro é a testosterona, e este é o composto eficaz em tecidos, tais como testículos e pituitária. Na próstata e pele, a testosterona é convertida em 5a-di-hidrotestosterona (DHT) pela acção da 5a-redutase. DHT é um androgénio mais potente do que a testosterona porque se liga mais fortemente ao recetor de androgénio.
Como todas as hormonas esteróides, os andrógenos ligam a um recetor especifico no interior das células dos tecidos alvo, neste caso, o recetor de androgénio. Este é um membro da familia de recetor do fator nuclear de transcrição. A ligação dos androgénios ao recetor ativa-os e faz com que eles se liguem a locais adjacentes de ligação do ADN a genes alvo. A partir daí, interage com as proteínas e factores de transcrição coativadores básicos para regular a expressão do gene. Assim, através do seu recetor, os androgénios provocam alterações na expressão de genes nas células. Estas alterações têm consequências sobre o metabolismo de saída, diferenciação ou proliferação da célula que são visíveis na fisiologia do tecido alvo.
Embora os moduladores da função do recetor andrógeno tenham sido empregues clinicamente durante algum tempo, tanto os compostos esteróides (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, pp5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23, ppl355-1390), e não-esteróide (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), pp 776-784) têm responsabilidades significativas relacionadas com os parâmetros farmacológicos, incluindo ginecomastia, sensibilidade mamária e hepatotoxicidade. Além disso, a interacções fármaco-fármaco têm sido observadas em pacientes que recebem terapia anticoagulante utilizando cumarinas. Finalmente, os pacientes com sensibilidade de anilina podem ser comprometidos pelos metabolitos de antiandrogénios não esteróides. 2 Não-esteróides agonistas e antagonistas do recetor de androgénio são úteis no tratamento de uma variedade de desordens e doenças. Mais particularmente, os antagonistas do recetor de androgénio podem ser empregues no tratamento do cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, o hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama e acne. Agonistas do recetor de androgénio podem ser empregues na contraceção masculina, melhoramento do desempenho sexual masculino, assim como no tratamento de cancro, SIDA, caquexia, e outras desordens. Além disso, os agonistas do recetor de androgénio são úteis na promoção da recuperação de queimadura (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administration in severely burned children, Surgery, (2004), 136(2), pp219-224). US 3.987.182 divulga benzimidazóis úteis como anti-andrógenos e WO 2006/039243 divulga benzimidazóis úteis como moduladores seletivos de recetor de andrógeno.
No entanto, existe uma necessidade de uma molécula pequena, não-esteróide antagonista de recetor de androgénio. Descrevemos agora uma nova série de 2-substituídos derivados de benzimidazole úteis como moduladores do recetor de androgénio.
RESUMO DA INVENÇÃO
[1] A presente invenção é dirigida a um composto da fórmula (I) 3 (I)
em que R1 é hidrogénio; R2 e R3 são cada um deles cloro; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de isopropenilo, Z-2-propen-3-il e (+)-vinil; R5 é OH; em alternativa, R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar 2 - [1,3] dioxolanilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos aqui descritos. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita pela mistura de qualquer dos compostos aqui descritos e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Ilustrando a invenção é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de qualquer um dos compostos aqui descritos e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Também são aqui divulgados métodos de tratamento de doenças e condições moduladas pelo recetor de androgénio, compreendendo a administração a um sujeito que dela necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4 qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas aqui descritos.
Um exemplo aqui descrito é um método de tratamento de um distúrbio do recetor de androqénio modulado selecionado a partir do qrupo que consiste em carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA (Síndroma da Imunodeficiência Adquirida), caquexia, a andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, diminuição da libido, contraceção masculina, ou para um desempenho sexual masculino melhorado ou para substituição muscular na recuperação de queimadura, que compreende a administração a um sujeito que o necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos das composições farmacêuticas aqui descritas.
[2] Um outro exemplo aqui descrito é um método de tratamento de um distúrbio do recetor de androgénio modulado, selecionado a partir do grupo consistindo de carcinoma da próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo, alopecia, o cancro da mama, acne e contraceção masculina, que compreende a administração a um sujeito que o necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos das composições farmacêuticas aqui descritas.
Um outro exemplo aqui descrito é um método de tratamento de um distúrbio do recetor de androgénio modulado, selecionado a partir do grupo constituído por anorexia, SIDA, caquexia, a andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, diminuição da libido, melhorar o desempenho sexual masculino, e substituição 5 muscular em recuperação de queimadura, compreendendo a administração, a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos das composições farmacêuticas aqui descritas.
Um outro exemplo aqui descrito é o uso de qualquer um dos compostos aqui descritos para a preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) carcinoma da próstata, (b) hiperplasia benigna da próstata (BPH), (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nervosa, (f) cancro da mama, (g) acne, (h) SIDA, (i) caquexia, (j) andropausa, (k) osteopenia, (I) , osteoporose (m) , disfunção sexual feminina, (n ) disfunção sexual masculina, (o) diminuição da libido, para (p) contraceção masculina, para (q) um melhor desempenho sexual masculino ou (r) a substituição muscular na recuperação de queimaduras, de um sujeito com necessidade do mesmo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [3] A presente invenção é dirigida a um processo para a preparação do composto da fórmula (I)
(I)
Em que R1, R2, R3, R4 e R5 são tal como aqui definidos. Os compostos da presente invenção são úteis como moduladores seletivos do recetor de androgénio, para o tratamento de desordens mediadas por pelo menos um recetor de androgénio selecionado a partir do grupo consistindo de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), 6 hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA, caquexia, a andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina e diminuição da libido, ou para contraceção masculina, para um desempenho sexual masculino melhorado ou para substituição muscular na recuperação de queimaduras.
De preferência, o distúrbio modulado por pelo menos um recetor de androgénio é selecionado de entre o grupo consistindo da caquexia, a andropausa, osteoperosis osteopenia, e substituição muscular na recuperação de queimaduras, mais preferivelmente, a desordem mediada por pelo menos um recetor de androgénio é selecionado a partir do grupo que consiste de caquexia, osteoperosis andropausa, e osteopenia.
Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I) que são antagonistas de um recetor de androgénio. Noutra forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I) que são agonistas de um recetor de androgénio. Noutra forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) que exibem agonismo e antagonismo seletivo dos tecidos de um recetor de androgénio.
Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I) que são úteis para o tratamento do cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, o hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama e acne. Noutra forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I) que são úteis para contraceção masculina, melhoramento do desempenho sexual masculino, e ou para o tratamento de 7 cancro, SIDA, caquexia, e/ou para a promoção da substituição muscular na recuperação de queimadura .
Na presente invenção, R1 é hidrogénio.
Na presente invenção, R2 e R3 são cada um deles cloro.
Numa forma de realização da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de isopropenilo, Z-2-propen-3-il e (+)-vinil.
Na presente invenção, R5 é OH.
Numa forma de realização da presente invenção, R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2 - [1,3] dioxolanilo.
Formas de realização adicionais da presente divulgação incluem aqueles em que os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis aqui definidas (ou seja, R1, R2, R3, R4, R5, R6) são independentemente selecionados para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes selecionados da lista completa como aqui definido.
Formas de realização adicionais da presente divulgação incluem quaisquer compostos divulgados determinados nas Tabelas 1-2 abaixo.
Certos compostos da presente descrição são os listados na Tabela 1-2 abaixo. Salvo indicação em contrário, em que um centro estereogénico está presente no composto da lista, o composto foi preparado como uma mistura de estéreo-configurações. Quando um centro estereogénico estiver presente, as designações (+)e (-) têm a intenção de indicar que a estéreo-configuração exata do centro ainda não foi 8 determinada, determinada. mas a direção da rotação óptica foi
Tabela 1: Compostos da Fórmula (I) e compostos do Exemplo Comparativo (em que os compostos dos exemplos comparativos aqui revelados, mas não cai dentro do âmbito das reivindicações que são denotadas com "(§)") R4 T ΊΓ)-—f-°H r!/s^-n cf3 R1 ID No. R1 Rz R41 1§ H cloro cloro alil 2§ H cloro cloro l-propin-3-il 3§ H cloro cloro propa-1,2-dieno-3-ilo 4§ H cloro cloro vinil 6§ H cloro cloro 3-metil-propa-l,2-dien-3-il 8§ H cloro cloro 2-propin-3-il 9 H cloro cloro isopropenil 10§ H cloro cloro fenil 13§ H cloro cloro 2-metil-alil 14§ H cloro cloro 2-metil-2-propen-3-il 15 H cloro cloro Z-2-propen-3-il 16§ H cloro cloro E-2-propen-3-il 17§ H cloro cloro l-hidroxi-2-propin-3-il 23§ H cloro cloro (+)-alil 24§ H cloro cloro (-)-alil 25§ H cloro cloro 3,3-dimetil-l-propen-3-il 2 6§ H cloro cloro 3-metil-l-propen-3-il 27§ H cloro cloro 2-carboxi-l-propen-3-il 9 2 8§ H cloro cloro 3-fenil-l-propen-3-il 31§ H cloro cloro (+)-l-propin-3-il 32§ H cloro cloro (-)-l-propin-3-il 33§ H cloro cloro 2-butin-l-il 34§ H cloro cloro 1-fenil-l -propin-3-il 35§ methyl cloro cloro l-propin-3-il 3 6§ methyl cloro cloro (+)-l-propin-3-il 37§ methyl cloro cloro (-)-l-propin-3-il 38§ H cloro cloro alil 3 9§ H cloro cloro l-propin-3-il 4 0§ H cloro cloro l-buten-4-il 41§ H cloro cloro 3-metil-propa-l,2-dien3-il 42§ H cloro cloro 2,3-dimetil-2-propen-3-il 43 H cloro cloro (+)-vinil 44§ H cloro cloro (-)-vinil 62§ H cloro cloro 3-etil-propa-l,2-dien-3-il
Tabela 2: Compostos representativos da Fórmula (I) cf= R1 ID No. R1 R2 R3 R4 } 45§ H cloro cloro 2, 5-dihidro-furanil 4 6§ H cloro cloro 2-tetrahidro-furanil 47 H cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 4 8§ 2-piridil-metil- cloro cloro 2 - [1,3]dioxolanil 4 9§ H cloro cloro 2- (4-hidroximetil-[l,3]dioxalanil) 50§ H cloro cloro 2- (4-clorometil-[l,3]dioxalanil) 51§ H cloro cloro 2- [ 1,3]dioxanil 10 52§ metil cloro cloro 2- (4-hidroximetil-[1,3]dioxalanil) 53§ ciano-metil- cloro cloro 2- (4-clorometil-[1,3]dioxalanil) 54§ l-propin-3-il cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 55§ alil cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 5 6§ etil cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 57§ metoxi-carbonil- methyl- cloro Cloro 2-[1,3]dioxolanil 58§ t-butil-dimetil- sililoxi-etil- cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 59§ H cloro cloro 2-[1,3]dioxolanil 60§ H cloro cloro 2-imidazolidinil 61§ H cloro cloro 2-oxazolidinil
Como usado aqui, "halogénio" significa cloro, flúor, bromo e iodo.
Como usado aqui, o termo "alquilo" quer utilizado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, incluem cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, os radicais de alquil incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. Salvo indicação em contrário, "inferior" quando utilizado com alquilo significa uma composição de cadeia de carbono com 1-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "alcenilo" quer utilizado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos um, de preferência um ou dois, mais preferencialmente, uma ligação dupla. Por exemplo, os radicais alcenilo incluem, mas não estão limitados a alilo, l-propen-3-ilo, l-buten-4-ilo, propa-1, 2 - dieno-3-ilo, e semelhantes. Salvo indicação em contrário, "inferior" 11 quando utilizado com alcenilo significa uma composição da cadeia de carbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "alcinilo" utilizado isoladamente ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos um, de preferência um ou dois, mais preferencialmente uma ligação tripla. Por exemplo, radicais alquinilo incluem, mas não estão limitados a vinilo, 1-propin-3-ilo, 2-butin-4-ilo, e do género. Salvo indicação em contrário, "inferior" quando utilizado com alcinilo significa uma composição de cadeia de carbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, a menos que indicado em contrário, o termo "alquilo substituído com halogénio" ou "alquilo inferior substituído com halogénio" deve significar qualquer grupo alquilo ou um grupo alquilo inferior, tal como definido acima, substituído com um átomo de halogénio, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, de preferência F, Cl ou Br, mais preferencialmente F ou Cl, mais preferencialmente F. Do mesmo modo, como aqui é usado, a menos que indicado de outra forma, o "grupo alquilo fluorado termo" ou "alquilo inferior fluorado" significa qualquer grupo alquilo ou um grupo alquilo inferior, tal como definido acima, substituído com pelo menos um átomo de flúor. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. De preferência, o alquilo fluorado ou alquilo inferior fluorado é -CF3.
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, "alcoxi" deve significar um radical oxigénio de éter dos acima descritos os grupos alquilo de cadeia linear ou 12 ramificada. Por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, o termo "halogénio alcoxi substituído" ou "substituído com halogéneo, alcoxi inferior" significa qualquer grupo alcoxi ou um grupo alcoxi inferior, tal como definido acima, substituído com um átomo de halogénio, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, de preferência F, Cl ou Br, mais preferencialmente F ou Cl, mais preferencialmente F. Do mesmo modo, como aqui é usado, a menos que indicado em contrário, o termo "alcoxi fluorado termo" ou "alcoxi inferior fluorado" significa qualquer grupo alcoxi ou alcoxi inferior, grupo, tal como definido acima, substituído com, pelo menos, um átomo de flúor. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. De preferência, o alcoxi fluorado ou alcoxilo inferior fluorado é -OCF3.
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, "arilo" refere-se a grupos aromáticos não substituídos carbociclico tal como fenilo, naftilo, e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, "heteroarilo" deve denotar qualquer estrutura de anel aromático monocíclico de cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de 0, Ne S, opcionalmente contendo um a três heteroátomos adicionais selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em 0, Ne S; ou uma estrutura de anel aromático bicíclico de nove ou dez membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de 0, Ne S, opcionalmente contendo um a quatro 13 heteroátomos adicionais selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de 0, N e S. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel de tal modo que o resultado seja uma estrutura estável.
Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo, indolizinilo, pirazolil, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolilo, isoindolinilo , indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, e semelhantes.
Tal como aqui utilizada, a notação "*" deve indicar a presença de um centro estereogénico.
Quando um grupo em particular é "substituído" (por exemplo, alcenilo, arilo, heteroarilo, etc), esse grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, mais preferivelmente de um a três substituintes, mais preferencialmente um a dois substituintes, independentemente selecionados a partir da lista de substituintes.
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais do que um de tais substituintes é possível, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificados 14 com o termo "cerca de". Entende-se que se o termo "cerca de" é usado, explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui pretende referir-se ao valor real dado, e pretende também referir-se à aproximação ao valor determinado de tal modo que seria razoavelmente inferido por especialistas na técnica, incluindo aproximações, devido às condições experimentais e/ou de medida para tal valor dado.
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, por "qrupo de proteção de azoto" entende-se um grupo que pode ser ligado a um átomo de azoto para proteger o referido átomo de azoto de participar numa reação e que pode ser facilmente removido após a reação. Grupos protetores de azoto adequados incluem, mas não estão limitados a carbarnates - grupos de fórmula geral-C(0)0R em que R é por exemplo metilo, etilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, e semelhantes; amidas - grupos da fórmula geral-C (0)-R ', em que R' é, por exemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, e semelhantes; derivados de N-sulfonil -grupos da fórmula -S02-R" em que R "é, por exemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzena, e semelhantes. Outros grupos protectores de azoto adequados podem ser encontrados em textos tais como o T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Sob nomenclatura padrão utilizada ao longo desta divulgação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um "fenil-(Ci-C6alquil) -aminocarbonil- (Ci-C6alquil) " substituinte refere-se a um grupo com a fórmula 15
As abreviaturas utilizadas na especificação, em particular os Esquemas e Exemplos, são como se segue: SIDA = Sindrome da Imunodeficiência Adquirida AR = recetor de andrógeno BPH = Hiperplasia Prostática Benigna n-BuLi = n-Butil litio DCM = diclorometano DHT = 5a-Dihidrotestosterona DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido
Et20 = éter dietilico
EtOAc = acetato de etilo HPLC = Cromatografia Liquida de Alta Pressão NMR = Ressonância Magnética Nuclear PPTS = P-toluenossulfonato de piridinio pTsOH = p-tolueno-sulfónico TBAHS ou BuaNHS04= tetra-n-butilamónio de hidrogenossulfato TEMPO = 2,2,6,6,-Tetrametil-l-piperidiniloxi, radical livre THF = tetrahidrofurano 16
Como usado aqui, a menos que indicado de outra forma, o termo "um androgénio modulador" entende-se qualquer composto que exibe agonista seletivo dos tecidos e / ou a atividade antagonista. Por exemplo, um modulador de androgénio pode ser um composto que exibe atividade agonista em tecido muscular e a atividade antagonista no tecido da próstata (por exemplo, para o tratamento de caquexia). Além disso, um modulador de androgénio pode ser um composto que exibe várias quantidades de atividade agonista ou antagonista, dependendo do tipo de tecido. 0 termo "sujeito" como aqui usado, refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que tem sido o objeto de observação, tratamento ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, o qual inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Sempre que os compostos de acordo com este invento têm pelo menos um centro quiral, eles podem, consequentemente, existir como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir 17 como diastereómeros. Deve ser entendido que todos estes isómeros e as suas misturas estão incluidas dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tal, destinam-se a ser incluidas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos destinam-se também a ser englobados dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos da fórmula (I) em que R1 é hidrogénio e R5 é OH podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1.
Esquema 1
Consequentemente, um composto adequadamente substituido da fórmula (X) , um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um composto adequadamente substituido da fórmula (XI) , em que A1 é um grupo alquilo inferior, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido de Lewis tal como A1C1 (CH2CH3) 2, A1(CH3)3, TiCl4, e semelhantes, no seio de um solvente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhantes, a uma temperatura superior a cerca da temperatura ambiente, de preferência a uma temperatura de cerca de 80°C, com maior preferência, a 18 cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula geral (Ia). l/ι z c
Os compostos da fórmula (I) em que R e hidrogénio e R é OH podem em alternativa ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 2 abaixo.
(XIV) (la)
Esquema 2
Consequentemente, um composto adequadamente substituído da fórmula (X), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (XII), na presença de um ácido, tal como HC1, H2S04, HBr, e semelhantes, na água, ou na presença de ácido polifosfórico (PPA), puro (isto é, na ausência de solvente adicional); a uma temperatura superior a cerca da temperatura ambiente, preferencialmente a cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente da fórmula (XIII). 0 composto da fórmula (XIII) é feito reagir com um agente oxidante adequadamente selecionado, para produzir o composto correspondente da fórmula (XIV). Por exemplo, o composto de fórmula (XIII) pode ser feito reagir com uma mistura de lixívia e TEMPO, na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como TBAHS, na presença de um sal tal como KBr, em uma mistura de duas fases de água e 19 solvente orgânico (tal como acetato de etilo, DCM, e semelhantes), para produzir o composto correspondente da fórmula (XIV). Alternativamente, o composto de fórmula (XIII) pode ser feito reagir com uma mistura de Cr03 e H2SO num solvente tal como a água, DCM, e semelhante, para produzir o composto correspondente da fórmula (XIV). Alternativamente ainda, o composto da fórmula (XIII) pode ser feito reagir com periodinano Dess-Martin, num solvente orgânico tal como DCM, benzeno, e semelhantes, para produzir o composto correspondente da fórmula (XIV).
De preferência, o composto de fórmula (XIV) é seco para remover qualquer água de hidratação/qualquer outro componente de hidrato. 0 composto da fórmula (XIV) é feito reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (XV), em que M é MgCl, MgBr, Mgl ou Li, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia).
Por exemplo, em que o composto de fórmula (XV) M é MgCl, MgBr, Mgl ou Li, um composto de fórmula (XIV) é feito reagir com o composto de fórmula (XV), no num solvente orgânico anidro tal como THF, éter dietilico e semelhantes, de preferência a uma temperatura inferior a cerca da temperatura ambiente, mais preferivelmente, a cerca de 0°C, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia).
Como alternativa, em que o composto de fórmula (XV) M é Br, o composto de fórmula (XIV) é feito reagir com o composto de fórmula (XV), na presença de In metálico, numa mistura de uma solução aquosa de pH de cerca de 7 a cerca de 4, de preferência um pH de cerca de 3 a cerca de 4, e de um solvente orgânico tal como acetato de etilo, DCM, e 20 semelhantes, de preferência a cerca da temperatura ambiente, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ia).
Um especialista na técnica irá reconhecer que, onde o composto da fórmula (XIV) é feito reagir com um composto de fórmula (XV) em que M é MgCl, MgBr, Mgl ou Li, um composto de fórmula (XIV) é preferivelmente seca antes da reacção.
De preferência, o composto de fórmula (XIV) é feito reagir com um composto de fórmula (XV) em que M é MgCl, MgBr, Mgl ou Li para a preparação de compostos da fórmula (I) em que R4 é alquilo, alcenilo, arilo, (C2-4alquil)-arilo, heteroarilo ou -(alquil inferior)-heteroarilo.
De preferência, o composto de fórmula (XIV) é feito reagir com um composto de fórmula (XV) em que M é Br para a preparação de compostos da fórmula (I) em que R4 é alquenilo, - (CH)-alquenilo ou - (0¾) - alquinilo .
Os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados para formar uma estrutura em anel contendo um heteroátomo, podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 3 abaixo.
(lb) R (X)
Esquema 3 21
Consequentemente, um composto adequadamente substituído da fórmula (X), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (XVI), em que A1 é alquilo inferior, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido de Lewis tal como A1C1 (CH2CH3)2,A1 (CH3) 3, TiCl4, e semelhantes, num solvente orgânico tal como tolueno, xilenos , e semelhantes, a uma temperatura superior a cerca da temperatura ambiente, de preferência a uma temperatura de cerca de 80°C, com maior preferência, a cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente da fórmula (Ib).
Os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura em anel contendo dois heteroátomos de O podem, alternativamente, ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 4 abaixo.
Cl
Esquema 4
Consequentemente, um composto adequadamente substituído da fórmula (XVII), um composto conhecido ou um composto preparado de acordo com métodos conhecidos, é feito reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (XVIII) , em que R° é selecionado a partir do grupo que 22 consiste em hidrogénio, alquil inferior, -(alquil inferior)-OH e - (alquil inferior) - (halogéneo), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base inorgânica tal como K2C03, Na2C03, Cs2C03, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMSO, e semelhantes, para se obter os correspondentes compostos de fórmula (Ic).
Os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura em anel contendo dois heteroátomos N podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 5 abaixo. R° R'
OH
H >
-OH CF3 h2n-^T' NH; (XIX) (XVII)
Esquema 5
Consequentemente, um composto adequadamente substituído da fórmula (XVII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, reage com um composto adequadamente substituído de fórmula (XIX), em que R° é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquil inferior, - (alquil inferior)-OH e - (alquil inferior) - (halogéneo), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um catalisador, tal como pTsOH, PPTS, e semelhantes, num 23 solvente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhantes, a uma temperatura superior a cerca da temperatura ambiente, preferencialmente a cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (Id).
Os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura em anel contendo um S e um heteroátomo N podem, alternativamente, ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 6 abaixo.
H (XVII) (le)
Esquema 6
Consequentemente, um composto adequadamente substituído da fórmula (XVII) é feito reagir com um composto adequadamente substituído da fórmula (XX), em que R° é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquil inferior, -(alquil inferior)-OH e -(alquil inferior)-(halogéneo) , em presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2C03, CS2CO3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMSO, e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ie).
Um perito na técnica irá reconhecer que, os compostos da fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados em conjunto com o 24 átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel podem, alternativamente, ser preparados de acordo com os processos descritos nos Esquemas 4, 5 e 6 acima, por substituição de um composto adequadamente substituido de fórmula (XXI)
um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo, tal como descrito no Exemplo 2 que se segue aqui) , para o composto de fórmula (XVII) . Um especialista na técnica irá reconhecer que, o composto de fórmula (XXI) irá equilibrar-se com o correspondente composto de fórmula (XVII) na presença de água.
Os compostos de fórmula (I) em que R5 é -0R6 e R6 é outro que não H podem ser preparados a partir do correspondente composto de fórmula (Ia), de acordo com métodos conhecidos, por exemplo acilação, alquilação, reagir com um composto adequadamente substituido de fórmula R1-Br, na presença de NaH, e semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H podem ser preparados a partir do composto correspondente da fórmula (Ia), de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por alquilação, acilação, sulfonilação, e semelhantes.
Um especialista na técnica irá reconhecer que um passo reacional da presente invenção pode ser realizado numa variedade de solventes ou sistemas de solventes, o referido 25 passo de reação pode também ser realizado numa mistura de solventes adequados ou sistemas de solvente.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica, ou os enantiómeros individuais podem ser preparados quer por sintese ou por resolução enantio especifica. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus componentes enantiómeros por técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente ativo, como o (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos pela formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguidos de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protectores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos numa fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica. 26
Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico , ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos da presente invenção transportam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, de sódio ou sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio, e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amónio quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: benzenossulfonato, acetato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato , hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxi-naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, maleato, laurato, malato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio N-metilglucamina, oleato, 27 pamoato (in-carbonatos), palmitato, pantotenato, fosfato / difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Ácidos e bases representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo ácido acético, o ácido 2,2-dichloroactic, aminoácidos acilados, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+) - (IS)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, D-glucorónico ácido, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L- maleico, ácido malónico, ácido (±)-DL-malónico, ácido metanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotina, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, o ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 2-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido 28 sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico e ácido undecilénico; e bases incluindo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, ΙΗ-im idazole-, L-lisina , hidróxido de magnésio, de 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hi-droxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco. A presente invenção também compreende composições farmacêuticas contendo um ou mais os compostos da fórmula (I) com um veiculo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos como o ingrediente ativo podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou compostos com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veiculo pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Assim, para preparações orais líquidas, tais como suspensões, elixires e soluções, veículos adequados e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, os transportadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias, tais como açúcares ou serem revestidas entericamente de forma a 29 modular o principal local de absorção. Para administração parenteral, o veiculo será normalmente constituído por água esterilizada e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. As suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando veiculos aquosos juntamente com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo é misturado intimamente com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, veiculo esse que pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica tal como intramuscular. Na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue. Assim, para preparações orais liquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veiculos adequados e aditivos incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, drageias, cápsulas de gelatina e comprimidos, veiculos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, nos casos em que os veiculos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entericamente por técnicas padrão. Para parenterais, o 30 veículo compreenderá normalmente água estéril, por meio de outros ingredientes, por exemplo, para finalidades tais como auxiliar a solubilidade ou para conservação, podem ser incluídos. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas, nos casos em que os transportadores adequados líquidos, agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregues. As composições farmacêuticas aqui descritas irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia e semelhantes, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para administrar uma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas aqui descritas irão conter, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e semelhantes, de cerca de 0,01-500 mg, e podem ser administradas a uma dosagem de desde cerca de 0,05-500 mg / kg / dia, de preferência entre cerca de 0,05-10 mg / kg / dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1-5,0 mg / kg / dia, ou em qualquer intervalo destes valores. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo da necessidade dos pacientes, da severidade da condição a ser tratada e do composto a ser empregue. O uso de uma administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregue.
De preferência, estas composições estão em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções estéreis ou suspensões parentéricas, doseadores aerossóis ou líquidos, gotas, ampolas, dispositivos de auto injetor ou supositório, por via oral, parentérica, intranasal, sublingual ou administração rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez 31 por semana ou uma vez por mês, por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veiculo farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogéneas, significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo desde 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem, proporcionando a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interior e um componente de dosagem exterior, sendo este último sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto para o duodeno ou para ser retardado na libertação. Uma variedade de materiais pode ser usada 32 para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetilico e acetato de celulose.
As formas liquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veiculos farmacêuticos semelhantes. Agentes de dispersão ou agentes de suspensão para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. 0 método de tratamento de distúrbios ou condições moduladas pelo recetor de androgénio descrito na presente invenção pode também ser realizado utilizando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos como aqui definido e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 500 mg, de preferência cerca de 1 a 100 mg, do composto, e pode ser constituído em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os transportadores incluem necessários e inertes, excipientes farmacêuticos, incluindo, mas não limitados a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pilulas, comprimidos, drageias, cápsulas (cada uma incluindo libertação imediata, libertação temporizada e 33 formulações de libertação controlada), grânulos e pós, e formas liquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração parentérica incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou através de emplastros para a pele transdérmicos bem conhecidos pelos peritos na técnica. Para ser administrada sob a forma de um sistema de entrega transdérmico, a administração da dosagem será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente ativo da droga pode ser combinado com um veículo oral, veículo não-tóxico inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes adequados, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes de coloração podem também ser incorporados na mistura. Os ligantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como o oleato de tragacanto, acácia ou de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhantes. 34
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersante aromatizado apropriadamente, tais como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, metilcelulose, acácia e semelhantes. Para administração parentérica, suspensões e soluções estéreis são desejadas. As preparações isotónicas, que qeralmente contêm conservantes adequados são empregues quando a administração intravenosa é desejada. 0 composto da presente invenção também pode ser administrado na forma de sistemas de entrega de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, qrandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser entregues pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas dos compostos são acopladas. Os compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como transportadores de fármacos direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropil-metacrilamida fenol, polihidroxietil aspartamida fenol, ou óxido de polietileno polilisina substituído com resíduos de palmitoilo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se conseguir a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de blocos reticulados ou antipáticos de hidrogeis. 35
Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições precedentes e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que o tratamento de distúrbios ou condições moduladas pelo recetor de androgénio é necessário. A dose diária dos produtos pode ser variada ao longo de uma grande variedade de 0,01 a 500 mg por adulto humano por dia. Para administração oral, as composições são de preferência proporcionadas na forma de comprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é normalmente fornecida a um nivel de dosagem de desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia. De preferência, o intervalo é de cerca de 0,5 a cerca de 10,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferencialmente, desde cerca de 0,1 até cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.
As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos especialistas na técnica, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o doente particular a ser tratado, incluindo a idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.
Os exemplos seguintes são apresentados para auxiliar na compreensão da invenção, e não se destinam e não devem ser 36 entendidos para limitar de qualquer modo a invenção estabelecida nas reivindicações que se seguem.
Nos Exemplos que se seguem, alguns produtos de síntese estão listados como tendo sido isolados como um resíduo. Deve ser entendido por um especialista na técnica que o termo "resíduos" não limita o estado físico em que o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope semelhantes.
Exemplo 1 (exemplo de síntese) 1-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanol
Ck OH í T y_ cr KJ- cf3 H
Um balão de 1-L de 4 tubuladuras equipado com um controlador de termopar, um agitador mecânico, um condensador, e um adaptador de entrada / saída de azoto, foi carregado com 4,5-dicloro-l, 2-fenilenodiamina (71.3 g, 0.403 mol), ácido trifluorolactic (87.0 g, 0.604 mol) e HC1 4 N (340 mL). A mistura reacional foi aquecida durante 18 h à temperatura de refluxo (100°C). A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluiu-se com EtOAc (1 L) e H20 (1 L) . A solução foi lentamente tratada com NaHCCh (500 g) até pH 8-9. Após a efervescência ter cessado, as fases foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (3 x 1L). A fase orgânica foi lavada combine com H20 (1 L) e salmoura (1 L) ; seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura para produzir um resíduo bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash usando Si02 (2 kg) e 10% EtOAc/CH2Cl2 (2 37 L) e 20% EtOAc/CH2C12 (32 L) e o produto foi seco em vácuo durante 18 horas a 60°C para produzir o composto do titulo como um sólido acastanhado.
Exemplo 2 (exemplo de síntese) 1-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Um balão de 3 L de 4 tubuladuras equipado com um controlador de termopar, um agitador mecânico, um funil de adição e um adaptador de entrada / saida de azoto foi carregado com 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanol (91.0 g, 0.32 mol), 4-metoxi-TEMPO (14.3 g, 0.077 mol), e KBr (4 g, 0.0336 mol) em THF (900 mL). A solução castanha homogénea foi agitada durante 15 minutos enquanto se arrefece até -10°C. Após o arrefecimento, NaOCl (670 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de um periodo de ½ hora. A mistura de reação foi diluida com EtOAc (1.5 L) e H20 (1.5 L) . Quando a efervescência cessou, as fases foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 L); seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada até à secura para produzir um resíduo bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando Si02 (1 kg) e 40% de EtOAc / hexanos (24 L) e o produto foi seco em vácuo durante 18 horas a 50°C para se obter 1-(5,6-dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona como um sólido amarelo. 38
Exemplo 3 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-en-2-ol (# 1)§
1-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1.41 g; 4.99 mmol), brometo de alilo (0.85 mL; 10.05 mmol) e índio (1.15 g; 10.05 mmol) foram suspensos em THF (50 mL) e HC1 0.01 M (150 mL) e agitado vigorosamente durante 18 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 30 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04. O óleo em bruto castanho resultante foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 20% acetato de etilo / hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho dourado. XH NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7 .79 (s, 2H) , δ 5 .59 (m, 1H) , δ 5. 17 (d, J = 17 . 1 Hz, 1H) , δ 5 . 07 (d, J = 11 Hz, 1H) , δ 3. 13 (dd, J = 6. 8, 14.3 Hz, 1H) , δ 2.88 (dd, J = 7. 2, 14 .3
Hz, 1H) MS calculado para C12H9CI2F3N20: 325.11 MS medido: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-l). (+)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-en-2-ol (# 23) e (-)- enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-l)-1,1,1-trifluoro-pent-4-en-2-ol (#24) 39
Uma porção do produto preparado de acordo com o procedimento descrito acima foi dissolvida em 20% de isopropanol/hexano e cromatografou-se utilizando uma coluna ChiralPak AD 5x50 centímetros (70 caudal mL/min, a fase móvel de 10% de isopropanol/hexano) com o ( + ) enantiómero (#23) eluindo-se primeiro, seguido pelo enantiómero (-) (#24) . 1H RMN e dados espectrais de massa, para os dois compostos isolados foram idênticos ao do Composto #1 isolado acima.
Exemplo 4 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-penta-3 ,4-dien-2-ol (#3) § e 2-(5,6-Dicloro-lH-ben-zoimidazol-2-vl)-1,1,l-trifluoro-pent-4-vn-2-
1- (5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -2,2,2-trifluoro- etanona (1.42 g; 5.03 mmol), brometo de propargilo (80% em tolueno; 1.10 mL, 15.4 mmol) e indio (1.56 g, 13.6 mmol) foram suspensos em THF (50 mL) e HC1 0.01 M (150 mL) e agitado vigorosamente durante 18 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04. O óleo castanho resultante em bruto era uma mistura de 2- (5,6-dicloro-l H- 40 benzimidazol-2-il) -1,1,1-trifluoro-penta-3 ,4-dien-2-ol e 2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol que foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 20% acetato de etilo/hexanos). 2-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il-l .1,1-trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol foi isolado como um sólido amarelo claro. NMR (300 MHz, CD3CN) : δ 7.82(s, 2H) , δ 5.93 (t, J= 6.7
Hz, 1H), δ 5.16 (d, J= 6.6 Hz, 1H) MS calculado para C12H7CI2F3N20: 323.10 MS medido: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l). 2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol foi isolado como um sólido amarelo-alaranjado. 1R NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.82 (s, 2H) , δ 3.35 (dd, J = 2.6, 16.8 Hz, 1H) , δ 3.11 (dd, J = 2.6, 17.0 Hz, 1H) , δ 5.59 (m, 1H), δ 2.18 (s, 1H) MS calculado para C12H7CI2F3N20: 323.10 MDS medido: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l). (+)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)- 1,1,1-trifluoro-penta-3.4-dien-2-ol (#31) e (-)-enantiómero de 2 - (5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -1,1,1-trifluoro- penta-3 ,4-dien-2-ol (#32)
Uma porção do composto isolado # 2 de produtos preparados de acordo com o procedimento descrito acima foi dissolvido em etanol a 20% / heptano e cromatografada usando uma coluna ChiralPak AD 5x50 cm (taxa de fluxo de 70 mL / min, fase móvel de etanol a 20% / heptano) com o (+)-enantiómero (#31) eluindo-se primeiro, seguido pelo (-)enantiómero (#32) . 2H NMR e dados espectrais de massa, para os dois 41 compostos isolados foram idênticos ao do composto # 2 isolado acima.
Exemplo 5 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-tnfluoro-but-3-en-2-ol (#4) §
A 1-(5, 6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-
etanona (326 mg) em THF (10 mL) -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio (2.42 mL de 1.0 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 0 ° C durante 2 horas. A mistura resultante foi extinta com H20 e HC1 1 N, extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um residuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc / hexanos para se obter uma goma amarela. A goma amarela foi dissolvida numa quantidade minima de CH2C12 e triturado com hexanos para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo claro. 2H NMR (300 MHz, de-DMSO) : δ 13.03 (br s, 1H) , 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) , 6.54 (dd, 1H, J = 10.8, 17.2 Hz), 5.71 (d, 1H, J= 17.2 Hz), 5.59 (d, 1H, J= 10.8 Hz) MS (M-l) = 309. 42
Exemplo 6 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-tnfluoro-3-metil-pent-3 ,4-dien-2-ol (#6) §
1-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.61 g, 2.2 mmol), l-bromo-2-butino (1.7 mL; 18.8 mmol) e índio (2.49 g; 21.7 mmol) foram suspensos em THF (10 mL) e 0.045 M de HC1 (20 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04. O material em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 20% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido quase branco. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC12) : δ 7.76 (s, 2H), δ 5.08 (m, 2H) , δ 1.88 (s, 3H) MS calculado para Ci3HgCl2F3N20: 337.12 MS medido: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-l).
Composto #33 (também conhecido como 2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -1,1,1-trifluoro-hex-4-in-2-ol) foi preparado como um pequeno sub-produto da reacção acima descrita e foi isolado como um resíduo. 43
Exemplo 7 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butironitrilo (#7) §
A uma solução de acetonitrilo seco (0.4 mL) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (2.9 mL de 2.5 M em hexanos) . A mistura resultante foi agitada durante 45 min. a -78°C. À solução foi em seguida adicionada uma solução de 1- (5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (930 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 78°C durante 1 h. A reação foi temperada com NH4CI (aq) e a mistura resultante extraida com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; 0-15% de acetato de etilo/hexanos) para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo. NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 13.31 (br, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 3.59 (ABq, 2H, JAB = 15.9 Hz, Avab = 5 9 Hz) . 44
Exemplo 8 2-(5,6-Dichloro-lH-benzoimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoro-pent-3-yn-2-ol (#8) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (535 mg) em THF (10 mL) a -78°C foi adicionado brometo de 1-propinilo de magnésio (8 mL de 0.5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 0°C durante 3 h. A reação foi extinta com H20 e HC1 1 N, extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2C12 e triturado com hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco. NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 13.10 (br s, 1H) , 8.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 1.97 (s, 3H). MS (M-l) = 321.1 45
Exemplo 9 2-(5,6-Dichloro-lH-benzoimidazol-2-yl)-1,1,l-trifluoro-3-methyl-but-3-en-2-ol (#9)
A 1-(5, 6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro etanona (793mg) em THF (5mL) a -78°C foi adicionado brometo de magnésio de isopropenilo (12.3mL de 0.5M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 0°C durante 4 horas. A reação foi extinta com H2O e HC1 1 N, extraida com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada até um residuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10%-40% de
EtOAc/hexanos para se obter uma goma cor de laranja. A goma cor de laranja foi dissolvida numa quantidade minima de CH2C12 e triturada com hexanos para produzir o composto do titulo como um sólido cor de pêssego. NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.75 (br, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 1.81 (s, 3H) , protões NH e OH não foram observados. 46
Exemplo 10 1-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-l-fenil-etanol (#10) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (595 mg) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado brometo de fenil magnésio (4.6 mL de 1 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 ° C durante 4 horas. A reação foi extinta com H2O e HC1 1 N, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada até um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de
EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para produzir o composto do título como um sólido castanho dourado. MS calculado para C15H9CI2F3N20: 360.00, encontrado: 361 (M+l). 47
Exemplo 11 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-yll-l,1,l-trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol (#13) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (609 mg) em THF (4 mL) e H20 (12 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado 3 -bromo-2-metil-propeno (0.31 mL), seguido por pó de indio (279 mg, -100 mesh). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para se obter uma goma cor de laranja. A goma cor de laranja foi dissolvida numa quantidade mínima de CH2C12 e triturada com hexanos para produzir o composto do título como um sólido cor de laranja. XH NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.78 (br, 1H) , 7.69 (br, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 2.98 (ABq, 2H, Jab = 14.3 Hz,
Avab = 120.4 Hz), 1.54 (s, 3H) , protões NH e OH não foram observados. 48
Exemplo 12 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol (#14) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (565 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, o qual estava recentemente preparado a partir de l-bromo-2-metil-propeno (0,51 mL) , um floco de iodo pequeno, e pó de magnésio (146 mg) em THF (5 mL) . A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi extinta com NH4C1 (sat. aq) , filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um residuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade minima de CH2C12 e triturado com hexanos para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo. 1R NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.73 (br, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 1.84 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , protões NH e OH não foram observados. MS (M+l) = 339.0 49
Exemple 13 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-cis-pent-3-en-2-ol (#15)
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (510 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, o qual estava recentemente preparado a partir de cis-l-bromo-l-propeno (1.07 mL) , um floco de iodo pequeno, e pó de magnésio (306 mg) em THF (5 mL) . A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi extinta com NH4C1 (sat. aq) , filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2C12 e triturado com hexanos para produzir o composto do título como um sólido amarelo. 2H NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.77 (br, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 6.07-6.12 (m, 1H), 6.01-6.05 (m, 1H), 1.52 (dd, 3H, J=1.2, 6.9 Hz), protões NH e OH não foram observados. MS (M+l) = 325.1 50
Exemplo 14 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-trans-ent-3-en-2-ol (#16) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (636 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, o qual estava recentemente preparado a partir de frans-l-bromo-l-propeno em pó (1.35 mL) , um pequeno floco de iodo e magnésio (382 mg) em THF (5 mL) . A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi extinta com NH4C1 (sat. aq) , filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavou-se com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para produzir o composto do título como um sólido amarelo. NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.79 (br, 1H) , 7.71 (br, 1H) , 6.13 (s, 1H), 6.11-6.13 (m, 1H), 1.82 (apparent d, 3H, J = 4.9 Hz), protões NH e OH não foram observados MS (M+l) = 325.1. 51
Exemplo 15 4-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-5,5,5-trifluoro-pent-2-ino-l ,4-diol (#17) §
,OH
A 1-(5, 6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (3.2 g) em THF (40 mL) a 0°C foi adicionado
reagente de lítio, que foi recentemente preparado a partir de tetra-hidropiran-2-propiniloxi (1.6 mL) e n-BuLi (4.5 mL de 2.5 M em hexano) em THF (20 mL) (agitou-se a -78°C durante 2 h) . A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi extinta com NH4C1 (sat. aq), filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavadacom EtOAc, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi depois extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40m + e eluição com 5% - 30% de EtOAc/hexanos para dar um sólido cor de laranja.
A uma solução de éter de THP (2.28 g, ver procedimentos acima) em metanol (25 mL) foi adicionado ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado (2.05 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi então temperada com Na2C03 (aq), extraída com EtOAc, e seca sobre Na2S04 para se obter um resíduo. O 52 resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 5% - 35% de EtOAc / hexanos para dar o composto do título como um sólido cor de laranja. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13.16 (br, 1H), 8.66 (br, 1H), 8.01 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 5.46 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz) MS (M+l) = 339.
Exemplo 16 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-trifluoro-3,3-dimetil-pent-4-en-2-ol (#25) §
Cl
Cl y—oh N CF3 H 3 1-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.31 g; 1.09 mmol), brometo de 3,3-dimetilalilo (90%; 1.40 mL, 10.8 mmol ) e índio (1.26 g; 11.0 mmol) foram suspensos em THF (10 mL) e HC1 .02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura reacional foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 20% acetato 53 de etilo/hexanos) para dar o composto do título como um sólido quase branco. aH NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.88 (s, 2H) , 6.18 (dd, 1H, J = 1.3, 10.9 Hz), 5.14 (m, 2H), 1.19 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) MS calculado para C14H13CI2F3N20: 353.17 MS medido: 353, 355 (M+H); 351, 353 (M-l).
Exemplo 17 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-trifluoro-3-metil-pent-4-en-2-ol (#26) §
1-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.31 g; 1.09 mmol), brometo de crotilo (1.2 mL, 11,8 mmol) e índio (1.26 g; 11.0 mmol) foram suspensos em THF (10 mL) e HC1 0.02 M (15 mL) e agitado vigorosamente durante 18 horas. A mistura reacional foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 20% acetato de etilo / hexanos) para dar o composto do título como uma mistura 2:1 de diastereómeros na forma de um sólido esbranquiçado. 2H NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.88 (s, 2H) , (Mistura de diastereómeros) δ 5.92 e δ 5.78 (m, 1H) , (Mistura de 54 diastereómeros) δ 5.26 e δ 4.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , (Mistura de diastereómeros) δ 5.17 e δ 4.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , (Mistura de diastereómeros) δ 3.26 e δ 3.18 (m, 1H) , (Mistura de diastereómeros) δ 1.16 e δ .86 (d, J = 6.9Hz, 3H) MS calculado para C13H11CI2F3N20: 339.14 MS medido: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-l)
Exemplo 18 2-[2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-ácido acrilico (#27) §
1-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.30 g; 1.05 mmol) -(bromometil)-ácido acrilico (1.80 g; 10.9 mmol), e indio (1.23 g; 10.7 mmol) foram suspensos em THF (10 mL) e HC1 0,02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura reacional foi então diluida com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um material bruto. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 50% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título como um sólido quase branco. 55 NMR (400 ΜΗζ, CD3CN) : δ 7.78 (s, 2Η) , 6.16 (s, 1Η), 5.69 (s, 1H) , 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H) MS calculado para C13H9CI2F3N2O3: 369.12 MS medido: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-l).
Exemplo 19 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-trifluoro-3-fenil-pent-4-en-2-ol (#28) §
1- (5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.30 g; 1.04 mmol), brometo de cinamilo (1.6 ml; 10.5 mmo1) e de indio (1.22 g; 10.7 mmol) foram suspensos em THF (10 mL) e HC1 0.02 M (15 mL ) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura reacional foi então diluida com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 20% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do titulo como um sólido quase branco. XH NMR (400 ΜΗζ, CD3CN): δ 10.63 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.06 (m, 3H) , 6.47 (dd, J = 56 10.0, 18.7 Hz, 1H) , 5.32 (m, 2H), 5.24 (dd, J= 1.5, 10.2
Hz, 1H), 4.35 (d, J= 9.9 Hz, 1H) MS calculado para C18H13CI2F3N20: 401.21 MS medido: 401, 403 (M+H); 399, 401 (M-l).
Exemplo 20 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,l-trifluoro-5-fenil-pent-4-in-2-ol (#34) §
2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol (0.27 g; 0.83 mmol), iodobenzeno (0.14 mL, 1.3 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (31.7 mg; 0.045 mmol), iodeto de cobre (17.8 mg; 0.093 mmol) e trietilamina (0.25 ml, 1.8 mmol) foram suspensos em THF (5 mL) e a mistura resultante agitada vigorosamente durante a noite. A mistura reacional foi então concentrada sob vácuo e o óleo castanho em bruto resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna (SÍO2, 50% éter/CH2Cl2) para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo-alaranj ado. 57 NMR (400 ΜΗζ, CD3CN) : δ 7.90 (s, 1Η) , 7.75 (s, 1Η) , 7.29 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 3.54 (d, J= 17.1 Hz, 1H) , 3.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H) MS calculado para C18H11CI2F3N20: 399.19 MS medido: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-l).
Exemplo 21 2-(l-hidroxi-l-trifluoro-metil-but-3-enil)-6-trifluoro-metil-lH-benzimidazole-5-carbonitrilo (#38) §
benzoimidazole-5-carbonitrilo (0.31 g; 0.95 mmol), brometo de alilo (0.82 mL; 9.5 mmol) e índio (1.09 g; 9.5 mmol) foram suspensos em THF (12 mL) e 0.03 M de HCl (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um material bruto. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 20% acetato de etilo / hexanos) para dar o composto do título como um sólido quase branco. XH NMR (400 ΜΗζ, CD3CN) : δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 5.58 (m, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 3.17 14.3 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J = 7.2, 14.3Hz, 1H) 58 MS calculado para Ci4HgF6N30: 349.23 MS medido: 350 (M+H); 348 (M-l).
Exemplo 22 2-(l-Hidroxi-l-trifluorometil-but-3-inil)-6-trifluoro-metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo (#39) §
2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-β-trifluoro-metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo (0.31 g; 0.94 mmol), brometo de propargilo (80% em tolueno; 1.1 mL; 12.3 mmol) e de indio (1.08 g; 9.5 mmol) foram suspensos em THF (12 mL) e 0.03 M de HC1 (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um material bruto. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 20% acetato de etilo / hexanos) para dar o composto do título como um sólido quase branco. NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 8.29 (s, 1H) , δ 8.15 (s, 1H) , 3.39 (dd, J = 2.6, 17.1 Hz, 1H) , 3.15 (dd, J = 2.7, 17.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J= 2.7 Hz, 1H) MS calculado para Ci4H7F6N30: 347.22 MS medido: 348 (M+H); 346 (M-l) 59
Exemplo 23 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1.1.l-trifluoro-hex-5-en-2-ol (#40) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (595 mg) em THF (3 mL) a -78°C foi adicionado brometo de 3-butenil magnésio (7.8 mL de 0.5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 0°C durante 4 horas. A reação foi extinta com H20 e 1 N HC1, extraída com EtOAc, seca sobre Na2SC>4, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de Et20 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido castanho dourado. NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 12. 95 (br s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 5.53-5.81 (m, 1H), 4.89- 5.00 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H) , 1.99-2.23 (m, 2H), 1.62- 1.72 (m, 1H) MS (M+l)= 339.0 60
Exemplo 24 2-(l-hidroxi-2-metil-l-trifluoro-metil-buta-2,3-dienil)-6-trifluoro-metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo (#41) §
2 - (2,2,2-trifluoro-acetil)-6-trifluoro-metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo (0.31 g; 0.94 mmol), 1-bromo-2-butino (0.85 mL; 9.4 mmol) e de índio (1.09 g; 9.5 mmol) foram suspensos em THF (12 mL) e 0.03 M de HC1 (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etilo (40 mL) , as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x 20 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre Na2S04 para se obter um material bruto. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 20% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco. NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 8.27 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 5.00 (dd, J= 3.1, 6.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H) MS calculado para C15H9F6N3O: 361.24 MS medido: 362 (M+H) ; 360 (M-l) 61
Exemplo 25 2 - (5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -1,1,l-trifluoro-3 ,4-dimetil-pent-3-en-2-ol (#42) §
A 1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro- etanona (577 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, o qual estava recentemente preparado a partir de 2-bromo-3-metil-2-buteno (1.73 mL) , um floco de iodo pequeno, e pó de magnésio (347 mg) em THF (5 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi extinta com NH4C1 (sat. aq) , filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para produzir um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para originar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para produzir o composto do título como um sólido quase branco. NMR (400 MHz, d4-MeOD) : δ 7.78 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) ,
1.97 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , protões NH e OH não foram observados. MS (M+l)= 353.0 62
Exemplo 26 (+)-2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ol(# 43) e (-)-2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -1,1,l-trifluoro-but-3-en-2-ol (#44) §
2- (5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ol do produto (285 mg) foi então separado em (+) e (-) enantiómeros por meio de HPLC em Chiralpak AD (5 x 50 cm), utilizando 7% de isopropanol em heptano como eluente (70 mL / min). NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 13.03 (br s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 6.54 (dd, 1H, J = 10.8, 17.2 Hz), 5.71 (d, 1H, J= 17.2 Hz), 5.59 (d, 1H, J= 10.8
Hz) MS (M-l) = 309. (+)-2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ol(#43)[a]CHC13=+105(c=0,5 g/lOOml) (-)-2-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ol(#44)[a]CHC13=-108(c=0,5 g/100 ml) 63
Exemplo 27 (Exemplo de síntese) 2-Hidroxi-2-trifluoro-metil-but-3-éster etílico do ácido enóico
C
O cf3
A uma solução de cloridrato de 3,3,3-trifluoropiruvate (14,2 g) em THF (200 mL) a -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio (84 mL de 1 M em THF) gota a gota através de um funil de adição. A mistura resultante foi então aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 h. A reação foi extinta vertendo a mistura sobre gelo. À mistura resultante foi então adicionado 2 N HCI, a mistura foi extraída com EtOAc, e seca sobre Na2S04. Após concentração, o material bruto resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica e lavado com 50% de Et20/hexanes. A mistura resultante foi concentrada para produzir o composto do título como um óleo dourado. 64
Exemplo 28 (Exemplo de síntese) 2-aliloxi-2-trifluoro-metil-but-3-éster etílico do ácido enóico
A uma solução de 2-hidroxi-2-trifluoro-metil-but-3-enóico (3.6 g) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (1.1 g de 60% em óleo), seguido por adição de brometo de alilo (2.3 mL) e iodeto de tetrabutil-amónio (1.35 g). A mistura resultante foi então aquecida a refluxo durante 5 h. A reação foi cuidadosamente extinta com NH4CI (aq) , extraída com EtOAc e seca sobre Na2S04. Após concentração, o material bruto resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica e lavado com 20% de CH2Cl2/hexanes, depois foi concentrado para se obter o composto do título como um óleo amarelo.
Exemplo 29 (Exemplo de síntese) 2-trifluorometil-2 ,5-di-hidro-furano-2-carboxílico ácido de éster etílico
65 A uma solução de 2-aliloxi-2-trifluoro-metil-but-3-_éster etílico do ácido enóico (2.15 g, ver acima) em CH2C12 (100 mL) à temperatura ambiente foi adicionado catalisador de Grubbs geração 2 (Aldrich) (67 mg). A mistura resultante foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então filtrada através de um tampão de Celite ® e gel de sílica, lavada com EtOAc e em seguida concentrada para produzir o composto do título como um óleo amarelo.
Exemplo 30 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-2 ,5-di-hidro-furan-2-il)-lH-benzoimidazole (#45) §
A 4,5-dicloro-l,2-diamina (1.56 g) em tolueno (10 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de alumínio de dietilo puro (0,55 ml) e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois agitada durante 1 hr. À suspensão cor-de-púrpura resultante, a 0°C, foi adicionado 2-trifluorometil-2,5-di-hidro-furano-2-carboxílico ácido éster etílico (464 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, aquecida a 110°C durante 20 horas. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico 6N HC1, diluída com EtOAc, e lavada com 6N HC1. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com coluna Biotage 40 + e eluição com 10% - 40% de EtOAc/hexanos para 66 se obter uma goma cor de laranja. A goma cor de laranja foi dissolvida numa guantidade minima de CH2CI2 e triturada com hexanos para produzir o composto do titulo como um pó branco. 2H NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ 13.14 (s, 1H) , 7.98 (br, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 6.62 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 4.98 (s, 2H) MS (M+l) = 323.0
Exemplo 31 5,6-Dicloro-2-(2-tetra-hidro-trifluorometil-furan-2-il)-1H-benzoimidazole #46 §
A 5, 6-dicloro-2-(2-trifluorometil-2 ,5-di-hidro-furan-2-il)-lH-benzimidazole (95 mg) em metanol (5 mL) foi adicionado ródio em alumina (32 mg) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 através do balão durante 5 horas. A mistura reacional foi então filtrada através de uma almofada de Celite ®, lavada com Et20 e concentrada para se obter o composto do titulo como um sólido castanho dourado. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13.12 (br, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.74 (br, 1H) , 4.09-4.14 (m, 2H) , 2.75-2.84 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H) , 1.89-1.99 (m, 1H) 67
Exemplo 32 2-(5,6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-3-etil-l,1,1-trifluoro -penta-3 ,4-dien-2-ol (#62) §
1-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2 g) , l-bromo-2-pentino (1.1 ml) e índio (983 mg) foram suspenso em THF (15 mL) e H20 (45 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com água e acetato de etilo, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04 para se obter um material bruto. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Si02; 5-30% de acetato de etilo/hexanos) para produzir o composto do título como um sólido cor de pêssego. NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.95 (br, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.80 (s, 1H) , 7.70 (br, 1H) , 5.12 (m, 2H) , 1.96-2.09 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H) MS (M+H) = 351 68
Exemplo 33 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1H-benzimidazole (#47)
1-(5, 6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1.14 g; 4.02 mmol), 2-cloroetanol (0.83 mL; 12.4 mmol) e carbonato de potássio (1.68 g, 12.2 mmol) foram dissolvidos em DMF (18 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etilo (80 mL) , lavada com água (50 mL) e salmoura (2x 50 mL). Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados, concentrados até um sólido castanho claro, e o sólido castanho claro foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 30% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho dourado. NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.83 (s, 2H) , δ 4.29 (m, 4H) MS calculado para C11H7CI2F3N2O2: 327.09 MS dedido: 327, 329(M+l); 325, 327 (M-H). 69
Exemplo 34 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxan-2-il)-1H-benzimidazole (#51) §
1-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2.13 g; 7,51 mmol), 2-cloroetanol (1.90 mL; 22.7 mmol) e carbonato de potássio (3.13 g; 22.6 mmol) foram dissolvidos em DMF (14 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etilo (100 mL) , lavada com água (80 mL) e salmoura (2x 80 mL). Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados, concentrados até um sólido castanho claro, e o sólido castanho claro foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 20% acetato de etilo/hexanos) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. 2H NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.84 (s, 2H) , δ 4.14 (m, 2H) , δ 3.95 (m, 2H), δ 2.16 (m, 2H) MS calculado para Ci2HgC12F3N202: 341.11 MS dedido: 341, 343 (M+l); 339, 341 (M-H). 70
Exemplo 35 5,6-Dicloro-2-(2-trifluoro-metil-imidazolidin-2-il)-1H-benzimidazole (#60^ §
1 - (5,6-dicloro-lH-benzimidazol-2-il) -2,2,2-trifluoro- etanona (1,02 g; 3,61 mmol), etileno-diamina (0,74 ml; 11,04 mmol) e mono-hidrato de ácido toluenossulfónico (0,12 g; 0, 603 mmol) foram suspensos em tolueno (80 mL) , em seguida, aquecidos até ao refluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 3 horas. Depois de 3 horas, o etileno diamina (0,74 ml; 11,04 mmol) foi adicionado à mistura de reacção e esta foi deixada em refluxo com a armadilha de Dean-Stark durante 18 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo até um residuo castanho em bruto. O residuo castanho em bruto foi dissolvido em acetato de etilo (60 mL) , lavado com água (3x 50 mL) e salmoura (50 mL) , depois seco sobre Na2S04. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo até um óleo castanho em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (Si02 50% acetato de etilo / hexanos) para produzir o composto do titulo como um sólido cor de laranja claro. 2H NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 7.80 (s, 2H) , δ 3.32 (br s, 2H), 8 3.06 (m, 2H) MS calculado para CnHgCl2F3N4: 325.12 MS medido: 325, 327 (M+l), 323, 325 (M-H). 71
Exemplo 36 5,6-Dicloro-l-piridin-2-il-metil-2-(2-trifluorometil-[1,3] dioxin-2-il)-lH-benzimidazole (#48^ §
5, 6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1H-benzimidazole (0.37 g; 1.1 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL) , tratado com NaH a 60% em óleo mineral 9.14 g, 3,5 mmol) e agitado sob atmosfera de azoto durante 20 minutos. Subsequentemente, 2-(bromometil) bromidrato de piridina (0.44 g; 1.7 mmol) foi adicionado à mistura reacional e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo (25 mL) e éter dietilico (25 mL) , lavada com água (30 mL) e salmoura (3x30 mL) , em seguida, seca sobre Na2S04. 0 material em bruto concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (SiC>2, 50% acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do titulo como um sólido quase branco. XH NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 8 .42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), δ 7.96 (s, 1H) , δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), δ 7.67 (s, 1H), δ 7.24 (m, 1H) , δ 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , δ 5.67 (s, 2H), δ 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , δ 3.95 (m, 2H) 72 MS calculado para C17H12CI2F3N3O2: 418.20 MS medido: 418, 420 (M+H).
Exemplo 37 6-Trif luorometil-2-(2-trifluorometil-[1,3] dioxolan-2-il) -lH-benzimidazole-5-carbonitrilo (#59) §
2 - (2,2,2-trifluoro-acetil)-6-trifluoro-metil-lH-benzoimidazole-5-carbonitrilo (0.50 g, 1.5 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL), em seguida tratado com 2-cloroetanol (0.35 mL, 5.2 mmol) e carbonato de potássio (0.73 g; 5.3 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi então diluída com acetato de etilo (40 mL) e éter dietílico (40 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (3x30 mL) , em seguida, seca sobre Na2SC>4. A mistura reacional foi filtrada, concentrada até se obter um sólido castanho claro, que foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, 100% de acetato de etilo) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3CN) : δ 8.31 (s, 1H) , δ 8.17 (s, 1H) , δ 4.36 (m, 2H), δ 4.30 (m, 1H) MS calculado para Ci3H7F6N302 : 351.20 MS medido: 352 (M+l), 350(M-H). 73
Exemplo 38 (Exemplo de síntese)
Procedimento Geral para a Alquilagão de 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3] dioxolan-2-il)-lH-benzimidazol A uma suspensão de NaH (1.25 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionada uma solução de 5,6-dicloro-2-(2-trifluoro-thyl-[1,3]dioxolan-2-il)-lH-benzimidazole (1.0 inmol) em DMF seca (5 mL) . Depois de se agitar a mistura de reaccional à temperatura ambiente durante 30 min, o electrófilo adequadamente substituído (1-10 eq) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois vertida em água (125 mL) com agitação rápida. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia flash (Si02, DCM) para produzir o produto.
Seguindo o processo geral descrito acima, os compostos seguintes da presente invenção foram preparados. Depois de cada nome e estrutura de composto ser listado o electrófilo adequadamente substituído, usado na reacção.
Exemplo 39 5,6-Dicloro-l-metil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-lH-benzoimidazol (#52) §
Electrófilo: iodeto de metilo MS (m / z): 341 (MH +) 74
Exemplo 40 1-(2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5,6-dicloro-2-(2 -trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-lH-benzoimidazol(#58) §
Electrófilo: (2-Brorno-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano. Ms (m/z): 485 (MH+)
Exemplo 41 [5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzoimidazol-l-il]-acetonitrilo (#53) §
Eletrófilo: Bromoacetonitrilo Ms (m/z): 366 (MH+) 75
Exemplo 42 [5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-benzoimidazol-l-il]-ácido acético éster metilico (#57) §
Exemplo 43 5,6-Dicloro-l-etil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-lH-benzoimidazol (#56) §
Eletrófilo: iodeto de etilo Ms (m/z): 355 (MH+) 76
Exemplo 44 l-Alil-5 ,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3] dioxolan-2-il)-lH-benzoimidazol (#55) §
Electrófilo: brometo de alilo Ms (m/z): 367 (MH+)
Exemplo 45 5,6-Dicloro-l-prop-2-inil-2-(2-trifluorometil-[1,3] dioxolan-2-il)-lH-benzoimidazol (#54) §
Electrófilo: brometo de propargilo Ms (m/z): 365 (MH+) 77
Exemplo 4 6 5,6-Dicloro-2-(2-trifluoro-metil-oxazolidin-2-il)-1H-benzimidazol (#61) §
1-(5, 6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (594 mg), 2-bromoetilamina-bromidrato (860 mg) e carbonato de potássio (871 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois diluída com acetato de etilo (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (2x 20 mL). Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (S1O2, 40% acetato de etilo/hexanos) para produzir o composto do título na forma de um sólido amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, d6DMSO) : δ 13.19 (s, 1H) , 8.01 (br, 1H) , 7.72 (br, 1H), 8.01 (br, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H) , 3.75-3.81 (m, 1H) , 3.39-3.41 (m, 1H) , 3.03-3.08 (m, 1H) MS calculado para CnH8Cl2F3N30: 325.00, medido como: 326 (M+l). 78
Exemplo 47 [2 - (5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil- [1,3] dioxolan-4-il]-metanol (#49) §
1-(5,6-Dicloro-lH-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (503 mg), 3-cloro-l,2-propano-diol (393 mg) e carbonato de potássio (491 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois diluida com acetato de etilo (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (2x 20 mL). Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (Si02, 40% acetato de etilo/hexanos) , seguido por lavagem sólido com CH2Cl2/hexanos para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado. NMR (300 MHz, d6DMS0) : δ 13.06 (br, 1H) , 7.92 (br, 2H) , 5.13 (br, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.46 (apparent t, 1H, J = 7.7 Hz), 4.10 (apparent t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.52-3.63 (m, 2H) MS calculado para Ci2H9Cl2F3N203: 355.99 Medido: 357 (M+l). 79
Exemplo 48 5,6-Dicloro-2-(4-clorometil-2-trifluorometil-[1,3] dioxolan-2-il)-lH-benzimidazol (#50) §
1-(5, 6-Dicloro-lH-benzimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (611 mg), 1,3-dicloro-2-propanl (557 mg) e carbonato de potássio (597 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, depois diluida com acetato de etilo (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (2x 20 mL). Os extratos foram secos sobre Na2S04, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (S1O2, 40% de acetato de acetat/hexanos), seguida de lavagem do sólido com CH2Cl2/hexanos para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado. NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 13.40 (br, 1H0, 8.05 (br, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H) , 4.41-4.46 (m, 1H) , 4.09-4.14 (m, 1H) , 3.97 (dd, 1H, J=ll.8, 4.4Hz), 3.86 (dd, 1H, J=11.0, 6.2 Hz) MS Calculado para Ci2H8Cl3F3N2) 2: 373.96 Medido como 375 (M+l) 80
Exemplo 49 2-(5,6-Dicloro-l-metil-lH-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol (#35) §
A uma solução de Composto #2, preparado como no Exemplo 4, acima, (323 mg, 1 mmol) em DMF seco foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, arrefecida até 0 ° C e tratada com iodometano (63 mL, 1 mmol) . Após agitação durante guatro horas, a TLC indicou o consumo do material de partida. Foi adicionada água e o produto foi extraido em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 15% de LiCl e depois com salmoura. Depois de secagem (MgS04) , o solvente foi removido em vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido. MS(m/z): 338 (M+H) ( + ) -Enantiómero_de_2_-_(5, 6-Dicloro-l-metil-lH- benzoimidazol-2-il) -1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol (# 36) e (-)-enantiómero de 2 - (5,6-Dicloro-l-metil-lH- benzoimidazol-2-il) -1,1,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol (#37)
Os compostos #36 foram preparados de modo semelhante de acordo com o procedimento descrito acima, começando com o (+)-enantiómero, Composto #31, preparado como no Exemplo 4 acima. 81
Os compostos #37 foram preparados de modo semelhante de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49 acima, começando a partir de (-)-enantiómero, Composto #32, preparado como no Exemplo 4 acima.
Exemplo 50
Peso da próstata ventral e músculo levantador do ânus -Ensaio in vivo
Ratos imaturos
Ratos Sprague Dawley (Charles River) imaturos (aproximadamente 50 g), castrados machos foram tratados uma vez por dia durante cinco dias com composto de teste (geralmente administrado por via oral a 40 mg/kg num volume de 0.3 mL, em 30% de ciclodextrina ou veiculo metilcelulose a 0.5%) e com propionato de testosterona (por injecção administrada por via subcutânea na nuca com 2 mg/kg, num volume de 0.1 mL em óleo de sésamo). No sexto dia, os ratos foram sacrificados por asfixia com dióxido de carbono. Próstatas ventrais e músculo levantador do ânus foram retirados e os seus pesos húmidos determinados. A atividade do composto de teste foi determinada como a percentagem de inibição de pesos de tecidos com testosterona, com um grupo de controlo tratado com veiculo de zero por cento, e um grupo de controlo tratado com testosterona, definida como 100%.
Ratos maduros
Ratos Sprague Dawley (Charles River) maduros (150 - até 200 g) , machos castrados, são similarmente testados de acordo com o procedimento descrito acima. Os ratos foram doseados durante duas semanas, com 0.4 mg/kg de propionato de testosterona utilizado como controlo positivo. 82
Os compostos representativos da presente invenção foram testados de acordo com o procedimento descrito acima, com resultados como listados na Tabela 3 abaixo. Para efeito sobre a próstata - ou seja, um antagonista - um composto de teste é listado como "ativo" no quadro abaixo, se o peso da próstata não ajustado foi <40 mg ou a % de inibição do peso da próstata inibição, o peso corporal ajustado foi> 40% @ 2mg/no dia de dosagem. Para efeito no músculo levantador do ânus - ou seja, um agonista - um composto de teste é listado como "ativo" na tabela abaixo se o peso do músculo levantador do ânus não ajustado foi> 40 mg ou a % de estimulação do músculo, o peso corporal ajustado foi> 40% em 2mg/dia dosagem.
Note-se que, enquanto alguns dos compostos listados na Tabela 3 podem ou não ter mostrado um efeito sobre o peso da próstata e/ou do músculo levantador do ânus (MLV) , eles são listados neste documento como "inativo" uma vez que não satisfazem os critérios especificados anteriormente definidos.
Tabela 3 ID No. Próstata antagonlst MLV agonlst 1 ativo inativo 2 ativo ativo 3 ativo ativo 4 ativo ativo 6 ativo inativo 7 inativo ativo 8 ativo inativo 9* ativo inativo 10 ativo inativo 13 ativo inativo 14 Ativo Inativo 83 15* ativo ativo 16 ativo inativo 17 ativo inativo 23 ativo inativo 24 ativo inativo 25 ativo inativo 26 ativo inativo 27 inativo inativo 28 ativo inativo 31 ativo ativo 32 ativo inativo 34 inativo inativo 35 inativo 36 inativo Inativo 37 inativo active 38 ativo ativo 39 ativo inativo 40 ativo 41 ativo inativo 42 ativo inativo 43* inativo ativo 44 inativo inativo 45 inativo ativo 46 ativo ativo 47* ativo 48 inativo inativo 49 ativo inativo 50 ativo 51 ativo inativo 52 inativo 53 ativo 54 ativo 55 ativo 56 ativo 57 inativo 59 ativo inativo 60 ativo 61 ativo inativo 62 ativo 84 * de acordo com a invenção.
Exemplo 51
Como uma forma de realização especifica de uma composição oral, de 50 mg do Composto #43 preparado como descrito no Exemplo 26 acima é formulada com lactose finamente dividida suficiente para proporcionar uma quantidade total de 580-590 mg para encher uma cápsula de tamanho O de gel duro.
Embora a especificação precedente ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, deverá ser entendido que a prática da invenção engloba todas as variações usuais, adaptações e/ou modificações que estejam dentro do âmbito da seguintes reivindicações. 85

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I)
    Em que R1 é hidrogénio; 2 3 R e R são cada um deles cloro; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de isopropenilo, Z-2-propen-3-il e (+)-vinil; R5 é OH; alternativamente, R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2 - [1,3] dioxolanilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto tal como na reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio; R2 e R3 são cada um deles cloro; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de isopropenilo, Z-2-propen-3-il e (+)-vinil; R5 é OH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Um composto tal como na reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio; R2 e R3 são cada um deles cloro; R4 e R5 são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2 - [1,3] dioxolanilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um composto como na Reivindicação 1, tendo a estrutura
  5. 5. Uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e um composto da Reivindicação 1.
  6. 6. Uma composição farmacêutica feita pela mistura de um composto da Reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
PT77173623T 2006-01-24 2007-01-23 Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm) PT1984343E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76154806P 2006-01-24 2006-01-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1984343E true PT1984343E (pt) 2013-05-15

Family

ID=38180195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT77173623T PT1984343E (pt) 2006-01-24 2007-01-23 Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm)

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7932399B2 (pt)
EP (1) EP1984343B1 (pt)
JP (1) JP5140604B2 (pt)
KR (1) KR101514989B1 (pt)
CN (1) CN101410381B (pt)
AU (1) AU2007208139B2 (pt)
BR (1) BRPI0706726B8 (pt)
CA (1) CA2640046C (pt)
CR (1) CR10243A (pt)
DK (1) DK1984343T3 (pt)
EA (1) EA015542B1 (pt)
EC (1) ECSP088648A (pt)
ES (1) ES2402305T3 (pt)
HR (1) HRP20130405T1 (pt)
IL (1) IL192978A (pt)
MY (1) MY149459A (pt)
NI (1) NI200800206A (pt)
NO (1) NO341501B1 (pt)
NZ (1) NZ570539A (pt)
PL (1) PL1984343T3 (pt)
PT (1) PT1984343E (pt)
RS (1) RS52756B (pt)
SI (1) SI1984343T1 (pt)
UA (1) UA94441C2 (pt)
WO (1) WO2007087518A2 (pt)
ZA (1) ZA200807277B (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149459A (en) * 2006-01-24 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulator (sarms)
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
ES2488990T3 (es) 2008-02-22 2014-09-01 Radius Health, Inc. Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2009123164A1 (ja) * 2008-04-02 2009-10-08 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体
MX338831B (es) 2010-02-04 2016-05-03 Radius Health Inc Moduladores selectivos de receptores de androgenos.
US9714228B2 (en) * 2010-02-22 2017-07-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
PT2568806T (pt) 2010-05-12 2016-08-05 Radius Health Inc Regimes terapêuticos
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012047617A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
KR102204989B1 (ko) * 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
MX2015002398A (es) * 2012-10-01 2015-06-05 Hoffmann La Roche Benzimidazoles como agentes activos del sistema nervioso central.
FI3122426T3 (fi) 2014-03-28 2023-03-31 Univ Duke Rintasyövän hoitaminen käyttäen selektiivisiä estrogeenin reseptorin modulaattoreita
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP4066827A1 (en) 2016-06-22 2022-10-05 Ellipses Pharma Ltd Ar+ breast cancer treatment methods
EP3565542B1 (en) 2017-01-05 2024-04-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
CN108129462B (zh) * 2018-01-19 2020-03-10 广东工业大学 一种二氧戊环基苯并咪唑化合物及其制备方法
AU2019297421A1 (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL
EP3983391A4 (en) * 2019-06-12 2023-06-28 The Wistar Institute Acetyl-coa synthetase 2 (acss2) inhibitors and methods using same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793407A (fr) * 1971-12-28 1973-06-28 Hoechst Ag Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US3987182A (en) * 1974-06-17 1976-10-19 Schering Corporation Novel benzimidazoles useful as anti-androgens
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5387600A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
GB9310069D0 (en) 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
JP2000026430A (ja) * 1998-07-02 2000-01-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２、５、６−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003284632A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Mitsubishi Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
EP1756109B1 (en) * 2004-05-03 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
DE102004023332A1 (de) 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US7482359B2 (en) * 2004-08-25 2009-01-27 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators
WO2006039215A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
WO2006039243A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
MY149459A (en) 2006-01-24 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulator (sarms)
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US8575206B2 (en) 2013-11-05
US7932399B2 (en) 2011-04-26
NZ570539A (en) 2011-07-29
WO2007087518A3 (en) 2007-09-20
CN101410381A (zh) 2009-04-15
AU2007208139A1 (en) 2007-08-02
NI200800206A (es) 2013-01-18
WO2007087518A2 (en) 2007-08-02
CA2640046C (en) 2015-06-09
EP1984343B1 (en) 2013-02-27
MY149459A (en) 2013-08-30
US20110166102A1 (en) 2011-07-07
EA015542B1 (ru) 2011-08-30
AU2007208139B2 (en) 2012-09-27
RS52756B (en) 2013-08-30
DK1984343T3 (da) 2013-03-25
JP5140604B2 (ja) 2013-02-06
NO341501B1 (no) 2017-11-27
NO20083554L (no) 2008-10-20
HRP20130405T1 (en) 2013-07-31
BRPI0706726B1 (pt) 2020-09-15
KR101514989B1 (ko) 2015-04-24
CN101410381B (zh) 2011-08-03
SI1984343T1 (sl) 2013-05-31
BRPI0706726B8 (pt) 2021-05-25
US8802865B2 (en) 2014-08-12
BRPI0706726A2 (pt) 2011-04-05
ECSP088648A (es) 2008-08-29
EA200870197A1 (ru) 2008-12-30
IL192978A0 (en) 2009-02-11
EP1984343A2 (en) 2008-10-29
ZA200807277B (en) 2009-12-30
US9120830B2 (en) 2015-09-01
US20140309261A1 (en) 2014-10-16
US20140031317A1 (en) 2014-01-30
US20070208014A1 (en) 2007-09-06
CA2640046A1 (en) 2008-07-02
IL192978A (en) 2014-09-30
KR20080090524A (ko) 2008-10-08
UA94441C2 (ru) 2011-05-10
PL1984343T3 (pl) 2013-08-30
ES2402305T3 (es) 2013-04-30
JP2009524687A (ja) 2009-07-02
CR10243A (es) 2009-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1984343E (pt) Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm)
EP1756109B1 (en) Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
WO2006055184A2 (en) Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
EP1991223B1 (en) Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators
EP1846386A2 (en) Novel coumarin derivatives as ion channel openers
MX2008009640A (en) 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2642205C (en) Bicyclic imidazole or thiadiazole heterocycles useful as selective androgen receptor modulators
WO2009058810A1 (en) Process for the preparation of substituted 2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,6-triaza-azulene derivatives