BRPI0706726B1 - Benzimidazóis 2-substituídos como modulares seletivos de receptor de andrógeno (sarms), composição farmacêutica que os compreende e processo para preparar - Google Patents

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Vernon C. Alford, Jr.
James C. Lanter
Raymond A. Ng
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Janssen Pharmaceutica N V.
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Abstract

benzimidazóis 2-substituídos como moduladores seletivos de receptor de andrógeno (sarms). a presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol 2-substituídos, composições farmacêuticas que os contêm e seus usos no tratamento de distúrbios e condições moduladas pelo receptor de andrógeno.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimi- dazol 2-substituídos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de distúrbios e condições moduladas pelo receptor de andró- geno. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento, por exemplo, de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, ou como um intensificador de libido, como um contraceptive masculino, como um intensificador de desempenho masculino, e/ou para substituição muscular em recuperação de queimaduras.
Antecedentes da Invenção
Andrógenos são os hormônios esteróides anabólicos de animais, que controlam a massa muscular e esquelética, a maturação do sistema reprodutivo, o desenvolvimento de características sexuais secundárias, e a manutenção da fertilidade no macho. Em mulheres, a testosterona é convertida para estrogênio na maioria dos tecidos-alvo, mas os andrógenos em si podem desempenhar um papel na fisiologia feminina normal, por exemplo, no cérebro. O andrógeno principal encontrado no soro é a testosterona, e esse é o composto eficaz em tecidos tal como os testículos e pituitária. Na próstata e na pele, a testosterona é convertida para 5a-diidrotestosterona (DHT) pela ação de uma 5oc-redutase. DHT é um andrógeno mais potente do que a testosterona porque ela se liga mais fortemente ao receptor de andrógeno.
Da mesma forma que todos os hormônios esteróides, os andrógenos se ligam a um receptor específico dentro das células dos tecidos-alvo, nesse caso o receptor de andrógeno. Esse é um membro da família de fator de transcrição de receptor nuclear. A ligação de andrógeno ao receptor ativa e faz com que ele se ligue a sítios de ligação de DNA adjacentes aos genes- alvo. A partir daí, ele interage com proteínas co-ativadoras e fatores de transcrição básicos para regular a expressão do gene. Dessa forma, através do seu receptor, os andrógenos causam alterações na expressão gênica em 5 células. Essas alterações basicamente têm conseqüências sobre a produção metabólica e diferenciação ou proliferação da célula que são visíveis na fisiologia do tecido-alvo.
Embora moduladores da função de receptor de andrógeno tenham sido empregados clinicamente por algum tempo, tanto compostos es- teroidais (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin EndocrinolMetab (2001), 86, pp 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics,(2001), 23, pp1355-1390), como não esteroidais (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), pp 776-784) têm responsabilidades significativas relacionadas aos seus parâmetros farmacológicos, incluindo ginecomastia, sensibilidade de mama 15 e hepatotoxicidade. Além disso, interações farmacológicas foram observadas em pacientes que receberam terapia de anticoagulação usando couma- rínicos. Finalmente, pacientes com sensibilidade à anilina poderiam ser comprometidos elos metabólitos de antiandrógenos não esteroidais.
Agonistas e antagonistas não esteroidais do receptor de andró- 20 geno são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças. Mais particularmente, antagonistas do receptor de andrógeno poderiam ser empregados no tratamento de câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama e acne. Agonistas do receptor de andrógeno poderiam ser empregados em 25 contracepção masculina, aumento de desempenho masculino, assim como no tratamento de câncer, AIDS, caquexia, e outros distúrbios. Adicionalmente, agonistas do receptor de andrógeno são úteis na promoção de recuperação de queimaduras, (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administra- tion in severely burned children,Surgery, (2004), 136(2), pp 219-224).
Contudo, existe uma necessidade por antagonistas não esteroidais de pequena molécula do receptor de andrógeno. Agora descreve-se uma nova série de derivados de benzimidazol 2-substituídos úteis como mo- duladores de receptor de andrógeno.
Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (I)
Figure img0001
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(CH2)-(C2.4alquenila), -(CH2)-(C2-4alquinila), alquila inferior fluorada, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-arila, -SO2-(alquila inferior), -SO2-(fenila), -SO2-(tolila), -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquila 10 inferior)-C(O)-O-(alquila inferior), -(alquila inferior)-O-(alquila inferior), -(alquila inferior)-S(0)o-2-(alquila inferior) e -(alquila inferior)-O-Si(CH3)2(t- butila);
R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alquila in- 15 ferior substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio, ciano, nitro, amino, alquila inferior amino, di(alquila inferior)- amino, -C(O)-(alquila inferior), -C(O)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRARB, -S(O)0.2- (alquila inferior), -SO2-NRARB, -N(RA)-C(O)-(alquila inferior) e -N(RA)-C(O)- (alquila inferior substituída com halogênio); em que cada RA e RB é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, alquinila, arila, -(C2-4alquil)-arila, heteroarila e -(C2.4alquil)-heteroarila; em que a alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(O)- alquila inferior e fenila; em que RE e RF são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; e em que a fenila (substituinte na alquenila ou alquinila) é opcionalmente substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, 5 amino, (alquila inferior)amino e di(alquila inferior) amino; em que a arila ou heteroarila, quer sozinha ou como parte de um grupo substituinte é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior fluorada, 10 alcóxi inferior fluorado, fenóxi, ciano, nitro, NRCRD e -(alquila inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquila inferior), -C(O)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRcRD, -N(Rc)-C(O)- (alquila inferior), -N(Rc)-C(O)-( alquila inferior substituída com halogênio), -S(0)o-2-(alquila inferior) e -SO2-NRCRD; em que cada Rc e RD é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior;
R5 é OR6; em que R6é selecionado a partir do grupo que consis te em hidrogênio, alquila inferior e -C(O)-(alquila inferior); alternativamente, R4 e R5 são tomados juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2-tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro- 20 1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imidazolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]- dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-(1,2,3,6-tetraidro- piridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(3,6-diidro-2H- piranila), 2-(hexaidro-pirimidinila), 2-[1,3]oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila; em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com um 25 ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)- (halogênio); e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica que 30 compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos descritos aqui. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita por misturar qualquer um dos compostos descritos aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ilustrando a invenção está um processo para fazer uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer um dos compostos descritos aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Exemplificando a invenção estão métodos de tratar distúrbios e condições moduladas pelo receptor de androgeno que compreende administrar a um indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos das composições farmacêuticas descritas aqui.
Um exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbio modulado pelo receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS (Sín- drome da Imunodeficiência Adquirida), caquexia, andropausa, osteopenia, 15 osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, libido diminuída, contracepção masculina, ou para desempenho masculino, au-mentado ou para substituição muscular em recuperação de queimaduras, que compreende administrar a um indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos das composi- 20 ções farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbio modulado pelo receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma de próstata, BHP, hirsutismo, alopecia, câncer de mama, acne e contracepção masculina, que compreende administrar a um 25 indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos de composições farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbio modulado por receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que consiste em anorexia, AIDS, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose, 30 disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, libido diminuída, aumento do desempenho masculino, e substituição muscular em recuperação de queimaduras, que compreende administrar a um indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos de composições farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é o uso de qualquer um dos compostos descritos aqui na preparação de um medicamento para tratar (a) car- 5 cinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna (BPH), (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nervosa, (f) câncer de mama, (g) acne, (h) AIDS, (i) caquexia, (j) andropausa, (k) osteopenia, (I) osteoporose, (m) disfunção sexual feminina, (n) disfunção sexual masculina, (o) libido diminuída, para (p) contracepção masculina, para (q) desempenho masculino aumentado ou pa- 10 ra (r) substituição muscular em recuperação de queimaduras, em um indivíduo que necessita disso.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é direcionada a um processo para o prepare de um composto de formula (I)
Figure img0002
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui. Os com postos da presente invenção são úteis como moduladores seletivos de receptor de andrógeno para o tratamento de distúrbios mediados por pelo menos um receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que consiste em carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina e libido diminuída, ou para contracepção masculina, para desempenho masculino aumentado ou para substituição muscular em recuperação de queimaduras.
Preferivelmente, o distúrbio modulado por pelo menos um recep tor de andrógeno é selecionado a partir do grupo que consiste em caquexia, andropausa, osteoporose, osteopenia, e substituição muscular em recuperação de queimaduras, mais preferivelmente, o distúrbio mediado por pelo menos um receptor de andrógeno é selecionado a partir do grupo que consiste em caquexia, andropausa, osteoporose, e osteopenia.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a com- 5 postos de fórmula (I) que são antagonistas de um receptor de andrógeno. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos de fórmula (I) que são agonistas de um receptor de andrógeno. Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos de fórmula (I) que exibem agonismo e antagonismo seletivo de tecido de um receptor de an- 10 drógeno.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos de fórmula (I) que são úteis para o tratamento de câncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama e acne. Em outra modalidade, a presente inven- 15 ção é direcionada a compostos de fórmula (I) que são úteis para contracepção masculina, aumento de desempenho masculino, e/ou para o tratamento de câncer, AIDS, caquexia, e/ou para promover substituição muscular em recuperação de queimaduras.
Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a 20 partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)- CN, -(CH2)-(C2-4alquenila), -(CH2)-(C2.4alquinila), alquila inferior fluorada, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-arila, -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquila in- ferior)-C(O)-O-(alquila inferior), -(alquila inferior)-O-(alquila inferior), e -(alquila inferior)-O-Si(CH3)2(t-butil).
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)- CN, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-(C2-4alquenila), -(CH2)-(C2.4alquinila), -(alquila inferior)-C(O)O-(alquila inferior) e -(alquila inferior)-O-Si(CH3)2(t-butila). Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo 30 que consiste em hidrogênio, metila, etila, ciano-metil-, 2-piridilmetil-, alila, 1- propin-3-ila, metóxi-carbonil-metil- e t-butil-dimetil-sililóxi-etil-.
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, ciano-metila-, 2-piri- dil-metila-, alila, 1 -propin-3-ila, metóxi-carbonil-metila, e t-butil-dimetil-sililóxi- etila. Em outra modalidade da presente invenção, R hidrogênio, etila, ciano- metil-, alila e 1 -propin-3-ila.
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior. Em outra modalidade da presente invenção, R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogênio, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquila inferior)amino, -C(O)-(alquila inferior), -C(O)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRARB, -N(RA)-C(O)- 15 (alquila inferior) e -N(RA)-C(O)-( alquila inferior substituída com halogênio); em que cada RA e RB é independentemente selecionado a partir de hidrogênio metila ou etila.
Em outra modalidade da presente invenção. R e R' são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê- 20 nio, ciano e alquila inferior substituída com halogênio. Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e ciano. Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada cloro.
Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada 25 independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila inferior substituída com halogênio. Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e trifluorometila.
Em uma modalidade da presente invenção, R2 é selecionado a 30 partir do grupo que consiste em cloro e trifluorometila. Em uma modalidade da presente invenção, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e ciano. Em outra modalidade da presente invenção, R3 é cloro.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, alquinila, arila, -(C2-4alquil)-arila, heteroarila e -(C2-4alquil)-heteroarila; em que a alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um a dois (preferivelmente um) substituintes 5 independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(O)-alquila inferior e fenila; em que RE e RF são cada independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; e em que a fenila é opcionalmente substituída com um a dois (preferivelmente um) substituintes independentemente sele- 10 cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, amino, (alquila inferior)amino e di(alquila inferior) amino; e em que a arila ou heteroarila, quer sozinha ou como parte de um grupo substituinte é opcionalmente substituída com um a dois substituintes (preferivelmente um) independentemente selecionados a 15 partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior fluorada, alcóxi inferior fluorado, fenóxi, ciano, nitro, NRCRD e -(alquila inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquila inferior), -C(O)-(alcóxi inferior); e em que em que cada Rc e RD é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior. Em outra modalidade da presente 20 invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, alquinila e arila; em que a arila é opcionalmente substituída como definido a- qui. Em outra modalidade da presente invenção, R4é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila e alquinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a 25 partir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)- alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil- 1-propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1 - propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila), 30 1-buten-4-ila, 1-propin-3-ila, (+)-1 -propin-3-ila, (-)-1-propin-3-ila, 2-propin-3- ila, 1 -hidróxi-2-propin-3-ila, 1-fenil-1-propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 3-fenila-1 -propen-3-ila, 3,3-dimetiI-1 -propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2- dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila, 1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1- propin-3-ila, (-)-1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila e fenila. Em outra modalidade da presente invenção, R4é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, alila, Z-2-propen-3-ila, propa-1,2-dien-3-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1- propin-3-ila e (-)-1 -propin-3-ila. Em outra modalidade da presente invenção, R4é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila, Z-2-propen- 3-ila e (+)-vinila.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, alquinila e arila; em que a alqueni- la é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, carbóxi e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2- metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1- propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1 - propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila), isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila, 1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila, (+)-1 -propin-3-ila, (-)-1-propin-3- ila, 1 -hidróxi-2-propin-3-ila, 1 -fenil-1 -propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila, Z-2-propen-3-ila e (+)-vinila.
Em uma modalidade da presente invenção, R5 é OR6; em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, -C(O)-metila e -C(O)-etila. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é OH.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2- tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro-1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imida- zolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro- piridinila), 2-(1,2 3,6-tetraidro-piridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H- piranila), 2-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(hexaidropirimidinila), 2-[1,3]- 5 oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila; em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes (preferivelmente um a dois, mais preferivelmente um substituinte) independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci.2alquila, -(Ci-2alquil)-OH e -(Ci-2alquil)-halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma- 10 dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidrofuranila, 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila; em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes (preferivelmente um a dois, mais preferivelmente um 15 substituinte) independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, e -(Ci.2alquil)-halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila, 20 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4- clorometil-[1,3]dioxalanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2-tetraidrofuranila, 25 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dio- xalanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila e 2- 30 tetraidrofuranila. Em outra modalidade da presente invenção R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2- [1,3]dioxalanila.
Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelas em que os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis definidas aqui (isto é, R1, R2, R3, R4, R5 e R6) são independentemente selecionados para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subgrupo de substituintes selecionados a partir da lista completa definida aqui.
Modalidades adicionais da presente invenção incluem qualquer composto sozinho ou qualquer subgrupo de compostos selecionados a partir dos compostos representativos listados nas Tabelas 1-2 abaixo.
Compostos representativos da presente invenção são listados nas Tabelas 1 a 2 abaixo. A menos que mencionado de outra maneira, em que um centro estereogênico está presente no composto listado, o composto foi preparado como uma mistura de configurações esféricas. Onde um centro estereogênico está presente, as designações (+) e (-) pretendem indicar que a configuração estérica exata do centro não foi determinada, mas a direção da rotação óptica foi determinada. Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)
Figure img0003
Figure img0004
Tabela 2: Compostos Representativos de Fórmula (I)
Figure img0005
Como usado aqui, “halogênio” deve significar cloro, bromo, flú or, e iodo.
Como usado aqui, o termo “alquila” quer usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por 5 exemplo, radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, iso- butila, sec-butila, t-butila, pentila e semelhantes. A menos que mencionado de outra maneira, “inferior” quando usado com alquila significa uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo “alquenila” quer usado sozinho ou 5 como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos uma, preferivelmente uma a duas, mais preferivelmente uma ligação dupla. Por exemplo, radicais alquenila incluem, mas não são limitados a alila, 1-propen-3-ila, 1- buten-4-ila, propa-1,2-dien-3-ila e semelhantes. A menos que mencionado 10 de outra maneira, “inferior” quando usado com alquenila significa uma composição de cadeia de carbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo “alquinila” quer usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos uma, preferi- 15 velmente uma a duas, mais preferivelmente uma ligação tripla. Por exemplo, radicais alquinila incluem, mas não são limitados a vinila, 1-propin-3-ila, 2- butin-4-ila, e semelhantes. A menos que mencionado de outra maneira, “in-ferior” quando usado com alquinila significa uma composição de cadeia de carbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, o termo “alquila substituída com halogênio” ou “alquila inferior substituída com halogênio” deve significar qualquer grupo alquila ou alquila inferior definido acima substituído com pelo menos um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl 25 ou Br, mais preferivelmente, F ou Cl, o mais preferivelmente F. de forma semelhante, como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, o termo “alquila fluorada” ou “alquila inferior fluorada” deve significar qualquer grupo alquila ou alquila inferior definido acima substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limi- 30 tados a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. Preferivelmente, a alquila fluorada ou alquila inferior fluorada é-CF3.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira, “alcóxi” deve denotar um radical éter de oxigênio dos grupos alquila lineares ou ramificados descritos acima. Por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec- butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira, o 5 termo “alcóxi substituído com halogênio” ou “alcóxi inferior substituído com halogênio” deve significar qualquer grupo alcóxi ou alcóxi inferior definido acima, substituído com pelo menos um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl ou Br, mais preferivelmente F ou Cl, o mais preferivelmente F. de forma semelhan- 10 te, como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, o termo “alcóxi fluorado” ou “alcóxi inferior fluorado” deve significar qualquer grupo alcóxi ou alcóxi inferior definido acima substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a- OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. Preferivelmente, o 15 alcóxi fluorado ou alcóxi inferior fluorado é -OCF3.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, “arila” deve ser referir a grupos aromáticos não substituídos carbocíclicos tais como fenila, naftila e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira, 20 “heteroarila” deve denotar qualquer estrutura de anel aromático monocíclica de cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S, opcionalmente contendo um a três heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; ou uma estrutura de anel aromático bicícli- 25 ca de nove ou dez membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N e S. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel tal que isso resulte 30 em uma estrutura estável.
Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem, mas não são limitados a, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, imidazolila, purazolila, isoxa- zolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila, piranila, furazanila, indolizinila, indolila, isoindolinila, indazolila, benzo- furila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, purinila, quinolizinila, qui- nolinila, isoquinolinila, isotiazolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxa- linila, naftiridinila, pteridinila, e semelhantes.
Como usado aqui, a notação deve denotar a presença de um centro estereogênico.
Quando um grupo particular é “substituído” (por exemplo, al- quenila, arila, heteroarila, etc.), este grupo pode ter um ou mais substituíntes, preferivelmente um a cinco substituíntes, mais preferivelmente um a três substituíntes, o mais preferivelmente um a dois substituíntes, independentemente selecionados a partir da lista de substituíntes.
Com relação a substituíntes, o termo “independentemente” significa que quando mais do que um de tais substituíntes é possível, tais subs- tituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui contidas não são qualificadas com termo “cerca de”. Entende-se que quer o termo “cerca de” seja usado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui pretende referir-se ao valor real dado, e também pretende referir-se à aproximação para tal valor dado que seria razoavelmente deduzida com base na experiência da técnica, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição para tal valor dado.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, o termo “grupo protetor de nitrogênio” deve significar um grupo que pode ser ligado a um átomo de nitrogênio para proteger o dito átomo de nitrogênio de participar em uma reação e que pode ser facilmente removido após a reação. Grupos protetores de nitrogênio adequados incluem, mas não são limitados a carbamatos - grupos da fórmula -C(O)O-R em que R é por exemplo metila, etila, t-butila, benzila, feniletila, CH2=CH-CH2-, e seme-lhantes; ami- das - grupos da fórmula -C(O)-R’ em que R’ é por exemplo metila, fenila, trifluorometila, e semelhantes; derivados de N-sulfonila - grupos da fórmula -SO2-R” em que R” é por exemplo, tolila, fenila, trifluo- rometila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila-, 2,3,6-trimetil-4-metoxiben-zeno, e semelhantes. Outros grupos protetores de nitrogênio adequados podem ser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Sob a nomenclatura-padrão usada por toda essa descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Dessa forma, por exemplo, um substituinte “fenil-(Ci-C6alquil)-aminocarbonil-(Ci-C6alquila)” refere-se a um grupo da fórmula
Figure img0006
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira,
O termo “modulador de andrógeno” deve significar qualquer composto que exibe atividade agonista e/ou antagonista tecido-seletiva. Por exemplo, um modulador de androgeno pode ser um composto que exibe atividade agonista no tecido muscular e atividade antagonista no tecido da próstata (por e- 5 xemplo, para o tratamento de caquexia). Além disso, um modulador de andrógeno pode ser um composto que exibe quantidades variadas de atividade agonista e antagonista dependendo do tipo de tecido.
O termo “indivíduo”, como usado aqui, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um ser humano, que 10 foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que faz surgir a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou ser humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, ve- 15 terinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
Como usado aqui, o termo “composição” pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indire- 20 tamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Onde os compostos de acordo com essa invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiôme- ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem 25 existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas desses estão abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas podem existir como polimorfas e tais são pretendidas para estar incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto 30 é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também são pretendidos para serem abrangidos no escopo dessa invenção.
Compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio e R5 é OH po- dem ser preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 1.
Figure img0007
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), em que A1 é alquila inferior, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido de Lewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, TiCI4, e semelhantes, em um solvente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhante, em uma temperatura maior do que cerca da temperatura ambiente, preferivelmente em uma temperatura de cerca de 80LJC, mais preferivelmente, cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (la).
Compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio e R5 é OH podem alternativamente ser preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 2 abaixo.
Figure img0008
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XI), na presença de um ácido tal como HCI, H2SO4, HBr, e semelhantes, em água; ou na presença de ácido polifosfórico (PPA), puro (isto é, na presença de solvente adicional); em uma temperatura maior do que a temperatura ambiente, preferivelmente cerca da temperatura de refluxo, para 5 produzir o composto correspondente de fórmula (XIII).
O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente oxidante adequadamente selecionado, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV). Por exemplo, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagido com uma mistura de TEMPO, na presença de um catalisador de transferên- 10 cia de fase tal como TBAHS, na presença de um sal tal como KBr, em uma mistura de duas fases de água e solvente orgânico (tal como acetato de etila, DCM, e semelhantes), para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV). Alternativamente, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagido com uma mistura de CrO3 e H2SO em um solvente tal como água, DCM, e 15 semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV). Também alternativamente, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagido com periodinano de Dess-Martin, em um solvente orgânico tal como DCM. benzeno e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV).
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é seco para re mover qualquer componente de água hidratado/ hidrato.
O composto de fórmula (XIV) é reagido com um composto ade-quadamente substituído de fórmula (XV), em que M é MgCI, MgBr, Mgl ou Li, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhe- 25 eidos, para produzir o composto correspondente de fórmula (la).
Por exemplo, onde o composto de fórmula (XV) M é is MgCI, MgBr, Mgl ou Li, o composto de fórmula (XIV) é reagido com o composto de fórmula (XV), em um solvente orgânico anidro tal como THF, eter dietílico, e semelhantes, preferivelmente em uma temperatura de menos do que apro- 30 ximadamente a temperatura ambiente, mais preferivelmente cerca de 0°C, para produzir o composto correspondente de fórmula (la).
Alternativamente, onde o composto de fórmula (XV) M é Br, o composto de fórmula (XIV) é reagido com o composto de fórmula (XV), na presença de um metal, em uma mistura de uma solução aquosa de pH de cerca de 7 a cerca de 4, preferivelmente, um pH de cerca de 3 a cerca de 4, e um solvente orgânico tal como acetato de etila, DCM, e semelhantes, preferivelmente aproximadamente em temperatura ambiente, para produzir o composto correspondente de fórmula (la).
Um versado na técnica reconhecerá que onde o composto de fórmula (XIV) é reagido com um composto de fórmula (XV) em que M é Mg- Cl, MgBr, Mgl ou Li, o composto de fórmula (XIV) é preferivelmente seco antes da reação.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é reagido com um composto de fórmula (XV) em que M é MgCI, MgBr, Mgl ou Li para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R4 is alquila, alquenila, arila, (C2. 4alquil)-arila, heteroarila ou-(alquila inferior)-heteroarila.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é reagido com um composto de fórmula (XV) em que M é Br para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R4 é alquenila, -(CH)-alquenila ou -(CH2)-alquinila.
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma estrutura de anel que contém um heteroátomo podem ser preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 3 abaixo:
Figure img0009
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XVI), em que A1 é alquila inferior, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido de
Lewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, TiCL, e semelhantes, em um solvente orgânico tal como tolueno xilenos e semelhantes, em uma temperatura maior do que cerca da temperatura ambiente, preferivelmente em uma tempe- ratura de cerca de 80°C, mais preferivelmente de cerca da tempe-ratura de refluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (lb).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel que contém dois heteroátomos de O podem ser alternativamente preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 4 abaixo.
Figure img0010
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (XVII), um composto conhecido ou um composto preparado de acordo com métodos conhecidos, é reagido com um composto adequada- 15 mente substituído de fórmula (XVIII), em que R° é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e - (alquila inferior)-(halogênio) um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, e semelhantes, em um solvente orgânico tal como 20 DMF, DMSO, e semelhantes, para produzir os compostos correspondentes de fórmula (lc).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel que contém dois heteroátomos de N podem ser preparados de acordo com o 25 processo esboçado no Esquema 5 abaixo.
Figure img0011
Conseqúentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (XVII), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos é reagido com um composto adequadamente substituído 5 de fórmula (XIX), em que R( é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)- (halogênio), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um catalisador tal como pTsOH, PPTS, e seme- lhantes, em um solvente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhantes, e em uma temperatura maior do que cerca da temperatura ambiente, preferivelmente cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (Id).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel que contém um heteroátomo de O e um de N podem ser alternativamente preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 6 abaixo.
Figure img0012
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (XVII) é reagido com um composto adequadamente substituído de fórmula (XX), em que R° é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)- (halogênio), na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, e semelhantes, em um solvente inorgânico tal como DMF, DMSO, e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (le).
Um versado na técnica identificará que compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados junto com 0 átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel podem ser alternativamente preparados de acordo com os processos esboçados nos Esquemas 4, 5 e 6 acima, por substituir um composto adequadamente substituído de fórmula (XXI)
Figure img0013
um composto conhecido ou composto preparado por métodos 10 conhecidos (por exemplo, como descrito no Exemplo 2 que segue), para o composto de fórmula (XVII). Um versado na técnica identificará que 0 composto de fórmula (XXI) entrará em equilíbrio com o composto correspondente de fórmula (XVII) na presença de água.
Compostos de fórmula (I) em que Rò é -OR6e R6 é diferente de 15 H podem ser preparados a parir do composto correspondente de fórmula (I- a), de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, alquilação, acilação, reação com um composto adequadamente substituído da fórmula R1-Br na presença de NaH, e semelhantes.
Compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H podem ser 20 preparados a partir do composto correspondente de fórmula (la), de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por alquilação. acilação, sulfonação, e semelhantes.
Um versado na técnica identificará que onde uma etapa de reação da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de solven- 25 tes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reaçáo também pode ser realizada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isô- meros podem ser separados por técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados tanto por síntese enanti- oespecífica como por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus componentes enantioméricos por técnicas comuns, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos pela formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguido por separação por cromatografia e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente u- sando métodos conhecidos da técnica.
A presente invenção inclui no seu escopo pró-fármacos dos compostos dessa invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no composto necessário. Dessa forma, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo “administrar” deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode ser estar especificamente descrito, mas que converte para o composto especificado in vivo após administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- fármacos adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso em medicina, os sais dos compostos dessa invenção referem-se a “sais farmaceuticamente aceitáveis” atóxicos. Outros sais, entretanto, podem ser úteis na preparação de compostos de acordo com es- 5 sa invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por misturar uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni- 10 co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis desses podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio e potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais for- 15 mados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amónio quaternário. Dessa forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, 20 clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, furna- rato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hi- drabamina, bromidrato, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbro- meto, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglu- 25 camina amónio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa- to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc- cinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoá cidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L- aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4- acetamidobenzóico, ácido (+)-canforico, ácido canforsulfônico, ácido (+)- (1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico. ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, áci- 5 do fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco- heptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléi- co, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido meta- 10 nossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- 15 tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo, amónia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)- etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera- 20 zina, hidróxido de potássio, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido zinco.
A presente invenção ainda compreende composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas que contêm um ou 25 mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas por misturar intimamente o composto ou compostos com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma grande variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por e- 30 xemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, estabi- lizantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, a- glutinantes, agentes desintegrantes, e semelhantes. Preparações orais sóli- 5 das também podem ser revestidas com substâncias tais como açucares ou ter revestimento entérico a fim de modular o sítio principal de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injetáveis também podem ser prepaid radas utilizando veículos aquosos junto com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, cujo veículo pode ter uma vari- 15 edade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na preparação das composições na forma de dosagem oral qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado. Dessa forma, para preparações orais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veícu- 20 los e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavo- rizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tal como, por exemplo, pós, cápsulas, pílulas (caplets), cápsulas de gelatina (gelcaps) e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, a- 25 glutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com revestimento entérico por técnicas comuns. Para parenterais, 30 o veículo compreenderá geralmente água estéril, e outros ingredientes, por exemplo, para finalidades tais como auxiliar na solubilidade ou para preservação, podem ser incluídos. Suspensões injetáveis também podem ser pre- paradas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregados. As composições farmacêuticas aqui contidas conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pós, injeção, colher de chá, e semelhantes, uma quantidade do ingre- 5 diente ativo necessária para liberar uma dose eficaz como descrito acima.
As composições farmacêuticas aqui contidas conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá e semelhantes, de cerca de 0,01-500 mg e podem ser dadas em uma dosagem de cerca de 0,05-500 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,05- 10 10 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1-5,0 mg/kg/dia, ou qual quer variação dentro disso. As dosagens, entretanto, podem ser alteradas dependendo da necessidade dos pacientes, da severidade da condição sendo tratada, e do composto sendo empregado. O uso tanto de administração diária como dosagem pós-periódica pode ser empregado.
Preferivelmente essas composições estão em formas de dosa gem unitária tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerossol de dose medida, ou s- prayslíquidos, gotas, ampolas, dispositivos de auto-injeção ou supositórios; para administração oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administra- 20 ção por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser a- presentada em uma forma adequada para administração semanal ou mensal; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como sal decanoate, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimi- 25 dos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes para comprimidos convencionais tal como amido, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma pré-formulação sólida que contém uma mistura ho- 30 mogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Quando se refere a essas composições de pré- formulação como homogêneas, pretende-se dizer que o ingrediente ativo es- tá disperso igualmente por toda a composição para que a composição possa ser facilmente subdivida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pilulas e cápsulas. Essa composição de pré-formulação sólida ê então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito 5 acima contendo de 0,1 a 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de outra maneira para fornecer uma forma de dosagem que oferece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um externo, o úl- 10 timo sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou tenha sua liberação retardada. Vários de materiais podem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais 15 incluindo vários ácidos poliméricos com tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, sus- 20 pensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes e de suspensão adequados para suspensões a- quosas incluem gomas naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dex- 25 trano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou ge-latina.
O método de tratar distúrbios ou condições moduladas pelo receptor de androgeno descrito na presente invenção também pode ser realizado usando uma composição farmacêutica que compreende qualquer um 30 dos compostos definidos aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 500 mg, preferivelmente cerca de 1 a 100 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, fla- vorizantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação retardada e de liberação sustentada), grânulos, e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de dois, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de emplastros transdérmicos bem conhecidos daqueles versados na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação trans- dérmico, a administração da dosagem será, logicamente, contínua ao invés de intermitente durante todo o regime de dosagem,
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ativo do fármaco pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável atóxico tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tal como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais ou sintéticas tal como a- cácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes.
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade- quadamente flavorizados tais como as gomas sintéticas e naturais, por e- xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e semelhantes. Para administração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotõnicas que geralmente contêm conservantes adequados são emprega- 5 das quando administração intravenosa é desejada.
O composto da presente invenção também pode ser administrado na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tal como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, ou vesículas multila- melares. Lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fos- 10 folipídios, tal como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos da presente invenção também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de 15 fármacos direcionáveis. Tais polímeros também podem incluir polivinilpirroli- dona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidróxi- etilaspartamidafenol, ou polietil eneoxidopolilisina substituído com resíduo de palmitoila. Além disso. Os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter liberação 20 controlada de um fármaco, por exemplo ácido polilático, caprolactona de po- liepsilon, ácido poliidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, poliidropira- nos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
Compostos dessa invenção podem ser administrados em qual- 25 quer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o tratamento de distúrbios ou condições moduladas pelo receptor de andrógeno for necessário.
A dosagem diária dos produtos pode ser alterada por uma ampla faixa de 0,01 a 500 mg por ser humano adulto por dia. Para administra- 30 ção oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150; 200; 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin- tomático da dosagem ao paciente tratado. Uma quantidade eficaz do fárma- co é geralmente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cerca de 0,5 até cerca de 10.0 mg/kg de peso corporal por dia, o mais 5 preferivelmente, de cerca de 0,1 até cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Dosagens ótimas a ser administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variará com o composto par- ticular usado, o modo de administração, a força da preparação, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, peso, doença e tempo de administração resultarão na necessidade de ajustar dosagens.
Os seguintes Exemplos são descritos para auxiliar no entendi- mento da invenção, e não são pretendidos e não devem ser considerados por limitar de nenhuma forma a invenção descrita nas reivindicações que seguem posteriormente.
Nos Exemplos que seguem, alguns produtos de síntese são listados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por um versado na técnica que o termo “resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma. uma goma, um xarope, e semelhantes.
Exemplo 1 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2.2-trif lúor-etanol
Figure img0014
Um frasco de 1L com quatro gargalos equipado com um contro lador de termopar, um agitador mecânico suspenso, um condensador e um adaptador de entrada/saída de nitrogênio foi carregado com 4,5-dicloro-1,2- fenilenodiamina (71,3 g, 0,403 mol), ácido trifluorolático (87,0 g, 0,604 mol) e HCI 4N (340 mL). A mistura de reação foi aquecida por 18 h em refluxo (100QC). A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e então diluída com EtOAc (1 L) e H2O (1L). A solução foi lentamente tratada com NaHCO3 (500 g) até pH 8-9. Após ter cessado a efervescência, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1L). A fase orgânica combinada foi lavada com H2O (1 L) e solução salina saturada (1 L); seca com MgSO4, filtrada e evaporada até secar para produzir um resíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea u- sando SiO2 (2 kg) e EtOAc 10%/CH2CI2 (2 L) e EtOAc 20°/o/CH2CI2 (32 L) e o produto seco in vacuopor 18h a 60°C para se obter o composto do título como um sólido amarronzado.
Exemplo 2
1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona
Figure img0015
Um frasco de 3 L com quatro gargalos equipado com um controlador de termopar, um agitador mecânico suspenso, um funil de adição e um 15 adaptador de entrada/saída de nitrogênio foi carregado com 1-(5,6-dicloro- 1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanol (91,0 g, 0,32 mol), 4-metóxi- TEMPO (14,3 g, 0,077 mol), e KBr (4 g, 0,0336 mol) em THF (900 mL). A solução marrom homogênea foi agitada por 15 min com resfriamento para -109C. Após o resfriamento, NaOCI (670 mL) foi adicionado gota a gota du- 20 rante um período de 1/2h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1,5 L) e H2O (1,5 L). Quando a efervescência cessou, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (2 L); seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura para produzir um resíduo bruto. O resíduo bruto foi 25 purificado por cromatografia instantânea usando SiO2 (1 kg) e EtOAc 40%/hexanos (24 L) e o produto seco in vácuo por 18 h a 50eC para se obter 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona como um sólido amarelo.
Exemplo 3
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-en-2-ol (n9 1)
Figure img0016
1 -(5,6-Dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,41 g; 4,99 mmols), brometo de alila (0,85 mL; 10,05 mmols) e índio (1,15 g; 5 10,05 mmols) foram suspensos em THF (50 mL) e HCI 0,01 M (150 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos com Na2SO4. O óleo bruto marrom resultante foi purificado por cromatografia 10 de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido castanho.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,79 (s, 2H), δ 5,59 (m, 1H), δ 5,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), δ 5,07 (d, J= 11 Hz, 1H), δ 3,13 (dd, J = 6,8, 14,3 Hz, 1H), δ 2,88 (dd, J = 7,2, 14,3 Hz, 1H) MS calculado para C12H9CI2F3N2O: 325,11 MS medido: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-1).
Enantiômero-(+) de 2-(5,6-Dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent- 4-en-2-ol (n9 23) e (-)-Enantiomero de 2-(5,6-Dicloro-1/-/-benzoimidazol-2-il)- 1,1,1 -triflúor-pent-4-en-2-ol (n9 24)
Uma porção do produto preparado de acordo com o procedi mento descrito acima foi dissolvida em isopropanol 20%/hexano e cromato- grafada usando uma coluna ChiralPak AD 5x50 cm (taxa de fluxo 70 mUmin, fase móvel isopropanol 10%/hexano) com o enantiômero (+) (n9 23) eluindo primeiro seguido pelo enantiômero (-) (n9 24). Dados de 1H RMN e Espectro de Massa para os dois compostos isolados foram idênticos ao do Composto n9 1 isolado acima.
Exemplo 4
2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-penta-3l4-dien-2-ol (n9 3) e 2-(516-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol (n9
Figure img0017
1 -(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,42 g; 5,03 mmols), brometo de propargil (80% em tolueno; 1,10 mL; 15,4 mmols) e índio (1,56 g; 13,6 mmols) foram suspensos em THF (50 mL) e HCI 0,01 M (150 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 10 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos com Na2SO4. O óleo marrom bruto resultante era uma mistura de 2-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-penta-3,4-dien- 2-ol e 2-(5,6-dicloro-1/7-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol que foi purificada por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos).
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-penta-3,4- dien-2-ol foi isolado como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (300 MHz, CD3CN): δ 7,82(s, 2H), δ 5,93 (t, J = 6,7 Hz, 1H), δ 5,16 (d, J = Q,6Hz, 1H) MS calculado para CI2H7CI2F3N2O: 323,10 20 MS medido: 323, 325 (M+H); 321,323 (M-1).
2-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol foi isolado como um sólido amarelo-alaraniado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,82 (s, 2H), δ 3,35 (dd, J = 2,6, 16,8 Hz, 1H), δ3,11 (dd, J = 2,6, 17,0 Hz, 1H), 05,59 (m, 1H), δ2,18 (s, 1H) 25 MS calculado para C12H7CI2F3N2O: 323,10 MDS medido: 323, 325 (M+H); 321,323 (M-1).
Enantiômero (+) de 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-penta- 3,4-dien-2-ol (ng 31) e Enantiómero (-) de 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2- il)-1 ,1 ,1-triflúor-penta-3,4-dien-2-ol (nQ 32)
Uma porção do produto do Composto nQ 2 isolado preparada de acordo com o procedimento descrito acima foi dissolvida em etanol 20%/heptano e cromatografada usando uma coluna ChiralPak AD 5x50 cm (taxa de fluxo 70 ml/min, fase móvel etanol 20%/heptano) com o enantiómero (+) (nQ 31) eluindo primeiro seguido pelo enantiômero (-) (n2 32). Dados de H RMN e Espectro de Massa para os dois compostos isolados foram idênticos ao do Composto ns 2 isolado acima.
Exemplo 5
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (ng 4)A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2.2-triflúor-etanona (326 mg) em THF (10 mL) -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio 15 (2,42 mL de 1,0 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agita da em 09C por duas horas. A mistura resultante foi esfriada rapidamente com H2O e HCI 1N, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%- 20 40%/hexanos para se obter uma goma amarela. A goma amarela foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada com hexanos para se obter o composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, de-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H). 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd. 1H, J= 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 25 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H. J = 10,8 Hz) MS (M-1) = 309.
Exemplo 6
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-metil-pent-3,4-dien- 2-ol (n2 6)
Figure img0018
1 -(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,61 g; 2,2 mmols), 1-bromo-2-butino (1,7 mL; 18,8 mmols) e índio (2,49 g; 21,7 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,045 M (20 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos com Na2SO4. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,76 (s, 2H), δ 5,08 (m, 2H), δ 1,88 (s, 3H) MS calculado para C13H9CI2F3N2O: 337,12 MS medido: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-1).
Composto n2 33 (também conhecido como 2-(5,6-dicloro-1H- benzoimidazol-2-yl)-1,1,1-triflúor-hex-4-in-2-ol) foi preparado como um subproduto secundário da reação acima descrita e isolado como um resíduo.
Exemplo 7 3-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4,4,4-triflúor-3-hidroxibutironitrila)
Figure img0019
A uma solução de acetonitrila seca (0,4 mL) em THF (10 mL) a -78QC foi adicionado n-BuLi (2,9 mL de 2,5 M em hexanos). A mistura resul- tante foi agitada por 45 min a -78δC. À solução foi então adicionada uma solução de 1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (930 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a -789C por uma hora. A reação foi extinta com NH4CI (aq) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada e secos com Na2SO4. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 0-15%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,31 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,59 (ABq, 2H, JAB = 16,9 Hz, Δv AB= 59 Hz).
Exemplo 8
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-3-in-2-ol (n9 8)
Figure img0020
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (535 mg) em THF (10 mL) a -78 C foi adicionado brometo de 1 -propinil magnésio (8 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 0δC por 3 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio- tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,10 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 1,97 (s, 3H). MS (M-1) = 321,1
Exemplo 9
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-metil-but-3-en-2-ol (n9 9)
Figure img0021
A 1 -(5,6-d iclo ro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (793 mg) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado brometo de isopropenil magnésio (12,3 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 09C por 5 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma la-ranja. A goma laranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada com hexanos para se obter o composto do título como um sólido cor de pêssego. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,75 (br, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.
Exemplo 10
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-1 -fenil-etanol (n9 10)
Figure img0022
A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (595 mg) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado brometo de fenil magnésio 20 (4,6 mL de 1 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada a 09C por 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com H2O e HCI 1 N, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter 0 composto do título como um sólido castanho. MS calculada para C15H9CI2F3N2O: 360,00, encontrada: 361 5 (M+1).
Exemplo 11
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-4-metil-pent-4-en-2-ol (ng13)
Figure img0023
A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (609 mg) em THF (4 mL) e H2O (12 mL) em temperatura ambiente foi adi cionado 3-bromo-2-metil-propeno (0,31 mL), seguido por pó de índio (279 mg, -100 mesh). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma “cama” de Celite®, enxaguada com EtOAc, as camadas separadas, a camada aquosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio- tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma laranja. A goma laranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada com hexanos para se obter o composto do título como um sólido laranja. H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (br, 1H), 7,69 (br, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,98 (ABq, 2H, JAB = 14,3 Hz, ΔvAB = 120,4 Hz), 1,54 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.
Exemplo 12
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-4-metil-pent-3-en-2-ol (n914)
Figure img0024
A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona 5 (565 mg) em THF (5 mL) a 0eC foi adicionado reagente de Grignard, que ti nha sido recentemente preparado a partir de 1-bromo-2-metil-propeno (0,51 mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (146 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma “cama” de Ce- 10 lite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada a- quosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade 15 mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,73 (br, 2H), 5,91 (s, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados. MS (M+1) = 339,0
Exemplo 13 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-c/'s-pent-3-en-2-ol (ng 15)
Figure img0025
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (510 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, que tinha sido recentemente preparado a partir de c/s-1-bromo-1-propeno (1,07 mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (306 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma “cama” de Ce- 5 lite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada a- quosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade 10 mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,77 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,07-6,12 (m, 1H), 6,01-6,05 (m, 1H), 1,52 (dd, 3H, J= 1,2, 6.9 Hz), prótons de NH e OH não foram observados. MS (M+1) = 325,1
Exemplo 14 2-(5,6-Dicloro-1 -benzoimidazol-2-il)-1.1,1-triflúor-trans-pent-3-en-2-ol (n216)
Figure img0026
A 1 -(5,6-dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona 20 (636 mg) em THF (5 mL) a OüC foi adicionado reagente de Grignard, que tinha sido recentemente preparado a partir de trans-1-bromo-1-propeno (1,35 mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (382 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma “cama” de 25 Celite , enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,79 (br, 1H), 7,71 (br, 1H), 5 6,13 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 1H), 1,82 (d aparente, 3H, J= 4,9 Hz), prótons de NH e OH não foram observados. MS (M+1) = 325,1.
Exemplo 15
4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-5.5,5-triflúor-pent-2-ino-1,4-diol (n9 17}
Figure img0027
A 1 -(5,6-dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (3,2 g) em THF (40 mL) a 0°C foi adicionado reagente de lítio que tinha sido recentemente preparado a partir de tetraidropiran-2-propinilóxi (1,6 mL) e n- BuLi (4,5 mL de 2,5 M em hexanos) em THF (20 mL) (agitado a -789C por 15 duas horas). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma “cama” de Celite , enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia 20 instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 5%- 30%/hexanos para se obter um sólido laranja. A uma solução de éter de THP (2,28 g, veja procedimento acima) em metanol (25 mL) foi adicionado monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (2,05 g) e a mistura resultante foi agitada em temperatura 25 ambiente por 2 h. A mistura de reação foi então extinta com Na2CO3 (aq), extraída com EtOAc e seca com Na2SO4 para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluiçao com EtOAc 5%-35%/hexanos para se obter o composto do título como um sólido laranja. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,16 (br, 1H), 8,66 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J= 6,1 Hz), 4,23 (d, 2H, J= 6,0 Hz) MS (M+1) = 339.
Exemplo 16
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-tl)-1,1,1 -triflúor-3,3-dimetil-pent-4-en- 2-ol (n9 25)
Figure img0028
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,31 g; 1,09 mmol), brometo de 3,3-dimetilalila (90%; 1,40 mL; 10,8 mmols) e índio (1,26 g; 11,0 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), 6,18 (dd, 1H, J = 1,3, 10,9 Hz), 5,14 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) MS calculado para C14H-13CI2F3N2O: 353,17 MS medido: 353, 355 (M+H); 351,353 (M-1).
Exemplo 17
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-metil-pent-4-en-2-ol (ng 26)
Figure img0029
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,31 g; 1,09 mmol), brometo de crotila (1,2 mL; 11,8 mmols) e índio (1,26 g; 11,0 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extra- tos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como uma mistura 2:1 de diastereômeros como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), (Mistura de diaste reômeros) δ 5,92 e δ 5,78 (m, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 5,26 e δ 4,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), (Mistura de diastereômeros) 0 5,17 e 0 4,92 (d, J = 10,3 Hz, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 3,26 e δ 3,18 (m, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 1,16 e δ ,86 (d, J = 6,9Hz, 3H) MS calculado para C13HHCI2F3N2O: 339,14 MS medido: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-1)
Exemplo 18
Ácido 2-[2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi- propill-acrílico (n9 27)
Figure img0030
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,30 g; 1,05 mmol), ácido 2-(bromometil) acrílico (1,80 g; 10,9 mmols) e índio (1,23 g; 10,7 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 50%/hexa- nos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,78 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J=10,3 Hz, 1H) MS calculado para Ci3H9CI2F3N2O3: 369,12 MS medido: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-1).
Exemplo 19
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-fenil-pent-4-en-2-ol (ng 28)
Figure img0031
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,30 g; 1,04 mmol), brometo de cinamila (1,6 mL; 10,5 mmols) e índio (1,22 g; 10,7 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN); δ 10,63 (br s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 10,0, 18,7 Hz, 1H), 5,32 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 1.5, 10,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H) MS calculado para C18H13CI2F3N2O: 401,21 MS medido: 401,403 (M+H); 399, 401 (M-1).
Exemplo 20
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1.1-triflúor-5-fenil-pent-4-in-2-ol (ng 34)
Figure img0032
2-(5,6-Dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol (0,27 g; 0,83 mmol), iodobenzeno (0,14 ml; 1,3 mmol), diclorobis(trifenil- fosfino)paládio (31,7 mg; 0,045 mmol), iodeto de cobre (17,8 mg; 0,093 mmol) e trietilamina (0,25 mL; 1,8 mmol) foram suspensos em THF (5 mL) e a mistura resultante agitada vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo e o óleo marrom bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; éter 50%/CH2CI2) para se obter o composto do título como um sólido laranja-amarelado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,90(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 3,54 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H) MS calculado para Ci8HnCI2F3N2O: 399,19 MS medido: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-1).
Exemplo 21
2-(1 -Hidróxi-1 -trifluorometil-but-3-enil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimida- zol-5-carbonitrila (n9 38)
Figure img0033
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-5-car- bonitrila (0,31 g; 0,95 mmol), brometo de alila (0,82 mL; 9,5 mmols) e índio (1,09 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) e HCI 0,03 M (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos com Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 7,1, 14,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 7,2, 14,3 Hz, 1H) MS calculado para CI4H9F6N3O: 349,23 MS medido: 350 (M+H); 348 (M-1).
Exemplo 22
2-(1 -Hidróxi-1 -trifluorometil-but-3-inil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimida- zol-5-carbonitrila (n9 39)
Figure img0034
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-5-car- bonitrila (0,31 g; 0,94 mmol), brometo de propargil (80% em tolueno; 1,1 mL; 12,3 mmols) e índio (1,08 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) e HCI 0,03 M (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,29 (s, 1H), δ 8,15 (s, 1H), 3,39 (dd, J = 2,6, 17,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 2,7, 17,1 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 2,7Hz, 1H) MS calculado para C14H7F6N3O: 347,22 MS medido: 348 (M+H); 346 (M-1)
Exemplo 23
2-(516-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-hex-5-en-2-ol (ng 40)
Figure img0035
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (595 mg) em THF (3 mL) a -78°C foi adicionado brometo de 3-butenil magnésio (7,8 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada em 0QC por 4 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraída 20 com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio-tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de Et2O e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido 25 castanho. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,53-5,81 (m, 1H), 4,89-5,00 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,99-2,23 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H) MS (M+1) = 339,0
Exemplo 24
2-(1 -Hidróxi-2-metil-1 -trífluorometil-buta-2,3-dienil)-6-trifluorometil-1 H- benzoimidazol-5-carbonitrila (n9 41)
Figure img0036
2-(2,2,2-Trifluor-acetil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-car- 5 bonitrila (0,31 g; 0,94 mmol), 1-bromo-2-butino (0,85 mL; 9,4 mmols) e índio (1,09 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) e HCI 0,03 M (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os ex- 10 tratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos com Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,00 15 (dd, J = 3,1, 6,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H) MS calculado para Ci5H9F6N3O: 361,24 MS medido: 362 (M+H); 360 (M-1)
Exemplo 25
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3,4-dimetil-pent-3-en- 20 2-ol (n9 42)
Figure img0037
A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (577 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, que tinha sido recentemente preparado a partir de 2-bromo-3-metil-2-buteno (1,73 mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (347 mg) em THF (5 mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma “cama” de Ce- lite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada a- quosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,77(s, 3H), 1,34 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados. MS (M+1) = 353,0
Exemplo 26
(+)-2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (n9 43) e (-)-2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (n9 44)
Figure img0038
O produto 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but- 3-en-2-ol (285 mg) foi então separado nos enantiômeros (+) e (-) através de HPLC em Chiralpak AD (5 x 50 cm), usando isopropanol 7% em heptano como o eluente (70 ml/min). 1H RMN (300 MHz, dc,-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 10.8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J= 10,8 Hz) MS (M-1) = 309. (+)-2-(5,6-dicloro-1/7-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-but-3-en-2-ol (n9 43) [a]CHCI3 = + 105 (c = 0,5 g/100 mL) (-)-2-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (ns 44) [a]CHCI3 = - 108 (c = 0,5 g/100 mL)
Exemplo 27
Éster etílico de ácido 2-hidróxi-2-trifluorometil-but-3-enóico
Figure img0039
A uma solução de 3,3,3-trifluoropiruvato de etila (14,2 g) em THF (200 mL) a -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio (84 mL de 5 1M em THF) gota a gota através de um funil de adição. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi paralisada por derramar a mistura sobre gelo. À mistura resultante foi então adicionado HCI 2N, a mistura foi extraída com EtOAc e seca com Na2SO4. Após concentração, o material bruto resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica e enxaguado com Et2O 50%/hexanos. A mistura resultante foi concentrada para se obter o composto do título como um óleo dourado.
Exemplo 28
Éster etílico de ácido 2-alilóxi-2-trifluorometil-but-3-enóico
Figure img0040
A uma solução de éster etílico de ácido 2-hidróxi-2-trifluorometil- but-3-enóico (3,6 g) em THF (100 mL) a 0GC foi adicionado hidreto de sódio 1,1 g de 60% em óleo), seguido pela adição de brometo de alila (2,3 mL) e iodeto de tetrabutil amónio (1,35 g). A mistura resultante foi então aquecida até o refluxo por 5 h. A reação foi cuidadosamente interrompida bruscamen- 20 te com NH4CI (aq), extraída com EtOAc e seca com Na2SO4. Após concentração, o material bruto resultante foi filtrado através de um tampão de gel de sílica e enxaguado com CH2CI2 20%/hexanos, então concentrada para se obter o composto do título como um óleo amarelo.
Exemplo 29
Éster etílico de ácido 2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-carboxílico
Figure img0041
A uma solução de éster etílico de ácido 2-alilóxi-2-trifluorometil- but-3-enóico (2,15 g, veja acima) em CH2CI2 (100 mL) em temperatura am- 5 biente foi adicionado o catalisador de Grubbs de 2- geração (Aldrich) (67 mg). A mistura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de um tampão de Celite'e gel de sílica, enxaguada com EtOAc e então concentrada para se obter o composto do título como um óleo amarelo.
Exemplo 30
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-il)-1H-benzoimidazol (n9 45)
Figure img0042
A 4,5-dicloro-1,2-diamina (1,56 g) em tolueno (10 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de dietil alumínio puro (0,55 mL) e a mistura de reação foi 15 deixada aquecer até a temperatura ambiente e então agitada por uma hora. À pasta de cor púrpura resultante, a 09C, foi adicionado éster etílico de ácido 2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-carboxílico (464 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e enão aquecida para 110QC por 20 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com HCI 6N, diluída com EtOAc e lavada com HCI 6N. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma laranja. A goma laranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada com hexanos para se obter o composto do título como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,14 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,62 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,26 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,98 (s, 2H) MS (M+1) = 323,0
Exemplo 31
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-tetraidro-furan-2-il)-1 H-benzoimidazol (ng 46)
Figure img0043
A 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-il)-1 H- benzi mid azol (95 mg) em metanol (5 mL) foi adicionado Ródio em alumina (32 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 através de um balão por 5 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de uma “cama” de Celite', enxaguada com Et2O e concentrada para se obter o composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,12 (br, 1H), 7,92 (br, 1H), 7,74 (br, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,07- 2,13 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H)
Exemplo 32
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-etil-1,1,1 -triflúor-penta-3,4-dien- 2-ol (ng 62)
Figure img0044
1-(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (2 g), 20 1-bromo-2-pentino (1,1 mL) e índio (983 mg) foram suspensos em THF (15 mL) e H2O (45 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água e acetato de etila, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada e secos com Na2SO4 para se obter um material bruto. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 5-30%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido cor de pêssego. 1H RMN (300 MHz. d6-DMSO): Ô 12,95 (br, 1H), 7,98 (br, 1H), 5 7,80 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 5,12 (m. 2H), 1.96-2,09 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H) MS (M+H) = 351
Exemplo 33
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3ldioxolan-2il)-1 H-benzimidazol (n2 47)
Figure img0045
1-(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,14 g; 4,02 mmols), 2-cloroetanol (0,83 mL; 12,4 mmols) e carbonato de potássio (1,68 g; 12,2 mmols) foram dissolvidos em DMF (18 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (80 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (2 x 50 15 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados até um sólido marrom-claro e o sólido marrom-claro purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 30%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,83 (s, 2H), δ 4,29 (m, 4H) MS calculado para CnH7CI2F3N2O2: 327,09 MS medido: 327, 329(M+1); 325, 327 (M-H).
Exemplo 34
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-ri ,3]dioxan-2-il)-1 H-benzimidazol (n2 51)
Figure img0046
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (2,13 g; 7,51 mmols), 2-cloroetanol (1,90 mL; 22,7 mmols) e carbonato de potássio (3,13 g; 22,6 mmols) foram dissolvidos em DMF (14 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato 5 de etila (100 mL), lavada com água (80 mL) e solução salina saturada (2 x 80 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados até um sólido marrom-claro e o sólido marrom-claro purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido amarelo-claro. H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,84 (s, 2H), δ 4,14 (m, 2H), δ 3,95 (m, 2H), δ 2,16 (m, 2H) MS calculado para CI2H9CI2F3N2O2: 341,11 MS medido: 341,343 (M+1); 339, 341 (M-H).
Exemplo 35
15 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-imidazolidin-2-il)-1 H-benzimidazol (ns 60)
Figure img0047
1 -(5,6-Dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,02 g; 3,61 mmols), etileno diamina (0,74 mL; 11,04 mmols) e monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (0,12 g; 603 mmols) foram suspensos em tolueno (80 mL), então aquecidos até refluxo com um “trap” Dean-Stark por 3 horas. Após 3 horas, etileno diamina (0,74 mL; 11,04 mmols) foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi deixada refluir com o “trap” Dean-Stark por 18 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuoaté um resíduo bruto marrom. O resíduo bruto marrom foi dissolvido em acetato de etila (60 mL), lavado com água (3 x 50 mL) e solução salina satu- rada (50 mL), então seco com Na2SO4. O agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuoaté um óleo marrom bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 50%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido laranja-claro. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,80 (s, 2H), δ 3,32 (br s, 2H), δ 3,06 (m, 2H) MS calculado para C11H9CI2F3N4: 325,12 MS medido: 325, 327 (M+1), 323, 325 (M-H).
Exemplo 36
5,6-Dicloro-l -piridin-2-ilmetil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxin-2-il)-1 H- benzimidazol (n9 48)
Figure img0048
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 /7-benzimidazol (0,37 g; 1,1 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL), tratado com NaH 60% em óleo mineral (9,14 g; 3,5 mmols) e agitado sob uma atmosfera de nitrogênio por 20 minutos. Subseqüentemente, bromidrato de (bromometil)piridina (0,44 g; 1,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e éter de dietila (25 mL), lavada com água (30 mL) e solução salina saturada (3x30 mL), então seca com Na2SO4. O material bruto trado foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato 50%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido quiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H), δ 7,96 (s, 1H), δ 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), δ 7,67 (s, 1H), δ 7,24 (m, 1H), δ 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), δ 5,67 (s, 2H), δ 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), δ 3,95 (m, 2H) MS calculado para CI7HI2CI2F3N3O2: 418,20 MS medido: 418, 420 (M+H). concen- de etila esbran-
Exemplo 37
6-Trifluorometil-2-(2-trifluorometil-[1,3ldioxolan-2-il)-1 H-benzimidazol-5- carbonitrila (ng 59)
Figure img0049
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-car- bonitrila (0,50 g; 1,5 mmol), foi dissolvido em DMF (4 mL), então tratado com 2-cloroetanol (0,35 mL; 5,2 mmols) e carbonato de potássio (0,73 g; 5,3 mmols). A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (40 mL) e éter dietílico (40 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (3 x 30 mL), então seca com Na2SO4. A mistura de reação foi filtrada, concentrada para se obter um sólido marrom-claro, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 100%) para se obter o composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,31 (s, 1H), δ 8,17 (s, 1H), δ 4,36 (m, 2H), δ 4,30 (m, 1H) MS calculado para C13H7F6N3O2: 351.20 MS medido: 352 (M+1), 350(M-H).
Exemplo 38
Procedimento Geral para Alquilação de 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil- [1,3ldioxolan-2-il)-1 H-benzimidazol
Figure img0050
A uma suspensão de NaH (1,25 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionada uma solução de 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)- 1 H-benzimidazol (1,0 mmol) em DMF seco (5 mL). Após agitação da mistura de reação em temperatura ambiente por 30 min, 0 eletrófilo adequadamente substituído (1-10 eq) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então vertida sobre água (125 mL) com agitação rápida. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia instantânea (SiO2, dem) para se obter o produto. Após o procedimento geral descrito acima, os seguintes com- postos da presente invenção foram preparados. Após o nome de cada com posto está listado o eletrófilo adequadamente substituído usado na reação.
Exemplo 39
5,6-Dicloro-1 -metil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 H- benzoimidazol (n9 52)
Figure img0051
Exemplo 40
1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-5n6-dicloro-2-(2-trifluorometil- 10 [1,3]dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (ng 58)
Figure img0052
Eletrófilo: (2-Bromo-etóxi)-tert-butil-dimetil-silano. Ms (m/z): 485 (MH+)
Exemplo 41
[5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,31dioxolan-2-il)-benzoimidazol-1-ill- acetonitrila (n9 53)
Figure img0053
Eletrófilo: Bromoacetonitrila Ms (m/z): 366 (MH+)
Exemplo 42
Éster metílico de ácido r5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-ri,3]dioxolan-2-il)- benzoimidazol-1-il]-acético (ng 57)
Figure img0054
Eletrófilo: lodoacetato de metila Ms (m/z): 399 (MH+)
Exemplo 43
5,6-Dicloro-l -etil-2-(2-trifluorometil-ri ,3]dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (n9 56)
Figure img0055
Eletrófilo: lodeto de etila
Exemplo 44 1 -Alil-5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol
(n9 55)
Figure img0056
Eletrófilo: Brometo de alila Ms (m/z): 367 (MH+)
Exemplo 45
5,6-Dicloro-1 -prop-2-inil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 H- benzoimidazol (n9 54)
Figure img0057
Eletrófilo: Brometo de propargila Ms (m/z): 365 (MH+)
Exemplo 46
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-oxazolidin-2-il)-1 H-benzimidazol (n9 61)
Figure img0058
1 -(5,6-Dicloro-1 /7-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (594 mg), bromidrato de 2-bromoetilamina (860 mg) e carbonato de potássio (871 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (2 x 20 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 40%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO): δ 13,19 (s, 1H), 8,01 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,01 (br, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,39-3,41 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H) MS calculado para CnHgCLFsNsO: 325,00, medido como: 326 (M+1).
Exemplo 47
[2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-4-ill- metanol (ng 49)
Figure img0059
1 -(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (503 mg), 3-cloro-1,2-propano-diol (393 mg) e carbonato de potássio (491 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (2 x 20 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 40%/hexanos), seguido pela lavagem do sólido com CH2CI2/hexanos para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): δ 13,06 (br, 1H), 7,92 (br, 2H), 5,13 (br, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,46 (t aparente, 1H, J = 7,7 Hz), 4,10 (t a- parente, 1H, J = 7,3 Hz), 3,52-3,63 (m, 2H) MS calculado para Ci2H9CI2F3N2O3: 355,99 Medido: 357 (M+1).
Exemplo 48
5,6-Dicloro-2-(4-clorometil-2-trifluorometil-ri,3ldioxolan-2-il)-1H-benzi- midazol (n9 50)
Figure img0060
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (611 mg), 1,3-dicloro-2-propanol (557 mg) e carbonato de potássio (597 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (2 x 20 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de coluna (SiOs; acetato de etila 40%/hexanos), seguido pela lavagem do sólido com CH2CI2/hexanos para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): δ 13,40 (br, 1H0, 8,05 (br, 1H), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J=11,8, 4,4Hz), 3,86 (dd, 1H, J=11,0, 6,2 Hz) MS calculado para C^HeChFs^^: 373,96 Medido como 375 (M+1)
Exemplo 49
2-(5,6-Dicloro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-in-2-ol (n9 35)
Figure img0061
A uma solução de Composto n9 2 preparado como no Exemplo 4 acima (323 mg, 1 mmol) em DMF seco foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 30 min, resfriada para 09C e tratada com io- dometano (63 pL, 1 mmol). Após agitação por quatro horas, TLC indicou o consumo do material de partida. Foi adicionada água e o produto foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com LiCI 15% e então solução salina saturada. Após a secagem (MgSO4), o solvente foi removido in vacuopara se obter o composto do título como um sólido. MS(m/z): 338 (M+H)
Enantiômero (+) de 2-(5,6-Dicloro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1- triflúor-pent-4-in-2-ol (n9 36) e Enantiómero (-) de 2-(5,6-Dicloro-1-metil-1 H- benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-in-2-ol (n9 37)
Compostos nδ36 foram similarmente preparados de acordo com o procedimento descrito acima, começando com o enantiômero (+). Composto n9 31, preparado como no Exemplo 4 acima.
Compostos nδ37 foram similarmente preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49 acima, começando com o enantiômero (-). Composto n5 32, preparado como no Exemplo 4 acima.
Exemplo 50
Ensaio in vivo do Peso da Próstata Ventral e Levantador do Ànus Ratos Imaturos Ratos Sprague Dawley machos castrados imaturos (aproximadamente 50 g) (Charles River) foram tratados uma vez por dia por cinco dias com o composto de teste (geralmente dado oralmente em 40 mg/kg em um 10 volume de 0,3 ml, em veículo de ciclodextrina 30% ou metilcelulose 0,5%) e com propionato de testosterona (dado subcutaneamente por injeção na nuca em 2 mg/kg, em um volume de 0,1 mL em óleo de gergelim). No sexto dia, os ratos foram sacrificados por asfixia com dióxido de carbono. As próstatas ventrais e levantores do ânus foram removidos e seus pesos líquidos deter- 15 minados. A atividade do composto de teste foi determinada como o percentual de inibição do peso do tecido aumentado por testosterona, com um grupo de controle tratado com veículo definido como zero por cento e o grupo de controle tratado apenas com testosterona definido como 100%.
Ratos Maduros
Ratos Sprague Dawley machos castrados maduros (aproxima damente 150-200 g) (Charles River) são similarmente testados de acordo com o procedimento descrito acima. Os ratos foram tratados por duas semanas com, 0,4 mg/kg de propionato de testosterona usado como controle positivo.
Compostos representativos da presente invenção foram testa dos de acordo com o procedimento descrito acima, com resultados como os listados na Tabela 3 abaixo. Para efeito sobre a próstata - isto é, um antagonista - um composto de teste é listado como “ativo” na Tabela abaixo se o peso da próstata sem peso ajustado foi < 40 mg ou o % de inibição do peso 30 da próstata, ajustado para o peso corporal foi 40% em dosagem de 2 mg/dia. Para efeito sobre o levantador do ânus - isto é, um agonista - um composto de teste é listado como “ativo” na Tabela abaixo se o peso do le- vantador do ânus sem ajuste de peso foi > 40 mg ou o % de estimulação do peso do levantador do ânus, com ajuste para o peso corporal foi £ 40% com dosagem de 2 mg/dia.
Observe que apesar de alguns dos compostos listados na Tabe- 5 la 3 terem mostrado um efeito sobre o peso da próstata e/ou levantador do ânus ou não, eles são listados aqui como “inativos” já que eles não atingiram os critérios especificados definidos acima. Tabela 3
Figure img0062
Figure img0063
Exemplo 51
Como uma modalidade específica de uma composição oral, 50 mg de Composto nQ 43 preparado como descrito no Exemplo 26 acima são formulados com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma 5 quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gelatina dura de tamanho O.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, deverá se compreendido que a prática da invenção abrange todas as varia- 10 ções comuns, adaptações e/ou modificações como estando dentro do escopo das reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
Figure img0064
em que R1 é hidrogênio; R2 e R3 são cada um cloro; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila, Z-2-propen-3-ila e (+)-vinil; R5 é OH; alternativamente, R4 e R5 são tomados juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2-[1,3] dioxolanila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio; R2 e R3 são cada um cloro; R4é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila, Z-2-propen-3-ila e (+)-vinil; R5 é OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio; R2 e R3 são cada um cloro; R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2-[1,3]-dioxolanila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a estrutura
Figure img0065
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação 1.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é feita pela mistura de um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Processo para preparar uma composição farmacêutica, carac-terizado pelo fato de que compreende misturar um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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