BRPI0706726A2 - benzimidazóis 2-substituìdos como modulares seletivos de receptor de andrógeno (sarms) - Google Patents

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James C Lanter
Raymond A Ng
Zhihua Sui
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

BENZIMIDAZOIS 2-SUBSTITUIDOS COMO MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTOR DE ANDROGENO (SARMS). A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol 2-substituidos, composições farmacêuticas que os contêm e seus usos no tratamento de distúrbios e condições moduladas pelo receptor de andrógeno.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZIMIDA-ZÓIS 2-SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES SELETIVOS DE RE-CEPTOR DE ANDRÓGENO (SARMS)".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimida-zol 2-substituídos, composições farmacêuticas que os contêm e seu uso notratamento de distúrbios e condições moduladas pelo receptor de andróge-no. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis notratamento, por exemplo, de carcinoma de próstata, hiperplasia prostáticabenigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama,acne, AIDS, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção se-xual feminina, disfunção sexual masculina, ou como um intensificador de Ii-bido, como um contraceptivo masculino, como um intensificador de desem-penho masculino, e/ou para substituição muscular em recuperação de quei-maduras.
Antecedentes da Invenção
Andrógenos são os hormônios esteróides anabólicos de ani-mais, que controlam a massa muscular e esquelética, a maturação do siste-ma reprodutivo, o desenvolvimento de características sexuais secundárias, ea manutenção da fertilidade no macho. Em mulheres, a testosterona é con-vertida para estrogênio na maioria dos tecidos-alvo, mas os andrógenos emsi podem desempenhar um papel na fisiologia feminina normal, por exemplo,no cérebro. O andrógeno principal encontrado no soro é a testosterona, eesse é o composto eficaz em tecidos tal como os testículos e pituitária. Napróstata e na pele, a testosterona é convertida para 5a-diidrotestosterona(DHT) pela ação de uma 5a-redutase. DHT é um andrógeno mais potente doque a testosterona porque ela se liga mais fortemente ao receptor de andrógeno.
Da mesma forma que todos os hormônios esteróides, os andró-genos se ligam a um receptor específico dentro das células dos tecidos-alvo,nesse caso o receptor de andrógeno. Esse é um membro da família de fatorde transcrição de receptor nuclear. A ligação de andrógeno ao receptor ativae faz com que ele se ligue a sítios de ligação de DNA adjacentes aos genes-alvo. A partir daí, ele interage com proteínas co-ativadoras e fatores detranscrição básicos para regular a expressão do gene. Dessa forma, atravésdo seu receptor, os andrógenos causam alterações na expressão gênica emcélulas. Essas alterações basicamente têm conseqüências sobre a produçãometabólica e diferenciação ou proliferação da célula que são visíveis na fisio-Iogia do tecido-alvo.
Embora moduladores da função de receptor de andrógeno te-nham sido empregados clinicamente por algum tempo, tanto compostos es-teroidais (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab(2001), 86, pp 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23,pp1355-1390), como não esteroidais (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77(6), pp 776-784) têm responsabilidades significativas relacionadas aos seusparâmetros farmacológicos, incluindo ginecomastia, sensibilidade de mamae hepatotoxicidade. Além disso, interações farmacológicas foram observa-das em pacientes que receberam terapia de anticoagulação usando couma-rínicos. Finalmente, pacientes com sensibilidade à anilina poderiam ser com-prometidos elos metabólitos de antiandrógenos não esteroidais.
Agonistas e antagonistas não esteroidais do receptor de andró-geno são úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças.
Mais particularmente, antagonistas do receptor de andrógeno poderiam serempregados no tratamento de câncer de próstata, hiperplasia prostática be-nigna, hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mamae acne. Agonistas do receptor de andrógeno poderiam ser empregados emcontracepção masculina, aumento de desempenho masculino, assim comono tratamento de câncer, AIDS, caquexia, e outros distúrbios. Adicionalmen-te, agonistas do receptor de andrógeno são úteis na promoção de recupera-ção de queimaduras, (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes,D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administra-do tion in severely burned children, Surqerv, (2004), 136(2), pp 219-224).
Contudo, existe uma necessidade por antagonistas não esteroi-dais de pequena molécula do receptor de andrógeno. Agora descreve-seuma nova série de derivados de benzimidazol 2-substituídos úteis como mo-duladores de receptor de andrógeno.
Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, -(CH2)-(C2^aIqueniIa), -(CH2)-(C2.4alquinila), alquila inferiorfluorada, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-IieteroariIa, -(CH2)-arila, -S02-(alquilainferior), -S02-(fenila), -S02-(tolila), -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquilainferior)-C(0)-0-(alquila inferior), -(alquila inferior)-0-(alquila inferior),-(alquila inferior)-S(O)0-2-(alquila inferior) e -(alquila inferior)-0-Si(CH3)2(t-butila);
R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alquila in-ferior substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituídocom halogênio, ciano, nitro, amino, alquila inferior amino, di(alquila inferior)-amino, -C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRaRb, -S(O)0-2-(alquila inferior), -SO2-NRaRb, -N(RA)-C(0)-(alquila inferior) e -N(Ra)-C(O)-(alquila inferior substituída com halogênio);
em que cada Ra e R8 é independentemente selecionado a partirde hidrogênio ou alquila inferior;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila,alquinila, arila, -(C2.4alquil)-arila, heteroarila e -(C2.4alquil)-heteroarila;
em que a alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída comum ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, NReRf, NRe-C(O)-alquila inferior e fenila; em que Re e Rf são cada independentemente sele-cionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; e em que a fenila (substitu-inte na alquenila ou alquinila) é opcionalmente substituída com um a quatrosubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro,amino, (alquila inferior)amino e di(alquila inferior) amino;
em que a arila ou heteroarila, quer sozinha ou como parte de umgrupo substituinte é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior fluorada,alcóxi inferior fluorado, fenóxi, ciano, nitro, NRcR0 e -(alquila inferior)-NRBRc,-C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRcR0, -N(Rc)-C(O)-(alquila inferior), -N(Rc)-C(0)-( alquila inferior substituída com halogênio),-S(0)o-2-(alquila inferior) e -SO2-NRcR0; em que cada Rc e R0 é indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior;
R5 é OR6; em que R6 é selecionado a partir do grupo que consis-te em hidrogênio, alquila inferior e -C(0)-(alquila inferior);
alternativamente, R4 e R5 são tomados juntos com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2-tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro-1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imidazolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(hexaidro-pirimidinila), 2-[1,3]oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila;
em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)-(halogênio);
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer um doscompostos descritos aqui. Uma ilustração da invenção é uma composiçãofarmacêutica feita por misturar qualquer um dos compostos descritos aqui eum veículo farmaceuticamente aceitável. Ilustrando a invenção está um pro-cesso para fazer uma composição farmacêutica que compreende misturarqualquer um dos compostos descritos aqui e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
Exemplificando a invenção estão métodos de tratar distúrbios econdições moduladas pelo receptor de andrógeno que compreende adminis-trar a um indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de qualquer um dos compostos das composições farmacêuticas des-critas aqui.
Um exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbiomodulado pelo receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo queconsiste em carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH),hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS (Sín-drome da Imunodeficiência Adquirida), caquexia, andropausa, osteopenia,osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, Iibidodiminuída, contracepção masculina, ou para desempenho masculino, au-mentado ou para substituição muscular em recuperação de queimaduras,que compreende administrar a um indivíduo que necessita disso, uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos das composi-ções farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbiomodulado pelo receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo queconsiste em carcinoma de próstata, BHP, hirsutismo, alopecia, câncer demama, acne e contracepção masculina, que compreende administrar a umindivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz dequalquer um dos compostos de composições farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é um método de tratar um distúrbiomodulado por receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que con-siste em anorexia, AIDS, caquexia, andropausa, osteopenia, osteoporose,disfunção sexual feminina, disfunção sexual masculina, Iibido diminuída,aumento do desempenho masculino, e substituição muscular em recupera-ção de queimaduras, que compreende administrar a um indivíduo que ne-cessita disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um doscompostos de composições farmacêuticas descritas aqui.
Outro exemplo da invenção é o uso de qualquer um dos com-postos descritos aqui na preparação de um medicamento para tratar (a) car-cinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna (BPH), (c) hirsutismo,(d) alopecia, (e) anorexia nervosa, (f) câncer de mama, (g) acne, (h) AIDS, (i)caquexia, (j) andropausa, (k) osteopenia, (I) osteoporose, (m) disfunção se-xual feminina, (n) disfunção sexual masculina, (o) Iibido diminuída, para (p)contracepção masculina, para (q) desempenho masculino aumentado ou pa-ra (r) substituição muscular em recuperação de queimaduras, em um indiví-duo que necessita disso.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é direcionada a um processo para o prepa-re de um composto de formula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui. Os com-postos da presente invenção são úteis como moduladores seletivos de re-ceptor de andrógeno para o tratamento de distúrbios mediados por pelo me-nos um receptor de andrógeno selecionado a partir do grupo que consisteem carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), hirsutismo,alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS, caquexia, andro-pausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção sexu-al masculina e Iibido diminuída, ou para contracepção masculina, para de-sempenho masculino aumentado ou para substituição muscular em recupe-ração de queimaduras.
Preferivelmente, o distúrbio modulado por pelo menos um recep-tor de andrógeno é selecionado a partir do grupo que consiste em caquexia,andropausa, osteoporose, osteopenia, e substituição muscular em recupera-ção de queimaduras, mais preferivelmente, o distúrbio mediado por pelomenos um receptor de andrógeno é selecionado a partir do grupo que con-siste em caquexia, andropausa, osteoporose, e osteopenia.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a com-postos de fórmula (I) que são antagonistas de um receptor de andrógeno.Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a compostos defórmula (I) que são agonistas de um receptor de andrógeno. Em outra moda-lidade, a presente invenção é direcionada a compostos de fórmula (I) queexibem agonismo e antagonismo seletivo de tecido de um receptor de an-drógeno.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a com-postos de fórmula (I) que são úteis para o tratamento de câncer de próstata,hiperplasia prostática benigna, hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexianervosa, câncer de mama e acne. Em outra modalidade, a presente inven-ção é direcionada a compostos de fórmula (I) que são úteis para contracep-ção masculina, aumento de desempenho masculino, e/ou para o tratamentode câncer, AIDS, caquexia, e/ou para promover substituição muscular emrecuperação de queimaduras.
Em uma modalidade da presente invenção, R1 é selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-(C2^aIqueniIa), -(CH2)-(C2.4alquinila), alquila inferior fluorada,-(CH2)-heteroarila, -(CH2)-arila, -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquila in-ferior)-C(0)-0-(alquila inferior), -(alquila inferior)-0-(alquila inferior), e-(alquila inferior)-0-Si(CH3)2(t-butil).
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-CN1 -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-(C2.4alquenila), -(CH2)-(C2.4alquinila), -(alquilainferior)-C(0)0-(alquila inferior) e -(alquila inferior)-0-Si(CH3)2(t-butila). Emoutra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupoque consiste em hidrogênio, metila, etila, ciano-metil-, 2-piridilmetil-, alila, 1-propin-3-ila, metóxi-carbonil-metil- e t-butil-dimetil-sililóxi-etil-.
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, ciano-metila-, 2-piri-dil-metila-, alila, 1-propin-3-ila, metóxi-carbonil-metila, e t-butil-dimetil-sililóxi-etila. Em outra modalidade da presente invenção, R1 hidrogênio, etila, ciano-metil-, alila e 1 -propin-3-ila.
Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado apartir do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior. Em outra moda-lidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio e metila. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hi-drogênio.
Em uma modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cadaindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alquila inferior substituída com halogê-nio, ciano, nitrb, amino, alquilamino inferior, di(alquila inferior)amino,-C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRaRb, -N(Ra)-C(O)-(alquila inferior) e -N(Ra)-C(0)-( alquila inferior substituída com halogênio);em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio metila ou etila.
Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cadaindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, ciano e alquila inferior substituída com halogênio. Em outra modalidadeda presente invenção, R2 e R3 são cada independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e ciano. Em outra mo-dalidade da presente invenção, R2 e R3 são cada cloro.
Em outra modalidade da presente invenção, R2 e R3 são cadaindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio e alquila inferior substituída com halogênio. Em outra modalidade da pre-sente invenção, R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em cloro e trifluorometila.
Em uma modalidade da presente invenção, R2 é selecionado apartir do grupo que consiste em cloro e trifluorometila. Em uma modalidadeda presente invenção, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste emcloro e ciano. Em outra modalidade da presente invenção, R3 é cloro.Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em alquenila, alquinila, arila, -(C2-4alquil)-arila,heteroarila e -(C2-4alquil)-heteroarila; em que a alquenila ou alquinila é op-cionalmente substituída com um a dois (preferivelmente um) substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, NReRf, NRE-C(0)-alquila inferior e fenila;em que Re e Rf são cada independentemente selecionados a partir de hi-drogênio ou alquila inferior; e em que a fenila é opcionalmente substituídacom um a dois (preferivelmente um) substituintes independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alcóxiinferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, amino, (alquila inferior)amino edi(alquila inferior) amino; e em que a arila ou heteroarila, quer sozinha oucomo parte de um grupo substituinte é opcionalmente substituída com um adois substituintes (preferivelmente um) independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior,alcóxi inferior, alquila inferior fluorada, alcóxi inferior fluorado, fenóxi, ciano,nitro, NRcRd e -(alquila inferior)-NRBRc, -C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxiinferior); e em que em que cada Rc e R0 é independentemente selecionadoa partir de hidrogênio ou alquila inferior. Em outra modalidade da presenteinvenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, al-quinila e arila; em que a arila é opcionalmente substituída como definido a-qui. Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado a partir dogrupo que consiste em alquenila e alquinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1-propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila,propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila),1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1 -propin-3-ila, (-)-1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila, 1-hidróxi-2-propin-3-ila, 1 -fenil-1 -propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila,2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila,3-fenila-1 -propen-3-ila, 3,3-dimetil-1 -propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila,2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila, 1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila, (-)-1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila e fenila. Em outra modalidade dapresente invenção, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila,(+)-vinila, alila, Z-2-propen-3-ila, propa-1,2-dien-3-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila e (-)-1-propin-3-ila. Em outra modalidade da presente invenção,
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila, Ζ-2-propen-3-ila e (+)-vinila.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em alquenila, alquinila e arila; em que a alqueni-Ia é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir dogrupo que consiste em hidróxi, carbóxi e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1-propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila), isopropenila,propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila,1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila, (-)-1-propin-3-ila, 1-hidróxi-2-propin-3-ila, 1 -fenil-1 -propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 é selecionado apartir do grupo que consiste em isopropenila, Z-2-propen-3-ila e (+)-vinila.
Em uma modalidade da presente invenção, R5 é OR6; em queR6 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila,-C(0)-metila e -C(0)-etila. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é OH.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma-dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estruturade anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2-tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro-1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imida-zolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-(1,2,3,6-tetraidro-píridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(hexaidropirimidinila), 2-[1,3]-oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila; em que a estrutura de anel é opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes (preferivelmente um a dois, maispreferivelmente um substituinte) independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em Ci-2alquila, -(Ci-2alquil)-OH e -(Ci-2alquil)-halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma-dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estruturade anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidrofuranila,2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxa-zolidinila; em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com umou mais substituintes (preferivelmente um a dois, mais preferivelmente umsubstituinte) independentemente selecionados a partir do grupo que consisteem metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, e -(Ci-2alquil)-halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma-dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estruturade anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila,2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dioxalanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma-dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estruturade anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2-tetraidrofuranila,2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dio-xalanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila.
Em outra modalidade da presente invenção, R4 e R5 são toma-dos junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estruturade anel selecionada a partir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila e 2-tetraidrofuranila. Em outra modalidade da presente invenção R4 e R5 são to-mados junto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar 2-[1,3]dioxalanila.Modalidades adicionais da presente invenção incluem aquelasem que os substituintes selecionados para uma ou mais das variáveis defini-das aqui (isto é, R1, R2, R31 R41 R5 e R6) são independentemente seleciona-dos para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subgrupo de substi-tuintes selecionados a partir da lista completa definida aqui.
Modalidades adicionais da presente invenção incluem qualquercomposto sozinho ou qualquer subgrupo de compostos selecionados a partirdos compostos representativos listados nas Tabelas 1 -2 abaixo.
Compostos representativos da presente invenção são listadosnas Tabelas 1 a 2 abaixo. A menos que mencionado de outra maneira, emque um centro estereogênico está presente no composto listado, o compostofoi preparado como uma mistura de configurações estéricas. Onde um cen-tro estereogênico está presente, as designações (+) e (-) pretendem indicarque a configuração estérica exata do centro não foi determinada, mas a di-reção da rotação óptica foi determinada.
Tabela 1: Compostos Representativos de Fórmula (I)
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>Tabela 2: Compostos Representativos de Fórmula (I)
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Como usado aqui, "halogênio" deve significar cloro, bromo, flú-or, e iodo.
Como usado aqui, o termo "alquila" quer usado sozinho ou co-mo parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Porexemplo, radicais alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, pentila e semelhantes. A menos que mencionadode outra maneira, "inferior" quando usado com alquila significa uma compo-sição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "alquenila" quer usado sozinho oucomo parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares eramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos uma, preferi-velmente uma a duas, mais preferivelmente uma ligação dupla. Por exemplo,radicais alquenila incluem, mas não são limitados a alila, 1-propen-3-ila, 1-buten-4-ila, propa-1,2-dien-3-ila e semelhantes. A menos que mencionadode outra maneira, "inferior" quando usado com alquenila significa uma com-posição de cadeia de carbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "alquinila" quer usado sozinho oucomo parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares eramificadas, em que a cadeia de carbono contém pelo menos uma, preferi-velmente uma a duas, mais preferivelmente uma ligação tripla. Por exemplo,radicais alquinila incluem, mas não são limitados a vinila, 1 -propin-3-ila, 2-butin-4-ila, e semelhantes. A menos que mencionado de outra maneira, "in-ferior" quando usado com alquinila significa uma composição de cadeia decarbono de 2-4 átomos de carbono.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira,o termo "alquila substituída com halogênio" ou "alquila inferior substitu-ída com halogênio" deve significar qualquer grupo alquila ou alquila inferiordefinido acima substituído com pelo menos um átomo de halogênio selecio-nado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Clou Br, mais preferivelmente, F ou Cl, o mais preferivelmente F. de forma se-melhante, como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, otermo "alquila fluorada" ou "alquila inferior fluorada" deve significar qual-quer grupo alquila ou alquila inferior definido acima substituído com pelomenos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são Iimi-tados a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. Preferivelmente,a alquila fluorada ou alquila inferior fluorada é-CF3.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira,"alcóxi" deve denotar um radical éter de oxigênio dos grupos alquila linearesou ramificados descritos acima. Por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira, otermo "alcóxi substituído com halogênio" ou "alcóxi inferior substituídocom halogênio" deve significar qualquer grupo alcóxi ou alcóxi inferior defi-nido acima, substituído com pelo menos um átomo de halogênio selecionadoa partir do grupo que consiste em F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl ou Br,mais preferivelmente F ou Cl, o mais preferivelmente F. de forma semelhan-te, como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira, o termo"alcóxi fluorado" ou "alcóxi inferior fluorado" deve significar qualquer gru-po alcóxi ou alcóxi inferior definido acima substituído com pelo menos umátomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a-OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes. Preferivelmente, oalcóxi fluorado ou alcóxi inferior fluorado é -OCF3.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira,"arila" deve ser referir a grupos aromáticos não substituídos carbocíclicostais como fenila, naftila e semelhantes.
Como usado aqui, a menos que mencionado a outra maneira,"heteroarila" deve denotar qualquer estrutura de anel aromático monocíclicade cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo seleciona-do a partir do grupo que consiste em O, N e S, opcionalmente contendo uma três heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em O, N e S; ou uma estrutura de anel aromático bicícli-ca de nove ou dez membros contendo pelo menos um heteroátomo selecio-nado a partir do grupo que consiste em O, N e S, contendo opcionalmenteum a quatro heteroátomos adicionais selecionados independentemente apartir do grupo que consiste em O, N e S. O grupo heteroarila pode ser liga-do a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel tal que isso resulteem uma estrutura estável.
Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem, mas nãosão limitados a, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, imidazolila, purazolila, isoxa-zolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pira-zinila, piranila, furazanila, indolizinila, indolila, isoindolinila, indazolila, benzo-furila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, purinila, quinolizinila, qui-nolinila, isoquinolinila, isotiazolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxa-Iinila1 naftiridinila, pteridinila, e semelhantes.
Como usado aqui, a notação "*" deve denotar a presença de umcentro estereogênico.
Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, al-quenila, arila, heteroarila, etc.), este grupo pode ter um ou mais substituintes,preferivelmente um a cinco substituintes, mais preferivelmente um a trêssubstituintes, o mais preferivelmente um a dois substituintes, independente-mente selecionados a partir da lista de substituintes.
Com relação a substituintes, o termo "independentemente" sig-nifica que quando mais do que um de tais substituintes é possível, tais subs-tituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex-pressões quantitativas dadas aqui contidas não são qualificadas com termo"cerca de". Entende-se que quer o termo "cerca de" seja usado explicita-mente ou não, cada quantidade dada aqui pretende referir-se ao valor realdado, e também pretende referir-se à aproximação para tal valor dado queseria razoavelmente deduzida com base na experiência da técnica, incluindoaproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição para talvalor dado.
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira,o termo "grupo protetor de nitrogênio" deve significar um grupo que podeser ligado a um átomo de nitrogênio para proteger o dito átomo de nitrogêniode participar em uma reação e que pode ser facilmente removido após a re-ação. Grupos protetores de nitrogênio adequados incluem, mas não são limi-tados a carbamatos - grupos da fórmula -C(O)O-R em que R é por exemplometila, etila, t-butila, benzila, feniletila, CH2=CH-CH2-, e seme-lhantes; ami-das - grupos da fórmula -C(O)-R' em que R' é por exemplo metila, fenila,trifluorometila, e semelhantes; derivados de N-sulfonila- grupos da fórmula -SO2-R" em que R" é por exemplo, tolila, fenila, trifluo-rometila, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ila-, 2,3,6-trimetil-4-metoxiben-zeno,e semelhantes. Outros grupos protetores de nitrogênio adequados podemser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Sob a nomenclatura-padrão usada por toda essa descrição, aporção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pelafuncionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Dessa forma, porexemplo, um substituinte "fenil-(CrC6alquil)-aminocarbonil-(Ci-C6alquila)"refere-se a um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
Abreviações usadas no pedido, particularmente nos Esquemase Exemplos, são como segue:
AIDS = Síndrome da Imunodeficiência AdquiridaAR = Receptor de AndrógenoBPH = Hiperplasia Prostática Benignan-BuLi = n-Butil LítioDCM = DiclorometanoDHT = 5a-DiidrotestosteronaDMF = N,N-DimetilformamidaDMSO = DimetilsulfóxidoEt2O = Éter DietílicoEtOAc = Acetato de EtilaHPLC = Cromatografia Líquida de Alta PressãoRMN = Ressonância Magnética NuclearPPTS = p-Toluenossulfonato de piridíniopTsOH = Ácido p-Tolueno sulfônicoTBAHS or Bu4NHSO4 = = Hidrogeno sulfato de tetra-n-butilamônioTEMPO = 2,2,6,6,-TetrametiM-piperidinilóxi, radicalTHF = Tetraidrofurano
Como usado aqui, a menos que mencionado de outra maneira,o termo "modulador de andrógeno" deve significar qualquer composto queexibe atividade agonista e/ou antagonista tecido-seletiva. Por exemplo, ummodulador de andrógeno pode ser um composto que exibe atividade agonis-ta no tecido muscular e atividade antagonista no tecido da próstata (por e-xemplo, para o tratamento de caquexia). Além disso, um modulador de an-drógeno pode ser um composto que exibe quantidades variadas de atividadeagonista e antagonista dependendo do tipo de tecido.
O termo "indivíduo", como usado aqui, refere-se a um animal,preferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um ser humano, quefoi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usadoaqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêuticoque faz surgir a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido,animal ou ser humano que está sendo pesquisado por um pesquisador, ve-terinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doençaou distúrbio sendo tratado.
Como usado aqui, o termo "composição" pretende abranger umproduto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades es-pecificadas, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indire-tamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.
Onde os compostos de acordo com essa invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiôme-ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podemexistir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos ostais isômeros e misturas desses estão abrangidos dentro do escopo da pre-sente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas podem existir co-mo polimorfas e tais são pretendidas para estar incluídas na presente inven-ção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (istoé, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também são pre-tendidos para serem abrangidos no escopo dessa invenção.
Compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio e R5 é OH po-dem ser preparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 1.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 1
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado por méto-dos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído defórmula (XI), em que A1 é alquila inferior, um composto conhecido ou umcomposto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido deLewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, TiCI4, e semelhantes, em um sol-vente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhante, em uma temperaturamaior do que cerca da temperatura ambiente, preferivelmente em uma tem-peratura de cerca de 80DC, mais preferivelmente, cerca da temperatura derefluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).
Compostos de fórmula (I) em que R1 é hidrogênio e R5 é OH po-dem alternativamente ser preparados de acordo com o processo esboçadono Esquema 2 abaixo.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 2
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (X), um composto conhecido ou composto preparado por méto-dos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituído defórmula (XI), na presença de um ácido tal como HCI, H2SO4, HBr1 e seme-lhantes, em água; ou na presença de ácido polifosfórico (PPA), puro (isto é,na presença de solvente adicional); em uma temperatura maior do que atemperatura ambiente, preferivelmente cerca da temperatura de refluxo, paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XIII).
O composto de fórmula (XIII) é reagido com um agente oxidanteadequadamente selecionado, para produzir o composto correspondente defórmula (XIV). Por exemplo, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagidocom uma mistura de TEMPO, na presença de um catalisador de transferên-cia de fase tal como TBAHS, na presença de um sal tal como KBr, em umamistura de duas fases de água e solvente orgânico (tal como acetato de eti-la, DCM, e semelhantes), para produzir o composto correspondente de fór-mula (XIV). Alternativamente, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagidocom uma mistura de CrO3 e H2SO em um solvente tal como água, DCM, esemelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV).Também alternativamente, o composto de fórmula (XIII) pode ser reagidocom periodinano de Dess-Martin, em um solvente orgânico tal como DCM,benzeno e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fór-mula (XIV).
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é seco para re-mover qualquer componente de água hidratado/ hidrato.
O composto de fórmula (XIV) é reagido com um composto ade-quadamente substituído de fórmula (XV), em que M é MgCI, MgBr, Mgl ouLi, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhe-cidos, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).
Por exemplo, onde o composto de fórmula (XV) M é is MgCI,MgBr, Mgl ou Li, o composto de fórmula (XIV) é reagido com o composto defórmula (XV), em um solvente orgânico anidro tal como THF, eter dietílico, esemelhantes, preferivelmente em uma temperatura de menos do que apro-ximadamente a temperatura ambiente, mais preferivelmente cerca de O0C,para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).
Alternativamente, onde o composto de fórmula (XV) M é Br, ocomposto de fórmula (XIV) é reagido com o composto de fórmula (XV), napresença de um metal, em uma mistura de uma solução aquosa de pH decerca de 7 a cerca de 4, preferivelmente, um pH de cerca de 3 a cerca de 4,e um solvente orgânico tal como acetato de etila, DCM, e semelhantes, pre-ferivelmente aproximadamente em temperatura ambiente, para produzir ocomposto correspondente de fórmula (Ia).
Um versado na técnica reconhecerá que onde o composto defórmula (XIV) é reagido com um composto de fórmula (XV) em que M é Mg-Cl, MgBr, Mgl ou Li, o composto de fórmula (XIV) é preferivelmente seco an-tes da reação.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é reagido com umcomposto de fórmula (XV) em que M é MgCI, MgBr, Mgl ou Li para a prepa-ração de compostos de fórmula (I) em que R4 is alquila, alquenila, arila, (C2-4alquil)-arila, heteroarila ou-(alquila inferior)-heteroarila.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIV) é reagido com umcomposto de fórmula (XV) em que M é Br para a preparação de compostosde fórmula (I) em que R4 é alquenila, -(CH)-alquenila ou -(CH2)-alquinila.
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar uma estrutura deanel que contém um heteroátomo podem ser preparados de acordo com oprocesso esboçado no Esquema 3 abaixo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 3
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (X), um composto conhecido ou um composto preparado por mé-todos conhecidos, é reagido com um composto adequadamente substituídode fórmula (XVI), em que A1 é alquila inferior, um composto conhecido oucomposto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido deLewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, TiCI4, e semelhantes, em um solven-te orgânico tal como tolueno xilenos e semelhantes, em uma temperaturamaior do que cerca da temperatura ambiente, preferivelmente em uma tempe-ratura de cerca de 80°C, mais preferivelmente de cerca da tempe-ratura derefluxo, para produzir o composto correspondente de fórmula (lb).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados juntocom o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anelque contém dois heteroátomos de O podem ser alternativamente preparadosde acordo com o processo esboçado no Esquema 4 abaixo.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 4
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (XVII), um composto conhecido ou um composto preparado deacordo com métodos conhecidos, é reagido com um composto adequada-mente substituído de fórmula (XVIII), em que R0 é selecionado a partir dogrupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)-(halogênio) um composto conhecido ou composto preparadopor métodos conhecidos, na presença de uma base inorgânica tal comoK2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, e semelhantes, em um solvente orgânico tal comoDMF, DMSO, e semelhantes, para produzir os compostos correspondentesde fórmula (lc).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados juntocom o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anelque contém dois heteroátomos de N podem ser preparados de acordo com oprocesso esboçado no Esquema 5 abaixo.<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 5
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (XVII), um composto conhecido ou composto preparado por mé-todos conhecidos é reagido com um composto adequadamente substituídode fórmula (XIX), em que R0 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)-(halogênio), um composto conhecido ou composto preparado por métodosconhecidos, na presença de um catalisador tal como pTsOH, PPTS, e seme-lhantes, em um solvente orgânico tal como tolueno, xilenos, e semelhantes,e em uma temperatura maior do que cerca da temperatura ambiente, prefe-rivelmente cerca da temperatura de refluxo, para produzir o composto cor-respondente de fórmula (Id).
Compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 são tomados juntocom o átomo ao qual eles estão ligados para formar uma estrutura de anelque contém um heteroátomo de O e um de N podem ser alternativamentepreparados de acordo com o processo esboçado no Esquema 6 abaixo.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 6
Conseqüentemente, um composto adequadamente substituídode fórmula (XVII) é reagido com um composto adequadamente substituídode fórmula (XX), em que R0 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)-(halogênio), na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3,Cs2CO3, e semelhantes, em um solvente inorgânico tal como DMF, DMSO1 esemelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (le).
Um versado na técnica identificará que compostos de fórmula (I)em que R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão ligadospara formar uma estrutura de anel podem ser alternativamente preparadosde acordo com os processos esboçados nos Esquemas 4, 5 e 6 acima, porsubstituir um composto adequadamente substituído de fórmula (XXI)
<formula>formula see original document page 26</formula>
um composto conhecido ou composto preparado por métodosconhecidos (por exemplo, como descrito no Exemplo 2 que segue), para ocomposto de fórmula (XVII). Um versado na técnica identificará que o com-posto de fórmula (XXI) entrará em equilíbrio com o composto corresponden-te de fórmula (XVII) na presença de água.
Compostos de fórmula (I) em que R5 é -OR6 e R6 é diferente deH podem ser preparados a parir do composto correspondente de fórmula (I-a), de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, alquilação, acilação,reação com um composto adequadamente substituído da fórmula R1-Br napresença de NaH, e semelhantes.
Compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H podem serpreparados a partir do composto correspondente de fórmula (Ia), de acordocom métodos conhecidos, por exemplo, por alquilação, acilação, sulfonação,e semelhantes.
Um versado na técnica identificará que onde uma etapa de rea-ção da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de solven-tes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação também pode ser reali-zada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isô-meros podem ser separados por técnicas convencionais, tal como cromato-grafia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica,ou enantiômeros individuais podem ser preparados tanto por síntese enanti-oespecífica como por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser re-solvidos nos seus componentes enantioméricos por técnicas comuns, talcomo a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com umácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido(+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionada e regeneraçãoda base livre. Os compostos também podem ser resolvidos pela formaçãode ésteres ou amidas diastereoméricas, seguido por separação por croma-tografia e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podemser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação doscompostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável prote-ger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvi-das. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protective Groups in Oraanic Chemistrv. ed.J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos pro-tetores podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente u-sando métodos conhecidos da técnica.
A presente invenção inclui no seu escopo pró-fármacos doscompostos dessa invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no com-posto necessário. Dessa forma, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrar" deve abranger o tratamento dos vários distúr-bios descritos com o composto especificamente descrito ou com um com-posto que pode ser estar especificamente descrito, mas que converte para ocomposto especificado in vivo após administração ao paciente. Procedimen-tos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",ed. Η. Bundgaard1 Elsevier, 1985.
Para uso em medicina, os sais dos compostos dessa invençãoreferem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" atóxicos. Outros sais,entretanto, podem ser úteis na preparação de compostos de acordo com es-sa invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceutica-mente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição de ácidoque podem, por exemplo, ser formados por misturar uma solução do com-posto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni-co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbô-nico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção carre-gam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis desses podemincluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio e potássio; sais demetal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais for-mados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônioquaternário. Dessa forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativosincluem os seguintes:
acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato,bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto,clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fuma-rato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hi-drabamina, bromidrato, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lacta-to, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbro-meto, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglu-camina amônio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa-to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc-cinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na pre-paração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes:
ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoá-cidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácidocinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, áci-do fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácidoα-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorí-drico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléi-co, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico,ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácidoorótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácidoL-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, áci-do esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; ebases incluindo, amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hi-dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera-zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hi-dróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido zinco.
A presente invenção ainda compreende composições farmacêu-ticas que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) com um veículo far-maceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas que contêm um oumais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativopodem ser preparadas por misturar intimamente o composto ou compostoscom um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas decomposição farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma grande va-riedade de formas dependendo da via de administração desejada (por e-xemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas taiscomo suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados inclu-em água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, estabi-lizantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas,tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados in-cluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, a-glutinantes, agentes desintegrantes, e semelhantes. Preparações orais sóli-das também podem ser revestidas com substâncias tais como açúcares outer revestimento entérico a fim de modular o sítio principal de absorção. Paraadministração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril eoutros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ouconservação. Suspensões ou soluções injetáveis também podem ser prepa-radas utilizando veículos aquosos junto com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção,um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo é in-timamente misturado com um veículo farmacêutico de acordo com técnicasde composição farmacêutica convencionais, cujo veículo pode ter uma vari-edade de formas dependendo da forma de preparação desejada para admi-nistração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular. Na prepa-ração das composições na forma de dosagem oral qualquer um dos meiosfarmacêuticos usuais pode ser empregado. Dessa forma, para preparaçõesorais líquidas, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veícu-Ios e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavo-rizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparaçõesorais sólidas, tal como, por exemplo, pós, cápsulas, pílulas (caplets), cápsu-las de gelatina (gelcaps) e comprimidos, veículos e aditivos adequados in-cluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, a-glutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Devido a sua facilidadede administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagemoral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obvi-amente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos comaçúcar ou com revestimento entérico por técnicas comuns. Para parenterais,o veículo compreenderá geralmente água estéril, e outros ingredientes, porexemplo, para finalidades tais como auxiliar na solubilidade ou para preser-vação, podem ser incluídos. Suspensões injetáveis também podem ser pre-paradas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensãoe semelhantes podem ser empregados. As composições farmacêuticas aquicontidas conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cáp-sula, pós, injeção, colher de chá, e semelhantes, uma quantidade do ingre-diente ativo necessária para liberar uma dose eficaz como descrito acima.As composições farmacêuticas aqui contidas conterão, por unidade de do-sagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher dechá e semelhantes, de cerca de 0,01-500 mg e podem ser dadas em umadosagem de cerca de 0,05-500 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,05-10 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1-5,0 mg/kg/dia, ou qual-quer variação dentro disso. As dosagens, entretanto, podem ser alteradasdependendo da necessidade dos pacientes, da severidade da condição sen-do tratada, e do composto sendo empregado. O uso tanto de administraçãodiária como dosagem pós-periódica pode ser empregado.
Preferivelmente essas composições estão em formas de dosa-gem unitária tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, solu-ções ou suspensões parenterais estéreis, aerossol de dose medida, ou s-prays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos de auto-injeção ou supositórios;para administração oral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administra-ção por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser a-presentada em uma forma adequada para administração semanal ou men-sal; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como sal decanoa-to, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para inje-ção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimi-dos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico,por exemplo, ingredientes para comprimidos convencionais tal como amido,lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio,fosfato dicálcico, ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo,água, para formar uma pré-formulação sólida que contém uma mistura ho-mogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica-mente aceitável desse. Quando se refere a essas composições de pré-formulação como homogêneas, pretende-se dizer que o ingrediente ativo es-tá disperso igualmente por toda a composição para que a composição possaser facilmente subdivida em formas de dosagem igualmente eficazes, taiscomo comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa composição de pré-formulaçãosólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descritoacima contendo de 0,1 a 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos oucompostos de outra maneira para fornecer uma forma de dosagem que ofe-rece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílulapode compreender um componente de dosagem interno e um externo, o úl-timo sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentespodem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à de-sintegração no estômago e permite que o componente interno passe intactopara o duodeno ou tenha sua liberação retardada. Vários de materiais po-dem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiaisincluindo vários ácidos poliméricos com tais como goma-laca, álcool cetílicoe acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presenteinvenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por inje-ção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, sus-pensões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestí-veis tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de cocoou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos simila-res. Agentes dispersantes e de suspensão adequados para suspensões a-quosas incluem gomas naturais tal como tragacanto, acácia, alginato, dex-trano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou ge-latina.
O método de tratar distúrbios ou condições moduladas pelo re-ceptor de andrógeno descrito na presente invenção também pode ser reali-zado usando uma composição farmacêutica que compreende qualquer umdos compostos definidos aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Acomposição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 500 mg, pre-ferivelmente cerca de 1 a 100 mg, do composto, e pode ser constituída emqualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Veí-culos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo,mas não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, fla-vorizantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimentos. Composi-ções adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais comopílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (cada um incluindo formulações deliberação imediata, liberação retardada e de liberação sustentada), grânulos,e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões, esuspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluçõesestéreis, emulsões e suspensões.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser ad-ministrada em doses divididas de dois, três ou quatro vezes ao dia. Alémdisso, compostos da presente invenção podem ser administrados na formaintranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou atra-vés de emplastros transdérmicos bem conhecidos daqueles versados natécnica. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação trans-dérmico, a administração da dosagem será, logicamente, contínua ao invésde intermitente durante todo o regime de dosagem,
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou cápsula, o componente ativo do fármaco pode ser combinado com umveículo inerte farmaceuticamente aceitável atóxico tal como etanol, glicerol,água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinan-tes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantestambém podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados inclu-em, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tal como glicose oubeta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais ou sintéticas tal como a-cácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de mag-nésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes.Desintegrantes incluem, sem limitação amido, metil celulose, ágar, bentonita,goma xantana e semelhantes.
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade-quadamente flavorizados tais como as gomas sintéticas e naturais, por e-xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e semelhantes. Para administra-ção parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparaçõesisotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são emprega-das quando administração intravenosa é desejada.
O composto da presente invenção também pode ser administra-do na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tal como pequenas ve-sículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, ou vesículas multila-melares. Lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fos-folipídios, tal como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Compostos da presente invenção também podem ser liberadospelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais asmoléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invençãotambém podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos defármacos direcionáveis. Tais polímeros também podem incluir polivinilpirroli-dona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidróxi-etilaspartamidafenol, ou polietil eneoxidopolilisina substituído com resíduo depalmitoila. Além disso. Os compostos da presente invenção podem ser aco-plados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter liberaçãocontrolada de um fármaco, por exemplo ácido polilático, caprolactona de po-liepsilon, ácido poliidróxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, poliidropira-nos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos dehidrogéis.
Compostos dessa invenção podem ser administrados em qual-quer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosa-gem estabelecidos na técnica sempre que o tratamento de distúrbios oucondições moduladas pelo receptor de andrógeno for necessário.
A dosagem diária dos produtos pode ser alterada por uma am-pla faixa de 0,01 a 500 mg por ser humano adulto por dia. Para administra-ção oral, as composições são preferivelmente fornecidas na forma de com-primidos contendo 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0;100; 150; 200; 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin-tomático da dosagem ao paciente tratado. Uma quantidade eficaz do fárma-co é geralmente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kgaté cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa éde cerca de 0,5 até cerca de 10,0 mg/kg de peso corporal por dia, o maispreferivelmente, de cerca de 0,1 até cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal pordia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezespor dia.
Dosagens ótimas a ser administradas podem ser facilmente de-terminadas por aqueles versados na técnica, e variará com o composto par-ticular usado, o modo de administração, a força da preparação, e o avançoda condição de doença. Além disso, fatores associados com o paciente par-ticular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, peso, doença e tempode administração resultarão na necessidade de ajustar dosagens.
Os seguintes Exemplos são descritos para auxiliar no entendi-mento da invenção, e não são pretendidos e não devem ser consideradospor limitar de nenhuma forma a invenção descrita nas reivindicações queseguem posteriormente.
Nos Exemplos que seguem, alguns produtos de síntese são lis-tados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por umversado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual oproduto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma es-puma, uma goma, um xarope, e semelhantes.
Exemplo 11 -(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanol
<formula>formula see original document page 35</formula>
Um frasco de 1L com quatro gargalos equipado com um contro-lador de termopar, um agitador mecânico suspenso, um condensador e umadaptador de entrada/saída de nitrogênio foi carregado com 4,5-dicloro-1,2-fenilenodiamina (71,3 g, 0,403 mol), ácido trifluorolático (87,0 g, 0,604 mol) eHCI 4N (340 ml_). A mistura de reação foi aquecida por 18 h em refluxo(100gC). A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e en-tão diluída com EtOAc (1 L) e H2O (1L). A solução foi lentamente tratadacom NaHCOs (500 g) até pH 8-9. Após ter cessado a efervescência, as fa-ses foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 1L). Afase orgânica combinada foi lavada com H2O (1 L) e solução salina saturada(1 L); seca com MgSO4, filtrada e evaporada até secar para produzir um re-síduo bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea u-sando SiO2 (2 kg) e EtOAc 10%/CH2CI2 (2 L) e EtOAc 20%/CH2CI2 (32 L) e oproduto seco in vácuo por 18h a 60°C para se obter o composto do títulocomo um sólido amarronzado.
Exemplo 2
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Um frasco de 3 L com quatro gargalos equipado com um contro-Iador de termopar, um agitador mecânico suspenso, um funil de adição e umadaptador de entrada/saída de nitrogênio foi carregado com 1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanol (91,0 g, 0,32 mol), 4-metóxi-TEMPO (14,3 g, 0,077 mol), e KBr (4 g, 0,0336 mol) em THF (900 mL).
A solução marrom homogênea foi agitada por 15 min com resfriamento para-10QC. Após o resfriamento, NaOCI (670 mL) foi adicionado gota a gota du-rante um período de Yzh. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (1,5 L) eH2O (1,5 L). Quando a efervescência cessou, as fases foram separadas e acamada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L). A camada orgânica combina-da foi lavada com solução salina saturada (2 L); seca com Na2SO4, filtrada eevaporada até secura para produzir um resíduo bruto. O resíduo bruto foipurificado por cromatografia instantânea usando SiO2 (1 kg) e EtOAc40%/hexanos (24 L) e o produto seco in vácuo por 18 h a 50QC para se obter1-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona como um sólidoamarelo.Exemplo 3
2-(5,6-Dicloro-1 Afbenzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-en-2-ol (№ 1)
<formula>formula see original document page 37</formula>
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,41g; 4,99 mmols), brometo de alila (0,85 mL; 10,05 mmols) e índio (1,15 g;10,05 mmols) foram suspensos em THF (50 mL) e HCI 0,01 M (150 mL) eagitados vigorosamente durante 18 horas. As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratoscombinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secoscom Na2SO^ O óleo bruto marrom resultante foi purificado por cromatografiade coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto dotítulo como um sólido castanho.
1H RMN (400 MHz1 CD3CN): δ 7,79 (s, 2H), δ 5,59 (m, 1H), δ5,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 0 5,07 (d, J = 11 Hz, 1H), 0 3,13 (dd, J = 6,8, 14,3Hz, 1 Η), δ 2,88 (dd, J = 7,2, 14,3 Hz, 1H)
MS calculado para Ci2H9CI2F3N2O: 325,11
MS medido: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-1).
Enantiômero-(+) de 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1,1-triflúor-pent-4-en-2-ol (№ 23) e (-)-Enantiomero de 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1.1.1 -triflúor-pent-4-en-2-ol (№ 24)
Uma porção do produto preparado de acordo com o procedi-mento descrito acima foi dissolvida em isopropanol 20%/hexano e cromato-grafada usando uma coluna ChiraIPak AD 5x50 cm (taxa de fluxo 70 mL/min,fase móvel isopropanol 10%/hexano) com o enantiômero (+) (№ 23) eluindoprimeiro seguido pelo enantiômero (-) (№ 24). Dados de 1H RMN e Espectrode Massa para os dois compostos isolados foram idênticos ao do Composto№ 1 isolado acima.Exemplo 4
2-(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-penta-3,4-dien-2-ol (n93) e 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-in-2-ol (n'2]
<formula>formula see original document page 38</formula>
1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,42g; 5,03 mmols), brometo de propargil (80% em tolueno; 1,10 mL; 15,4mmols) e índio (1,56 g; 13,6 mmols) foram suspensos em THF (50 mL) eHCI 0,01 M (150 mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. As cama-das foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3χ 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina satura-da (50 mL) e secos com Na2SO^ O óleo marrom bruto resultante era umamistura de 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-penta-3,4-dien-2-ol e 2-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol que foipurificada por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos).
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1.1 -triflúor-penta-3.4-dien-2-ol foi isolado como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (300 MHz, CD3CN): δ 7,82(s, 2H), δ 5,93 (t, J = 6,7 Hz,1H), δ 5,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
MS calculado para Ci2H7CI2F3N2O: 323,10
MS medido: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-1).
2-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-1.1.1 -triflúor-pent-4-in-2-ol foi isoladocomo um sólido amarelo-alaraniado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,82 (s, 2H), δ 3,35 (dd, J = 2,6,16,8 Hz, 1H), δ3,11 (dd, J = 2,6, 17,0 Hz, 1H), 05,59 (m, 1H), 6 2,1-8 (s, 1H)
MS calculado para Ci2H7CI2F3N2O: 323,10
MDS medido: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-1).Enantiômero M de 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-penta-3.4-dien-2-ol (n9 31) e Enantiômero (-) de 2-(5.6-Dicloro-1/-/-benzoimidazol-2-il)-1.1,1-triflúor-penta-3.4-dien-2-ol (n' 32)
Uma porção do produto do Composto n9 2 isolado preparada deacordo com o procedimento descrito acima foi dissolvida em etanol20%/heptano e cromatografada usando uma coluna ChiraIPak AD 5x50 cm(taxa de fluxo 70 ml/min, fase móvel etanol 20%/heptano) com o enantiôme-ro (+) (n9 31) eluindo primeiro seguido pelo enantiômero (-) (n9 32). Dados de1H RMN e Espectro de Massa para os dois compostos isolados foram idênti-cos ao do Composto n9 2 isolado acima.
Exemplo 5
2-(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1.1 -triflúor-but-3-en-2-ol (n- 4)
<formula>formula see original document page 39</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(326 mg) em THF (10 ml_) -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio(2,42 mL de 1,0 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agita-da em O9C por duas horas. A mistura resultante foi esfriada rapidamentecom H2O e HCI 1N, extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e con-centrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma amarela. A goma amarela foi dissol-vida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada com hexanos para seobter o composto do título como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H),7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J =17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 10,8 Hz)
MS (M-1) = 309.Exemplo 6
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-metil-pent-3,4-dien-2-ol (n9 6)
<formula>formula see original document page 40</formula>
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,61g; 2,2 mmols), 1-bromo-2-butino (1,7 mL; 18,8 mmols) e índio (2,49 g; 21,7mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,045 M (20 mL) e agitadosvigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (60mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos combina-dos foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secos comNa2S04. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de colu-na (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto do títulocomo um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,76 (s, 2H), 6 5,08 (m, 2H), δ 1,88 (s, 3H)
MS calculado para Ci3H9CI2F3N2O: 337,12
MS medido: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-1).
Composto ne 33 (também conhecido como 2-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1,1,1-triflúor-hex-4-in-2-ol) foi preparado como um sub-produto secundário da reação acima descrita e isolado como um resíduo.
Exemplo 7
3-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-4,4,4-triflúor-3-hidroxibutironitrila n'7)
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma solução de acetonitrila seca (0,4 mL) em THF (10 mL) a-78-C foi adicionado n-BuLi (2,9 mL de 2,5 M em hexanos). A mistura resul-tante foi agitada por 45 min a -78°C. À solução foi então adicionada uma so-lução de 1-(5,6-dicloro-1/-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (930 mg)em THF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C por uma hora. A re-ação foi extinta com NH4CI (aq) e a mistura resultante foi extraída com EtO-Ac. Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada esecos com Na2S04. O material bruto resultante foi purificado por cromatogra-fia de coluna (SiO2; acetato de etila 0-15%/hexanos) para se obter o com-posto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,31 (br, 1H), 8,48 (s, 1H),8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,59 (ABq, 2H, Jab = 16,9 Hz, Δν ab = 59 Hz).
Exemplo 8
2-(5.6-Picloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1.1 -triflúor-pent-3-in-2-ol (№ 8)
<formula>formula see original document page 41</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(535 mg) em THF (10 mL) a -78DC foi adicionado brometo de 1-propinilmagnésio (8 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi en-tão agitada a OeC por 3 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraídacom EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resí-duo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio-tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólidoamarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima deCH2Cl2 e triturado com hexanos para se obter o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,10 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H),8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 1,97 (s, 3H).
MS (M-1) = 321,1Exemplo 9
2-(5.6-Picloro-1 H-benzoimidazol-2-iD-1,1.1 -triflúor-3-metil-but-3-en-2-olín£9)
<formula>formula see original document page 42</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(793 mg) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado brometo de isopropenilmagnésio (12,3 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foientão agitada a O9C por 5 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraí-da com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até um resíduo. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma la-ranja. A goma laranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 etriturada com hexanos para se obter o composto do título como um sólidocor de pêssego.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): 0 7,75 (br, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,31(s, 1H), 1,81 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.
Exemplo 10
1-(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-iD-2,2,2-triflúor-1-fenil-etanol (ng 10)
<formula>formula see original document page 42</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(595 mg) em THF (5 mL) a -78°C foi adicionado brometo de fenil magnésio(4,6 mL de 1 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi então agitada aOqC por 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com H2O e HC11 N, extraídacom EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até um resíduo. O re-síduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólido amarelo. Osólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e tritura-do com hexanos para se obter o composto do título como um sólido casta-nho.
MS calculada para Ci5H9CI2F3N2O: 360,00, encontrada: 361(M+1).
Exemplo 11
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1.1 -triflúor-4-metil-pent-4-en-2-ol(n913)
<formula>formula see original document page 43</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(609 mg) em THF (4 mL) e H2O (12 mL) em temperatura ambiente foi adi-cionado 3-bromo-2-metil-propeno (0,31 mL), seguido por pó de índio (279mg, -100 mesh). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambientepor 18 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma "cama" de Celite®,enxaguada com EtOAc, as camadas separadas, a camada aquosa extraídacom EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resí-duo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio-tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma gomalaranja. A goma laranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2e triturada com hexanos para se obter o composto do título como um sólidolaranja.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (br, 1H), 7,69 (br, 1H),4,73 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,98 (ABq, 2H, Jab = 14,3 Hz, Δν ab = 120,4 Hz),1,54 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.Exemplo 122-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1.1 -triflúor-4-metil-pent-3-en-2-ol(n9 14)
<formula>formula see original document page 44</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(565 mg) em THF (5 ml_) a OsC foi adicionado reagente de Grignard, que ti-nha sido recentemente preparado a partir de 1-bromo-2-metil-propeno (0,51ml_), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (146 mg) em THF (5 ml_).A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. Areação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma "cama" de Ce-lite®, enxaguada com EtOAc1 as camadas foram separadas, a camada a-quosa extraída com EtOAc1 seca com Na2SO4, filtrada e concentrada parase obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneacom coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para seobter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidademínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do títu-lo como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,73 (br, 2H), 5,91 (s, 1H), 1,84(s, 3H), 1,46 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.
MS (M+1) = 339,0
Exemplo 132-(5.6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1.1 -triflúor-c/s*pent-3-en-2-ol (n915)
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(510 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, que ti-nha sido recentemente preparado a partir de c/s-1-bromo-1-propeno (1,07mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (306 mg) em THF (5 mL).
A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. Areação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma "cama" de Ce-lite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada a-quosa extraída com EtOAc1 seca com Na2SO4, filtrada e concentrada parase obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneacom coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para seobter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidademínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do títu-lo como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz1 d4-MeOD): δ 7,77 (br, 1H), 7,72 (br, 1H),6,07-6,12 (m, 1H), 6,01-6,05 (m, 1H), 1,52 (dd, 3H, J= 1,2, 6.9 Hz), prótonsde NH e OH não foram observados.
MS (M+1) = 325,1
Exemplo 14
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-fra/7s^pent-3-en-2-ol(n916)
<formula>formula see original document page 45</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(636 mg) em THF (5 mL) a ODC foi adicionado reagente de Grignard, quetinha sido recentemente preparado a partir de trans -1-bromo-1-propeno(1,35 mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (382 mg) em THF (5mL). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h.
A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma "cama" deCelite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camadaaquosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada parase obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneacom coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para seobter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidademínima de CH2Cb e triturado com hexanos para se obter o composto do títu-lo como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz1 d4-MeOD): δ 7,79 (br, 1H), 7,71 (br, 1H),6,13 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 1H), 1,82 (d aparente, 3H, J= 4,9 Hz), prótons deNH e OH não foram observados.
MS (M+1) = 325,1.
Exemplo 15
4-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-5,5,5-triflúor-pent-2-ino-1,4-diol (n9 17)
<formula>formula see original document page 46</formula>
A 1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (3,2g) em THF (40 mL) a 0°C foi adicionado reagente de lítio que tinha sido re-centemente preparado a partir de tetraidropiran-2-propinilóxi (1,6 mL) e n-BuLi (4,5 mL de 2,5 M em hexanos) em THF (20 mL) (agitado a -785C porduas horas). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambientepor 3 h. A reação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma"cama" de Celite®, enxaguada com EtOAc1 as camadas foram separadas, acamada aquosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concen-trada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea com coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 5%-30%/hexanos para se obter um sólido laranja.
A uma solução de éter de THP (2,28 g, veja procedimento aci-ma) em metanol (25 mL) foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,05 g) e a mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 h. A mistura de reação foi então extinta com Na2CO3 (aq),extraída com EtOAc e seca com Na2SO4 para se obter um resíduo. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ eeluição com EtOAc 5%-35%/hexanos para se obter o composto do título co-mo um sólido laranja.
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ 13,16 (br, 1H), 8,66 (br, 1H),8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 6,0 Hz)MS (M+1) = 339.
Exemplo 16
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3.3-dimetil-pent-4-en-2-ol (n9 25)
<formula>formula see original document page 47</formula>
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,31g; 1,09 mmol), brometo de 3,3-dimetilalila (90%; 1,40 mL; 10,8 mmols) e ín-dio (1,26 g; 11,0 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi en-tão diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL).
Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL)e secos sobre Na2S04 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purifica-do por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para seobter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), 6,18 (dd, 1H, J =1,3, 10,9 Hz), 5,14 (m,2H), 1,19 (s,3H), 1,17 (s,3H)
MS calculado para Ci4H13CI2F3N2O: 353,17MS medido: 353, 355 (M+H); 351, 353 (M-1).Exemplo 172-(5,6-Dicloro-1 rt-benzoimidazol-2-in-1,1,1 -trif lúor-3-metil-pent-4-en-2-ol(n9 26)
<formula>formula see original document page 48</formula>
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,31g; 1,09 mmol), brometo de crotila (1,2 mL; 11,8 mmols) e índio (1,26 g; 11,0mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15 mL) e agitadosvigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluída comágua (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadas e en-tão a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extra-tos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e secossobre NaaSO4 para se obter um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado porcromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obtero composto do título como uma mistura 2:1 de diastereômeros como um só-lido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), (Mistura de diaste-reômeros) δ 5,92 e δ 5,78 (m, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 5,26 e δ4,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 5,17 e δ 4,92 (d, J =10,3 Hz, 1H), (Mistura de diastereômeros) δ 3,26 e δ 3,18 (m, 1H), (Misturade diastereômeros) δ 1,16 e δ ,86 (d, J = 6,9Hz, 3H)
MS calculado para Ci3HnCI2F3N2O: 339,14MS medido: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-1)Exemplo 18
Ácido 2-r2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propill-acrílico (№ 27)
<formula>formula see original document page 49</formula>
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,30g; 1,05 mmol), ácido 2-(bromometil) acrílico (1,80 g; 10,9 mmols) e índio(1,23 g; 10,7 mmols) foram suspensos em THF (10 mL) e HCI 0,02 M (15mL) e agitados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi en-tão diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foramseparadas e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 2010 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50mL) e secos sobre NaaSO4 para se obter um material bruto. O material brutofoi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 50%/hexa-nos) para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,78 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (s,15 1H), 3,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H)MS calculado para C13H9Cl2F3N2O3: 369,12MS medido: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-1).
Exemplo 19
2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3-fenil-pent-4-en-2-ol20 (№ 28)
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,30g; 1,04 mmol), brometo de cinamila (1,6 mL; 10,5 mmols) e índio (1,22 g;10,7 mmols) foram suspensos em THF (10 ml_) e HCI 0,02 M (15 mL) e agi-tados vigorosamente durante 18 horas. A mistura de reação foi então diluídacom água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separadase então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Osextratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) esecos sobre Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos)para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 10,63 (br s, 1H), 7,77 (s, 1H),7,55 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 10,0, 18,7 Hz, 1H),5,32 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 1.5, 10,2 Hz1 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H)
MS calculado para Ci8H13CI2F3N2O: 401,21
MS medido: 401, 403 (M+H); 399, 401 (M-1).
Exemplo 20
2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1l1,1-triflúor-5-fenil-pent-4-in-2-ol (n9 34)
<formula>formula see original document page 50</formula>
2-(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol(0,27 g; 0,83 mmol), iodobenzeno (0,14 ml; 1,3 mmol), diclorobis(trifenil-fosfino)paládio (31,7 mg; 0,045 mmol), iodeto de cobre (17,8 mg; 0,093mmol) e trietilamina (0,25 mL; 1,8 mmol) foram suspensos em THF (5 mL) ea mistura resultante agitada vigorosamente durante a noite. A mistura de re-ação foi então concentrada in vácuo e o óleo marrom bruto resultante foi pu-rificado por cromatografia de coluna (SiO2; éter 50%/CH2CI2) para se obter ocomposto do título como um sólido laranja-amarelado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,90(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (m,3H), 7,21 (m, 2H), 3,54 (d, J = 17.1 Hz1 1H), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H)
MS calculado para Ci8H11CI2F3N2O: 399,19MS medido: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-1).Exemplo 21
2-Í1 -Hidróxi-1 -trifluorometil-but-3-enil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimida-zol-5-carbonitrila (n9 38)
<formula>formula see original document page 51</formula>
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1/-/-benzoimidazol-5-car-bonitrila (0,31 g; 0,95 mmol), brometo de alila (0,82 mL; 9,5 mmols) e índio(1,09 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) e HCI 0,03 M (10 mL)e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então dilu-ída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separa-das e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os ex-tratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e se-cos com NaaSO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (S1O2; acetato de etila 20%/hexanos) parase obter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,58(m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 7,1, 14,3 Hz, 1H), 2,93 (dd,J = 7,2, 14,3 Hz, 1H)
MS calculado para Ci4H9F6N3O: 349,23
MS medido: 350 (M+H); 348 (M-1).
Exemplo 22
2-(1 -Hidróxi-1 -trifluorometil-but-3-inil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimida-zol-5-carbonitrila (n9 39)
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1/-/-benzoimidazol-5-car-bonitrila (0,31 g; 0,94 mmol), brometo de propargil (80% em tolueno; 1,1 mL;12,3 mmols) e índio (1,08 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) eHCI 0,03 M (10 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura dereação foi então diluída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti-la (3 χ 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salinasaturada (50 mL) e secos sobre Na2SO4 para se obter um material bruto.O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato deetila 20%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido es-branquiçado.
H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,29 (s, 1 Η), δ 8,15 (s, 1H), 3,39(dd, J = 2,6, 17,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 2,7, 17,1 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 2,7 Hz,1H)
MS calculado para Ci4H7F6N3O: 347,22MS medido: 348 (M+H); 346 (M-1)
Exemplo 232-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1,1 -triflúor-hex-5-en-2-ol (ng 40)
<formula>formula see original document page 52</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(595 mg) em THF (3 mL) a -78°C foi adicionado brometo de 3-butenil mag-nésio (7,8 mL de 0,5 M em THF) gota a gota. A mistura resultante foi entãoagitada em OqC por 4 h. A reação foi extinta com H2O e HCI 1 N, extraídacom EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter um resí-duo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea com coluna Bio-tage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter um sólidoamarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidade mínima de Et2Oe triturado com hexanos para se obter o composto do título como um sólidocastanho.
1H RMN (300 MHzl-Cl6-DMSO): δ 12,95 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H),7,73 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,53-5,81 (m, 1H), 4,89-5,00 (m, 2H), 2,36-2,44(m, 1H), 1,99-2,23 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H)MS (M+1) = 339,0Exemplo 24
2-(1 -Hidróxi-2-metil-1 -trifluorometil-buta-2.3-dienil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila (n' 41)
<formula>formula see original document page 53</formula>
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1/-/-benzoimidazol-5-car-bonitrila (0,31 g; 0,94 mmol), 1-bromo-2-butino (0,85 mL; 9,4 mmols) e índio(1,09 g; 9,5 mmols) foram suspensos em THF (12 mL) e HCI 0,03 M (10 mL)e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura de reação foi então dilu-ída com água (60 mL) e acetato de etila (40 mL), as camadas foram separa-das e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os ex-tratos combinados foram lavados com solução salina saturada (50 mL) e se-cos com Na2SO4 para se obter um material bruto. O material bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) parase obter o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,00(dd, J = 3,1, 6,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H)
MS calculado para C15H9F6N3O: 361,24MS medido: 362 (M+H); 360 (M-1)
Exemplo 25
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-3,4-dimetil-pent-3-en-2-ol (n' 42)
<formula>formula see original document page 51</formula>
A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona(577 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado reagente de Grignard, que ti-nha sido recentemente preparado a partir de 2-bromo-3-metil-2-buteno (1,73mL), um pequeno floco de iodo e pó de magnésio (347 mg) em THF (5 mL).A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 3 h. Areação foi extinta com NH4CI (aq sat.), filtrada através de uma "cama" de Ce-lite®, enxaguada com EtOAc, as camadas foram separadas, a camada a-quosa extraída com EtOAc, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada parase obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneacom coluna Biotage 40s+ e eluição com EtOAc 10%-40%/hexanos para seobter um sólido amarelo. O sólido amarelo foi dissolvido em uma quantidademínima de CH2CI2 e triturado com hexanos para se obter o composto do títu-lo como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz1 d4-MeOD): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,97(s, 3H), 1,77(s, 3H), 1,34 (s, 3H), prótons de NH e OH não foram observados.
MS (M+1) = 353,0
Exemplo 26
(+)-2-(5.6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (n943) e (-)-2-(5.6-dicloro-1 rt-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol(n' 44)
<formula>formula see original document page 54</formula>
O produto 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-triflúor-but-3-en-2-ol (285 mg) foi então separado nos enantiômeros (+) e (-) através deHPLC em Chiralpak AD (5 χ 50 cm), usando isopropanol 7% em heptanocomo o eluente (70 ml/min).
1H RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H),7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J =17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 10,8 Hz)
MS(M-I) = 309.
(+)-2-(5.6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1,1 -triflúor-but-3-en-2-ol (n9 43)[a]CHCI3 = + 105 (c = 0,5 g/100 ml_)
(-)-2-(5,6-loro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1,1-triflúor-but-3-en-2-ol (n9 44)[a]CHCI3 = -108 (c = 0,5 g/100 ml_)Exemplo 27
Éster etílico de ácido 2-hidróxi-2-trifluorometil-but-3-enóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de 3,3,3-trifluoropiruvato de etila (14,2 g) emTHF (200 mL) a -78°C foi adicionado brometo de vinil magnésio (84 mL de1M em THF) gota a gota através de um funil de adição. A mistura de reaçãofoi aquecida até a temperatura ambiente durante duas horas. A reação foiparalisada por derramar a mistura sobre gelo. À mistura resultante foi entãoadicionado HCl 2N, a mistura foi extraída com EtOAc e seca com Na2SO4.Após concentração, o material bruto resultante foi filtrado através de umtampão de gel de sílica e enxaguado com Et2O 50%/hexanos. A mistura re-sultante foi concentrada para se obter o composto do título como um óleodourado.
Exemplo 28
Éster etílico de ácido 2-alilóxi-2-trifluorometil-but-3-enóico
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de éster etílico de ácido 2-hidróxi-2-trifluorometil-but-3-enóico (3,6 g) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio1,1 g de 60% em óleo), seguido pela adição de brometo de alila (2,3 mL) eiodeto de tetrabutil amônio (1,35 g). A mistura resultante foi então aquecidaaté o refluxo por 5 h. A reação foi cuidadosamente interrompida bruscamen-te com NH4Cl (aq), extraída com EtOAc e seca com Na2SO4. Após concen-tração, o material bruto resultante foi filtrado através de um tampão de gel desílica e enxaguado com CH2Cl2 20%/hexanos, então concentrada para seobter o composto do título como um óleo amarelo.Exemplo 29
Éster etílico de ácido 2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de éster etílico de ácido 2-alilóxi-2-trifluorometil-but-3-enóico (2,15 g, veja acima) em CH2CI2 (100 ml_) em temperatura am-biente foi adicionado o catalisador de Grubbs de 2- geração (AIdrich) (67mg). A mistura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação resultante foi então filtrada através de um tampão deCelite® e gel de sílica, enxaguada com EtOAc e então concentrada para seobter o composto do título como um óleo amarelo.
Exemplo 30
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-il)-1H-benzoimida2ol (n' 45)
<formula>formula see original document page 56</formula>
A 4,5-dicloro-1,2-diamina (1,56 g) em tolueno (10 mL) a 0°C foiadicionado cloreto de dietil alumínio puro (0,55 mL) e a mistura de reação foideixada aquecer até a temperatura ambiente e então agitada por uma hora.
À pasta de cor púrpura resultante, a O9C1 foi adicionado éster etílico de ácido2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-carboxílico (464 mg). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por uma hora e enão aquecida para 11 OeCpor 20 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com HCI 6N,diluída com EtOAc e lavada com HCI 6N. Os extratos orgânicos foram secoscom Na2SO4, filtrados e concentrados para se obter um resíduo. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea com coluna Biotage 40s+ e eluiçãocom EtOAc 10%-40%/hexanos para se obter uma goma laranja. A goma la-ranja foi dissolvida em uma quantidade mínima de CH2CI2 e triturada comhexanos para se obter o composto do título como um pó branco.1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,14 (s, 1 Η), 7,98 (br, 1 Η),7,72 (br, 1 Η), 6,62 (d, 1 Η, J =6,2 Hz), 6,26 (d, IH1J= 6,1 Hz), 4,98 (s, 2H)MS (M+1) = 323,0
Exemplo 31
5.6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-tetraidro-furan-2-il)-1H-benzoimidazol (n' 46)
<formula>formula see original document page 57</formula>
A 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-2,5-diidro-furan-2-il)-1 H-benzimidazol (95 mg) em metanol (5 mL) foi adicionado Ródio em alumina(32 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob umaatmosfera de H2 através de um balão por 5 horas. A mistura de reação foientão filtrada através de uma "cama" de Celite®, enxaguada com Et2O econcentrada para se obter o composto do título como um sólido castanho.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,12 (br, 1H), 7,92 (br, 1H),7,74 (br, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H)
Exemplo 32
2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-etil-1,1,1 -triflúor-penta-3,4-dien-2-ol (n' 62)
<formula>formula see original document page 57</formula>
1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (2 g),1-bromo-2-pentino (1,1 mL) e índio (983 mg) foram suspensos em THF (15mL) e H2O (45 mL) e agitados vigorosamente durante a noite. A mistura dereação foi então diluída com água e acetato de etila, as camadas foram se-paradas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados foram lavados com solução salina saturada e secos comNa2SO4 para se obter um material bruto. 0 material bruto foi purificado porcromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 5-30%/hexanos) para se ob-ter o composto do título como um sólido cor de pêssego.
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br, 1H), 7,98 (br, 1H),7,80 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 5,12 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,66-1,79 (m,1H)
MS (M+H) = 351
Exemplo 335,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-H .31dioxolan-2il)-1 H-benzimidazol (ng 47)
<formula>formula see original document page 58</formula>
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,14g; 4,02 mmols), 2-cloroetanol (0,83 ml_; 12,4 mmols) e carbonato de potássio(1,68 g; 12,2 mmols) foram dissolvidos em DMF (18 mL). A mistura de rea-ção foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetatode etila (80 mL), lavada com água (50 mL) é solução salina saturada (2 χ 50mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados até umsólido marrom-claro e o sólido marrom-claro purificado por cromatografia decoluna (SiO2; acetato de etila 30%/hexanos) para se obter o composto dotítulo como um sólido castanho.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,83 (s, 2H), δ 4,29 (m, 4H)
MS calculado para CnH7CI2F3N2O2: 327,09
MS medido: 327, 329(M+1); 325, 327 (M-H).
Exemplo 345.6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-H ,3ldioxan-2-il)-1 H-benzimidazol (n9 51)
<formula>formula see original document page 58</formula>1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (2,13g; 7,51 mmols), 2-cloroetanol (1,90 mL; 22,7 mmols) e carbonato de potássio(3,13 g; 22,6 mmols) foram dissolvidos em DMF (14 mL). A mistura de rea-ção foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetatode etila (100 mL), lavada com água (80 mL) e solução salina saturada (2 x80 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados atéum sólido marrom-claro e o sólido marrom-claro purificado por cromatografiade coluna (SiO2; acetato de etila 20%/hexanos) para se obter o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 7,84 (s, 2H), δ 4,14 (m, 2H), δ3,95 (m, 2H), δ 2,16 (m, 2H)
MS calculado para Ci2H9CI2F3N2O2: 341,11
MS medido: 341, 343 (M+1); 339, 341 (M-H).
Exemplo 35
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-imidazolidin-2-il)-1H-benzimidazol (№ 60)
<formula>formula see original document page 59</formula>
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (1,02g; 3,61 mmols), etileno diamina (0,74 mL; 11,04 mmols) e monoidrato de áci-do para-toluenossulfônico (0,12 g; 603 mmols) foram suspensos em tolueno(80 mL), então aquecidos até refluxo com um "trap" Dean-Stark por 3 horas.Após 3 horas, etileno diamina (0,74 mL; 11,04 mmols) foi adicionada à misturade reação e a mistura de reação foi deixada refluir com o "trap" Dean-Starkpor 18 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada invácuo até um resíduo bruto marrom. O resíduo bruto marrom foi dissolvido emacetato de etila (60 mL), lavado com água (3 x 50 mL) e solução salina satu-rada (50 mL), então seco com Na2SO4. O agente secante foi removido por fil-tração e o filtrado foi concentrado in vácuo até um óleo marrom bruto, que foipurificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila 50%/hexanos)para se obter o composto do título como um sólido laranja-claro.1H RMN (400 MHz1 CD3CN): δ 7,80 (s, 2Η), δ 3,32 (br s, 2Η), δ3,06 (m, 2Η)
MS calculado para CnH9CI2F3N4: 325,12
MS medido: 325, 327 (M+1), 323, 325 (M-H).
Exemplo 36
5,6-Dicloro-1 -piridin-2-ilmetil-2-(2-trifluorometil-H ,31dioxin-2-il)-1 H-benzimidazol (n' 48)
<formula>formula see original document page 60</formula>
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1/-/-benzimidazol(0,37 g; 1,1 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL), tratado com NaH 60% emóleo mineral (9,14 g; 3,5 mmols) e agitado sob uma atmosfera de nitrogêniopor 20 minutos. Subseqüentemente, bromidrato de (bromometil)piridina (0,44g; 1,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado em temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de eti-Ia (25 mL) e éter de dietila (25 mL), lavada com água (30 mL) e solução sali-na saturada (3x30 mL), então seca com Na2SO4. O material bruto concen-trado foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila50%/hexanos) para se obter o composto do título como um sólido esbran-quiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,42 (d, J = 4,5 Hz, 1 Η), δ 7,96 (s,1 Η), δ 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 Η), δ 7,67 (s, 1 Η), δ 7,24 (m, 1 Η), δ 7,05 (d, J =7,9 Hz, 1 Η), δ 5,67 (s, 2H), δ 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), δ 3,95 (m, 2H)
MS calculado para Ci7Hi2CI2F3N3O2: 418,20MS medido: 418, 420 (M+H).Exemplo 37
6-Trifluorometil-2-(2-trifluorometil-n,3ldioxolan-2-il)-1 H-benzimidazol-5-carbonitrila (n' 59)
<formula>formula see original document page 61</formula>
2-(2,2,2-Triflúor-acetil)-6-trifluorometil-1/-/-benzoimidazol-5-car-5 bonitrila (0,50 g; 1,5 mmol), foi dissolvido em DMF (4 mL), então tratado com2-cloroetanol (0,35 mL; 5,2 mmols) e carbonato de potássio (0,73 g; 5,3mmols). A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (40 mL) eéter dietílico (40 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (3χ 30 mL), então seca com Na2SO4. A mistura de reação foi filtrada, concen-trada para se obter um sólido marrom-claro, que foi purificado por cromato-grafia de coluna (SiO2; acetato de etila 100%) para se obter o composto dotítulo como um sólido amarelo-claro.
1H RMN (400 MHz, CD3CN): δ 8,31 (s, 1H), 5 8,17 (s, 1H), δ 4,36(m, 2H), δ 4,30 (m, 1H)
MS calculado para Ci3H7F6N3O2: 351,20
MS medido: 352 (M+1), 350(M-H).
Exemplo 38
Procedimento Geral para Alquilação de S.e-dicloro^-fê-trifluorometil-[1,31dioxolan-2-il)-1 H-benzimidazol
A uma suspensão de NaH (1,25 mmol) em DMF seco (5 mL) foiadicionada uma solução de 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 H-benzimidazol (1,0 mmol) em DMF seco (5 mL). Após agitação da misturade reação em temperatura ambiente por 30 min, o eletrófilo adequadamentesubstituído (1-10 eq) foi adicionado gota a gota através de uma seringa.
A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente eentão vertida sobre água (125 mL) com agitação rápida. O precipitado resul-tante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia instantânea(SiO2, dcm) para se obter o produto.
Após o procedimento geral descrito acima, os seguintes com-postos da presente invenção foram preparados. Após o nome de cada com-posto está listado o eletrófilo adequadamente substituído usado na reação:
Exemplo 39
5,6-Dicloro-1 -metil-2-(2-trifluorometil-n ,31dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (№ 52)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Eletrófilo: Iodeto de metila
Ms (m/z): 341 (MH+)
Exemplo 40
1-2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etin-5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (№ 58)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Eletrófilo: (2-Bromo-etóxi)-tert-butil-dimetil-silano.
Ms (m/z): 485 (MH+)
Exemplo 41
[5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-ri,31dioxolan-2-il)-benzoimidazol-1-il]-acetonitrila (№ 53)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Eletrófilo: Bromoacetonitrila
Ms (m/z): 366 (MH+)Exemplo 42
Ester metílico de ácido r5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-ri,31dioxolan-2-il)-benzoimidazol-1-ill-acético (n9 57)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Eletrófilo: Iodoacetato de metila
Ms (m/z): 399 (MH+)
Exemplo 43
5,6-Dicloro-1 -etil-2-(2-trifluorometil-ri ,31dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol(n' 56)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Eletrófilo: Iodeto de etilaMs (m/z): 355 (MH+)
Exemplo 44
1 -Alil-5.6-dicloro-2-(2-trifluorometil-n ,31dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol(n' 55)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Eletrófilo: Brometo de alilaMs (m/z): 367 (MH+)Exemplo 45
5,6-Dicloro-1 -prop-2-inil-2-(2-trifluorometil-ri ,3ldioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (n' 54)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Eletrófilo: Brometo de propargilaMs (m/z): 365 (MH+)
Exemplo 46
5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-oxazolidin-2-il)-1 H-benzimidazol (n' 61)
<formula>formula see original document page 63</formula>
1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (594mg), bromidrato de 2-bromoetilamina (860 mg) e carbonato de potássio (871mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml_). A mistura de reação foi agitada por18 h em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (50 mL),lavada com água (50 mL) e solução salina saturada (2 χ 20 mL). Os extratosforam secos com Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromato-grafia de coluna (SiO2; acetato de etila 40%/hexanos) para se obter o com-posto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, d6DMSO): δ 13,19 (s, 1H), 8,01 (br, 1H),7,72 (br, 1H), 8,01 (br, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,75-3,81(m, 1H), 3,39-3,41 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H)
MS calculado para CnH8CI2F3N3O: 325,00, medido como: 326(M+1).Exemplo 47
[2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-4-in-metanol (№ 49)
<formula>formula see original document page 65</formula>
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (503mg), 3-cloro-1,2-propano-diol (393 mg) e carbonato de potássio (491 mg) fo-ram dissolvidos em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 18 h emtemperatura ambiente, então diluída com acetato de etila (50 mL), lavadacom água (50 mL) e solução salina saturada (2 x 20 mL). Os extratos foramsecos com Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografiade coluna (SiO2; acetato de etila 40%/hexanos), seguido pela lavagem dosólido com CH2Cl2/hexanos para se obter o composto do título como um só-lido esbranquiçado.
1H RMN (300 MHz, d6DMSO): δ 13,06 (br, 1H), 7,92 (br, 2H),5,13 (br, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,46 (t aparente, 1H, J = 7,7 Hz), 4,10 (t a-parente, 1H, J = 7,3 Hz), 3,52-3,63 (m, 2H)
MS calculado para C12H9Cl2F3N2O3: 355,99
Medido: 357 (M+1).
Exemplo 48
5,6-Dicloro-2-(4-clorometil-2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1H-benzi-midazol (№ 50)
<formula>formula see original document page 65</formula>
mg), 1,3-dicloro-2-propanol (557 mg) e carbonato de potássio (597 mg) fo-ram dissolvidos em DMF (5 mL) foram dissolvidos em DMF (5 mL). A misturade reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, então diluída comacetato de etila (50 mL), lavada com água (50 mL) e solução salina saturada
1-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona (611(2 χ 20 mL). Os extratos foram secos com Na2SO4, filtrados, concentrados epurificados por cromatografia de coluna (SiO2; acetato de etila40%/hexanos), seguido pela lavagem do sólido com CH2CI2/hexanos para seobter o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (300 MHz1 d6DMSO): δ 13,40 (br, 1H0, 8,05 (br, 1H),4,72-4,78 (m, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H,J=11,8, 4,4Hz), 3,86 (dd, 1H, J=11,0, 6,2 Hz)
MS calculado para Ci2H8Cl3F3N2)2: 373,96Medido como 375 (M+1)
Exemplo 49
2-(5,6-Dicloro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1 -triflúor-pent-4-in-2-ol(n' 35)
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de Composto n9 2 preparado como no Exemplo4 acima (323 mg, 1 mmol) em DMF seco foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol, 60% em óleo mineral). A mistura resultante foi então agitadaem temperatura ambiente por 30 min, resfriada para OsC e tratada com io-dometano (63 μΐ_, 1 mmol). Após agitação por quatro horas, TLC indicou oconsumo do material de partida. Foi adicionada água e o produto foi extraídoem acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com LiCI 15% e então so-lução salina saturada. Após a secagem (MgSO4), o solvente foi removido invácuo para se obter o composto do título como um sólido.
MS(m/z): 338 (M+H)
Enantiômero (+) de 2-(5.6-Dicloro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1,1-triflúor-pent-4-in-2-ol (ng 36) e Enantiômero (-) de 2-(5,6-Dicloro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1.1.1-triflúor-pent-4-in-2-ol (n' 37)
Compostos nQ 36 foram similarmente preparados de acordo como procedimento descrito acima, começando com o enantiômero (+). Com-posto ng 31, preparado como no Exemplo 4 acima.Compostos nQ 37 foram similarmente preparados de acordo como procedimento descrito no Exemplo 49 acima, começando com o enantiô-mero (-)· Composto nQ 32, preparado como no Exemplo 4 acima.
Exemplo 50
Ensaio in vivo do Peso da Próstata Ventral e Levantador do ÂnusRatos Imaturos
Ratos Sprague Dawley machos castrados imaturos (aproxima-damente 50 g) (Charles River) foram tratados uma vez por dia por cinco diascom o composto de teste (geralmente dado oralmente em 40 mg/kg em umvolume de 0,3 ml, em veículo de ciclodextrina 30% ou metilcelulose 0,5%) ecom propionato de testosterona (dado subcutaneamente por injeção na nucaem 2 mg/kg, em um volume de 0,1 mL em óleo de gergelim). No sexto dia,os ratos foram sacrificados por asfixia com dióxido de carbono. As próstatasventrais e Ievantores do ânus foram removidos e seus pesos líquidos deter-minados. A atividade do composto de teste foi determinada como o percen-tual de inibição do peso do tecido aumentado por testosterona, com um gru-po de controle tratado com veículo definido como zero por cento e o grupode controle tratado apenas com testosterona definido como 100%.
Ratos Maduros
Ratos Sprague Dawley machos castrados maduros (aproxima-damente 150-200 g) (Charles River) são similarmente testados de acordocom o procedimento descrito acima. Os ratos foram tratados por duas se-manas com, 0,4 mg/kg de propionato de testosterona usado como controlepositivo.
Compostos representativos da presente invenção foram testa-dos de acordo com o procedimento descrito acima, com resultados como oslistados na Tabela 3 abaixo. Para efeito sobre a próstata - isto é, um anta-gonista - um composto de teste é listado como "ativo" na Tabela abaixo se opeso da próstata sem peso ajustado foi ^ 40 mg ou o % de inibição do pesoda próstata, ajustado para o peso corporal foi ^ 40% em dosagem de 2mg/dia. Para efeito sobre o Ievantador do ânus - isto é, um agonista - umcomposto de teste é listado como "ativo" na Tabela abaixo se o peso do Ie-vantador do ânus sem ajuste de peso foi > 40 mg ou o % de estimulação dopeso do Ievantador do ânus, com ajuste para o peso corporal foi £ 40% comdosagem de 2 mg/dia.
Observe que apesar de alguns dos compostos listados na Tabe-la 3 terem mostrado um efeito sobre o peso da próstata e/ou Ievantador doânus ou não, eles são listados aqui como "inativos" já que eles não atingiramos critérios especificados definidos acima.
Tabela 3
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>Exemplo 51
Como uma modalidade específica de uma composição oral, 50mg de Composto n9 43 preparado como descrito no Exemplo 26 acima sãoformulados com Iactose finamente dividida suficiente para fornecer umaquantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gelatinadura de tamanho O.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios dapresente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustração,deverá se compreendido que a prática da invenção abrange todas as varia-ções comuns, adaptações e/ou modificações como estando dentro do esco-po das reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims (21)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 71</formula> em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, -(CH2)-(C2^aIqueniIa), -(CH2)-(C2.4alquinila), alquila inferiorfluorada, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-arila, -S02-(alquilainferior), -S02-(fenila), -S02-(tolila), -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquilainferior)-C(0)-0-(alquila inferior), -(alquila inferior)-0-(alquila inferior),-(alquila inferior)-S(O)0-2-(alquila inferior) e -(alquila inferior)-0-Si(CH3)2(t-butila);R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alquila in-ferior substituída com halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituídocom halogênio, ciano, nitro, amino, alquila inferior amino, di(alquila inferi-or)amino,-C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRaRb, -S(O)0-2-(alquilainferior), -SO2-NRaRb, -N(RA)-C(0)-(alquila inferior) e -N(RA)-C(0)-(alquilainferior substituída com halogênio);em que cada Ra e R6 é independentemente selecionado a partirde hidrogênio ou alquila inferior;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, al-quinila, arila, -(C2.4alquil)-arila, heteroarila e -(C2-4alquil)-heteroarila;em que a alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída comum ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, NReRf, NRe-C(O)-alquila inferior e fenila; em que Re e Rf são cada independentemente sele-cionados a partir de hidrogênio ou alquila inferior; e em que a fenila é opcio-nalmente substituída com um a quatro substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior,alcóxi inferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro, amino, (alquila inferior)amino edi(alquila inferior) amino;em que a arila ou heteroarila, quer sozinha ou como parte de umgrupo substituinte é opcionalmente substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogê-nio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior fluorada,alcóxi inferior fluorado, fenóxi, ciano, nitro, NRcR0 e -(alquila inferior)-NRBRc,-C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRcR0, -N(Rc)-C(O)-(alquila inferior), -N(Rc)-C(0)-( alquila inferior substituída com halogênio),-S(0)o-2-(alquila inferior) e -SO2-NRcR0; em que cada Rc e R0 é indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior;R5 é OR6; em que R6 é selecionado a partir do grupo que consis-te em hidrogênio, alquila inferior e -C(0)-(alquila inferior);alternativamente, R4 e R5 são tomados juntos com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2-tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro--1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imidazolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(hexaidro-pirimidinila), 2-[1,3]oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila;em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em alquila inferior, -(alquila inferior)-OH e -(alquila inferior)-(halogênio);e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-(C2^aIqueniIa), -(CH2)-(C2-4 al-quinila), alquila inferior fluorada, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-arila, -(CH2)-(alquila inferior fluorada), -(alquila inferior)-C(0)-0-(alquila inferior), -(alquilainferior)-0-(alquila inferior), e -(alquila infeNor)-0-Si(CH3)2(t-butila);R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi, alquila inferior, halogêniosubstituída alquila inferior, ciano, nitro, amino, alquila inferior amino,di(alquila inferior)amino, -C(0)-(alquila inferior), -C(0)-(alcóxi inferior), -C(O)-NRaRb1 -N(RA)-C(0)-(alquila inferior) e -N(RA)-C(0)-(halogênio substituídaalquila inferior);em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partirde hidrogênio metila ou etila;R4é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, al-quinila, arila, -(C2-4alquil)-arila, heteroarila e -(C2-4alquil)-heteroarila;em que a alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída comum substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hi-dróxi, carbóxi, ciano, nitro, NReRf, NRE-C(0)-alquila inferior e fenila; em queRe e Rf são cada selecionados independentemente a partir de hidrogênio oualquila inferior; e em que a fenila é opcionalmente substituída com um a doissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, carbóxi, ciano, nitro,amino, (alquila inferior)amino e di(alquila inferior) amino;em que a arila ou heteroarila, quer sozinha ou como parte de umgrupo substituinte é opcionalmente substituída com um a dois substituintesselecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, carbóxi,alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior fluorada, alcóxi inferior fluorado,fenóxi, ciano, nitro, NRcR0, -(alquila inferior)-NRBRc, -C(0)-(alquila inferior) e-C(0)-(alcóxi inferior); e em que cada Rc e R0 é independentemente selecio-nado a partir de hidrogênio ou alquila inferior.R5 é OR6; em que R6 é selecionado a partir do grupo que consis-te em hidrogênio, metila, etila, -C(0)-metila e -C(0)-etila;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2-pirrolidinila, 2-tetraidro-furanila, 2-(2,5-diidro--1 H-pirrolila), 2-(2,5-diidro-furanila), 2-imidazolidinila, 2-oxazolidinila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-piperidinila, 6-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-(1,2,3,6-tetraidro-piridinila), 2-tetraidropiranila, 6-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(3,6-diidro-2H-piranila), 2-(hexaidro-pirimidinila), 2-[1,3]oxazinanila e 2-[1,3]dioxanila;em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com umou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci-2alquila, -(Ci.2alquil)-OH e -(Ci-2alquil)-halogênio;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-(C2.4 alqueni-Ia), -(CH2)-(C2.4alquinila), -(alquila inferior)-C(0)0-(alquila inferior) e -(alquilainferior)-0-Si(CH3)2(t-butila);R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, ciano e alquila inferior substituída com ha-logênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, al-quinila e arila; em que a alquenila é opcionalmente substituída com um substi-tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, carbóxi e fenila;R5éOH;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila, 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila;em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com uma dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em metila, etila, hidroximetila, hidroxietila, e -(Ci-2alquil)-halogênio;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, etila, ciano-metila-, 2-piridil-metila-, alila, 1 -propin-3-ila, metóxi-carbonil-metila- e t-butil-dimetil-sililóxi-etila-;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e trifluo-rometila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e ciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1-propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila), isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa--1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila), 1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila, (-)-1-propin-3-ila, 2-propin-3-ila, 1-hidróxi-2-propín-3-ila, 1-fenil--1 -propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila; R5 é OH;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila, 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dioxalanila,-2-[1,3]dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,etila, ciano-metil-, alila e 1-propin-3-ila;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e trifluo-rometila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e ciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, alila,(+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1-propen-3-ila,-2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila, 1-buten-4-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila, (-)-1 -propin-3-ila, 2-propin-3-ila e fenila;R5éOH;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par-tir do grupo que consiste em 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dioxalanila, 2-[1,3]dioxanila,-2-imidazolila e 2-oxazolidinila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio emetila;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e trifluo-rometila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e ciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, alila, Z-2-propen-3-ila, propa-1,2-dien-3-ila, 1 -propin-3-ila, (+)-1-propin--3-ila e (-)-1 -propin-3-ila;R5éOH;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar uma estrutura de anel selecionada a par--tir do grupo que consiste em 2,5-diidro-furanila e 2-tetraidrofuranila;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em queR1 é hidrogênio;R2 e R3 são cada cloro;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila,Z-2-propen-3-ila e (+)-vinila;R5éOH;alternativamente, R4 e R5 são tomados junto com o átomo aoqual eles estão ligados para formar 2-[1,3]dioxalanila;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio ealquila inferior;R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio, alquila inferior substituída com halogênio eciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila, al-quinila e arila; em que a alquenila é opcionalmente substituída com um substi-tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, carbóxi e fenila;R5 é OH;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio emetila;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e triflu-orometila;R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e ciano;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em vinila, (+)-vinila, (-)-vinila, alila, (+)-alila, (-)-alila, 2-metil-alila, 2-propen-3-ila, Z-2-propen-3-ila, E-2-propen-3-ila, 3-metil-1-propen-3-ila, 2-carbóxi-1-propen-3-ila, 3-fenila-1-propen-3-ila, 3,3-dimetil-1-propen-3-ila, 2,3-dimetil-2-propen-3-ila, 2-metil-2-propen-3-ila, isopropenila, propa-1,2-dien-3-ila, 3-metil-propa-1,2-dien-3-ila, 3-etil-propa-1,2-dien-3-ila, 1-buten-4-ila, 1-propin-3-ila, 2-pro-pin-3-ila, (+)-1-propin-3-ila, (-)-1-propin-3-ila, 1-hidróxi-2-propin-3-ila, 1-fenila-1-propin-3-ila, 2-butin-4-ila e fenila;R5 é OH;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em queR1 é hidrogênio;R2 e R3 são cada cloro;R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropenila,Z-2-propen-3-ila e (+)-vinila;R5 é OH;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila inferior, -(alquila inferior)-CN, -(CH2)-heteroarila, -(CH2)-(C2-4 alqueni-la), -(CH2)-(C2-4alquiniIa), -(alquila inferior)-C(O)O-(alquila inferior) e -(alquilainferior)-O-Si(CH3)2(t-butila);R2 e R3 são cada independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em halogênio e alquila inferior substituída com halogênio;R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão liga-dos para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo queconsiste em 2,5-diidro-furanila, 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-[1,3]-dioxanila, 2-imidazolila e 2-oxazolidinila;em que a estrutura de anel é opcionalmente substituída com uma dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em hidroximetila, hidroxietila, e -(Ci-2alquil)-halogênio;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
12.Composto de acordo com a reivindicação 11, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,metila, etila, ciano-metil-, 2-piridila-metil-, alila, 1 -propin-3-ila, metóxi-carbonila-metil- e t-butila-dimetil-sililóxi-etil-;R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e trifluo-rometila;R3 é cloro;R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão liga-dos para formar uma estrutura de anel selecionada a partir do grupo queconsiste em 2,5-diidro-furanila, 2-tetraidrofuranila, 2-[1,3]-dioxolanila, 2-(4-hidroximetil-[1,3]dioxalanila), 2-(4-clorometil-[1,3]dioxalanila, 2-[1,3]dioxanila,-2-imidazolila e 2-oxazolidinila;ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em queR1 é hidrogênio;R2 e R3 são cada cloro;R4 e R5 são tomados junto com o átomo ao qual eles estão liga-dos para formar 2-[1,3]dioxalanila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1.
15. Composição farmacêutica feita pela mistura de um compostocomo definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Processo para fazer uma composição farmacêutica quecompreende misturar um composto como definido na reivindicação 1, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
17. Método de tratar um distúrbio mediado por um receptor deandrógeno, que compreende administrar a um indivíduo que necessita dissouma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na rei-vindicação 1.
18. Método de tratar um distúrbio mediado por um receptor deandrógeno, que compreende administrar a um indivíduo que necessita dissouma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 14.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o distúr-bio mediado por um receptor de andrógeno é selecionado a partir do grupoque consiste em caquexia, osteoporose, osteopenia e andropausa.
20. Método de tratar uma condição selecionada a partir do grupoque consiste em carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH),hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, câncer de mama, acne, AIDS, caquexia,andropausa, osteopenia, osteoporose, disfunção sexual feminina, disfunção se-xual masculina, Iibido diminuída, contracepção masculina, desempenho mascu-lino, substituição muscular em recuperação de queimaduras, que compreendeadministrar a um indivíduo que necessita disso, uma quantidade terapeutica-mente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
21. Uso de qualquer um dos compostos descritos aqui na prepa-ração de um medicamento para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperpla-sia prostática benigna (BPH), (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nervo-sa, (f) câncer de mama, (g) acne, (h) AIDS, (i) caquexia, (j) andropausa, (k)osteopenia, (I) osteoporose, (m) disfunção sexual feminina, (n) disfunção se-xual masculina, (o) Iibido diminuída, para (p) contracepção masculina, para (q)desempenho masculino aumentado ou para (r) substituição muscular em re-cuperação de queimaduras, em um indivíduo que necessita do mesmo.
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