NO341501B1 - Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er) - Google Patents
Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er) Download PDFInfo
- Publication number
- NO341501B1 NO341501B1 NO20083554A NO20083554A NO341501B1 NO 341501 B1 NO341501 B1 NO 341501B1 NO 20083554 A NO20083554 A NO 20083554A NO 20083554 A NO20083554 A NO 20083554A NO 341501 B1 NO341501 B1 NO 341501B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acid
- dichloro
- give
- formula
- Prior art date
Links
- -1 2-substituted benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 211
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 abstract description 22
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 12
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- MZJMLKRQSFEBCG-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)C(F)(F)F)=NC2=C1 MZJMLKRQSFEBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 13
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 11
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 7
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 7
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 6
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZHUHJFZZHDDEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(C(=O)C(F)(F)F)=NC2=C1 PZHUHJFZZHDDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMXPKGWWVNMEDO-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoropent-4-yn-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(C)C(C(O)(CC#C)C(F)(F)F)=NC2=C1 UMXPKGWWVNMEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYHMCMKRCQZMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoropent-4-yn-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(CC#C)(O)C(F)(F)F)=NC2=C1 TYHMCMKRCQZMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 2
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFBFXXIYLXKTOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(trifluoromethyl)-2h-furan-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(F)(F)F)OCC=C1 VFBFXXIYLXKTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C\Br NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C/Br NNQDMQVWOWCVEM-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethanol Chemical compound OC(F)C(F)F DEUJSGDXBNTQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWFKKOXQAOPD-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC=1C(O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZWZWFKKOXQAOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNGKNSKNKYXFT-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(O)C(F)(F)F)=NC2=C1 GJNGKNSKNKYXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFNUDNHTUZJAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(C)=CBr DEFNUDNHTUZJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHGRVFJBGRHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromopent-2-yne Chemical compound CCC#CCBr VDHGRVFJBGRHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYUUHSCKIXBNM-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoro-3-methylpenta-3,4-dien-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(O)(C(=C=C)C)C(F)(F)F)=NC2=C1 NHYUUHSCKIXBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUHMXHTRYMOQH-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoro-3-phenylpent-4-en-2-ol Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC=1C(C(F)(F)F)(O)C(C=C)C1=CC=CC=C1 LVUHMXHTRYMOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDZSNUSVHSSQI-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(C=C)(O)C(F)(F)F)=NC2=C1 HEDZSNUSVHSSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDCHIZQVOOWBB-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluorohex-4-yn-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(O)(CC#CC)C(F)(F)F)=NC2=C1 BTDCHIZQVOOWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGPASDBTGORHH-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoropent-4-en-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(CC=C)(O)C(F)(F)F)=NC2=C1 MLGPASDBTGORHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDILPGHLMYRSX-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-1,1,1-trifluoropenta-3,4-dien-2-ol Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(C=C=C)(O)C(F)(F)F)=NC2=C1 FSDILPGHLMYRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBELOSOZLGEZBM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=C(C)Br DBELOSOZLGEZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1N IWFHBRFJOHTIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTLQECWOFBNRH-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methylidenepentanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(O)(CC(=C)C(=O)O)C(F)(F)F)=NC2=C1 DVTLQECWOFBNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXHWRCRQNGVLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-TEMPO Chemical compound COC1CC(C)(C)N([O])C(C)(C)C1 SFXHWRCRQNGVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVCOZMVECVBRY-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[2-(trifluoromethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC=1C1(C(F)(F)F)OCCO1 XMVCOZMVECVBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDLVRXYKKRHLV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-[5-(trifluoromethyl)-2h-furan-5-yl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC=1C1(C(F)(F)F)OCC=C1 BJDLVRXYKKRHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- BIVWZMJJCJSEGC-UHFFFAOYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.N1C(=O)NC=2NC(=O)NC2C1=O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.N1C(=O)NC=2NC(=O)NC2C1=O BIVWZMJJCJSEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- GPHOGTDPIWATKG-UHFFFAOYSA-N [Br].[Mg]C=C Chemical compound [Br].[Mg]C=C GPHOGTDPIWATKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBSPZUZLFIDHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)(C=C)C(F)(F)F PMBSPZUZLFIDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEWPDUYQQOKDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-prop-2-enoxy-2-(trifluoromethyl)but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)(C=C)OCC=C QEEWPDUYQQOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- UOGFCIYBLKSQHL-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-3-ol Chemical compound CCC(O)CC=C UOGFCIYBLKSQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-]=C UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodoacetate Chemical compound COC(=O)CI YDGMIJCIBXSCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse retter seg mot nye 2-substituerte benzimidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse i behandling av forstyrrelser og tilstander modulert av androgenreseptoren.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye 2-substituerte benzimidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse i behandlingen av lidelser og tilstander som moduleres av den an drogene reseptoren. Mer bestemt så er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen nyttige i behandlingen av for eksempel, prostatakarcinom, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, håravfall, anorexia nervosa, brystkreft, acne, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, som en libido forsterker, som et mannlig prevensj onsmiddel, som en mannlig utførelsesforsterker og/eller for muskelerstatning i brannhelbredelse.
Androgener er de anabole steroide hormonene til dyr, som kontrollerer muskel og skjelettmasse, modningen av reproduksj onssystem, utvikling av sekundære seksuelle kjønnskarakteri stikker og opprettholdelsen av fertilitet hos mannen. Hos kvinner så blir testosteron omdannet til østrogen i de fleste målvev, men androgener i seg selv kan spille en rolle i normal kvinnelig fysiologi, for eksempel i hjernen. Hovedandrogenet som finnes i serum er testosteron og disse er de effektive forbindelsene i vev slik som testes og hypofysen. I prostata og hud, omdannes testosteron til 5α-dihydrotestosteron (DHT) ved hjelp av virkningen til 5α reduktase. DHT er et mer potent androgen enn testosteron fordi det binder seg sterke-re til androgenre sept or en .
Lik alle steroide hormoner binder androgener til en spesifikk reseptor på innsiden av cellene i målvevene, i dette tilfellet til den androgen e reseptoren. Dette er et medlem av den nukleære reseptortranskripsjonsfaktorfamilien. Binding av androgen til reseptor aktiverer den og forårsaker at den binder seg til DNA ved å binde seter motstøtende til målgenene. Derifra interagerer den med koaktivatorproteiner og basale transkripsjonsfaktorer og regulerer uttrykket av genet. Via dets reseptor, så forårsaker dermed androgener forandringer i genuttrykk i celler. Disse gener har til slutt konsekvenser på det metabole utbyttet, differensiering eller proliferering av cellen som er synlig i fysiologien til målvevet.
Selv om modulatorer av androgenreseptorfunksj onen har vært benyttet klinisk i noen tid så har både de steroidale (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J Clin Endocrinol Metab (2001), 86, s. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23, s. 1355-1390), og de ikke- steroidale (Newling, D.W., Br. J. Urol, 1996, 77 (6), s. 776-784) forbindelsene signifikante forpliktelser relatert til deres farmakologiske parametere, som inkluderer gynekomasti, brystømhet og hepatotoksisitet. I tillegg så er medikamentmedikament interaksjoner blitt observert i pasienter som mottar antikoagul eringsterapi som anvender kumariner. Til slutt kunne pasienter som er sensitive for anilin, bli utsatt for fare av metabolitene til ikke-steroidale antiandorgener.
Ikke-steroidale agonister og antagonister til androgenreseptoren er nyttige i behandlingen av en rekke forstyrrelser og sykdommer. Mer spesielt kunne antagonister av androgenreseptoren brukes i behandlingen av prostatakreft, godartet prostata hyperplasi, hirsutisme hos kvinner, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft og acne. Agonister av androgenreseptoren kunne benyttes i mannlig prevensj onsmiddel, mannlig
utførel sesforsterkning, så vel som i behandlingen av kreft, AIDS, kakeksi og andre forstyrrelser, I tillegg er agonister til androgenreseptoren nyttige for å femme brannhelbredelse. (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administration in severely burned children, Surgery. (2004), 136(2), s. 219-224).
US 3,987,182 beskriver benzimidazolforbindelser som er anvendelige som antiandrogener.
Ikke desto mindre, eksisterer det et behov for små molekyl, ikke- sterodi ale antagonister til androgenreseptoren. Vi beskriver nå en ny serie med 2-substituerte benzimidazolderivater som er nyttige som androgenreseptormodulatorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (I)
hvor
R<1>er hydrogen;
R<2>og R<3>er hver klor;
R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl;
R<5>er OH;
alternativt så kan R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet, danne 2
[1,3]dioksolanyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som illustrasjon på oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri. En illustrasjon av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som er laget ved å blande en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel bærer. En illustrasjon av oppfinnelsen er en prosess for å lage en farmasøytisk sammensetning som omfatter å blande en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er også beskrevet fremgangsmåter for å behandle lidelser og tilstander som moduleres av androgenreseptoren som omfatter og gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske sammensetningene som er beskrevet heri.
Et eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av prostatakarcinomer, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, alopeci, anorexsia nervosa, brystkreft, acne, AIDS (ervervet immunmangelsyndrom), kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, mannlig prevensj onsmiddel, eller som forsterker mannlig utførelse eller for muskelerstatning i brannhelbredelse, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet heri.
Et annet eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av prostatakarcinomer, BPH, hirsutisme, alopeci, brystkreft, acne og mannlig prevensjonsmiddel, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk efektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet heri.
Et annet eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av anorexi, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, forsterket mannlig utførelse og muskelerstatning i brannhelbredelse, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri.
Et annet eksempel beskrevet heri er anvendelsen av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet her i fremstillingen av et medikament for behandling av: (a) prostatakarcinom, (b) godartet prostatisk hyperplasi (BPH), (c) hirsutisme, (d) alopeci, (e) anorexia nervosa, (f) brystkreft, (g) acne, (h) AIDS, (i) kakeksi, (j) andropause, (k) osteopeni, (1) osteoporose, (m) kvinnelig seksuell dysfunksjon, (n) mannlig seksuell dysfunksjon, (o) redusert libido, for (p) mannlig prevensj onsmiddel, for (q) forsterket mannlig utførelse eller for (r) muskelerstatning i brannhelbredelse til et individ som trenger det.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en prosess for fremstillingen av en forbindelse med formel (I)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er som definert her. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som selektive androgene reseptormodulatorer for behandling av forstyrrelser mediert av minst én androgen reseptor valgt fra gruppen som består av prostatakarcinom, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft, acne, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon og redusert libido, eller for mannlig prevensj onsmiddel, for forsterket mannlig utførelse eller for muskel erstatning i brannhelbredelse.
Foretrukket, moduleres forstyrrelsen av minst én androgenreseptor valgt fra gruppen som består av kakeksi, andropause, osteoporose, osteopeni og muskel erstatning i brannhelbredelse, mer foretrukket, er forstyrrelsen mediert av minst én androgenreseptor valgt fra gruppen som består av kakeksi, andropause, osteoporose og osteopeni.
I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er antagonister av en androgenreseptor. I en annen utførelsesform, vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er agonister av en androgenreseptor. I en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som utviser vev selektiv agonisme og antagonisme av en androgenreseptor.
I en utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som er nyttige i behandlingen av prostatakreft, godartet prostatisk hyperplasi, hirutisme hos kvinner, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft og acne. I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som er nyttige for mannlig prevensj onsmiddel, forsterket mannlig utførelse og/eller for behandlingen av kreft, AIDS, kakeksi, og/eller for å fremme muskelerstatning i brannhelbredelse.
I foreliggende oppfinnelse er R<1>hydrogen.
I foreliggende oppfinnelse så er R<2>og R<3>hver klor.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, blir R<4>valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)- vinyl.
I foreliggende oppfinnelse er R<5>OH.
I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, danner R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet 2-[1,3]dioksolanyl.
Ytterligere utførelsesformer av foreliggende beskrivelse inkluderer de hvor substituentene valgt fra én eller flere av variablene som er definert her (dvs. R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>) er uavhengig valgt fra en hvilken som helst individuell substituent eller en hvilken som helst subset av substituenter valgt fra den fullstendige listen som definert her.
Ytterligere utførelsesformer av foreliggende beskrivelse inkluderer en hvilken som helst av visse forbindelser vist i tabellene 1-2 nedenfor.
Visse forbindelser av den foreliggende beskrivelse er som listet i tabell 1 til 2 nedenfor. Med mindre annet er angitt, så ble hvor et stereogent senter er til stede i den oppli stede forbinde] sen, forbindelsen laget som en blanding av stereo-konfigurasj oner. Hvor et sterogent senter er til stede, så er (+)- og (-)- betegnelsene ment å indikere at den nøyaktige stereo-konfigurasj onen av senteret ikke er blitt bestemt, men at retningen av den optiske rotasjonen er blitt bestemt.
Tabell 1: Forbindelser med formel (I) og forbindelser fra komparative eksempler (hvor forbindelsene fra de komparative eksemplene beskrevet heri, men som ikke faller innenfor omfanget av kravene er angitt med §)
Tabell 2: Representative forbindelser med formel (I)
Slik det anvendes heri, skal "‘halogen” bety klor, brom, fluor og jod.
Slik det anvendes heri, inkluderer begrepet “alkyl” enten brukt alene eller som del av a substituert gruppe, rette eller forgrenede kjeder. For eksempel inkluderer alkylradikaler metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl , pentyl og liknende. Med mindre annet er angitt, så betyr “lavere” når det anvendes med alkyl en karbonkj edesammensetning med 1-4 karbonatomer.
Slik det anvendes heri, inkluderer begrepet “alkenyl” enten brukt alene eller som del av en substituert gruppe, rette eller forgrenede karbonkjeder, hvor karbonkjeden inneholder minst én, foretrukket én til to, mer foretrukket en dobbelbinding. For eksempel så inkluderer alkenylradikaler, men er ikke begrenset til allyl, l-propen-3-yl, l-buten-4-yl, propa- 1 ,2-dien-3 -yl, og liknende. Med mindre annet er angitt, så betyr “lavere” når det anvendes med alkenyl en karbonkj edesammensetning med 2-4 karbonatomer.
Slik det anvendes heri, så inkluderer begrepet “alkynyl” enten brukt alene eller som del av en substituert gruppe, rette eller forgrenede karbonkjeder, hvor karbonkjeden inneholder minst én, foretrukket én til to, mer foretrukket en trippelbinding. For eksempel inkluderer alkynylradikaler, men er ikke begrenset til vinyl, l-propyn-3-yl, 2-butyn-4-yl, og liknende. Med mindre annet er angitt, betyr “lavere” når det anvendes med alkynyl en karbonkj edesammensetning med 2-4 karbonatomer.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “halogen substituert alkyl” eller “halogen substituert lavere alkyl” bety et hvilket som helst alkyl eller lavere alkylgruppe som definert over, som er substituert med minst ett halogenatom valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br eller I, foretrukket F, Cl eller Br, mer foretrukket F eller Cl, mest foretrukket F. På samme måte, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “fluorinert alkyl” eller “fluorinert lavere alkyl” bety en hvilken som helst alkyl eller lavere alkylgruppe som definert over substituert med minst ett fluoratom. Passende eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF .-CF3, og liknende. Foretrukket, så er det fluorinerte alkyl et eller fluorinerte lavere alkyl et-CF3.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “alkoksy” betegne en oksygeneterradikal av de ovenfor beskrevne rett eller forgrenede kj edealkyl grupper. For eksempel, metoksy, etoksy, n-propoksy, sec-butoksy, t-butoksy, n-heksyloksy og liknende.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “halogen substituert alkoksy” eller “halogen substituert lavere alkoksy” bety en hvilken som helst alkoksy eller lavere alkoksygruppe som definert ovenfor substituert med minst ett halogenatom valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br eller I, foretrukket F, Cl eller Br, mer foretrukket F eller Cl, mest foretrukket F. På samme måte, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “fluorinert alkoksy” eller “fluorinert lavere alkoksy” bety en hvilken som helst alkoksy eller lavere alkoksygruppe som definert ovenfor substituert med minst ett fluoratom. Passende eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, og liknende. Foretrukket, er det fluorinerte alkoksyet eller det fluorinerte lavere alkoksy et -OCF3.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “aryl” referere til u substituerte karbocykliske aromatiske grupper slik som fenyl, naftyl, og liknende.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “heteroaryl” betegne hvilken som helst fem eller seks medlemmers monocyklisk aromatisk ringstruktur som inneholder minst ett heteroatom valgt fra gruppen som består av O, N og S, som eventuelt inneholder ett til tre tilleggsheteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av O, N og S; eller en ni eller ti medlemmers bicyklisk aromatisk ringstruktur som inneholder minst ett heteroatom valgt fra gruppen som består av O, N og S, som eventuelt inneholder ett til fire ti 11 eggsheteroatom er uavhengig valgt fra gruppen som består av O, N og S. Heteroarylgruppen kan være festet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom i ringen slik at resultatet er en stabil struktur.
Eksempler på passende heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolyl, furyl, tienyl, oksazolyl, imidazolyl, purazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furazanyl, indolizinyl, indolyl, isoindolinyl, indazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isotiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, og liknende.
Slik det anvendes heri, så skal betegnelsen benevne tilstedeværelsen av et stereogent senter.
Når en bestemt gruppe er "substituert" (for eksempel alkenyl, aryl, heteroaryl, etc), kan denne gruppen ha én eller flere substituenter, foretrukket fra en til fem sub sti tuen ter, mer foretrukket fra én til tre substituenter, mest foretrukket fra én til to substituenter, uavhengig valgt fra listen av substituenter.
Med referanse til sub sti tuen tene så betyr begrepet “uavhengig” at når mer enn én av slike substituenter er mulig, så kan slike substituenter være like eller forskjellig fra hverandre.
For å tilveiebringe en mer nøyaktig beskrivelse så er noen av de kvantitative uttrykkene som er gitt her ikke kvalifisert med uttrykket ”ca”. Det er forstått at om uttrykket ”ca” blir uttrykt eksplisitt eller ikke, så menes det at hver mengde som er gitt her defineres til den aktuelle gitte verdien og det betyr også at den defineres til anslaget til en slik gitt verdi som fornuftig ville blitt konkludert basert på en fagperson på fagfeltet. Inkludert anslagene som skyldes de eksperimentelle og/eller målingsbetingelsene for en slik gitt verdi.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, så skal begrepet “nitrogenbeskyttende gruppe” bety en gruppe som kan festes til et nitrogenatom for å beskytte nevnte nitrogenatom fra å delta i en reaksjon og som lett kan ijemes etter reaksjonen. Passende nitrogenbeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til karbamater - grupper med formelen -C(0)0-R hvor R for eksempel er metyl, etyl, t-butyl, benzyl, fenyletyl, CH2=CH-CH2-, og liknende; amider - grupper med formelen -C(0)-R’ hvor R’ for eksempel er metyl, fenyl, trifluormetyl, og liknende; N-sulfonyl derivativer -grupper med formelen -S02-R” hvor R” for eksempel er tolyl, fenyl, trifluormetyl, 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-yl-, 2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzen, og liknende. Andre passende nitrogenb esky ttende grupper kan finnes i tekster, slik som T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Under standard nomenklatur anvendt gjennom denne utgreiing, så blir den terminale delen av den betegnede sidekjeden først beskrevet, etterfulgt av den tilstøtende funksjonalitet mot punktet for festing. F. eks. så refererer en “fenyl-(C1-C6alkyl)-aminokarbonyl-(C1-C6alkyl)”-substituent dermed til en gruppe med formelen
Forkortelser anvendt i beskrivelsen, spesielt i skjemaene og i eksemplene er som følger:
AIDS Ervervet immunmangel syndrom
AR Androgenreseptor
BPH Godartet prostatisk hyperplasi
n-BuLi n-Butyllitium
DCM Diklormetan
DHT 5α-Dihydrotestosteron
DMF N,N -Di m etylformami d
DMSO Dimetylsulfoksid
Et20 Dietyleter
EtOAc Etyl acetat
HPLC Høytrykk, flytende kromatografi
NMR Nukleær magnetisk resonans
POPTS Pyridinium p-toluensulfonat
pTsOH p-Toluensulfonsyre
TBAHS eller Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat BU4NHS04
TEMPO 2,2,6,6,-Tetram etyl- 1 -piperidi nyl oksy, fritt radikal THF Tetrahydrofuran
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, så skal begrepet “androgen modulator” bety en hvilken som helst forbindelse som utviser vev selektiv agonistog/eller antagoni stakti viteter . For eksempel så kan en androgen modulator være en forbindelse som utviser agoni stakti vi tet i muskelvek og antagoni stakti vitet i prostatavev (f eks. for behandlingen av kakeksi). Videre så kan en androgen modulator være en forbindelse som utviser forskjellige mengder agonist eller antagoni stakti vitet avhengig av vevstype.
Begrepet “individ” slik det anvendes heri, refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske som har vært utsatt for behandling, observasjon eller eksperiment.
Begrepet “terapeutisk effektiv mengde” slik det anvendes heri, betyr at mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytiske middel som fremkaller den biologiske eller den medisinske responsen i et vevsystem, dyr eller menneske som undersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som inkluderer å lette symptomene av sykdommen eller lidelsen som blir behandlet.
Slik det anvendes heri, er begrepet “sammensetning” ment å omfatte et produkt som omfatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, så vel som et hvilket som helst produkt som er et resultat fra, direkte eller indirekte, kombinasjon av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
Der hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst ett chiralt senter så kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Der hvor forbindelsen innehar to eller flere chirale sentre så kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Det er å forstå at alle slike isomerer og blandinger av dem er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre så kan noen av de krystallinske formene for forbindelsene eksitere som polymorfer og er som dette ment å være inkludert i foreliggende oppfinnelse. I tillegg så kan noen av forbindelsene danne oppløsninger med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsemidler og slike oppløsninger er også ment å være omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<5>er OH kan fremstilles i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 1.
Skjema 1
Følgelig så reagerer en passende subsidiert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XI), hvor A<1>er lavere alkyl, en kjent forbinde] se eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en Lewis syre slik som A1C1(CH2CH3)2, A1(CH3)3, TiCl4, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xylener, og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur på ca. 80 °C, mer foretrukket, ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelse med formel (Ia).
Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<5>er OH kan alternativt fremstilles i henhold til prosessen skissert i Skjema 2 nedenfor.
Skjema 2
Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XII), i nærvær av en syre slik som HCl, H2SO4, HBr, og liknende, i vann; eller i nærvær av polyfosforsyre (PPA), ren (dvs. i fravær av et tilleggsløsemiddel); ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved ca tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelse med formel (XIII).
Forbindelsen med formel (XIII) reagerer med et passende valgt oksideringsmiddel, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIV). For eksempel så kan forbindelsen med formel (ΧΙΠ) reagere med en blanding av blekemiddel og TEMPO, i nærvær av en fase overføringskatalysator, slik som TBAHS, i nærvær av et salt slik som KBr, i en to-faseblanding av vann og organisk løsemiddel (slik som etyl acetat, DCM, og liknende), til å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIV). Alternativt så kan forbindelsen med formel (ΧΙΠ) reagere med en blanding av CrO3og H2SO i et løsemiddel slik som vann, DCM, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTV). Enda alternativt så kan forbindelsen med formel (ΧΠΙ) reagere med Dess-Martin-periodinan i et organisk løsemiddel slik som DCM, benzen, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTV).
Foretrukket, så tørkes forbindelsen med formel (XIV) for å fjerne vann /en hvilken som helst hydrert komponent.
Forbindelsen med formel (XTV) reagerer med en passende substituert forbindelse med formel (XV), hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li, en kjent forbindelse eller forbinde] se fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
For eksempel der hvor forbindelsen med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li så reagerer forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med formel (XV), i et anhydrert organisk løsemiddel slik som THF, di etyl eter, og liknende, foretrukket ved en temperatur som er mindre enn ca. romtemperatur, mer foretrukket, ved ca. 0 °C, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
Alternativt, hvor forbindelsen med formel (XV) hor M er Br, så reagerer forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med formel (XV), i nærvær av In-metall, i en blanding av en vandig løsning med pH fra ca. 7 til ca. 4, foretrukket en pH fra ca. 3 til ca. 4, og et organisk løsemiddel slik som etyl acetat, DCM, og liknende, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).
En fagperson vil forstå at der hvor forbindelsen med formel (XIV) reagerer med en forbindelse med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li, så er forbindelsen med formel (XIV) foretrukket tørket før reaksjonen.
Foretrukket reagerer forbindelsen med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li for fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor R<4>er alkyl, alkenyl, aryl, (C2-4alkyl)-aryl, heteroaryl eller -(lavere alkyl)-heteroaryl.
Foretrukket så reagerer forbindelsen med formel (XTV) med en forbindelse med formel (XV) hvor M er Br for fremstiling av forbindelser med formel (I) hvor R<4>er alkenyl, -(CH)-alkenyl eller -(CH2)-alkynyl.
Forbindelser med formel (I) kan der hvor R<4>og R<5>sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en ringstruktur som inneholder et heteroatom laget i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 3 nedenfor.
Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XVI), hvor A<1>er lavere alkyl, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en Lewis-syre slik som A1C1(CH2CH3)2, A1(CH3)3,TiCl4, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xy lener og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved en temperatur på ca 80 °C, mer foretrukket, ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ib).
Forbindelser med formel (I) kan, der hvor R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne en ringstruktur som inneholder to O heteroatomer, alternativt fremstilles i henhold til prosessen skissert i Skjema 4 nedenfor.
(lc)
Skjema 4
Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt i henhold til kjente fermgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XVIII), hvor R<0>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03, CS2CO3, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, DMSO, og liknende, for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (Ic).
Forbindelser med formel (I) hvor R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne en ringstruktur som inneholder to N heteroatomer kan fremstilles i henhold til prosesser skissert i Skj ema 5 nedenfor.
Skjema 5
Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter med en passende substituert forbindelse med formel (XIX), hvor R0 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en katalysator slik som pTsOH, PPTS, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xylener, og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Id).
Forbindelser med formel (I) hvor R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet danner en ringstruktur som inneholder et O og et N heteroatom kan alternativt fremstilles i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 6 nedenfor.
Skjema 6
Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII) med en passende substituert forbindelse med formel (XX), hvor R° er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), i nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03, CS2CO3, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, DMSO, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (le).
En fagperson vil forstå at forbindelsene med formel (I) hvor R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet danner en ringstruktur kan alternativt fremstilles i henhold til prosessene skissert i Skjemaene 4, 5 og 6 over, ved å substituere en passende substituert forbindelse med formel (XXI)
en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (for eksempel som beskrevet i Eksempel 2 som følger her), for forbindelsen med formel (XVII). En fagperson i fagfeltet vil forstå at forbindelsen med formel (XXI) vil ekvilibrere med den korresponderende forbindelsen med formel (XVII) i nærvær av vann.
Forbindelser med formel (I) hvor R<5>er -OR<6>og R<6>er forskjellig fra H kan fremstilles fra den korresponderend e forbindelsen med formel (Ia), i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel alkylering, acylering, ved å reagere med en passende substituert forbindelse med formel R<1>-Br i nærvær av NaH, og liknende.
Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er forskjellig fra H, kan fremstilles fra den korresponderende forbindelsen med formel (Ia), i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved alkylering, acylering, sulfonylering, og liknende.
En fagperson vil forstå at der hvor et reaksjonstrinn (I) i den foreliggende oppfinnelsen, kan utføres i en rekke løsemidler eller løsemiddel systemer, så kan nevnte reaksjonstrinn også utføres i en blanding av de passende løsemidlene eller løsemiddelsystemene.
Der hvor prosessene for fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, så kan disse isomerene separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel oppløses i deres komponent enantiomerer ved hjelp av standard teknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-D-tartarsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-L-tartarsyre etterfulgt av fraksjonell krystallisering og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller am i der, etterfulgt av kromatografisk separering og fjerning av den chirale hjelperen. Alternativt, så kan forbindelsene oppløses ved å anvende en chiral HPLC -kol onne.
I løpet av en hvilken som helst av prosessene for fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, så kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene det dreier seg om. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Goups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende gruppene kan fjernes ved et passende påfølgende trinn ved å anvende fremgangsmåter kjent fra fagfeltet.
For anvendelse i medisin, så refererer saltene av forbindelsene i denne oppfinnelsen til ikke-toksiske “farmasøytisk akseptable salter.” Andre salter kan imidlertid være anvendelige i fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Passende farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene inkluderer syreaddisj onssalter som kan, for eksempel, dannes ved å blande en løsning av forbindelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel syre slik som saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, tartarsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Der hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en sur del, så kan videre passende farmasøytisk akseptable salter derav inkludere alkaliske metallsalter, f. eks. natrium- eller kaliumsalter; alkaliske jordmetallsalter, f. eks. kalsium- eller magnesiumsalter; og salter dannet med passende organiske ligander, f. eks. kvatemære ammoniumsalter. Representative farmasøytisk akseptable salter inkluderer dermed følgende:
acetat, benzen sul fonat, benzoat, bikarbonat, bi sulfat, bitartrat, bor at, brom, kalsium edetat, camsylat, karbonat, klorid, clavulanat, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, e stol at, esylat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glycollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobrom, hydroklorid, hydroksynaftoat, j od, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, mal at, mal eat, man del at, mesylat, metylbrom, metylnitrat, metyl sulfat, mucat, napsylat, nitrat, N-metylglucaminammoniumsalt, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalacturonat, salicylat, stearat, sulfat, sub acetat, suksinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietiodid og valerat.
Representative syrer og baser som kan anvendes til fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter inkluderer følgende:
syrer som inkluderer eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, acylerte aminosyrer, adipinsyre, alginyre, ascorbinsyre, L-aspartinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetami dobenzosyre, (+)-camfersyre, cam ferrsulfon syre, (+)-( 1 S)-kamfer- 10-sul fonsyre, caprinsyre, caproinsyre, caprylinsyre, kanel syre, sitronsyre, cyklaminsyre, dodecyl svovel syre, etan- 1 ,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galactarinsyre, gentisinsyre, glucoheptonsyre, D-gluconsyre, D-glukoronsyre, L-glutaminsyre, a-okso-glutari syre, glycol syre, hipursyre, hydrobrominsyre, saltsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, maleinsyre, (-)-L-malinsyre, malonsyre, (±)-DL-mandel syre, m etansulfonsyre, naftal en-2 - sul fonsyre, naftalen-1 ,5-disulfonsyre, 1 -hydroksy-2-naftonsyre, nikotinsyre, salpetersyre, oleinsyre, orotinsyre, oksalinsyre, palmitrinsyre, pamoinsyre, fosforsyre, L-pyroglutaminsyre, salicylisyre, 4-amino-salicylsyre, sebainsyre, stearinsyre, suksinsyre, svovelsyre, tanninsyre, (+)-L-tartarsyre, tiocyansyre, p-toluensulfonsyre og undecyleinsyre; og
baser inkluderer ammoniakk, L-arginin, benetamin, benzatin, kalsiumhydroksid, cholin, deanol, dietanolamin, dietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, etanolamin, etylendiamin, N-metyl-glucamin, hydrabamin, 1H-imidazol, L-lysin, magne siumhy droksi d, 4-(2-hy droksy ety 1 )-morfolin , piperazin, kaliumhydroksid, 1 -(2-hydroksyetyl )-pyrrolidi n, sekundært amin, natriumhy droksi d, trietanolamin, trometamin og zinkhydroksid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder én eller flere forbindelser med formel (I) med en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder én eller flere av forbindelsene i oppfinnelsen som er beskrevet her, som den aktive ingrediensen kan lages ved intimt å blande forbindelsen eller forbindelsene med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske fremstillingsteknikker. Bæreren har en rekke former som er avhengig av ønskede admini streringsruter (f. eks. oral, parenteral). For flytende orale preparater slik som suspensjoner, eliksirer og løsninger, så inkluderer dermed passende bærere og tilleggsstoffer vann, glyckoler, oljer, alkoholer, smaks stoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, fargestoffer, og liknende; for faste orale preparater, slik som pulvere, kapsler og tabletter, så inkluderer passende bærere og tilleggsstoffer stivelse, sukkere, fortynnere, granuleringsmidler, smøremidler, bindere, di sintegreringsmidl er og liknende. Faste orale preparater kan også være overtrukket med substanser som sukkere eller de kan være enterisk overtrukne for å modulere hovedsete for absorpsjon. For parenteral administrering så vil bæreren vanligvis bestå av sterilt vann og andre ingredienser kan tilsettes for å øke løselighet og konservering. Injiserbare suspensjoner eller løsninger kan også lages ved å anvende vandige bærere sammen med passende tilleggstoffer.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen , er én eller flere av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen som den aktive ingrediensen intimt blandes med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske fremstillingsteknikker, og denne bærer kan ha en rekke former avhengig av formen for fremstillingen ønsket for administrering, f eks. oral eller parenteral slik som intramuskulær. Ved å fremstille sammensetninger i oral doseform, så kan en hvilken som helst av de vanlige farmasøyti ske mediene benyttes. For flytende orale preparater, slik som f. eks. suspensjoner, eliksirer og løsemidler, så kan dermed passende bærere og tilleggsstoffer inkludere vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og liknende; for faste orale preparater, slik som f. eks. pulvere, kapsler, tabletter med hard overflate, gelkapsler og tabletter, så inkluderer passende bærere og tilleggesstoffer stivel ser, sukkere, fortynningsmi dl er, granlueringsmidler, smøremidler, bindere, di sint egreringsmi dier og liknende. På grunn av at de er lette å administrere, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen. I dette tilfellet blir faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttet. Hvis det er ønskelig så kan tabletter overtrekkes med sukker eller enteriske overtrekkinger ved hjelp av standard teknikker. For parenteraler, så vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser, for eksempel, for formål slik som å hjelpe til med løsninger eller for konservering, inkluderes, Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet så kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og liknende benyttes. De farmasøytiske sammensetningene her vil inneholde, pr. doseenhet, f. eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og liknende, en mengde av den aktive ingrediensen som er nødvendig for å levere en effektiv dose som beskrevet ovenfor. De farmasøytiske sammensetningene her vil inneholde, per enhetsdoseenhet, f. eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, stikkpille, teskjefull og liknende, fra ca. 0,01-500 mg og kan gis ved en dose fra ca. 0,05-500 mg/kg/dag, foretrukket fra ca. 0,05-10 mg/kg/ dag, mer foretrukket fra ca, 0, 1-5,0 mg/kg/ dag, eller et hvilket som helst område innenfor dette. Dosene kan imidlertid variere avhengig av kravet til pasienten, alvorligheten til tilstanden som skal behandles og forbindelsen som blir benyttet.
Anvendelsen av enten daglig administrering eller postperiodisk administrering kan benyttes.
Foretrukket så er disse sammensetningene i enhetsdoseformer, slik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granulater, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålte aerosol eller flytende sprayer, drops, ampuller, autoinj ektorinnretninger eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrering, eller for admini strering ved inhalering eller innblåsning, alternativt så kan sammensetningen presenteres i en form som er passende for én gang pr. uke eller én gang pr. månedadministrering; for eksempel, så kan et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som decanoatsaltet, adapteres til å tilveiebringe et depotpreparat for å intramuskulær injeksjon. For å fremstille faste sammensetninger slik som tabletter, så blir den prinsipielle aktive ingrediensen blandet med en farmasøytisk bærer, f. eks. konvensjonelle tablettingredienser slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, m agn esi um stearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske fortynnere, f. eks. vann, for å danne en fast preformuleringssammenstning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det refereres til disse preformuleringssammensetningene som homogene, så menes det at den aktive ingrediensen er fordelt jevnt gjennom sammensetningen slik at sammensetningen lett kan suboppdeles til like effektive doseformer slik som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformulerte sammensetningen blir så videre oppdelt til enhetsdoseform av typen som er beskrevet over, som inneholder fra 0,1 til ca. 500 mg av den aktive ingrediensen av den foreliggende oppfinnelsen. Tablettene eller pillene til den nye sammensetningen kan være overtrukne eller på annen måte blandet for å tilveiebringe en doseform som gir fordelen med forlenget virkning. For eksempel så kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose- og en ytre dosekomponent, Den sist nevnte er i formen av en kappe over den første. De to komponentene kan separeres ved en enterisk lag som tjener til å motstå disintegrering i magen og tillater at den indre komponenten passerer intakt inn i duodenum eller er forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller overtrekkinger, slike materialer inkluderer en rekke polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytende formene hvor de nye sammensetningene i den foreliggende sammensetningen kan inkorporeres for admini strering oralt eller ved injeksjon inkluderer, vandige løsninger, passende smakssatte simper, vandige eller oljesuspendsjoner og smakssatte emulsjoner med spiselige oljer slik om bomullsfrøolje, sesam olje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eliksirer og liknende farmasøytiske vehikler.
Passende dispergerings- eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner, inkluderer syntetiske gummier slik som tragakant, acasia, alginat, dekstran, natriumkarb oksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon eller gelatin.
F remgangsmåten for å behandle lidelsen eller tilstanden modulert av androgenreseptoren som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen kan også utføres ved å anvende en farmasøytisk sammensetning som om fatter en hvilken som helst av de forbindelsene som er definert her og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde mellom ca. 0,01 mg og 500 mg, foretrukket ca. 1 til 100 mg, av forbindelsen, og kan være utført i en hvilken som helst form som er passende for admini streringsmåten som er valgt. Bærere inkluderer nødvendige og uvirksomme farmasøytiske eksipi enter, inkludert, men ikke begrenset til bindere, supsenderingsmidler, smøremidler, smaksstoffer, søtninginsstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer, og overtrekkinger. Sammensetninger som er passende for oral administrering inkluderer faste former, slik som piller, tabletter, kapsler med hard overflate, kapsler (hver inkluderer øyeblikkelig frigjøring, tidsbestemt frigjøring og forsinket frigjøringsformuleringer), granulater og pulvere og flytende former, slik som løsninger, simper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former som er nyttige for parenteral administrering inkluderer sterile løsninger, emulsjoner og suspensjoner.
Det er fordelaktig at forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan administreres i en enkelt daglig dose, eller at den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre så kan forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen administreres i intranasal form via topikal anvendelse av passende intranasale vehikler, eller via transdermale hudlapper som er velkjent for fagfolk. For å administreres i formen av et transdermalt leveringssystem, så vil selvsagt doseadministreringen være kontinuerlig i stedet for med pauser gjennom dosekuren.
For oral administrering i formen av en tablett eller kapsel, så kan f. eks. den aktive medikamentkomponenten kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel uvirksom bærer slik som etanol, glyserol, vann og liknende. Videre, når det er nødvendig eller ønskelig, så kan passende binder, smøremidler, di sintegreringsmi dl er og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Passende bindere inkluderer, men er ikke begrenset til stivelse, gelatin, naturlige sukkere, slik som glukose eller beta-laktose, mais søtningsstoffer, naturlige eller syntetiske gummier, slik som acasia, tragakant eller natriumoleat, natrium stearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og liknende. Disintegratorer inkluderer, men er ikke begrenset til metyl cellulose, agar, bentonitt, xantan gummi og liknende.
De flytende formene er passende smakstilsatt med suspenderings- eller dispergeringsmidler slik som syntetiske og naturlige gummier, for eksempel tragakant, acasia, metyl cellulose og liknende. For parenteral administrering, så er sterile suspensjoner og løsninger ønskelig. Isontone preparater som generelt inneholder passende konserveringsmidler blir benyttet når intravenøs administrering er ønskelig.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i formen av liposomleveringssystemer, slik som små unilamellære vehikler, store unilamellære vesikler, og multilamellære vesikler. Liposomer kan være dannet av en rekke av fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan også leveres ved anvendelsen av monoklonale antistoffer som individuelle bærere som forbi ndel sesmol ekyl ene er koblet til. Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan også være koblet med løselige polymerer som er i stand til å målrette medikamentbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksy-etylaspartamidfenol, eller polyetyl eneoksidpolylysin substituert med palmitoylresidue. Videre så kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen være koblet til en klasse av biodegraderbare polymerer som er nyttige for å oppnå kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel, polymelkesyre, polyepsilon caprolakton, polyhydroksy smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og krysskoblede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogel er.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst av de foregående sammensetningene og i henhold til dosekurer som er etablert på fagfeltet når behandling av lidelser eller tilstander modulert av androgenreseptoren er nødvendig.
Daglig dose av produktene kan varieres over et vidt område fra 0,01 til 500 mg pr voksent menneske pr. dag. For oral administrering så blir sammensetningene helst tilveiebrakt i form av tabletter som inneholder 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 og 500 milligram av den aktive ingrediensen for den symptomatiske justeringen av dosen til pasientene som skal behandles. En effektiv mengde av medikamenter blir ordinært levert ved et dosenivå på fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 500 mg/kg kroppsvekt pr dag. Foretrukket, i området fra ca. 0,5 til ca. 10,0 mg/kg kroppsvekt pr dag, mer foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 5,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Forbindelsene kan administreres på en kur fra 1 til 4 ganger pr. dag.
Optimale doser som skal administreres kan lett bestemmes av fagfolk og vil variere med den bestemte forbindelsen som blir anvendt, administreringsmåten, styrken på preparatet, admini streringsmåten og utviklingen av sykdom stil standen . I tillegg så vil faktorer som er assosiert med den bestemte pasienten som blir behandlet, inkludert pasientens alder, vekt, diett og tid for administrering, resulterer i behovet for å justere doser.
De følgende eksemplene er satt fram for å hjelpe til med forståelsen av oppfinnelsen og er ikke ment og bør ikke betraktes som å begrense på noen måte oppfinnelsen som er satt fram i kravene som følger etter dette.
I eksemplene som følger er noen synteseprodukter opplistet som har blitt isolert som et residue. Det vil forstås av en fagperson at uttrykket “residue” ikke er begrenset til fysikalske tilstander som produktet ble isolert i og kan inkludere f. eks. et faststoff, en olje, et skum, en gummi, en sirup og liknende.
Eksempel 1 (syntetisk eksempel)
l-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vl)-2..2.2-trifluor-etanol
En 1-L 4 -hal set flaske utstyrt med en termoelementkontrollør, en mekanisk rører oppe i luften, en kondensator og en nitrogen i nngangs/utgangsadapter ble ladet med 4, 5 -di klor-1 ,2-fenylendiamin (71,3 g, 0,403 mol), trifluoreddiksyre (87,0 g, 0,604 mol) og 4N HC1 (340 mL). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 18 t ved tilbakeløp (100 °C). Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med EtOAc (1 L) og ELO (1 L). Løsningen ble lagsomt behandlet med NaHC03(500 g) inntil pH 8-9. Etter at oppløsningen opphørte, så ble fasene delt og det vandige sjiktet ble tilbakeekstrahert med EtOAc (3 x 1 L). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med H20 (1 L) og saltløsning (1 L); tørket over MgS04, filtrert og fordampet til tørrhet for å gi et rått residue. Det råe residuet ble renset med flash kromatografi ved anvendelse av Si02(2 kg) og 10 % EtOAc/CH2Cl2(2 L) og 20 % EtOAc/CH2Cl2(32 L) og produktet ble tørket in vacuo i 18 t ved 60 °C til å gi tittelforbindelsen som et brunaktig faststoff.
Eksempel 2 (syntetisk eksempel)
l-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vD-2.2.2-trifluor-etanon
En 3-L 4 -hal set flaske utstyrt med en termoel em entkon troll ør, en mekaniske rører oppe i luften, en tilleggestrakt og en nitrogen inngang/utgangsadaptor ble laget med l-(5,6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanol (91,0 g, 0,32 mol), 4-metoksy-TEMPO (14,3 g, 0,077 mol), og KBr (4 g, 0,0336 mol) i THF (900 mL). Den brune homogene løsningen ble rørt i 15 min mens den ble avkjølt til -10 °C, Etter avkjøling ble NaOCl (670 ml) dråpevis tilsatt over en periode på 30 min. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med EtOAc (1,5 L) og H20 (1,5 L). Når b rusingen opphørte, ble fasene delt og det vandige sjiktet ble tilbakeekstrahert med EtOAc (2 L). Det kombinerte organisk sjiktet ble vasket med saltløsning (2 L); tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til tørrhet for å gi et rått resiude. Det råe residuet ble renset med flash-kromatografi ved å anvende Si02(1 kg) og 40 % EtOAc/heksaner (24 L) og produktet tørket in vacuo i 18 t ved 50 °C for å gi l-(5,6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon som et gult fast stoff.
Eksempel 3
2-(5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-l J.l-trifluor-pent-4-en-2-ol (#1) θ
l-(5,6-Diklor-177-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,41 g; 4,99 mmol), allyl brom (0,85 mL; 10,05 mmol) og indium (1,15 g; 10,05 mmol) ble suspendert i THF (50 mL) og 0,01 M HC1 (150 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 30 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2SO4.Den resulterende råe brune oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): 6 7,79 (s, 2H), δ 5,59 (m, 1H), δ 5,17 (d, 7 - 17,1 Hz, 1H), δ 5,07 (d, 7 - 11 Hz, 1H), δ 3,13 (dd, 7 - 6,8, 14,3 Hz, 1H), δ 2,88 (dd, 7 - 7,2, 14,3 Hz, 1H)
MS beregnet for C12H9CI2F3N2O: 325,11
MS målt: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-l).
(+VEnantiomer av 2-(5.6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-pent-4-en-2-ol (#23) og (-)Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.1 J-trifluor-pent-4-en-2-ol f#24)
En del av produktet fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet over ble oppløst i 20 % isopropanol/heksan og kromatografert ved å anvende en ChiralPak AD 5x50 cm kolonne (70 mL/min strømningshastighet, mobil fase 10 % isopropanol/heksan) med (+)-enantiomer (#23) som ble eluert først etterfulgt av (-) enantiomeren (#24).
1H NMR og massespekterdata for de to isolerte forbindelsene var identiske til Forbindelse #1 isolert ovenfor.
Eksempel 4
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vl)-1 1.1-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#3) θ og 2-(5. 6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-vl)-1 11-trifluor-pent-4-vn-2-ol (#2) θ
l-(5,6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon (1,42 g; 5,03 mmol), propargyl brom (80 % i toluen; 1,10 mL; 15,4 mmol) og indium (1,56 g; 13,6 mmol) ble suspendert i THF (50 mL) og ,01 M HC1 (150 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 30 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04.Den resulterende råe brune oljen var en blanding av 2-(5,6-diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)-1,1,1 -trifluor-penta-3,4-dien-2-ol og 2-(5 , 6-di kl or- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1,1,1-trifluor-pent-4-yn-2-ol som ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner).
2-(5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-vn-l.l.l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol ble isolert som et lyst sult fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 7,82(s, 2H), δ 5,93 (t, ./ - 6,7 Hz, 1H), δ 5,16 (d, J -
6,6 Hz, 1H)
MS beregnet for C12H7CI2F3N2O: 323,10
MS målt: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l).
2-Γ5.6-diklor- lH-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol ble isolert som et orange-gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,82 (s, 2H), δ 3,35 (dd, J - 2,6, 16,8 Hz, 1H), δ 3,11 (dd, J = 2,6, 17,0 Hz, 1H), δ 5,59 (m, 1H), δ 2,18 (s, 1H)
MS beregnet for C12H7Cl2F3N20: 323,10
MDS målt: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l).
(+)Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l.l.l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#3\) og (-)Enantiomer of 2-f 5.6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluorpenta-3.4-dien-2-ol (#32)
En del av den isolerte Forbindelse #2 produktet, laget i henhold til prosedyren beskrevet over, ble oppløst i 20 % etanol/heptan og kromatografert ved anvendelse av ChiralPak AD 5x50 cm kolonne (70 mL/min strømningshastighet, mobilfase 20 % etanol/heptan) med (+)-enantiomeren (#31) som ble eluert først etterfulgt av (-) enantiomeren (#32).
1H NMR og massespekterdata for de to isolerte forbindelsene var identiske med Forbindelse #2 som ble isolert over.
Eksempel 5
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.11-trifluor-but-3-en-2-ol (#4) θ
Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (326 mg) i THF (10 mL) -78 °C så ble det tilsatt vinyl magnesium brom (2,42 mL av 1,0 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en gul gummi. Den gule gummien ble oppløst i en minimumsmengde av CH2CI2 og tri tur ert med heksaner for å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J= 10,8 Hz)
MS (M-l) = 309.
Eksempel 6
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.1.1-trifluor-3-metvl-pent-3,4-dien-2-ol (#6)θ
θ-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,61 g; 2,2 mmol), 1-brom-2-butyn (1,7 mL; 18,8 mmol) og indium (2,49 g; 21,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og ,045 M HC1 (20 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04. Det resulterende råmaterialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,76 (s, 2H), δ 5,08 (m, 2H), δ 1,88 (s, 3H)
MS beregnet for C13H9l2N2O: 337,12
MS målt: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-l).
Forbindelse #33 (også kjent som 2-(5,6-diklor- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1,1,1 -trifluorheks-4-yn-2-ol) ble fremstilt som et mindre biprodukt av den ovenfor beskervne reaksjonen og isolert som et residue.
Eksempel 7
3-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl) 4.4.4-trifluor-3-hvdroksv-butvronitrile (#7j θ
Til en løsning av tørr acetonitril (0,4 mL) i THF (10 mL) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (2,9 mL of 2,5 M i heksaner). Den resulterende blandingen ble rørt i 45 min. ved -78 °C. Til løsningen ble deretter tilsatt en løsning av l-(5,6-diklor-li/-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (930 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved -78 °C i 1 time. Reaksjonen ble bremset med NH4CI (aq) og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning og tørket over Na?S04. Det resulterende råmaterialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 0-15 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,31 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,59 (ABq, 2H, JAB = 16,9 Hz, AVAB = 59 Hz).
Eksempel 8
2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-yl) 1 1 1 -trifluor-pent-3 -yn-2-ol (#8) θ
Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (535 mg) i THF (10 mL) ved -78 °C ble det tilsatt 1-propynyl magnesium brom (8 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0 °C i 3 t. Reaksjonen ble bremset med H2O og 1 N HCl, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et resisdue. Residuet ble renset med fl ash -krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff.
Det gule faststofet ble oppløst i en minimumsmengde av CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,10 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 1,97 (s, 3H).
MS (M-1) = 321,1
Eksempel 9
2-f5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1..11-trifluor-3-metvl-but-3-en-2-ol (#9)
Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (793 mg) i THF (5 mL) ved -78 °C ble det tilsatt isopropenylmagnesiumbrom (12,3 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0 °C i 5 t. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en organge gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et ferskenfarget faststoff.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,75 (br, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert.
Eksempel 10
1-(5,6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2.2.2-trifluor-1-fenyl-etanol (#10) θ
Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (595 mg) i THF (5 mL) ved -78 °C ble det tilsatt fenylmagnesiumbromid (4,6 mL av 1 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0 °C i 41. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
MS beregnet for C15H9Cl2F3N2O: 360,00, funnet: 361 (M+1).
Eksempel 11
2-f 5.6-Diklor- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-4-m etvl-pent-4-en-2-ol (#13) θ
Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (609 mg) i THF (4 mL) og H2O (12 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt 3-brom-2-metyl-propen (0,31 mL), etterfulgt av indiumpulver (279 mg, -100 mesh). Den resulterende blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 18 t. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite®, renset med EtOAc, sjiktene separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluert med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en orange gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et orange faststoff.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (br, 1H), 7,69 (br, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 (s, 1 H), 2,98 (ABq, 2H, JAB= 14,3 Hz, ΔVAB= 120,4 Hz), 1 ,54 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke obeservert.
Eksempel 12
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-111-trifluor-4-metvl-pent-3-en-2-ol (#14) θ
Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (565 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard regent, som var nylaget fra 1 -brom-2-metyl-propen (0,51 mL), et lite jodinflak, og magnesiumpulver (146 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4CI (mettet vandig), filtrert gjennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde av CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,73 (br, 2H), 5,91 (s, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert,
MS (M+l) = 339,0
Eksempel 13
2-f 5.6-Di kl or- 1 H-benzoimidazol -2 -yl )- 1.11 -trifluor-cis-pent-3 -en-2-ol (#} 5)
Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (510 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra cis- 1 -brom- 1 -propen (1,07 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (306 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4Cl (mettet vandig), filtrert gj ennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,77 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,07-6,12 (m, 1H), 6,01-6,05 (m, 1H), 1,52 (dd, 3H, J= 1,2, 6,9 Hz), NH og OH protoner ble ikke observert.
MS (M+l) = 325,1
Eksempel 14
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl )-1.11-trifluor-trans-pent-3-en-2-ol
(#16) θ
Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (636 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra trans- 1 -brom- 1 -propen (1,35 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (382 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4Cl (mettet vandig), filtrert gjennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flashkromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,79 (br, 1H), 7,71 (br, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 1H), 1,82 (tilsynelatende d, 3H, J= 4,9 Hz), NH og OH protoner ble ikke observert MS (M+l) = 325,1.
Eksempel 15
4-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-5..5.5-tnfluor-pent-2-vne-L4-diol (#17) θ
Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (3,2 g) i THF (40 mL) ved 0 °C ble det tilsatt litiumreagent som var nylaget fra tetrahydropyran-2-propynyloksy (1,6 mL) og n-BuLi (4,5 mL av 2,5 M i heksaner) i THF (20 mL) (rørt ved -78 °C i 2 t). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4C1 (mettet vandig), filtrert gjennom en pute med Celite®, skylt med EtOAc, sjiktet ble separert, det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40m+ kolonne og eluering med 5 % - 30 % EtOAc / heksaner til et orange faststoff
Til en løsning med THP eter (2,28 g, se prosedyren ovenfor) i metanol (25 mL) ble det til satt p-toluensulfonsyremonohydrat (2,05 g) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21. Reaksj onsblandingen ble deretter quench et med Na2CO3(vandig), ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na2SO4til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 5 % - 35 % EtOAc / heksaner til å gi tittelforbindelsen som et orange faststoff.
1H NMR (300 MHz, de-DMSO): δ 13,16 (br, 1H), 8,66 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, .J= 6,1 Hz), 4,23 (d, 2H, .J= 6,0 Hz)
MS (M+l) = 339.
Eksempel 16
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimid metyl-pent-4-en-2-ol (#25) θ θ l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,3 1 g; 1,09 mmol), 3,3-dimetylallyl brom (90 %; 1,40 mL; 10,8 mmol) og indium (1,26 g; 11,0 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi en rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), 6,18 (dd, 1H, J = 1,3, 10,9 Hz), 5,14 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)
MS beregnet for C14H13Cl2F3N2O: 353,17
MS målt: 353, 355 (M+H); 351, 353 (M-l).
Eksempel 17
2-f5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-111-trifluor-3-metyl-pent-4-en-2-ol (#26) θ
1-(5,6-Diklor-1HObenzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,3 1 g; 1,09 mmol), crotyl brom (1,2 mL; 11,8 mmol) og indium (1,26 g; 11,0 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Reaksj onsbl åndingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi en rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (S1O2; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som en 2: 1 blanding av diastereomerer som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), (Blanding av diastereomerer) δ 5,92 og δ 5,78 (m, 1H), (Blanding av diastereomerer) δ 5,26 og δ 4,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 5,17 og δ 4,92 (d, J == 10,3 Hz, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 3,26 og δ 3,18 (m, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 1,16 og δ ,86 (d, J = 6,9Hz, 3H)
MS beregnet for C13H11Cl2F3N2O: 339,14
MS målt: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-l)
Eksempel 18
2-[2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3.3.3-trifluor-2-hvdiOksy-propyl]-acrvlsyre mm
l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,30 g; 1,05 mmol), 2-(bromometyl) acrylsyre (1,80 g; 10,9 mmol) og indium (1,23 g; 10,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått materiale. Det råe materialet ble renset med kol onnekromatogr afi (Si02; 50 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,78 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,75 (d, J -10,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H)
MS beregnet for Ci3H9Cl2F3N203: 369,12
MS målt: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-l).
Eksempel 19
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)- trifluor-3-fenyl-pent-4-en-2-ol (#28) θ
l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,30 g; 1,04 mmol), cinnamyl brom (1,6 mL; 10,5 mmol) og indium (1,22 g; 10,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi a rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 10,63 (br s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,47 (dd, J - 10,0, 18,7 Hz, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,24 (dd, J- 1,5, 10,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H)
MS beregnet for C18H13Cl2F3N2O: 401,21
MS målt: 401, 403 (M+H); 399, 401 (M-l).
Eksempel 20
2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-νΠ- 1.1.1 -trifluor-5-fenvl-pent-4-yn-2-ol (#34) 3⁄4
2-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l,l,l-trifluor-pent-4-yn-2-ol (0,27 g; ,83 mmol), jodbenzen (0,14 mL; 1,3 mmol), diklorbis(trifenylfosfm)palladium (31,7 mg; ,045 mmol), kobbeijodid (17,8 mg; ,093 mmol) og trietylamin (0,25 mL; 1,8 mmol) ble suspendert i THF (5 mL) og den resulterende blandingen rørt kraftig over natten.
Reaksjonsblandingen ble så konsentrert in vacuo og det resulterende rå brune oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 50 % eter/CH2Cl2) til å gi tittelforbindelsen som et orange/gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,90(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 3,54 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H)
MS beregnet for Ci8HnCl2F3N20: 399,19
MS målt: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-l).
Eksempel 21
2-(1-Hydroksv-l -tri fluormetvl-but-3-envO-6-trifluorm etyl- 1H-benzoimidazol-5-karbonitril (#38) §
2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-l/7-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; ,95 mmol), allylbrom (0,82 mL; 9,5 mmol) og indium (1,09 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2SO4til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,17 (dd, 5 - 7,1, 14,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J - 7,2, 14,3 Hz, 1H) MS beregnet for Ci4H9F6N3O: 349,23
MS målt: 350 (M+H); 348 (M-1).
Eksempel 22
2-( 1 -Hydroksv- 1 -trifluormetvl-but-3-vnvl)-6-trifluormetvl- lH-benzoimidazol-5-karbonitril (#39) §
2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; ,94 mmol), propargylbrom (80 % i toluen; 1,1 mL; 12,3 mmol) og indium (1,08 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 m L), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått material. Det rå materialet ble renset med kol on n ekr om atografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststof.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,29 (s, 1H), δ 8,15 (s, 1H), 3,39 (dd, J = 2,6, 17,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 2,7, 17,1 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 2,7 Hz, 1H)
MS beregnet for C14H7F6N3O: 347,22
MS målt: 348 (M+H); 346 (M-1)
Eksempel 23
2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl )-111-trifluor-heks-5-en-2-ol (#40) §
Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (595 mg) i THF (3 mL) ved -78 °C ble det tilsatt 3-butenylmagnesiumbromid (7,8 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0 °C i 4 1. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststofet ble løst i en minimumsmengde av Et20 og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,53-5,81 (m, 1H), 4,89-5,00 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,99-2,23 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H)
MS (M+l) = 339,0
Eksempel 24
2-(1-Hydroksv-2-metyl-l -trifluorm etyl -buta-2.3-dienyl)-6-trifluorm etyl- 1H-benzoimidazol-5-karbonitril (#41) §
2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trif[uormety]-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; 0,94 mmol), l-brom-2-butyn (0,85 mL; 9,4 mmol) og indium (1,09 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten.
Reaksj onsbl andingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kol onnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,00 (dd, J - 3,1, 6,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H)
MS beregnet for C15H9F6N30: 361,24
MS målt: 362 (M+H); 360 (M-l)
Eksempel 25
2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-vD- 1.1 1 -trifluor-3 ,4-dimetyl-pent-3 -en-2-ol (#42) §
Til 1 -(5,6-diklor-1 H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (577 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra 2-brom-3-metyl-2-buten (1,73 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (347 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4C1 (mettet vandig), filtrert gjennom en pute med Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Re si duet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde av CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), l,77(s, 3H), 1,34 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert.
MS (M+l) = 353,0
Eksempel 26
(+)2-(5.6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl-El.l-trifluor-but-3-en-2-ol (#431 og f-)-2-(5.6-diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl )- -trifluor-but-3 -en-2-ol (#44) §
2-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l,l,l-trifluor-but-3-en-2-ol produkt (285 mg) ble så separert til (+) og (-) enantiomerene via HPLC på Chiralpak AD (5 x 50 cm), ved å anvende 7 % isopropanol i heptan som eluent (70 mL/min).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J= 10,8 Hz)
MS (M-l) = 309.
(+)-2-(5.6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-El,l-trifluor-but-3-en-2-ol (#43 )
[α]CHCl3. = 105 (c = 0,5 g / 100 mL)
f-)-2-(5.6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-El . 1 -trifluor-but-3 -en-2-ol (#44)
[α]CHCl,3 = - 108 (c = 0,5 g / 100 mL)
Eksempel 27 (syntetisk eksempel)
2-Hvdroksv-2-trifluormetyl-but-3-enoinsyreetylester
Til en løsning av etyl 3,3,3 -trifluorpyruvat (14,2 g) i THF (200 mL) ved -78 °C ble det tilsatt vinylmagnesiumbromid (84 mL av 1M i THF) dråpevis via tilleggstrakten. Den resulterende blandingen ble så varmet opp til om gi vel se stemperatur i 21. Reaksjonen ble bremset ved å helle blandingen over is. Til den resulterende blandingen ble det så satt 2 N HC1, blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na?S04.Etter konsentrering så ble det resulterende råmaterialet filtrert gjennom en plugg med silikagel og renset med 50 % Et20/heksaner. Den resulterende blandingen ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gylden olje.
Eksempel 28 (syntetisk eksempel)
2- All yl oksv-2-trifluormetyl -but-3 -enoi nsyreetyl ester
Til en løsning av 2-hydroksy-2-trifluorm etyl -but-3 -enoinsyreetylester (3,6 g) i THF (100 mL) ved 0°C ble det tilsatt natriumhydrid (1,1 g av 60 % i olje), etterfulgt av tilsetting av allylbromid (2,3 mL) og tetrabutyl ammoniumjodid (1,35 g). Den resulterende blandingen ble så oppvarmet til refluks i 5 t. Reaksjonen ble forsiktig bremset med NH4Cl (vandig), ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na2SO4.Etter konsentrerting så ble det resulterende råmaterialet filtrert gjennom en plugg med silikagel og renset med 20 % CH2Cl2/heksaner, deretter konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
Eksempel 29 (syntetisk eksempel)
2-Trifluormetyl-2.5-dihvdro-furan-2-karboksylsyreetylester
Til en løsning av 2-allyloksy-2-trilluormetyl-but-3-enoinsyreetylester (2,15 g, se over) i CH2Cl2(100 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt Grubbs katalysator 2. generasjon (Aldrich) (67 mg). Den resulterende blandingen ble rørt i 18 t ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble så filtrert gjennom en plugg med Celite® og silikagel, renset med EtOAc og deretter konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
Eksempel 30
5.6-Diklor-2-f2-trifluormetvl-2.5-dihvdro-furan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#45) §
Til 4, 5 -diklor- 1 , 2-diamin (1,56 g) i toluen (10 mL) ved 0 °C ble det satt ren di etyl -aluminumklorid (0,55 mL) og reaksj onsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur, deretter rørt i 1 1. Til det resulterende purpurfargede slammet, ved 0 °C, ble det tilsatt 2-tri fluormetyl-2,5-dihydro-furan-2-karboksylsyreetyl ester (464 mg). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter varmet til 110 °C i 20 timer. Reaksj onsblandingen ble bremset med 6N HC1, fortynnet med EtOAc, og vasket med 6 N HCl. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi ved å anvende Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc/heksaner til å gi en orange gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde av CH2C12og titurert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,14 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,62 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,26 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,98 (s, 2H)
MS (M+l) = 323,0
Eksempel 31
5.6-Diklor-2-(2-trifluormetvl-tetrahvdro-furan-2-yl-1H-benzoimidazol (#46) §
Til 5,6-diklor-2-(2-trifluormetyl-2,5-dihydro-furan-2-yl)-1H-benzimidazol (95 mg) i metanol (5 mL) ble det tilsatt Rhodium på aluminium (32 mg). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under en H2atmosfære via ballong i 5 timer. Reaksj onsblandingen ble så filtrert gjennom en pute C elite®, skylt med Et20, og konsentrert til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,12 (br, 1H), 7,92 (br, 1H), 7,74 (br, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H)
Eksempel 32
2-(<'>5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-etvl-l.l,l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#62) §
1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2 g), l-brom-2-pentyn (1,1 ml) og indium (983 mg) ble suspendert i THF (15 mL) og 3⁄40 (45 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann og etylacetat, sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning og tørket over Na2SO4til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kol onnekromatografi (Si02; 5-30 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et ferskenfarget faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br, 1H), 7,98 (br, lH), 7,80 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 5,12 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H)
MS (M+H) = 351
Eksempel 33
5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[ 1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol (#47)
l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,14 g; 4,02 mmol), 2-kloretanol (0,83 mL; 12,4 mmol ) og kaliumkarbonat (1,68 g; 12,2 mmol) ble oppløst i DMF (18 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (80 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 50 mL), Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert til et lysebrunt faststoff og det lysebrune faststoffet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 30 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,83 (s, 2H), δ 4,29 (m, 4H)
MS beregnet for CIIH7C]2F3N2O2: 327,09
MS målt: 327, 329(M+1); 325, 327 (M-H).
Eksempel 34
5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[ 1,3]dioksan-2-yl)-1H-benzimidazol (#51) §
l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2,13 g; 7,51 mmol), 2-kloretanol (1,90 mL; 22,7 mmol) og kaliumkarbonat (3,13 g; 22,6 mmol) ble oppløst i DMF (14 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (100 mL), vasket med vann (80 mL) og saltløsning (2 x 80 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, konsentrert til et lyst brunt faststoff og det lysebrune faststoffet ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,84 (s, 2H), δ 4,14 (m, 2H), δ 3,95 (m, 2H), δ 2,16 (m, 2H)
MS beregnet for C12H9C12F3N202: 341, 11
MS målt: 341, 343 (M+l); 339, 341 (M-T).
Eksempel 35
5.6-Diklor-2-f2-trifluormetyl-imidazolidin-2-yl)-1H-benzimidazol (#60) §
l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,02 g; 3,61 mmol), etylendiamin (0,74 mL; 11,04 mmol) og para-toluensulfonsyremonohydrat (0,12 g; ,603 mmol) ble suspendert i toluen (80 mL), deretter oppvarmet til refluks med en Dean-Stark celle i 3 t. Etter 3 t, ble etylendiamin (0,74 mL; 11,04 mmol) tilsatt reaksjonsblandingen og reaksj onsblandingen fikk tilbakestrømme med Dean-Stark cellen i 18 t. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuo til et rått brunt residue. Det rå brune residuet ble oppløst i etyl acetat (60 mL), vasket med vann (3x 50 mL) og saltløsning (50 mL), deretter tørket over Na2S04.Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vacuo til en rå brun olje, som ble renset med kolonnekromatografi (SiO2, 50 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et lysorange faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,80 (s, 2H), δ 3,32 (br s, 2H), δ 3,06 (m, 2H) MS beregnet for C11H9Cl2F3N4: 325,12
MS målt: 325, 327 (M+l), 323, 325 (M-T).
Eksempel 36
5.6-Diklor-1-pyridin-2-ylmetyl-2-(2-trifluormetyl-[1.31dioksin-2-yl)-1H-benzimidazol (#48) §
5,6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol (0,37 g; 1,1 mmol) ble oppløst i DMF (6 mL), behandlet med 60 % NaH i mineralolje 9,14 g; 3,5 mmol) og rørt under en nitrogenatmosfære i 20 minutter. Deretter ble 2-(Bromometyl)pyridinhydrobrom (0,44 g; 1,7 mmol) satt til reaksj onsblandingen og rørt ved romtemperatur over natten. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (25 mL) og di etyl eter (25 mL), vasket med vann (30 mL) og saltløsning (3 x 30 mL), deretter tørket over Na2SO4. Det konsentrerte råe materialet ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 50 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H), δ 7,96 (s, 1H), δ 7,70 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), δ 7,67 (s, 1H), δ 7,24 (m, 1H), δ 7,05 (d, J - 7,9 Hz, 1H), δ 5,67 (s, 2H), δ 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), δ 3,95 (m, 2H)
MS beregnet for C17H12Cl2F3N3O2: 418,20
MS målt: 418, 420 (M+T).
Eksempel 37
6-Trifluormetvl-2-(2-trifluonnetvl-rL31dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol-5-karbonitril (#59) $
2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,50 g; 1,5 mmol), ble oppløst i DMF (4 mL), deretter behandlet med 2-kloretanol (0,35 mL; 5,2 mmol) og kaliumkarbonat (0,73 g; 5,3 mmol). Reaksj onsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med etyl acetat (40 mL) og di etyl eter (40 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (3 x 30 mL), deretter tørket over Na2SO4. Reaksj on sb 1 an di n gen ble filtrert, konsentrert til å gi et lyst brunt faststoff, som ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 100 % etyl acetat) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,31 (s, 1H), δ 8,17 (s, 1H), δ 4,36 (m, 2H), δ 4,30 (m, 1H)
MS beregnet for Cl3H7F6N3O2: 351,20
MS målt: 352 (M+l), 350(M-T).
Eksempel 38 (syntetisk eksempel)
Generell prosedyre for alkyleringen av 5.6-Dildor-2-f2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol
Til en suspensjon av NaH (1,25 mmol) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt en løsning av 5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-li/-benzimidazol (1,0 mmol) i tørr DMF (5 mL). Etter røring av reaksj onsblandingen ved romtemperatur i 30 min, så ble en passende substituert elektrofil (1-10 ekvivalenter) tilsatt dråpevis med sprøyte.
Reaksj onsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter helt inn i vann (125 mL) med rask røring. Det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering og renset med flash-kromatografi (Si02, dem) til å gi produktet.
Ved å følge den generelle prosedyren som er beskrevet over, så blir følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse laget. Etter hvert forbindelsesnavn og strukturformel er den passende substituerte elektrofil en anvendt i reaksjonen.
Eksempel 39
5.6-Diklor-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-[13]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#52) §
Elektrofil: Metyljodid
Ms (m/z): 341 (MH+)
Eksempel 40
1-[2-(tert-Butyl-dimetyl-silanyloksv)-etyl1-5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[131dioksolan-2-yl)- lH-benzoimidazol (#58) §
Elektrofil: (2-Brom-etoksy)-tert-butyl-dimetyl-silan.
Ms (m/z): 485 (MH+)
Eksempel 41
[5.6-Diklor-2-f2-trifluormetyl-[1.31dioksolan-2-vD-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril (#53) §
Elektrofil: Bromacetonitril
Ms (m/z): 366 (MH+)
Eksempel 42
[5.6-Diklor-2-(2-trifluormetvl-[1.3]dioksolan-2-vB-benzoimidazol-l-vl1-eddiksvremetylester (#57) §
Elektrofil: Metyljodacetat
Ms (m/z): 399 (MH+)
Eksempel 43
5.6-Diklor-1-etvl-2-(2-trifluormetvl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#56) §
El ektrofi 1 : Etylj odid
Ms (m/z): 355 (MH+)
Eksempel 44
1-Allyl-5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[13]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#55) §
Elektrofil: Allylbromid
Ms (m/z): 367 (MH+)
Eksempel 45
5.6-Diklor-1-prop-2-ynyl-2-f2-trifluormetyl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#54) §
Elektrofil: Propargylbromid
Ms (m/z): 365 (MH+)
Eksempel 46
5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-oksazolidin-2-yl)-1H-benzimidazo1 (#61 ) §
l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (594 mg), 2-bromoetylamin-hydrobrom (860 mg) og kaliumkarbonat (871 mg) ble oppløst i DMF (5 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL).
Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi (SiO2; 40 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff
1H NMR (400 MHz, d6DMSO): δ 13,19 (s, 1H), 8,01 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,01 (br, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,39-3,41 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H)
MS beregnet for CnH8Cl2F3N30: 325,00, målt som: 326 (M+1).
Eksempel 47
[2-f5.6-Diklor- benzoimidazol- 2-v0-2-trifluormetyl- [ 1,3] di oksolan-4-yl] -metanol (#49) §
1-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (503 mg), 3-klor-1,2-propan-diol (393 mg) og kaliumkarbonat (491 mg) ble oppløst i DMF (5 mL).
Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, konsentrert, og renset med kol onnekromatografi (Si02; 40 % etyl acetat/heksaner), etterfulgt av vasking av det faste stoffet med CH2Cl2/heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
1H NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 13,06 (br, 1H), 7,92 (br, 2H), 5,13 (br, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,46 (tilsynelatende t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,10 (tilsynelatende t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,52-3,63 (ra, 2H)
MS beregnet for C12H9C12F3N203: 355,99
Målt: 357 (M+l).
Eksempel 48
5.6-Diklor-2-(4-klorraetyl-2-trifluorraetyl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benziraidazol (#50)
1-(5,6-Diklor-lH-benzimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (611 mg), 1,3-diklor-2-propanl (557 mg) og kaliumkarbonat (597 mg) ble oppløst i DMF (5 mL).
Reaksj onsbl åndingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset med kolonnekromatografi (Si02; 40 % etyl acetat/heksaner), etterfulgt av vasking av det faste stoffet med CH2Cl2/heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff
1H NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 13,40 (br, 1H0, 8,05 (br, 1H), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J=l l,8, 4,4Hz), 3,86 (dd, 1H, J=1 1,0, 6,2 Hz)
MS Beregnet for Ci2H8Cl3F3N2)2: 373,96
Målt som 375 (M+l)
Eksempel 49
2-( 5.6-Diklor- 1 -metyl-lH-benzoimidazol-2-yl) 1,1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol (#35) §
Til en løsning av Forbindelse #2 fremstilt som i Eksempel 4 over, (323 mg, 1 mmol) i tørr DMF ble det tilsatt natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol, 60 % i mineralolje). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 30 minutter, avkjølt til 0 °C og behandlet med jodmetan (63 μL, 1 mmol). Etter røring i fire timer så indikerte TLC forbruk av startmateriale. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert i etyl acetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 15 % LiCl og deretter saltløsning. Etter tørking (MgS04), ble løsemidlet fjernet in vacuo til å gi tittelforbindelsen som et faststoff. MS(m/z): 338 (M+T)
(+)-Enantiomer av 2-f5.6-Diklor-1-metvl-1H-benzoimidazol-2-yl)-l.l,l-trifluor-pent-4-yn-2-ol (#36) og (-)-Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-l-metvl-lH-benzoimidazol-2-yl )-1,1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol (#37)
Forbindelser #36 ble på samme måte laget i henhold til prosedyren som er beskrevet over. Ved å starte med (+)-enantiomeren, Forbindelse #31, fremstilt som i Eksempel 4 over.
Forbindelser #37 ble på samme måte fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 49 over, ved å starte fra (-)-enantiomeren, Forbindelse #32, fremstilt som i Eksempel 4 over.
Eksempel 50
Ventral e prostata og levator ani vekt in vivo analyse
Umodne rotter
Umodne (ca. 50 g) kastrerte mannlige Sprague Dawley rotter (Charles River) ble behandlet en gang pr dag i fem dager med testforbindelse (vanligvis gitt oralt ved 40 mg/kg i et volum på 0,3 mL, i 30 % cyllodekstrin eller 0,5 % metylcellulose vehikkel) og med testosteronpropionat (gitt subkutant ved injeksjon i nakken til halsen ved 2 mg/kg, i et volum på 0,1 mL i sesamolje). På den sjette dagen så ble rottene drept ved kvelning i karbondioksid. Ven trale prostata og levator ani ble fjernet og deres våtvekt ble bestemt. Testforbindelseakti vitet ble bestemt som prosent hemming av testoteronforsterket vevsvekter, med en vehikkelbehandlet kontrollgruppe satt til null prosent og en testosteron alenebehandlet kontrollgruppe satt til 100 %.
Modne roter
Modne (150- til 200-g) kastrerte hannlige Sprague Dawley rotter (Charles River) blir på samme måte testet i henhold til prosedyren beskrevet over. Rottene ble dosert i to uker med 0,4 mg/kg testosteronpropionat anvendt som den positive kontroll.
Representative forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen ble testet i henhold til prosedyren beskrevet over, med resultater som opplistet i Tabell 3 nedenfor. For effekt på prostata - dvs. en antagonist - så er en testforbindelse opplistet som “aktiv” i tabellen nedenfor hvis den ikke-vektjusterte prostatavekten var < 40 mg eller %-hemmingen av prostatavekt, kroppsvekt var >40 % @ 2mg/dag dose. For effekt på levator ani - dvs. en agonist - så er testforbindelse opplistet som “aktiv” i tabellen nedenfor hvis den ikkevektjusterte levator ani -vekten var > 40 mg eller %-stimulering levator ani vekten, kroppsvekten justerte var > 40 % ved 2mg/dag dose.
Legg merke til at mens visse av forbindelsene opplistet i Tabell 3 kan eller trenger ikke å ha vist noen effekt på prostata og/eller levator ani vekt, så er de opplistet her som “inaktive” etter som de ikke oppfyller de spesifiserte kriteriene som er definert over.
Tabell 3
* I henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 51
Som en spesifikk utførelsesfbrm av en oral sammensetning, så blir 50 mg av Forbindelse #43 fremstilt som beskrevet i Eksempel 26 ovenfor, formulert med tilstrekkelig fint oppdelt laktose for å tilveiebringe en total mengde på 580 til 590 mg for å fylle en størrelse O hard gel kapsel.
Claims (7)
- P a te n tk ra v 1 Forbindelse med formel (I)k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl; R<5>er OH; alternativt så kan R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet, danne 2-[1,3]dioksolanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 2 Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl; R<5>er OH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne 2-[l,3]dioksolanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 4 Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formelen
- 5 Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1.
- 6 Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
- 7 Prosess for å lage en farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i -s e r t v e d at prosessen omfatter å blande en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76154806P | 2006-01-24 | 2006-01-24 | |
PCT/US2007/060883 WO2007087518A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-01-23 | 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20083554L NO20083554L (no) | 2008-10-20 |
NO341501B1 true NO341501B1 (no) | 2017-11-27 |
Family
ID=38180195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20083554A NO341501B1 (no) | 2006-01-24 | 2008-08-14 | Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er) |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7932399B2 (no) |
EP (1) | EP1984343B1 (no) |
JP (1) | JP5140604B2 (no) |
KR (1) | KR101514989B1 (no) |
CN (1) | CN101410381B (no) |
AU (1) | AU2007208139B2 (no) |
BR (1) | BRPI0706726B8 (no) |
CA (1) | CA2640046C (no) |
CR (1) | CR10243A (no) |
DK (1) | DK1984343T3 (no) |
EA (1) | EA015542B1 (no) |
EC (1) | ECSP088648A (no) |
ES (1) | ES2402305T3 (no) |
HR (1) | HRP20130405T1 (no) |
IL (1) | IL192978A (no) |
MY (1) | MY149459A (no) |
NI (1) | NI200800206A (no) |
NO (1) | NO341501B1 (no) |
NZ (1) | NZ570539A (no) |
PL (1) | PL1984343T3 (no) |
PT (1) | PT1984343E (no) |
RS (1) | RS52756B (no) |
SI (1) | SI1984343T1 (no) |
UA (1) | UA94441C2 (no) |
WO (1) | WO2007087518A2 (no) |
ZA (1) | ZA200807277B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007208139B2 (en) | 2006-01-24 | 2012-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms) |
US8143280B2 (en) | 2007-09-27 | 2012-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glucocorticoid receptor antagonists |
US8067448B2 (en) | 2008-02-22 | 2011-11-29 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
US8268872B2 (en) | 2008-02-22 | 2012-09-18 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
WO2009123164A1 (ja) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体 |
CA2788907A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
JP2013520403A (ja) * | 2010-02-22 | 2013-06-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫化合物としてのジヒドロフラン誘導体 |
WO2011143469A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Radius Health,Inc | Therapeutic regimens |
US8642632B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-02-04 | Radius Health, Inc. | Selective androgen receptor modulators |
ES2550319T3 (es) | 2010-09-28 | 2015-11-06 | Radius Health, Inc | Moduladores selectivos del receptor de andrógenos |
EP2802608A4 (en) * | 2012-01-12 | 2015-08-05 | Univ Yale | COMPOUNDS AND METHODS FOR ENHANCED DEGRADATION OF TARGET PROTEINS AND OTHER POLYPEPTIDES BY E3 UBIQUITIN LIGASE |
CA2882525A1 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-10 | F. Hoffman-La Roche Ag | Benzimidazoles as cns active agents |
US9421264B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-08-23 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
DK3122426T3 (da) | 2014-03-28 | 2023-04-03 | Univ Duke | Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer |
EP4066827A1 (en) | 2016-06-22 | 2022-10-05 | Ellipses Pharma Ltd | Ar+ breast cancer treatment methods |
MX2019007748A (es) | 2017-01-05 | 2019-09-09 | Radius Pharmaceuticals Inc | Formas polimorficas de rad1901-2hcl. |
CN108129462B (zh) * | 2018-01-19 | 2020-03-10 | 广东工业大学 | 一种二氧戊环基苯并咪唑化合物及其制备方法 |
SG11202013177WA (en) | 2018-07-04 | 2021-01-28 | Radius Pharmaceuticals Inc | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
AU2020292419A1 (en) * | 2019-06-12 | 2022-02-03 | The Wistar Institute | Acetyl-CoA synthetase 2 (ACSS2) inhibitors and methods using same |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987182A (en) * | 1974-06-17 | 1976-10-19 | Schering Corporation | Novel benzimidazoles useful as anti-androgens |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
US3879393A (en) | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
US5387600A (en) * | 1992-07-30 | 1995-02-07 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions |
GB9310069D0 (en) | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
JP2000026430A (ja) * | 1998-07-02 | 2000-01-25 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 2、5、6−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体 |
US6518292B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP1566380B1 (en) | 2002-11-22 | 2012-01-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Isoquinoline compounds and medicinal use thereof |
EP1687277B1 (en) | 2003-11-20 | 2018-04-04 | Janssen Pharmaceutica NV | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
WO2005111042A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
DE102004023332A1 (de) | 2004-05-12 | 2006-01-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
CA2576988A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators |
CN101133036B (zh) * | 2004-09-30 | 2010-10-13 | 詹森药业有限公司 | 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 |
AU2005292345B9 (en) * | 2004-09-30 | 2011-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (SARMS) |
AU2007208139B2 (en) | 2006-01-24 | 2012-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms) |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
-
2007
- 2007-01-23 AU AU2007208139A patent/AU2007208139B2/en not_active Ceased
- 2007-01-23 KR KR1020087020562A patent/KR101514989B1/ko active IP Right Grant
- 2007-01-23 MY MYPI20082749A patent/MY149459A/en unknown
- 2007-01-23 EP EP07717362A patent/EP1984343B1/en active Active
- 2007-01-23 US US11/626,030 patent/US7932399B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-23 WO PCT/US2007/060883 patent/WO2007087518A2/en active Application Filing
- 2007-01-23 PT PT77173623T patent/PT1984343E/pt unknown
- 2007-01-23 ES ES07717362T patent/ES2402305T3/es active Active
- 2007-01-23 RS RS20130182A patent/RS52756B/en unknown
- 2007-01-23 CN CN2007800106841A patent/CN101410381B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-23 DK DK07717362.3T patent/DK1984343T3/da active
- 2007-01-23 EA EA200870197A patent/EA015542B1/ru unknown
- 2007-01-23 SI SI200731211T patent/SI1984343T1/sl unknown
- 2007-01-23 PL PL07717362T patent/PL1984343T3/pl unknown
- 2007-01-23 UA UAA200810555A patent/UA94441C2/ru unknown
- 2007-01-23 CA CA2640046A patent/CA2640046C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-23 JP JP2008552542A patent/JP5140604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-23 BR BRPI0706726A patent/BRPI0706726B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-23 NZ NZ570539A patent/NZ570539A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-22 IL IL192978A patent/IL192978A/en active IP Right Grant
- 2008-07-23 NI NI200800206A patent/NI200800206A/es unknown
- 2008-07-24 EC EC2008008648A patent/ECSP088648A/es unknown
- 2008-08-14 NO NO20083554A patent/NO341501B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-08-22 ZA ZA200807277A patent/ZA200807277B/xx unknown
- 2008-08-25 CR CR10243A patent/CR10243A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-17 US US13/050,578 patent/US8575206B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-08 HR HRP20130405TT patent/HRP20130405T1/hr unknown
- 2013-10-01 US US14/043,268 patent/US8802865B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-27 US US14/317,750 patent/US9120830B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3987182A (en) * | 1974-06-17 | 1976-10-19 | Schering Corporation | Novel benzimidazoles useful as anti-androgens |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO341501B1 (no) | Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er) | |
EP1805147B1 (en) | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms) | |
WO1999032482A1 (en) | Hypoglycemic imidazoline compounds | |
AU2004253543A1 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
NZ539593A (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
EP1991223A1 (en) | Novel imidazolopyrazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators | |
WO2006078833A2 (en) | Novel coumarin derivatives as ion channel openers | |
AU2006261048A1 (en) | Non-steroidal progesterone receptor modulators | |
JP2019526599A (ja) | グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体 | |
MX2008009640A (en) | 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms) | |
JP2019526597A (ja) | グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体 | |
NO146600B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
EP1991549A1 (en) | Bicyclic imidazole or thiadiazole heterocycles useful as selective androgen receptor modulators | |
WO2009058810A1 (en) | Process for the preparation of substituted 2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,6-triaza-azulene derivatives | |
ZA200503134B (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
EP1266897A2 (en) | Hypoglycemic imidazoline compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |