NO341501B1

NO341501B1 - Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er)

Info

Publication number: NO341501B1
Application number: NO20083554A
Authority: NO
Inventors: Jr Vernon C Alford; James C Lanter; Raymond A Ng; Zhihua Sui
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-01-24
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2017-11-27
Also published as: US7932399B2; WO2007087518A3; ES2402305T3; RS52756B; MY149459A; DK1984343T3; US9120830B2; US20140309261A1; JP5140604B2; NI200800206A; ECSP088648A; WO2007087518A2; BRPI0706726A2; CR10243A; BRPI0706726B1; HRP20130405T1; NO20083554L; CA2640046A1; EP1984343A2; KR101514989B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse retter seg mot nye 2-substituerte benzimidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse i behandling av forstyrrelser og tilstander modulert av androgenreseptoren.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye 2-substituerte benzimidazolderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse i behandlingen av lidelser og tilstander som moduleres av den an drogene reseptoren. Mer bestemt så er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen nyttige i behandlingen av for eksempel, prostatakarcinom, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, håravfall, anorexia nervosa, brystkreft, acne, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, som en libido forsterker, som et mannlig prevensj onsmiddel, som en mannlig utførelsesforsterker og/eller for muskelerstatning i brannhelbredelse.

Androgener er de anabole steroide hormonene til dyr, som kontrollerer muskel og skjelettmasse, modningen av reproduksj onssystem, utvikling av sekundære seksuelle kjønnskarakteri stikker og opprettholdelsen av fertilitet hos mannen. Hos kvinner så blir testosteron omdannet til østrogen i de fleste målvev, men androgener i seg selv kan spille en rolle i normal kvinnelig fysiologi, for eksempel i hjernen. Hovedandrogenet som finnes i serum er testosteron og disse er de effektive forbindelsene i vev slik som testes og hypofysen. I prostata og hud, omdannes testosteron til 5α-dihydrotestosteron (DHT) ved hjelp av virkningen til 5α reduktase. DHT er et mer potent androgen enn testosteron fordi det binder seg sterke-re til androgenre sept or en .

Lik alle steroide hormoner binder androgener til en spesifikk reseptor på innsiden av cellene i målvevene, i dette tilfellet til den androgen e reseptoren. Dette er et medlem av den nukleære reseptortranskripsjonsfaktorfamilien. Binding av androgen til reseptor aktiverer den og forårsaker at den binder seg til DNA ved å binde seter motstøtende til målgenene. Derifra interagerer den med koaktivatorproteiner og basale transkripsjonsfaktorer og regulerer uttrykket av genet. Via dets reseptor, så forårsaker dermed androgener forandringer i genuttrykk i celler. Disse gener har til slutt konsekvenser på det metabole utbyttet, differensiering eller proliferering av cellen som er synlig i fysiologien til målvevet.

Selv om modulatorer av androgenreseptorfunksj onen har vært benyttet klinisk i noen tid så har både de steroidale (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J Clin Endocrinol Metab (2001), 86, s. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23, s. 1355-1390), og de ikke- steroidale (Newling, D.W., Br. J. Urol, 1996, 77 (6), s. 776-784) forbindelsene signifikante forpliktelser relatert til deres farmakologiske parametere, som inkluderer gynekomasti, brystømhet og hepatotoksisitet. I tillegg så er medikamentmedikament interaksjoner blitt observert i pasienter som mottar antikoagul eringsterapi som anvender kumariner. Til slutt kunne pasienter som er sensitive for anilin, bli utsatt for fare av metabolitene til ikke-steroidale antiandorgener.

Ikke-steroidale agonister og antagonister til androgenreseptoren er nyttige i behandlingen av en rekke forstyrrelser og sykdommer. Mer spesielt kunne antagonister av androgenreseptoren brukes i behandlingen av prostatakreft, godartet prostata hyperplasi, hirsutisme hos kvinner, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft og acne. Agonister av androgenreseptoren kunne benyttes i mannlig prevensj onsmiddel, mannlig

utførel sesforsterkning, så vel som i behandlingen av kreft, AIDS, kakeksi og andre forstyrrelser, I tillegg er agonister til androgenreseptoren nyttige for å femme brannhelbredelse. (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R.P., Chinkes, D.L., Klein, G.L., Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administration in severely burned children, Surgery. (2004), 136(2), s. 219-224).

US 3,987,182 beskriver benzimidazolforbindelser som er anvendelige som antiandrogener.

Ikke desto mindre, eksisterer det et behov for små molekyl, ikke- sterodi ale antagonister til androgenreseptoren. Vi beskriver nå en ny serie med 2-substituerte benzimidazolderivater som er nyttige som androgenreseptormodulatorer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (I)

hvor

R<1>er hydrogen;

R<2>og R<3>er hver klor;

R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl;

R<5>er OH;

alternativt så kan R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet, danne 2

[1,3]dioksolanyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Som illustrasjon på oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri. En illustrasjon av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som er laget ved å blande en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel bærer. En illustrasjon av oppfinnelsen er en prosess for å lage en farmasøytisk sammensetning som omfatter å blande en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det er også beskrevet fremgangsmåter for å behandle lidelser og tilstander som moduleres av androgenreseptoren som omfatter og gi til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske sammensetningene som er beskrevet heri.

Et eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av prostatakarcinomer, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, alopeci, anorexsia nervosa, brystkreft, acne, AIDS (ervervet immunmangelsyndrom), kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, mannlig prevensj onsmiddel, eller som forsterker mannlig utførelse eller for muskelerstatning i brannhelbredelse, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet heri.

Et annet eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av prostatakarcinomer, BPH, hirsutisme, alopeci, brystkreft, acne og mannlig prevensjonsmiddel, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk efektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger som er beskrevet heri.

Et annet eksempel beskrevet heri er en fremgangsmåte for å behandle en androgen reseptormodulert forstyrrelse valgt fra gruppen som består av anorexi, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon, nedsatt libido, forsterket mannlig utførelse og muskelerstatning i brannhelbredelse, som omfatter administrering til et individ som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst forbindelsene av farmasøytiske sammensetninger beskrevet heri.

Et annet eksempel beskrevet heri er anvendelsen av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet her i fremstillingen av et medikament for behandling av: (a) prostatakarcinom, (b) godartet prostatisk hyperplasi (BPH), (c) hirsutisme, (d) alopeci, (e) anorexia nervosa, (f) brystkreft, (g) acne, (h) AIDS, (i) kakeksi, (j) andropause, (k) osteopeni, (1) osteoporose, (m) kvinnelig seksuell dysfunksjon, (n) mannlig seksuell dysfunksjon, (o) redusert libido, for (p) mannlig prevensj onsmiddel, for (q) forsterket mannlig utførelse eller for (r) muskelerstatning i brannhelbredelse til et individ som trenger det.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en prosess for fremstillingen av en forbindelse med formel (I)

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er som definert her. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som selektive androgene reseptormodulatorer for behandling av forstyrrelser mediert av minst én androgen reseptor valgt fra gruppen som består av prostatakarcinom, godartet prostatisk hyperplasi (BPH), hirsutisme, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft, acne, AIDS, kakeksi, andropause, osteopeni, osteoporose, kvinnelig seksuell dysfunksjon, mannlig seksuell dysfunksjon og redusert libido, eller for mannlig prevensj onsmiddel, for forsterket mannlig utførelse eller for muskel erstatning i brannhelbredelse.

Foretrukket, moduleres forstyrrelsen av minst én androgenreseptor valgt fra gruppen som består av kakeksi, andropause, osteoporose, osteopeni og muskel erstatning i brannhelbredelse, mer foretrukket, er forstyrrelsen mediert av minst én androgenreseptor valgt fra gruppen som består av kakeksi, andropause, osteoporose og osteopeni.

I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er antagonister av en androgenreseptor. I en annen utførelsesform, vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er agonister av en androgenreseptor. I en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som utviser vev selektiv agonisme og antagonisme av en androgenreseptor.

I en utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som er nyttige i behandlingen av prostatakreft, godartet prostatisk hyperplasi, hirutisme hos kvinner, alopeci, anorexia nervosa, brystkreft og acne. I en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) som er nyttige for mannlig prevensj onsmiddel, forsterket mannlig utførelse og/eller for behandlingen av kreft, AIDS, kakeksi, og/eller for å fremme muskelerstatning i brannhelbredelse.

I foreliggende oppfinnelse er R<1>hydrogen.

I foreliggende oppfinnelse så er R<2>og R<3>hver klor.

I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, blir R<4>valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)- vinyl.

I foreliggende oppfinnelse er R<5>OH.

I en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, danner R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet 2-[1,3]dioksolanyl.

Ytterligere utførelsesformer av foreliggende beskrivelse inkluderer de hvor substituentene valgt fra én eller flere av variablene som er definert her (dvs. R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>) er uavhengig valgt fra en hvilken som helst individuell substituent eller en hvilken som helst subset av substituenter valgt fra den fullstendige listen som definert her.

Ytterligere utførelsesformer av foreliggende beskrivelse inkluderer en hvilken som helst av visse forbindelser vist i tabellene 1-2 nedenfor.

Visse forbindelser av den foreliggende beskrivelse er som listet i tabell 1 til 2 nedenfor. Med mindre annet er angitt, så ble hvor et stereogent senter er til stede i den oppli stede forbinde] sen, forbindelsen laget som en blanding av stereo-konfigurasj oner. Hvor et sterogent senter er til stede, så er (+)- og (-)- betegnelsene ment å indikere at den nøyaktige stereo-konfigurasj onen av senteret ikke er blitt bestemt, men at retningen av den optiske rotasjonen er blitt bestemt.

Tabell 1: Forbindelser med formel (I) og forbindelser fra komparative eksempler (hvor forbindelsene fra de komparative eksemplene beskrevet heri, men som ikke faller innenfor omfanget av kravene er angitt med §)

Tabell 2: Representative forbindelser med formel (I)

Slik det anvendes heri, skal "‘halogen” bety klor, brom, fluor og jod.

Slik det anvendes heri, inkluderer begrepet “alkyl” enten brukt alene eller som del av a substituert gruppe, rette eller forgrenede kjeder. For eksempel inkluderer alkylradikaler metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl , pentyl og liknende. Med mindre annet er angitt, så betyr “lavere” når det anvendes med alkyl en karbonkj edesammensetning med 1-4 karbonatomer.

Slik det anvendes heri, inkluderer begrepet “alkenyl” enten brukt alene eller som del av en substituert gruppe, rette eller forgrenede karbonkjeder, hvor karbonkjeden inneholder minst én, foretrukket én til to, mer foretrukket en dobbelbinding. For eksempel så inkluderer alkenylradikaler, men er ikke begrenset til allyl, l-propen-3-yl, l-buten-4-yl, propa- 1 ,2-dien-3 -yl, og liknende. Med mindre annet er angitt, så betyr “lavere” når det anvendes med alkenyl en karbonkj edesammensetning med 2-4 karbonatomer.

Slik det anvendes heri, så inkluderer begrepet “alkynyl” enten brukt alene eller som del av en substituert gruppe, rette eller forgrenede karbonkjeder, hvor karbonkjeden inneholder minst én, foretrukket én til to, mer foretrukket en trippelbinding. For eksempel inkluderer alkynylradikaler, men er ikke begrenset til vinyl, l-propyn-3-yl, 2-butyn-4-yl, og liknende. Med mindre annet er angitt, betyr “lavere” når det anvendes med alkynyl en karbonkj edesammensetning med 2-4 karbonatomer.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “halogen substituert alkyl” eller “halogen substituert lavere alkyl” bety et hvilket som helst alkyl eller lavere alkylgruppe som definert over, som er substituert med minst ett halogenatom valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br eller I, foretrukket F, Cl eller Br, mer foretrukket F eller Cl, mest foretrukket F. På samme måte, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “fluorinert alkyl” eller “fluorinert lavere alkyl” bety en hvilken som helst alkyl eller lavere alkylgruppe som definert over substituert med minst ett fluoratom. Passende eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF .-CF3, og liknende. Foretrukket, så er det fluorinerte alkyl et eller fluorinerte lavere alkyl et-CF3.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “alkoksy” betegne en oksygeneterradikal av de ovenfor beskrevne rett eller forgrenede kj edealkyl grupper. For eksempel, metoksy, etoksy, n-propoksy, sec-butoksy, t-butoksy, n-heksyloksy og liknende.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “halogen substituert alkoksy” eller “halogen substituert lavere alkoksy” bety en hvilken som helst alkoksy eller lavere alkoksygruppe som definert ovenfor substituert med minst ett halogenatom valgt fra gruppen som består av F, Cl, Br eller I, foretrukket F, Cl eller Br, mer foretrukket F eller Cl, mest foretrukket F. På samme måte, slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepet “fluorinert alkoksy” eller “fluorinert lavere alkoksy” bety en hvilken som helst alkoksy eller lavere alkoksygruppe som definert ovenfor substituert med minst ett fluoratom. Passende eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, og liknende. Foretrukket, er det fluorinerte alkoksyet eller det fluorinerte lavere alkoksy et -OCF3.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “aryl” referere til u substituerte karbocykliske aromatiske grupper slik som fenyl, naftyl, og liknende.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal “heteroaryl” betegne hvilken som helst fem eller seks medlemmers monocyklisk aromatisk ringstruktur som inneholder minst ett heteroatom valgt fra gruppen som består av O, N og S, som eventuelt inneholder ett til tre tilleggsheteroatomer uavhengig valgt fra gruppen som består av O, N og S; eller en ni eller ti medlemmers bicyklisk aromatisk ringstruktur som inneholder minst ett heteroatom valgt fra gruppen som består av O, N og S, som eventuelt inneholder ett til fire ti 11 eggsheteroatom er uavhengig valgt fra gruppen som består av O, N og S. Heteroarylgruppen kan være festet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom i ringen slik at resultatet er en stabil struktur.

Eksempler på passende heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolyl, furyl, tienyl, oksazolyl, imidazolyl, purazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furazanyl, indolizinyl, indolyl, isoindolinyl, indazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, isotiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, og liknende.

Slik det anvendes heri, så skal betegnelsen benevne tilstedeværelsen av et stereogent senter.

Når en bestemt gruppe er "substituert" (for eksempel alkenyl, aryl, heteroaryl, etc), kan denne gruppen ha én eller flere substituenter, foretrukket fra en til fem sub sti tuen ter, mer foretrukket fra én til tre substituenter, mest foretrukket fra én til to substituenter, uavhengig valgt fra listen av substituenter.

Med referanse til sub sti tuen tene så betyr begrepet “uavhengig” at når mer enn én av slike substituenter er mulig, så kan slike substituenter være like eller forskjellig fra hverandre.

For å tilveiebringe en mer nøyaktig beskrivelse så er noen av de kvantitative uttrykkene som er gitt her ikke kvalifisert med uttrykket ”ca”. Det er forstått at om uttrykket ”ca” blir uttrykt eksplisitt eller ikke, så menes det at hver mengde som er gitt her defineres til den aktuelle gitte verdien og det betyr også at den defineres til anslaget til en slik gitt verdi som fornuftig ville blitt konkludert basert på en fagperson på fagfeltet. Inkludert anslagene som skyldes de eksperimentelle og/eller målingsbetingelsene for en slik gitt verdi.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, så skal begrepet “nitrogenbeskyttende gruppe” bety en gruppe som kan festes til et nitrogenatom for å beskytte nevnte nitrogenatom fra å delta i en reaksjon og som lett kan ijemes etter reaksjonen. Passende nitrogenbeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til karbamater - grupper med formelen -C(0)0-R hvor R for eksempel er metyl, etyl, t-butyl, benzyl, fenyletyl, CH2=CH-CH2-, og liknende; amider - grupper med formelen -C(0)-R’ hvor R’ for eksempel er metyl, fenyl, trifluormetyl, og liknende; N-sulfonyl derivativer -grupper med formelen -S02-R” hvor R” for eksempel er tolyl, fenyl, trifluormetyl, 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-yl-, 2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzen, og liknende. Andre passende nitrogenb esky ttende grupper kan finnes i tekster, slik som T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Under standard nomenklatur anvendt gjennom denne utgreiing, så blir den terminale delen av den betegnede sidekjeden først beskrevet, etterfulgt av den tilstøtende funksjonalitet mot punktet for festing. F. eks. så refererer en “fenyl-(C1-C6alkyl)-aminokarbonyl-(C1-C6alkyl)”-substituent dermed til en gruppe med formelen

Forkortelser anvendt i beskrivelsen, spesielt i skjemaene og i eksemplene er som følger:

AIDS Ervervet immunmangel syndrom

AR Androgenreseptor

BPH Godartet prostatisk hyperplasi

n-BuLi n-Butyllitium

DCM Diklormetan

DHT 5α-Dihydrotestosteron

DMF N,N -Di m etylformami d

DMSO Dimetylsulfoksid

Et20 Dietyleter

EtOAc Etyl acetat

HPLC Høytrykk, flytende kromatografi

NMR Nukleær magnetisk resonans

POPTS Pyridinium p-toluensulfonat

pTsOH p-Toluensulfonsyre

TBAHS eller Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat BU4NHS04

TEMPO 2,2,6,6,-Tetram etyl- 1 -piperidi nyl oksy, fritt radikal THF Tetrahydrofuran

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, så skal begrepet “androgen modulator” bety en hvilken som helst forbindelse som utviser vev selektiv agonistog/eller antagoni stakti viteter . For eksempel så kan en androgen modulator være en forbindelse som utviser agoni stakti vi tet i muskelvek og antagoni stakti vitet i prostatavev (f eks. for behandlingen av kakeksi). Videre så kan en androgen modulator være en forbindelse som utviser forskjellige mengder agonist eller antagoni stakti vitet avhengig av vevstype.

Begrepet “individ” slik det anvendes heri, refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske som har vært utsatt for behandling, observasjon eller eksperiment.

Begrepet “terapeutisk effektiv mengde” slik det anvendes heri, betyr at mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytiske middel som fremkaller den biologiske eller den medisinske responsen i et vevsystem, dyr eller menneske som undersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som inkluderer å lette symptomene av sykdommen eller lidelsen som blir behandlet.

Slik det anvendes heri, er begrepet “sammensetning” ment å omfatte et produkt som omfatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, så vel som et hvilket som helst produkt som er et resultat fra, direkte eller indirekte, kombinasjon av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.

Der hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst ett chiralt senter så kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Der hvor forbindelsen innehar to eller flere chirale sentre så kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Det er å forstå at alle slike isomerer og blandinger av dem er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre så kan noen av de krystallinske formene for forbindelsene eksitere som polymorfer og er som dette ment å være inkludert i foreliggende oppfinnelse. I tillegg så kan noen av forbindelsene danne oppløsninger med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsemidler og slike oppløsninger er også ment å være omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.

Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<5>er OH kan fremstilles i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 1.

Skjema 1

Følgelig så reagerer en passende subsidiert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XI), hvor A<1>er lavere alkyl, en kjent forbinde] se eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en Lewis syre slik som A1C1(CH2CH3)2, A1(CH3)3, TiCl4, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xylener, og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca romtemperatur, foretrukket ved en temperatur på ca. 80 °C, mer foretrukket, ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelse med formel (Ia).

Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er hydrogen og R<5>er OH kan alternativt fremstilles i henhold til prosessen skissert i Skjema 2 nedenfor.

Skjema 2

Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XII), i nærvær av en syre slik som HCl, H2SO4, HBr, og liknende, i vann; eller i nærvær av polyfosforsyre (PPA), ren (dvs. i fravær av et tilleggsløsemiddel); ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved ca tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelse med formel (XIII).

Forbindelsen med formel (XIII) reagerer med et passende valgt oksideringsmiddel, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIV). For eksempel så kan forbindelsen med formel (ΧΙΠ) reagere med en blanding av blekemiddel og TEMPO, i nærvær av en fase overføringskatalysator, slik som TBAHS, i nærvær av et salt slik som KBr, i en to-faseblanding av vann og organisk løsemiddel (slik som etyl acetat, DCM, og liknende), til å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XIV). Alternativt så kan forbindelsen med formel (ΧΙΠ) reagere med en blanding av CrO3og H2SO i et løsemiddel slik som vann, DCM, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTV). Enda alternativt så kan forbindelsen med formel (ΧΠΙ) reagere med Dess-Martin-periodinan i et organisk løsemiddel slik som DCM, benzen, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (XTV).

Foretrukket, så tørkes forbindelsen med formel (XIV) for å fjerne vann /en hvilken som helst hydrert komponent.

Forbindelsen med formel (XTV) reagerer med en passende substituert forbindelse med formel (XV), hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li, en kjent forbindelse eller forbinde] se fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).

For eksempel der hvor forbindelsen med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li så reagerer forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med formel (XV), i et anhydrert organisk løsemiddel slik som THF, di etyl eter, og liknende, foretrukket ved en temperatur som er mindre enn ca. romtemperatur, mer foretrukket, ved ca. 0 °C, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).

Alternativt, hvor forbindelsen med formel (XV) hor M er Br, så reagerer forbindelsen med formel (XIV) med forbindelsen med formel (XV), i nærvær av In-metall, i en blanding av en vandig løsning med pH fra ca. 7 til ca. 4, foretrukket en pH fra ca. 3 til ca. 4, og et organisk løsemiddel slik som etyl acetat, DCM, og liknende, foretrukket ved ca. romtemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ia).

En fagperson vil forstå at der hvor forbindelsen med formel (XIV) reagerer med en forbindelse med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li, så er forbindelsen med formel (XIV) foretrukket tørket før reaksjonen.

Foretrukket reagerer forbindelsen med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XV) hvor M er MgCl, MgBr, Mgl eller Li for fremstillingen av forbindelser med formel (I) hvor R<4>er alkyl, alkenyl, aryl, (C2-4alkyl)-aryl, heteroaryl eller -(lavere alkyl)-heteroaryl.

Foretrukket så reagerer forbindelsen med formel (XTV) med en forbindelse med formel (XV) hvor M er Br for fremstiling av forbindelser med formel (I) hvor R<4>er alkenyl, -(CH)-alkenyl eller -(CH2)-alkynyl.

Forbindelser med formel (I) kan der hvor R<4>og R<5>sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en ringstruktur som inneholder et heteroatom laget i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 3 nedenfor.

Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (X), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XVI), hvor A<1>er lavere alkyl, en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en Lewis-syre slik som A1C1(CH2CH3)2, A1(CH3)3,TiCl4, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xy lener og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved en temperatur på ca 80 °C, mer foretrukket, ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Ib).

Forbindelser med formel (I) kan, der hvor R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne en ringstruktur som inneholder to O heteroatomer, alternativt fremstilles i henhold til prosessen skissert i Skjema 4 nedenfor.

(lc)

Skjema 4

Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt i henhold til kjente fermgangsmåter, med en passende substituert forbindelse med formel (XVIII), hvor R<0>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03, CS2CO3, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, DMSO, og liknende, for å gi de korresponderende forbindelsene med formel (Ic).

Forbindelser med formel (I) hvor R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne en ringstruktur som inneholder to N heteroatomer kan fremstilles i henhold til prosesser skissert i Skj ema 5 nedenfor.

Skjema 5

Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter med en passende substituert forbindelse med formel (XIX), hvor R0 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter, i nærvær av en katalysator slik som pTsOH, PPTS, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som toluen, xylener, og liknende, ved en temperatur som er høyere enn ca. romtemperatur, foretrukket ved ca. tilbakeløpstemperatur, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (Id).

Forbindelser med formel (I) hvor R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet danner en ringstruktur som inneholder et O og et N heteroatom kan alternativt fremstilles i henhold til prosessen som er skissert i Skjema 6 nedenfor.

Skjema 6

Følgelig så reagerer en passende substituert forbindelse med formel (XVII) med en passende substituert forbindelse med formel (XX), hvor R° er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, -(lavere alkyl)-OH og -(lavere alkyl)-(halogen), i nærvær av en uorganisk base slik som K2CO3, Na2C03, CS2CO3, og liknende, i et organisk løsemiddel slik som DMF, DMSO, og liknende, for å gi den korresponderende forbindelsen med formel (le).

En fagperson vil forstå at forbindelsene med formel (I) hvor R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet danner en ringstruktur kan alternativt fremstilles i henhold til prosessene skissert i Skjemaene 4, 5 og 6 over, ved å substituere en passende substituert forbindelse med formel (XXI)

en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (for eksempel som beskrevet i Eksempel 2 som følger her), for forbindelsen med formel (XVII). En fagperson i fagfeltet vil forstå at forbindelsen med formel (XXI) vil ekvilibrere med den korresponderende forbindelsen med formel (XVII) i nærvær av vann.

Forbindelser med formel (I) hvor R<5>er -OR<6>og R<6>er forskjellig fra H kan fremstilles fra den korresponderend e forbindelsen med formel (Ia), i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel alkylering, acylering, ved å reagere med en passende substituert forbindelse med formel R<1>-Br i nærvær av NaH, og liknende.

Forbindelser med formel (I) hvor R<1>er forskjellig fra H, kan fremstilles fra den korresponderende forbindelsen med formel (Ia), i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved alkylering, acylering, sulfonylering, og liknende.

En fagperson vil forstå at der hvor et reaksjonstrinn (I) i den foreliggende oppfinnelsen, kan utføres i en rekke løsemidler eller løsemiddel systemer, så kan nevnte reaksjonstrinn også utføres i en blanding av de passende løsemidlene eller løsemiddelsystemene.

Der hvor prosessene for fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, så kan disse isomerene separeres ved hjelp av konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel oppløses i deres komponent enantiomerer ved hjelp av standard teknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-D-tartarsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-L-tartarsyre etterfulgt av fraksjonell krystallisering og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller am i der, etterfulgt av kromatografisk separering og fjerning av den chirale hjelperen. Alternativt, så kan forbindelsene oppløses ved å anvende en chiral HPLC -kol onne.

I løpet av en hvilken som helst av prosessene for fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, så kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene det dreier seg om. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Goups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende gruppene kan fjernes ved et passende påfølgende trinn ved å anvende fremgangsmåter kjent fra fagfeltet.

For anvendelse i medisin, så refererer saltene av forbindelsene i denne oppfinnelsen til ikke-toksiske “farmasøytisk akseptable salter.” Andre salter kan imidlertid være anvendelige i fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Passende farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene inkluderer syreaddisj onssalter som kan, for eksempel, dannes ved å blande en løsning av forbindelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel syre slik som saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, tartarsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Der hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en sur del, så kan videre passende farmasøytisk akseptable salter derav inkludere alkaliske metallsalter, f. eks. natrium- eller kaliumsalter; alkaliske jordmetallsalter, f. eks. kalsium- eller magnesiumsalter; og salter dannet med passende organiske ligander, f. eks. kvatemære ammoniumsalter. Representative farmasøytisk akseptable salter inkluderer dermed følgende:

acetat, benzen sul fonat, benzoat, bikarbonat, bi sulfat, bitartrat, bor at, brom, kalsium edetat, camsylat, karbonat, klorid, clavulanat, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, e stol at, esylat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glycollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobrom, hydroklorid, hydroksynaftoat, j od, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, mal at, mal eat, man del at, mesylat, metylbrom, metylnitrat, metyl sulfat, mucat, napsylat, nitrat, N-metylglucaminammoniumsalt, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalacturonat, salicylat, stearat, sulfat, sub acetat, suksinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietiodid og valerat.

Representative syrer og baser som kan anvendes til fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter inkluderer følgende:

syrer som inkluderer eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, acylerte aminosyrer, adipinsyre, alginyre, ascorbinsyre, L-aspartinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetami dobenzosyre, (+)-camfersyre, cam ferrsulfon syre, (+)-( 1 S)-kamfer- 10-sul fonsyre, caprinsyre, caproinsyre, caprylinsyre, kanel syre, sitronsyre, cyklaminsyre, dodecyl svovel syre, etan- 1 ,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galactarinsyre, gentisinsyre, glucoheptonsyre, D-gluconsyre, D-glukoronsyre, L-glutaminsyre, a-okso-glutari syre, glycol syre, hipursyre, hydrobrominsyre, saltsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, maleinsyre, (-)-L-malinsyre, malonsyre, (±)-DL-mandel syre, m etansulfonsyre, naftal en-2 - sul fonsyre, naftalen-1 ,5-disulfonsyre, 1 -hydroksy-2-naftonsyre, nikotinsyre, salpetersyre, oleinsyre, orotinsyre, oksalinsyre, palmitrinsyre, pamoinsyre, fosforsyre, L-pyroglutaminsyre, salicylisyre, 4-amino-salicylsyre, sebainsyre, stearinsyre, suksinsyre, svovelsyre, tanninsyre, (+)-L-tartarsyre, tiocyansyre, p-toluensulfonsyre og undecyleinsyre; og

baser inkluderer ammoniakk, L-arginin, benetamin, benzatin, kalsiumhydroksid, cholin, deanol, dietanolamin, dietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, etanolamin, etylendiamin, N-metyl-glucamin, hydrabamin, 1H-imidazol, L-lysin, magne siumhy droksi d, 4-(2-hy droksy ety 1 )-morfolin , piperazin, kaliumhydroksid, 1 -(2-hydroksyetyl )-pyrrolidi n, sekundært amin, natriumhy droksi d, trietanolamin, trometamin og zinkhydroksid.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder én eller flere forbindelser med formel (I) med en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder én eller flere av forbindelsene i oppfinnelsen som er beskrevet her, som den aktive ingrediensen kan lages ved intimt å blande forbindelsen eller forbindelsene med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske fremstillingsteknikker. Bæreren har en rekke former som er avhengig av ønskede admini streringsruter (f. eks. oral, parenteral). For flytende orale preparater slik som suspensjoner, eliksirer og løsninger, så inkluderer dermed passende bærere og tilleggsstoffer vann, glyckoler, oljer, alkoholer, smaks stoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, fargestoffer, og liknende; for faste orale preparater, slik som pulvere, kapsler og tabletter, så inkluderer passende bærere og tilleggsstoffer stivelse, sukkere, fortynnere, granuleringsmidler, smøremidler, bindere, di sintegreringsmidl er og liknende. Faste orale preparater kan også være overtrukket med substanser som sukkere eller de kan være enterisk overtrukne for å modulere hovedsete for absorpsjon. For parenteral administrering så vil bæreren vanligvis bestå av sterilt vann og andre ingredienser kan tilsettes for å øke løselighet og konservering. Injiserbare suspensjoner eller løsninger kan også lages ved å anvende vandige bærere sammen med passende tilleggstoffer.

For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen , er én eller flere av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen som den aktive ingrediensen intimt blandes med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske fremstillingsteknikker, og denne bærer kan ha en rekke former avhengig av formen for fremstillingen ønsket for administrering, f eks. oral eller parenteral slik som intramuskulær. Ved å fremstille sammensetninger i oral doseform, så kan en hvilken som helst av de vanlige farmasøyti ske mediene benyttes. For flytende orale preparater, slik som f. eks. suspensjoner, eliksirer og løsemidler, så kan dermed passende bærere og tilleggsstoffer inkludere vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og liknende; for faste orale preparater, slik som f. eks. pulvere, kapsler, tabletter med hard overflate, gelkapsler og tabletter, så inkluderer passende bærere og tilleggesstoffer stivel ser, sukkere, fortynningsmi dl er, granlueringsmidler, smøremidler, bindere, di sint egreringsmi dier og liknende. På grunn av at de er lette å administrere, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen. I dette tilfellet blir faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttet. Hvis det er ønskelig så kan tabletter overtrekkes med sukker eller enteriske overtrekkinger ved hjelp av standard teknikker. For parenteraler, så vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser, for eksempel, for formål slik som å hjelpe til med løsninger eller for konservering, inkluderes, Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet så kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og liknende benyttes. De farmasøytiske sammensetningene her vil inneholde, pr. doseenhet, f. eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og liknende, en mengde av den aktive ingrediensen som er nødvendig for å levere en effektiv dose som beskrevet ovenfor. De farmasøytiske sammensetningene her vil inneholde, per enhetsdoseenhet, f. eks. tablett, kapsel, pulver, injeksjon, stikkpille, teskjefull og liknende, fra ca. 0,01-500 mg og kan gis ved en dose fra ca. 0,05-500 mg/kg/dag, foretrukket fra ca. 0,05-10 mg/kg/ dag, mer foretrukket fra ca, 0, 1-5,0 mg/kg/ dag, eller et hvilket som helst område innenfor dette. Dosene kan imidlertid variere avhengig av kravet til pasienten, alvorligheten til tilstanden som skal behandles og forbindelsen som blir benyttet.

Anvendelsen av enten daglig administrering eller postperiodisk administrering kan benyttes.

Foretrukket så er disse sammensetningene i enhetsdoseformer, slik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granulater, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålte aerosol eller flytende sprayer, drops, ampuller, autoinj ektorinnretninger eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrering, eller for admini strering ved inhalering eller innblåsning, alternativt så kan sammensetningen presenteres i en form som er passende for én gang pr. uke eller én gang pr. månedadministrering; for eksempel, så kan et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som decanoatsaltet, adapteres til å tilveiebringe et depotpreparat for å intramuskulær injeksjon. For å fremstille faste sammensetninger slik som tabletter, så blir den prinsipielle aktive ingrediensen blandet med en farmasøytisk bærer, f. eks. konvensjonelle tablettingredienser slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, m agn esi um stearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske fortynnere, f. eks. vann, for å danne en fast preformuleringssammenstning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det refereres til disse preformuleringssammensetningene som homogene, så menes det at den aktive ingrediensen er fordelt jevnt gjennom sammensetningen slik at sammensetningen lett kan suboppdeles til like effektive doseformer slik som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformulerte sammensetningen blir så videre oppdelt til enhetsdoseform av typen som er beskrevet over, som inneholder fra 0,1 til ca. 500 mg av den aktive ingrediensen av den foreliggende oppfinnelsen. Tablettene eller pillene til den nye sammensetningen kan være overtrukne eller på annen måte blandet for å tilveiebringe en doseform som gir fordelen med forlenget virkning. For eksempel så kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose- og en ytre dosekomponent, Den sist nevnte er i formen av en kappe over den første. De to komponentene kan separeres ved en enterisk lag som tjener til å motstå disintegrering i magen og tillater at den indre komponenten passerer intakt inn i duodenum eller er forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller overtrekkinger, slike materialer inkluderer en rekke polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.

De flytende formene hvor de nye sammensetningene i den foreliggende sammensetningen kan inkorporeres for admini strering oralt eller ved injeksjon inkluderer, vandige løsninger, passende smakssatte simper, vandige eller oljesuspendsjoner og smakssatte emulsjoner med spiselige oljer slik om bomullsfrøolje, sesam olje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eliksirer og liknende farmasøytiske vehikler.

Passende dispergerings- eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner, inkluderer syntetiske gummier slik som tragakant, acasia, alginat, dekstran, natriumkarb oksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon eller gelatin.

F remgangsmåten for å behandle lidelsen eller tilstanden modulert av androgenreseptoren som er beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen kan også utføres ved å anvende en farmasøytisk sammensetning som om fatter en hvilken som helst av de forbindelsene som er definert her og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde mellom ca. 0,01 mg og 500 mg, foretrukket ca. 1 til 100 mg, av forbindelsen, og kan være utført i en hvilken som helst form som er passende for admini streringsmåten som er valgt. Bærere inkluderer nødvendige og uvirksomme farmasøytiske eksipi enter, inkludert, men ikke begrenset til bindere, supsenderingsmidler, smøremidler, smaksstoffer, søtninginsstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer, og overtrekkinger. Sammensetninger som er passende for oral administrering inkluderer faste former, slik som piller, tabletter, kapsler med hard overflate, kapsler (hver inkluderer øyeblikkelig frigjøring, tidsbestemt frigjøring og forsinket frigjøringsformuleringer), granulater og pulvere og flytende former, slik som løsninger, simper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former som er nyttige for parenteral administrering inkluderer sterile løsninger, emulsjoner og suspensjoner.

Det er fordelaktig at forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan administreres i en enkelt daglig dose, eller at den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre så kan forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen administreres i intranasal form via topikal anvendelse av passende intranasale vehikler, eller via transdermale hudlapper som er velkjent for fagfolk. For å administreres i formen av et transdermalt leveringssystem, så vil selvsagt doseadministreringen være kontinuerlig i stedet for med pauser gjennom dosekuren.

For oral administrering i formen av en tablett eller kapsel, så kan f. eks. den aktive medikamentkomponenten kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel uvirksom bærer slik som etanol, glyserol, vann og liknende. Videre, når det er nødvendig eller ønskelig, så kan passende binder, smøremidler, di sintegreringsmi dl er og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Passende bindere inkluderer, men er ikke begrenset til stivelse, gelatin, naturlige sukkere, slik som glukose eller beta-laktose, mais søtningsstoffer, naturlige eller syntetiske gummier, slik som acasia, tragakant eller natriumoleat, natrium stearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og liknende. Disintegratorer inkluderer, men er ikke begrenset til metyl cellulose, agar, bentonitt, xantan gummi og liknende.

De flytende formene er passende smakstilsatt med suspenderings- eller dispergeringsmidler slik som syntetiske og naturlige gummier, for eksempel tragakant, acasia, metyl cellulose og liknende. For parenteral administrering, så er sterile suspensjoner og løsninger ønskelig. Isontone preparater som generelt inneholder passende konserveringsmidler blir benyttet når intravenøs administrering er ønskelig.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i formen av liposomleveringssystemer, slik som små unilamellære vehikler, store unilamellære vesikler, og multilamellære vesikler. Liposomer kan være dannet av en rekke av fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan også leveres ved anvendelsen av monoklonale antistoffer som individuelle bærere som forbi ndel sesmol ekyl ene er koblet til. Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan også være koblet med løselige polymerer som er i stand til å målrette medikamentbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksy-etylaspartamidfenol, eller polyetyl eneoksidpolylysin substituert med palmitoylresidue. Videre så kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen være koblet til en klasse av biodegraderbare polymerer som er nyttige for å oppnå kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel, polymelkesyre, polyepsilon caprolakton, polyhydroksy smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og krysskoblede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogel er.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst av de foregående sammensetningene og i henhold til dosekurer som er etablert på fagfeltet når behandling av lidelser eller tilstander modulert av androgenreseptoren er nødvendig.

Daglig dose av produktene kan varieres over et vidt område fra 0,01 til 500 mg pr voksent menneske pr. dag. For oral administrering så blir sammensetningene helst tilveiebrakt i form av tabletter som inneholder 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 og 500 milligram av den aktive ingrediensen for den symptomatiske justeringen av dosen til pasientene som skal behandles. En effektiv mengde av medikamenter blir ordinært levert ved et dosenivå på fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 500 mg/kg kroppsvekt pr dag. Foretrukket, i området fra ca. 0,5 til ca. 10,0 mg/kg kroppsvekt pr dag, mer foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 5,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Forbindelsene kan administreres på en kur fra 1 til 4 ganger pr. dag.

Optimale doser som skal administreres kan lett bestemmes av fagfolk og vil variere med den bestemte forbindelsen som blir anvendt, administreringsmåten, styrken på preparatet, admini streringsmåten og utviklingen av sykdom stil standen . I tillegg så vil faktorer som er assosiert med den bestemte pasienten som blir behandlet, inkludert pasientens alder, vekt, diett og tid for administrering, resulterer i behovet for å justere doser.

De følgende eksemplene er satt fram for å hjelpe til med forståelsen av oppfinnelsen og er ikke ment og bør ikke betraktes som å begrense på noen måte oppfinnelsen som er satt fram i kravene som følger etter dette.

I eksemplene som følger er noen synteseprodukter opplistet som har blitt isolert som et residue. Det vil forstås av en fagperson at uttrykket “residue” ikke er begrenset til fysikalske tilstander som produktet ble isolert i og kan inkludere f. eks. et faststoff, en olje, et skum, en gummi, en sirup og liknende.

Eksempel 1 (syntetisk eksempel)

l-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vl)-2..2.2-trifluor-etanol

En 1-L 4 -hal set flaske utstyrt med en termoelementkontrollør, en mekanisk rører oppe i luften, en kondensator og en nitrogen i nngangs/utgangsadapter ble ladet med 4, 5 -di klor-1 ,2-fenylendiamin (71,3 g, 0,403 mol), trifluoreddiksyre (87,0 g, 0,604 mol) og 4N HC1 (340 mL). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 18 t ved tilbakeløp (100 °C). Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med EtOAc (1 L) og ELO (1 L). Løsningen ble lagsomt behandlet med NaHC03(500 g) inntil pH 8-9. Etter at oppløsningen opphørte, så ble fasene delt og det vandige sjiktet ble tilbakeekstrahert med EtOAc (3 x 1 L). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med H20 (1 L) og saltløsning (1 L); tørket over MgS04, filtrert og fordampet til tørrhet for å gi et rått residue. Det råe residuet ble renset med flash kromatografi ved anvendelse av Si02(2 kg) og 10 % EtOAc/CH2Cl2(2 L) og 20 % EtOAc/CH2Cl2(32 L) og produktet ble tørket in vacuo i 18 t ved 60 °C til å gi tittelforbindelsen som et brunaktig faststoff.

Eksempel 2 (syntetisk eksempel)

l-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vD-2.2.2-trifluor-etanon

En 3-L 4 -hal set flaske utstyrt med en termoel em entkon troll ør, en mekaniske rører oppe i luften, en tilleggestrakt og en nitrogen inngang/utgangsadaptor ble laget med l-(5,6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanol (91,0 g, 0,32 mol), 4-metoksy-TEMPO (14,3 g, 0,077 mol), og KBr (4 g, 0,0336 mol) i THF (900 mL). Den brune homogene løsningen ble rørt i 15 min mens den ble avkjølt til -10 °C, Etter avkjøling ble NaOCl (670 ml) dråpevis tilsatt over en periode på 30 min. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med EtOAc (1,5 L) og H20 (1,5 L). Når b rusingen opphørte, ble fasene delt og det vandige sjiktet ble tilbakeekstrahert med EtOAc (2 L). Det kombinerte organisk sjiktet ble vasket med saltløsning (2 L); tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til tørrhet for å gi et rått resiude. Det råe residuet ble renset med flash-kromatografi ved å anvende Si02(1 kg) og 40 % EtOAc/heksaner (24 L) og produktet tørket in vacuo i 18 t ved 50 °C for å gi l-(5,6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon som et gult fast stoff.

Eksempel 3

2-(5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-l J.l-trifluor-pent-4-en-2-ol (#1) θ

l-(5,6-Diklor-177-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,41 g; 4,99 mmol), allyl brom (0,85 mL; 10,05 mmol) og indium (1,15 g; 10,05 mmol) ble suspendert i THF (50 mL) og 0,01 M HC1 (150 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 30 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2SO4.Den resulterende råe brune oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): 6 7,79 (s, 2H), δ 5,59 (m, 1H), δ 5,17 (d, 7 - 17,1 Hz, 1H), δ 5,07 (d, 7 - 11 Hz, 1H), δ 3,13 (dd, 7 - 6,8, 14,3 Hz, 1H), δ 2,88 (dd, 7 - 7,2, 14,3 Hz, 1H)

MS beregnet for C12H9CI2F3N2O: 325,11

MS målt: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-l).

(+VEnantiomer av 2-(5.6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-pent-4-en-2-ol (#23) og (-)Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.1 J-trifluor-pent-4-en-2-ol f#24)

En del av produktet fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet over ble oppløst i 20 % isopropanol/heksan og kromatografert ved å anvende en ChiralPak AD 5x50 cm kolonne (70 mL/min strømningshastighet, mobil fase 10 % isopropanol/heksan) med (+)-enantiomer (#23) som ble eluert først etterfulgt av (-) enantiomeren (#24).

1H NMR og massespekterdata for de to isolerte forbindelsene var identiske til Forbindelse #1 isolert ovenfor.

Eksempel 4

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-vl)-1 1.1-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#3) θ og 2-(5. 6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-vl)-1 11-trifluor-pent-4-vn-2-ol (#2) θ

l-(5,6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon (1,42 g; 5,03 mmol), propargyl brom (80 % i toluen; 1,10 mL; 15,4 mmol) og indium (1,56 g; 13,6 mmol) ble suspendert i THF (50 mL) og ,01 M HC1 (150 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 30 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04.Den resulterende råe brune oljen var en blanding av 2-(5,6-diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)-1,1,1 -trifluor-penta-3,4-dien-2-ol og 2-(5 , 6-di kl or- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1,1,1-trifluor-pent-4-yn-2-ol som ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner).

2-(5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-vn-l.l.l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol ble isolert som et lyst sult fast stoff.

1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 7,82(s, 2H), δ 5,93 (t, ./ - 6,7 Hz, 1H), δ 5,16 (d, J -

6,6 Hz, 1H)

MS beregnet for C12H7CI2F3N2O: 323,10

MS målt: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l).

2-Γ5.6-diklor- lH-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol ble isolert som et orange-gult faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,82 (s, 2H), δ 3,35 (dd, J - 2,6, 16,8 Hz, 1H), δ 3,11 (dd, J = 2,6, 17,0 Hz, 1H), δ 5,59 (m, 1H), δ 2,18 (s, 1H)

MS beregnet for C12H7Cl2F3N20: 323,10

MDS målt: 323, 325 (M+H); 321, 323 (M-l).

(+)Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l.l.l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#3\) og (-)Enantiomer of 2-f 5.6-Diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluorpenta-3.4-dien-2-ol (#32)

En del av den isolerte Forbindelse #2 produktet, laget i henhold til prosedyren beskrevet over, ble oppløst i 20 % etanol/heptan og kromatografert ved anvendelse av ChiralPak AD 5x50 cm kolonne (70 mL/min strømningshastighet, mobilfase 20 % etanol/heptan) med (+)-enantiomeren (#31) som ble eluert først etterfulgt av (-) enantiomeren (#32).

1H NMR og massespekterdata for de to isolerte forbindelsene var identiske med Forbindelse #2 som ble isolert over.

Eksempel 5

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.11-trifluor-but-3-en-2-ol (#4) θ

Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (326 mg) i THF (10 mL) -78 °C så ble det tilsatt vinyl magnesium brom (2,42 mL av 1,0 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en gul gummi. Den gule gummien ble oppløst i en minimumsmengde av CH2CI2 og tri tur ert med heksaner for å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J= 10,8 Hz)

MS (M-l) = 309.

Eksempel 6

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1.1.1-trifluor-3-metvl-pent-3,4-dien-2-ol (#6)θ

θ-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,61 g; 2,2 mmol), 1-brom-2-butyn (1,7 mL; 18,8 mmol) og indium (2,49 g; 21,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og ,045 M HC1 (20 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04. Det resulterende råmaterialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,76 (s, 2H), δ 5,08 (m, 2H), δ 1,88 (s, 3H)

MS beregnet for C13H9l2N2O: 337,12

MS målt: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-l).

Forbindelse #33 (også kjent som 2-(5,6-diklor- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1,1,1 -trifluorheks-4-yn-2-ol) ble fremstilt som et mindre biprodukt av den ovenfor beskervne reaksjonen og isolert som et residue.

Eksempel 7

3-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl) 4.4.4-trifluor-3-hvdroksv-butvronitrile (#7j θ

Til en løsning av tørr acetonitril (0,4 mL) i THF (10 mL) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi (2,9 mL of 2,5 M i heksaner). Den resulterende blandingen ble rørt i 45 min. ved -78 °C. Til løsningen ble deretter tilsatt en løsning av l-(5,6-diklor-li/-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (930 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved -78 °C i 1 time. Reaksjonen ble bremset med NH4CI (aq) og den resulterende blandingen ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning og tørket over Na?S04. Det resulterende råmaterialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 0-15 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,31 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,59 (ABq, 2H, JAB = 16,9 Hz, AVAB = 59 Hz).

Eksempel 8

2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-yl) 1 1 1 -trifluor-pent-3 -yn-2-ol (#8) θ

Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (535 mg) i THF (10 mL) ved -78 °C ble det tilsatt 1-propynyl magnesium brom (8 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0 °C i 3 t. Reaksjonen ble bremset med H2O og 1 N HCl, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et resisdue. Residuet ble renset med fl ash -krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff.

Det gule faststofet ble oppløst i en minimumsmengde av CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,10 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 1,97 (s, 3H).

MS (M-1) = 321,1

Eksempel 9

2-f5.6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1..11-trifluor-3-metvl-but-3-en-2-ol (#9)

Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (793 mg) i THF (5 mL) ved -78 °C ble det tilsatt isopropenylmagnesiumbrom (12,3 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble så rørt ved 0 °C i 5 t. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en organge gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et ferskenfarget faststoff.

1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,75 (br, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert.

Eksempel 10

1-(5,6-Diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-2.2.2-trifluor-1-fenyl-etanol (#10) θ

Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (595 mg) i THF (5 mL) ved -78 °C ble det tilsatt fenylmagnesiumbromid (4,6 mL av 1 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0 °C i 41. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.

MS beregnet for C15H9Cl2F3N2O: 360,00, funnet: 361 (M+1).

Eksempel 11

2-f 5.6-Diklor- 1 H-benzoimi dazol-2-yl)- 1.1.1 -trifluor-4-m etvl-pent-4-en-2-ol (#13) θ

Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (609 mg) i THF (4 mL) og H2O (12 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt 3-brom-2-metyl-propen (0,31 mL), etterfulgt av indiumpulver (279 mg, -100 mesh). Den resulterende blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 18 t. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite®, renset med EtOAc, sjiktene separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi med Biotage 40s+ kolonne og eluert med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi en orange gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et orange faststoff.

1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (br, 1H), 7,69 (br, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,69 (s, 1 H), 2,98 (ABq, 2H, JAB= 14,3 Hz, ΔVAB= 120,4 Hz), 1 ,54 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke obeservert.

Eksempel 12

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-111-trifluor-4-metvl-pent-3-en-2-ol (#14) θ

Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (565 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard regent, som var nylaget fra 1 -brom-2-metyl-propen (0,51 mL), et lite jodinflak, og magnesiumpulver (146 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4CI (mettet vandig), filtrert gjennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde av CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.

1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,73 (br, 2H), 5,91 (s, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert,

MS (M+l) = 339,0

Eksempel 13

2-f 5.6-Di kl or- 1 H-benzoimidazol -2 -yl )- 1.11 -trifluor-cis-pent-3 -en-2-ol (#} 5)

Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (510 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra cis- 1 -brom- 1 -propen (1,07 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (306 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4Cl (mettet vandig), filtrert gj ennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.

1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,77 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,07-6,12 (m, 1H), 6,01-6,05 (m, 1H), 1,52 (dd, 3H, J= 1,2, 6,9 Hz), NH og OH protoner ble ikke observert.

MS (M+l) = 325,1

Eksempel 14

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl )-1.11-trifluor-trans-pent-3-en-2-ol

(#16) θ

Til 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (636 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra trans- 1 -brom- 1 -propen (1,35 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (382 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4Cl (mettet vandig), filtrert gjennom en pute Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flashkromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststoff. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimumsmengde CH2Cl2og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,79 (br, 1H), 7,71 (br, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,11-6,13 (m, 1H), 1,82 (tilsynelatende d, 3H, J= 4,9 Hz), NH og OH protoner ble ikke observert MS (M+l) = 325,1.

Eksempel 15

4-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-5..5.5-tnfluor-pent-2-vne-L4-diol (#17) θ

Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (3,2 g) i THF (40 mL) ved 0 °C ble det tilsatt litiumreagent som var nylaget fra tetrahydropyran-2-propynyloksy (1,6 mL) og n-BuLi (4,5 mL av 2,5 M i heksaner) i THF (20 mL) (rørt ved -78 °C i 2 t). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4C1 (mettet vandig), filtrert gjennom en pute med Celite®, skylt med EtOAc, sjiktet ble separert, det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40m+ kolonne og eluering med 5 % - 30 % EtOAc / heksaner til et orange faststoff

Til en løsning med THP eter (2,28 g, se prosedyren ovenfor) i metanol (25 mL) ble det til satt p-toluensulfonsyremonohydrat (2,05 g) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21. Reaksj onsblandingen ble deretter quench et med Na2CO3(vandig), ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na2SO4til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 5 % - 35 % EtOAc / heksaner til å gi tittelforbindelsen som et orange faststoff.

1H NMR (300 MHz, de-DMSO): δ 13,16 (br, 1H), 8,66 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, .J= 6,1 Hz), 4,23 (d, 2H, .J= 6,0 Hz)

MS (M+l) = 339.

Eksempel 16

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimid metyl-pent-4-en-2-ol (#25) θ θ l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,3 1 g; 1,09 mmol), 3,3-dimetylallyl brom (90 %; 1,40 mL; 10,8 mmol) og indium (1,26 g; 11,0 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi en rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), 6,18 (dd, 1H, J = 1,3, 10,9 Hz), 5,14 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (s, 3H)

MS beregnet for C14H13Cl2F3N2O: 353,17

MS målt: 353, 355 (M+H); 351, 353 (M-l).

Eksempel 17

2-f5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-111-trifluor-3-metyl-pent-4-en-2-ol (#26) θ

1-(5,6-Diklor-1HObenzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,3 1 g; 1,09 mmol), crotyl brom (1,2 mL; 11,8 mmol) og indium (1,26 g; 11,0 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Reaksj onsbl åndingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi en rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (S1O2; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som en 2: 1 blanding av diastereomerer som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,88 (s, 2H), (Blanding av diastereomerer) δ 5,92 og δ 5,78 (m, 1H), (Blanding av diastereomerer) δ 5,26 og δ 4,99 (d, J = 17,1 Hz, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 5,17 og δ 4,92 (d, J == 10,3 Hz, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 3,26 og δ 3,18 (m, 1H), (blanding av diastereomerer) δ 1,16 og δ ,86 (d, J = 6,9Hz, 3H)

MS beregnet for C13H11Cl2F3N2O: 339,14

MS målt: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-l)

Eksempel 18

2-[2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3.3.3-trifluor-2-hvdiOksy-propyl]-acrvlsyre mm

l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,30 g; 1,05 mmol), 2-(bromometyl) acrylsyre (1,80 g; 10,9 mmol) og indium (1,23 g; 10,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått materiale. Det råe materialet ble renset med kol onnekromatogr afi (Si02; 50 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,78 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,75 (d, J -10,4 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H)

MS beregnet for Ci3H9Cl2F3N203: 369,12

MS målt: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-l).

Eksempel 19

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)- trifluor-3-fenyl-pent-4-en-2-ol (#28) θ

l-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (0,30 g; 1,04 mmol), cinnamyl brom (1,6 mL; 10,5 mmol) og indium (1,22 g; 10,7 mmol) ble suspendert i THF (10 mL) og 0,02 M HC1 (15 mL) og rørt kraftig i 18 timer. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi a rå olje. Den rå oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 10,63 (br s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,47 (dd, J - 10,0, 18,7 Hz, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,24 (dd, J- 1,5, 10,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1H)

MS beregnet for C18H13Cl2F3N2O: 401,21

MS målt: 401, 403 (M+H); 399, 401 (M-l).

Eksempel 20

2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-νΠ- 1.1.1 -trifluor-5-fenvl-pent-4-yn-2-ol (#34) 3⁄4

2-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l,l,l-trifluor-pent-4-yn-2-ol (0,27 g; ,83 mmol), jodbenzen (0,14 mL; 1,3 mmol), diklorbis(trifenylfosfm)palladium (31,7 mg; ,045 mmol), kobbeijodid (17,8 mg; ,093 mmol) og trietylamin (0,25 mL; 1,8 mmol) ble suspendert i THF (5 mL) og den resulterende blandingen rørt kraftig over natten.

Reaksjonsblandingen ble så konsentrert in vacuo og det resulterende rå brune oljen ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 50 % eter/CH2Cl2) til å gi tittelforbindelsen som et orange/gult faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,90(s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 3,54 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 17,1 Hz, 1H)

MS beregnet for Ci8HnCl2F3N20: 399,19

MS målt: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-l).

Eksempel 21

2-(1-Hydroksv-l -tri fluormetvl-but-3-envO-6-trifluorm etyl- 1H-benzoimidazol-5-karbonitril (#38) §

2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-l/7-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; ,95 mmol), allylbrom (0,82 mL; 9,5 mmol) og indium (1,09 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2SO4til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,17 (dd, 5 - 7,1, 14,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J - 7,2, 14,3 Hz, 1H) MS beregnet for Ci4H9F6N3O: 349,23

MS målt: 350 (M+H); 348 (M-1).

Eksempel 22

2-( 1 -Hydroksv- 1 -trifluormetvl-but-3-vnvl)-6-trifluormetvl- lH-benzoimidazol-5-karbonitril (#39) §

2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; ,94 mmol), propargylbrom (80 % i toluen; 1,1 mL; 12,3 mmol) og indium (1,08 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etylacetat (40 m L), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått material. Det rå materialet ble renset med kol on n ekr om atografi (Si02; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststof.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,29 (s, 1H), δ 8,15 (s, 1H), 3,39 (dd, J = 2,6, 17,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 2,7, 17,1 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 2,7 Hz, 1H)

MS beregnet for C14H7F6N3O: 347,22

MS målt: 348 (M+H); 346 (M-1)

Eksempel 23

2-(5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl )-111-trifluor-heks-5-en-2-ol (#40) §

Til l-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (595 mg) i THF (3 mL) ved -78 °C ble det tilsatt 3-butenylmagnesiumbromid (7,8 mL av 0,5 M i THF) dråpevis. Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved 0 °C i 4 1. Reaksjonen ble bremset med H20 og 1 N HC1, ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med flash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststofet ble løst i en minimumsmengde av Et20 og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,53-5,81 (m, 1H), 4,89-5,00 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,99-2,23 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H)

MS (M+l) = 339,0

Eksempel 24

2-(1-Hydroksv-2-metyl-l -trifluorm etyl -buta-2.3-dienyl)-6-trifluorm etyl- 1H-benzoimidazol-5-karbonitril (#41) §

2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trif[uormety]-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,31 g; 0,94 mmol), l-brom-2-butyn (0,85 mL; 9,4 mmol) og indium (1,09 g; 9,5 mmol) ble suspendert i THF (12 mL) og 0,03 M HC1 (10 mL) og rørt kraftig over natten.

Reaksj onsbl andingen ble så fortynnet med vann (60 mL) og etyl acetat (40 mL), sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etyl acetat (3 x 20 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning (50 mL) og tørket over Na2S04til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kol onnekromatografi (Si02; 20 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,00 (dd, J - 3,1, 6,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H)

MS beregnet for C15H9F6N30: 361,24

MS målt: 362 (M+H); 360 (M-l)

Eksempel 25

2-( 5.6-Diklor- 1 H-benzoimidazol-2-vD- 1.1 1 -trifluor-3 ,4-dimetyl-pent-3 -en-2-ol (#42) §

Til 1 -(5,6-diklor-1 H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (577 mg) i THF (5 mL) ved 0 °C ble det tilsatt Grignard reagent, som var nylaget fra 2-brom-3-metyl-2-buten (1,73 mL), et lite jodflak, og magnesiumpulver (347 mg) i THF (5 mL). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble bremset med NH4C1 (mettet vandig), filtrert gjennom en pute med Celite®, skylt med EtOAc, sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Re si duet ble renset med fl ash-kromatografi med Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc / heksaner til å gi et gult faststof. Det gule faststoffet ble oppløst i en minimum smengde av CH2C12og triturert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), l,77(s, 3H), 1,34 (s, 3H), NH og OH protoner ble ikke observert.

MS (M+l) = 353,0

Eksempel 26

(+)2-(5.6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl-El.l-trifluor-but-3-en-2-ol (#431 og f-)-2-(5.6-diklor- 1H-benzoimidazol-2-yl )- -trifluor-but-3 -en-2-ol (#44) §

2-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-l,l,l-trifluor-but-3-en-2-ol produkt (285 mg) ble så separert til (+) og (-) enantiomerene via HPLC på Chiralpak AD (5 x 50 cm), ved å anvende 7 % isopropanol i heptan som eluent (70 mL/min).

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 10,8, 17,2 Hz), 5,71 (d, 1H, J= 17,2 Hz), 5,59 (d, 1H, J= 10,8 Hz)

MS (M-l) = 309.

(+)-2-(5.6-diklor-lH-benzoimidazol-2-yl)-El,l-trifluor-but-3-en-2-ol (#43 )

[α]CHCl3. = 105 (c = 0,5 g / 100 mL)

f-)-2-(5.6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-El . 1 -trifluor-but-3 -en-2-ol (#44)

[α]CHCl,3 = - 108 (c = 0,5 g / 100 mL)

Eksempel 27 (syntetisk eksempel)

2-Hvdroksv-2-trifluormetyl-but-3-enoinsyreetylester

Til en løsning av etyl 3,3,3 -trifluorpyruvat (14,2 g) i THF (200 mL) ved -78 °C ble det tilsatt vinylmagnesiumbromid (84 mL av 1M i THF) dråpevis via tilleggstrakten. Den resulterende blandingen ble så varmet opp til om gi vel se stemperatur i 21. Reaksjonen ble bremset ved å helle blandingen over is. Til den resulterende blandingen ble det så satt 2 N HC1, blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na?S04.Etter konsentrering så ble det resulterende råmaterialet filtrert gjennom en plugg med silikagel og renset med 50 % Et20/heksaner. Den resulterende blandingen ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gylden olje.

Eksempel 28 (syntetisk eksempel)

2- All yl oksv-2-trifluormetyl -but-3 -enoi nsyreetyl ester

Til en løsning av 2-hydroksy-2-trifluorm etyl -but-3 -enoinsyreetylester (3,6 g) i THF (100 mL) ved 0°C ble det tilsatt natriumhydrid (1,1 g av 60 % i olje), etterfulgt av tilsetting av allylbromid (2,3 mL) og tetrabutyl ammoniumjodid (1,35 g). Den resulterende blandingen ble så oppvarmet til refluks i 5 t. Reaksjonen ble forsiktig bremset med NH4Cl (vandig), ekstrahert med EtOAc, og tørket over Na2SO4.Etter konsentrerting så ble det resulterende råmaterialet filtrert gjennom en plugg med silikagel og renset med 20 % CH2Cl2/heksaner, deretter konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gul olje.

Eksempel 29 (syntetisk eksempel)

2-Trifluormetyl-2.5-dihvdro-furan-2-karboksylsyreetylester

Til en løsning av 2-allyloksy-2-trilluormetyl-but-3-enoinsyreetylester (2,15 g, se over) i CH2Cl2(100 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt Grubbs katalysator 2. generasjon (Aldrich) (67 mg). Den resulterende blandingen ble rørt i 18 t ved romtemperatur. Reaksj onsblandingen ble så filtrert gjennom en plugg med Celite® og silikagel, renset med EtOAc og deretter konsentrert til å gi tittelforbindelsen som en gul olje.

Eksempel 30

5.6-Diklor-2-f2-trifluormetvl-2.5-dihvdro-furan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#45) §

Til 4, 5 -diklor- 1 , 2-diamin (1,56 g) i toluen (10 mL) ved 0 °C ble det satt ren di etyl -aluminumklorid (0,55 mL) og reaksj onsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur, deretter rørt i 1 1. Til det resulterende purpurfargede slammet, ved 0 °C, ble det tilsatt 2-tri fluormetyl-2,5-dihydro-furan-2-karboksylsyreetyl ester (464 mg). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter varmet til 110 °C i 20 timer. Reaksj onsblandingen ble bremset med 6N HC1, fortynnet med EtOAc, og vasket med 6 N HCl. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, og konsentrert til å gi et residue. Residuet ble renset med fl ash-krom atografi ved å anvende Biotage 40s+ kolonne og eluering med 10 % - 40 % EtOAc/heksaner til å gi en orange gummi. Den orange gummien ble oppløst i en minimumsmengde av CH2C12og titurert med heksaner til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,14 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 6,62 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,26 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 4,98 (s, 2H)

MS (M+l) = 323,0

Eksempel 31

5.6-Diklor-2-(2-trifluormetvl-tetrahvdro-furan-2-yl-1H-benzoimidazol (#46) §

Til 5,6-diklor-2-(2-trifluormetyl-2,5-dihydro-furan-2-yl)-1H-benzimidazol (95 mg) i metanol (5 mL) ble det tilsatt Rhodium på aluminium (32 mg). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under en H2atmosfære via ballong i 5 timer. Reaksj onsblandingen ble så filtrert gjennom en pute C elite®, skylt med Et20, og konsentrert til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 13,12 (br, 1H), 7,92 (br, 1H), 7,74 (br, 1H), 4,09-4,14 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,07-2,13 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H)

Eksempel 32

2-(<'>5.6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-etvl-l.l,l-trifluor-penta-3.4-dien-2-ol (#62) §

1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2 g), l-brom-2-pentyn (1,1 ml) og indium (983 mg) ble suspendert i THF (15 mL) og 3⁄40 (45 mL) og rørt kraftig over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med vann og etylacetat, sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning og tørket over Na2SO4til å gi et rått materiale. Det rå materialet ble renset med kol onnekromatografi (Si02; 5-30 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et ferskenfarget faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,95 (br, 1H), 7,98 (br, lH), 7,80 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 5,12 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,66-1,79 (m, 1H)

MS (M+H) = 351

Eksempel 33

5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[ 1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol (#47)

l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,14 g; 4,02 mmol), 2-kloretanol (0,83 mL; 12,4 mmol ) og kaliumkarbonat (1,68 g; 12,2 mmol) ble oppløst i DMF (18 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (80 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 50 mL), Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert til et lysebrunt faststoff og det lysebrune faststoffet ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 30 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gyllenbrunt faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,83 (s, 2H), δ 4,29 (m, 4H)

MS beregnet for CIIH7C]2F3N2O2: 327,09

MS målt: 327, 329(M+1); 325, 327 (M-H).

Eksempel 34

5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[ 1,3]dioksan-2-yl)-1H-benzimidazol (#51) §

l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (2,13 g; 7,51 mmol), 2-kloretanol (1,90 mL; 22,7 mmol) og kaliumkarbonat (3,13 g; 22,6 mmol) ble oppløst i DMF (14 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (100 mL), vasket med vann (80 mL) og saltløsning (2 x 80 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, konsentrert til et lyst brunt faststoff og det lysebrune faststoffet ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 20 % etylacetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,84 (s, 2H), δ 4,14 (m, 2H), δ 3,95 (m, 2H), δ 2,16 (m, 2H)

MS beregnet for C12H9C12F3N202: 341, 11

MS målt: 341, 343 (M+l); 339, 341 (M-T).

Eksempel 35

5.6-Diklor-2-f2-trifluormetyl-imidazolidin-2-yl)-1H-benzimidazol (#60) §

l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,02 g; 3,61 mmol), etylendiamin (0,74 mL; 11,04 mmol) og para-toluensulfonsyremonohydrat (0,12 g; ,603 mmol) ble suspendert i toluen (80 mL), deretter oppvarmet til refluks med en Dean-Stark celle i 3 t. Etter 3 t, ble etylendiamin (0,74 mL; 11,04 mmol) tilsatt reaksjonsblandingen og reaksj onsblandingen fikk tilbakestrømme med Dean-Stark cellen i 18 t. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuo til et rått brunt residue. Det rå brune residuet ble oppløst i etyl acetat (60 mL), vasket med vann (3x 50 mL) og saltløsning (50 mL), deretter tørket over Na2S04.Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vacuo til en rå brun olje, som ble renset med kolonnekromatografi (SiO2, 50 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et lysorange faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7,80 (s, 2H), δ 3,32 (br s, 2H), δ 3,06 (m, 2H) MS beregnet for C11H9Cl2F3N4: 325,12

MS målt: 325, 327 (M+l), 323, 325 (M-T).

Eksempel 36

5.6-Diklor-1-pyridin-2-ylmetyl-2-(2-trifluormetyl-[1.31dioksin-2-yl)-1H-benzimidazol (#48) §

5,6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol (0,37 g; 1,1 mmol) ble oppløst i DMF (6 mL), behandlet med 60 % NaH i mineralolje 9,14 g; 3,5 mmol) og rørt under en nitrogenatmosfære i 20 minutter. Deretter ble 2-(Bromometyl)pyridinhydrobrom (0,44 g; 1,7 mmol) satt til reaksj onsblandingen og rørt ved romtemperatur over natten. Reaksj onsblandingen ble fortynnet med etyl acetat (25 mL) og di etyl eter (25 mL), vasket med vann (30 mL) og saltløsning (3 x 30 mL), deretter tørket over Na2SO4. Det konsentrerte råe materialet ble renset med kolonnekromatografi (SiO2; 50 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H), δ 7,96 (s, 1H), δ 7,70 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), δ 7,67 (s, 1H), δ 7,24 (m, 1H), δ 7,05 (d, J - 7,9 Hz, 1H), δ 5,67 (s, 2H), δ 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), δ 3,95 (m, 2H)

MS beregnet for C17H12Cl2F3N3O2: 418,20

MS målt: 418, 420 (M+T).

Eksempel 37

6-Trifluormetvl-2-(2-trifluonnetvl-rL31dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol-5-karbonitril (#59) $

2-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-5-karbonitril (0,50 g; 1,5 mmol), ble oppløst i DMF (4 mL), deretter behandlet med 2-kloretanol (0,35 mL; 5,2 mmol) og kaliumkarbonat (0,73 g; 5,3 mmol). Reaksj onsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksj onsblandingen ble så fortynnet med etyl acetat (40 mL) og di etyl eter (40 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (3 x 30 mL), deretter tørket over Na2SO4. Reaksj on sb 1 an di n gen ble filtrert, konsentrert til å gi et lyst brunt faststoff, som ble renset med kolonnekromatografi (Si02; 100 % etyl acetat) til å gi tittelforbindelsen som et lysegult faststoff.

1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8,31 (s, 1H), δ 8,17 (s, 1H), δ 4,36 (m, 2H), δ 4,30 (m, 1H)

MS beregnet for Cl3H7F6N3O2: 351,20

MS målt: 352 (M+l), 350(M-T).

Eksempel 38 (syntetisk eksempel)

Generell prosedyre for alkyleringen av 5.6-Dildor-2-f2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-1H-benzimidazol

Til en suspensjon av NaH (1,25 mmol) i tørr DMF (5 mL) ble det tilsatt en løsning av 5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-li/-benzimidazol (1,0 mmol) i tørr DMF (5 mL). Etter røring av reaksj onsblandingen ved romtemperatur i 30 min, så ble en passende substituert elektrofil (1-10 ekvivalenter) tilsatt dråpevis med sprøyte.

Reaksj onsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter helt inn i vann (125 mL) med rask røring. Det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering og renset med flash-kromatografi (Si02, dem) til å gi produktet.

Ved å følge den generelle prosedyren som er beskrevet over, så blir følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse laget. Etter hvert forbindelsesnavn og strukturformel er den passende substituerte elektrofil en anvendt i reaksjonen.

Eksempel 39

5.6-Diklor-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-[13]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#52) §

Elektrofil: Metyljodid

Ms (m/z): 341 (MH+)

Eksempel 40

1-[2-(tert-Butyl-dimetyl-silanyloksv)-etyl1-5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[131dioksolan-2-yl)- lH-benzoimidazol (#58) §

Elektrofil: (2-Brom-etoksy)-tert-butyl-dimetyl-silan.

Ms (m/z): 485 (MH+)

Eksempel 41

[5.6-Diklor-2-f2-trifluormetyl-[1.31dioksolan-2-vD-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril (#53) §

Elektrofil: Bromacetonitril

Ms (m/z): 366 (MH+)

Eksempel 42

[5.6-Diklor-2-(2-trifluormetvl-[1.3]dioksolan-2-vB-benzoimidazol-l-vl1-eddiksvremetylester (#57) §

Elektrofil: Metyljodacetat

Ms (m/z): 399 (MH+)

Eksempel 43

5.6-Diklor-1-etvl-2-(2-trifluormetvl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#56) §

El ektrofi 1 : Etylj odid

Ms (m/z): 355 (MH+)

Eksempel 44

1-Allyl-5.6-diklor-2-(2-trifluormetyl-[13]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#55) §

Elektrofil: Allylbromid

Ms (m/z): 367 (MH+)

Eksempel 45

5.6-Diklor-1-prop-2-ynyl-2-f2-trifluormetyl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benzoimidazol (#54) §

Elektrofil: Propargylbromid

Ms (m/z): 365 (MH+)

Eksempel 46

5.6-Diklor-2-(2-trifluormetyl-oksazolidin-2-yl)-1H-benzimidazo1 (#61 ) §

l-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (594 mg), 2-bromoetylamin-hydrobrom (860 mg) og kaliumkarbonat (871 mg) ble oppløst i DMF (5 mL). Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL).

Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert, og renset med kolonnekromatografi (SiO2; 40 % etyl acetat/heksaner) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff

1H NMR (400 MHz, d6DMSO): δ 13,19 (s, 1H), 8,01 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,01 (br, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 3,39-3,41 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H)

MS beregnet for CnH8Cl2F3N30: 325,00, målt som: 326 (M+1).

Eksempel 47

[2-f5.6-Diklor- benzoimidazol- 2-v0-2-trifluormetyl- [ 1,3] di oksolan-4-yl] -metanol (#49) §

1-(5,6-DiKlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (503 mg), 3-klor-1,2-propan-diol (393 mg) og kaliumkarbonat (491 mg) ble oppløst i DMF (5 mL).

Reaksj onsblandingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert, konsentrert, og renset med kol onnekromatografi (Si02; 40 % etyl acetat/heksaner), etterfulgt av vasking av det faste stoffet med CH2Cl2/heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.

1H NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 13,06 (br, 1H), 7,92 (br, 2H), 5,13 (br, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,46 (tilsynelatende t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,10 (tilsynelatende t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,52-3,63 (ra, 2H)

MS beregnet for C12H9C12F3N203: 355,99

Målt: 357 (M+l).

Eksempel 48

5.6-Diklor-2-(4-klorraetyl-2-trifluorraetyl-[1.3]dioksolan-2-yl)-1H-benziraidazol (#50)

1-(5,6-Diklor-lH-benzimidazol-2-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (611 mg), 1,3-diklor-2-propanl (557 mg) og kaliumkarbonat (597 mg) ble oppløst i DMF (5 mL).

Reaksj onsbl åndingen ble rørt i 18 t ved omgivelsestemperatur, deretter fortynnet med etyl acetat (50 mL), vasket med vann (50 mL) og saltløsning (2 x 20 mL). Ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset med kolonnekromatografi (Si02; 40 % etyl acetat/heksaner), etterfulgt av vasking av det faste stoffet med CH2Cl2/heksaner til å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff

1H NMR (300 MHz, d6DMSO): δ 13,40 (br, 1H0, 8,05 (br, 1H), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J=l l,8, 4,4Hz), 3,86 (dd, 1H, J=1 1,0, 6,2 Hz)

MS Beregnet for Ci2H8Cl3F3N2)2: 373,96

Målt som 375 (M+l)

Eksempel 49

2-( 5.6-Diklor- 1 -metyl-lH-benzoimidazol-2-yl) 1,1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol (#35) §

Til en løsning av Forbindelse #2 fremstilt som i Eksempel 4 over, (323 mg, 1 mmol) i tørr DMF ble det tilsatt natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol, 60 % i mineralolje). Den resulterende blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 30 minutter, avkjølt til 0 °C og behandlet med jodmetan (63 μL, 1 mmol). Etter røring i fire timer så indikerte TLC forbruk av startmateriale. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert i etyl acetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 15 % LiCl og deretter saltløsning. Etter tørking (MgS04), ble løsemidlet fjernet in vacuo til å gi tittelforbindelsen som et faststoff. MS(m/z): 338 (M+T)

(+)-Enantiomer av 2-f5.6-Diklor-1-metvl-1H-benzoimidazol-2-yl)-l.l,l-trifluor-pent-4-yn-2-ol (#36) og (-)-Enantiomer av 2-(5.6-Diklor-l-metvl-lH-benzoimidazol-2-yl )-1,1.1 -trifluor-pent-4-yn-2-ol (#37)

Forbindelser #36 ble på samme måte laget i henhold til prosedyren som er beskrevet over. Ved å starte med (+)-enantiomeren, Forbindelse #31, fremstilt som i Eksempel 4 over.

Forbindelser #37 ble på samme måte fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 49 over, ved å starte fra (-)-enantiomeren, Forbindelse #32, fremstilt som i Eksempel 4 over.

Eksempel 50

Ventral e prostata og levator ani vekt in vivo analyse

Umodne rotter

Umodne (ca. 50 g) kastrerte mannlige Sprague Dawley rotter (Charles River) ble behandlet en gang pr dag i fem dager med testforbindelse (vanligvis gitt oralt ved 40 mg/kg i et volum på 0,3 mL, i 30 % cyllodekstrin eller 0,5 % metylcellulose vehikkel) og med testosteronpropionat (gitt subkutant ved injeksjon i nakken til halsen ved 2 mg/kg, i et volum på 0,1 mL i sesamolje). På den sjette dagen så ble rottene drept ved kvelning i karbondioksid. Ven trale prostata og levator ani ble fjernet og deres våtvekt ble bestemt. Testforbindelseakti vitet ble bestemt som prosent hemming av testoteronforsterket vevsvekter, med en vehikkelbehandlet kontrollgruppe satt til null prosent og en testosteron alenebehandlet kontrollgruppe satt til 100 %.

Modne roter

Modne (150- til 200-g) kastrerte hannlige Sprague Dawley rotter (Charles River) blir på samme måte testet i henhold til prosedyren beskrevet over. Rottene ble dosert i to uker med 0,4 mg/kg testosteronpropionat anvendt som den positive kontroll.

Representative forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen ble testet i henhold til prosedyren beskrevet over, med resultater som opplistet i Tabell 3 nedenfor. For effekt på prostata - dvs. en antagonist - så er en testforbindelse opplistet som “aktiv” i tabellen nedenfor hvis den ikke-vektjusterte prostatavekten var < 40 mg eller %-hemmingen av prostatavekt, kroppsvekt var >40 % @ 2mg/dag dose. For effekt på levator ani - dvs. en agonist - så er testforbindelse opplistet som “aktiv” i tabellen nedenfor hvis den ikkevektjusterte levator ani -vekten var > 40 mg eller %-stimulering levator ani vekten, kroppsvekten justerte var > 40 % ved 2mg/dag dose.

Legg merke til at mens visse av forbindelsene opplistet i Tabell 3 kan eller trenger ikke å ha vist noen effekt på prostata og/eller levator ani vekt, så er de opplistet her som “inaktive” etter som de ikke oppfyller de spesifiserte kriteriene som er definert over.

Tabell 3

* I henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 51

Som en spesifikk utførelsesfbrm av en oral sammensetning, så blir 50 mg av Forbindelse #43 fremstilt som beskrevet i Eksempel 26 ovenfor, formulert med tilstrekkelig fint oppdelt laktose for å tilveiebringe en total mengde på 580 til 590 mg for å fylle en størrelse O hard gel kapsel.

Claims

P a te n tk ra v 1 Forbindelse med formel (I)

k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl; R<5>er OH; alternativt så kan R<4>og R<5>sammen med atomet til hvilket de er bundet, danne 2-[1,3]dioksolanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2 Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>er valgt fra gruppen som består av isopropenyl, Z-2-propen-3-yl og (+)-vinyl; R<5>er OH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<1>er hydrogen; R<2>og R<3>er hver klor; R<4>og R<5>er tatt sammen med atomet til hvilket de er bundet for å danne 2-[l,3]dioksolanyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4 Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formelen
5 Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1.
6 Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7 Prosess for å lage en farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i -s e r t v e d at prosessen omfatter å blande en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.