NO146600B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146600B
NO146600B NO774101A NO774101A NO146600B NO 146600 B NO146600 B NO 146600B NO 774101 A NO774101 A NO 774101A NO 774101 A NO774101 A NO 774101A NO 146600 B NO146600 B NO 146600B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
naphtho
general formula
acid
methyl
Prior art date
Application number
NO774101A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146600C (no
NO774101L (no
Inventor
Hans Blattner
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO774101L publication Critical patent/NO774101L/no
Publication of NO146600B publication Critical patent/NO146600B/no
Publication of NO146600C publication Critical patent/NO146600C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye imidazolderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.
De nye imidazolderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvori
Het betyr usubstituert eller med metyl substituert
lH-imidazol-l-yl,
et av symbolene X og Y betyr epitiorest -S- eller etenylengruppen -CH=CH- og det andre betyr en direkte binding, idet CnH2n-Het står i 2-, 4- eller 5-stilling når X eller Y betyr S, og i 9-stilling når X og Y har de andre-betydninger, og
n betyr 1 eller 2,
og ringene A, B og C er, hvis ønsket, substituert med klor. Likeledes gjenstand for oppfinnelsen er fremstilling av de ensyrede syreaddisjonssalter av forbindelsen med den generelle
formel I, spesielt de. farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
I forbindelsene med den generelle formel I er det tricykliske ringsystem alt etter betydningen av X og Y fenan-tren, naf to [ 2 ,1-b ] tiof en og fremfor alt naf to'[ 1,2-b ] tiof en .
Som ensyrede syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I kommer det eksempelvis i betraktning slike med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyl-eddiksyre, mandelsyre og embonsyre.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres ensyrede syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Som det fremgår av resultatene av isotopisk bestemmelse av enzymaktiviteten hemmer de etter oral administrering på rotter i doser fra 1 mg/kg monoaminoksidase, spesielt selektivt og uten kumulering reversibelt av deres A-form. Sam-tidig antagoniserer de forbindelsene med den generelle formel I, som l-[(nafto[l,21b]tien-H-yl)-metyl]-lH-imidazol og deres farmasøytisk godtagbare ensyrede syreaddisjonssalter ved oral administrering på rotte den ved reserpin bevirkede hypotermi i doser fra 3 mg/kg og den ved reserpin bevirkede ptosis, spesielt etter forbehandlingsintervaller på 18 eller 24 timer, den ved tetrabenazin bevirkede katalepsi i doser fra hver gang ca. 10 mg/kg. Sammen med en gunstig terapeutisk indeks karak-teriserer de overnevnte farmakologiske egenskaper forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytisk godtagbare ensyrede syreaddisjonssalter som antidepressiva, som f.eks.
kan administreres oralt eller parenteralt, til behandling av sinnsdepresjoner.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med den generelle formel I, hvori Het, X, Y og n har den under denne formel angitte betydning og ved siden av substitusjon av ring A eller spesielt ring B er substituert med resten -C^Hg^Het, ring A substituert med klor, fortrinnsvis imidlertid er usubstituert, ring B substituert med klor, fortrinnsvis imidlertid ikke videresubstituert og ring C usubstituert og de ensyrede syreaddisjonssalter av disse forbindelser. Fremfor alt ved-rører oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I, hvori Het betyr metylsubstituert eller fortrinnsvis usubstituert lH-imidazol-l-yl og n betyr 2 eller fortrinnsvis 1, X
og Y har den under formel I angitte betydning og ringene A
og B ved siden av substitusjonen, fortrinnsvis av ringen B.,
ved resten -C Hn -Het resp. ikke er videresubstituert og
n en
ring C er usubstituert eller monosubstituert med klor, og deres ensyrede syreaddisjonssalter, spesielt de farmasøytisk godtagbare. I første rekke vedrører oppfinnelsen forbindel-
ser med den generelle formel I, hvori Het betyr usubstituert lH-imidazol-l-yl og n betyr 1 og den til disse betydninger svarende [(lH-imidazol-l-y1)-metyl]-rest fortrinnsvis er bundet til ringen B, en av symbolene X og Y, fortrinnsvis X betyr epitio, og den andre, fortrinnsvis Y, betyr den direkte
binding og ringene A, B og C er ikke resp. ikke videresubstituert, og deres ensyrede syreaddisjonssalter, spesielt de farma-søytisk godtagbare, som f.eks. hydrokloridene og metansulfo-natene. Fortrinnsvis er i forbindelsene med sistnevnte gruppe [(lH-imidazol-l-y1)-metyl]-resten forbundet med 4-stillingen av tricyklusen, slik dette er tilfellet ved det spesielt fremhevede 1-[(nafto[1,2-b]tien-4-yl)-metyl]-lH-imidazol.
De nye imidazolderivater med den generelle formel I
og deres ensyrede syreaddisjonssalter fremstilles ved analogi-fremgangsmåten, idet
a) en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelse med den' generelle formel II
hvori X, Y og n har den under formel I angitte betydning og ringene A, B og C, hvis ønsket, er substituert med klor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvori Het har den under formel I angitte betydning, eller med en N-metallforbindelse av denne, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvori Het, X, Y og n har den under formel I angitte betydning
og ringene A, B og C. hvis ønsket, er substituert med klor, behandles med et svovelavspaltende middel,
og hvis ønsket, overføres ifølge punkt a) eller b) dannet forbindelse medden generelle formel I et ensyret
syreaddisjonssalt eller fra et dannet syreaddisjonssalt fri-gjøres forbindelsen med den generelle formel I.
Som reaksjonsdyktige estere av hydroksyforbindelser med-den generelle formel II egner det seg eksempelvis halogen-hydrogensyreestere, som tilsvarende bromider, jodider og klorider samt estere med andre sterke syrer, spesielt estere med organiske sulfonsyrer, f.eks. laverealkansulfonsyreestere,
som metansulfonsyreestere, og arensulfonsyreestere, som benzen-sulfonsyreesteren og p-toluensulfonsyreesteren. Omsetningene med forbindelsene med den generelle formel III, dvs. med 1H-imidazol og dens ved ringkarbonatomene med metylsubstituerte derivater gjennomføres fortrinnsvis under anvendelse av et overskudd av disse forbindelser eller i nærvær av et annet syrebindende midddel i et under reaksjonsblandingene inert organisk oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding. Spesielt omsetninger med klorider aksellereres eventuelt ved tilsetning av et alkalimetalljodid som kaliumjodid. Som opp-løsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, lavere alkanoler som metanol, etanol, isopropanol.eller butanol, eteraktige oppløs-ningsmidler som dioksan, tetrahydrofuran eller 2-metoksyetanol, lavere alifatiske ketoner som etylmetylketon og N-substituerte syreamider som N,N-dimetylformamid eller N,N,N',N',N",N"-heksa-metylfosforsyretriamid, og som oppløsningsmiddelblandinger f.eks. slike av aromatiske hydrokarboner med laverealkanoler, som benzen sammen med en liten mengde metanol. Som syrebindende middel egner det seg tertiære organiske baser som f.eks. trietylamin, pyridin, symmetrisk kollidin og fremfor alt etyldi-isopropylamin, videre alkalimetall-laverealkoksyder, som natrium-metoksyd eller -etoksyd, fortrinnsvis i tilsvarende laverealkanol som eneste eller ekstra oppløsningsmiddel eller uorganiske basiske stoffer, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller natrium- eller kaliumkarbonat. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. 0°C og 200°C, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og ca. 120°C.
Omsetninger av N-metallforbindelser av forbindelser med den generelle formel III, f.eks. N-alkalimetallforbindelser, som N-natrium- eller N-litiumforbindelser eller N-magnesium-bromidforbindelser, videre f.eks. N-sølvforbindelser med reak-sj onsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II, gjennomføres eksempelvis i et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller et eteraktig. oppløsningsmiddel, som dietyleter, dioksan og fremfor alt tetrahydrofuran ved temperaturer mellom ca. 0°C og 100°C, og hvis nødvendig i lukket kar, fortrinnsvis ved svakt forhøyet temperatur fra ca. 35°C til 60°C. De nød-vendige N-metallforbindelser fremstilles av forbindelsene med den generelle formel III, fortrinnsvis umiddelbart før deres videre omsetning, idet for dette foreskrévne oppløsningsmiddel, dvs. in situ, f.eks. under anvendelse av alkalimetaller, deres amider eller hydrider, som natrium, natriumamid, natriumhydrid eller litiumamid resp. av laverealkylmagnesiumbromid.
Por svovelavspaltningen (svovel-ekstruksjon) og ringinnsnevring ifølge fremgangsmåte b) kan det anvendes de hertil vanlige svovelavspaltende midler og tilhørende reaksjons-betingelser, f.eks. trilaverealkylfosfiter. spesielt trietvl-fosfit i stort overskudd som eneste reaksjonsmedium eller i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, som benzen, toluen, xylen eller 1,2,3,4-tetra-hydronaftalin ved værelsestemperatur eller, hvis nødvendig,
i lukket kar ved forhøyede temperaturer inntil ca. 200°C, fortrinnsvis ved ca. 60°C, videre f.eks. fosforoksyklorid alene eller f.eks. i de overnevnte oppløsningsmidler eller i halogen-hydrokarboner, som kloroform, trikloretylen eller klorbenzen,
og i det overnevnte temperaturområdet. Som ytterligere svovelavspaltende midler egner det seg fosfiner, som trifenylfosfin og trilaverealkylfosfiner som anvendes sammen med basene. Tri-fenylf osf in anvendes f.eks. sammen med en tertiær organisk base som trietylamin og eventuelt en katalysator, som litiumperklo-rat, eventuelt i de overnevnte oppløsningsmidler og overnevnte temperaturområde, idet det istedenfor blandingen av trifenylfosfin og organisk base også kan anvendes et basisk fosfin, som bis-_/—3~ (dimetylamino )-propyl/-fenyl-fosfin. Som ytterligere oppløsningsmiddel kommer- det f.eks. også i betraktning acetonitril og som katalysator litiumbromid, f.eks. sammen med et basisk fosfin, som det overnevnte. Sammen med trifenylfosfin eller med trilaverealkylfosfiner, som tributylfosfin kan det
som baser også anvendes alkalimetallaverealkoksyder, som f.eks. natrium-tert.butoksyd eller spesielt kalium-tert.pentoksyd,
i et inert organisk oppløsningsmiddel, spesielt et aromatisk hydrokarbon som benzen, likeledes ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved ca. 60°C.
Videre kan svovelavspaltningen fullføres ved oppvarmning med kobberpulver, f.eks. ved temperaturer mellom 200 og 300°C, fortrinnsvis ca. 240 til 270°C, eller med hydrogen-fattig Raney-nikkel.
På spesiell fordelaktig måte foregår imidlertid svovelavspaltningen fremfor alt på forbindelser med den generelle formel IV , hvori X betyr epitio, ved oppvarmning med et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis ved temperaturer mellom
160 og 220°C, i et protonisk organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. etylenglykol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol eller dietylenglykolmonometyleter, eller også i lukket kar, i en laverealkanol, som etanol, isopropanoT eller butanol.
Et antall utgangs stoffer for fremgangsmåte a), reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II, hvori X og Y betyr etylengruppen er kjent, som 9-(klormetyl)-og 9-(brommetyl)-fenatren, videre 9-(brommetyl)-6-klorfenatren (sammenlign Tetrahedron, 27, 3^65-3476), 2,6-bis-(trifluormetyl)-9-(brommetyl)-fenatren (sammenlign Chem. Abstr. 8l, I69678 k) , 9-(2-kloretyl)-fenatren (sammenlign J. Amer. Chem. Soc. 58, I678-I68I) og p-toluensulfonsyre-[2-(9-fenantryl)-etyl]-ester [J. Amer. Chem. Soc. 92, 3996-4002 (1970)]. Ytterligere slike utgangsstoffer kan fremstilles analogt de kjente forbindelser, eksempelvis fra de tilsvarende hydroksyforbindelser, f.eks.
ved omsetning med tionylklorid eller klorhydrogen resp. med bromhydrogen resp. med metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid. Hydroksyforbindelser med den generelle formel II er på sin side eksempelvis fremstillbare ved omsetning av tilsvarende 9-fenantrylmagnesiumbromider med formaldehyd resp. etylenoksyd, eller ved reduksjon av tilsvarende karboksylsyre eller karboksyl-syrelaverealkylestere med diboran eller komplekse hydrider som litiumaluminiumhydrid eller natriumaluminium-bis-(2-metoksy-etoksy)-hydrid.. De til de for reduksjonen nødvendige estere til grunn liggende 9-fenantrenkarboksylsyre er spesielt oppnåelig ved Pschorr-syntesen (sammenlign Organic Reactions 9, 409-462), mens ved tilsvarende 9-fenantreneddiksyreester f.eks. er
tilgjengelige fra de tilsvarende 9-(halogenmetyl)-fenantrener ved omsetning med alkalimetallcyanider etterfulgt av hydrolyse og etter-følgende forestring (sammenlign J. Amer. Chem. Soc. 55, 2955-2959
(1953) og J. Chem. Soc. ''1949, 169-173).
Reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II, hvori X eller Y er en epitiorest og de reaksjonsdyktige forestrede hydroksyalkylgrupper befinner seg ved ring B, kan eksempelvis fremstilles, idet det gåes ut fra benzo/~f7tieno/~2,3~b7tiepin-4 (5H)-on _/_M. Rajsneret al., Farmaco (Pavia), Ed. Sei. 23, 140-148 (196827 resp. benzo/~f7 tieno/~3,2-b7tiepin-4(5H)-on _/~"sammenlign US-patent 3-600.3927 eller substituerte analoge herav, som 2-klor-tieno/~2,3-b/V 1/ benzotiepin-4(5H)-on /~M. Rajsner et al., Collect . Czech. Chem. Commun. 353 378-82 (1970), som på sin side eksempelvis er oppnåelig ved cyklisering av tilsvarende eventuelt substituerte l_ o-tienyl-feny]./-eddiks.yrer. Hvis de reaksjonsdyktige forestrede hydroksyalkylgrupper skal befinne seg i 4-stilling omsettes de tricykliske oksoforbindelser av overnevnte type, eksempelvis i første rekke med et metylmagnesiumhalogenid til de tilsvarende 4-hydroksy-4-rrietylf orbindelser og sistnevnte dehydratiseres til - tilsvarende 4-metyl-benzo/J_f7tieno_/— 2 ,3~b7 tiepiner resp. 4-metyl-benzo/-f7tieno/_— 3,2-b_7tiepiner. Disse overføres ved svovelavspaltning (svovel-ekstrusjon) analogt overnevnte fremgangsmåte.'.b ), fortrinnsvis ved den der nevnte oppvarmning med .et -alkalimetallhydroksyd i de tilsvarende 4-metyl-nafto/_ 1,2-b7tiofener resp. 4-metyl-naft'o/_~2,1 -b_7tio-
fener. Ved behandling av disse med et egnet halogenerings-
middel som f.eks. N-bromsuccinimid får man halogenider, spesielt bromider, av forbindelser med den generelle formel II, hvori
<C>n<H>2n er metylen' Analogt kommer man, f.eks. under anvendelse
av et etylmagnesiumhalogenid ved omsetningen med en tricyklisk oksoforbindelse til halogenider, spesielt bromider av forbind-
elser jr^ed den generelle formel II, hvori C ^2x\ er etyliden.
De dannede halogenider, spesielt bromider SanVan anvende
direkte som utgangsstoffer eller i første rekke omsette, f.eks.
med et alkalimetallcyanid, hydrolysere de derved dannede nitriler, overføre de dannede nafto[1,2-b]tiofen- resp. nafto[2,1-b]tiofen-4-eddiksyrer eventuelt,,! egnede laverealkylestere og redusere de nevnte syrer eller deres laverealkylestere ved hjelp av di-
boran eller et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid til de tilsvarende forbindelser med den generelle formel II, dvs. eventuelt ifølge definisjonen substituerte nafto[l,2-b]tiofen-reps. nafto[2,1-b]tiofen-4-etanoler. Disse hydroksyforbindelser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med tionylklorid, med klorhydrogen eller bromhydrogen resp. med et sulfon-syreklorid, som metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid overføres i de tilsvarende reaksjonsdyktige estere.
For fremstilling av analoge forbindelser med den generelle formel II, hvori hydroksyalkylgruppen befinner seg i 5-stilling metylerer de videre ovenfor nevnte, tricykliske oksoforbindelser eksempelvis i første rekke på det for fremstilling av 5-metyl-tieno/_ 2,3-b//. l/benzotiepin-4(5H)-on og av 5-metyl-tieno/_ 3,2-b_7/. ^/benzotiepin-4 (5H)-on i US-patent nr. 3.682.959 omtalte måte ved omsetning med et metylhalogenid i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, som natriumamid, i 5-stillingen. Deretter reduseres den 4-plasserte oksorest til hydroksygruppen og reduksjonsproduktet dehydratiseres til tilsvarende 5-metyl-benzo/-f7tieno/_— 3,2-b_7tiepin resp. 5-méfcyl-benzo/_ f/tieno_/_3,2-b7tiepin. Analogt kan det f .eks. også fremstilles de tilsvarende 5-etyl-forbindelser. Herifra kan det gåes frem på samme måte som angitt ovenfor for 4-metyl-forbindelsene, dvs. det foregår nå svovelavspaltningen.
Til forbindelser med den generelle formel II med en epitiorest som X og en hydroksymetylgruppe som rest ~C2<H>2n~ OH i 4-stilling kan man f.eks. komme også ved kondensasjon av tiofen-3-eddiksyre med et eventuelt definisjonsmessig substituert benzaldehyd til tilsvarende a-(3-tienyl)-kanelsyre, cyklisering av sistnevnte ved innvirkning av oksygen og jod under UV-bel^sning i etanol varmt og reduksjon av den dannede nafto [_ 1,2-b/tiofen-4-eddiksyre ved hjelp av lit iumaluminiumhydrid.
Forbindelser med den generelle formel II, hvori X betyr en epitiorest og hydroksyalkylgruppen befinner seg i 2-stilling, dvs. i ringen A, kan eksempelvis fremstilles idet det gåes ut fra det kjente tilsvarende nafto_/—1,2-b7tiofen-2-karboksaldehyd og 2-acetyl-nafto/_<->l,2-b7tiofen /"sammenlign K. Clarke et al., J. Chem. Soc. 1973, Perkin Transactions I, 2956-2960/ på i og for seg kjent måte. Under anvendelsen av den der omtalte formulering med N-metylformanilid og fosforyl-klorid resp. acetyiering ifølge Friedel-Crafts kan man også komme til tilsvarende forbindelser med en substituent i ringen B eller C, fremstilles på i og for seg kjent måte fra de kjente tilsvarende aldehyder, dvs. fenatren-1-, -2-, -3- eller -4-karboksaldehyd.
Av utgangsstoffene med den generelle formel III er lH-imidazol og noen metylerte lH-imidazoler, som 2 ,4-dimety,l-, 4,5-dimetyl- og 2,4,5-trimetyl-lH-imidazol kjent og fremstillbar videre analogt til de kjente forbindelser, f.eks. ifølge Weiden-hagen-Syntesen.
Utgangsstoffene med den generelle formel" IV for' fremgangsmåte b) er på sin side nye stoffer, som eksempelvis er oppnåelig analogt fremgangsmåte-a) ved omsetning av reaksjonsdyktige estere av tilsvarende benzo[b]tieno[-l,2-b]tiepin-2-,
-4- eller -5-alkanoler resp. benzo[b]tieno[2,1-b]tiepin, -2-,
-4- eller -5-alkanoler eller tilsvarende fenantrenderivater med forbindelser med den generelle formel III. De hertil nød-vendige reaksjonsdyktige estere er f.eks. fremstillbare analogt de av forbindelser med den generelle formel II ved den ovenfor nevnte reaksjonsrekkefølge, såvidt disse slutter i seg en ring-forsnevrende svovelekstrusjon, under utelatelse av dette frem-"gangsmåtetrinn. En ytterligere fremstillingsmulighet for tilsvarende 1-hydroksyetylforbindelser består i omsetningen av de ovenfor nevnte, delvis kjente t.ricykliske oksof orbindelser alkalimetallacetylider og etterfølgende dehydratisering under dannelse av den cykliske dobbeltbinding, derpå hydratisering
av trebindingen på vanlig måte ved hjelp av uorganiske kvikk-sølvforbindelser og endelig reduksjon eller katalytisk hydrer-ing av de ved hydratiseringen dannede ketoner.
Til forbindelser med den generelle formel IV,
hvori det befinner seg en eventuelt metylsubstituert [f_lH-imida-sol-l-yl)-metyl]gruppe i 4-stilling og ringene A og C eventuelt er substituert definisjonsmessig kan man videre eksempelvis komme, idet man kondenserer et eventuelt ringsubstituert o-(2-tienyltio)-benzaldehyd, som kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, i første rekke analogt til en i US-patent nr. 3.787.444, spesielt eksempel 5, omtalt reaksjonsrekkefølge med hippursyre i nærvær av natriumbikarbonat og acetanhydrid varmt til eventuelt tilsvarende substituert 2-fenyl-4-[o-(2-
tineyltio)-benzyliden]-2-oksazolin-5-on og omdanner dette ved kort koking i en blanding av eddiksyre, vann og konsentrert svovelsyre (2:1:1) til den eventuelt tilsvarende substituerte benzo[f]tieno[2,3-b]tiepin-4-karboksylsyre. Denne karboksylsyre reduseres derpå ved hjelp av litiumaluminiumhydrid den tilsvarende alkohol, sistnevnte overføres ved hjelp av fosfortribromid i den tilsvarende brommetyl-forbindelse og denne omsettes analogt fremgangsmåte a) med et eventuelt metylsubstituert lH-imidazol eller dets natriumforbindelse.
Utgangsstoffer med den generelle formel IV, hvori gruppen -CnH2n~Het er bundet i .2-stilling i ring A, kan man eksempelvis fremstille helt analogt til de tilsvarende utgangsstof f er med den generelle formel II, idet man i første frem-gangsmåtetrinn til formulering resp. acetylering i stedet for eventuelt klorsubstituert nafto[l,2-]tiofen eller nafto[2,1-b]-tiofen eventuelt anvender klorsubstituert benzo[f]tieno[-2,3~b]-tiepin eller benzotf]tieno[3,2-b]tiepin.
Som utgangsstoffer anvender man fortrinnsvis slike
som fører til de videre ovenfor spesielt fremhevede grupper av forbindelser med den generelle formel I resp.' enkeltforbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også slike modifikasjoner av nevnte fremgangsmåter og dens fortrinn, hvor et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller eventuelt anvender i 'form av et salt. Hvis de nødvendige utgangsstoffer er optisk aktive kan det såvel anvendes racematene som også de isolerte antipoder eller ved nærvær av diastereomeri enten racemat-blandingen eller bestemte racemater eller eventuelt isolerte antipoder. Også slike utgangsstoffer kan eventuelt anvendes i form av salter.
Hvis sluttstoffene fåes som racemater eller racemat-blandinger kan disse innen oppfinnelsens ramme, hvis ønskelig, oppdeles og oppspaltes i deres antipoder.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den generelle formel I overføres hvis ønsket på vanlig måte i deres' ensyrede addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Eksempelvis foregår saltdannelsen med de videre ovenfor nevnte og ytterligere syrer i nærvær av et opp-løsningsmiddel som f.eks. i aceton, metanol, etanol, etere eller deres blandinger.
Følgende eksempler forklarer fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og hittil ikke kjente utgangsstoffer.
Eksempel 1.
27,7 g (0,1 mol) 4-(bronunetyl)-nafto/_~l,2-b7tiofen oppløses i 180 ml benzen og i løpet av 1 time dryppes ved 40°C under omrøring til en oppløsning av 40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i 400 ml benzen og 50 ml metanol. Man omrører reaksjonsblandingen ennu i 2 timer ved 70-80°C, avkjøler den derpå og blander den med 200 ml vann. Den organiske fase skilles i en skilletrakt fra den vandige fase; vaskes flere ganger méd vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Det oljeaktige residuet blander man med 100 ml eter, hvorpå det-utkrystalliserer l-/~(nafto /~l,2-b7tien-4r-yl)-metyl7-lH-imidazol, smeltepunkt 110-111°C.
For overføring i metansulfonatet oppløses den fri base i aceton og blandes med den teoretiske mengde metansulfonsyre, hvorpå det utkrystalliserer l-/_—(nafto_/~l,2-b_7tien-4-yl )-metyl/-lH-imidazol-metansulfonat, smeltepunkt 150-151°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) Til en Grignardoppløsning, som ble tilberedt av 24,5 g (1,0 mol) magnesium, 225 ml absolutt eter og 142 g (1,0 mol) metyljodid lar man det i løpet av 1 time under god omrøring inndryppe en oppløsning av 116 g (0,5 mol) benzo/<->f7 tieno/_~2,3-b7tiepin-4 (5H)-oh /~(M. Råjsner et al., Farmaco (Pavia), Ed. Sei. 23, 140-148, (1968_)7 i 690 ml absolutt benzen, idet man overholder en reaksjonstemperatur fra -5 til 0°C. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen til 45°C og videre-omrører den i 15 timer ved denne temperatur. Derpå avkjøler man reaksjonstemperaturen til 0°C og rører den i en oppløsning av 340 g ammoniumklorid i 1000 ml isvann. Den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres med benzen. De forenede organiske oppløsninger vasker man med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Som residu blir det tilbake 4-metyl-4 , 5-dihydrobenzo_/~f7tierio/~2,3-b_7tiepin-4-ol (råprodukt) som gul olje. b) Man koker under omrøring 124 g (0,5 mol) rå 4-metyl-4,5-dihydro-benzo/~f7tierio/~2,3-b7tiepin-4-ol i 640 ml 2 N svovelsyre i 5 timer 'under tilbakeløp. Deretter avkjøles blandingen til 20°C, ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Residuet oppløser man i 620 ml absolutt etanol, setter til denne oppløsning 124 g kaliumhydroksyd og koker deretter blandingen 5 timer under tilbakeløp. Derpå helles reaksjonsblandingen på vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase vasker man med vann, tørker den over kaliumkarbonat og inndamper. Residuet, 4-metyl-benzo/_~~f7tieno/~2,3~b7tiepin ..smelter etter omkrystallisering fra eter-petroleter ved 65-67°C. c) 115 g (0,5 mol) 4-metyl-benzo/""f7tierio/~2,3-b7tiepin, 980 ml etylenglykol og 100 g kaliumhydroksyd kokes under omrøring og i en nitrogenatmosfære i 9 timer under tilbakeløp. Derpå avkjøler man blandingen til 20°C, fortynner den med 800 ml vann og ekstraherer den med petroleter. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet destillerer man i høyvakuum, kokepunkt 109-116°C/0,01 torr. Ved avkjøling krystalliserer 4-metyl-nafto _/_l,2-b7tiofen, smeltepunkt 32-33°C d) 99 g (0,5 mol) 4-metyl-nafto/_~l,2-b7tiofen opp-løses i 990 ml karbontetraklorid og oppløsningen blandes med 89 g (0,5 mol) N-bromsukksinimid. Under omrøring og i nitrogenatmosfære oppvarmes under belysning med en UV-lampe blandingen til kokning. Man holder den så lenge under kokning inntil alt N-bromsukksinimid, som ligger på bunnen av karet blir omdannet til på oppløsningens svømmende sukksinimid; varighet ca.
15 minutter. Derpå avkjøler man reaksjonsblandingen til 20°C
og adskiller sukksinimidet ved filtrering. Filtratet vaskes
med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampea. Ved avkjøling utkrystalliserer 4-(brommetyl)-nafto/~l,2-b7tiofen, smeltepunkt 107-110°C.
E ksempel 2.
Analogt eksempel 1 får man-av 30,6 g (0,1 mol) 4-/~(2-metylsulfonyloksy)-etyl7-nafto /~1,2-b7tiofen og 40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i benzen-metanol l-/~2-(nafto/~l,2-b_7 tien-4-yl)-etyl7-lH-imidazol som råprodukt. Til overføring i hydrokloridet oppløser man den rå base i aceton, nøytraliserer denne oppløsning med den teoretiske mengde av en 4 N absolutt etanolisk saltsyre og tilsetter så meget absolutt eter inntil det oppstår en svak uklarhet, hvorpå det utkrystalliserer 1-£~ 2-(nafto_/_l,2-b7tien-4-yl)-etyl7-lH-imidazol-hydroklorid av smeltepunkt 120-130°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) 2 7,7 g (0,1 mol) 4-;Cbrommetyl)-nafto/<_->l,2-b7tiofen oppløses under omrøring i en nitrogenatmosfære ved 50°C i 900 ml acetonitril. Til denne oppløsning dryppes i løpet av 10 minutter en oppløsning av 5,9 g (0,12 mol) natriumcyanid i 36 ml vann og blandingen videreomrøres deretter i 3 timer ved 50°C. Derpå inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum og blander residuet med vann, idet det utkrystalliserer nafto £~l,2-b7tiofen-4-acetonitril, som etter omkrystallisering fra acetonitril smelter ved 122-125°C.. b) 22,3 g (0,1 mol) nafto/~l,2-b7tiofen-4-acetonitril, 220 ml etanol og 22 ml 50#-ig kaliumhydroksydoppløsning kokes under omrøring i en nitrogenatmosfære i 20 timer under tilbake-løp. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, oppløses i 900 ml vann, filtreres og filtratet gjøres kongo.surt med konsentrert saltsyre, idet det utkrystalliserer nafto/<->1,2-b7tiofen-4-eddiksyre av smeltepunkt 193-195°C. c) 24,2 g (0,1 mol) nafto/~l,2-b7ti.ofen-4-eddiksyre, 170 ml benzen, 8 g absolutt etanol og 1,4 ml konsentrert svovelsyre kokes 20-timer'under omrøring og tilbakeløp på vannutskiller. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, vaskes med 2 N natrium-karbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes sterkt i vakuum. Den konsentrerte oppløsning blander man med petroleter, hvorpå det utkrystalliserer nafto_/<->l,2-b7t'iofen-4-eddiksyreetylester av smeltepunkt 59-60°C. d) Til en suspensjon av 5,7 g (0,15 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter dryppes under omrøring i en
nitrogenatmosfære en oppløsning av 27 g (0,1 mol) nafto/~l,2-b/tiofen-4-eddiksyre-etylester i 120 ml eter i løpet av en time, idet temperaturen holdes ved 20-30°C. Deretter kokes reaksjonsblandingen ennu i 15 timer under tilbakeløp og avkjøles deretter til 0-5°C Ved forsiktig tildrypning av 35 ml etyl-acetat og deretter 60 ml vann spaltes det overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske fase adskilles deretter, vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Den konsentrerte oppløsning blander man'med petroleter, hvor-etter det utkrystalliserer nafto/~l,2-b7tiofen-4-etanol av smeltepunkt 84-$5°C.
e) Til en oppløsning av 22,8 g (0,1 mol) nafto_/~l,2-b/tiofen-4-etanol, 120 ml tørr metylenklorid og 60 ml pyridin
drypper man i løpet av 15 minutter ved en reaksjonstemperatur på 20-25°C 8,4 ml (0,11 mol) metansulfonylklorid. Deretter lar man reaksjonsblandingen stå 16 timer ved værelsestemperatur, inndamper den deretter i vakuum og blander residuet med 200 ml vann, hvorpå det utkrystalliserer 4-/~2-(metylsulfonyloksy)-etyl7-nafto/_~l,2-b7tiofen av smeltepunkt Il4-Il6-°C.
E ksempel 5.
Analogt eksempel 1 vil man fra 27,7 g (0,1 mol) 4-(brommetyl)-nafto_/~2,l-b7tiofen og 40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i benzen-metanol få l-/~(nafto/~2,I-tf7tien-4-yl)-metyl7-lH-imidazol som råprodukt og herav meåansulfonatet av smeltepunkt 170-173°C (fra absolutt etanol).
Utgangsstoffet kan fremstilles analogt eksempel la) til-dj:.
a) - Av 4,9 g (0,2 mol) magnesium og 28,4 g (0,2 mol) metyljodid i absolutt eter og 23,-2 g (0,1 mol) benzo_/<->f7tieno
/~3,2-b7tiepin-4(5H)-pn (J.R. Geigy A.G., Belgisk patent 715-362 og US-patent 3-600.392), i absolutt benzen får man 4-metyl-4,5-dihydro-benzo_/ f/tieno/_ 3,2-b/tiepin-4-ol, smeltepunkt 111-113°C (fra metanol).
b) Av 24,8 g (0,1 mol) 4-metyl-4,5-dihydro-benzo/~f7 tieno/<->3,2-b7tiepin-4-ol får man under anvendelse av i første
rekke 125 ml 2 N svovelsyre og deretter 110 ml 20%- ig absolutt etanolisk kaliumhydroksydoppløsning 4-metylbenzo/_ f/tieno/_ 3,2/ tiepin av smeltepunkt 89-91°C (fra etanol/vann)..
c) Av 23 g 4-metyl-benzo/~f7tieno/~3,2-b7tiepin,
196 ml etylenglykol og 20 g kaliumhydroksyd får man 4-metyl-nafto/<_->2,l-b7tiofen av smeltepunkt 72-75°C (fra acetonitril) .
d) Av 19,8 g (0,1 mol) 4-metyl-nafto/<->2,l-b7tiofen, 17,8 g (0,1 mol) N-bromsukksinimid og 178 ml karbontetraklorid
får man 4-(brommetyl)-nafto_/ 2,l-b7tiofen av smeltepunkt 151-154°C (fra karbontetraklorid).
E ksempel 4.
Analogt eksempel 1 vil man av 27,7 g (0,1 mol) 5-(brommetyl)-nafto/~l,2-b7tiofen og 40,8 g (0,6 mol)-lH-imidazol i 200 ml benzen-metanol 4:1 få l-/~(nafto/-1 ,2-b7 tien-5-yl)-metyl7-lH-imidazol av smeltepunkt 145-147°C; hydroklorid, smeltepunkt 223-224°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles, som følger:
a) 24,6 g (0,1 mol) 5-metyl-benzo//~F7tieno/~2,3-t>7 tiepin-4(5H)-on ./"sammenlign britisk patent- nr. 1.334.539, US-patent nr. 3.682.959) suspenderes i 350 ml absolutt etanol og blandes under omrøring ved 8°C med 3,8 g (0,1 mol) natriumborhydrid. Deretter omrøres blandingen ennu 15 timer ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning inndampes i vakuum og det oljeaktige residuet opptas i metylenklorid. Oppløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes og residuet tørkes i vakuum.. Det således dannede 4,5-dihydro-5-metyl-benzo/ f/tieno/ 2,3-b7tiepin-4-ol er en hvit, svak klebrig, fast masse og videreforarbeides som råprodukt. b) 2 4,8 g (0,1 mol) 4,5-dihydro-5-metyl-benzo/~f7 tieno/ 2,3-b7tiepin-4-ol kokes i 600 ml benzen under tilsetning av 0,57 g (0,03 mol) p-toluensulfonsyre-hydrat en time under vannutskiller. Derpå avkjøles oppløsningen til 20°C, utrystes med 2 N natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet kromatograferes på en kiselgelsøyle (300 g kiselgel, kornstørrelse 0,063-0,2 mm) under anvendelse av cykloheksan som elueringsmiddel. Ved omkrystallisering av det eluerte stoff fra pentan får man 5-metylbenzo_/~f7tieno_/<->2,3-b7tiepin av smeltepunkt 70-71°C. c) Analogt eksempel 1 c) fåes 5-metyl-nafto/~l,2-b_7 tiofen som farveløs olje av kokepunkt 110°C/.0,.03 torr, idet
det gåes ut fra 23 g (0,1 mol) 5-metyl-benzo/~f7tieno_/~2,3~b7 tiepin, 200 ml étylenglykol og 20 g kaliumhydroksyd.
d) Analogt eksempel 1 d) fåes 5-(brommetyl)-nafto /_~l,2-b7tiofen av smeltepunkt 99-101°C, idet det gåes ut fra
19,8 g (0,1 mol) 5-metyl-nafto_/""l,2-b7tiofen i 200 ml karbontetraklorid og 17,8 g.(0,l mol) N-bromsukksinimid.
E ksempel 5*
Analogt eksempel 1 vil man av 27,1 g (0,1 mol) 9_
(brommetyl)-fenantren og 40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i benzen-metanol få 1-/ (9-fenantrenyl)-metyl/-lH-imidazol av smeltepunkt 122-123°C (fra toluen) og dets (l:l)-maleat av smeltepunkt 156-158°C (fra absolutt etanol/absolutt eter).
Utgangs stoffet fremstilles analogt eksempe.l ld) under anvendelse av 33,6 g (0,2 mol) 9-metyl-fenantreri /"sammenlign N.D. Zelinsky et al., Ber. 61 (1928_)7 og 36 g (0,2 mol) N-bromsukksinimid i 400 ml karbontetraklorid, smeltepunkt 118-120°C.
E ksempel 6.
Analogt eksempel' 1 vil man av 27,7 g (0,1 mol) 4-(brommetyl)-nafto/~l,2-b7tiofen og 49,2. g (0,6 mol) 2-metyl-lH-imidazol i benzen-metanol få l-/~(nafto7~l,2-b7tien-4-yl)-metyl7-2-metyl-lH-imidazol, smeltepunkt 123-124°C (fra aceton) og dets metansulfonat, smeltepunkt 190-191°C (fra absolutt etanol). Eksempel 7.
29,6 g (0,1 mol) l-/~(benzo/~f7tierio/~2,3-b7tiepin-4-yl)-mety_l/-lH-imidazol, 230 ml etylenglykol og 20 g kaliumhydroksyd kokes under omrøring i en nitrogenatmosfære i 3 timer under tilbakeløp. Derpå avkjøler man reaksjonsblandingen til 20°C og blander den med.500 ml vann,-idet det utkrystalliserer l-/~(nafto/~l,2-b7tiofen-4-yl)-metyl7-lH-imidazol av smeltepunkt 109-111°C.
Utgangsstof f et fremstilles som følger:..
a) 115 g (0,5 mol) 4-metyl-benzo/~f7tieno/~2,3-b_7 tiepin / sammenlign eksempel la) og. b_)_7 oppløses i 1150 ml
karbontetraklorid og oppløsningen blandes med 89 g (0,5 mol) N-bromsukksinimid. Under omrøring i en nitrogenatmosfære oppvarmes blandingen til kokning under belysning med en UV-lampe. Man holder det i kok så lenge inntil alt N-bromsukksinimid har omdannet seg til på oppløsningens svømmende sukksinimid. Varighet ca. 1 time. Derpå avkjøler man reaksjonsblandingen til 20°C og frafiltrerer sukksinimidet-. Filtratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet oppløser man i eter og avkjøler oppløsningen til 0°C, hvorpå det utkrystalliserer 4-(brommetyl )-benzo/_ f/tieno/ 2,3~b/ tiepin av smeltepunkt 90-92°C.
b) 30,9 g (0,1 mol) 4-(brommetyl)-benzo/<->f7tieno/~2,3-b/tiepin oppløses i 180 ml benzen og dryppes i løpet av en time
■ved 45°C under omrøring til en oppløsning av 40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i 400 ml benzen og 50 ml metanol. Man omrører reaksjonsblandingen ennu en time ved 60-65°C, avkjøler derpå og blander det éeretter med 2 00 ml vann. Den organiske fase skilles i en skilletrakt fra den vandige fase, vaskes flere ganger med vann, tørkes over kaliumkarbonat og .inndampes. Det krystallinske residuet, nemlig l-/~~ (benzo/-f7tierio/— 2 ,3-b7tiepin-4-yl )-mety_l/-lH-imidazol- smelter etter omkrystallisering fra aceton ved 174-175°C.
E ksempel 8.
Analogt eksempel 1 vil man av 29,1 g (0,1 mol)-4-(l-brometyl)-nafto/~l,2-b7tiofen og .40,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i benzen-metanol få 1-/—1-(nafto/<->1,2-b7tien-4-yl)-etyl7-lH-imid.azol, smeltepunkt ll4-115°C (fra toluen) , og dets hydroklorid av smeltepunkt 232-234°C (fra absolutt etanol).
Utgangsstoffet fremstilles analogt eksempel la) til ld): a) Av 4,9 g (0,2 mol) magnesium, 31,2 g (.0,2 mol) etyljodid i absolutt eter og 23,2 g (0,1 mol) benz'o/~f7tieno /<->2,3-b7tiepin-4(5H)-on får man 4-etyl-4,5-dihydro-benz'o/<->f7 tieno/ 2,3~b7tiepin-4-ol som oljeaktig råprodukt. b) Av 26,2 g (0,1 mol) 4-etyl-4,5-dihydro-benzo/<->f7 tieno/ 2,3~b/tiepin-4-ol får man under anvendelse av for det første 125 ml 2 N svovelsyre og deretter ,110 ml 20.%-ig absolutt etanolisk kaliumhydroksydoppløsning 4-etyl-benzo/-f7tieno/ 2,3-b7tiepin, kokepunkt 125-128°C/0,1 torr. c) Av 24,4 g (0,1 mol) 4-etyl-benzo/<->f7tieno/<->2,3~b7 tiepin, 196 ml etylenglykol og 20 g kaliumhydroksyd får man 4-etyl-nafto/~l,2-b7tiofen av kokepunkt 114-118°C70,1 torr. d) Av 21,2 g (0,1 mol) 4-etyl-nafto/<->l,2-b7tiofen, 17,8 g N-bromsukksinimid og 178 ml karbontetraklorid får man
4-/-l-brometyl7-nafto/-l,2-b7tiofen av smeltepunkt 9^-95°C
(fra karbontetraklorid).
E ksempel 9-
Analogt eksempel 1 vil man av 27,7 g (0,1 mol) 2-(brommetyl)-nafto/f~l,2-b7tiofen og 4o,8 g (.0,6 mol) 1H-irnidazol i benzen/metanol få 1-/—(nafto//-l,2-b7tien-2-yl)-mety_l/-lH-imidazol av smeltepunkt 121-123°C (fra benzen); metansulfonat smeltepunkt 164-166°C (fra absolutt etanol).
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) 21,2 g (0,1 mol) nafto/~~l,2-b_7tiofen-2-karboksal-dehyd suspenderes i 445 ml absolutt etanol og blandes under om-røring ved 10°C med 3)8 g (0,1 mol) natriumborhydrid. Deretter omrøres blandingen ennu i 3 timer ved værelsestemperatur. Derpå fortynner man reaksjonsblandingen med 1250 ml vann, hvorpå det utkrystalliserer naf to/~ 1 2-b7tiofen-2-metanol. Etter frasug-ning og tørkning i vakuum ved 60°C omkrystalliseres produktet fra heksan, smeltepunkt 88-89°C b) Til en suspensjon av 21,4 g (0,1 mol) nafto_/—1,2-b7tiofen-2-metanol i 110 ml kloroform dryppes ved 5°C i løpet
av 45 minutter under omrøring en oppløsning av 10,8 g (0,04 mol) fosfortribromid i 150 ml kloroform, idet det etterhvert -oppstår en oppløsning. Reaksjonsblandingen lar man ennu etteromrøre i 5 timer ved 5°C og blander den deretter med isvann. Den organiske fase adskilles, vaskes ennu to ganger med vann og inndampes etter tørkning over natriumsulfat i vakuum ved maks. 40°C Det som residu dannede 2-(brommetyl)-nafto/~l,.2-b_7tiofen krystalliserer ved tilsetning av dietyleter og smelter ved 75-78°C. E ksempel 10.
Analogt eksempel 1 vil man av 29,1 g (0,1 mol) 2-(l-brometyl)-nafto/~l,2-b7tiofen og 40,8 g (0,6 mol)-lH-imidazol i benzen/metanol få l-/~1-(nafto/<->1,2-b7tien-2-yl)-etyl/-lH-imidazol, råprodukt (olje), hydroklorid smeltepunkt 2l4-2l6°C (fra absolutt etanol).
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
a) Til en Grignardoppløsning, som tilberedes av 2,94 g (0,12 mol) magnesium, 40 ml absolutt eter og 15,9 g (0,12 mol)
metyljodid lar man det i løpet av 1 time under omrøring inndrypp< en oppløsning av 21,2 g (0,1 mol) nafto/_— 1,2-b7tiofen-2-karbok-saldehyd i 50 ml absolutt toluen, idet man overholder en reak-
sjonstemperatur på 10-15°C. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen ved 50°C og videreomrører den i 14 timer ved denne temperatur. Derpå avkjøler man reaksjonsblandingen til 0°C
og rører den inn i en oppløsning av 40 g ammoniumklorid i 140 ml isvann. Den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres med eter. De forenede organiske oppløsninger vasker man
med vann, tørker over natriumsulfat og mndamper i vakuum. Residuet oppløser man i litt petroleter, hvorpå det utkrystalliserer a-metyl-nafto_/ 1,2-b/tiofen-2-metanol av smeltepunkt 54-55°C. b) Analogt eksempel 10b) vil man av 22,8 g (0,1 mol) a-metyl-nafto/<->l,2-b7tiofen-2-metanol og 10,8 g .(0,04 mol) fosfortribromid i kloroform få 2-(1-brometyl)-nafto/~l,2-b7tiofen, smeltepunkt 104-107°C (fra dietyleter).
Eksempel 11.
Analogt eksempel 1 vil man av 31,1 g (0,1 mol) 4-(brommetyl)-8-klor-nafto/_<_>l,2-b7tiofen og 4o,8 g (0,6 mol) lH-imidazol i 200 ml benzen-metanol 4:1 få l-/~(8-klor-nafto /_ l,2-b/tien-4-yl)-metyl7-lH-imidazol-metansulfonat av smeltepunkt 197-198°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) En blanding av 14,2 g (0,1 mol) 3-tiofeneddiksyre, 14,0 g (0,1 mol) p-klorbenzaldehyd, 10 ml trietylamin og 20 ml
acetanhydrid kokes under nitrogen i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling opptar man det mørkebrune reaksjonsprodukt i metylenklorid og ekstraherer den sure mengde ved utrysting med 2 N natronlut.
De alkaliske uttrekk forenes og innstilles med 2 N saltsyre til pH 3, idet det faller ut p-klor-ct-(3-tienyl)-kanel-syre. Den frasuges og omkrystalliseres fra toluen, smeltepunkt 206-207°C
b) En oppløsning av 2,65 g (0,01 mol) p-klor-ct-(3-tienyl)-kanelsyre og 0,2 g jod i 1500 ml etanol belyses under
omrøring og innføring av luft i 30 timer ved værelsestemperatur med en lavtrykk-UV-lampe. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum til et volum på ca. 100 ml. Den derved utfelte 8-klor-naf to/_ 1,2-b/tiofen-4-karboksylsyre suges fra, smeltepunkt 300-305°C
c) Til en suspensjon av 0,78 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran har man under
omrøring og under nitrogen ved 0°C porsjonsvis 2,63 g (0,01 mol)
8-klor-nafto/ 1,2-b/tiofen-4-karboksylsyre. Deretter om-
røres reaksjonsblandingen i 15 timer ved værelsestemperatur.
For opparbeidelse blander man reaksjonsblandingen med 15 ml tetrahydrofuran-vann 4:1, frafiltrerer utfelt bunnfall og inndamper filtratet i vannstrålevakuum, hvorpå det utkrystalliserer 8-klor-nafto/~l,2-b7tiofen-4-metanol; smeltepunkt l8l-l82°C.
d) Analogt eksempel 9b) fåes 4-brommetyl-8-klor-nafto /-l,2-b7tiofen, smeltepunkt 144-146°C når det gåes ut fra
2,49 g (0,01 mol) 8-klor-nafto/<->l,2-b7tiofen-4-metanol i 20 ml karbontetraklorid og 1,2 g (0,044 mol) fosfortribromid.
E ksempel 12.
13,6 g (0,2 mol) lH-imidazol oppløses i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og blandes under omrøring i nitrogenatmosfære porsjonsvis med 2,3 g (0,1 gramatom) natrium, idet det under svak selvoppvarmning starter en hydrogenutvikling. Reaksjonsblandingen oppvarmes til fullstendig oppløsning av natriumet ved 45-50°C. Deretter tildrypper man ved samme temperatur i løpet av 60 minutter en oppløsning av 27,7 g
(0,1 mol) 4-(brommetyl)-nafto_/—1,2-b7tiofen i 50 ml tetrahydrofuran og etteromrører deretter ytterligere 2 timer ved 45-50°C. Etter avkjøling frasuges det utfelte natriumbromid og filtratet inndampes i vannstrålevakuum. Residuet opptas i 400 ml eter og 200 ml vann. Den organiske fase skilles i en skilletrakt fra den vandige fase, vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum.. Som residu blir det tilbake l-/~(naf to/__l ,2-b7tiofen-4-yl )-metyl7-lH-imidazol av smeltepunkt 109-111°C.
E ksempel 13.
Analogt eksempel 7 vil man av 33,1 g (0,1 mol) 1-£~ (7-klor-benzo/-f/tieno/-2,3-b7tiepin-4-yl)-metyl7-lH-imidazol, 230 ml etylenglykol og 20 g kaliumhydroksyd få l-/~(7-klor-nafto /_~l,2-b7tien-4-yl)-metyl7-lH-imidazol av smeltepunkt 150-152°C
og dets hydroklorid av smeltepunkt 260-26l°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) Til 30 ml til 3°C avkjølet absolutt eter har man under nitrogen 1,14 g (0,03 mol) litiumaluminiumhydrid og tildrypper under omrøring ved 5-10°C i løpet av \ time en oppløs-ning av 5,4 g (0,02 mol) 5-klor-2-(2-tienyltio)-benzosyre (frem-stillet ifølge sveitsisk patent 405.354 , CA. 66, P 2550e) i 45 ml absolutt eter. Etter avsluttet tildrypning koker man blandingen 6 timer under tilbakeløp. Derpå tildryppes ved 3-7°c . langsomt 5 ml vann. Den dannede utfelling frasuges og vaskes godt med eter. Filtratet inndampes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra karbontetraklorid. Man får 5_klor-2-(2-tienyl-tio)-benzylalkohol med et smeltepunkt på 95-96°C. b) Til en oppløsning av 51,4 g (0,2 mol) 5~klor-2-(2-tienyltio)-benzylalkohol i 400 ml toluen har man 173,9 g (2,0 mol) mangan(TV)-oksyd og lar det omrøre i 25 timer ved 20-25°C. Man frasuger derpå utfellingen og inndamper filtratet i vakuum. Man får 5-klor-2-(2-tienyltio)-benzaldehyd som gul olje. c) Til blandingen av 25,5 g (0,1 mol) 5~klor-2-(2-tienyltio)-benzaldehyd og 17,9 g (0,1 mol) hippursyre i 3^,7 g (0,34 mol) acetanhydrid har man under omrøring 8,4 g (0,1 mol) natriumbikarbonat og omrører reaksjonsblandingen ennu i 2 timer ved 90-95°C Derpå avkjøler man til 25°C, setter til den tykke krystallgrøt 300 ml 50%-ig etanol, frasuger det faste stoff og vasker det med 150 ml 50%-ig etanol. Etter tørkning i vakuumskap får man 2-fenyl-4-/~5-klor-2-(2-tienyltio)-benzyliden7-2-oksazolin-5-on som gule krystaller av smeltepunkt 125-127°C. d) 4,0 g (0,01 mol) 2-fenyl-4-/_~5-klor-2-(2-tienyl-tio)-benzyliden/-2-oksazolin-5-on oppvarmes i 175 ml i en syre-blanding bestående av iseddik, vann og 96#-ig svovelsyre i volum-forhold 2:1:1 under omrøring og under nitrogen i 20 minutter til kokning. Derpå tildrypper man ved 5°C 100 ml vann, frasuger .
den fiolette utfelling og vasker filtergodset grundig med vann. Det således dannede råprodukt oppløser man i 250 ml eter og ekstraherer eteroppløsningen to ganger med hver gang 100 ml 0,1 N natronlut. De forenede uttrekk innstiller man med for-tynnet saltsyre til pH-verdien 3, frasuger det ut felte stoff og tørker i vakuumskap. Man får således 7-klor-benzo/~f7tieno /_ 2,3-b_7tiepin-4-karboksylsyre av smeltepunkt 295-300°C.
e) Til 40 ml absolutt eter har man under nitrogen ved 3°C 0,76 g (0,02 mol) litiumaluminiumhydrid og tildrypper under
omrøring ved 5°C i løpet av \ time en oppløsning av 2,9 g (0,01 mol) 7-klor-benzo/_ f/tieno/_ 2,3-b_7tiepin-4-karboksylsyre i 60 ml absolutt eter og 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter om-røres blandingen 2 timer ved værelsestemperatur. Derpå tildrypper man ved 5°C langsomt 4 ml vann og frasuger utfellingen. Filtratet inndampes i vakuum, det rå residuet kromatograferes
på en kiselgelsøyle og det fåes ved eluering med kloroform 7-
klor-benzo/ jg/tieno/_ 2,3-b/tiepin-4-metanol av smeltepunkt 117-120°C. f) Analogt eksempel 9b) fåes 4-(brommetyl )-7~klor-benzo/_ f/tieno/ 2,3-_b/tiepin som seige krystaller,, når det gåes ut fra 2,8 g (0,01 mol) 7-klor-benzo/<->f7tieno/~2,3-b7 tiepin-4-metanol, 20 ml karbontetraklorid og 1,2 g (0,0044 mol) fosfortribromid. g) Analogt eksempel 7b) fremstilles I-/<->(7-klor-benzo/-f/tieno/-2,3~b7tiepin-4-yl)-metyl7-lH-imidazol, smeltepunkt 154-156°C, når det gåes ut fra 3,44 g (0,01 mol) 4-(brommetyl )-7-klor-benzo/_—f7tieno_/—2,3-b7tiepin og 4,1 g (0,06 mol) lH-imidazol i 40 ml benzen og 5 ml metanol.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
    aktive derivater med den generelle formel I
    hvori Het betyr usubstituert eller med metyl substituert lH-imidazol-l-yl, et av symbolene X og Y betyr epitioresten -S- eller etenylengruppen -CH=CH- og den andre betyr en direkte binding, idet CnH2n-Het står i 2-, 4- eller 5-stillingen når X eller Y er S og når X og Y har de andre betydninger står denne gruppe i 9-stillingen, og n betyr 1 eller 2,
    og ringene A, B og C er hvis ønsket, substituert med klor samt deres ensyrede syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en reaksjonsdyktig ester av en hydroksyforbindelse
    med den generelle formel II
    hvori X, Y og n har den under formel I angitte betydning og ringene A, B og C, hvis ønsket, er substituert med klor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
    hvori Het har den under 'formel I angitte betydning, eller med en N-metallforbindelse herav, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV
    hvori Het, X, Y og n har den under formel I angitte betydning og ringene A, B og C, hvis ønsket, er substituert med klor, behandles med et svovelavspaltende middel, og hvis ønsket, overføres en ifølge punkt a) eller b) dannet forbindelse med den generelle formel I i et ensyret syreaddisjonssalt eller fra et dannet syreaddisjonssalt frigjøres forbindelsen med den generelle formel I.
NO774101A 1976-12-01 1977-11-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater NO146600C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU76303 1976-12-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO774101L NO774101L (no) 1978-06-02
NO146600B true NO146600B (no) 1982-07-26
NO146600C NO146600C (no) 1982-11-03

Family

ID=19728422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774101A NO146600C (no) 1976-12-01 1977-11-30 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4171366A (no)
JP (1) JPS5368776A (no)
AT (1) AT361469B (no)
AU (1) AU517512B2 (no)
BE (1) BE861337A (no)
CA (1) CA1097351A (no)
DE (1) DE2753054A1 (no)
DK (1) DK531977A (no)
ES (1) ES464611A1 (no)
FI (1) FI773593A (no)
FR (1) FR2372829A1 (no)
GB (1) GB1590648A (no)
NL (1) NL7713241A (no)
NO (1) NO146600C (no)
NZ (1) NZ185824A (no)
SE (1) SE7713574L (no)
ZA (1) ZA777129B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8003141A (nl) * 1980-05-30 1982-01-04 Akzo Nv Biologisch aktieve tricyclische aminen.
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
EP0336759A1 (en) * 1988-04-07 1989-10-11 Glaxo Group Limited Imidazole derivatives
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2011049704A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antofine and cryptopleurine derivatives as anticancer agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903092A (en) * 1966-03-02 1975-09-02 Aspro Nicholas Ltd 2-Tertiaryamino-1-(benzo{8 b{9 thienyl)ethanols
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider

Also Published As

Publication number Publication date
AT361469B (de) 1981-03-10
NL7713241A (no) 1978-06-05
FR2372829A1 (fr) 1978-06-30
NO146600C (no) 1982-11-03
BE861337A (fr) 1978-05-30
AU517512B2 (en) 1981-08-06
CA1097351A (en) 1981-03-10
GB1590648A (en) 1981-06-03
ZA777129B (en) 1978-09-27
DE2753054A1 (de) 1978-06-08
ATA857177A (de) 1980-08-15
US4171366A (en) 1979-10-16
ES464611A1 (es) 1978-09-01
NZ185824A (en) 1980-08-26
NO774101L (no) 1978-06-02
FI773593A (fi) 1978-06-02
SE7713574L (sv) 1978-06-02
DK531977A (da) 1978-06-02
JPS5368776A (en) 1978-06-19
FR2372829B1 (no) 1982-06-04
AU3108777A (en) 1979-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1907394B1 (en) Novel tetracyclic heteroatom containing derivatives useful as sex steroid hormone receptor modulators
EP0073663B1 (en) Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
AU759892B2 (en) Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process
NO341501B1 (no) Nye 2-substituerte benzimidazoler som selektive androgenreseptormodulatorer (SARM-er)
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
NO151966B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol-5-eddiksyrederivater
DK165688B (da) 5,7,8-trisubstituerede 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater til behandling af psykoser
FI67545C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat
CA2771579A1 (en) Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition
JP5476587B2 (ja) エストロゲン受容体に対して活性を有する縮合化合物
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
NO862373L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.
FI72520B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno/3,2-c/pyridin-2- -onderivat.
NO146600B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
DK168571B1 (da) 4H-[1]-Benzo-(pyrano og thiopyrano)-[3,4-b]pyridiner og salte deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA2581223A1 (en) Novel tetracyclic heteroatom containing derivatives useful as sex steroid hormone receptor modulators
NO148308B (no) Fremgangsmaate og apparat for inspeksjon av lukkekapsler
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
WO1997041126A1 (en) Thienopyridine derivatives, their production and use
IL95279A (en) 4-] Cycloalkylene-1-) imidazolil or triazolil (methyl [- benzonitriles and their history, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5021445A (en) Compounds useful for the treatment of hypoglycemia
CA2524324A1 (en) Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines as serotonin reuptake inhibitors
NO168820B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater
NZ224345A (en) 1,3-dioxane alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions