JP4953455B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(sarm)として有用な新規なベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
Basaria,S.、Wahlstrom,J.T.、Dobs,A.S.、J.Clin Endocrinol Metab(2001、86、5108−5117頁 Shahidi,N.T.、Clin Therapeutics、(2001)、23、1355−1390頁 Newling,D.W.、Br.J.Urol.、1996、77(6)、776−784頁
本発明は、式(I)
R1は、水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−NO2、−C1−4アルキル−N(RARB)、−C1−4アルキル−CO2H、−(C1−4アルキル)−X−R7、−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基(前記−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリール基の)は場合によりハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−OH、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S−C1−4アルキル、−S−(ハロゲン置換C1−4アルキル)、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−O−アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−CO2H、−C(O)H、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
RAおよびRBは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択されるか、または、RAとRBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりO、SまたはNから選択される追加的ヘテロ原子を1から2個含有していてもよくかつ場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい5員から7員の芳香、部分不飽和もしくは飽和環構造を形成しており、
Xは、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−O−、−C(OH)−、−C(=N(OH))−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NRC−、−NRC−C(O)−、−C(O)−NRC−、−NRC−SO2−および−SO2−NRC−(ここで、RCは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R7は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−(C1−4アルキル)、−SO2−N(R
D)2(ここで、RDは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
XがOまたはNRCの時にはR6がC2−4アルケニル以外であることを条件とし、
R2は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキルおよび−NRE−C(O)−C1−4アルキル(ここで、REは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキルおよび−NRF−C(O)−C1−4アルキル(ここで、RFは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択されるが、但し
R2またはR3の中の少なくとも一方が水素以外であることを条件とし、
aは、0から1の整数であり、
R4は、水素、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキルおよび−C(O)−R8から成る群から選択され、
R8は、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロゲン置換C1−4アルキルから成る群から選択され、
R6は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−NO2、−C1−4アルキル−N(RGRH)、C1−4アルキル−CO2H、−(C1−4アルキル)−Y−R9、−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール(前記−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリール基の)は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−C1−4アルキルまたは−SO2−N(RJ)2(ここで、RJは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
RGおよびRHは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択されるか、または、RGとRHは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりO、SまたはNから選択される追加的ヘテロ原子を1から2個含有していてもよくかつ場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい5員から7員の芳香、部分不飽和もしくは飽和環構造を形成しており、
Yは、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−O−、−C(OH)−、−C(=N(OH))−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NRK−、−NRK−C(O)−、−C(O)−NRK−、−NRK−SO2−および−SO2−NRK−(ここで、RKは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R9は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリ
ール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−(C1−4アルキル)、−SO2−N(RL)2または−NRM−C(O)−C1−4アルキル(ここで、RLは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、そしてRMは水素またはC1−4アルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
YがOまたはNRKの時にはR9がC2−4アルケニル以外であることを条件とし、
R4が水素でありかつR5が水素の時にはR6がC1−4アルキル以外であることを条件とし、
更に、R1が水素であり、aが0であり、R4が水素でありそしてR5がC1−4アルキルの時にはR6がC1−4アルキル以外であることも条件とし、
更に、R1が水素であり、aが0であり、R2が−O−C1−4アルキルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5が水素の時にはR6が−CH2−フェニル(このフェニルは−O−C1−4アルキルで置換されている)以外であることも条件とし、
更に、R1が水素であり、aが0であり、R4が水素でありそしてR5が水素の時にはR6が−CH2−(ベンゾイミダゾリル)(ここで、このベンゾイミダゾリルはハロゲン、C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルから選択される1から2個の置換基で置換されている)以外であることも条件とする]
で表される化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
R1は、水素、C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−NO2、−C1−4アルキル−N(RARB)、−C1−4アルキル−CO2H、−(C1−4アルキル)−X−R7、−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基(前記−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリール基の)は場合によりハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−OH、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S−C1−4アルキル、−S−(ハロゲン置換C1−4アルキル)、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−O−アラルキル、−C(O)O−C1−4アルキル、−CO2H、−C(O)H、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
RAおよびRBは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択されるか、または、RAとRBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりO、Sまたは
Nから選択される追加的ヘテロ原子を1から2個含有していてもよくかつ場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい5員から7員の芳香、部分不飽和もしくは飽和環構造を形成しており、
Xは、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−O−、−C(OH)−、−C(=N(OH))−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NRC−、−NRC−C(O)−、−C(O)−NRC−、−NRC−SO2−および−SO2−NRC−(ここで、RCは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R7は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−(C1−4アルキル)、−SO2−N(RD)2(ここで、RDは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
XがOまたはNRCの時にはR6がC2−4アルケニル以外であることを条件とし、
R2は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキルおよび−NRE−C(O)−C1−4アルキル(ここで、REは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−SO−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキルおよび−NRF−C(O)−C1−4アルキル(ここで、RFは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択されるが、但し
R2またはR3の中の少なくとも一方が水素以外であることを条件とし、
aは、0から1の整数であり、
R10は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキルおよび−O−C(O)−R8から成る群から選択され、
R8は、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R11は、水素およびハロゲンから成る群から選択されるか、または、
R10とR11は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−C(O)−、C=N(OH)または−C=N(O−C1−4アルキル)を形成しており、
R12は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−CN、−C1−4アルキル−NO2、−C1−4アルキル−N(RGRH)、C1−4アルキル−CO2H、−(C1−4アルキル)−Y−R9、−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記
アリールまたはヘテロアリール(前記−CH2−アリールおよび−CH2−ヘテロアリール基の)は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−C1−4アルキルまたは−SO2−N(RJ)2(ここで、RJは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
RGおよびRHは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択されるか、または、RGとRHは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりO、SまたはNから選択される追加的ヘテロ原子を1から2個含有していてもよくかつ場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい5員から7員の芳香、部分不飽和もしくは飽和環構造を形成しており、
Yは、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−O−、−C(OH)−、−C(=N(OH))−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NRK−、−NRK−C(O)−、−C(O)−NRK−、−NRK−SO2−および−SO2−NRK−(ここで、RKは水素またはC1−4アルキルから選択される)から成る群から選択され、
R9は、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C2−4アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−(C1−4アルキル)−から成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独または置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン置換C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−S(O)0−2−(C1−4アルキル)、−SO2−N(RL)2または−NRM−C(O)−C1−4アルキル(ここで、RLは各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、そしてRMは水素またはC1−4アルキルから選択される)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
YがOまたはNRKの時にはR9がC2−4アルケニル以外であることを条件とし、
R1が−CH2−フェニル(このフェニルは−C(O)O−C1−4アルキルまたは−CO2Hで置換されている)であり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、aが0であり、R10が水素でありそしてR11が水素の時にはR12が−CH2−フェニル以外であることを条件とし、
更に、R1が−CH2−フェニル(このフェニルは−C(O)O−C1−4アルキルまたは−CO2Hで置換されている)であり、R2およびR3が(Hとフルオロ)、(フルオロとH)、(メチルとメチル)または(Hとトリフルオロメチル)であるように選択され、aが0から1の整数であり、R10が水素でありそしてR11が水素の時にはR12が−C1−4アルキル以外であることも条件とし、
更に、R1が水素またはC1−4アルキルであり、aが0であり、R10とR11がこれらが結合している炭素原子と一緒になって−C(O)−を形成しており、R2またはR3の中の一方が水素でありそしてR2またはR3の中のもう一方がハロゲン、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルまたはニトロから選択される時にはR12がC1−4アルキルでも1個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルでもベンジルでもないことも条件とし、
更に、R1が−CH2−フェニルであり、aが0であり、R10とR11がこれらが結合している炭素原子と一緒になって−C(O)−を形成しており、R2が水素でありそしてR3がニトロの時にはR12がC1−4アルキル以外であることも条件とし、
更に、R1が水素であり、aが0であり、R2が−O−C1−4アルキルであり、R3が−O−C1−4アルキルでありそしてR10とR11がこれらが結合している炭素原子と一緒になって−C(O)−を形成している時にはR12がベンジル以外であることも条件
とし、
更に、R1が−C1−4アルキル−N(C1−4アルキル)2であり、aが0であり、R2が−O−C1−4アルキルであり、R3が−O−C1−4アルキルでありそしてR10とR11がこれらが結合している炭素原子と一緒になって−C(O)−を形成している時にはR12がベンジル(このベンジルはハロゲンで置換されている)以外であることも条件とする]
で表される化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして前立腺癌、良性前立腺過形成(BPH)、多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、エイズ、悪液質の治療の目的、男性避妊薬および/または男性機能強化薬として用いるに有用な式(I)で表される化合物および式(II)で表される化合物
R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、R10、R11およびR12は、本明細書で定義する通りである]
に向けたものである。本分野の技術者は、式(I)で表される化合物の数種は相当する式(II)で表される化合物の代謝産物であり得ることを認識するであろう。
立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]から成る群から選択する。
りハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン置換C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−O−(ハロゲン置換C1−4アルキル)、ニトロまたはシアノから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
DCM=ジクロロメタン
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキサイド
EtOAc=酢酸エチル
mCPBA=m−クロロ−過安息香酸
MeOH=メタノール
NMP=N−メチル−2−ピロリジノン
Oxone(商標)=モノ過硫酸カリウム三塩
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシフリーラジカル
THF=テトラヒドロフラン
とができることを認識するであろうが、前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能である。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グル
タミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド(hipuric acid)、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
公知方法に従って処理することで相当する式(Ia)で表される化合物を生じさせる。
(また、例えばMayer,J.P.、Lweis,G.S.、McGee,C.、Bankaitis−Davis,D.、Tetrahedron Letters、1998、39(37)6655−6658頁;Ben Alloum,A.、Bougrin,k.、Soufiaoui,M.、Tetrahedron Letters、2003、44(31)5935−5937頁;Beaulieu,P.L.、Hache,B.、Von Moos,E.、Synthesis、2003(11)、1683−1692頁;および/またはMatsushita,H.、Lee,S−H.、Joung,M.、Clapham,B.、Janda,K.D.、Tetrahedron Letters、2004 45(2)、313−316頁も参照)
どを酸、例えば硫酸などの存在下の水性溶媒中で反応させることで相当する式(XVI)で表される化合物を生じさせる。
3−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ヒドロキシ−ブチロニトリル
て得た混合物を−78℃で更に30分間撹拌した。撹拌を0℃で6時間実施した後、水を加え、その結果として生じた溶液にEtOAcを用いた抽出を受けさせ、その有機層を食塩水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留出させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 10%から50%)で表題の生成物をホフホワイトの固体として得た。
MS m/z(M+H)270
2−(5,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−プロパン−2−オール
1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ7.96(s、1H)、7.88(s、1H)、6.12(s、1H)、4.53−4.61(m、2H)、3.48−3.54(m、2H)、3.31(ABq、2H、JAB=13.3Hz、ΔνB=71Hz)、1.69(s、3H)、1.35(t、3H、J=7.0Hz)。
2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−フェニルメタンスルホニル−プロパン−2−オール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.82(s、1H)、7.59−7.62(m、2H)、7.50(s、1H)、7.42−7.44(m、3H)、5.09(s、1H)、4.56(ABq、2H、JAB=13.7Hz、ΔνAB=137Hz)、4.02(s、3H)、3.86(ABq、2H、JAB=15.1Hz、ΔνAB=354Hz)、1.68(s、3H)。
2−(5,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(4−メトキシ−フェニルメタンスルホニル)−プロパン−2−オール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.81(s、1H)、7.51(s、1H)、7.24(ABq、2H、JAB=8.6Hz、ΔνB=173Hz)、5.19(s、1H)、4.44(ABq、2H、JAB=13.9Hz、ΔνAB=149Hz)、4.41−4.69(m、2H)、3.58(ABq、2H、JAB=15Hz、ΔνAB=367Hz)、3.83(s、3H)、1.68(s、3H)、1.48(t、3H、J=7.1Hz)。
2−(5,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチルスルファニル−プロパン−2−オール
の反応混合物にNH4Cl(水溶液)を用いた反応消滅、EtOAcを用いた抽出そしてNa2SO4を用いた乾燥を受けさせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.80(s、1H)、7.45(s、1H)、4.43−4.64(m、2H)、3.77(s、1H)、3.35(ABq、2H、JAB=13.6Hz、ΔνAB=246Hz)、2.48−2.60(m、2H)、1.71(s、3H)、1.47(t、3H、J=7.2Hz)、1.24(t、3H、J=7.4Hz)。
2−(5,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)−プロパン−2−オール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.74(s、1H)、7.50(s、1H)、4.87−5.01(m、1H)、4.83(s、1H)、4.41−4.66(m、2H)、4.16(ABq、2H、JAB=15.4Hz、ΔνAB=334Hz)、3.78−3.93(m、1H)、1.71(s、3H)、1.48(t、3H、J=7.2Hz)。
2−(5,6−ジクロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エタンスルホニル−プロパン−2−オール
エタンスルファニル−プロパン−2−オール(134.8mg)をCH2Cl2(2mL)に入れて、これに室温でmCPBA(164mg)を加えた。その結果として得た混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3(水溶液)を用いて反応を消滅させた後、EtOAcを用いた抽出、Na2SO4を用いた乾燥を実施し、乾燥剤を濾過で除去した後、濃縮を実施した。その残留物を10%−60%のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いたクロマトグラフィーにかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.74(s、1H)、7.49(s、1H)、5.25(s、1H)、4.40−4.72(m、2H)、3.96(ABq、2H、JAB=14.8Hz、ΔνAB=289Hz)、3.00−3.26(m、2H)、1.74(s、3H)、1.47(t、3H、J=7.2Hz)、1.41(t、3H、J=7.8Hz)。
1−クロロ−2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール
1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ7.97(s、1H)、7.90(s、1H)、6.22(s、1H)、4.04(m、2H)、4.01(s、3H)、1.68(s、3H)。
2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−イソブチルスルファニル−プロパン−2−オール
MeOH中25重量%を0.381ml)の溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に濃縮を受けさせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を明オレンジ色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.80(s、1H)、7.43(s、1H)、4.00(s、3H)、3.75(s、1H)、3.33(ABq、2H、JAB=13.6Hz、ΔνAB=248Hz)、2.36−2.51(m、2H)、1.73−1.83(m、1H)、1.70(s、3H)、0.96(d、6H、J=6.8Hz)
MS(M+1)=347.1:(M+Na)=369.1。
2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−プロパン−2−オール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.73(s、1H)、7.48(s、1H)、5.17(s、1H)、4.02(s、3H)、3.96(ABq、2H、JAB=14.9Hz、ΔνAB=260Hz)、2.37(九重線、1H、J=6.7Hz)、1.73(s、3H)、1.12(d、3H、J=6.7Hz)、1.07(d、3H、J=6.7Hz)。
2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−エチルスルファニル−プロパン−2−オール
温でエタンチオール(34mg)とナトリウムメトキサイド(MeOH中25重量%を0.132ml)の溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に濃縮を受けさせた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を黄色の結晶固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.80(s、1H)、7.43(s、1H)、4.00(s、3H)、3.74(s、1H)、3.34(ABq、2H、JAB=13.7Hz、ΔνAB=246Hz)、2.48−2.62(m、2H)、1.71(3、3H)、1.25(t、3H、J=7.4Hz)
MS(M+1)=319.0。
N−{4−[2−(5,6−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロピルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.72(s、1H)、7.29(s、1H)、7.27(s、1H)、7.20(s、4H)、3.85(s、3H)、3.83(s、1H)、3.62(ABq、2H、JAB=14Hz、ΔνAB=179Hz)、2.16(s、3H)、1.76(s、3H)
MS(M+1)=424.0;(M+Na)=446.0。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ12.92(br s、1H)、7.88(s、2H)、4.06(ABq、2H、JAB=11Hz、ΔνAB=19Hz)。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−フェニル−エタノン
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.04−8.07(m、2H)、7.92(s、1H)、7.73−7.78(m、1H)、7.59−7.64(m、2H)、7.29(s、1H)、5.59(s、2H)、3.72(ABq、2H、JAB=9.9Hz、ΔνAB=17.2Hz)。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.07−8.12(m、2H)、7.92(s、1H)、7.25−7.32(m、3H)、5.56(s、2H)、3.72(ABq、2H、JAB=9.9Hz、ΔνAB=17.2Hz)。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノン
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ7.97(s、1H)、7.96(s、1H)、7.78(d、1H、J=7.0Hz)、6.67−6.70(m、1H)、5.75(s、2H)、4.13(ABq、2H、JAB=11Hz、ΔνAB=19Hz)、4.03(s、3H)、3.89(s、3H)。
5,6−ジクロロ−1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
(5%−25%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.85(s、1H)、7.46(s、1H)、3.80(ABq、2H、JAB=9.9Hz、ΔνAB=14Hz)、3.79(s、3H)。
[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.89(s、1H)、7.40(s、1H)、4.86(s、2H)、4.26(q、2H、J=7.1Hz)、3.79(ABq、2H、JAB=9.9Hz、ΔνAB=17.1Hz)、1.29(t、3H、J=7.1Hz)。
1−ベンゾフラン−2−イル−2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−エタノン
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ8.10(s、1H)、8.08(s、1H)、8.01(s、1H)、7.95(d、1H、J=7.8Hz)、7.81(d、1H、J=8.1Hz)、7.62(t、1H、J=7.4Hz)、7.44(t、1H、J=7.4Hz)、6.05(s、2H)、4.23(ABq、2H、JAB=10.6Hz、ΔνAB=18.6Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(4−フルオロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS(M−1)=375.0。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94(s、1H)、7.62(d、1H、J=8.0Hz)、7.48(t、1H、J=7.8Hz)、7.36(s、1H)、7.30(s、1H)、7.05(d、1H、J=8.1Hz)、5.45(s、2H)、3.73(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
反応消滅、EtOAcを用いた抽出そしてNa2SO4を用いた乾燥を受けさせた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を黄褐色の固体として得た。
5,6−ジクロロ−1−(3−メチル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
5,6−ジクロロ−1−ピリジン−3−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
5,6−ジクロロ−1−(4−ニトロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.20(d、2H、J=8.8Hz)、7.92(s、1H)、7.26(s、1H)、7.16(d、2H、J=8.8Hz)、5.50(s、2H)、3.75(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=23Hz)。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−エタノール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.41(s、1H)、7.37(s、1H)、4.37(t、1H、J=5.1Hz)、4.30(t、2H、J=4.6Hz)、3.99−4.03(m、2H)、3.86(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
5,6−ジクロロ−1−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
ゾール−1−イル]−エタノール(164mg)と3−フルオロフェノール(88mg)とトリフェニルホスフィン(158mg)をトルエン(5mL)に入れることで生じさせた0℃の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル(0.11ml)を加えた。その結果として得た混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応混合物に1NのHCl(水溶液)を用いた反応消滅、EtOAcを用いた抽出そしてNa2SO4を用いた乾燥を受けさせた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(4%−25%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.86(s、1H)、7.55(s、1H)、7.16−7.24(m、1H)、6.64−6.71(m、1H)、6.47−6.58(m、2H)、4.59(t、2H、J=4.8Hz)、4.25(t、2H、J=5.0Hz)、3.99(ABq、2H、JAB=9.9Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
5,6−ジクロロ−1−(3−メトキシ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.91(s、1H)、7.37(s、1H)、7.26(t、1H、J=6.7Hz)、6.86(dd、1H、J=8.3、2.3Hz)、6.55(d、1H、J=7.6Hz)、6.51(s、1H)、5.34(s、2H)、3.75(s、3H)、3.71(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(2−メトキシ−5−ニトロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.25(dd、1H、J=9.1、2.7Hz)、7.91(s、1H)、7.58(d、1H、J=2.5Hz)、7.33(s、1H)、7.03(d、1H、J=9.1Hz)、5.37(s、2H)、4.0
1(s、3H)、3.82(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)。
4−{2−[5,6−ジクロロ−−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−エトキシ}−ベンゾニトリル
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.88(s、1H)、7.57(s、1H)、7.58(d、2H、J=8.6Hz)、6.86(d、2H、J=8.7Hz)、4.63(t、2H、J=4.8Hz)、4.33(t、2H、J=4.9Hz)、3.97(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.90(s、1H)、7.39(t、1H、J=8.0Hz)、7.31(s、1H)、7.20(d、1H、J=8.3Hz)、6.89(s、1H)、6.87(d、1H、J=8.7Hz)、5.40(s、2H)、3.73(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.91(s、1H)、7.64(d、2H、J=8.2Hz)、7.31(s、1H)、7.03(d、2H、J=8.3Hz)、5.42(s、2H)、3.71(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(2−ニトロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.96(s、1H)、7.49−7.61(m、2H)、7.24(s、1H)、6.42−6.45(m、1H)、5.83(s、2H)、3.74(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(3−ニトロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.22(d、1H、J=7.8Hz)、7.96(d、1H、J=11.8Hz)、7.94(s、1H)、7.56(t、1H、J=7.9Hz)、7.27(s、1H)、7.21(s、1H、J=7.7Hz)、5.50(s、2H)、3.76(ABq、2H、JAB=9.5Hz、ΔνAB=1
7Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.94(s、1H)、7.93(d、2H、J=7.9Hz)、7.27(s、1H)、7.17(d、2H、J=8.3Hz)、5.48(s、2H)、3.74(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)、3.06(s、3H)。
[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセトニトリル
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ8.15(s、1H)、8.07(s、1H)、5.73(s、2H)、4.31(ABq、2H、JAB=11Hz、ΔνAB=19Hz)。
5,6−ジクロロ−1−(2−メチル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.93(s、1H)、7.29(s、1H)、7.22−7.26(m、2H)、7.04−7.10(m、1H)、6.31(d、1H、J=7.9Hz)、5.33(s、2H)、3.65(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
ゾール(577mg)をDMF(6mL)に入れて、これに炭酸カリウム粉末(890mg)および臭化2−(トリフルオロメチル)ベンジル(1.54g)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に水を用いた反応消滅、EtOAcを用いた抽出そしてNa2SO4を用いた乾燥を受けさせた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製した後、ヘキサンを用いて再結晶化させることで表題の化合物をオレンジ色−褐色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.95(s、1H)、7.80(d、1H、J=7.2Hz)、7.38−7.48(m、2H)、7.29(s、1H)、6.44(d、1H、J=7.5Hz)、5.58(s、2H)、3.68(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)。
MS(M+1)=427.0
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.05(s、1H)、7.97(s、1H)、7.68(d、1H、J=8.1Hz)、7.25(s、1H)、6.59(d、1H、J=8.2Hz)、5.63(s、2H)、3.71(ABq、2H、JAB=9.7Hz、ΔνAB=17Hz)。
MS(M−1)=492.9
1−(2−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジル)−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.94(s、1H)、7.78(d、1H、J=7.1Hz)、7.69−7.77(m、1H)、7.59(d、2H、J=7.9Hz)、7.36(s、1H)、7.14−7.23(m、2H)、6.89(dd、1H、J=6.8、1.5Hz)、6.32(dd、1H、J=8.7、6.8Hz)、5.69(s、2H)、4.44(s、2H)、3.76(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
1−ビフェニル−2−イルメチル−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.84(s、1H)、7.20−7.48(m、8H)、7.43(s、1H)、6.84(d、1H、J=7.5Hz)、5.25(s、2H)、3.40(ABq、2H、JAB=9.8Hz、ΔνAB=17Hz)。
5,6−ジクロロ−1−メトキシメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)232
5,6−ジクロロ−1−メチルスルファニルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)329、(M−H)327
5,6−ジクロロ−1−メタンスルホニルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)361
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−エタノン
MS m/z(M−H)464
1−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブタン−2−オン
MS m/z(M+H)339
1−(4−クロロ−フェニル)−2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−エタノン
MS m/z(M+H)421、(M−H)419
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン
MS m/z(M−H)415
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン
MS m/z(M+H)386。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−エタノン
MS m/z(M−H)468。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(2−メトキシ−フェニル)−エタノン
MS m/z(M−H)415。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−チオフェン−2−イル−エタノン
MS m/z(M+H)393、(M−H)391。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン
MS m/z(M+H)388、(M−H)386。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(3−ニトロ−フェニル)−エタノン
MS m/z(M−H)430。
[実施例59]
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン
MS m/z(M+H)432、(M−H)430。
1−ベンジル−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)359、(M−H)357。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)427。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)443。
5,6−ジクロロ−1−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)360。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エタノン
MS m/z(M−H)443。
5,6−ジクロロ−1−ピリジン−4−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)360。
3−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
MS m/z(M+H)384;(M−H)382。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
269mg、1ミリモル)をDMF(5ml)に入れることで生じさせた0℃の溶液にNaH(60%)(60mg、1.5ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、この反応混合物にα−ブロモ−o−トルニトリル(294mg、1.5ミリモル)を0℃で加えた。その反応温度を25℃に上昇させた後、その反応混合物の撹拌を18時間実施した。NH4Cl(水溶液)を加えた後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留出させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 0%から60%)で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS m/z(M+H)384。
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−エタノン
MS m/z(M+H)466。
4−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−ベンゾニトリル
MS m/z(M−H)381。
5,6−ジクロロ−1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M−H)377。
5,6−ジクロロ−1−(3−フルオロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)377。
5,6−ジクロロ−1−(3−クロロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)393。
5,6−ジクロロ−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M−H)393。
5,6−ジクロロ−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)393。
5,6−ジクロロ−1−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)425。
5,6−ジクロロ−1−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M+H)443。
5,6−ジクロロ−1−(5−メチル−イソキサゾール−4−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M−H)363。
5,6−ジクロロ−1−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ4.26(ABq、2H、JAB=10.7Hz、ΔνAB=18Hz)、5.65(s、2H)、6.24(t、2H、J=2.1Hz)、7.20(d、2H、J=8.6Hz)、7.34(t、2H、J=2.2Hz)、7.55(d、2H、J=8.6Hz)、7.90(s、1H)、8.02(s、1H)。
1−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブタン−2−オンオキシム
MS m/z(M−H)354。
1−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
MS m/z(M−H)463。
5,6−ジクロロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
ンで希釈した。沈澱物を濾過した後、乾燥させることで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS m/z(M+H)389;(M−H)387。
1−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ブタン−2−オール
MS m/z(M+H)341。
1−(4−ブロモ−ベンジル)−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
題の化合物を濃淡のない明褐色固体として得た。
MS m/z(M+H)438。
4−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル
1H NMR(300MHz、d6−DMSO):δ1.29(t、3H、J=7.1Hz)、4.22(ABq、2H、JAB=10.6Hz、ΔνAB=18.4Hz)、4.29(q、2H、J=7.1Hz)、5.75(s、2H)、7.20(d、2H、J=8.3Hz)、7.84(s、1H)、7.92(d、2H、J=8.4Hz)、8.03(s、1H)。
1−(2−ブロモ−ベンジル)−5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
aH(60%)(120mg、3ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、この反応混合物に4−(ブロモメチル)−安息香酸エチル(729.3mg、3ミリモル)およびヨウ化カリウム(498mg、3ミリモル)を0℃で加えた。その反応温度を25℃に上昇させた後、その反応混合物の撹拌を18時間実施した。NH4Cl(水溶液)を加えた後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で留出させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 0%から60%)で表題の化合物を白色の固体として得た。
MS m/z(M+H)439。
1−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ10.51(br s、1H)、δ7.37(br d、2H)、δ5.36(q、J=6.9Hz、1H)、δ5.16(br s 1H)、δ2.35(s、6H)。
C11H11F3N2Oとして計算したMS:244.08
測定MS:245(M+H);243(M−H)。
1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
モル)と3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸(7.00g、48.6ミリモル)を6NのHCl(9mL、54ミリモル)に窒素雰囲気下で入れて懸濁させた。この反応物を激しく撹拌しながら108℃に18時間加熱した後、室温になるまで冷却した。その反応物を水(100mL)そして酢酸エチル(100mL)で希釈した後、重炭酸ナトリウム(6.90g、81.00ミリモル)を分割してゆっくり加えることで反応を消滅させた。その水層を分離した後、それに酢酸エチル(3x40mL)を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にし、水(30mL)そして食塩水(30mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで褐色の粗固体を得た後、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%酢酸エチル/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.74(d、J=6.7Hz、1H)、δ7.49(d、J=9.5、1H)、δ5.41(q、J=6.8Hz、1H)、δ5.16(br s 1H)、δ2.35(s、6H)。
C9H5ClF4N2Oとして計算したMS:268.00
測定MS:269(M+H);267(M−H)。
1−(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.83(d、J=6.7Hz、1H)、δ7.77(d、J=9.5Hz、1H)
C9H3ClF4N2Oとして計算したMS:265.99
測定MS:265、267(M−H)。
1−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.35(m、1H)、δ7.21(m、1H)、δ5.44(q、J=6.8Hz、1H)
C9H5F5N2Oとして計算したMS:252.03
測定MS:253(M+H);251(M−H)。
1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.80(s、2H)、δ5.43(q、J=6.8Hz、1H)
C9H5Cl2F3N2Oとして計算したMS:283.97
測定MS:285、287(M+H);283、285(M−H)。
3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニル−プロピオン酸1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルエステルのジアステレオマー
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ11.19(br s、1H)、δ7.87(br s、1H)、δ7.77(br s、1H)、δ7.51−7.37(一連のm、5H)、δ6.76(q、J=6.4Hz、1H)、δ3.61(s、3H)
C19H12Cl2F6N2O3として計算したMS:500.01
測定MS:501、503(M+H);499、501(M−H)。
[α]D 20=−22;c=メタノール中0.306。
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ11.18(br s、1H)、δ7.91−7.81(br m、2H)、δ7.58−7.45(一連のm、5H)、δ6.78(q、J=6.3Hz、1H)、δ3.53(s、3H)
C19H12Cl2F6N2O3として計算したMS:500.01
測定MS:501、503(M+H);499、501(M−H)。
[α]D 20=−49;c=メタノール中0.314。
1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ8.01(s、1H)、δ7.83(br
s、2H)
C9H3Cl2F3N2Oとして計算したMS:281.96
測定MS:281、283(M−H)。
1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンオキシム
1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.33−7.64(一連のs、2H)
C9H4Cl2F3N2Oとして計算したMS:296.96
測定MS:296、298(M−H)。
1−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.65(s、1H)、δ7.52(s、1H)、δ5.40(q、J=6.9Hz、1H)、δ2.46(s、3H)
C10H8ClF3N2Oとして計算したMS:264.03
測定MS:265、267(M+H);263、265(M−H)。
1−(5−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.86(br s、1H)、δ7.69(br s、1H)、δ7.54(br s、1H)、δ2.47(s、3H)
C10H6ClF3N2Oとして計算したMS:262.01
測定MS:261、263(M−H)。
1−(5−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.65(n d、J=1.5、1H)、δ7.58(d、J=8.6、1H)、δ7.27(dd、J=6.6、2.0、3H)、δ5.42(q、J=6.9Hz、1H)
C9H6ClF3N2Oとして計算したMS:250.01
測定MS:251、253(M+H);249、251(M−H)。
2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
た後、重炭酸ナトリウム(5.19g;62.0ミリモル)を分割してゆっくり加えることで反応を消滅させた。その水層を分離した後、それに酢酸エチル(3x40mL)を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にし、水(30mL)そして食塩水(30mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで暗色の粗固体を得た後、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%酢酸エチル/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を暗褐色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ8.27(s、1H)、δ8.14(s、1H)、δ5.54(q、J=6.9Hz、1H)
C11H5F6N3Oとして計算したMS:309.03
測定MS:310(M+H);308(M−H)。
1−(5,6−ジニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ8.29(s、2H)、δ5.55(q、J=6.8Hz、1H)
C9H5F3N4O5として計算したMS:306.16
測定MS:305(M−H)。
1−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール
リモル)を6NのHCl(5mL;30ミリモル)と水(4mL)に窒素雰囲気下で入れて懸濁させた。この反応物を激しく撹拌しながら108℃に18時間加熱した後、室温になるまで冷却した。その反応物を水(40mL)そして酢酸エチル(40mL)で希釈した後、重炭酸ナトリウム(3.84g;46.0ミリモル)を分割してゆっくり加えることで反応を消滅させた。その水層を分離した後、それに酢酸エチル(3x30mL)を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にし、水(30mL)そして食塩水(40mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで暗オレンジ色の粗固体を得た後、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;30%酢酸エチル/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を明オレンジ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.15(br s、1H)、δ7.06(br s、1H)、δ5.34(q、J=6.8Hz、1H)
C11H11F3N2O3として計算したMS:267.07
測定MS:277(M+H);275(M−H)。
3−(5,6−ジクロロ−2−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.74(s、2H)、δ3.28(q、J=15、1H)、δ3.15(d、J=15、1H)、δ1.37(s、3H)
C11H19Cl2F3N2Oとして計算したMS:312.00
測定MS:313、315(M+H);311、313(M−H)。
5,6−ジクロロ−2−(1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.65(s、1H)、δ6.28(dq、J=37、6.0Hz、1H)
C9H5Cl2F4N2として計算したMS:285.97
測定MS:287、289(M+H);285、287(M−H)。
5,6−ジクロロ−2−(ペンタフルオロエチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.94(s、2H)
C9H3Cl2F5N2として計算したMS:303.96
測定MS:305、307(M+H);303、305(M−H)。
4−[5,6−ジクロロ−2−(トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イ
ルメチル]−ベンズアルデヒド
C17H11Cl2F3N2Oとして計算したMS:389.02
測定MS:389、387(M+H);385、387(M−H)。
(+)−1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.80(s、2H)、δ5.43(q、J=6.8Hz、1H)
C9H5Cl2F3N2Oとして計算したMS:283.97
測定MS:285、287(M+H);283、285(M−H)。
[α]D 20=+29;c=MeOH中0.196。
(−)−1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−)2,2,2−トリフルオロ−エタノール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.80(s、2H)、δ5.43(q、J=6.8Hz、1H)
C9H5Cl2F3N2Oとして計算したMS:283.97
測定MS:285、287(M+H);283、285(M−H)。
[α]D 20=−27;c=MeOH中0.183。
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール
1H NMR(400MHz、CD3CN)δ7.78(s、2H)、δ3.87(q、J=10.7Hz、2H)
C9H5Cl2F3N2として計算したMS:267.98
測定MS:269、271(M+H);267、269(M−H)。
生体内検定における腹側前立腺および精嚢重量
未成熟(約50g)の去勢オスSprague Dawleyラット(Charles
River)を試験化合物(通常は30%のシクロデキストリンまたは0.5%のメチルセルロース媒体に入れて0.3mLの体積で40mg/kg経口投与)およびプロピオン酸テストステロン(襟首の所に胡麻油中0.1mLの体積で2mg/kg皮下注射投与)で5日間に渡って日に1回ずつ処置した。6日目にラットを二酸化炭素窒息で安楽死させた。腹側前立腺および精嚢を取り出した後、湿った状態の重量を測定した。試験化合物の活性をテストステロンで増加させた組織重量の抑制パーセントとして決定し、媒体で処置した対照群をゼロパーセントとしそしてテストステロン単独で処置した対照群を100%とした。
生体内検定における腹側前立腺および肛門挙筋重量
成熟(150から200g)した去勢オスSprague Dawleyラット(Ch
arles River)を試験化合物(通常は30%のシクロデキストリンまたは0.5%のメチルセルロース媒体に入れて1mLの体積で所望投薬量である30mg/kgに及ぶ量で強制経口投与)またはプロピオン酸テストステロン(襟首の所に胡麻油中0.1mLの体積で5mg/kg皮下注射投与)または媒体(30%のシクロデキストリンまたは0.5%のメチルセルロースを1mL経口投与)で14日間に渡って日に1回ずつ処置した。15日目にラットを二酸化炭素窒息で安楽死させた。腹側前立腺および肛門挙筋を取り出した後、湿った状態の重量を測定した。
経口用組成物の具体的な態様として、実施例1と同様にして調製した化合物#7を100mg用いて、これをサイズOの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である580から590mgになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。
Claims (3)
- R1が水素であり、
R2がクロロであり、
R3がクロロであり、
aが0であり、
R10とR11が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−C(O)−を形成し、
R12がトリフルオロメチルである、
請求項1に記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。 - 1−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
5,6−ジクロロ−1−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
2−[5,6−ジクロロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
から選択される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
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