CN1058014C - 新的杂环螺环化合物,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

下式的新型杂环螺环化合物及相应的对映体和非对映异构体，以及它们与适当的酸形成的生理上可接受的盐：
式中：
-Ar,R,R’,A和Het如说明书中定义。
本发明产品可以用于治疗。

Description

新的杂环螺环化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的杂环螺环化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明尤其涉及式I的杂环螺环化合物：式中：-Ar代表：a)单环或双环芳香烃基，其任意被一个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代，或b)单环或双环杂环基，其含有1-3个选自氧，氮和硫的杂原子，而且任意被一个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，三氟甲基和苯基的取代基取代；-R代表氢原子或羟基；-R’代表氢原子或选自直链或支链(C1-C5)烷基，苯基，苯基-(C1-C5)烷基，(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C5)烷基的基团，每个基团是未取代的或被一个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或-R和R’与它们连接的碳原子一起代表羰基；-A代表：
·单键，
·羰基，或
·有1-5个碳原子的直链烃链，它可以任意含有氧原子和/或任意被一个或两个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和氧基的取代基取代；和
Figure C9610029200081
代表含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5元杂环，该杂环是未取代的或被一个或两个选自基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羟基，氧基，硫基，氨基，硫代，氨基(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
式I的某些化合物含有一个或多个不对称原子，因此它们可以是对映体或非对映异构体形式，它们同样构成本发明一部分。
此外，含有一个或多个胺官能团的式I化合物可以与药物上可接受的酸转化成加成盐，这些酸如盐酸和富马酸。这些盐也属于本发明范围。
最接近本发明的现有技术是美国专利3 399 192，其涉及下式螺〔4，5〕癸烷化合物：式中R″具体代表苯基烷基，其中：-苯基部分可以被取代但不被出现在式I中的基团ArCH2O-取代，和一烷基部分可以任意含有氧原子或羟基。
所说螺〔4，5〕癸烷化合物是某些化学介体如5-羟色胺，组胺和舒缓激肽的拮抗剂。
本发明化合物与上面定义的螺〔4，5〕癸烷化合物不同，无论是它们的化学结构还是它们的药理和治疗活性，本发明化合物表现出对5-脂肪氧合酶有抑制效果。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其特征在于：A)式II化合物与式III化合物反应，得到式Ia化合物；式中：-R，R’和
Figure C9610029200092
定义如上，-A’代表：
·单键，或
·有1-4个碳原子的直链烃链，它可以任意含有氧原子和/或任意被一个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羟基和氧基的取代基取代，和-R″代表氢原子或直链或支链(C1-C4)烷基；
             Ar-CH2-X      (III)式中：-Ar定义如上，和-X代表卤原子，如氯或溴原子；
Figure C9610029200101
式中Ar，R，R’，A’，R″和
Figure C9610029200102
定义如上；或B)式IV化合物
Figure C9610029200103
式中
Figure C9610029200104
定义如上，a)与式V化合物反应，得到上面定义的式Ia化合物，
Figure C9610029200105
式中：-Ar，R，R’，A’和R″定义如上，和-X’代表卤原子，如溴或氯原子，或甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；b)或在还原剂如氢化硼存在下与式VI化合物反应，得到上面定义的式Ia化合物，式中Ar，R，R’，A’和R″定义如上；c)或与式VII化合物反应，得到式Ib化合物，
Figure C9610029200111
式中：-Ar，R，R’和A’定义如上，和-Y代表-COOH或COCl，式中Ar，R，R’，A’和
Figure C9610029200113
定义如上；d)或与式VIII化合物反应，得到式Ic化合物，
Figure C9610029200114
式中Ar和R’定义如上；
Figure C9610029200115
式中Ar，R’和
Figure C9610029200116
定义如上。
式Ia，Ib和Ic全部化合物形成了全部式I化合物。
式II与式III化合物的反应在溶剂如甲乙酮，二甲基甲酰胺或乙腈中进行是特别有利的，反应温度为50-100℃，并且存在在反应中形成的氢酸的受体。
下列物质可作为氢酸的受体，例如，碱金属碳酸盐如碳酸钾，在碱金属碘化物存在下，或三乙胺。
式IV与式V化合物的反应优选在溶剂如丙酮，乙腈或二甲基甲酰胺中进行，反应温度为50-120℃，在反应中形成的氢酸的受体存在下。可用的受体如过量的式IV化合物，二甲基氨基吡啶或三乙胺。
式IV与式VI化合物的反应可在质子惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行，在还原剂如三乙酸基硼氢化钠存在下，反应温度为15-45℃。
在酸催化剂如4-甲基苯基磺酸存在下，在芳香族溶剂如甲苯中缩合式IV和式VI化合物也是可行的。作为中间体形成的烯胺既可以用化学还原剂如氰基硼氢化钠还原，也可以在催化剂如炭载钯或Raney镍存在下，通过在低沸点醇如乙醇中氢化而还原。
式IV与式VII化合物的反应进行的条件是：-当Y代表COOH时，在偶合剂如二甲基甲酰胺中的二环己基碳化二亚胺存在下，或在1-丙基膦酸这样的环酐存在下，根据H.Wissmann和H.J.Kleiner在Angew.Chem.Int.Ed.En-gl.，19(1980)No.2，p.133中所述方法进行；或-当Y代表COCl时，在氢酸受体如三乙胺或二甲基氨基吡啶存在下，在质子惰性溶剂如乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，或在碱性溶剂如吡啶中进行。
式IV与式VIII化合物的反应优选在低沸点醇如甲醇或乙醇中进行，反应温度为40-100C，Lewis酸如三氟化硼可任意存在。
所用起始原料为已知产品或用常规方法从已知化合物制备的产品。
根据下面方法得到式II化合物：-在极性质子惰性溶剂如乙腈或甲乙酮中，在氢酸受体如过量的式IV化合物或碱金属碳酸盐存在下，通过式IX化合物与上面定义的式IV化合物反应得到，
Figure C9610029200131
式中R，R’，R″和X定义如上；或-通过式X化合物脱保护得到，
Figure C9610029200132
式中：
-R，R’，R″，A’和
Figure C9610029200133
定义如上，和
-Q是不稳定的保护基，如甲基或苄基。
脱保护可以在Lewis酸如三溴化硼存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷中进行。
当Q是苄基时，脱保护也可以在氢化催化剂如炭载钯或炭载氢氧化钯存在下，在低沸点醇如乙醇中通过氢化实现。
式III化合物为文献中所述的已知产品，并且一般是商品化的。
在合成实施例所述化合物时所用的式IV化合物是用文献中所述方法制备的，并列于下表。
Figure C9610029200141
式V化合物是通过式XI化合物
Figure C9610029200151
式中Ar，R，R’，A’和R″定义如上，与卤化剂如亚硫酰氯或五氯化磷或与三苯基膦，在CCl4或乙腈中的溴存在下，根据J.Hooz等人在Can.J.Chem.，46，86-87(1968)或Schaeffer等人在Org.Synth.coll，Vol.V，249所述方法反应得到；或与磺酰卤如甲苯磺酰氯在碱性溶剂如吡啶中和5-25℃温度下反应得到。
式XI化合物是通过式XII化合物与上面定义的式III化合物反应得到。
Figure C9610029200152
式中R，R’，A’和R″定义如上，该反应可以这样进行：-在低分子量酰胺或酮如二甲基甲酰胺或甲乙酮中，在碱金属碳酸盐如碳酸钾或有机碱如三乙胺存在下，在10-70℃温度下进行；-或在二氯甲烷中，在水，碱金属碳酸盐如碳酸钾和季铵卤化物如Adogens存在下，在10-40℃温度下进行。
至于式VI化合物，它可以用于下面实施例中所述化合物的合成中：式VIa化合物：
Figure C9610029200161
式中Ar和R’定义如上，是根据E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在Lewis酸存在下，通过异构化上面定义的式VIII化合物得到的。
式VIII化合物是通过式XIII化合物
Figure C9610029200162
式中Ar和R’定义如上，与二甲基亚砜中的三甲基碘化锍或三甲基氧化锍碘化物，根据E.J.Corey和M.Chaykovsky在J.Am.Chem.Soc.87，6，(1965)中所述方法，在氢化钠存在下反应得到。
式XIII化合物是通过式XIV化合物
Figure C9610029200163
式中R’定义如上(该化合物取决于R’的含义，既可以是商品也可以是文献中记载的)，与上面定义的式III化合物，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在氢酸受体如碳酸钾存在下反应得到。式VIb化合物
Figure C9610029200171
式中：-Ar定义如上，且-R’1代表氢原子或选自苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C5)烷基的基团，这些基团中的每个是未取代的或被-个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代，是根据Muraki和Mukaiyama在Chem.Lett.(1975)，215中所述方法，通过式XV化合物
Figure C9610029200172
式中：-Ar和R’1定义如上，且-Alk代表(C1-C5)烷基，与二异丁基氢化铝反应得到。
R’1代表氢原子的式XV化合物被称之为式XVa化合物，
Figure C9610029200173
其中Ar和Alk定义如上，它是通过式XVI化合物(式XVI化合物是已知产品)
Figure C9610029200181
式中Alk定义如上，与上面定义的式III化合物，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在氢酸受体如碳酸钾存在下反应得到；
R’1不代表氢原子的式XV化合物被称之为式XVb化合物，
Figure C9610029200182
式中：-Ar和Alk定义如上，且-R″1除了不代表氢以外其它与R’1含义相同，它是通过上面定义的式VIa化合物与式XVII的卤化物反应得到，
               R″1-X       (XVII)式中R″1和X定义如上，该反应在强碱如氨化钠存在下，在适当溶剂如甲苯中进行。
式VII化合物是从式XVIII化合物合成的，式中Ar，R，R’，A’和Alk定义如上，如果用碱金属氢氧化物如氢氧化钠水解，则得到式VIIa化合物，
Figure C9610029200191
式中Ar，R，R’和A’定义如上，再用常用于将羧酸转化成酰卤的试剂如亚硫酰氯或五氯化磷处理，则得到式VIIb化合物，式中Ar，R，R’和A’定义如上。
所有式VIIa和式VIIb化合物形成所有式VII化合物。
式XVIII化合物是通过式XIX化合物
Figure C9610029200193
式中R，R’，A’和Alk定义如上，与上面定义的式III化合物反应得到，该反应在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在氢酸受体如碳酸钾存在下进行。
如此得到的式I化合物可以在硅胶(Amicon 35-70μ)上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，或通过盐的形成和结晶纯化。
某些式I化合物产生的生理上允许的盐也属于本发明范畴。
本发明化合物具有有价值的药理和治疗性质。
特别地，本发明化合物已在体外和体内(ex vivo)表现出对5-脂肪氧合酶的抑制活性。
5-脂肪氧合酶是花生四烯酸代谢第一阶段的酶，它导致白三烯(leukotriene)的合成。第一阶段中5-氢过氧二十碳四烯酸(5(S)-HPETE)被合成，它被转化成不稳定的环氧化物白三烯A4(LTA4)。LTA4通过酶催水合作用被转化成白三烯B4，或通过与谷胱甘肽的共轭作用转化成白三烯C4，接着水解蛋白分解，形成LTD4和LTE4(见：Samuelsson B.and C.D.Funk，Enzymes In-volved in the Biosynthesis of leukotriene B4，The Journal of Bio-chemistry，Vol.264，No.33，p.19469-19472，1989)。上述白三烯是在各种疾病的病理生理学方面起着重要作用的脂类物质。
由于抑制了5-脂肪氧合酶，导致白三烯合成的第一阶段便构成目的在于限制那些脂类效果的治疗方法。因此，具有5-脂肪氧合酶抑制活性的化合物可用于治疗上述白三烯起主导作用的人类疾病，例如，特别是皮肤病如湿疹和牛皮癣(见：Lewis R.A.，Austen K.F.and R.J.Soberman，Leukotrienes and Other Prod-ucts of the 5-Lipoxygenase Pathway.The New England Journalof Medicine，Vol.323，No.10，p.645-655，1990)。
本发明还涉及含有式I化合物或其生理上可接受的盐作为活性组分和与一种或多种适当的药物赋形剂混合或联合形成的药物组合物，赋形剂包括，例如，葡萄糖，乳糖，淀粉，乙基纤维素，硬脂酸镁或可可油。
该药物组合物通常以单位剂量形式存在。它们可以每公斤体重0.001-25mg活性组分的治疗剂量静脉给药，也可以每公斤体重0.01-100mg活性组分口服给药。
下列实施例用以说明本发明。熔点用Kofler热盘(K)或毛细管(cap)测定。实施例18-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
将12.5g(0.058mol)2-氯甲基喹啉盐酸盐，9.8g 3-羟基苯乙醇，8g碳酸钾，8g氢氧化钠，150ml二氯甲烷和5g Adogene 624装入一个烧瓶。室温下搅拌16小时。混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物在1.5升硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脱剂，得到8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇，产率：53％。
将8.6g 2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙醇溶解于200ml二氯甲烷。加入9.8g三苯基膦，然后在10℃加入1.9g溶解于50ml二氯甲烷的溴。室温下搅拌16小时。将混合物浓缩至干，残余物溶解于乙醚。混合物用10％碳酸钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。再浓缩至干，剩余物在450g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷作洗脱剂，得到7.7g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，产率：72％。
将2.4g 1-溴-2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙烷，2.2g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，0.4g碘化钾和100ml乙腈装入烧瓶。将混合物加热回流16小时，再浓缩至干。剩余物溶解于二氯甲烷，混合物用10％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物从乙醇和乙醚的混合物结晶，得到1.6g 8-{2-〔3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：132-136℃。产率：54％。实施例2-4
用实施例1所述方法制备下列实施例的化合物：2)8-{2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：186-189℃。3)8-{2-〔4-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：228-230℃。4)8-{2-〔3-〔(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基)甲氧基〕苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：160-162℃。实施例5(R，S)-8-{2-羟基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
Figure C9610029200221
步骤A
将43.5g(0.2mol)4-溴乙酰基苯酚，62.4g(0.4mol)3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和1500ml甲基乙基酮装入一个烧瓶。将混合物加热回流14小时。冷却混合物，吸滤晶体，用10％碳酸钠溶液然后用水洗涤。在67Pa和50℃干燥，得到34.8g 8-{2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：250℃。
将20g 8-{2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，69ml 1N盐酸，100ml甲醇，300ml水和7g 5％炭载钯装入Parr氢化器。氢化过程在7×105Pa和室温下进行。滤掉催化剂并浓缩至干。剩余物溶解于水并用氢氧化钠将其碱化。吸滤沉淀，用水洗涤并在67Pa和50℃干燥，得到14.5g(R，S)-8-{2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：213-214℃。产率：72％。步骤B标题化合物的制备
将1.47g(R，S)-8-{2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，1.1g 2-氯甲基喹啉盐酸盐，1.53g碳酸钾和50ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶。室温下搅拌16小时，然后将混合物浓缩至干。将剩余物溶解于10％碳酸钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物在200g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脱剂。剩余物从乙醇重结晶，得到1g标题化合物。m.p.(cap)：150-155℃。产率：46％。实施例6(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
Figure C9610029200241
将60g(0.3mol)4-羟基二苯酮，42g苄基氯，45.6g碳酸钾，0.5g碘化钾和1L二甲基甲酰胺装入一个烧瓶。室温下搅拌72小时。过滤混合物，并在不超过30℃的条件下将混合物浓缩至干。将剩余物溶解于二氯甲烷，用10％碳酸钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤。用硫酸钠干燥混合物，并将其浓缩至干，得到85g 4-苄氧基二苯酮。产率：99％。
将预先用戊烷洗涤的4.8g 60％氢化钠装入一个三颈烧瓶。加入26.4g三甲基氧化锍碘化物，并用10分钟在室温下加入二甲亚砜。将混合物搅拌30分钟，然后用10分钟加入溶解于100ml二甲亚砜的28.8g 4-苄氧基二苯酮。将混合物在50℃加热3小时，加入300ml水，并用乙醚萃取。将醚相用硫酸钠干燥并浓缩至干。将剩余物溶解于300ml二氯甲烷，并加入6.8ml三氟化硼醚合物。混合物在室温下搅拌过夜并水解。有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩至干后剩余物在530g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/环己烷混合物(50/50)作洗脱剂，得到10.1g(R，S)-2-苯基-2-(4-苄氧基苯基)乙醛。产率：33％。
将4.5g(0.015mol)(R，S)-2-苯基-2-(4-苄氧基苯基)乙醛，2.3g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和100ml二氯甲烷装入一个三颈烧瓶，再在室温下加入7.05g三乙酸基硼氢化钠。将混合物搅拌16小时并用10％碳酸钠溶液洗涤。加入100ml 1N盐酸，吸滤混合物，用水然后用乙醚洗涤沉淀，得到6.0g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐。
将4.0g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，250ml甲醇和1g炭载氢氧化钯装入Parr氢化器。氢化过程在4×105 Pa和50℃进行。滤掉催化剂并浓缩至干。剩余物在20℃/67Pa干燥，得到4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羟基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐。产率：92％。
将4.0g(R，S)-8-〔2-(4-羟基苯基)-2-苯基乙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，2.7g 2-氯甲基喹啉盐酸盐，3.45g碳酸钾和120ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶。室温下搅拌16小时，将混合物在35℃以下浓缩至干。剩余物溶解于二氯甲烷，并用碳酸氢钠溶液然后用氯化锂溶液洗涤，用硫酸钠干燥。剩余物在400g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脱剂。
将有用的级分浓缩至干，剩余物溶解于乙醇。用乙醇/盐酸酸化混合物至pH5。吸滤混合物，用乙醇洗涤，在40℃和67Pa干燥，得到3.6g(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷一盐酸盐。产率：59％。m.p.(cap)：242-244℃。实施例7-21
用实施例6所述方法制备下列实施例的化合物：7)(R，S)-8-{2-〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：150-152℃。8)(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二盐酸盐(冻干物)。9)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：166-168℃。10)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-8-氮杂-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷二盐酸盐，m.p.(cap)：110℃(dec)。11)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-1，8-二氮杂-3-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：160-162℃。12)(R，S)-3-(2-苯基乙基)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：110-112℃。13)(R，S)，(R，S)-4-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氯杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：156-158℃。14)(R，S)-8-{2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-苯基乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：166-168℃。15)(R，S)-3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷三盐酸盐，m.p.(cap)：175℃(dec)。16)(R，S)-3-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：120-122℃。17)(R，S)-3-乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：124-126℃。18)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮杂-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：114-116℃。19)(R，S)-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：198-200℃。20)(R，S)-2-苯基乙基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮杂-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：123-125℃。21)(R，S)-2-甲基-8-{2-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-2，8-二氮杂-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：150-152℃。实施例22(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧螺〔4，5〕癸烷二盐酸盐
将3 2g 4-氯-4’-苄氧基二苯酮和350ml四氢呋喃装入一个三颈烧瓶。将混合物冷却至5℃后加入溶解于20ml水的7.6g硼氢化钠。在20℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，浓缩至干后得到32g(R，S)-(4-苄氧基)-(4-氯苯基)甲醇。产率：100％。
将11g(0.034mol)(R，S)-(4-苄氧基)-(4-氯苯基)甲醇和200ml亚硫酰氯装入一个三颈烧瓶。将混合物在50℃加热1小时，然后浓缩至干。加入甲苯，并将混合物再次浓缩以除去过量亚硫酰氯。在剩余物中加入11.7g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷和150ml甲苯。回流下搅拌16小时。将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷并用碳酸氢钠溶液洗涤。混合物用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-苄氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。产率75％。
将12g(R，S)-8-〔(4-氯苯基)-(4-苄氧基苯基)甲基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，100ml二氯甲烷和8.7g N-乙基吗啉装入一个三颈烧瓶。将混合物冷却至5℃后加入55ml1N二氯甲烷中的三溴化硼。混合物在室温搅拌5小时，然后再加入55ml二氯甲烷中的三溴化硼。在室温搅拌24小时。将混合物冷却至5℃，并用碳酸氢钠溶液水解混合物直到pH呈碱性。用硫酸钠干燥有机相并浓缩至干。剩余物在760g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物(95/5)作洗脱剂，得到3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羟基苯基)甲基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。产率：34％。
将3.5g(R，S)-8-〔4-氯苯基-(4-羟基苯基)甲基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，3g碳酸钾，0.2g碘化钾，2.3g 2-氯甲基喹啉盐酸盐和120ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶。在60℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用10％碳酸钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥。剩余物在760g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脱剂。将有用的级分浓缩至干，在剩余物中加入乙醇化(ethanolic)氯化氢。出现结晶后吸滤晶体，用乙醚洗涤，并在40℃和67Pa干燥，得到4.8g(R，S)-8-{(4-氯苯基)-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷二盐酸盐。m.p.(cap)：214-216℃。产率：84％。实施例23-27
用实施例22所述方法制备下列实施例的化合物：23)(R，S)-8-{〔4-(萘-2-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：126-128℃。24)(R，S)-8-{苯基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：184-186℃。25)(R，S)-8-{〔4-(1-甲基-2-氧代-1H-喹啉-6-基甲氧基)苯基〕苯基甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：162-164℃。26)(R，S)-8-{苯基-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：190-192℃。27)(R，S)-8-{苯基-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：200-202℃。实施例288-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
将2.9g 8-{〔2-(4-羟基苯基)-2-氧代〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.14g 2-氯甲基喹啉盐酸盐，3g碳酸钾，0.1g碘化钾和100ml二甲基甲酰胺装入一个烧瓶，在室温搅拌24小时。不加热将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷。混合物依次用10％碳酸氢钠溶液和饱和氯化锂溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物在350g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脱剂。浓缩有用的级分至干，并在乙醇中研制。进行吸滤并把晶体干燥，得到1.5g 8-{2-氧代-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：166-170℃。产率：35％。实施例298-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙酰基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
Figure C9610029200311
将4.9g 4-苄氧基苯基乙酸(0.02mol)，3.2g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，12.7ml N-乙基吗啉和100ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶。将混合物冷却至5℃，并加入13.6ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸环酐(LANCASTER Ref.：11911)。将混合物在5℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。加水并用二氯甲烷萃取该混合物，用10％碳酸氢钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤。混合物用硫酸钠干燥并浓缩至干，得到7.8g 8-〔(4-苄氧基苯基)乙酰基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。产率：100％。
将7.8g 8-〔(4-苄氧基苯基)乙酰基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷在50℃和5×105Pa下，在1.5g炭载氢氧化钯存在下，在200ml乙醇中进行氢化。滤出催化剂并浓缩至干，剩余物从150ml乙醇重结晶，得到3.0g 8-〔(4-羟基苯基)乙酰基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。产率：50％。
将2.7g(0.0093mol)8-〔(4-羟基苯基)乙酰基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，2.2g 2-氯甲基喹啉盐酸盐，2.8g碳酸钾，0.1g碘化钾和100ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶，在40℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷。混合物用10％碳酸氢钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物在480g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物(97/3)作洗脱剂。浓缩有用的级分至干，并在乙醇中研制。进行吸滤并干燥晶体，得到3.0g 8-{〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙酰基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷。m.p.(cap)：182-184℃。产率：75％。实施例30
用类似实施例20的方法制备下列化合物：8-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：188-190℃。实施例31(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，
将200ml液氨和0.9g钠装入三颈烧瓶中。加入晶体氯化铁(III)并搅拌该混合物直到蓝色消失。加入5g溶解在50ml乙醚中的苄基氯。搅拌混合物24小时直到氨完全蒸除。将剩余物溶解在乙醚中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩至干并将剩余物在480g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/环己烷混合物(50/50)作洗脱剂。得到9.8g 2-(4-苄氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，产率：63％。
将9.5g(0.026mol)2-(4-苄氧苯基)-3-苯基丙酸乙酯，40ml甲苯和30ml二氯甲烷装入三颈烧瓶中。将该混合物冷却至-70℃。在15分钟内加入44ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。将该混合物在该温度下搅拌1小时。在-70℃加入30ml甲醇和60ml水。滤出氧化铝并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩至干，得到8.2g 2-苄氧苯基-3-苯基丙醛。产率：100％。
将8.0g 2-苄氧苯基-3-苯基丙醛，4.0g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，12g三乙酸基硼氢化钠和300ml二氯甲烷装入三颈烧瓶中。室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物并用硫酸钠干燥。在过量1N盐酸存在下搅拌有机相。吸滤混合物并用乙醇洗涤。得到8g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.(cap)：234-236℃。产率：66％。实施例32(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷
Figure C9610029200341
将7g(R，S)-8-〔2-(4-苄氧苯基-3-苯基丙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐(见实施例22)在400ml甲醇中，及5×105Pa和45℃下用1.5g炭载氢氧化钯氢化。过滤混合物并浓缩至干，得到6.1g(R，S)-8-〔2-(4-羟基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐。产率：100％。
将3.2g(0.008mol)(R，S)-8-〔2-(4-羟基苯基)-3-苯基丙基〕-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，1.8g 2-氯甲基喹啉盐酸盐，3.7g碳酸钾，0.25g碘化钾和100ml二甲基甲酰胺装入三颈烧瓶。在60℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干。将剩余物溶解在二氯甲烷中，用10％碳酸钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤。用硫酸钠干燥混合物并浓缩至干。将剩余物在750g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脱剂，得到2.5g(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：154-156℃。产率：69％。实施例33-42
用类似于实施例32的方法制备下列化合物：33)(R，S)-8-{4-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：72-74℃。34)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.(cap)：176-180℃。35)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(5-苯基吡啶-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：172-174℃。36)(R，S)-8-{2-环戊基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.(cap)：240-242℃。37)(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：174-176℃。38)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：173-175℃。39)(R，S)-8-{4-(4-氯苯基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丁基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：175-177℃。40)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-硫代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：180-185℃。41)(R，S)-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮杂-3-氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：154-156℃。42)(R，S)-2-苯基乙基-8-{3-苯基-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕丙基}-2，8-二氮杂-1，3-二氧代螺〔4，5〕癸烷，m.p.(cap)：134-136℃。实施例43(R，S)-8-{环戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙酰基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐
将3.6g(0.01mol)〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕环戊基乙酸(见欧洲专利说明书034 45 19 A1)，1.6g 3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷，6.4ml N-乙基吗啉和50ml二甲基甲酰胺装入一个三颈烧瓶。将混合物冷却至5℃，再加入6.8ml 50％二氯甲烷中的1-丙烷膦酸环酐(LANCASTER Ref.：11911)。在5℃搅拌2小时，然后在室温搅拌48小时。将混合物浓缩至干，剩余物溶解于二氯甲烷。用碳酸氢钠溶液然后用饱和氯化锂溶液洗涤混合物。用硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物在240g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脱剂。有用的级分浓缩至干，并将剩余物溶解于乙醇。加入稍微过量的1N盐酸。可看到结晶产生。吸滤结晶并在60℃和67Pa干燥，得到3.2g(R，S)-8-{环戊基-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕乙酰基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷盐酸盐，m.p.(cap)：200-204℃。产率：60％。实施例44药理学研究1/方法1.1体外5-脂肪氧合酶抑制活性的测定(见：Goldyne M.E.，Burrish G.F.，Poubelle P.and Borgeat P.，Arachidonic AcidMetabolism among human mononuclear leukocytes.The Journal ofBiological Chemistry.Vol.259，No.4，p.8815-8819，1984，和New Chang C.and Gin Wensu.Stimulation of 5-LipoxygenaseActivity in Polymorphonuclear Leukocytes of Rats by C aseinateTreatment.Biochemical Pharmacology.Vol.36，No.8，p.3033-3036，1987)。
5-脂肪氧合酶抑制活性的测定是在大鼠的腹膜白细胞上进行。通过腹膜内注射12％的酪蛋白酸钠使体重在200-250g的雄性OFA大鼠(IFFA CREDO)的白细胞增多。18小时后通过洗其下腹腔来收集细胞，细胞数调节在2×106/ml。
将该细胞悬浮液在37℃，在Ca2+5×10-4M和Mg2+2×10-3M以及各种浓度的试验产品存在下，温育10分钟。然后在37℃用浓度为10-6M的钙离子载体A23187刺激细胞5分钟。对照组是用这些产物的溶剂-2％DMSO来温育细胞。
在+4℃停止反应后进行离心，通过E.I.A.方法(Staller-genes France)测定上清液中用ng/2×10-6细胞表示的LTB4的量。抑制百分比用下式计算：
Figure C9610029200381
1.2体内5-脂肪氧合酶抑制活性的测定(见：Brideau C.，ChanC.，Charleson S.，Denis D.et al.，Pharmacology of MK-0591(3-〔1-(4-chlorobenzyl)-3-(t-butylthio)-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl〕-2，2-dimethyl propanoic acid)，aPotent，Orally Active Leukotriene Biosynthesis Inhibitor.Can.J.Physiol.Pharmacol.Vol.70，p.799-807，1992)。
本发明化合物口服给药后体内白三烯生物合成的抑制性是通过研究该化合物口服给药1小时后在用钙离子载体体外刺激后大鼠的整个血液中白三烯的产量来测定的。
本发明各产品是以在羟乙基纤维素中的悬浮液形式给药，剂量为0.5％H.E.C.60μmol/kg。每种本发明产品针对一组8个不同的动物。对照组只施用0.5％H.E.C.。从每个大鼠(雄性Sprague Dawley大鼠，重150-200g，IFFA CREDO)心脏内除去血后，将1ml肝素化血在37℃用浓度为5×10-5M的钙离子载体A23187温育10分钟。然后立即离心分离血液并用400μl甲醇萃取100μl血浆。离心分离后，在N2下将上层清液蒸干，将干燥剩余物溶于缓冲溶液中，用E.I.A.法(Stallergenes France)测定LTB4。
抑制百分比用下式表示：2/结果
试验结果列于下列表中。
                                                         表1
                                      大鼠腹膜PMN对LTB4和PGE2的合成的体外抑制
LTB4  PGE2
产品实施例号  n ％抑制 IC50 n ％抑制 IC50
10-8M 4.10-8M 10-7M 10-6M 10-5M 10-5M 10-4M
 1 2.10-5M
 2 90％ 6.10-7M 1 23％ ＞10-4M
 3 ＞10-4M
 4 ＞1.6.10-6M
 5 15％ 95％ 3.10-7M 1 ＞10-4M
 6 3 21％ 60％ 93％ 100％ 3.1.10-8M 1  3％ 88％ 10-5M＜＜10-4M
 7 1 36％ ＞10-6M
 8 3 22％ 85％ 100％ 100％ 1.7.10-8M 1  32％ 72％ 10-5M＜＜10-4M
 9 1 ＞10-7M
 10 1 28％ 92％ ＞10-7M
 11 1 38％ 76％ ＞10-7M
 12 1 53％ 98％ 10-7M 1 92％ 86％ ＜10-5M
 13 1 21％ 91％ ＞10-7M
22 3 18％ 76％ 97％ 100％ 2.10-8M 1 6％ 4％ ＞10-4M
 23 1 9％ ＞10-6M
 24 1 56％ 100％ 3.6.10-8M 1 19％ 44％ ＞10-4M
 25 8％ 7％ ＞1.6.10-6M
 26 1 ＞10-7M
 28 1 37％ ＞10-6M
 29 1 30％ 18％ ＞10-6M
 30 1 14％ ＞10-6M
 31 1 16％ ＞10-6M
 32 3 24％ 78％ 100％ 6.2.10-8M 1 92％ 10-5M＜＜10-4M
 33 2 6％ 54％ 86％ 4.910-8M 1 7％ 94％ 10-5M＜＜10-4M
 34 2 12％ 56％ 72％ 100％ 3.910-8M 1 2％ 6％ ＞10-4M
 35 1 ＞10-6M
 36 1 ＞10-7M
 43 1 8％ ＞10-7M
操作条件：用浓度为10-6M的钙离子载体(A23187)体外刺激5分钟的大鼠腹膜PMN对花生四烯酸的代谢。在用离子载体刺激之前用本发明产品温育细胞10分钟。用EIA方法对LTB4测定。参考产物：当试验在相同条件下进行时，剂量为10-4M的苯螺旋酮或8-(2-苯基乙基)-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺〔4，5〕癸烷是非活性的。表2大鼠整个血液中LTB4的合成的体内抑制，1小时
产品实施例号(60μmol/kg p.o.) ％抑制
6 64％
8 46％
22 17％
24 41％
32 55％
33 48％
34 58％
操作条件：相对于全部对照组的平均值n＝31取血前1小时p.o.施用试验物n＝8用浓度为5×10-5M的钙离子载体(A23187)体外刺激大鼠全部血液10分钟。用EIA方法对LTB4测定。

Claims (11)

1.式I的杂环螺环化合物及可能存在的相应的对映体和非对映异构体，以及式I化合物与适当的酸形成的生理上可接受的盐：
Figure C9610029200021
式中：-Ar代表：a)苯基或萘基，或b)单环或双环杂环基，其含有1个氮原子，而且任意被一个或多个选自卤原子和基团(C1-C5)烷基，苯基和氧代的取代基取代；-R代表氢原子或羟基；-R’代表氢原子或选自直链或支链(C1-C5)烷基，苯基，苯基(C1-C5)烷基，(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C5)烷基的基团，这些基团中的每个是未取代的或被卤原子取代；或-R和R’与它们连接的碳原子一起代表羰基；-A代表：
·单键，
·羰基，或
·有1-5个碳原子的直链烃链；和
Figure C9610029200022
代表含有1-2个选自氧和氮的杂原子的5元杂环，该杂环是未取代的或被一个或两个选自基团(C1-C5)烷基，氧代，硫代，(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基和二(C1-C5)烷基氨基(C1-C5)烷基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{2-苯基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷及其盐酸盐。
3.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{2-(4-氯苯基)-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷及其盐酸盐。
4.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{(4-氯苯基)-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷及其盐酸盐。
5.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{苯基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]甲基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷。
6.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{3-苯基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷。
7.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{4-苯基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丁基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷。
8.权利要求1的化合物，为(R，S)-8-{3-(4-氯苯基)-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丙基}-3，8-二氮杂-1-氧杂-2-氧代螺[4，5]癸烷及其盐酸盐。
9.权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于：
A)式II化合物与式III化合物反应，得到式Ia化合物；
Figure C9610029200041
式中：-R，R’和 同权利要求1定义，-A’代表：
·单键，或
·有1-4个碳原子的直链烃链，和-R″代表氢原子或直链或支链(C1-C4)烷基；
           Ar-CH2-X     (III)式中：-Ar定义如权利要求1，和-X代表卤原子，
Figure C9610029200043
式中Ar，R，R’，A’，R″和 定义如上；或B)式IV化合物
Figure C9610029200045
式中 定义如上，a)与式V化合物反应，得到上面定义的式Ia化合物，式中：-Ar，R，R’，A’和R″定义如上，和-X’代表卤原子或甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；b)或在还原剂存在下与式VI化合物反应，得到上面定义的式Ia化合物，
Figure C9610029200051
式中Ar，R，R’，A’和R″定义如上；c)或与式VII化合物反应，得到式Ib化合物，式中：-Ar，R，R’和A’定义如上，和-Y代表-COOH或COCl，
Figure C9610029200053
式中Ar，R，R’，A’和
Figure C9610029200054
定义如上；d)或与式VIII化合物反应，得到式Ic化合物，
Figure C9610029200055
式中Ar和R’定义如上，
Figure C9610029200061
式中Ar，R’和
Figure C9610029200062
定义如上。
10.对酶5-脂肪氧合酶具有抑制活性的药物组合物，该组合物包含作为活性组分的一种根据权利要求1-8中任意一项的化合物与一种或多种适当的药物赋形剂。
11.用于治疗涉及白三烯代谢的疾病的药物组合物，该组合物包含作为活性组分的一种根据权利要求1-8中任意一项的化合物与一种或多种适当的药物赋形剂。
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