KR20070063043A - 칼슘 채널 차단제로서의 4-페닐술폰아미도피페리딘 - Google Patents

칼슘 채널 차단제로서의 4-페닐술폰아미도피페리딘 Download PDF

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젱밍 첸
더요우 샤
레이키아 태페스
사무엘 에프 빅토리
존 더블유 에프 화이트헤드
샤오밍 쥬
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유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피페리디닐 화합물
Figure 112007035478277-PCT00069
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1-R3 및 Z은 명세서 내에 나타낸 바와 같다. 본 발명은 또한 N-형 칼슘 채널 조절제 또는 차단제로서 이러한 화합물을 확인하는데 유용한 분석 방법을 지시한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 상기 분석 방법에 의해 확인된 화합물들, 및 칼슘 채널 특히 N-형 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 이러한 화합물의 용도를 지시한다. 본 발명의 화합물들은 특히 통증 치료에 유용하다.
칼슘 채널, 통증, 피페리디닐 화합물

Description

칼슘 채널 차단제로서의 4-페닐술폰아미도피페리딘{4-PHENYLSULFONAMIDOPIPERIDINES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 약물 화학 분야이다. 본 발명은 신규 피페리디닐 화합물 및 칼슘(Ca2+) 채널의 차단제로서 작용하는 이러한 화합물의 발견에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이러한 화합물을 확인하는데 유용한 고효율 스크리닝 분석 방법에 관한 것이다.
칼슘 이온은 많은 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 하고 있다. 따라서, 이들의 세포내 수준이 엄격하게, 그러나 기능적인 조절하에 유지되도록 하는 것이 필수적이다(Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, pp. 102-117 (1999)). 전압 관문 칼슘 채널(voltage-gated clacium channel; VGCC)은 세포내 빠른 칼슘 유입을 위한 중요한 매커니즘 중 하나이다. 칼슘 채널은, 이종 발현 시스템내에서 스스로 기능적인 채널을 형성할 수 있는 기공-형성 단위(α1), 및 보조 또는 조절 단위 세트로 이루어진 이종-올리고머 단백질이다. 칼슘 채널은 이들의 약리학적 및/또는 전기생리학적 특성에 기초하여 분류된다. 전압 관문 칼슘 채널의 분류는 세 그룹으로 나누어진다: (i) L-, N-, P-, 및 Q-형을 포함하는 고전압-활성(high voltage-activated; HVA) 채널; (ii) 중간(IVA) R-형 채널; 및 (iii) 저전압-활성(LVA) T-형 채널(Davila, supra). 전압 관문 칼슘 채널은 또한 전압 의존성 칼슘 채널(VDCC) 또는 전압 민감성 칼슘 채널(VSCC)로 알려져 있다.
전압 민감성 칼슘 채널은 세포 감수성, 신경전달물질 방출, 호르몬 분비, 세포내 대사, 신경분비 활성 및 유전자 발현과 같은 다양한 중요한 신경 단위 기능에 영향을 미치는 세포내 칼슘 농도를 조절한다(Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 8:1203-1212 (2000)). N-형 채널은 시냅스 앞 신경 말단에 처음으로 위치한 중추 및 말초 뉴런에서 주로 발견된다. 이러한 채널은 시냅스 말단으로부터 전달물질의 탈분극-유발 방출에 요구되는 칼슘 흐름을 조절한다. 말초로부터 중추 신경 시스템(CNS)으로의 통증 신호의 전달은 척수에 위치한 N-형 칼슘 채널에 의해 중재된다(Song et al., J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000)).
6가지 형태의 칼슘 채널(즉, L, N, P, Q, R 및 T)은 신경 시스템 전체에서 발현된다(Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000)). N-형의 전압 민감성 칼슘 채널은 척수 후각의 표면 적층물에 존재하고, 중추 메커니즘에 의한 반응 과정을 조절하는 것으로 생각된다. 표면 척수 후각내 N-형 칼슘 채널의 차단은 막 민감성을 조절하고 신경전달물질 방출을 억제하여 통증 경감을 초래한다. 왈락(supra)은 동물 모델에 기초하여, N-형 칼슘 채널 길항제가 나트륨 채널 길항제 보다 높은 진통 잠재력을 가짐을 제안한다.
N-형 칼슘 채널 차단제는 신경보호 및 무통각증을 위해 유용하다. 선택적인 N-형 칼슘 채널 차단제인 지코노티드(ziconotide)는 동물 모델내 진통 활성 및 국부 및 광범위 허혈 모델내 신경보호 활성을 가지고 있음이 발견되었다(Song el al., supra). 공지된 칼슘 채널 차단제의 예는 플루나리진(flunarizine), 플루스피릴렌(fluspirilene), 실니피드(cilnipide), PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNCO9-0026, 및 PD 151307(Hu et al., supra)을 포함한다.
N-형 채널의 차단은 개인 통증 뿐만 아니라 다양한 실험 및 임상 상태에서의 일차 및/또는 이차 통각과민증과 이질통을 예방하고/또는 감소시킬 수 있다(Vanegas, H. et al., Pain 85:9-18(2000)). N-형 전압 관문 칼슘 채널(VGCC)은 글루타메이트, 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, 감마-아미노부틸산(GABA) 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP)와 같은 시냅스 매개물질의 방출에 중요한 역할을 한다.
전압 관문 L-형 칼슘 채널의 억제는 신경보호에 유익함이 알려져 있다(Song et al., supra). 심장의 L-형 칼슘 채널의 억제는 저혈압을 유도할 수 있다. 동맥압의 빠르고 깊은 저하는 L-형 칼슘 채널 차단제의 신경보호 효과를 방해하는 경향이 있다. 잠재적인 저혈압 효과를 피하기 위해 L-형 칼슘 채널에 비해 N-형 칼슘 채널에 대해 선택적인 길항제에 대한 요구가 존재한다.
이온 채널을 통한 생리학적으로 적절한 기질의 이동은 다양한 생리적, 광학적 또는 화학적 기술에 의해 확인될 수 있다(Stein, W. D., Transport and Diffusion Across Cell Membranes, 1986, Academic Press, Orlando, Fla.). 이온 채널의 조절제에 대한 분석 방법은, 전기생리학적 분석, 미소전극을 이용한 셀-바이-셀 분석(Wu, C. -F., Suzuki, N., 및 Poo, M. M. J. Neurosci 3(9):1888-99 (1983)), 즉 세포내 및 패치 클램프(patch clamp) 기술(Neher, E. and Salunann, B., Sci. Amer. 266:44-51 (1992)), 및 방사성 트레이서 이온(radioactive tracer ion) 기술을 포함한다. 패치 클램프 및 전체 세포 전압 클램프, 전류 클램프, 및 2전극 전압 클램프 기술은 전극을 위치할 때 고도의 공간적 정밀성을 요구한다. 패치 클램프 기술로 전체 세포 전류를 측정하기 위해 기능적 분석이 수행될 수 있다. 그러나, 작업 처리량은 하루 분석 수에 있어서 매우 제한적이다.
방사성 트레이서 이온이 세포 제제내 채널-조절 이온 전좌(translocation)의 생화학적 및 약리학적 연구를 위해 사용되어 왔다(Hosford, D. A. et al., Brain Res. 516:192-200(1990)). 이 방법에서, 세포는 몇시간 동안 방사성 트레이서 이온과 활성 리간드에 노출되고, 세포는 이후 세척되며, 방사성 함량이 계산된다. 방사성 동위원소는 공지되어 있으며(Evans, E. A., Muramtsu, M. Radiotracer Techniques and Applications, M. Dekker, New York (1977)), 이들의 사용은 매우 민감하게 목표 물질을 감지하도록 한다. 그러나, 방사성 동위원소는 많은 안전 예방 조치를 요구한다. 따라서, 대안적이고 안전한 비방사성 라벨링제의 사용이 최근 몇년간 증가되어 왔다.
형광 감지를 이용한 광학적 방법은 패치 클램프 및 방사성 트레이서 기술에 대한 적절한 대안이다. 광학적 방법은 단일 세포 뿐만 아니라 세포군내 전체 이온 유동의 진행을 측정하게 한다. 형광 기술에 의해 이동을 모니터하는 방법의 이점 은, 이러한 방법의 높은 수준의 민감성, 일시적 선명도, 생물학적 물질에 대한 적당한 요구, 방사성의 결핍, 및 동역학적 정보를 얻기 위해 지속적으로 이온 이동을 모니터하는 능력을 포함한다(Eidelman, 0. et al., Biophvs. Acta 988:319-334(1989)). 형광에 의해 이동을 모니터하는 일반적인 원리는, 화합물의 전좌와 관련된 형광 특성에서 구획-의존성 변화를 가짐에 기초한다.
신경 세포내 전기학적 활성의 광학적 검출은 전압-민감성 막 염료 및 다수의 광검출기를 사용하여 수행된다(Grinvald, A., Annu. Rev. Neurosci. 8:263-305(1985); Loew, L. M., and Simpson, L. L., Biophys. J. 34:353-65(1981); Grinvald, A. et al., Biophys. J. 39:301-08(1983); 및 Grinvald, A. et al., Biophys. J. 42:195-98(1983)). 광학적 방법이 칼슘 이온 유동을 측정하기 위해 개발되었다(Scarpa, A., Methods of Enzyniology 56:301(1979), Academic Press, Orlando, Florida; Tsien, R. Y., Biochemistiy 19:2396(1980); Grynkiewicz, G. et al., I Biol Chem. 260:3440(1985)). 칼슘 이온의 유동은 전형적으로 Fluo-3, Fluo-4, 칼슘 그린 등과 같은 칼슘-민감성 형광 염료를 사용하여 모니터된다(Molecular Probes Inc., Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 7th ed., chapt 1, Eugene, Oregon).
N-형 칼슘 채널을 포함하는 전압 관문 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 이동을 조절하거나 또는 차단하는 화합물을 확인할 수 있는 신규의 분석 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 칼슘(Ca2+) 채널의 차단제로서, 하기 화학식 Ⅰ로 나타내지는 피페리디닐 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물이 선택적인 N-형 칼슘 채널 차단제임이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 하기 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 투여하는 것에 의해, 상기 채널의 과도한 활성으로 고통받는 포유동물내 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 유효량을 투여하는 것에 의해, 상기 채널의 과도한 활성으로 고통받는 포유동물내 N-형 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유용한 다수의 화합물은 지금까지 보고되지 않았다. 따라서, 본 발명의 일 실시태양은 화학식 Ⅰ의 신규 피페리디닐 화합물을 지시한다.
본 발명의 다른 태양은 N-형 칼슘 채널의 차단제로서 화학식 Ⅰ의 신규 화합물의 용도를 지시한다.
본 발명의 태양은 하기 화학식 Ⅹ의 신규 화합물, 및 이의 약학적 조성물, 및 칼슘 채널, 특히 N-형 칼슘 채널의 차단제로서 이들의 용도를 지시한다.
본 발명의 또 다른 태양은 치료, 예방 또는 개선이 필요한 포유동물에 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것에 의해, 발작, 뇌진탕, 간질, 통증(예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 신경병적 통증 및 염증성 통증을 포함하는 급성 통증 또는 만성 통증), 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 파킨슨병), 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 칼슘 이온 채널, 특히 N-형 칼슘 이온 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한다.
본 발명의 또 다른 태양은 3H 또는 14C 방사선 동위원소로 표지된 화학식 Ⅰ 또는 Ⅹ의 화합물 및 칼슘 채널 상의 이들의 결합 부위에 대한 방사성 리간드로서의 이들의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 칼슘(Ca2+) 채널의 조절제 또는 차단제를 확인하기 위해 화합물을 스크리닝하기 위한 고효율 분석 방법에 관한 것이다. 본 발명의 분석 방법은 바람직하게는 칼슘 채널의 차단제에 대한 스크린에 사용된다. 일 실시태양에서, 본 발명의 분석 방법은 N-형 칼슘 채널을 차단하는 화합물을 스크리닝하는데 유용하다. 본 발명의 분석 방법은 특히 불활성 상태에 있는 N-형 칼슘 채널에 결합하는 화합물을 확인하는데 적절하다.
본 발명은 또한 본문에 기재된 분석 방법에 의해 N-형 칼슘 채널의 차단제로 확인된 신규 화합물의 용도를 지시한다.
본 발명은 추가로 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 확인된 화합물 유효량을 투여하는 것에 의해, 상기 채널의 과도한 활성으로 고통받는 포유동물내 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양은 본문에 기재된 분석 방법에 의해 N-형 칼슘 채널의 차단제로 확인된 화합물, 및 이의 약학적 조성물, 및 칼슘 채널, 특히 N-형 칼슘 채널의 차단제로서 약학적 조성물의 용도를 지시한다.
본 발명의 또 다른 태양은 치료, 예방 또는 개선이 필요한 포유동물에 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 N-형 칼슘 채널의 차단제로 확인된 화합물 유효량을 투여하는 것에 의해, 발작, 뇌진탕, 간질, 통증(예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 신경병적 통증 및 염증성 통증을 포함하는 급성 통증 또는 만성 통증), 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 파킨슨병), 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 N-형 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 N-형 칼슘 채널의 차단제로 확인한 화합물 유효량을 함유한다.
본 발명의 추가적인 실시태양 및 이점은 하기 명세서에서 언급할 것이고, 명세에서 해결될 것이며, 또는 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 실시태양 및 이점은 추가된 청구항에서 특히 지적된 요소 및 혼합에 의해 이해되고 달성될 것이다.
상기 요약 및 하기 상세한 설명은 모두 대표적이고 설명적인 것일 뿐 청구된 바와 같은 발명을 제한하는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 태양은 화학식 Ⅰ의 피페리디닐 화합물이 Ca2+ 채널의 차단제로 작용한다는 발견에 기초한다. 이러한 발명의 관점에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 칼슘 이온 채널의 차단에 반응하는 질병을 치료하는데 유용한 것으로 보여진다. 일 태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 선택적으로 N-형 칼슘 이온 채널을 차단하고, 따라서 N-형 칼슘 이온 채널의 선택적인 차단에 반응하는 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 이러한 태양에 유용한 화합물은 화학식 Ⅰ에 의해 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00001
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물이고:
상기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 및 아미노카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로 이루어진 군으로부터 선택되며:
상기에서 Z1은
Figure 112007035478277-PCT00002
;
Z2는
Figure 112007035478277-PCT00003
;
Z3는
Figure 112007035478277-PCT00004
; 및
Z4는
Figure 112007035478277-PCT00005
이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬티올, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R4 및 R5는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되어 있으며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R6는 수소이고 R7은
수소;
알킬;
하이드록시알킬;
알콕시알킬;
할로알킬;
아미노알킬;
시클로알킬;
알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및
벤질옥시알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는
R6 및 R7은 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 기를 형성하고; 또는
R7은 수소; R4는 수소 또는 C1-3 알킬; 및 R5 및 R6는 함께 다리 -CH2-CH2-CH2 - 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 결합된 페닐 기를 형성하고;
R8 및 R9은 모두 수소 또는 함께 =O를 형성하며;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는
알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아 미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 나프틸;
퀴놀리닐;
피리딜;
페닐, 벤질, 페녹시, 또는 벤질옥시로 치환되고, 여기서 각 페닐 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 및
알킬, 바람직하게는 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R15는 페닐 또는 나프틸이고, 이중 어느 하나는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
A는 O, CH2, 또는 결여되고(공유 결합), B는 CH, A가 O일때 R8 및 R9는 모두 수소로 규정되며; 또는
A-B는 CH=C;
D는 C=O, -CH=CH-, 또는 결여되고(공유 결합);
m은 0 또는 1;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; 및
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
조건부로 Z이 Z2 일때, R3는 알킬, R8 및 R9는 모두 수소, A는 CH2, B는 CH 및 n은 1, 이때 적어도 하나의 R10, R11, R12 또는 R13은 수소 이외의 것이다.
Z이 Z1인 화학식 Ⅰ의 화합물에서, -NR4R5 기가 붙은 탄소는 키랄 중심이 될 수 있다. 따라서, 이 탄소 원자에서의 배위는 (R) 또는 (S)일 수 있고, (S)가 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 칼슘(Ca2+) 채널의 차단제이기 때문에, 칼슘 이온 유입에 의해 중재되는 다수의 질환 및 질병은 이러한 화합물을 이용하여 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 발작, 뇌진탕, 간질, 통증(예를 들면, 만성 통증, 신경병적 통증, 염증성 통증 또는 급성 통증), 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 파킨슨병), 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 방법을 제공한다. 각 경우에, 이러한 치료, 예방 또는 개선 방법들은 이러한 치료, 예방 또는 개선이 필요한 동물에게 본 발명의 칼슘 채널 차단제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물의 유효량을 투여하는 것을 요구한다.
일 실시태양에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 화학식 Ⅱ에 의해 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00006
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물이고, 여기서 R1, R2, 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 태양에서, 본 발명에 유용한 화합물은 화학식 Ⅲ에 의해 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00007
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물이고, 여기서 Z은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 할로(C1-6)알킬, 시아노, C1-6 알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 및 니트로; 및 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 할로(C1-3)알킬, 시아노, C1-3 알콕시, 할로(C1-3)알콕시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유리하게는, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 디플루오 로메톡시이다. 보다 바람직하게는, R1은 수소 및 R2는 트리플루오로메틸, 또는 R1 및 R2 모두 수소이다. 바람직하게는, R2는 페닐 고리의 메타-위치에 있다.
바람직하게는, R3는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬술포닐아미노알킬 및 아미노카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐(C1-3)알킬, C3-6 시클로알킬(C1-3)알킬, C1-3 알콕시(C1-6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-3 알킬술포닐아미노(C1-3)알킬, 및 아미노카르보닐(C1-3)알킬로부터 선택된다. 유리하게는, R3는 메틸, 에틸, iso-펜틸, iso-부틸, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐메틸, 2-테트라하이드로퓨라닐에틸, 메틸술폰아미도메틸, 메틸술폰아미도에틸, 아미노카르보닐메틸, 및 아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 유리하게는, R3는 시클로프로필, 메틸, iso-프로필, 또는 iso-부틸이고, 특히 시클로프로필이다.
화학식 Ⅰ-Ⅲ의 화합물에서, R4 및 R5는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직 하게는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 하이드록시(C1-3)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 이들이 붙은 질소와 함께 R4 및 R5는 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 및 테트라하이드로피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 유리하게는, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸, 또는 이들이 붙은 질소와 함께 R4 및 R5는 1-피롤리디닐, 4-티오몰포리닐, 피페라지닐, 또는 4-메틸피페라지닐을 형성한다.
R6가 수소일 때, R7은 바람직하게는 알킬; 하이드록시알킬; 시클로알킬; 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및 벤질올시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R7은 직쇄 C1-6 알킬; 가지쇄 C3-6 알킬; 하이드록시(C1-6)알킬; C3-6 시클로알킬; C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및 벤질옥시(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유리하게는, R7은 메틸; 프로필; iso-프로필; 부틸; tert-부틸; sec-부틸; iso-부틸; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 메틸 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, tert-부틸, 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 메틸 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, tert-부틸, 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 1-벤질옥시에틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로펜틸메틸; 또는 시클로헥실메틸이다.
바람직한 일 태양에서, R6는 수소이고 R7은 알킬이며, R4 및 R5는 함께 상기 기재된 바와 같은 5- 또는 6-원자 헤테로사이클을 형성하고, 또는 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 하이드록시알킬이다.
유용한 화합물은, 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 R6 및 R7이 C3-6 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 것들을 포함한다.
유용한 화합물은, R7이 수소, R4가 수소, 메틸 또는 에틸, 및 R5 및 R6가 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하는 것들을 포함하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소이거나 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 혼합된 페닐 기를 형성한다. 유리하게는, R5 및 R6는 함께 -CH2-CH2-CH2-를 형성한다.
유용한 화합물은, Z은 Z2, A는 CH2 또는 결여되고, B는 CH일때 R8 및 R9이 모두 수소인 것들을 포함한다. 다른 유용한 화합물은, Z은 Z2, A는 CH2 또는 결여되고, B는 CH, 또는 A-B가 CH=C일때 R8 및 R9이 모두 =O을 형성하는 것들을 포함한다. 추가적으로 유용한 화합물은, Z이 Z2, R8 및 R9이 모두 수소이고 A는 O인 것들을 포함한다.
바람직하게는, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알 킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-6)알킬, 시아노, 아미노, 아미노(C1-6)알킬, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-3 알콕시, 할로, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 아미노, 아미노(C1-3)알킬, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유리하게는, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 할로겐이다. 바람직하게는, R10 및 R12는 모두 수소이다. 바람직하게는 R11 및 R13 중 어느 한 쪽 또는 모두가 이들 각자의 페닐 고리의 파라-위치에 있다.
바람직하게는, R14는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로투서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환되고, 여기서 각 페닐 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 나프틸; 퀴놀리닐; 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유용한 화합물은, R14이 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된; 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 시아노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된; 보다 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6,알콕시, 할로, 할로(C1-3)알킬, 하이드록시, 시아노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 것들이다. 유리하게는, R14는 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 플루우로, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로투서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐 기이다.
유용한 화합물은, R14이 바람직하게는 파라-위치에, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 치환되거나 비치환된, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환된 페닐인 것들이다.
유용한 화합물은, R14이 비치환된 나프틸, 퀴놀리닐 또는 피리딜인 것들이다.
유용한 화합물은, 또한 R8 및 R9이 함께 =O을 형성하고, o가 0이며, D는 -CH=CH-이고, R14이 n-프로필인 것들이다.
바람직하게는 R8 및 R9은 R14이
나프틸;
퀴놀리닐;
피리딜;
할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐로 치환된 페닐;
할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 벤질로 치환된 페닐;
할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페녹시로 치환된 페닐; 또는
할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 벤질옥시로 치환된 페닐 중 하나일때 모두 수소이다.
바람직하게는, R15는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐이다. 유용한 화합물은, R15가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 할로(C1-3)알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노 또는 디(C1-3)알킬아미노로 치환된; 보다 바람직하게는 프로필, 부틸, 펜틸, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 플루우로, 클로로, 트 리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 페닐인 것들을 포함한다. 유용한 화합물은, 또한 R15가 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된; 바람직하게는 아미노, C1-3 알킬아미노 또는 디(C1-3)알킬아미노; 보다 바람직하게는 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 나프틸인 것들을 포함한다.
유용한 화합물은, R8 및 R9이 모두 수소이거나 또는 함께 =O를 형성하고 D는 결여되거나 또는 CH=CH-인 것들을 포함한다. 유용한 화합물은, R8 및 R9이 =O를 형성하고 D는 C=O인 것들을 포함한다.
바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다.
바람직하게는, o는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅳ로 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물에 관한 것이고, 여기서
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 및 아미노카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬티올, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 R4 및 R5는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O, 또는 S로 대체되며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
R6는 수소이고 R7은 독립적으로
수소;
알킬;
하이드록시알킬;
알콕시알킬;
할로알킬;
아미노알킬;
시클로알킬;
알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이 드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및
벤질옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
이들이 붙은 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 C3-7 시클로알킬 기를 형성하며; 또는
R7은 수소, R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고 R5 및 R6는 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소이거나 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 혼합된 페닐 기를 형성하고;
m은 0 또는 1이다.
R1-R7 및 m에 대한 바람직한 정의는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에 기재된 바와 같다. 일 태양에서, 화학식 Ⅳ의 범위내에 포함된 바람직한 화합물은 화학식 Ⅴ에 의해 나타내지는 것들:
Figure 112007035478277-PCT00009
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 포함하고, 여기서
R1-R3는 화학식 Ⅳ에 대해 기재된 바와 같으며;
R41 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이 루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R41 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유용한 화합물은, R41 및 R51이 모두 수소이거나, 또는 R41은 수소이고 R51은 C1-3 알킬, 바람직하게는 메틸인 것들을 포함한다.
바람직하게는, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로(C1-3)알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, 메틸, iso-프로필, tert-부틸, 시아노, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, iso-프로폭시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 Ⅴ의 유용한 화합물은, R17 및 R18이 모두 수소이거나, 또는 R17은 수소이고 R18은 메틸, tert-부틸, 시아노, 플루오로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 특히 시아노인 것들을 포함한다.
일 태양에서, 화학식 Ⅳ의 범위내에 포함된 바람직한 화합물은 화학식 Ⅵ에 의해 나타내지는 것들:
Figure 112007035478277-PCT00010
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 포함하고, 여기서
R1-R3 및 m은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같으며;
R42 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알 킬, 알킬티올, 및 아미노알킬로 이루어진 군으로쿠터 선택되고; 또는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 R42 및 R43는 5- 또는 6-원자 헤테로 사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되고, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
R19 및 R20은 독립적으로 H 또는 CH3이다.
R1-R3에 대한 바람직한 정의는 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다. 바람직하게는, R42 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, 및 하이드록시(C1-6)알킬로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 및 하이드록시(C1-3)알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸로부터 선택되며; 또는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 R42 및 R52는 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 및 테트라하이드로피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원자 헤티로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 Ⅵ의 유용한 화합물은, R19 또는 R20 중 하나가 CH3인 것들을 포함한다. 화학식 Ⅵ의 다른 유용한 화합물은, R42 및 R52가 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때 R19 및 R20이 모두 H인 것들을 포함한다. 또한, 화학식 Ⅵ의 유용한 화합물은, R42 및 R52가 모두 수소이거나, 또는 R42는 수소이고 R52는 알킬, 특히 메틸인 것들을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 Ⅵ의 화합물에서 m은 1이다.
본 발명의 관점에서 유용한 다른 화합물 군은 화학식 Ⅶ로 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00011
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물이고, 여기서
R1-R3는 화학식 I-Ⅲ에 대해 상기에 정의된 바와 같으며;
R8 및 R9는 모두 수소 또는 함께 =O를 형성하고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 O, CH2, 또는 결여되고(공유 결합), B는 CH이며, A가 O으로 규정되면 R8 및 R9는 모두 수소이고; 또는
A-B는 CH=C이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
화학식 Ⅶ에서, R1-R3, R8-R13, A, B, 및 n에 대한 바람직한 정의는 화학식 I에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
또한, 본 발명에서 유용한 화합물은 화학식 Ⅷ의 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00012
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물이고, 여기서
R1-R3, R8, R9, R14, D 및 o는 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅷ에서, R1-R3, R8, R9, R14, D 및 o에 대한 바람직한 정의는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에서 유용한 다른 화합물은 화학식 Ⅸ로 나타내지는 피페리디닐 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00013
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물이고, 여기서
R1-R3 및 R15는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅸ에서, R1-R3 및 R15에 대한 바람직한 정의는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅹ의 구조를 갖는 중간 생성물이 칼슘 채널 차단제 활성을 가짐이 또한 발견되었다. 추가적으로, 본 발명은 하기 화학식 Ⅹ의 화합물:
Figure 112007035478277-PCT00014
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 지시하고, 여기서
R1-R3는 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같다. 화학식 Ⅹ에서, R1-R3에 대한 바람직한 정의는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 유용한 바람직한 화합물의 예는:
N-{1-[3-(4-시아노페닐)-2-메틸아미노프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-{1-[2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필 -3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-3-m-토일릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-3-o-토일릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-{1-[2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-o-토일릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-m-토일릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-플루오로페닐)-2-메틸아미노프로피오닐-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸아미노-프로피오닐]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-티오몰포린-4-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플 루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-N-[l-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-피롤리딘-1-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-몰포린-4-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[3-(피페리딘-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(3-아미노-5-메틸헥사노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸아미노-5-메틸헥사노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(3-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필l-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리 플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-이소프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-3[(2-하이드록시에틸아미노)헥사노일]피페리딘-4-일} -3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-2-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-2-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-디메틸아미노헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오 로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-2-페닐에타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드; 또는
N-i-부틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
N-(2-하이드록시에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노에타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-i-펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오 로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-메톡시벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-디플루오로메톡시벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-시아노벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-클로로벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-니트로벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-하이드록시-2-메틸아미노프로파노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[l-(1-아미노시클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(피페리딘-2-오일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸 벤젠술폰아미드;
N-[1-(3-벤질옥시-2-메틸아미노프로파노일)-피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(N-메틸피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(2-시클로헥실-2-메틸아미노에타노일)피페린-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필메틸-N-[1-(2-메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-디메틸아미노벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[(3-트리플루오로메틸-4-메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-3,3-디메틸부타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드; 및
N-시클로프로필-N-[1-(1-페닐아미노시클로헥산-1-오일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 포함한 다.
본 발명에서 유용한 다른 바람직한 화합물의 예는:
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-메틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(3S) N-[1-(3-아미노-5-메틸헥사노일)피페리딘-4-일]-N-시크로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(3S) N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸아미노-5-메틸헥사노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(3S) N-[1-(3-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시크로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(3S) N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일] -3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2R) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2R) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일] -3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(2-아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-이소프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(2-아미노-2-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2R) N-[1-(2-아미노-2-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-2-페닐에타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-i-부틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2R) N-[1-(2-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
(2S) N-(2-하이드록시에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일] -2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-i-펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-메톡시벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -디플루오로메톡시벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-시아노벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -클로로벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -니트로벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(3-하이드록시-2-메틸아미노프로파노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(1-아미노시클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(3-벤질옥시-2-메틸아미노프로파노일)-피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(2-시클로헥실-2-메틸아미노에타노일)피페린-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필메틸-N-[1-(2-메틸아미노-4-메틸펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)-피페리딘-4-일]-3 -트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드; 및
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-3,3-디메틸부타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-(2-메톡시에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일] -3-플루오로벤젠술폰아미드;
(2S) N-[1-(2-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 화합물의 예는:
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-3-클로로 벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부트-3-에노일]피페리딘-4-일} -3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부트-3-에노일]피페리딘-4-일 }벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-{4,4-bis(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-{4,4-bis(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-3-플루오로벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(2,2-디페닐에틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3,3-디페닐프로파노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-bis(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-2-트리플루오로메틸페닐벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[2-bis(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드; 및
N-시클로프로필-N-{1-[2-bis(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 화합물의 예는:
N-시클로프로필-N-[1-(나프트-2-일메틸)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-페닐벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-이소프로필벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-트리플루오로메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-디메틸아미노벤질)피페린-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-tert-부틸벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-트리플루오로메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[l-(3-메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-벤젠술폰아미드
N-시클로프로필-N-[1-(3-피리딜메틸)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-(4-퀴놀리닐메틸)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠 술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[(3-트리플루오로메틸-4-메톡시)페닐-메타노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]피페리딘-4-일} -3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드;
N-[1-(4-벤질옥시벤질)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-디메틸아미노페닐)프로펜-2-일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-디메틸아미노벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일)]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드; 및
N-시클로프로필-N-{1-(4-디메틸아미노벤조일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 화합물의 예는:
N-[1-(4-부톡시페닐술포닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-프로필페닐술포닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-[1-(4-부톡시페닐술포닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
N-시클로프로필-N-[1-(4-프로필페닐술포닐)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드; 및
N-시클로프로필-N-[1-(5-디메틸아미노나프틸술포닐)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 포함한다.
유용한 시클로알킬 기는 C3-12 시클로 알킬이다. 대표적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
유용한 할로 또는 할로겐 기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
유용한 알킬 기는 직쇄 및 가지 C1-10 알킬 기, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬 기를 포함한다. 대표적인 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, iso-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸 기를 포함한다.
유용한 알케닐 기는 C2-6 알케닐 기, 바람직하게는 C2-4 알케닐이다. 대표적인 C2-4 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 및 sec-부테닐을 포함한다.
유용한 시클로알킬알킬 기는 상기 언급된 시클로알킬 기 중 어느 것에 의해 치환된 상기 언급된 C1-10 알킬 기 중 어느 것을 포함한다.
유용한 할로알킬 기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 C1-10 알킬 기(예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸 기)를 포함한다.
유용한 하이드록시알킬 기는 하이드록시에 의해 치환된 C1-10 알킬 기(예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 기)를 포함한다.
유용한 알콕시 기는 상기 언급된 C1-10 알킬 기 중 어느 것에 의해 치환된 산소를 포함한다.
유용한 할로알콕시 기는 상기 언급된 C1-10 할로알킬 기 중 어느 것에 의해 치환된 산소(예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시)를 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "헤테로시클릭(heterocyclic) 및 "헤테로시클로(heterocyclo)"는, 탄소 원자로 이루어져 있고 1 부터 4의 헤테로원자가 독립적으로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된, 포화된 또는 전체적으로 또는 부 분적으로 불포화된 3-7 원자 모노시클릭, 또는 7-10 원자 바이시클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소는 선택적으로 4원화될 수 있으며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 어느 것은 벤젠 고리에 결합된 어느 바이시클릭 기를 포함하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 수득 화합물이 안정하다면 탄소 원자 또는 질소 원자에 치환될 수 있다. 이의 예는, 제한되지는 않지만, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 벤조디아제핀 등을 포함한다.
유용한 알킬아미노 및 디알킬아미노 기는 -NHR21 및 -NR21R22이고, 여기서 R21 및 R22는 C1-10 알킬 기이다.
유용한 알킬술포닐아미노알킬 기는 알킬-SO2-NH- 기에 의해 치환된 상기 언급된 C1-10 알킬 기 중 어느 것을 포함한다.
유용한 아미노카르보닐알킬 기는 아미노카르보닐 기, 즉 -C(O)NH2로 치환된 상기 언급된 C1-10 알킬 기 중 어느 것을 포함한다.
유용한 알킬티올 기는 -SH 기에 의해 치환된 상기 언급된 C1-10 알킬 기 중 어느 것을 포함한다.
아미노 기는 -NH2이다.
본문에 기재된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 프 로드러그(prodrug)는 생체내 활성 근원 약물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체로 간주된다. 프로드러그의 예는, 치환체로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 갖는 화학식 Ⅰ-Ⅹ의 에스테르 또는 아미드를 포함하고, 이들은 이러한 화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본문에 기재된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 물질대사 산물을 포함한다. 이러한 산물은 예를 들면, 근본적으로 효소적 과정에 기인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 물질대사 산물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 대표적으로 본 발명의 방서선 표지된 화합물을 제조하는 단계, 이것을 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 감지할 수 있는 용량으로 비경구적으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안 물질대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 분리하는 단계에 의해 확인된다.
본문에 기재된 본 발명은 또한 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 갖는 것에 의해 동위원소적으로 표지된 개시된 화합물을 포함한다. 개시된 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는,2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 당업 계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 구체적으로 3H 및 14C 방사선표지된 화학식 Ⅰ 또는 Ⅹ의 화합물, 및 칼슘 채널 상의 이들의 결합 부위를 위한 방사선리간드로서의 이들의 용도를 지시한다. 예를 들면, 본 발명의 표지된 화합물의 한 용도는 특정 리셉터 결합의 특성화이다. 본 발명의 표지된 화합물의 다른 용도는 구조-활성 관계의 평가를 위한 동물 테스트의 대안이다. 리셉터 분석 방법은 표지된 화학식 I 또는 X 화합물의 고정된 농도에서, 및 경쟁 분석 방법내 시험 화합물의 증가된 농도에서 수행된다. 트리튬화된 화학식 I 또는 X의 화합물은 트리튬을 화학식 I 또는 X의 화합물로 도입하는 것에 의해, 예를 들면 트리튬으로 탈할로겐화를 촉매하는 것에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 화학식 I의 화합물의 적절하게 할로겐-치환된 전구체를 염기의 존재하에 또는 염기 없이 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하에 트리튬 가스와 반응하는 단계를 포함한다. 트리튬화된 화합물을 제조하기 위한 다른 적절한 방법은 『Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Gompounds(Part A), Chapter 6(1987)』에서 발견될 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 이용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본문에 기재된 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체(enantiomers), 부분입체 이성질체(diasteremoers), 및 다른 입체이성체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 이들의 라세믹 형태 및 분해 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 각각의 거울상 이성질체는 당업계에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 본문에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭성의 중심을 함유하는 경우, 달리 언급하지 않는 하, 이들은 모두 E 및 Z 기하학적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 모든 호변체(tautomer)가 본 발명에 또한 포함되는 것을 의미한다.
본문에서 사용된, 용어 "입체이성체(stereoisomer)"는 공간내 이들 원자의 방향만 다른 각각 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 이들은 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 한개 이상의 키랄 중심을 갖는 이성체 화합물(부분입체 이성질체)을 포함한다.
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 네개의 다른 기가 붙은 탄소 원자를 의미한다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)" 및 "거울상 이성질체적인(enantiomeric)"은 거울상 위에 포개놓을 수 없어 광학적으로 활성인 분자를 의미하며, 여기서 거울상 이성질체는 한 방향으로 편광면을 푀전하고, 이의 거울상은 다른 방향으로 편광면을 회전한다.
용어 "라세미(racemic)"는 거울상 이성질체의 동등한 부분의 혼합물을 의미하며, 혼합물은 광학적으로 불활성이다.
용어 "분해(resolution)"는 분자의 두개의 거울상 이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 소모를 의미한다.
용어 "a" 및 "an"은 하나 또는 그 이상을 의미한다.
본문에 기재된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 무독성 약학적으로 허용가능 한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부가염의 예는 무기 및 유기산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한되지는 않지만, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알카리토류 금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 무기산 염; 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트; 및 알긴산, 아스파라긴산, 글루탐산과 같은 아미노산 염을 포함한다.
산성 부가염은 본 발명의 특정 피페리디닐 화합물 용액과 염산, 퓨마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성 산 용액을 혼합하는 것에 의해 형성된다. 염기성 염은 본 발명의 피페리디닐 화합물 용액과 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 콜린, 탄산 나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 무독성 염기를 혼합하는 것에 의해 형성된다.
본 발명은 또한 질병으로 고통받는 동물내 칼슘 채널의 차단, 특히 N-형 칼슘 채널의 선택적인 차단에 반응하는 질병을 치료하기 위한 방법을 지시하며, 상기 방법은 동물에게 화학식 I-X로 표시되는 피페리디닐 화합물 유효량을 투여하는 단계 를 포함한다.
본 발명은 또한 칼슘 채널을 조절 또는 차단할 수 있는 화합물을 확인하는데 이용될 수 있는 칼슘 유동화 분석 방법을 지시한다. 일 태양에서, 본문에 기재된 분석 방법은 전압 관문 칼슘 채널, 특히 N-형 칼슘 채널을 차단하는 화합물을 확인하는데 이용된다. 다른 태양에서, 본문에 기재된 분석 방법은 화합물이 불활성 상태에 있는 N-형 칼슘 채널에 결합하는지 예측하는데 이용된다.
일 태양에서, 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 확인환 화합물이 선택적으로 N-형 칼슘 채널을 차단하고, 따라서, N-형 칼슘 채널의 선택적인 차단에 반응하는 질병을 치료하는데 유용함이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 발작, 뇌진탕, 간질, 통증(예를 들면, 이에 제한되지는 않지만 신경병적 통증 및 염증성 통증을 포함하는 급성 통증 또는 만성 통증), 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 파킨슨병), 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하는데 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제공한다. 각 경우에, 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 확인된 화합물은 이러한 치료, 예방 또는 개선이 필요한 동물에 유효량으로 투여될 수 있다.
본문에 기재된 발명은 또한 확인된 화합물의 무독성 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 질병으로 고통받는 동물내, 칼슘 채널의 차단, 특히 N-형 칼슘 채널의 선택적인 차단에 반응하는 질병을 치료하기 위한 방법을 지시하며, 상기 방법은 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 확인된 화합물 또는 확인된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
만성 통증은, 염증성 통증(inflammatory pain), 수술후 통증(postoperative pain), 종양성 통증(cancer pain), 전이암과 관련된 골관절염성 통증(osteoarthritis pain), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 급성 헤르페스성(acute herpetic) 및 후대상포진성 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 작열통(causalgia), 상완신경증 결출(brachial plexus avulsion), 후두 신경통(occipital neuralgia), 반사성 교감신경계 위축증(reflex sympathetic dystrophy), 섬유조직염(fibromyalgia), 통풍(gout), 환상통(phantom limb pain), 화상 통증(burn pain), 및 다른 신경통, 신경병증성, 및 특발성 통증 증후군 형태를 포함한다. 각 경우에, 본 발명의 방법은 본 발명의 칼슘 채널 차단제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 필요로 한다.
만성 신체 통증은 일반적으로 신경 포착성 증후군, 외과 수술 과정, 암 또는 관절염과 같은 조직 상해에 대한 염증성 반응으로부터 초래한다(Brower, Nature Biotechnology 2000; 18:387-391). 비록 많은 형태의 염증성 통증이 NSAID로 일반적으로 치료되었지만, 개선된 치료에 대한 많은 여지가 있다.
염증 과정은 조직 상해 또는 외부 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 생화학적 세포학적 현상의 복잡한 일련과정이다(Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Meizack eds., 3rd ed., 1994). 염증은 종종 손상된 조직 또는 외부 물질의 부위에서 발생하며, 조직 회복 및 치료 과정에 기여한다. 염증의 주요 신호는 홍반(붉어짐), 열, 부종[붓기(swelling)], 통증 및 기능의 손실(같은 장소)를 포함한다. 염증성 통증을 앓는 다수의 환자들은 지속적으로 통증을 경험하지는 않고, 염증 부위가 이동되거나 접촐될 때 증가된 통증을 경험한다. 염증성 통증은, 이에 제한되지는 않지만, 골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한다.
만성 신경병증성 통증은 명확하지 않은 병인을 갖는 외생 질병 상태이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 복합적인 메커니즘에 의해 중재될 수 있다. 이러한 형태의 통증은 일반적으로 말초 또는 중추 신경 조직에의 손상으로부터 발생한다. 상기 증후군은 척수와 관련된 통증, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 후대상포진성 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 환상통(phantom pain), 작열통(causalgia), 및 반사성 교감신경성 위축증(reflex sympathetic dystrophy) 및 요통(lower back pain)을 포함한다. 만성 신경병증성 통증은 자연적 통증, 지속적 표층 화상 및/또는 심부 통증으로 정의될 수 있는 비정상정 통증 감각으로 고통받는 환자내 급성 통증과는 다르다. 이 통증은 열-, 냉각- 및 기계적-통각과민, 또는 열-, 냉각- 및 기계적-이질통에 의해 유발될 수 있다.
신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 유발될 수 있 다. 이것은 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경 결출(plexus avulsion), 신경종, 사지 절단, 및 맥관염(vasculitis)으로부터의 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알코올 중독(chronic alcoholism), 인간 면역결핍 바이러스 감염(human immunodeficiency virus infection), 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 요독증(uremia), 또는 비타민 결핍증(vitamin deficiences)으로부터의 신경 손상에 의해 유발된다. 발작 (척수 또는 뇌) 및 척수 손상 또한 신경병증성 통증을 유발할 수 있다. 암-관련 신경병증성 통증은 근접한 신경, 뇌, 또는 척수의 종양 성장 압박으로부터 유래한다. 또한, 화학 요법 및 방사선 요법을 포함하는 암 치료는, 또한 신경 손상을 유발할 수 있다. 신경병증성 통증은 예를 들면 당뇨병으로부터의 통증과 같은 신경 손상에 의해 유발되는 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 본 명세서의 관점에서 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, Z이 Z1인 화학식 I의 화합물은 반응식 1로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112007035478277-PCT00015
여기서 R은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질, 또는 벤질옥시알킬이고, R'는 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬 또는 페닐이다.
예를 들면, DMF와 같은 적절한 용매내 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(1.0eq.), BOC-아미노산(1.0eq.), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.5-1.0eq.)를 실온에서 약 8시간 동안 N-에틸-디메틸아미노프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(1.0eq)로 처리한다. 반응 혼합물을 이후 EtOAc로 희석하고 물과 식염수(brine)로 세척한다. 유기 층은 농축되고, 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산)으로 정제되어 BOC-보호된 물질을 얻고, 이것은 실온에서 HCl 용액(1.4-디옥산내 4N)으로 처리되어 원하는 산물을 HCl-염으로서 얻는다.
Z이 Z1인 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 2
Figure 112007035478277-PCT00016
여기서 R은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 벤질, 또는 벤질옥시알킬이고, R''는 수소이며, 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 R과 R''는 C3-7 시클로알킬 기를 형성한다.
예를 들면, 아민 A(1 eq.)과 아미노산 말단 B(1 eq.)은 4ml의 디메틸 포름아미드에 용해되고, 이후 1-[3-(디메틸메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1 eq.) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1eq.) 혼합물에 첨가된다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 이후 20ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 각각 10% 수성 HCl, 포화된 소디움 바이카보네이트, 및 식염수 15ml 씩으로 세척한다. 혼합된 수성 층들은 20ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출되고, 혼합된 유기 층들은 소디움 설페이트로 건조된다. 용매는 감압하에 제거되고, 물질은 예를 들면 콤비플레시 정제 시스템(combiflash purification system)을 이용하여 정제된다. 순수한 물질은 디옥산내 과량의 4N HCl로 처리하는 것에 의해 탈보호되어 화합물 C를 얻는다. 화합물 C는 4 Å 분자체로 질소 분위기 하에서 메탄올내 용해된다. 여기에 파라포름알데하이드(1 eq.)와 아세트산(촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이후 소디움 시아노보로하이드라이드(2 eq.)를 혼합 물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이때 반응이 보이지 않으면, 추가분의 파라포름알데하이드와 시아노보로하이드라이드를 첨가할 수 있다. 다음날, 반응 혼합물을 20ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20ml의 1M 소디움 하이드록사이드로 진정시킨다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 3회 추출되고, 혼합된 유기 층들은 소디움 설페이트로 건조된다. 상기 물질은 디옥산내 과량의 4M HCl로 처리되어 HCl 염을 형성한다. 에테르/헥산으로 혼화한 후, 상기 물질은 건조되어 화합물 D의 HCl 염을 얻는다.
Z이 Z1인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 추가적인 방법은 반응식 3에 나타낸다:
반응식 3
Figure 112007035478277-PCT00017
반응식 3의 방법은 출발 아미노산이 α-아미노산 대신 β-아미노산인 것을 제외하고는 반응식 1에 기재된 방법과 유사하다.
Z이 Z1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같은 아민의 α,β-불포화 아미드로의 미카엘 부가 반응을 이용하여 합성될 수 있다:
반응식 4
Figure 112007035478277-PCT00018
여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 또는 페닐이고, 또는 RN-은 5- 또는 6-원자 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되고, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이다.
예를 들면, N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(250mg, 0.56mmol)와 일차 또는 이차 아민(2ml)을 밀봉된 리액티-바이알에서 3일 동안 130℃에서 함께 가열한다. 상기 바이알은 얼음내에서 냉각되고 이후 건조되도록 Speed-Vac®에서 진공내 증발된다. 잔류물은 플래시 실리카(flash silica)로 색층 분석(chromatograph)되어 미카엘 부가 생성물을 얻는다.
Z이 Z2이고, R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 5
Figure 112007035478277-PCT00019
따라서, 아민과 카르복실산은 질소 분위기하에서 건조 THF 내에 첨가된다. HOBT, EDCI, 및 트리에틸아민이 혼합물에 첨가되고, 상기 혼합물은 실온에서 밤새 교반된다. 수득 혼합물은 에틸 아세테이트와 1.0M 소디움 클로라이드 사이에 분배된다. 유기 층은 분리되고, 건조되며, 농축되어 원료 산물을 얻고, 헥산/에테르에 의한 결정화에 의해 정제될 수 있다.
Z이 Z2이고, R8 및 R9가 모두 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 6으로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 6
Figure 112007035478277-PCT00020
Z이 Z3이고, R8 및 R9가 모두 수소인 화학식 I의 화합물은 반응식 7로 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 7
Figure 112007035478277-PCT00021
상기 아민, 즉 피페리디닐 화합물은 DMF에 용해되고, 트리에틸아민이 첨가되며, 이어서 할라이드 R'CH2X가 첨가되고, 여기서 R'는 선택적으로 치환된 페닐이다. 반응 혼합물은 80℃에서 12시간 동안 교반되고 용매는 증발된다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 산물을 얻는다. 적당한 벤질 할라이드가 입수가능하지 않으면, 대응하는 알데하이드, R'C(O)가 다음과 같이 사용될 수 있다: 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(1.4 eq.)가 디클로로에탄내 아민과 알데하이드 용액에 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간 동안 교반된다. 이 기간 후, 용액을 붓고 플래시 크로마토그래피로 정재한 후 원하는 산물을 얻는다.
Z이 Z3이고 R8 및 R9가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
Z이 Z4인 화학식 I의 화합물은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 8
Figure 112007035478277-PCT00022
예를 들면, 0.5mmol의 술폰아미드와 약 0.5mmol의 적당한 술포닐 클로라이드를 5ml의 DCM에 용해하고 실린지에 의해 첨가된 1.5 eq. DIEA(0.134ml)로 혼합한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 진공하에서 농축한다. 수득된 산물을 헥산내 0%에서 20%의 농도구배를 갖는 실리카 겔 컬럼을 사용하는 것에 의해 정제될 수 있으며, 순수 물질은 용리액으로부터 농축된다.
상기 반응에서 사용된 출발 아민 화합물은 예를 들면 실시예 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 또는 예를 들면 랑케스터(Lancaster)로부터 상업적으로 입수가능하다.
화학식 X의 화합물은, 예를 들면 실시예 19에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물의 시험
본 발명의 화합물은 칼슘 채널 차단제 활성에 대한 칼슘 이동 및/또는 전기생리학적 분석 방법에 의해 평가되었다. 본 발명의 일 태양은 본문에 기재된 화합물이 선택적인 N-형 칼슘 채널 차단제라는 발견이다. 상기 발견에 기초하여, 이러한 화합물들은 편두통, 기분장애, 정신 분열증, 퇴행성 신경 장애(예를 들면, 알츠하이머병, ALS, 또는 파킨슨병), 정신병, 우울증, 불안, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하는데 유용하리라 생각된다. 본 발명의 화합물은 또한 급성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 수술 통증 또는 만성 통증과 같은 통증을 치료, 예방 또는 개선하는데 효과적이라 기대된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 칼슘 채널 차단제인 화학식 I-X의 화합물을 지시한다. 본 발명에 따르면, 바람직한 N-형 칼슘 채널 차단 특성을 갖는 이러한 화합물들은 본문에 기재된 칼슘 이동 및/또는 전기생리학적 분석에서 약 100μM 이하의 IC50을 보인다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10μM 이하의 IC50을 보인다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 1.0μM 이하의 IC50을 보인다. 본 발명의 피페리디닐 화합물은 다음의 칼슘 이동 및/또는 전기생리학적 분석 방법에 의해 이들의 N-형 및 L-형 Ca2+ 채널 차단 활성에 대해 시험될 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 본문에 기재된 칼슘 이동 및/또는 전기생리학적 분석에서 L-형 칼슘 채널에 비하여 N-형 칼슘 채널에 대한 선택성을 보이는 화학식 I-X의 화합물 중 어느 하나에 의해 나타내지는 것들이다. 관용구 "L-형 칼슘 채널에 비하여 N-형 칼슘 채널에 대한 선택성(selectivity for N-type calcium channels over L-type clacium channels)"은 본문에서 본 발명 화합물의 N-형 채널 차단 활성에 대한 IC50에 비한 본 발명 화합물의 L-형 채널 차단 활성에 대한 IC50의 비율이 1 이상, 즉 LTCC IC50/NTCC IC50 >1인 것을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 2 이상의 LTCC IC50/NTCC IC50 비율을 보인다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 30 이상의 LTCC IC50/NTCC IC50 비율을 보인다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 약 100 이상의 LTCC IC50/NTCC IC50 비율을 보인다.
칼슘 이동 분석
본 발명은 칼슘 민감성 분석(calcium sensitive assay)을 이용하여 N-형 칼슘 채널 활성을 측정하는 것에 의해 살아있는 세포내 N-형 칼슘 채널의 기능 활성을 측정하는 방법을 제공한다. 본 발명의 분석 방법은 칼슘 유동(유입 또는 유출)을 감지하기 위한 편리한 광학적 방법을 제공한다. 당업자는 세포내 칼슘의 유동을 직접 감지하는 것에 의해 N-형 칼슘 채널의 활성을 측정 및 관찰할 수 있다.
또한, 본 발명은 N-형 칼슘 채널의 활성을 조절할 화합물을 확인하기 위한 분석 방법을 제공한다. 일 태양에서, 본문에 기재된 상기 분석 방법은 N-형 칼슘 채널의 활성을 차단할 화합물을 확인하기 위한 방법을 제공한다. 다른 태양에서, 본문에 기재된 상기 분석 방법은 N-형 칼슘 채널을 조절 또는 차단할 화합물이 불활성 상태에 있는 N-형 칼슘 채널에 결합하는지 예측하는데 이용된다.
"채널 조절제(channel modulator)"는 이온 채널을 통해 이온의 이동을 직접적으로 또는 간접적으로 변경하는 화합물이다. 상기 화합물은 구멍을 직접적으로 폐색하는 것, 구멍의 개방을 구속하고 방해하는 것, 구멍의 개방을 구속하고 활성화하는 것, 또는 이온 채널 통로의 개방 시간 및 빈도에 영향을 주는 것에 의해, 이의 효과를 발휘할 수 있다.
"채널 차단제(channel blocker)"는 이온 채널을 통해 이온의 이동을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 화합물이다. 상기 화합물은 구멍을 직접적으로 폐색, 구멍의 개방을 구속하고 방해하는 것, 또는 이온 채널 통로의 개방 시간 및 빈도에 영향을 주는 것에 의해, 이의 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 분석 방법은 세포내 칼슘 이동을 측정한다. 이와 같이, 본 발명의 분석 방법은 N-형 칼슘 채널 조절 또는 차단 활성을 갖는 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. N-형 칼슘 채널 조절제 또는 차단제의 효과는 본문에 기재된 칼슘 민감성 분석 방법을 이용하여 N-형 칼슘 채널의 기능 활성을 측정 및 관찰하는 것에 의해 관찰될 수 있다. 구체적으로, 화합물들은 본문에 기재된 분석 방법을 이용하여 N-형 칼슘 채널을 조절 또는 차단하는 이들의 능력에 대해 시험될 수 있다. 상기 분석 방법은 또한 불활성 상태에 있는 N-형 칼슘 채널에 차단제 또는 조절제 화합물이 결합하는지 예측하게 한다.
전압-관문 칼슘 채널은 막 전위의 상관관계에 따라 개방되고 이에 따라 개방의 확률은 막 전위와 함께 증가한다. 전압-관문 칼슘 채널은 막 전위의 상관관계에 따라 불활성, 폐쇄 또는 민감성이 감소되고 이에 따라 불활성의 확률은 막 전위 또는 세포 탈분극이 감소함에 따라 증가한다. 전압-관문 칼슘 채널에 결합하는 화합물은 종종 상태 의존성을 보여서 화합물의 결합 친화력은 채널 상태에 따라 변화한다. 화합물을 차단하는 후보자(cnadidate)의 결합을 용이하게 하기 위해 채널이 서로 다른 상태에 있도록 촉진하게 하는, 막 전위의 조절은 일반적으로 전압-겸자 전기생리학적 방법(voltage-clamped electrophysiological method)에 의해 이루어진다. 본 발명의 분석 방법은 광학적 방법을 이용하여 N-형 칼슘 채널과 상호작용하는 상태-의존성 화합물의 측정을 가능하게 한다.
분석 방법의 개요
본 발명은 목표 N-형 칼슘 채널의 전위 조절제 또는 차단제인 화합물을 감지 및 확인하기 위한 분석 방법을 포함한다. 본 발명의 분석 방법은 또한 화합물이 불활성 상태에서 N-형 칼슘 채널에 결합하는지 예측하게 한다.
본 발명의 분석 방법은 N-형 칼슘 채널 이외의 내생적으로 발현된 칼슘 채널, 예를 들면 L-형 칼슘 채널, P-형 칼슘 채널, Q-형 칼슘 채널, R-형 칼슘 채널, 및 T-형 칼슘 채널의 활성을 구체적으로 차단하는 하나 이상의 화합물의 존재시 유지되는 세포에서 수행된다. L-, P-, Q-, R-, 또는 T-형 칼슘 채널을 구체적으로 차단하는 화합물은, 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 니카르디핀(nicardipine), 레르카니피딘(lercanipidine), 에포니디핀(efonidipine), 락시디핀(lacidipine), 미베프라딜(mibefradil) 및 니트렌디핀(nitrendipine), ω-아가톡신-TK(ω-agatoxin-TK), Pb2~, SNX-482, 에포니디핀(efonidipine)의 R(-)-이성체 및 다른 공지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 분석 방법에서, 세포 탈분극(cell depolarization)은 두 단계 방식으로 이용된다. 먼저, 세포의 막 전위는 N-형 칼슘 채널 이외의 내생적으로 발현된 칼슘 채널을 차단할 화합물의 존재하에 감소된다. 세포가 탈분극 상태에 있는 동안 이 화합물과 세포의 배양은 이 화합물이 채널과 결합할 가능성을 증가시키고, 차례로 화합물의 활성 차단을 증가시킨다. 다음으로, 막 전위는 후보 화합물의 존재하에 감소된다. 만일 후보 화합물이 불활성 상태에서 N-형 칼슘 채널에 결합한다면, 세포가 탈분극 상태에 있는 동안 후보 화합물과 세포의 배양은 후보 화합물이 N-형 칼슘 채널에 결합할 가능성을 증가시키고, 차례로 N-형 칼슘 채널의 활성에 대한 후보 화합물의 조절 또는 차단 효과를 증가시킬 것이다. 만일 후보 화합 물이 불활성 상태에서 N-형 칼슘 채널에 결합하지 않는다면, 세포가 탈분극 상태에 있는 동안 후보 화합물과 세포의 배양은 후보 화합물이 N-형 칼슘 채널에 결합할 가능성을 감소시키고, 차례로 N-형 칼슘 채널의 활성에 대한 후보 화합물의 차단 효과를 증가시키지 않을 것이다. 따라서, 본 발명의 분석 방법은 후보 화합물이 불활성 상태에 있는 N-형 칼슘 채널에 결합할 지를 예측하게 한다.
본 발명의 분석 방법은 N-형 칼슘 채널의 활성을 조절하는 화합물을 확인하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 세포내로 지시물질을 도입시키도록 충분한 시간 동안 N-형 칼슘 채널을 발현하는 세포를 칼슘-민감성 지시물질(calcium-sensitive indicator)과 배양하는 단계;
(b) 세포를 탈분극하는 단계;
(c) 채널을 통한 칼슘 이온의 유동을 유발시키는데 적합한 용액내에 세포를 유지시키면서 탈분극된 세포를 후보 조절제 화합물과 배양시키는 단계;
(d) 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호를 측정하는 단계; 및
(e) 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호와 표준 값을 비교하는 단계.
본 발명의 분석 방법은, N-형 채널을 발현하는 세포, 감지할 수 있는(신호를 생성하는) 칼슘-민감성 약제, 칼륨 이온, 및 세포내에서 발현되는 다른 전압-관문 칼슘 채널의 활성을 차단하는 화합물을 포함하는 시험 혼합물을 배양하는 단계를 수반한다. 후보 N-형 칼슘 채널 활성 조절제 또는 차단제 화합물이 이후 첨가된다. 칼슘-민감성 약제의 광학적 신호는 후보 화합물이 첨가되기 전과 후에 측정된다. 상기 분석은 N-형 칼슘 채널 활성이 발생하기에 적합한 조건 하에 수행된다. 칼슘-민감성 약제의 광학적 신호내 변화는 적절한 장치를 사용하여 측정된다. 신호내 증가 또는 감소는 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 이동을 의미한다. 신호내 증가 또는 감소에 있어서의 변화는 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 이동 크기에 있어서의 변화를 의미하며, 따라서 후보 화합물의 조절 활성을 의미한다.
본 발명의 분석 방법은, 목표 N-형 칼슘 채널을 발현하는 세포, 감지할 수 있는(신호를 생성하는) 칼슘-민감성 약제(예를 들면, 플루오로-3, 플루오로-4, 칼슘 그린 등), 내생적으로 발현되는 전압-관문 칼슘 채널, 예를 들면 L-형 칼슘 채널의 활성을 차단하는 화합물(예를 들면, 니페디펜, 니트렌디핀 등), 세포를 탈분극하는데 충분한 칼륨 이온의 농축물(10-150mM), 및 후보 N-형 칼슘 채널 활성 차단제를 포함하는 시험 혼합물을 배양하는 단계를 수반한다. 상기 분석은 N-형 칼슘 채널 활성이 발생하기에 적합한 조건 하에 수행되며, 분석 전체를 통해, 세포는 N-형 칼슘 채널이 아닌 내생적으로 발현된 전압-관문 칼슘 채널의 활성을 차단하는 화합물의 존재하에 유지된다.
칼슘-민감성 약제의 광학적 신호는 후보 칼슘 채널 조절제 또는 차단제가 첨가되기 전 및 후에 측정된다. 칼슘-민감성 약제의 광학적 신호내 변화가 측정된다. 신호내 증가 또는 감소는 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 이동을 의미한다. 신호내 증가 또는 감소에 있어서의 변화는 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온 이동의 조절 또는 차단을 의미한다.
본 발명의 칼슘 이동 분석 방법의 일 실시태양은 N-형 칼슘 채널을 발현하는 전체 세포를 사용하여 수행되며, 다음의 단계들: 1) 적절한 조건하에 N-형 칼슘 채널을 발현하는 세포를 성장시키는 단계; 2) 세포를 신호 발생 칼슘-민감성 약제, 예를 들면 플루오로-3 또는 플루오로-4와 접촉시키는 단계; 3) 적절한 조건하에서 세포를 처리하여(예를 들면, 세척하거나 또는 세포 밖 물질을 첨가) 세포 외부 과량의 칼슘-민감성 약제 부분을 제거하는 단계; 4) 기준 측정에 대한 감지할 수 있는 신호를 측정하는 단계; 5) 세포를 후보 N-형 칼슘 채널 조절제 또는 차단제 화합물과 접촉시키는 단계; 및 6) 임의의 신호를 감지하는 단계를 포함하고, 상기 기술된 각 단계는 세포가 L-형 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 니페디핀, 니모디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니카르디핀, 레르카니피딘, 에포니디핀, 라시디핀, 미베프라딜 또는 니트렌디핀 등의 존재하에 유지되면서 수행되며, 상기 세포는 각각 L-형 칼슘 채널 차단제 화합물과 후보 N-형 칼슘 채널 조절제 또는 차단제 화합물이 첨가되면서 탈분극 상태에서 유지된다.
칼슘-민감성 약제에 의해 발생되는 신호내 변화는 후보 칼슘 채널 차단 화합물의 첨가 전 및 후에 시험 혼합물내 기준 신호를 측정하는 것에 의해 결정된다.
일반적으로, 전압-관문 채널은 전극으로의 직접 전기적 자극에 의하거나 또는 막 전위 내 변화, 구체적으로 탈분극을 유발시키는 이온 성분을 함유하는 용액을 사용하는 것에 의해 불활성화 된다. 전압-관문 이온 채널은 막 전위 내 변화를 유발시키는 특정 이온 성분(고농도의 외부 칼륨)을 함유하는 용액에서 배양시키는 것에 의해 불활성 상태에 놓여질 수 있다.
본 발명의 분석 방법은 세포를 막 전위내 변화를 유발시키는 특정 이온 성분을 함유하는 용액에서 배양하는 단계를 포함하며, 상기 이온 성분은 본 방법에서 사용되는 이온 채널의 형에 따라 선택된다.
본 발명의 분석 방법에서 사용하기 위해 선택된 이온 성분은 막을 탈분극시키는데 도움이 되는 활성 시약(예를 들면, 이온투과담체, 발리노마이신, 고농도 세포밖 칼륨 등)을 포함할 수 있다.
본 발명의 분석 방법에서 세포 막의 탈분극을 위해 선택된 이온 성분 용액은 세포-함유 웰 내 칼륨 이온의 최종 농도가 약 10-150mM 범위에 있는 농도로 칼륨 염을 포함한다(예를 들면, 90mM KCl).
본 발명의 분석 방법은 내생적으로 N-형 칼슘 채널을 발현하는 세포를 이용한다. 본 발명의 분석 방법은 또한 내생적으로 칼륨 채널을 발현하는 세포를 이용한다. 상기 세포의 예는, N18 신경모 세포(N18 neuroblastoma cells), AtT-20 마우스 신경외배엽 세포(AtT-20 mouse neuroendocrine cells), A7r5 래트 가슴 대동맥 세포(A7r5 rat thoracic aorta cells), SH-SY5Y 신경모 세포(SH-SY5Y neuroblastoma cells), PC12 갈색세포종 세포(PC12 pheochromocytoma cells), ScGT1-1 신경 세포(ScGT1-1 neuronal cells), HN2 신경 세포(HN2 neuronal cells), F11 신경모 세포(F11 neuroblastoma cells), L6 래트 근육 세포(L6 rat muscle cells), NG1O8-15 신경모 신경교종 융합 세포(NG1O8-15 neuroblastomaxglioma hybrid cells), 신경내분비 근원의 SCLC 비소세포암(SCLC small cell lung carcinoma of neuroendocrine origin), NT2-N 인간 테르토칼시노마 세포(NT2-N human tertocarcinoma cells), 래트 부신 사구 세포(rat adrenal glomerulosa cells), 래트 췌장 베타 세포(rat pancreatic beta cells), INS-1 세포, SN56 신경 세포, SKNSH 신경모 세포, 및 IMR32 인간 신경모 세포를 포함한다.
세포는 용액 또는 고체 지지대(solid support) 상에서 성장될 수 있다. 세포는 부착하거나 또는 부착하지 않을 수 있다. 고체 지지대는 유리 또는 플라스틱 배양 디쉬(dish), 및 하나의 구획 또는 다수의 구획을 갖는 플레이트(plate), 예를 들면 멀티-웰 플레이트(multi-well plate)를 포함한다.
분석시 감지할 수 있는 형광 신호를 발산할 수 있는 많은 세포가 싱글-웰 또는 멀티-웰 플레이트에서 사용될 수 있지만, 각 웰내에 분주된 다수의 세포는 선택되어 세포는 분석이 수행될 때 초과하지 않게 거의 웰 전체에 자라서, 신호의 신호-대-배경(signal-to-background) 비율이 증가된다.
칼슘-민감성 약제에 대한 본 발명의 실시태양은 형광 화합물이다. 필수적으로 세포내에 부가될 수 있는 임의의 칼슘-민감성 형광 화합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 칼슘 이온의 낮은 농도를 감지하도록 선택된다. 이러한 형광 화합물은 칼슘 이온의 존재하에 형광의 감소 또는 증가를 보일 수 있다.
칼슘-민감성 형광 약제의 적절한 유형은, 플루오로 3, 플루오로 4, 플루오로 5, 칼슘 그린, 칼슘 오렌지, 칼슘 옐로우, 플루라-2, 플루라-4, 플루라-5, 플루라-6, 플루라-FF, 플루라 레드, 인도-1, 인도-5, BTC(Molecular Probes, Eugene, OR), 및 FLIPR 칼슘 3 와시-프리 염료(Molecular Devices, Sunnyvale CA)를 포함한다. 칼슘-민감성 약제는 친수성 또는 소수성일 수 있다.
칼슘-민감성 형광 약제는 세포를 염료의 막-투과성 유도체를 포함하는 용액과 접촉시키는 것에 의해 세포질 내로 부가된다. 그러나, 부가 과정은 보다 소수성 형태인 지시물질이 사용될 때 용이해질 수 있다. 따라서, 형광 지시물질은 소수성 아세톡시메틸 에스테르로 알려지고 입수가능하며, 비변경 염료 보다 용이하게 세포 막을 투과할 수 있다. 염료의 아세톡시메틸 에스테르 형태가 세포로 도입되자 마자, 에스테르 기는 시토졸(cytosol) 에스터레이즈(cytosolic esterase)에 의해 제거되고, 이에 따라 시토졸 내에 염료를 도입시킨다.
칼슘-민감성 약제의 형광은 형광 신호를 감지하는 장치에 의해 측정된다. 사용될 수 있는 장치의 예는, 형광 이미징 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR)(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif), 플로우 사이토미터(Flow cytometer), 플루오리미터(fluorimeter) 및 형광 현미경을 포함한다.
만일 세포가 하나 하나 또는 다수의 구획을 갖는 고체 지지대 상에서 성장된다면, 분석의 형광 신호는 동시에 하나 또는 다수의 구획에서 측정되거나 감지될 수 있다. 따라서, 후보 조절제 또는 차단제 화합물은 동시에 하나 이상의 구획에 첨가될 수 있다.
당업자는 본문에 기재된 분석 방법에 대한 대조 실험이 후보 N-형 칼슘 채널 조절제의 효과 분석을 용이하게 하도록, 또는 N-형 칼슘 채널 활성내 변화가 비교될 수 있는 표준 값을 제공하도록 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 대조 실험은 (1) 본 발명 분석 방법의 동일한 조건하에 유지된 N-형 칼슘 채널을 발현하지 않는 세포; (2) 동일한 조건하에 유지되지만, 후보 N-형 칼슘 채널 조절제 또는 차단제 화합물이 없는 세포; 및/또는 (3) 본 발명의 방법과 동일한 조건하지만, 공지된 N-형 칼슘 채널 차단제를 사용한 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
하기 내용은 본 발명 분석 방법의 보다 자세한 실시예이다.
칼슘 이동 및 전기생리학적 분석 프로토콜:
세포 유지 및 분화.
달리 언급하지 않는 한, 세포 배양 시약은 Life Technologies of Rockville, MD로부터 구입하여 사용하였다. IMR32 세포(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA)를 10% 우태혈청(FBS, Hyclone, Logan, UT) 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민, 1mM 소디움 파이루베이트, 및 1x MEM 비필수 아미노산을 함유하는 최소 필수 배지(minimum essential medium)로 이루어진 성장 배지에서 배양하였다. 80-90% 컨플루언트 플라스크(confluent flask)의 세포를 하기 분화 배지를 사용하여 분화시켰다: 성장 배지와 1mM 디부티릴 시클릭 AMP(Sigma, St.Louis, MO), 및 2.5μM 브로모디옥시유리딘(Sigma). 세포는 2-3일 마다 분화 배지를 갈아주는 것에 의해 8일 동안 분화시켰다.
A7r5(ATCC) 세포는, 10% FBS, 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 4mM L-글루타민, 및 0.15% 소디움 바이카보네이트를 함유하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagles Medium)으로 이루어진 A7r5 성장배지에서 정기적으로 유지되고 배 양되었다. 80-90% 컨플루언트 플라스크(confluent flask)의 세포를 하기 분화 배지를 사용하여 분화시켰다: A7r5 성장 배지와 1mM 디부티릴 시클릭 AMP(Sigma). 세포는 2-3일 마다 분화 배지를 갈아주는 것에 의해 8일 동안 분화시켰다.
N-형 칼슘 채널에 대한 FLIPR 칼슘 이동 분석.
이 분석을 수행하기 하루 전, 분화된 IMR32 세포를 1x 셀스트리퍼(CellStripper)로 처리하였고, 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 클리어-바텀 블랙 플레이트(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) 위에 웰 당 200,000개의 셀을 분주하였다. 분석 날, 세포 플레이트를 IMR32 버퍼(127mM NaC1, 1mM KC1, 2mM MgC12, 700μM NaH2PO4, 5mM CaCl2, 5mM NaHCO3, 8mM HEPES, 10mM 글루코즈, pH 7.4)로 세척하였고, 이후 KCl로 미리 자극시켰으며, 하기와 같이 부가하였다: 0.05ml의 IMR32 버퍼, 20μM 니트렌디핀(Sigma)을 함유하는 IMR 버퍼내에 희석된 0.05ml의 각 시험 화합물, 및 IMR 버퍼내에 용해된 0.1ml KCl, 및 플루오로-4를 첨가하였다(3μM 최종 농도, Molecular Probes, Eugene, OR). 최종 시험 화합물 농도는 약 846pM 내지 약 17μM 범위였고, 최종 니트렌디핀 농도는 5μM이었으며, 최종 KCl 농도는 90mM 이었다. 1시간 후, 니트렌디핀-함유 IMR32 버퍼(KCl 또는 플루오로-4 없이)내에서 시험된 각 화합물 0.05ml로 세포를 2회 세척하였고, 이후 니트렌디핀-함유 IMR32 버퍼내에서 시험된 각 화합물 0.1ml로 대체되었다. 분석을 위해 플레이트를 이후 플루오리메트릭 이미징 플레이트 리더(FLIPR96, Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA)에 옮겼다. FLIPR은 315초(즉, 5분 15초) 동안 기준 플루오로-4 형광을 측정하였고, 이후 IMR32 버퍼내에 용해된 0.1ml KCl 작동제를 첨가하였으며, 다른 45초 동안 형광을 측정하였다. FLIPR 리더 후 세포내 최종 시험 화합물 농도는 약 846pM 에서 약 17μM 범위였고, 최종 니트렌디핀 통도는 5μM 이었으며, 최종 KCl 농도는 90mM 이었다. 데이터는 전체 시간 진행에 걸쳐 선별되었고, 엑셀(Excel), 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)(version 3.02, Graph Pad, San Diego, CA), 또는 액티비티 베이스(Activity Base)(version 5.1, IDBS, Parsippany, NJ) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
L-형 칼슘 채널에 대한 FLIPR 칼슘 이동 분석.
이 분석을 수행하기 하루 전, 분화된 A7r5 세포를 트립신화 하였고, 조직 배양 처리된 96-웰 클리어-바텀 블랙 플레이트(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) 위에 컨플루언트 T150cm2 플라스크로부터의 1:1 희석액을 분주하였다. 분석 날, 플레이트를 A7r5 세척 버퍼(127mM NaC1, 2mM MgC12, 700μM NaH2PO4, 5mM CaCl2, 5mM NaHCO3, 8mM HEPES, 10mM 글루코즈, pH 7.4)로 세척하였고, 이후 플루오로-4를 함유하는 0.1ml의 A7r5 세척 버퍼가 부가되었다(3μM 최종 농도, Molecular Probes, Eugene, OR). 1시간 후, 세포를 0.1ml A7r5 세척 버퍼로 세척하였고, A7r5 세척 버퍼 및 50μM 발리노마이신(Sigma)으로 구성된 A7r5 분석 버퍼 0.05ml 내에 재현탁시켰다. 분석을 위해 플레이트를 이후 FLIPR96에 옮겼다. FLIPR은 15초 동안 기준 플루오로-4 형광을 측정하였고, 이후 A7r5 분석 버퍼내에 희석된 각 시험 화합물 0.05ml을 약 846pM 내지 약 17μM 범위의 최종 농도로 첨가하였다. 플루오로-4 형광은 이후 5분 동안 측정되었다. 90mM KCl의 최종 농도를 얻도록 A7r5 분석 버퍼내 용해된 0.1ml KCl 작동제가 이후 세포에 첨가되었고, 다른 45초 동안 형광이 측정되었다. 데이터는 전체 시간 진행에 걸쳐 선별되었고, 엑셀, 그래프 패드 프리즘, 또는 액티비티 베이스 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
N-형 및 L-형 칼슘 채널 서브유니트 오픈 리딩 프레임의 클로닝.
이종기원 시스템내 기능성 채널을 재구성하기 위해, 래트 N- 또는 L-형 칼슘 채널의 서브유니트(subunit)를 암호화하는 5개의 cDNA를 PCR 증폭을 이용하여 클로닝하였다. 이들은 알파1b(α1b), 베타1(β1), 베타3(β3), 알파2델타(α2δ), 및 알파1c(α1c) 서브유니트 cDNA 이었다. 알파1b 서브유니트 cDNA는 듀벨 등의 "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 89: 5058-5062(1992)"에 언급되어 있다. 베타1 서브유니트 cDNA는 프라그넬 등의 "FEBS Lett. 291: 253-258 (1991)"에 언급되어 있다. 베타3 서브유니트 cDNA는 카스텔라노 등의 "J. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993)"에 언급되어 있다. 알파2델타 서브유니트 cDNA는 김 등의 "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255(1992)"에 언급되어 있다. 알파1c 서브유니트 cDNA는 코크 등의 "J. Biol. Chem. 265: 17786-17791(1990)"에 언급되어 있다.
전체 α1 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 함유하는 7.0kb cDNA는 2개의 오버래핑(overlapping) cDNA 조각, 즉 2.7kb 5' 조각 및 4.4kb 3' 조각과 같이 PCR 증폭되었다. 5' 조각은 프라이머 1(서열번호 1, 표 1) 및 2(서열번호 2, 표 1)를 사용하여 래트 뇌 cDNA로부터 증폭되었으며, 3' 조각은 프라이머 3(서열번호 3, 표 1), 및 4(서열번호 4, 표 1)를 사용하여 래트 척수 cDNA로부터 증폭되었다. 일반적인 제한 부위에서 라이게이션(ligation)에 의해 두개의 조각을 결합하여, 완전한 7.0kb cDNA를 제조하였다. 이러한 ORF는 린 등의 명명(Neuron 18: 153-166(1997)에 따라 "+A △SFMG △ET"로 정의된 선택적 삽입(alternative splicing)에 의해 생성된 단백질 아형을 암호화한다. 전체 cDNA는 양 스트랜드에 대하여 중복 범위(redundant coverage)와 함께 서열화되었다. cDNA는 이후 게이트웨이 시스템(Invitrogen)을 이용한 상동 재조합에 의해 포유동물 발현 벡터 pcDNA6.2DEST(Invitrogen, Carlsbad CA) 내로 삽입되었다.
β1 서브유니트를 암호화하는 1.8kb cDNA, 베타3 서브유니트를 암호화하는 1.45kb cDNA, 및 알파2델타 서브유니트를 암호화하는 3.3kb cDNA는 래트 척수 cDNA(β1) 또는 뇌 cDNA(β3, α2δ)로부터 PCR 증폭에 의해 클로닝되었다. 프라이머 5(서열번호 5, 표 1) 및 6(서열번호 6, 표 1)은 β1 cDNA 증폭을 위해 사용되었고; 프라이머 7(서열번호 7, 표 1) 및 8(서열번호 8, 표 1)은 β3 cDNA 증폭을 위해 사용되었으며; 프라이머 9(서열번호 9, 표 1) 및 10(서열번호 10, 표 10)은 α2δ cDNA 증폭을 위해 사용되었다. PCR 산물은 양 스트랜드에 대하여 서브클로닝되고 완전하게 서열화되었다. 참조 서열(β1: NM_017346; β3: NM_012828; α2 δ: M86621)에 일치하는 클론들과 유전자 은행 래트 게놈 DNA 서열은, 게이트웨이 벡터 어뎁터 키트(Invitrogen)를 사용한 게이트웨이 재조합 시스템에 적합한 벡터로 변형된 포유동물 발현 벡터 pcDNA3.2DEST(β1, β3) 또는 pcDNA3.1-Zeo(α2δ)내로 재조합되었다. 적당한 재조합은 재조합 부위의 서열화에 의해 확인되었다. β3 발현 벡터에 대한, 적당한 단백질 발현은 래트 β3 서브유니트에 대응하는 래빗 폴리클로날 항혈청(USA Biological)을 사용하여 감염된 HEK293 세포 용해물의 웨스턴 블럿에 의해 확인되었다.
L-형 칼슘 채널 α1c 서브유니트를 암호화하는 6.5kb cDNA는 프라이머 11(서열번호 11, 표 1) 및 12(서열번호 12, 표 1)를 사용하여 래트 심장 cDNA로부터 PCR 증폭에 의해 클로닝되었다. PCR 조각은 이의 상동성을 확인하도록 양 스트랜드에 대해 서브클로닝되고 완전하게 서열화되었다. 공통 참조 서열 M59786 및 래트 게놈 DNA 서열에 일치하는 클론은 포유동물 발현 벡터 pcDNA6.2DEST 내로 재조합되었다. 재조합 부위 주변 서열은 발현 벡터 내로의 정확한 재조합을 확인하기 위해 서열화되었다.
프라이머 서열 서열번호
CACC ATG GTC CGC TTC GGG GAC 1
CCG TTC AGT GGC CTC CTC C 2
C TAG CAC CAG TGA TCC TGG TCTG 3
AGT GCG TTG TGA GCG CAG TA 4
CAC CAT GGT CCA GAA GAG CGG 5
TCTCAGCGGATGTAGACGCCT 6
CAC CAT GTA TGA CGA CTC CTA C 7
GGT GGT CAG TAG CTG TCC TTA GG 8
CAC CAT GGC TGC TGG CTG CCT 9
AGA GGG TCA CCA TAG ATA GTG TCT G 10
CACCATGATTCGGGCCTTCGCT 11
AGCCTGCGGACTACAGGTTGCTGAC 12
N-형 재조합 세포주 개발.
N-형 칼슘 채널 발현 HEK-293 세포는 두 단계로 제작되었다. 1 단계는 다음과 같이 수행되었다. 래트 α1b, 및 β3 cDNA 발현 구성체(각 2.5㎍)는 제조자의 지시서와 같이, 리포펙타민 플러스 시약(Invitrogen)에 의해 인간 태아 신장(HEK-293) 세포내로 공감염되었다. 24시간 후, 세포는 20㎍/ml 블라스티시딘 및 500㎍/ml 겐타신을 함유하는 선택 배지내 다중 96-웰 플레이트내에서 제한 희석액으로 분리되었으며, 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 3주 동안 배양되었다. 웰 당 1 클론 이하를 함유하는 플레이트는 단일 클론에 대해 양성인 웰이 찰때까지 배양되었다. 각 클론들은 이후 목적 96-웰 플레이트의 컬럼에 배치되었고, 배양 유지를 위해 6-웰 플레이트로 부분적으로 분리되었다. 배치 플레이트는 IMR32 버퍼로 일회 세척되었고, 세포는 플루오로-4를 함유하는 0.1ml의 IMR32 버퍼(3μM 최종 농도, Molecular Probes)로 1시간 동안 부가되었다. 이후, 이들은 0.1ml의 IMR32 버퍼로 2회 세척되었고, 0.1ml IMR32 버퍼로 대체되었다. 플레이트는 이후 분석을 위해 FLIPR96에 옮겨졌다. FLIPR은 315초 동안 기준 플루오로-4 형광을 측정하였고, 이후 IMR32 버퍼내에 용해된 KCl 작동제 0.1ml이 첨가되었으며, 다른 45초 동안 형광을 측정하였다. 최종 KCl 농도는 90mM 이었다. 데이터는 전체 시간 진행에 걸쳐 선별되었고, 엑셀, 그래프 패드 프리즘, 또는 액티비티 베이스 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 가장 높은 신호 대 노이즈(signal-to-noise), 이동 수에 대한 반응의 최적 안정성, 및 PDL로 미리 코팅된 플레이트(Becton Dickinson)에 대한 최적 부착성을 갖는 클론은 확장되고, 특성화되었으며, 2 단계 세포주 개발을 위해 사용되었다.
N-형 세포주 개발의 2 단계는, 다음과 같이 수행되었다. 래트 α2δ cDNA 발현 구성체(5㎍)는 제조자의 지시서와 같이, 리포펙타민 플러스 시약(Invitrogen)에 의해 1 단계 N-형 클론 세포주 내로 공감염되었다. 24시간 후, 세포는 20㎍/ml 블라스티시딘, 500㎍/ml 겐타신 및 250㎍/ml 제오신을 함유하는 선택 배지내 다중 96-웰 플레이트내에서 제한 희석액으로 분리되었으며, 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 3주 동안 배양되엇다. 웰 당 1 클론 이하를 함유하는 플레이트는 1 단계 세포주에 대해 상기 기재된 동일한 단계 및 과정에 따라 배양되고 취급되었다. 가장 높은 신호 대 소음, 이동 수에 대한 반응의 최적 안정성, 및 PDL로 미리 코팅된 플레이트(Becton Dickinson)에 대한 최적 부착성을 갖는 세개의 클론은 확장되고, 특성화되었으며, 하기 기재된 바와 같이 최적 전류 크기, N-형 약물학, N-형 특성의 전류-전압 관계 및 동역학에 대한 전기생리학이 시험되었다.
N-형 전기생리학.
전기생리학 기록을 위해, α1b, β3 및 α2δ 서브유니트를 발현하는 세포가 디쉬 당 약 104 개 세포의 밀도로 35-mm 배양 페트리 디쉬 상에 분주되었고, 연속적인 기록을 위하여 3일 이상 동안 배양기에서 유지되었다. 기록을 위하여, 디쉬는 역광 현미경(Nikon, Eclipse E600, Japan)의 스테이지에 위치시켰고, BaCl2(11 mM), MgC12(1.5mM), HEPES(10mM), TEA 클로라이드(120mM), KOH로 pH 7.4 근처가 된 글루코즈(10mM)로 구성된 조 용액(bath solution)으로 과냉각되었다. 전체-세포 전압-클램프 기록은 실온(22-24℃)에서 통상적인 패치-클램프 기술(Hamill 등, Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981))을 사용하여 이루어졌다. 패치-클램프 피펫은 WPI, 굵은 벽 보로실리케이트 유리(WPI, Sarasota, FL)로부터 끌어올려졌다. 전류는 Axopatch 200A 증폭기(Axon Instruments, Union City, CA)를 사용하여 기록되었고, Dididata 1200 B interface 및 Pclamp8.0/Clampex 소프트웨어를 사용하여 누출되고(P/4), 로우-패스 여과되었으며(1kHz, 4-pole Bessel), 디지털화되고(20-50-μs 간격), 저장되었다. 상기 피펫은 CsC1(110mM), MgC12(3mM), EGTA(3mM), HEPES(40mM), Mg-ATP(4mM), Na2GTP(0.5mM), 및 CsOH로 pH 7.2에 근접한 글루코즈를 함유하는 내부 용액으로 다시 채워졌다. 피펫의 저항은 2 내지 3 MOhm 범위였고, 빌트-인 전자 회로 소자에 의해 75-80% 까지 보충되었다.
전류는 매 10초간 10분 동안 -90mV 에서 0mV의 전위를 유지하는 것에 의해 유도되었다. -90mV 막 전압에서, 일부분의 채널은 불활성 상태에 있었으며, 따라서 차단제와의 접촉은 휴지 및 불활성 채널 모두와의 상호 작용을 수반하였다. 이러한 프로토콜은 첫번째 줄 스크린으로 사용되었다. 두 구성 요소 억제의 분석(명백한 해리 상수 Kr로의 휴지 차단 및 Ki로의 불활성 상태 차단)을 위해 정상 상태 불활성 커브가 더블-플러스 프로토콜(double-pulse protocol)을 이용하여 선별되었다. 10mV 단계에서 쓰리-세컨드 장 탈분극 프리-펄스 증가(three-second long depolarizing pre-pulse incrementing)가 0mV에서 10ms 시험 펄스에 의해 이어졌다.
각 시험 화합물의 스톡 용액은 DMSO를 사용하여 준비되었다. 원하는 농도로의 일련의 희석은 조 용액으로 이루어졌고; 최종 용액내 DMSO의 농도는 0.1% 이었다. 약물은 세포로부터 1mm 떨어져 위치한 플레인 멀티-배럴 어레이 슈터(plane multi-barrel array shooter)를 사용하여 중력 유동(gravity flow)에 의해 적용되었다.
모든 커브 조정은 오리진 소프트웨어(version 5.0, Microcal)를 이용하여 수행되었다. 농도-반응 커브를 조정하고 IC50 값을 측정하기 위해 힐의 방정식(Hill equation)이 사용되었다. 결국 모든 채널이 휴지 상태에 있을 때 불활성 커브, 반-불활성 전압, V0.5의 회복, 기울기 p 및 최대 음성 전압에서 전류의 크기를 조정하기 위해 볼츠만 방정식(Voltzman equation)이 사용되었다. 이러한 파라미터들은 명백한 해리 상수를 계산하기 위해 사용되었다: Kr=((Ab/Ac)/(1-(Ab/Ac))*[b], 여기서 [b]는 약물 농도, Ac는 대조 조건에서의 최대 시험 전류 크기, 및 Ab는 차단제 존재 하의 최대 시험 전류 크기; Ki=[b]/((exp(-(dx/p))*(1+([b]/Kr))-1), 여기서 dx는 반약물의 존재 및 부재하에서의 반-불활성 전압 V0.5 사이의 차이이고, p는 기울기이다.
생체내 약물학
본 발명의 화합물은 최대 전기충격 발작 시험(maximum electroshock seizure test, MES)을 포함하는, 마우스내 임의 다수의 경련억제 시험을 사용하여 i.v., p.o., 또는 i.p. 후에 생체내 경련억제 활성에 대해 시험될 수 있다. 최대 전기충격 발작은 15-20g 무게의 수컷 NSA 마우스내 및 200-225g 무게의 수컷 스프라그-다우리 래트내에서 Ugo Basile ECT 장치(Model 7801)를 사용하여 전류의 적용(마우스에 대해서: 50mA, 60 펄스/초, 0.8msec 펄스 폭, 1초 기간, D.C.; 래트에 대해서: 99mM, 125 펄스/초, 0.8msec 펄스 폭, 2초 기간, D.C.)에 의해 유도된다. 마우스는 이들의 등 표면 위 처진 피부를 꽉 쥐는 것에 의해 구속되고, 식염수-코팅된 각막 전극은 두개의 각막이 붙게 가볍게 쥐어진다. 래트는 벤치 탑(bench top) 상에서 자유롭게 이동하도록 하고 이어 클립 전극(ear-clip electrode)이 사용된다. 전류가 적용되고, 긴장성 후지 신근 반응(tonic hindlimb extensor response)의 발생에 대해 30초 이하의 시간 동안 관찰되었다. 긴장성 발작은 신체체의 면으로부터 90도를 초과하는 후지 신근으로 정의된다. 결과는 비연속적인 방법으로 처리될 수 있다.
화합물은 "Hunskaar, S., 0. B. Fasmer, 및 K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76(1985)"에 기재된 바와 같은 포르말린 모델에서의 이들의 항자극 활성에 대해 시험될 수 있다. 수컷 스위스 웹스터 NIH 마우스(20-30g; Harlan, San Diego, CA)가 모든 실험에서 사용될 수 있다. 식량은 실험 날 회수한다. 환경에 순응하기 위해 적어도 1시간 동안 플렉시글래스 단지(plexiglass jar)에 위치한다. 순응 기간 후, 마우스의 무게를 재고, i.p. 또는 p.o.으로 투여되는 목적 화합물과 대조군으로서 적절한 부피의 매개물(10% 트윈-80)을 제공한다. i.p 투약 15분 후, 및 p.o. 투약 30분 후, 마우스는 우측 뒷발의 등 표면으로 포르말린(식염수내 5% 포름알데하이드 용액 20㎕)이 주입된다. 마우스는 플렉시글래스 단지로 이동되고, 주입된 발을 핥거나 무는 시간을 모니터한다. 핥고 무는 기간은 포르말린 주입 후 1시간 동안 5분 간격으로 기록된다. 모든 실험은 낮 주기 동안 맹검법(blinded manner)으로 수행된다. 포르말린 반응의 초기 단계는 0-5분 사이의 핥기/물기로 측정되고, 후기 단계는 15-50분 동안 측정된다. 매개물 및 약물 처리 군 사이의 차이는 일원분산분석(ANOVA)에 의해 분석될 수 있다. 0.05 미만의 P 값이 의미있다고 생각된다. 포르말린-유발 발-핥기 활성의 초기 및 두번째 단계를 차단하는 활성을 가지는 경우, 화합물은 급성 및 만성 통증을 치료하는데 유용할 것이라 생각된다.
화합물은 말초신경장애의 청 모델(Kim and Chung, Pain 50: 355-363(1992))을 이용하여 만성 통증(예를 들면, 항이질통 및 항통각과민 활성)을 치료하기 위한 이들의 가능성에 대해 시험될 수 있다. 200-225g 사이 무게의 수컷 스프라그-다우리 래트는 할로탄(70% 공기 및 30% 산소 혼합물내 1-3%)으로 마취되고, 이들의 체온은 항온 담요의 사용을 통해 마취 동안 조절된다. 2cm의 등 정중선 절개부위가 이후 L5 및 L6 수준에서 만들어지고, 파라-척추 근육 군들은 좌우 양쪽으로 오그라뜨려진다. L5 및 L6 척수 신경은 이후 노출되고, 분리되며, 6-0 또는 7-0 실크 봉합사로 꽉 조여진다. 조임 없이, 음성 대조군으로서 대측성 L5 및 L6 척수 신경을 노출하는 허위 수술(sham operation)이 수행된다.
촉각 이질통(Tactile Allodynia).
비독성 기계적 자극에 대한 민감성이 촉각 이질통(tactile allodynia)을 평가하기 위해 동물내에서 측정될 수 있다. 래트는 철조망 바닥을 갖는 향상된 시험 케이지에 이동되고, 5 내지 10분 동안 순응되도록 한다. 동물의 금단 역치값(withdrawal threshold)을 측정하기 위해 뒷발의 발바닥 표면에 일련의 본 프레이 모노필라멘트(Von Frey monofilament)를 적용한다. 사용된 첫번째 필라멘트는 9.1그램(.96 로그 값)의 버클링 무게를 갖고 있고, 만일 금단 반응을 보인다면 관찰을 위해 5회 이하로 적용된다. 만일 동물이 금단 반응을 갖는다면, 또한 반응을 보일 수 있는지 측정하기 위해 이후 시리즈 내 다음의 가장 가벼운 필라멘트를 5회 이하로 적용한다. 이러한 과정은 반응을 보이지 않을 때까지 연속적인 더욱 작은 필라멘트로 반복되고, 반응을 보이는 가장 가벼운 필라멘트의 동일성이 기록된다. 만일 동물이 초기 9.1그램 필라멘트로부터 금단 반응을 가진다면, 이후 증가된 무게의 연속적인 필라멘트를 필라멘트가 반응을 보일때까지 적용하고, 이러한 필라멘트의 동일성이 기록된다. 각 동물에 대해, 평균 금단 역치값 측정을 산출하기 위해 매 시간 포인트 마다 세번의 측정이 이루어진다. 시험은 약물 투여 1, 2, 4, 및 24시간 후 및 전에 수행될 수 있다.
기계적 통각과민(Mechanical Hyperalgesia).
기계적 통각과민을 평가하기 위해 유해한 기계적 자극에 대한 민감성이 발 압력 시험(paw pressure test)를 이용하여 동물내에서 측정될 수 있다. 래트에서, 유해한 기계적 자극에 반응하는, 그램으로 측정된 뒷발 금단 역치값(hind paw withdrawal threshold("PWT"))은 스테인(Biochemistry & Behavior 31: 451-455(1988))에 기재된 바와 같은 아날제시미터(Analgesymeter)(Model 7200, 이태리의 Ugo Basile로부터 상업적으로 입수가능)를 사용하여 측정된다. 래트의 발은 작은 플랫포옴(platform)에 놓여지고, 무게는 최대 250그램 이하의 등급화된 방법으로 적용된다. 발이 완전하게 당겨질 때의 무게로서 종료점이 선택된다. PWT는 각 시간 점에서 각 래트에 대해 일회 측정된다. PWT는 상처받은 발에서만, 또는 상처받고 상처받지 않은 발 모두에서 측정될 수 있다. 래트는 기준, 또는 정상 PWT를 측정하기 위해 수술 전에 시험된다. 래트는 수술 후 2 내지 3주, 약물 투여 전 및 약물 투여 후 다른 시간(예를 들면, 1, 3, 5 및 24시간)에 다시 시험된다. PWT 이후 약물 투여에서의 증가는 시험 화합물이 기계적 통각과민을 유발함을 의미한다.
약학적 조성물
비록 본 발명의 화합물이 다른 성분 존재 없이 가공하지 않은 화학 물질 형태로 포유동물 내로 투여될 수 있지만, 상기 화합물은 바람직하게는 적절한 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 부분으로서 투여된다. 이러한 담체는 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 보조제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위에 있는 조성물은 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 모든 조성물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 의도하는 치료학적 목적을 이루는데 효과적인 양으로 조성물 내에 존재한다. 각각의 요구는 다양하지만, 각 화합물 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계 기술 내에 있다. 일반적으로, 화합물은 특정 질병을 치료하기 위해 하루에 포유동물의 체중 kg 당 약 0.0025 내지 약 1500mg의 복용량으로, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동등량을 포유동물, 예를 들면 인간에게 경구적으로 투여될 수 있다. 포유동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 유용한 경구 복용량은 포유동물의 체중 kg 당 약 0.0025 내지 약 50mg, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동등량이다. 근육내 주사를 위해, 복용량은 일반적으로 약 경구 복용량의 1/2이다.
단위 경구 복용량은 약 0.01 내지 약 50mg, 및 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 복용량은 하나 이상의 정제로서 하루 이상의 시간 동안 매일 투여될 수 있으며, 각각은 약 0.01 내지 약 50mg의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물의 동등량을 함유한다.
일 실시태양에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있고, 정제, 당의정, 캡슐 또는 경구 액체 제제로 포뮬레이트될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장내 투여될 수 있고, 좌약으로 포뮬레이트될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약 0.01 내지 99중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75중량%의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물들 중 으뜸은 포유동물, 예를 들면 인간 및 반려동물이나, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도하는 목적을 이루는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 또는 구강 루트에 의할 수 있다. 선택적으로 또는 동시에, 투여는 경구 루트에 의할 수 있다. 투여된 복용량 및 투여 루트는 다양하고, 특정 대상의 상황에 달려있으며, 연령, 건강, 및 수령자의 무게, 치료되기 위한 상태 및 질병, 수반하는 치료의 종류, 만일 있다면, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 특성과 같은 요인을 고려할 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 알려진 방법으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 그래뉼화, 당의정-제조, 용해, 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약학적 조성물은, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해, 원하거나 필요하다면, 적절한 보조제 첨가 후에, 활성 화합물을 고체 첨가제와 혼합하는 것, 선택적으로 수득된 혼합물을 잘게 부스는 것, 그래뉼 혼합물을 가공하는 것에 의해 수득될 수 있다.
적절한 첨가제는 사카라이드(예를 들면, 락토오즈, 슈크로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제, 칼슘 포스페이트(예를 들면, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로진 포스페이트)와 같은 필러(filler), 뿐만 아니라 전분 페이스트(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분), 젤라틴, 트래거캔스 고무질 물질, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제를 포함한다. 원한다면, 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸 전분, 교차 결합 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산과 같은 하나 이상의 붕괴제, 또는 소디움 알지네이트와 같은 염이 첨가될 수 있다.
보조제는 일반적으로 유동성 조절제(flow-regulating agent) 및 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제이다. 당의정 코어는 위액에 내성을 갖는 적절한 코팅제와 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있으며, 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 저항성을 갖는 코팅제를 생산하기 위해, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로피메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물 혼합물의 복용량을 특성화하거나 또는 확인하기 위해, 염료 재료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학적 제제의 예는, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule), 또는 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제와 젤라틴으로 만들어진 연질, 봉합 캡슐을 포함한다. 푸쉬 핏 캡슐은 락토오즈와 같은 필러, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합될 수 있는 그래뉼 형태의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 지방성 기름 또는 액체 파라핀과 같은 적절한 액체내에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여를 위한 가능한 약학적 제제는, 예를 들면 하나 이상의 활성 화합물과 좌약 주재료의 혼합으로 이루어진 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 주재료는 특히 천연 및 합성 트리글리세라이드, 및 파라핀 하이드로카본을 포함한다. 또한 활성 화합물과 예를 들면 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 하이드로카본과 같은 주재료 물질의 혼합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것이 가능하다.
비경구 투여를 위한 적절한 포뮬레이션은 수용성 염, 알칼리성 용액 또는 산성 용액과 같은 수용성 형태로 활성 화합물 수용액을 포함한다. 선택적으로, 활성 화합물의 현탁액은 유성 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 현탁액과 같은 매개물질은 지방성 기름(예를 들면, 참기름), 합성 지방산 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트), 트리글리세라이드, 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키기 위해, 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 선택적으로 안정화제를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 설명하는 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 변경 및 다양한 상태의 적응 및 파라미터가 정상적으로 임상 치료에 적용될 것이며, 본 명세서가 본 발명의 의도 및 범위 내에 있음이 당업자에게는 명백하다.
실시예 1
(2S)N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(4)
Figure 112007035478277-PCT00023
a) 4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1): 4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐피페리딘(4.55g, 2.72mmol) 및 트리에틸아민(4.7ml, 94.7mmol)을 건조 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드(3.64ml, 22.72mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였고, 잔류물을 차가운 1M 염산(500ml) 및 에테르(500ml) 사이에 분배시켰으며, 유기 층을 분리하였고, 건조시켰으며(MgSO4), 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켜 표제 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다(9g, 100%).
LC: 100%. MS: m/z=438.1(M+Na).
b) N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(2): 4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1)(9.0g, 22.04mmol)를 트리플루오로아세트산(20ml) 내에서 교반하면서 용해시켰고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300ml)로 희석하였고, 버려지는 에테르(300ml)로 추출하였다. 수성 층을 포타슘 카보네이트를 사용하여 pH 10으로 조심스럽게 염기성화시켰고, 에틸 아세테이트(2x 300ml)로 추출하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켜 표제 화합물 2를 백색 고체로 수득하였다(6.3g, 93%).
LC: 87%, MS: m/z=309.2(M+H).
c) (2S) 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠-술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]-부틸}카바민산 tert-부틸 에스테르(3): N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(2)(6.3g, 20.4mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(3.32g, 24.52mmol), N-에틸-디메틸아미노프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(4.7g, 24.52mmol), 및 N-BOC-N-메틸루신(5.5g, 2.44mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란(100ml)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(TEA)(8.5ml, 61.2mmol)을 현탁 액에 첨가하였고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M 소디움 하이드록사이드 용액(300ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2x 300ml)로 추출하였으며, 건조시켰고, 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켜 표제 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다(수율 10.35g, 95%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(2:1 로타미터의 혼합물) 8.15(1H, s), 8.07(1H, d, J = 12 Hz), 7.85(1H,d,J = 12 Hz), 7.66(1H, m), 5.05-3.8(4H, m), 3.55(1H, m), 3.20-2.90(1H, m), 2.65(2s, 3H), 2.90-2.57(1H, m), 1.74(2H, m), 1.70-1.10(15H,m), O.90(6H,d,J = 15Hz). LC: 100%. MS:m/z=558.3(M+Na).
d) (2S) N-[1=(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(4): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]-부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)를 트리플루오로아세트산(5ml)에 용해시켰고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100ml)로 희석하였고, 버려지는 에테르(2x 100ml)로 추출하였다. 수성 층을 포타슘 카보네이트를 사용하여 pH 10으로 조심스럽게 염기성화시켰고, 디클로로메탄(2x 100ml)으로 추출하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켜 무색 포상 물질(679g, 1.56mmol)로 남게하였다. 이 포상 물질(foam)을 에테르(25ml)로 용해시켰고, 메탄올내 퓨마르산(181g, 1.56mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 진공하에 산물을 건조시 켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(680mg, 66%).
LC: 98.1%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.18(1H, s), 8.10(1H,d,J = 6.8 Hz), 7.86(1H,t,J = 6.8 Hz), 7.70(1H, m), 6.75(2H, s), 4.40-4.20(1H, m), 4.17-4.03(1H, m), 3.43-2.75(4H, m), 2.55 및 2.45(2s, 3H), 1.95-1.37(7H, m), 0.96(6H, m). MS(e/z): 513(M+H+).
실시예 2
실시예 1의 술폰아미드(3)의 알킬화 조건
방법 A
반응식 9
Figure 112007035478277-PCT00024
메틸-{3-메틸-1-[4[(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)-피페리딘-1-카르보닐]부틸}카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol), 및 트리페닐포스 핀(0.59g, 2.24mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란(10ml)에 용해시켰다. 알코올 ROH(2.24mmol)을 혼합물에 첨가하였고 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.44ml, 2.24mmol)를 첨가하였으며, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용출된 플래시 실리카로 색층 분석(chromatograph)하여 BOC 보호된 산물을 무색 고무질 물질로 수득하였다. 이 물질을 트리플루오로아세트산(6ml)내에 용해시켰고, 약 50℃에서 5분 동안 서서히 가열하였다. 혼합물을 물(50ml)과 에테르(50ml) 사이에 분배시켰고, 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 포타슘 카보네이트를 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰고, 에틸 아세테이트(2x 50ml)로 추출하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켜 고무질 물질을 수득하였다. 상기 고무질 물질은 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(200;40:4)로 용출된 플래시 실리카로 색층 분석되어 자유 염기를 무색 고무질 물질로 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트(5ml)에 용해시켰고, 메탄올(1ml) 내 퓨마르산(1mol eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 용매는 건조되도록 진공하에 증발시켰고, 잔류물을 에테르로 혼화하여 퓨마레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 B
반응식 10
Figure 112007035478277-PCT00025
아르곤 하에 건조 DMF(5ml)내 미내랄 오일내 소디움 하이드라이드 95% 분산액의 현탁액을 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(0.93mmol)에 한꺼번에 첨가하였고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 혼합하였다. 알킬 브로마이드 RBr(1.12mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올(5ml)로 진정시켰고, 건조되도록 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 4시간 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산(4ml)으로 처리하였다. 혼합물을 에테르(50ml)와 1M 염산(50ml) 사이에 분배시켰고, 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 포타슘 카보네이트를 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰고, 에틸 아세테이트(2x 50ml)로 추출하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 건조되도록 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(250:40:4)로 용출한 플래시 실리카로 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다. 이러한 염기를 디클로로메 탄(5ml)내에 용해시켰고, 디옥산 4M(1ml) 내 하이드로진 클로라이드를 혼합물에 첨가하였다. 건조되도록 혼합물을 진공하에 증발시켰고, 잔류물을 에테르(20ml)로 혼화시켜 염산염을 백색 고체로 수득하였다.
선택적으로 퓨마레이트 염을 하기와 같이 제조하였다. 자유 염기를 에테르(20ml)에 용해시켰고, 메탄올(1-2ml) 내 퓨마르산(1mol 당량)을 첨가하였다. 건조되도록 용매를 진공하에 증발시켰고, 잔류물을 에테르(5-10ml)로 혼화시켜 퓨마레이트 염을 백색 고체로 수득하였다. 하기 화합물은 상기 방법에 의해 제조되었다:
a) (2S) N-메틸-N-[1-(4-메틸-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(5): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(0.5g, 0.93mmol)를 방법 B를 이용하여 아이오도메탄으로 알킬화시켰다. 자유 염기(300mg)를 방법 B를 이용하여 퓨마레이트 염으로 전환시켜 표제 화합물(5)를 백색 고체로서 수득하였다(305mg, 59%).
LC: 100%. MS: m/z=450.2, 451.2(M+H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(1:1 로타미터의 혼합물) 8.09(1H, s), 8.02(1H, m), 7.86(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.72(1H,t,J = 7.5 Hz), 7.6-6.9(2H, bs, CO2H), 6.77(2H, s), 4.75(1H,d,J = 13 Hz), 4.06(1H, m), 4.96(1H,d,J = 13 Hz), 3.62-3.75(1H, m), 3.10(1H, m), 2.78(3H, s), 2.55(1H, m), 2.40, 2.32(3H, 2s), 1.85- 1.30(7H, m), 0.92(6H, m).
b) (2S) N-이소프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(6): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)를 미추노보 조건(Mitsunobu condotion), 방법 A를 이용하여 이소프로판올로 알킬화시켰다. 산물을 색층 분석(헥산:에틸 아세테이트 4:1), TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:헥산 1:4, Rf=0.14)하였다. 정제된 산물을 50℃에서 5분 동안 트리플루오로아세트산(6ml)으로 처리하였다. 혼합물을 조건 A를 이용하여 처리하였고, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(250:40:4)를 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 자유 염기(123mg)를 포상 물질로 수득하였다. 이것은 퓨마레이트 염(조건 A)으로 전환되어 표제 화합물(6)(120mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC: 100%. MS(m/z): 478.2, 479.2(M+H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18(1H,d,J = 7.5 Hz), 8.06(2H, m), 7.87(1H,t,J = 7.5 Hz), 6.52(2H, s), 4.48(1H, m), 3.96(1H,d,J = 13 Hz), 3.92-3.60(4H, m), 3.15(1H, m), 2.65(1H, m), 2.28 및 2.20(3H, 2s), 2.05-1.85(2H, m), 1.80-1.55(3H, m), 1.35(2H, m), 1.12(6H, m), 0.86(6H, m). TLC(Si02, 에틸 아세테이트: 메탄올: 암모니아 250: 40: 4) Rf= 0.12 검출 U.V.
유사하게, (2S) N-i-부틸-N-[1-[(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 제조되었다.
LC: 80.9%. MS(m/z): 492.3, 493.4(M+H+), 494.2(M+2H+).
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.16(1H, m), 8.13(1H, m), 8.00(1H,d,J = 7.2Hz), 7.84(1H, m), 4.42(1H, m), 3.92(2H, m), 3.22(1H, m), 3.06(2H, m), 2.67(4H, m), 2.00(1H, m), 1.69(8H, m), 0.99(12H, m).
c) (2S) N-시클로프로필메틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(7): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(0.5g, 0.93mmol)를 방법 B를 이용하여 시클로프로필메틸 브로마이드로 알킬화시켰다. 산물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였고, 방법 B에 따라 처리하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아 250:20:2)로 자유 염기를 무색 고무질 물질로 수득하였다(88mg). 이 고무질 물질을 퓨마레이트 염으로 전환시켜 표제 화합물(7)을 백색 고체로 수득하였다(80mg, 14%).
TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아 250:40:4): Rf=0.31(검출 UV 및 포타슘 아이오도플라티네이트). LC: 100%. MS(m/z): 490.2, 491.2(M+H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20(1H,d,J = 7 Hz), 8.12(1H, s), 8.07(1H,d,J = 7 Hz), 7.85(1H,t,J = 7 Hz), 6.56(2H, s), 4.45(1H, m), 4.00-3.05(5H, m), 2.65(2H, m), 2.30 및 2.22(3H, 2s), 1.73-1.48(5H, m), 1.35(2H, m), 0.95(1H, m), 0.85(6H, m), 0.45(2H, m), 0.25(2H, m).
d) (2S) N-시클로펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(8): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)을 미추노부 조건, 방법 A를 이용하여 시클로펜타놀로 알킬화시켰다. 산물을 헥산:에틸 아세테이트(3:1)를 이용하여 색층 분석하여 BOC-보호 물질로 수득하였다(150mg). 이 물질을 40℃에서 20분 동안 트리플루오로아세트산(4ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 방법 A 조건을 이용하여 처리하였고, 이후 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(200;40:4)를 이용하여 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다(106mg). 이 염기를 퓨마레이트 염으로 전환하여 표제 화합물(8)을 백색 고체로서 수득하였다(100mg, 18%).
LC: 100%. MS(m/z): 504.3, 505.4(M+H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(1H,d,J = 7.5 Hz), 8.07(2H, m), 7.86(1H,t,J 7.5 Hz), 6.57(2H, s), 4.45(1H, m), 4.08-3.86(4H, m), 3.57(1H, m), 3.15(1H, m), 2.67(1H, m), 2.36 및 2.30(3H, 2s), 1.95(2H, m), 1.75-1.35(14H, m), 0.90(6H, m).
e) (2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(9): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)을 미추노부 조건, 방법 A를 이용하여 3-하이드록시-테트라하이드로퓨란으로 알킬화시켰다. 반응 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)를 이용하여 2회 색층 분석하여 BOC-보호 물질을 수득하였다(75mg). TLC SiO2(헥산:에틸 아세테이트 2:1, Rf=0.31), 검출 UV. 이 물질을 40℃에서 20분 동안 트리플루오로아세트산(4ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 방법 A 조건을 이용하여 처리하고 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다(46mg). 이 염기를 퓨마레이트 염으로 전환하여 표제 화합물(9)을 백색 고체로서 수득하였다(48mg, 8%).
LC: 100%. MS: 506.2, 507.3(M+H).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(1H,d,J = 7.5 Hz), 8.08(2H, m), 7.87(1H,t,J = 7.5 Hz), 6.53(2H, s), 4.45(2H, m), 3.93(2H, m), 3.78-3.50(6H, m), 2.38 및 2.30 (3H, 2s), 2.13-1.83(4H, m), 1.80-1.57(3H, m), 1.33(2H, m), 1.88(6H, m).
f) (2S) 2-[[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)아미노]아세트아미드 하이드로클로라이드(10): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)을 방법 B의 조건을 이용하여 2-브로모아세트아미로 알킬화시켰다. BOC 보호 기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하였고, 산물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(250;40:4)로 용출한 플래시 실리카로 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다. 이 염기를 염산염으로 전환시켜 표제 화합물(10)을 백색 고체로 수득하였다(170mg, 30%). TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아, 250:40:4): Rf=0.22; 검출 UV, 드라젠도르프 시약.
LC: 100%. MS(m/z): 493.2, 494.2(M+H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터의 혼합물) δ 9.6-8.9(2H, bs), 8.32(1H, s), 8.22(1H,d,J = 8.8 Hz), 7.85(1H,d,J = 8.8 Hz), 7.70(1H,t,J = 8.8 Hz), 7.30(1H, bs), 6.90(1H, bs), 4.60(1H,bd,J = 13 Hz), 4.25(3H, m), 4.05-3.8(2H, m), 3.06(1H,t,J = 13 Hz), 2.75(3H, s), 2.53(1H,t,J 13 Hz), 2.20(1H, m), 1.95-1.65(6H, m), 0.93(6H, m).
g) (2S) N-(2-하이드록시에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드(11): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)를 방법 B의 조건을 이용하여 2-브로모에탄올로 알킬화시켰다. BOC 보호 기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하였고, 산물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(250:40:4)로 용출한 플래시 실리카로 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다. 이 염기를 염산염으로 전환시켜 표제 화합물(11)을 백색 고체로 수득하였다(65mg, 11%). TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아, 250:40:4): Rf=0.26; 검출 UV, 드라젠도르프 시약.
LC: 100%. MS(m/z): 480.2(M+H), 502.2(M+Na).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터의 혼합물) δ 9.90(1H, bs), 9.35(1H, bs), 8.13(1H, s), 8.06(1H,d,J = 9.0 Hz), 7.84(1H,d,J = 9.0 Hz), 7.70(1H,t,J = 9.0 Hz), 4.61(1H, m), 4.10-3.70(6H, m), 3.45(2H, m), 3.30-3.05(2H, m), 2.75-2.40(7H, m), 1.95-1.45(6H, m), 0.97(6H, m).
h) (2S) N-(2-메탄술포닐아미노에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 퓨마레이트(12): 메틸-{3-메틸-1-[4-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르보닐]부틸}-카바민산 tert-부틸 에스테르(3)(1.0g, 1.87mmol)를 방법 B의 조건을 이용하여 N-(2-브로모에틸)-메탄술폰아미드로 알킬화시켰다. BOC 보호 기를 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거하였고, 산물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(250:40:4)로 용출한 플래시 실리카로 색층 분석하여 자유 염기를 수득하였다. 이 염기를 퓨마레이트 염으로 전환시켜 표제 화합물(12)을 백색 고체로 수득하였다(190mg, 30%). TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아, 250:40:4): Rf=031; 검출 UV, 드라젠도르프 시약.
LC: 100%. MS(m/z): 557.3, 558.3(M+H), 579.2(M+Na).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (로타미터의 혼합물) δ 8.22(1H,d,J = 10 Hz), 8.15(1H, s), 8.10(1H,d,J = 10 Hz), 7.89(1H,t,J = 10 Hz), 7.24(1H, m), 6.55(2H, s), 4.44(1H,d,J = 12 Hz), 4.02-3.75(6H, m), 2.91(3H, s), 2.70-2.55(2H, m), 2.25(3H, 2s), 1.75-1.28(7H, m), 0.86(6H, m).
실시예 3
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(14)
Figure 112007035478277-PCT00026
a) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(13): N-벤질-4-시클로프로필아미노피페리딘(5.0g, 21.71mmol) 및 트리에틸아민(3.6ml, 26.06mmol)을 디클로로메탄(DCM, 100ml)에 용해시켰다. 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드(3.47ml, 21.71mmol)를 첨가하였고 수득된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후 포타슘 카보네이트 용액(200ml)에 붓고, 에테르(2x 200ml)로 추출하였으며, 건조시켰고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 원료 산물을 황색 고무질 물질로 수득하였으며, 이것은 실리카 겔(헥산/EtOAc, 2:1) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 표제 화합물 13이 연한황색 고무질 물질로 수득되었다(9g, 95% 수율). Rf=0.42(UV 검출).
b) N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(14): N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(13)(9.0g, 20.52mmol)를 에탄올(100ml)에서 용해시켰다. 혼합물에 물(10ml)을 첨가하였고, 이어서 암모니움 포메이트(12.94g, 205.20mmol) 및 숯 상의 10% 팔라디움(1.0g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고, 셀라이트(celite)를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜 무색 잔류물을 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트(250ml) 및 포타슘 카보네이트 용액(250ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시켰고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜 백색 고체를 수득하였고, 이것을 헥산(100ml)으로 혼화시켜 원하는 산물 14를 백색 고체로 수득하였다(6.0g, 84% 수율).
LC: 100%.
1H NMR(CDCl3): δ 8.15(1H, s), 8.07(1H,d,J = 7.9 Hz), 7.85(1H,d,J = 7.9 Hz), 7.69(1H,t,J = 7.9 Hz), 3.95(1H,tt,J = 8.0, 3.8 Hz), 3.10(2H,dd,J = 12.2, 3.8 Hz), 2.62(2H,dt,J = 10.0, 2.2 Hz), 1.98(1H, m), 1.83(2H,dq,J = 12.2, 4.1 Hz), 1.62-1.50(4H, m), 1.00(2H, m), 0.78 (2H, m).
MS: m/z = 349.2, 350.2(M+H). TLC (Si02, 에틸 아세테이트:메탄올:암모니 아, 250:10:1): Rf = 0.30.
실시예 4
N-시클로프로필-N-[1-(나프트-2-일메틸)피페리딘-4-일]-벤젠술폰아미드(15)
Figure 112007035478277-PCT00027
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드(56mg, 0.2mmol)를 DMF(2.5ml)에 용해시켰고, 트리에틸아민(75㎕, 54mg, 0.54mmol)을 첨가하였고, 이어서 2-브로모메틸-나프탈렌(88mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물 N-시클로프로필-N-[1-(나프트-2-일메틸)-피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드(15) 12.8mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.06-7.71(m, 7H), 7.61-7.44(m, 5H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.68(S, 2H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.18-1.94(m, 5H), 1.58-1.49(m, 2H), 1.02-0.96(m, 2H), 0.81-0.74(m, 2H).
MS (EI): m/z 421(M+H+).
실시예 5
N-시클로프로필-N-[1-(4-페닐벤질)피페리딘-4-일]-벤젠술폰아미드(16)
Figure 112007035478277-PCT00028
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드(56mg, 0.2mmol)를 DMF(2.5ml)에 용해시켰고, 트리에틸아민(75㎕, 54mg, 0.54mmol)을 첨가하였고, 이어서 4-클로로메틸-바이페닐(81mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물 N-시클로프로필-N-[1-(4-페닐벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드(16) 16.4mg을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.92-7.85(m, 1H), 7.63-7.31(m, 9H), 7.30-725(m, 4H), 3.93-3.83(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.00-2.89(m, 2H), 2.14-1.89(m, 5H), 1.66-1.49(m, 2H + H20), 1.04-0.97(m, 2H), 0.81-0.72(m, 2H).
LC: 98%. MS(EI): m/z 447(M+H+).
실시예 6
N-시클로프로필-N-[1-(4-이소프로필벤질)피페리딘-4-일]-벤젠술폰아미드(17)
Figure 112007035478277-PCT00029
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드(100mg, 0.36mmol)를 DMF(2.5ml)에 용해시켰고, 트리에틸아민(75㎕, 54mg, 0.54mmol)을 첨가하였고, 이어서 1-브로모메틸-4-이소프로필벤젠(83.5mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 17 29mg을 황색 기름으로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.88-7.83(m, 2H), 7.59-7.47(m, 3H), 7.21-7.14(m, 4H), 3.89-3.78(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.95-2.88(m, 3H), 2.03-1.84(m, 5H), 1.51-1.44(m, m, 2H), 1.23(d, 6H, J = 7.01 Hz), 1.01-0.93(m, 2H), 0.79-0.69(m, 2H).
LC: 100%. MS(EI): m/z 413(M+H+).
유사하게, N-시클로프로필-N-[1-(4-디메틸아미노벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 및 1-브로모메틸-4-디메틸아미노벤젠으로부터 제조되었다.
또한, N-시클로프로필-N-[1-(4-tert-부틸벤질)피페리딘-4-일]-벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드 및 1-브로모메틸-4-tert-부틸벤젠으로부터 제조되었다.
LC: 100%, MS: m/z = 427.2, 428.3(M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.85(2H, m), 7.56(1H, m), 7.50(2H, m), 7.32(2H,d,J = 8.4 Hz), 7.19(2H,d,J = 8.4 Hz), 3.85(1H, m), 3.44(2H, s), 2.89(1H, s), 2.87(1H, s), 1.97(5H, m), 1.59(4H, s), 1.49(1H, s), 1.47(1H, s), 1.32(9H, s), 0.97(2H, m), 0.75(2H, m).
실시예 7
N- 시클로프로필 -N-[1-(3- 트리플루오로메틸 -4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3- 트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 (18)
Figure 112007035478277-PCT00030
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(200mg, 0.57mmol)를 DMF(4ml)에 용해시켰고, 트리에틸아민(200㎕, 1.43mmol)을 첨가하였고, 이어서 4-브로모메틸-1-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠(154mg, 0.57mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18 244mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.14-8.11(m, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.86-7.80(m, 1H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.42-7.37(m, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 3.93-3.79(m, 4H), 3.42(s, 2H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.03-1.85(m, m, 5H), 1.53-1.44(m, 2H), 1.02-0.96(m, 2H), 0.83-0.76(m, 2H).
LC: 100%. MS(EI): m/z 537(M+H+).
유사하게, N-시클로프로필-N-[1-(3-트리플루오로메틸-4-메톡시벤질)-피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드로부터 제조되었다.
LC: 98%. MS: m/z = 469.2, 470.1(M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.86(2H, m), 7.57(1H, m), 7.49(3H, m), 7.39(1H,d,J = 8.4Hz), 6.93(1H,d,J = 8.4Hz), 3.89(3H, s), 3.84(1H, m), 3.42(2H, s), 2.84(lH, s), 2.82(1H, s), 1.95(5H, m), 1.59(2H, s), 1.51(1H, s), 1.48(1H, s), 0.97(2H, m), 0.75(2H, m).
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메질벤젠술폰아미드가 상기 방법에 따라 4-브로모메틸-1-메톡시-2-메틸벤젠으로부터 제조되었다.
LC: 99.6%. MS: m/z = 483.1, 484.2(M+H+), 485.1(M+2H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.12(1H, s), 8.04(1H,d,J= 7.6 Hz), 7.82(1H,d,J = 6.8 Hz), 7,66(1H, m), 7.05(2H, m), 6.75(1H, m), 3.83(1H, m), 3.81(3H, m), 3.39(2H, s), 2.88(2H, m), 2.20(3H, s), 1.96(5H, m), 1.57(2H, s), 1.49(2H, s), 0.98(2H, m), 0.78(2H, m).
N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드가 상기 방법에 따라 4-브로모메틸-1-메톡시-2-메틸벤젠 및 N-시클로프로필-N-피페리 딘-4-일-벤젠술폰아미드로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 415.2, 416.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.82(2H,d,J = 8.0 Hz), 7.60(1H, m), 7.52(2H, m), 7.29(1H, m), 7.21(1H, s), 6.85(1H,d,J = 8.8 Hz), 4.13(2H, s), 4.05(1H, s), 3.85(3H, s), 3.54(2H, m), 2.63(4H, m), 2.22(3H, s), 1.75(3H, m), 0.93(2H, m), 0.86(2H, m).
실시예 8
N-시클로프로필-N-[1-(3-피리딜메틸)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(19)
Figure 112007035478277-PCT00031
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(150mg, 0.43mmol)의 용액 및 디클로로에탄내 피리딘-3-카르복시알데하이드(46mg, 0.43mmol)를 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(128mg, 0.60mmol, 1.4 eq.)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 용액을 버 리고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19를 황색 기름으로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.55-8.48(m, 2H), 8.15-8.11(m, 1H), 8.08-8.02(m, 1H), 7.87-7.81(m, 1H), 7.71-7.59(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 3,92-3.81(m, 1H), 3.48(s, 2H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.10-1.87(m, 5H), 1.56-1.45(m, 2H), 1.01-0.94(m, m, 2H), 0.82-0.74(m, 2H).
LC: 100%. MS(EI): m/z 440(M+H+).
유사하게, N-시클로프로필-N-[1-[(4-퀴놀리닐메틸)피페리딘-4-일]3-트르플루오로메틸벤젠술폰아미드가 퀴놀린-4-카르복스알데하이드로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 490.2, 491.1(M+H+), 492.1(M+2H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.85(1H,d,J 4 Hz), 8.13(311, m), 8.06(1H,d,J = 7.6 Hz), 7.83(1H,d,J 7.2 Hz), 7.70(2H, m), 7.56(1H, m), 7.41(1H,d,J = 4 Hz), 3.90(3H, m), 2.97(1H, s), 2.94(1H, s), 2.17(2H,t,J = 11 Hz), 1.98(3H, m), 1.56(4H, m), 0.98(2H,m), 0.80(2H, m).
실시예 9
N-시클로프로필-N-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(20)
Figure 112007035478277-PCT00032
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(150mg, 0.43mmol)를 DMF(3ml)에 용해시켰고, 트리에틸아민(150㎕, 1.07mmol, 2.5 eq.)을 첨가하고, 이어서 1-클로로메틸-4-메톡시벤젠(58mg, 0.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 244mg을 황색 기름으로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.15-8.10(m, 1H), 8.07-8.01(m, 1H), 7.85-7.80(m, 1H), 7.67-7.62(m, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.87-6.82(m, 2H), 3.91-3.76(m, 4H), 3.42(s, 2H), 2.93-2.88(m, 2H), 2.03-1.87(m, 5H), 1.52-1.43(m, 2H), 1.01-0.94(m, 2H), 0.81-0.73(m, 2H).
LC: 100%. MS(EI): m/z 469(M+H+).
실시예 10
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(21)
Figure 112007035478277-PCT00033
아르곤 하 실온에서 15분에 걸쳐 디클로로메탄(20ml)내 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(1.0g, 2.0mmol), BOC-L-Meleu-OH(0.72g, 2.9mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 50mg, 0.37mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 20mg, 0.16mmol) 혼합물에 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC, 0.44ml, 2.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기 층을 진공하에 제거하였고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 3/7)으로 정제하여 중간물 (1-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)아미노]피페리딘-1-카르보닐}-3-메틸부틸)메틸-카바민산 tert-부틸 에스테르를 끈 적한 무색 기름으로서 수득하였다(1.3g, 78%). 디클로로메탄(10ml) 내 끈적한 기름을 0℃에서 2.5시간 동안 트리플루오로아세트산(1.5ml)으로 처리하였고, 이후 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시켰고, 2N NaOH 용액으로 중화시켰으며, 물(5ml)과 식염수(5ml)로 세척하였고, 진공하에 농축시켜 원하는 산물을 자유 염기 (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(21)로 수득하였다(무색 기름, 0.9g, 90%).
자유 염기를 1,4-디옥산에 용해시켰고, 이후 HCl(1,4-디옥산 내 4N, 1.5ml)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 에틸 에테르(20ml)와 혼화하였고, 침전된 물질을 여과에 선별하고, 에틸 에테르(2x 5ml)로 세척하였으며, 진공하에 12시간 동안 건조시켜 원하는 산물 21을 HCl-염으로서 수득하였다.
1H NMR(HC1-염, CD3OD): δ 8.21(d,1H,J = 8.1Hz), 8.19(s, 1H), 8.04(d,1H,J = 8.3Hz), 7.87(dd, 1H, J = 7.9 & 8.0 Hz), 4.61-4.64(m, 1H), 4.44-4.49(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.22-3.28(m, 1H), 2.72-2.8(m, 1H), 2.68(s, 1.7H, NHCH3), 2.72(s, 1.3H, NHCH3), 1.64-2.12(m, 8H), 1.02-1.08(m, 6H), 0.92-0.94(m, 2H), 0.78-0.82(m, 2H).
MS(e/z): 476(m+1).
유사하게, (2R) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 BOC-D-Meleu-OH를 사용하여 출발 물 질로서 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 476(M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.14(bs, 1H), 8.06(bd,1H,J = 8.11 Hz), 7.85(bt,1H,J = 8.33 Hz), 7.71(bt,1H,J = 7.67 Hz), 4.82-4.72(m, 1H), 4.17-3.94(m, 2H), 3.34-3.37(m, 1H), 3.14-2.98(m, 1H), 2.62-2.47(m, 1H), 2.28(d,3H,J = 10.08 Hz), 2.01-1.94(m, 1H), 1.90-1.71(m, 4H), 1.48-1.19(m, 2H), 1.01-0.70(m, 1OH).
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-디플루오로메톡시벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-디플루오로메톡시벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 출말 물질로서 상기 방법에 따라 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 474(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 7.76-7.71(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 6.61(t,1H,J = 7.8 Hz), 4.79-4.71(m, 1H), 4.15-3.92(m, 2), 3.46-3.37(m, lH), 3.15-2.96(m, 1H), 2.63-2.47(m, 1H), 2.29(d,3H,J 10.74 Hz), 2.03-1.94(m, 2H), 1.88-1.69(m, 4H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.48-1.19(m, 2H), 1.04-0.84(m, 8H + H20), 0.82-0.70(m, m, 2H).
하기 화합물은 상기 방법에 따라 제조되었다:
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 494(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.29-8.22(m, 1H), 7.92-7.83(m, 1H), 7.39-7.33(m, 1H), 4.87-4.75(m, 1H), 4.33-4.21(m, 1H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.61-3.44(m, 1H), 3.22-3.03(m, 1H), 2.71-2.55(m, 1H), 2.51-2.24(m, 6H), 2.23-2.11(m, 1H), 2.07-1.69(m, 5H), 1.54-1.22(m, 2H), 1.01-0.64(m, 1OH + H2O);
(2S) N-[1-(2-아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리풀루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 448(M+H+).
1H NMR(CD3OD): δ 8.24-8.16(m, 2H), 8.06-8.00(m, 1H), 7.90-7.84(m, 1H), 4.66-4.54(m, 1H), 4.46-4.36(m, 1H), 4.25-4.09(m, 1H), 3.99-3.88(m, 1H), 3.28-3.16(m, 1H), 2.80-2.68(m, 1H), 2.14-2.02(m, 1H), 2.02-1.59(m, 6H), 1.55-1.35(m, 2H), 1.06-0.97(m, 3H), 0.96-0.87(m, 2H), 0.84-0.74(m, 2H);
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 462(M+H+).
1H NMR(CD3OD): δ 8.24-8.16(m, 2H), 8.07-8.01(m, 1H), 7.9 1-7.84(m, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.49-4.3 (m, 1H), 4.24-4.12(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.30-3.18(m, 1H), 2.87-2.70(m, 1H), 2.66(d,3H,J = 11.4 Hz), 2.14-2.04(m, 1H), 2.02-1.60(m, 6H), 1.56-1.28(m, 2H), 1.07-0.96(m, 3H), 0.96-0.89(m, 2H), 0.84-0.76(m, 2H);
(2S) N-[1-(2-아미노-3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 462(M+H+).
1H NMR(CD3OD): δ 8.23-8.14(m, 2H), 8.05-7.99(m, 1H), 7.90-7.83(m, 1H), 4.71-4.61(m, 1H), 4.33-4.24(m 1H), 4.22-4.09(m, 1H), 3.27-3.11(m, 2H), 2.81-2.64(m, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 2.01-1.78(m, 2H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.16-1.04(m, 9H), 0.99-0.86(m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H);
(2S) N-[1-(2-아미노-3-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 488.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.40(2H, m), 8.19(1H, m), 7.87(1H,t,J = 7.5 Hz), 4.61(1H,d,J = 11.5 Hz), 4.23(1H, m), 4.17(1H, m), 3.22(1H, m), 2.75(1H,q,J = 11.5 Hz), 2.11(1H, m), 1.61-1.98(1OH, m), 1.03-1.39(5H, m), 0.92(2H, m), 0.79(2H, m);
(2R) N-[1-(2-아미노-3-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 488.1, 489.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.20(2H, m), 7.99(1H,d,J = 12 Hz), 7.87(1H,t,J 7.5 Hz), 4.62(1H,d,J = 7.5 Hz), 4.28(1H, m), 4.18(1H, m), 3.98(1H, m), 3.19(1H, m), 2.76(1H, m), 2.06(1H, m), 1.75(1OH, m), 1.21(5H, m), 0.92(2H, m), 0.80(2H, m); 및
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-2-페닐에타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 496.2, 497.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.07(3H, m), 7.82(1H, m), 7.53(5H, m), 5.44(1H, m), 4.63(1H,d,J = 7.5 Hz), 4.02(1H, m), 3.82(1H, m), 3.12(1H, m), 2.67(4H, m), 1.73(4H, m), 0.58 (5H, m).
실시예 11
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(22)
Figure 112007035478277-PCT00034
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(100mg, 0.29mmol), BOC-1-MeIle-OH(70g, 0.29mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 39mg, 0.29mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 55mg, 0.29mmol), 및 DMF(5ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 에틸아세테이트에 붓고, 5ml의 2N HCl 용액, 포화 NaHCO3(20ml), 물(10ml), 및 식염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰고, 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 1/1)으로 정제하여 중간물 (1-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2-메틸부틸)메틸카바민산 tert-부틸 에스테르를 무색 기름으로 수득하였다.
중간물을 1,4-디옥산(3ml) 내에 용해시켰고, 이후 실온에서 4시간 동안 HCl(1,4-디옥산내 4N, 2ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(20ml)로 혼화하였고, 침전된 물질을 여과에 의해 선별하고, 에틸 에테르(2x 5ml)로 세척하였으며, 진공하에 12시간 동안 건조시켜, 원하는 물질 (2S) N-시클로프로필-N-[1-(3-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(22)를 HCl-염으로 수득하였다(백색 고체, 80mg, 수율 54%).
1H NMR(HC1-염, CD3OD): δ 8.22(d,1H,J = 7.7 Hz), 8.17(s, 1H), 8.04(d,1H,J = 8.1 Hz), 7.87(dd,1H,J = 7.7 & 8.3 Hz), 462-4.68(m 1H), 4.3-4.38(m, 1H), 4.14-4.22(m, 1H), 3.94-4.02(m, 1H), 3.22-3.29(m., 1H), 2.74-2.82(m, 1H), 2.65(s, 1.7H, NHCH3), 2.62(s, 1.3H, NHCH3), 1.6-2.1(m, 7H), 0.98-1.2(m, 7H), 0.88-0.94(m, 2H), 0.78-0.82(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z): 476(m+1).
실시예 12
N-[1-(2-아미노-3-m-톨릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(23)
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(400mg, 1.15mmol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-m-톨릴-프로피온산(334mg, 1.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 50mg, 0.37mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 218mg, 1.15mmol), 및 DMF(5ml)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 에틸아세테이트에 붓고, 5ml의 2N HCl 용액, 포화 NaHCO3(20ml), 물(10ml), 및 식염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰고, 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 1/1)으로 정제하여 중간물 [2-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-아미노]피페리딘-1-일}-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-에틸]카바민산 tert-부틸 에스테르를 무색 기름으로 수득하였다(600mg, 수율 85%).
중간물을 1,4-디옥산(5ml) 내에 용해시켰고, 이후 실온에서 4시간 동안 HCl(1,4-디옥산내 4N, 2ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(20ml)로 혼화하였고, 침전된 물질을 여과에 의해 선별하고, 에틸 에테르(2x 5ml)로 세척하였으며, 진공하에 12시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 23을 HCl-염으로 수득하였다(백색 고체, 400mg, 수율 70%).
LC: 98%. 1H NMR(DMSO-d6): δ 8.31(bs, 3H), 8.12(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.11(cm, 4H), 4.58(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.88(m, 1.5H), 2.36(m, O.5H), 2.26(d, 3H), 1.79-1.99(m, 1H), 1.43-1.71(m, 2.5H), 1.28(m, 1H), 0.92(d, O.5H), 0.74(d, 4H), 0.15(q, O.5H). MS(e/z): 510 (m+1).
하기 화합물들이 유사하게 제조되었다:
N-{1-[2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 514.2, 515.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(6H, m), 7.91(1H,t,J = 7.5 Hz), 7.23(4H, m), 4.64(1H, m), 4.38(1H, m), 4.02(1H, m), 3.73(1H, m), 2.95(3H, m), 1.19-1.98(4.5H, m), 0.77(4.5H, m);
N-[1-(2-아미노-3-o-톨릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 589.2, 590.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15(6H, m), 7.91(1H,t,J = 7.5 Hz), 7.15(4H, m), 4.62(1H, m), 4.38(1H, m), 4.00(1H, m), 3.69(1H, m), 2.95(3H, m), 2.19(3H, m), 1.10-2.01(4.5H, m), 0.76(4H, m), 0.56(O.5H, m); 및
N-{1-[2-아미노-3-(4-tert-부틸페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 552.3, 553.3(M+H+).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13(6H, m), 7.90(1H, m), 7.32(2H, m), 7.19(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.10(1H,d,J = 7.5 Hz), 4.61(1H, m), 4.43(1H, m), 3.89-4.01(1H, m), 3.62(1H, m), 2.92(3H, m), 1.54-2.02(3H, m), 1.15(11H, m), 0.75(4H, m).
실시예 13
N-{1-[2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(24)
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(400mg, 1.15mmol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-시아노페닐)프로피온산(320mg, 1.2mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 50mg, 0.37mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, 218mg, 1.15mmol), 및 DMF(5ml)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml의 에틸아세테이트에 붓고, 5ml의 2N HCl 용액, 포화 NaHCO3(20ml), 물(10ml), 및 식염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰고, 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 1/1)으로 정제하여 중간물 (1-(4-시아노벤질)-2-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤젠술포닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)카바민산 tert-부틸 에스테르를 무색 기름으로 수득하였다.
중간물을 1,4-디옥산(5ml) 내에 용해시켰고, 이후 실온에서 4시간 동안 HCl(1,4-디옥산내 4N, 2ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(20ml)로 혼화하였고, 침전된 물질을 여과에 의해 선별하고, 에틸 에테르(2x 5ml)로 세척하였으며, 진공하에 12시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 24를 HCl-염으로 수득하였다(백색 고체, 400mg, 수율 67%).
1H NMR(HC1-염, DMSO-d6): δ 8.28-8.36(br, 3H, NH2.HC1), 8.18(dd, J = 8.1 & 8.7 Hz), 8.13(d,1H,J = 8.3 Hz), 8.11(s, 1H), 7.92(dd,1H,J = 7.8 & 7.9 Hz), 7.83(d,1H,J = 8.3 Hz), 7.81(d,1H,J = 8.3 Hz), 7.46(d,1H,J = 8.1 Hz), 7.41(d,1H,J = 8.3 Hz), 4.68-4.76(m, 1H), 4.34-4.39(m, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 2.98-3.18(m, 2.5H), 2.56-2.66(m, 2H), 1.96-1.99(m, O.5H), 1.25-1.86(m, 4H), 0.73-0.83(m, 4H). LC: 100%. MS(e/z): 521(m+1).
실시예 14
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드(25)
Figure 112007035478277-PCT00035
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(실시예 10 참조, 323mg, 0.7mmol), 메탄올(4ml), 파라포름알데하이드(50mg, 1.0mmol), NaBH3(CN)(132mg, 2mmol), 및 아세트 산(0.01ml)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(15ml)에 용해시켰고, 수성 포화 K2CO3(5ml)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하였으며, 진공하에 농축시켰고, 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 3/7)으로 정제하여 표제 화합물 (2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드를 백색 고체로 수득하였다(30mg, 수율 10%).
1H NMR(CDCl3): δ 8.14(s, 1H), 8.08(d,1H,J = 7.9Hz), 7.87(d,1H,J = 7.7 Hz), 7.7(dd,1H,J = 7.7 & 8.1 Hz), 4.7-4.76(m, 1H), 4.18-4.24(m, 1H), 4.06-4.12(m, 1H), 3.34-3.4(m, 1H), 2.94-3.06(m, 1H), 2.44-2.54(m, 1H), 2~26(br, 6H), 1.35-1.98(m, 8H), 0.94-1.02(m, 2H), 0.86-0.95(m, 6H), 0.74-0.78(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z), 490(m+1).
유사하게, (2R) N-시클로프로필-N-[1-(2-디메틸아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 (2R) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드로부터 제조되었다(실시예 10 참조).
LC: 100%. MS: m/z = 490.2, 491.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.13(1H, s), 8.06(1H,d,J = 7.7 Hz), 7.86(1H,d,J = 7.9 Hz), 7.69(1H,t,J = 7.9 Hz), 4.77-468(1H, m), 4.23(1H, m), 4.09(1H, m), 3.36(1H, m), 3.08-2.92(1H, m), 2.57-2.43(1H, m), 2.25(6H, s), 1.95(2H, m), 1.77(3H, m), 1.60(1H, m), 1.45(1H, m), 1.39-1.23(1H, m), 1.01-0.81(8H, m), 0.74 (2H, m).
실시예 15
(2S) N-{1-[3-(4-시아노페닐)-2-메틸아미노프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(26)
Figure 112007035478277-PCT00036
N-{1-[2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시아노프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(실시예 13 참조, 300mg, 0.58mmol), MeI(830mg, 5.9mmol), 및 DMF(5ml)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 NaH(67mg, 60% 미네랄 오일, 1.8mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하였고 물(5ml)과 식염수(5ml)로 세척하였다. 유기 층을 증발시켰고, 잔류물을 컬럼(실리카 겔, EtOAc/헥산 1/1)으로 정제하여 표제 화합물 N-{1-[3-(4-시아 노페닐)-2-메틸아미노프로피오닐]피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(26)를 자유 염기로 수득하였고, 1,4-디옥산(4ml)에 용해시켰으며, HCl 용액(1,4-디옥산 내 4N, 1ml)으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 에틸 에테르(10ml)로 혼화하였으며, 침전된 물질을 여과에 의해 선별하고, 에틸 에테르(2x 5ml)로 세척하였으며, 진공하에 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물 26을 HCl-염으로 수득하였다(백색 고체, 0.2g, 수율 65%).
1H NMR(HC1-염, CD3OD): δ 8.12-8.19(m, 2H), 8.03(d,1H,J = 9.2 Hz), 7.86(dd,1H,J = 7.7 & 7.8 Hz), 7.77(dd,2H,J = 4.3 & 8.1 Hz), 7.49(dd,2H,J = 1.9 & 8.3 Hz), 4.76-4.79(m, 1H), 4.52-4.59(m, 1H), 3.96-4.06(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 3.34-3.38(m, IH), 3.06-3.14(m, 2H), 2.68-2.72(m, 3H, NCH3), 2.34-2.65(m, 2H), 1.52-2.02(m, 4H), 0.62-0.92(m, 4H).
LC: 100%. MS(e/z): 535(m+1).
하기 화합물이 유사하게 제조되었다.
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-o-톨릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 524.3, 525.3(M+H+).
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.11(2H, m), 8.00(1H, m), 7.83(1H, m), 7.28-7.11(2H, m), 7.09-6.96(2H, m), 4.68(1H, m), 4.59-4.49(1H, m), 3.93(1H, m), 3.68-3.49 1H, m), 3.21(1H, m), 2.94(1H, m), 2.72-2.58(4H, m), 2.51-2.07(4H, m), 2.03-1.73(2H, m), 1.65-1.39(2H, m), 1.27-0.40(5H, m);
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-m-톨릴프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 524.3, 525.3(M+H+).
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.07(2H, m), 7.97(1H, m), 7.81(1H, m), 7.26-7.05(4H, m), 4.66-4.49(2H, m), 3.91-3.76(1H, m), 3.40-3.20(2H, m), 3.12-2.88(2H, m), 2.73(3H, d), 2.64-2.54(1H, t), 2.34-2.28(3H, s), 2.00-1.91(1H, m), 1.82-1.64(2H, m), 1.61-1.31(2H, m), 1.10-1.01(1H, m), 0.87-0.65(4H, m);
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-플루오로페닐)2-메틸아미노프로피오닐]-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 528.2, 529.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.09(2H, m), 7.98(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.81(1H,t,J = 7.9 Hz), 7.28(1H, m), 7.20(1H, m), 7.80(2H, m), 4.69-4.63(1H, m), 4.53(lB. d), 4.02-3.88(1H, m), 3.67-3.52(1H, m), 3.28-2.93(3H, m), 2.71-2.57(4H, m), 2.55-2.23(1H, m), 2.03-1.73(2H, m), 1.65-1.41(2H, m), 1.33-0.51(5H, m);
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-tert-부틸페닐)-2-메틸아미노-프로피오닐]피페리 딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드:
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.10(2H, m), 8.00(1H, d), 7.82(1H, t), 7.40(2H, m), 7.23(1H, d), 7.13(1H, d), 4.60-4.40(2H, m), 3.97-3.72(1H, m), 3.46(1H, t), 3.09(1H, m), 3.01-2.31(6H, m), 2.01-1.87(1H, m), 1.78-1.57(2H, m), 1.57-0.57(16H, m); 및
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-페닐프로피오닐)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드:
LC: 100%. MS: m/z = 510(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.12(1H, s), 8.09(1H, d), 7.98(1H, d), 7.82(1H, m), 7.36(2H, m), 7.21(2H, m), 7.15(1H, t), 4.69(1H, t), 4.53(1H, d), 3.92(1H, m), 3.60(2H, d), 3.33(1H, d), 2.99(1H, m), 2.68(3H, d), 2.30(1H, m), 2.02(1H, m), 1.86(1H, m), 1.64(2H, m), 1.21(1H, m), 0.78(4H, m), 0.60(1H, m).
실시예 16
N-[1-(4-부톡시페닐술포닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필벤젠술폰아미드(27)
Figure 112007035478277-PCT00037
143mg(0.513mmol)의 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능) 및 128mg(0.513mmol)의 4-부톡시페닐술포닐 클로라이드(Matrix Scientific으로부터 상업적으로 입수가능)를 각각 5ml 디클로로메탄(DCM)에 용해시켰고, 이후 혼합하였다. 1.5 eq.의 디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.134ml)을 실린지에 의해 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 이후 진공하에 농축시켰다. 수득된 산물 27을 헥산내에서 0% 부터 20% EtOAc 경사를 갖는 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였으며, 정제된 물질을 농축시켰다(수율 24%, 백색 고체).
1H NMR(CDCl3): δ 7.813-7.783(m, 2H), 7.673-7.636(m, 2H), 7.597-7.553(m, 1H), 7.520-7.475(m, 2H), 7.011-6.974(m, 2H), 4.053-4.020(t, 2H), 3.821-3.721(m, 3H), 2.266-2.200(t, 2H), 2.033-1.902(m, 3H), 1.843-1.779(m, 2H), 1.601-1.470(m, 4H), 1.015-0.978(t, 3H), 0.935-0.896(m, 2H), 0.761-0,712(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z): 494(M+H+).
실시예 17
N-시클로프로필-N-[1-(4-프로필페닐술포닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(28)
Figure 112007035478277-PCT00038
150mg(0.434mmol)의 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능) 및 95mg(0.434mmol)의 4-프로필페닐술포닐 클로라이드(Matrix Scientific으로부터 상업적으로 입수가능)를 각각 10ml 디클로로메탄(DCM)에 용해시켰고, 이후 혼합하였다. 1.5 eq.의 디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.113ml)을 실린지에 의해 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 이후 진공하에 농축시켰다. 수득된 산물 28을 헥산내에서 0% 부터 20% EtOAc 경사를 갖는 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였으며, 정제된 물질을 농축시켰다(수율 11%, 백색 고체).
1H NMR(CDCl3): δ 8.053(s, 1H), 8.003-7.982(d, 1H), 7.852-7.832(d, 1H), 7.686-7.630(m, 3H), 7.366-7.340(d, 2H), 3.868-3.764(m, 3H), 2.699-2.660(t, 2H), 2.313-2.246(t, 2H), 2.071-1.900(m, 3H), 1.738-1.587(m, 4H), 0.991-0.954(t, 3H), 0,936-0.896(m, 2H), 0.789-0.739(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z): 532(M+H+).
유사하게, N-시클로프로필-N-[1-(4-프로필페닐술포닐)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드로부터 제조될 수 있다. 또한, N-시클로프로필-N-[1-(5-디메틸아미노나프틸술포닐)피페리딘-4-일]벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-벤젠술폰아미드 및 5-디메틸아미노나프틸술포닐 클로라이드로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 18
N-[1-(4-부톡시페닐술포닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(29)
Figure 112007035478277-PCT00039
150mg(0.434mmol)의 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(Lancaster로부터 상업적으로 입수가능) 및 108mg(0.434mmol)의 4-부톡시페닐술포닐 클로라이드(Matrix Scientific으로부터 상업적으로 입수가능)를 각각 10ml 디클로로메탄(DCM)에 용해시켰고, 이후 혼합하였다. 1.5 eq.의 디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.113ml)을 실린지에 의해 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 이후 진공하에 농축시켰다. 수득된 산물 29을 헥산내에서 0% 부터 20% EtOAc 경사를 갖는 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였으며, 정제된 물질 을 농축시켰다(수율 25%, 백색 고체).
1H NMR(CDCl3): δ 8.058(s, 1H), 8.003-7.983(d, 1H), 7.851-7.831(d, 1H), 7.688-7.641(m, 3H), 7.017-6.980(m, 2H), 4.055-4.022(t, 2H), 3.843-3.746(m, 3H), 2.286-2.226(t, 2H), 2.068-1.901(m, 3H), 1.843-1.773(m, 2H), 1.6151-1.470(m, 4H), 1.014-0.976 (t, 3H), 0.944-0.903(m, 2H), 0.793-0.744(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z): 562(M+H+).
실시예 19
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-메틸피페라지닐)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(31)
N-시클로프로필-N-{1-[3-(피페리딘-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(32)
Figure 112007035478277-PCT00040
a) N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(30): N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(6.0g, 17.22mmol) 및 2-헥사논산(1.79g, 17.22mmol)을 질소 분위기 하에 서 건조 THF(100ml)에 첨가하였다. HOBT(2.79g, 20.66mmol) 및 EDCI(3.69g, 20.66mmol), 및 트리에틸아민(7.2ml, 51.66mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc 및 1.0M 소디움 클로라이드(250ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하였고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜 원료 산물을 고무질 물질로서 수득하였고, 이것을 헥산/에테르(2:1)에 의해 결정화시켜 원하는 화합물 30을 백색 고체로서 수득하였다(7.58g, 100% 수율).
LC: 100%. MS: m/z = 445.2(M+H), 467.3(M+Na).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터의 1:1 혼합물) δ 8.14(lH, s), 8.07(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.88(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.70(1H,t,J = 7.5 Hz), 6.86(1H,dt,J = 15.0, 6.0 Hz), 6.32(1H,d,J = 15.0 Hz), 4.75 (1H,bd,J = 10.7 Hz), 4.10(2H, m), 3.06(1H,bt,J = 13.0 Hz), 2.56(1H,bt,J = 13.0 Hz), 2.20(2H,q,J = 8.9 Hz), 1.95(1H, m), 1.90-1.45(7H, m), 1.05-0.85(5H, m), 0.75(2H, m).
b) N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-메틸피페라지닐)헥사노일]-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로에틸벤젠술폰아미드(31): N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(30)(250mg, 0.56mmol) 및 N-메틸피페라진(1.80g, 18mmol)을 스크류-캡 바이알(screw-capped vial) 내에서 함께 혼합하였고, 금속 블럭(block) 위에서 3일 동안 130℃로 가열시켰다. 혼합물을 냉각시켰고, 진공하에 증발시켰으며, 잔류물을 실리카 겔(EtOAc/MeOH/NH2OH, 100:10:1)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31을 백색 고체로 수득하였다(120mg, 39% 수율).
1H NMR(CDCl3): δ 8.14(S, 1H), 8.06(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.71(t, 1H), 4.71(d, 1H), 4.09(t, 1H), 3.95(d, 1H), 3.07(m, 2H), 2.51(m, 9H), 2.25(m, 3H), 2.16(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.73(m, 4H), 1.35(m, 5H), 0.99(m, 1H), 0.80(m, 6H). LC: 100%. MS(M+H+): 545.
상기 기재된 방법에 의하여, N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(30)가 피페리딘과 반응하였으며, N-시클로프로필-N-{1-[3-(피페리딘-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(32)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.15(S, 1H), 8.06(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.71(t, 1H), 4.71(d, 1H), 4.09(m, 1H), 3.95(d, 1H), 3.02(m, 2H), 2.39(m, 6H), 2.15(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.40(m, 11H), 0.96(m, 1H), 0.80(m, 6H). LC: 100%. MS(M+H+): 530.
실시예 20
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-부트-3-에노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(33)
Figure 112007035478277-PCT00041
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-부트-3-에노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(33)는, 실시예 19의 a단계에서 N-시클로프로필-N-(2-헥세노일)피페린-4-일-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(30)의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드와 4,4-비스(4-플루오로페닐)-부트-3-에논산을 반응시키는 것에 의해 제조되었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.12(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.15(m, 6H), 6.96(m, 2H), 6.21(t, 1H), 4.68(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.15(d, 2H), 2.93(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.69(m, 2H), 1.25(m, 1H), 0.90(m, 5H). LC: 100%. MS (M+H+): 605.
유사하게, 하기 화합물들이 제조되었다:
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 및 4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부타논산으로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 527(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.14(1H, s), 8.04(3H, m), 7.87(1H, d), 7.70(1H, t), 7.12(2H, t), 4.68(1H, d), 4.09(2H, m), 3.30(2H, m), 3.09(1H, t), 2.77(2H, m), 2.53(1H, t), 1.85(5H, m), 0.92(2H, m), 0.75(2H, m);
N-시클로프로필-N-[1-(3,3-디페닐프로파노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 및 3,3-디페닐프로파논산으로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z 557(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.11(1H, s), 8.02(1H, d), 7.84(1H, d), 7.70(1H, t), 7.23 (1OH, m), 4.64(2H, m), 3.98(1H, m), 3.85(1H, d), 3.00(2H, m), 2.82(1H, t), 2.37(1H, t), 1.86(1H, m), 1.60(4H, m), 0.91(1H, m), 0.72(3H, m);
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루 오로메틸벤젠술폰아미드 및 4,4-비스(4-플루오로페닐)부타논산으로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 607(M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.12(1H, s), 8.04(1H, d), 7.86(1H, d), 7.69(1H, t), 7.16(4H, dd), 6.98(4H, dd), 4.71(1H, d), 3.98(1H, d), 3.80(1H, t), 3.68(1H, d), 2.91(1H, t), 2.50 1H, t), 2.33(2H, m), 2.21(2H, m), 1,93(1H, m), 1.75(4H, m), 0.91(4H, m);
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 신데라 등의 "Collection of Czechoslovak Chemical Communications 38(12): 3879-3901 (1973)"에 따라 제조될 수 있는 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 및 4,4-비스(4-플루오로페닐)부타논산으로터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 607(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.29(1H, d), 7.88(1H, d), 7.72(2H, m), 7.18(4H, dd), 6.98(4H, dd), 4.76(1H, d), 4.25(1H, m), 3.95(1H, m), 3.72(1H, d), 3.00(1H, t), 2.55(1H, t), 2.30(5H, m), 1,84(4H, m), 0.61(2H, m), 0.49(1H, m), 0.36(1H, m); 및
N-시클로프로필-N-{1-[3-트리플루오로메틸-4-메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}- 3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드가 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 및 3-트리플루오로메틸-4-메톡시페논으로부터 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z 551(M+H+).
1H NMR(CDCl3): δ 8.15(1H, s), 8.07(1H, d), 7.86(1H, d), 7.69(2H, m), 7.58(1H, d), 7.02(1H, d), 4.13(1H, m), 4.08(3H, s), 2.98(2H, m), 1.98(4H, m), 1.65(3H, m), 0.94(2H, t), 0.80(2H, t).
실시예 21
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(34)
Figure 112007035478277-PCT00042
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(34)가 10ml의 DMF내에 N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(110.6mg, 0.318mmol)를 용해시키는 것에 의 해 제조되었고, 이어서 트리에틸아민(48.3mg, 0.447mmol) 및 비스(4-플루오로페닐)부틸 클로라이드(98.2mg, 0.359mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 원료 화합물을 실리카 겔(헥산/EtOAc, 7:3) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 34를 황색 점성 고체로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.12(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.13(dd, 4H), 6.94(t, 4H), 3.84(t, 2H), 2.85(d, 2H), 2.30(t, 2H), 1,92(m, 7H), 1.48(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.96(m, 2H), 0.75(m, 2H). LC: 100%. MS(M+H+): 593.
유사하게, N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드가 제조되었다.
LC: 100%. MS: m/z = 525.3, 526.2(M+H+).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 11.1(1H, br), 7.81-7.84(2H, m), 7.59-7.63(1H, m), 7.5-7.54(2H, m), 7.12-7.16(4H, m), 6.95-6.99(4H, m), 4.08-4.14(1H, m), 3.86-3.89(1H, m), 3.48-3.52(2H, m), 2.92-2.96(2H, m), 2.57-2.74(4H, m), 1.95-2.05(3H, m), 1.7-1.8(4H, m), 0.9-0.95(4H, m).
실시예 22
N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드(37)
N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(38)
Figure 112007035478277-PCT00043
a) 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-클로로에탄(35): 2-클로로에탄올(2.7g, 34mmol), 황산(0.8g, 8mmol), 및 5ml 톨루엔의 혼합물을 40℃로 서서히 가열시켰고, 톨루엔 내 4,4'-디플루오로벤즈하이드롤(5g, 23mmol) 용액을 처리하였다. 수득된 용액을 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 3시간 후 냉각시켰고, 톨 루엔으로 희석시켰으며, 포화 NaHCO3 및 물로 수회 세척하였으며, NaSO4로 건조시켰고 증발시켰다. 원료 화합물 35가 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
b) 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-아이오도에탄(36): 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-클로로에탄(35)(888mg, 3mmol)을 5ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시켰고, 요오드화 나트륨(1.3g, 8.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. LC/MS는 80% 전환(conversion)을 보여주었다. 고체는 여과되었고, 여과물은 농축되었다. 원료 화합물 36이 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
c) N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]-피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드(37): 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-아이오도에탄(36)(393mg, 1.05mmol)를 메틸 에틸 케톤 3ml에 용해시켰고, 이 혼합물을 N-시클로프로필-N-(4-피페리디닐)벤젠술폰아미드(200mg, 0.71mmol) 및 K2CO3(294mg, 2.2mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 이후 밤새 80℃에서 가열하였다. 물이 첨가되었고, EtOAc가 산물을 추출하는데 사용되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 증발되었다. 조생성물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2/EtOAc(4:1)로 용출된 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 화합물 37을 황갈색 기름으로 수득하였다:
1H NMR(CDCl3): δ 7.878-7.849(d, 2H), 7.600-7.557(m, 1H), 7.535-7.490(m, 2H), 7.282-7.231(m, 4H), 7.029-6.970(m, 4H), 5.300(s, 1H), 3.870- 3.790(m, 1H), 3.536-3.506(t, 2H), 2.928-2.899(d, 2H), 2.642-2.612(t, 2H), 2.109-2.053(t, 2H), 2.000-1.868(m, 3H), 1,523-1.492(d, 2H), 0.980-0.940(m, 2H), 0.760-0.712(m, 2H). LC: 98%. MS(e/z): 527(M+H+).
N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(38): 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-아이오도에탄(36)(294mg, 0.79mmol)를 메틸 에틸 케톤 5ml에 용해시켰고, 이 혼합물을 N-시클로프로필-N-(4-피페리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(200mg, 0.57mmol) 및 K2CO3(157mg, 1.1mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 이후 밤새 80℃에서 가열하였다. 물이 혼합물에 첨가되었고, EtOAc가 산물을 추출하는데 사용되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 증발되었다. 원료 산물을 CH2Cl2 및 CH2Cl2/EtOAc(4:1)로 용출된 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 화합물 38을 황색 기름으로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ8.127(s, 1H), 8.061-8.042(d, 1H), 7.856-7.833(d, 1H), 7.694-7.655(t, 1H), 7.282-7.233(m, 4H), 7.035-6.972(m, 4H), 5.302(s, 1H), 3.882-3.806(t, 1H), 3.551-3.491(t, 2H), 2.965-2.887(d, 2H), 2.670-2.605(t, 2H), 2.127-2.064(t, 2H), 1.986-1.939(m, 3H), 1.531-1.493(d, 2H), 0.992-0.952(m, 2H), 0.794-0.760(m, 2H). LC: 100%. MS(e/z): 596(M+H+).
실시예 23
N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로에틸벤젠술폰아미드(38)
a) 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-클로로에탄(35): 2-클로로에탄올(2.3ml, 34mmol), 톨루엔(5ml), 및 황산(0.44ml, 82.mmol)의 혼합물을 40℃로 서서히 가열하였고, 톨루엔 내(5ml) 4,4'-디플루오로벤즈하이드롤(5.0g, 22.7mmol) 용액으로 처리하였다. 수득된 용액을 85℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 대기 온도로 돌아오도록 한 후, 톨루엔으로 희석하였고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였으며, 물로 세척하고 소디움 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 산물 6.07g을 황색 기름으로 수득하였다(95% 수율).
b) N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(38): 1-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]-2-클로로에탄(3.0g, 10.7mmol), 소디움 아이오다이드(4.3g, 28.9mmol), 및 MEK(20ml)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응이 대기 온도로 돌아오도록 한 후, 여과시켰다. 여과물의 앨리쿼트(aliquat)에 포타슘 카보네이트(294mg, 2.13mmol) 및 N-시클로프로필-N-(피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(0.71mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 알려준 후, 물과 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척 하였고, 식염수로 세척하였으며, 소디움 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 이후 실시예 22에 기재된 바와 같이 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제가 수행되었다.
실시예 24
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일}벤젠술폰아미드(39)
Figure 112007035478277-PCT00044
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일} 벤젠술폰아미드(39)가 다음과 같이 제조되었다. DMF 내 N-시클로프로필-N-(4-피페리디닐)벤젠술폰아미드(100mg, 0.36mmol), 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(79mg, 0.39mmol) 및 TEA(54mg, 0.54mmol)를 70℃에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 원료 산물을, 먼저 CH2Cl2로 다음으로 EtOAc 및 10% MeOH/EtOAc로 용출한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 39를 주황색 기름으로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.006-7.956(m, 2H), 7.868-7.844(d, 2H), 7.599-7.556(m, 1H), 7.535-7.490(m, 2H), 7.147-7.089(t, 2H), 3.855-3.773(m, 1H), 2.950-2.871(m, 4H), 2.421-2.330(t, 2H), 2.020-1.772(m, 7H), 1.518-1.454(d, 2H), 0.950-0.910(m, 2H), 0330-0.682(m, 2H). LC: 98%. MS(e/z): 446(M+H+).
실시예 25
N-시클로프로필-N-{1-[3-(2-하이드록시에틸아미노)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(40)
Figure 112007035478277-PCT00045
N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페린-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(250mg, 0.56mmol) 및 2-아미노에탄올(2ml)을 스크류-캡 바이알에서 함께 혼합하였고, 금속 블록 상에서 3일 동안 130℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공하에 증발시켰고, 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로매토그래피(EtOAc/MeOH/NH2OH, 100:10:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 40을 수득하였 다(95mg).
1H NMR(CDCl3): δ 8.21(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10(br s, 1H), 7.91(dd, J = 7.76, 7.78 Hz, 1H), 4.43(d, J = 13.O Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.90(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.55(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.60(m, 3H), 2.00(m, 1H), 1.82-1.21(m, 8H), 0.85(m, 5H), 0.75(m, 2H). LC: 100%. MS: 506.2(M+1).
실시예 26
N-시클로프로필-N-[1-(3-티오몰포린-4-일-헥사노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(41)
N-시클로프로필-N-[1-(3-티오몰포린-4-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(41)를 하기와 같이 제조하였다. N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드(30)(250mg, 0.56mmol) 및 티오몰포린(2ml)을 봉합된 리액티-바이알(Reacti-vial)에서 3일 동안 130℃에서 함께 가열하였다. 바이알을 얼음에서 냉각시켰고, 이후 냉각된 혼합물을 건조되도록 스피드-백(Speed-Vac®)에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출한 플래시 실리카 상에서 색층 분석하여 표제 화합물 41을 백색 고체로 수득하였다(110mg, 36%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터의 1:1 혼합물) δ 8.15(1H, s), 8.06(lH,d,J = 7.5 Hz), 7.88(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.70(1H,t,J = 7.5 Hz), 4.73(1H,d,J = 17.7 Hz), 4.10(1H, m), 3.95(1H,d,J = 17.7 Hz), 3.05(2H, m), 2.84(2H, m), 2.74(2H, m), 2.67-2.43(6H, m), 2.15(1H, m), 1.96(1H, m), 1.75(3H, m), 1.52-1.22(4H, m), 0.98(1H, m), 0.93-0.70(6H, m).
실시예 27
N-시클로프로필-N-[1-(3-몰포린-4-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(42)
N-시클로프로필-N-[1-(3-몰포린-4-일-헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(42)는, 상기 실시예 26에 기재된 바와 같이 N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(30)(250mg, 0.56mmol)와 몰포린(2ml)을 반응시키는 것에 의해 제조되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(100:10:1)로 용출된 플래시 실리카 상에서 색층분석시켜 표제 화합물 42를 백색 고체로서 수득하였다(120mg, 40%).
LC: 100%. MS: m/z = 532.3, 533.3(M+H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터 1:1 혼합물) δ 8.15(1H, s), 8.07(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.88(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.70(1H,t,J = 7.5 Hz), 4.75(1H,d,J = 15 Hz), 4.10(1H, m), 3.96(1H,d,J = 15 Hz), 3.70(4H, m), 3.09(2H, m), 2.64-2.44(6H, m), 2.20(1H,dd,J = 8.8 Hz), 1.99(1H, m), 1.50-1.25(4H, m), 1.02-0.70(7H, m).
실시예 28
N-시클로프로필-N-[1-(3-피롤리딘-1-일헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(43)
N-시클로프로필-N-[1-(3-피롤리딘-1-일헥사노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(43)는, 상기 실시예 26에 기재된 바와 같이 N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드(30)(250mg, 0.56mmol)와 피롤리딘(2ml)을 반응시키는 것에 의해 제조되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(100:10:1)로 용출된 플래시 실리카 상에서 색층분석시켜 표제 화합물 43를 백색 고체로서 수득하였다(140mg, 48%).
LC: 98.9%. m/z = 516.3, 517.3(M+H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3): (로타미터의 1:1 혼합물) δ 8.14(1H, s), 8.05(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.86(1H,d,J = 7.5 Hz), 7.70(1H,t,J = 7.5 Hz), 4.75(1H,d,J = 15 Hz), 4.10(1H, m), 3.97(1H,d,J = 15 Hz), 3.05(2H, m), 2.65-2.45(6H, m), 2.35(1H, m), 1.96(1H, m), 1.85-1.30(16H, m), 0.98(1H, m), 0.92-0.70(6H, m).
실시예 29
N-시클로프로필-N-[l-(3-디메틸아미노헥사노닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(44)
메탄올(2 M, 3 ㎖) 내의 N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(30)(250 mg, 0.56 mmol) 및 디메틸아민을 120℃에서 24시간 동안 밀봉한 반응-바이알에서 가열하였다. 상기 냉각된 용액을 진공에서(in vacuo) 증발시켜서 건조하게 하고, 상기 잔여물은 백색 고체로서 상기 표제 화합물 44(150 mg, 34%)를 제공하기 위하여 에틸 아세테이트; 메탄올; 암모니아(100:10:1)와 함께 에틸 아세테이트(컬럼 길이의 3배)로 녹여서 분리된 플래쉬 실리카(flash silica) 상에서 크로마토그래피 되었다. TLC(SO2, 에틸 아세테이트: 메탄올: 암모니아, 100 : 10 : 1) Rf = 0.15(UV 검출, 드래겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)). LC: 100 %. MS: m/z = 490.3, 491.2(M + H).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : (1:1 로테이머(rotamer)의 혼합물) δ 8.14 (lH, s), 8.07 (lH, d, J = 8 Hz),7.88 (lH, d, J = 8 Hz),7.70(1H, t, J = 8 Hz),4.74(1H, d, J = 12 Hz), 4.07 (lH, m), 3.95 (lH, d, J = 12 Hz), 3.05 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.24 (6H, s), 2.15 (1H, 2d), 1.96 (lH, m), 1.86-1.69 (3H, m), 1.58-1.24 (6H, m), 0.98 (lH, m), 0.90 (3H, t, J = 8 Hz), 0.87-0.75 (3H, m).
실시예 30
N-[1-(3-아미노-5-메틸아미노헥사노닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(46)
Figure 112007035478277-PCT00046
a) (3S) 1-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]피페리딘-1-에탄오일}-3-메틸부틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르(45): DMF(5 ㎖) 내의 N-시클로프로필-N-(피레리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(0.287 mmol, 100 mg)의 용액에 HOBt(0.287 mmol, 39 mg), EDCI(0.287 mmol, 55 mg) 및 BOC-L-b-호모류신(BOC-L-b-homoleucine)(0.287 mmol, 70 mg)를 상온에서 가하였다. 상기 결과 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 계속 흔들었다. 그런 다음, EtOAc(20 ㎖)를 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 10% HCl(20 ㎖), 포화된 NaHC03(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 씻었다. 상기 유기 층(organic layer)을 Na2S04에서 건조하도록 농축시켜서 건조시켰다. 상기 조생성물(crude product)을 헥산에서 25% 내지 100% EtOAc 구배로 실리카 겔 컬럼을 통하여 정제하여 (3S) 1-{4-[시클로프로필-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-아미노]피페리딘-1-에탄오일}-3-메틸부틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르(45)를 제공하였다.
b) (3s) N-[l-(3-아미노-5-메틸헥사노일)-피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-
3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(46): 상기 화합물 45를 4N HCl에 상온에서 3시간 동안 용해시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물을 증발시켜서 건조한 조생성물을 얻었고, 이를 헥산에서 30% EtOAc 구배로 실리카 겔 컬럼을 통하여 정제하여 상기 표제 화합물 (46)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18(br s, lH), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=7.84, 7.86 Hz, 1H), 4.63 (m, lH), 4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.86 (dt, J=3.4., 17.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.07-1.51 (m, 8H), 1.OO (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). LC: 100%. MS: 476.2 (M+l).
다음의 화합물은 유사하게 제조되었다.
(3s) N-[l-(3-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드: LC: 100%. MS: m/z =462.3, 463.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):δ 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (lH, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 4.63-4.66 (lH, m), 4.11-4.18 (lH, m), 3.96-4.03 (lH, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 2.82-2.9 (lH, m), 2.54-2.68 (m, 2H), 1.65-2.05 (6H, m), 1.03-1.07 (6H, m), 0.91-0.94 (2H, m), 0.79-0.81 (2H,m ).
실시예 31
(3S) N-[1-(3-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(47)
Figure 112007035478277-PCT00047
메탄올(5 ㎖) 내의 실시예 30에서 제조된 화합물 46의 용액(0.325 mmol, 150 mg)에 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(0.813 mmol, 25 mg), Na(OAc)3BH 및 HOAc의 촉매양을 상온에서 가하였다. 상기 결과 혼합물을 상온에서 하루밤 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, EtOAc(20 ㎖)를 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 포화된 NaHC03과 물로 씻었다. 상기 유기층을 Na2S04에서 건조되도록 농축시켜서 건조시켰다. 상기 조생성물을 DCM에서 0% 내지 50% MeOH 구배로 실리카 겔 컬럼을 통하여 정제하여 상기 표제 화합물 47을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (d, J=8.l Hz, lH), 8.18 (br s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, lH), 7.87 (dd, J=7.84, 7.86 Hz, lH), 4.63 (m, 1H), 4.15 (m, lH), 3.95 (m, lH), 3.52 (m, lH), 3.23 (m, lH), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.70 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.07-1.54 (m, 8H), 1.00 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). LC: 100%. MS: 490.2 (M+l).
다음의 화합물은 유사하게 제조되었다.
(3s) N-시클로프로필-N-[l-(4-메틸-3-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드: LC: 100 %. MS : m/z = 476.2, 477.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.21 (lH, d, J = 7.7 Hz), 8.17 (lH, s), 8.03 (lH, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 4.61-4.65 (lH, m), 4.11-4.18 (lH, m), 3.99-4.04 (lH, m), 3.36-3.43 (lH, m), 3.12-3.19 (lH, m), 2.82-2.9 (lH, m), 2.75 (1.5H, s), 2.73 (1.5H, s), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.16-2.21 (lH, m), 2.06-2.09 (lH, m), 1.61-1.95 (4H, m), 1.02-1.09 (6H, m), 0.92-0.94 (2H, m), 0.79-0.83 (2H, m).
실시예 32
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-메틸피레라진-1-일)헥사노일]피레리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(31)
N-시클로프로필-N-{1-[3-(4-메틸피레라진-1-일)헥사노일]피레리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(31)는 상기 실시예 26에 기재한 것과 같이 N-시클로프로필-N-{1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(30)(250 mg, 0.56 mmol)과 N-메틸-피페라진(2 mL)을 반응시켜서 제조되었다. 상기 잔여물은 백색 고체로서 상기 표제 화합물 31(120 mg, 40 %)을 제공하기 위하여 에틸 아세테이트; 메탄올; 암모니아(100:10:1)로 녹여서 분리된 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피 되었다. LC: 100 %. MS: m/z = 545.3, 546.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (1:1 로테이머의 혼합물) δ 8.14 (lH, s), 8.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (lH, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (lH, t, J = 7.5 Hz), 4.74 (IH, d, J = 13 Hz), 4.09 (1H, t, J = 13 Hz), 3.95 (lH, d, J = 13 Hz), 3.08 (2H, m), 2.67-2.33 (9H, m), 2.26 (3H, s), 2.15 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 1.96 (lH, m), 1.85-1.65 (3H, m), 1.52-1.22 (4H, m), 0.98 (lH, m), 0.98-0.70 (6H, m).
실시예 33
N-시클로프로필-N-{1-[3-(2-하이드록시에틸아미노)헥사노일]피레리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(40)
N-시클로프로필-N-{1-[3-(2-하이드록시에틸아미노)헥사노일]피레리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(40)는 상기 실시예 26에 기재된 것과 같이 N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(250 mg, 0.56 mmol)와 에탄올아민(2 mL)을 반응시켜서 제조하였다. 상기 반응 혼합물은 냉각되고, 에테르(100 mL)와 1M 수산화 나트륨 용액(100 mL) 사이에서 구획되었다. 무색 검을 남기기 위하여 상기 유기상(organic phase)을 분리하고 건 조(MgS04)하여 상기 용제를 진공에서 증발시켜서 건조하게 하였다. 상기 잔여물은 유리 염기 40(100 mg)을 제공하기 위하여 에틸 아세테이트; 메탄올; 암모니아(100:10:1)로 녹여서 분리된 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피 되었다. 이는 흰 고체인 푸마레이트 염(fumarate salt)(95 mg, 27 %)으로 전환되었다. LC: 100 %. MS: m/z = 506.2, 507.3, 508.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):(1:1 로테이머의 혼합물) δ 8.22 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (2H, m), 7.92 (lH, t, J = 7.5 Hz), 6.47 (lH, s), 4.43 (lH, d, J= 13.3 Hz), 4.10 (lH, t, J = 13.3 Hz), 3.88 (lH, d, J = 13.3 Hz), 3.55 (2H, m), 3.25 (lH, m), 3.05 (lH, t, J = 13.3 Hz), 2.85 (2H, m), 2.70-2.50 (3H, m), 1.96 (lH, m), 1.80-1.20 (8H, m), 0.88-0.65 (7H, m).
실시예 34
N-시클로프로필-N-{l-[3-피페리딘-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠설포닐아마이드(32)
N-시클로프로필-N-{l-[3-피페리딘-1-일)헥사노일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠설포닐아마이드(32)는 상기 실시예 26에 기재된 것과 같이 N-시클로프로필-N-(1-헥스-2-에노일-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(30)(250 mg, 0.56 mmol)와 피페리딘(2 mL)을 반응시켜서 제조된다. 상기 잔여물은 백색 고체로서 상기 표제 화합물 32(100 mg, 34 %)를 제공하기 위하여 에틸 아세테 이트; 메탄올; 암모니아(100:10:1)로 녹여서 분리된 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피 되었다. LC: 100 %. MS: m/z = 530.3, 531.3, 532.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (1:1 로테이머의 혼합물) δ 8.13 (lH, s), 8.06 (lH, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (lH, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (lH, t, J = 7.5 Hz), 4.75 (lH, d, J = 15 Hz), 4.09 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 15 Hz), 3.10-2.92 (2H, m), 2.65-2.35 (6H, m), 2.15 (lH, m), 1.95 (lH, m), 1.90-1.70 (3H, m), 1.65-1.20 (11H, m), 0.95 (1H, m), 0.92-0.70 (6H, m).
실시예 35
N-[1-(1-아미노시클로펜탄-1-카보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(48)
Figure 112007035478277-PCT00048
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(14)(0.400 g, 1.15 mmol)를 건조 DMF 10 ㎖에 녹였다. 이 혼합물에 HOBt(0.154 g, 1.15 mmol), EDCI (0.218 g, 1.15 mmol), 및 1-tert-부톡시카보닐아미노시클로펜탄-1-카복시산(0.263 g, 1.15 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 건조되도록 농축시키고 상기 조물질을 25% 아세테이트/헥산으로 녹여서 분리된 실리카에서 크로마토그래피 하였다. 상기 결합된 생성물 단편을 건조되도록 농축시켜서, 상기 순수 BOC 보호된 물질을 에틸 아세테이트/ 농축 HCl(19:1)의 40 mL에서 검출하였다. 백색 고체 물질을 얻기 위하여 상기 용제를 제거하였다. 이 물질을 디에틸 에테르와 함께 가루로 빻고 진공 여과하여 HCl-염으로서 원하는 술폰아마이드(48)를 얻었다. LC: 97 %. MS (e/z): 460 (M+H+).
1H NMR (CD30D): δ 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, lH, J = 7.86 Hz), 7.66 (t, lH, J = 7.86 Hz), 4.01 (m, 2.5H), 2.80 (bs, 1.5H), 2.11 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, lOH), 1.51 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
비슷한 방법으로 N-시클로프로필-N-[1-(1-페닐아미노시클로헥사-1-노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드를 제조하였다. LC: 100 %. MS: m/z = 550.2, 551.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (lH,s), 7.98(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66(1H, dd, J = 7.8 & 7.9 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 6.64-6.68 (lH, m), 6.52-6.55 (2H, m), 5.04-5.14 (1H, m), 4.84-4.92 (lH, m), 3.92-3.98 (2H, m), 2.82-2.9 (lH, m), 2.42-2.48 (lH, m), 1.82-2.14 (4H, m), 1.62-1.68 (2H, m), 1.26-1.44 (6H, m), 0.48-0.78 (4H, m).
실시예 36
N-시클로프로필-N-[1-(N-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(49)
Figure 112007035478277-PCT00049
N-시클로프로필-N-피페리딘-4-일-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드(14)(0.400 g, 1.15 mmol)를 건조 DMF 10 ㎖에 녹였다. 이 혼합물에 HOBt(0.154 g, 1.15 mmol), EDCI (0.218 g, 1.15 mmol), 및 N-메틸프롤린(N-methylproline)(0.148 g, 1.15 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상 기 반응 혼합물을 감압하에 건조되도록 농축시키고 상기 조물질을 25% 아세테이트/헥산으로 녹여서 분리된 실리카에서 크로마토그래피 하였다. 상기 결합된 생성물 단편을 건조되도록 농축시키고, 20 mL의 MeOH에 녹였다. 이 혼합물에 1.1 당량의 푸마르산을 가하였다. 상기 용제를 제거하고, 남아있는 물질을 디에틸 에테르와 함께 가루로 빻았다. 진공 여과를 하여 푸마르산 염으로서 상기 원하는 물질(49)을 얻었다. LC: 98 %. MS (e/z): 460 (M+H+).
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.20 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.90 (t, 1H, J = 7.82 Hz), 4.40 (m, lH), 4.10 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 1.5H), 2.40 (s, l.5H), 2.31 (d, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.99 (m, lH), 1.66 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 0.75 (m, 4H).
유사한 방법으로 다음의 화합물도 제조되었다.
N-시클로프로필-N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드: LC: 100 %. MS: m/z = 508.3, 509.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.7(lH, br), 9.4 (lH, br), 8.22-8.25 (lH, m), 8.12-8.16 (2H, m), 7.9-7.94 (lH, m), 7.22-7.28 (4H, m), 4.72-4.82 (lH, m), 4.42-4.44 (lH, m), 4.16-4.32 (3H, m), 3.9-3.94 (lH, m), 3.15-3.22 (2H, m), 2.86-2.96 (lH, m), 2.74-2.8 (lH, m), 1.98-2.04 (lH, m), 1.48-1.82 (4H, m), 0.74-0.86 (4H, m).
N-시클로프로필-N-[l-(피페리딘-2-오일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드: LC: 100%. MS: m/z = 460.2, 461.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.164 (2H, t), 7.998 (lH, d, J = 6.8 Hz), 7.837 (lH, t), 4.536 (lH, d), 4.327-4.218 (lH, m), 4.181-4.087 (1H, m), 3.861 (lH, d), 3.452 (lH, d), 3.178 (lH, t), 3.016 (1H, t), 2.691 (1H, t), 2.125-1.995 (2H, m), 1.995-1.760 (4H, m), 1.756-1.493 (6H, m), 0.891 (2H, s), 0.770 (2H, s).
실시예 37
본 발명에 따른 화합물은 칼슘 이동(calcium mobilization) 및/또는 N형 칼슘 채널 차단 활성에 대한 전기생리학적 시험으로 테스트하여 약 0.9 μM 내지 약 10 μM의 IC50 값을 가지는데, 이는 "FLIPR Calcium Mobilization Assay for N-type Calcium Channel"의 0200 단락 앞에 상세하게 기재되어 있다. 일부의 기재된 화합물은 칼슘 이동 및/또는 L형 칼슘 채널 차단 활성에 대한 전기생리학적 시험으로 테스트되는데, 이들은 "FLIPR Calcium Mobilization Assay for L-type Calcium Channel"의 0201 단락 앞에 상세하게 기재되어 있으며, 이들은 약 0.45 μM 내지 약 >20 μM의 IC50 값을 가진다. 대표적인 값을 표 2에 나타낸다.
칼슘 이동 및/또는 전기생리학적 생체외 실험 이후에 N-형 칼슘 채널(NTCC) 블로커 및 L-형 칼슘 채널(LTCC) 블로커로 테스트된 화합물의 평가
화합물 NTCC IC50 (μM) LTCC IC50 (μM)
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠-술폰아마이드 0.11 3.78
N-{1-[4-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로피오닐]-피페리딘-4-일}-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아마이드 0.18 8.60
N-시클로프로필-N-{1-[3-티오모르폴린-4-일헥사노일)-피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아마이드 0.28 10-20
N-시클로프로필-N-{1-[(3-트리플루오로메틸-4-메톡시)벤조일]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.30 4.57
(2S) N-시클로프로필-N-{1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일) 피페리딘-4-일}-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.36 10.02
N-시클로프로필-N-{1-(4-프로필페닐설포닐)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.44 0.94
N-시클로프로필-N-(1-헥스-에노일피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.21
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부-3-테노일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아마이드 1.24 2.59
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아마이드 1.09 3.24
(2S) N-[1-(2-아미노-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-벤젠술폰아마이드 4.28 10-20
N-시클로프로필-N-{1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노일]피페리딘-4-일}벤젠술폰아마이드 6.21
(2S) N-(메톡시에틸)-N14메틸2메틸아미노펜타노일피페리딘4일3트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.22
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-플루오로메틸벤젠술폰아마이드 4.66
N-시클로프로필-N-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-3-플루오로벤젠술폰아마이드 0.97 1.43
(2S) N-i-부틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.95 9.12
(2S) N-i-펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.26
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-메톡시벤젠술폰아마이드 7.29
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로푸란-2-일)메틸-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 5.06
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-디플루오로메톡시벤젠술폰아마이드 2.44
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-시아노벤젠술폰아마이드 4.27
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-클로로벤젠술폰아마이드 2.63
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-메틸벤젠술폰아마이드 8.29
(2S) N-메틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.39 5.12
(2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-니트로벤젠술폰아마이드 3.62
(2S) N-(2-하이드록시에틸)-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 2.23
(2S) N-시클로프로필메틸-N-[1-(2-메틸아미노-4-메틸-펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.31
(2S) N-시클로펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.56
(2S) N-이소프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.87 >20
(2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-3-트리플루로오메틸벤젠술폰아마이드 1.84
N-시클로프로필-N-[1-(4-퀴놀리닐메틸)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아마이드 0.86 1.70
N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아마이드 0.78 2.23
N-[1-(1-아미노시클로펜탄-1-카보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.08
N-시클로프로필-N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.58
N-시클로프로필-N-[1-(N-메틸피롤리딘-2-카보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 1.38
N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-o-톨리프로피오닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.39 10-20
(2R) N-[1-(2-아미노-2-시클로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아마이드 0.44 >20
본 명세서에는 본 발명에 대하여 충분히 기재하고 있으므로, 당업자라면 본 발명 또는 본 발명의 임의의 실시예의 범위에 영향을 미치지 않고 광범위하고 대등한 범위의 조건, 공식 및 다른 매개 변수 내에서 본 발명을 수행할 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 본 명세서와 여기에 포함된 본 발명의 실시를 통한 연구로부터 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서와 실시예들은 단지 본 발명의 예에 불과하며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구항으로 나타낸다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허와 간행물은 그들 전부가 본 명세서의 참고문헌으로 모두 포함된다.
<110> EURO-CELTIQUE S.A. <120> 4-PHENYLSULFONAMIDOPIPERIDINES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS <130> P07MP054/KR <150> US 60/618,419 <151> 2004-10-14 <150> US 60/694,972 <151> 2005-06-30 <160> 12 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 caccatggtc cgcttcgggg ac 22 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 ccgttcagtg gcctcctcc 19 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ctagcaccag tgatcctggt ctg 23 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 agtgcgttgt gagcgcagta 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 5 caccatggtc cagaagagcg g 21 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 6 tctcagcgga tgtagacgcc t 21 <210> 7 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 7 caccatgtat gacgactcct ac 22 <210> 8 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 8 ggtggtcagt agctgtcctt agg 23 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 9 caccatggct gctggctgcc t 21 <210> 10 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 10 agagggtcac catagatagt gtctg 25 <210> 11 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 11 caccatgatt cgggccttcg ct 22 <210> 12 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 12 agcctgcgga ctacaggttg ctgac 25

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I
    (화학식 I)
    Figure 112007035478277-PCT00050
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 갖는 화합물로서,
    상기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알 킬, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 및 아미노카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    상기에서 Z1은
    Figure 112007035478277-PCT00051
    ;
    Z2는
    Figure 112007035478277-PCT00052
    ;
    Z3는
    Figure 112007035478277-PCT00053
    ; 및
    Z4는
    Figure 112007035478277-PCT00054
    이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬티올, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R4 및 R5는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되어 있으며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R6는 수소이며, R7은
    수소;
    알킬;
    하이드록시알킬;
    알콕시알킬;
    할로알킬;
    아미노알킬;
    시클로알킬;
    알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하 이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및
    벤질옥시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
    R6 및 R7은 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 기를 형성하며, 또는
    R7은 수소, R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고, R5 및 R6는 함께 다리 -CH2-CH2-CH2 - 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 결합된 페닐 기를 형성하고;
    R8 및 R9은 모두 수소이거나 또는 함께 =O를 형성하며;
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는
    알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 나프틸;
    퀴놀리닐;
    피리딜;
    페닐, 벤질, 페녹시, 또는 벤질옥시로 치환되고, 각 페닐 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 및
    알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R15는 페닐 또는 나프틸이고, 어느 것이나 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    A는 O, CH2, 또는 결여되고, B는 CH, A가 O일때 R8 및 R9는 모두 수소로 규정되며; 또는
    A-B는 CH=C;
    D는 C=O, -CH=CH-, 또는 결여되고;
    m은 0 또는 1;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; 및
    o는 0, 1, 2 또는 3이며;
    조건부로 Z이 Z2 일때, R3는 알킬이고, R8 및 R9는 모두 수소이며, A는 CH2, B는 CH 및 n은 1이고, 이때 적어도 하나의 R10, R11, R12 또는 R13은 수소 이외의 것인 화합물.
  2. 하기 화학식 I
    (화학식 I)
    Figure 112007035478277-PCT00055
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 갖는 화합물로서,
    상기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐알킬, 3-테트라하이드로퓨라닐알킬, 알킬술포닐아미노알킬, 및 아미노카르보닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z은 Z1, Z2, Z3 및 Z4로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    상기에서 Z1은
    Figure 112007035478277-PCT00056
    ;
    Z2는
    Figure 112007035478277-PCT00057
    ;
    Z3는
    Figure 112007035478277-PCT00058
    ; 및
    Z4는
    Figure 112007035478277-PCT00059
    이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬티올, 아미노알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는 R4 및 R5는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되어 있으며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R6는 수소이며, R7은
    수소;
    알킬;
    하이드록시알킬;
    알콕시알킬;
    할로알킬;
    아미노알킬;
    시클로알킬;
    알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 및
    벤질옥시알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
    R6 및 R7은 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 C3-7 시클로알킬 기를 형성하며, 또는
    R7은 수소, R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고, R5 및 R6는 함께 다리 -CH2-CH2- CH2 - 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 결합된 페닐 기를 형성하고;
    R8 및 R9은 모두 수소이거나 또는 함께 =O를 형성하며;
    R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는
    알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 나프틸;
    퀴놀리닐;
    피리딜; 및
    페닐, 벤질, 페녹시, 또는 벤질옥시로 치환되고, 각 페닐 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군 으로부터 선택되며,
    R15는 페닐 또는 나프틸이고, 어느 것이나 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    A는 O, CH2, 또는 결여되고, B는 CH, A가 O일때 R8 및 R9는 모두 수소로 규정되며; 또는
    A-B는 CH=C;
    D는 C=O, -CH=CH-, 또는 결여되고;
    m은 0 또는 1;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5; 및
    o는 0, 1, 2 또는 3이며;
    조건부로 Z이 Z2 일때, R3는 알킬이고, R8 및 R9는 모두 수소이며, A는 CH2, B는 CH 및 n은 1이고, 이때 적어도 하나의 R10, R11, R12 또는 R13은 수소 이외의 것인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3는 메틸, 에틸, iso-펜틸, iso-부틸, iso-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐메틸, 2-테트라하이드로퓨라닐에틸, 메틸술폰아미도메틸, 메틸술폰아미도에틸, 아미노카르보닐메틸, 및 아미노카르보닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅱ
    (화학식 Ⅱ)
    Figure 112007035478277-PCT00060
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 갖는 화합물로서, 여기서 R3는 시클로프로필인
    화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시 또는 디플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 트리플루오로메틸이거나, 또는 R1 및 R2 모두 수소인
    화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 페닐 고리의 메타-위치에 있고, 바람직하게는 하기 화학식 Ⅲ
    (화학식 Ⅲ)
    Figure 112007035478277-PCT00061
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 갖는
    화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅳ
    (화학식 Ⅳ)
    Figure 112007035478277-PCT00062
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지며, 여기서 Z은 Z1인
    화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 및 페닐로 이루어 진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 및 하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R4 및 R5는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O, 또는 S로 대체되며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3이고, 바람직하게는 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 및 테트라하이드로피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 1-피롤리디닐, 4-티오몰포리닐, 피페라지닐, 또는 4-메틸피페라지닐로부터 선택되는
    화합물.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 수소이고, R7은 메틸; 프로필; iso-프로필; 부틸; tert-부틸; sec-부틸; iso-부틸; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 메틸 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, tert-부틸, 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐; 메틸 에틸, 프로필, iso-프로필, 부틸, tert-부틸, 할로겐, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질; 1-벤질옥시에틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로펜틸메틸; 또는 시클로헥실메틸인
    화합물.
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 수소이고, R7은 알킬이며,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 하이드록시알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하 고, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O, 또는 S로 대체되며, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬인
    화합물.
  13. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7이 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는
    화합물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    R7은 수소, R4는 수소 또는 C1-3 알킬이고, R5 및 R6는 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CHG1-CHG2-CH2-를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 모두 수소이거나 또는 이들이 붙은 탄소 원자와 함께 혼합된 페닐 기를 형성하고, 바람직하게는 R5 및 R6는 함께 -CH2-CH2-CH2- 를 형성하는
    화합물.
  15. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -NR4R5가 붙은 탄소 원자에서의 배열은 (S)인
    화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅴ
    (화학식 Ⅴ)
    Figure 112007035478277-PCT00063
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지며,
    여기서 R41 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R41 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R41 및 R51은 모두 수소이거나, 또는 R41은 수소이고 R51은 C1-3 알킬인
    화합물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 하이드록시, 니트로, 할로(C1-6)알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 수소, 메틸, iso-프로필, tert-부틸, 시아노, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, iso-프로폭시, 및 tert-부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R17 및 R18이 모두 수소이거나, 또는 R17은 수소이고 R18은 메틸, tert-부틸, 시아노, 플루오로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시인
    화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅵ
    (화학식 Ⅵ)
    Figure 112007035478277-PCT00064
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 또는 용매 화합물을 가지고,
    여기서 R42 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬티올, 및 아미노알킬로 이루어진 군으로쿠터 선택되고, 또는 R42 및 R52는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자 헤테로 사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 선택적으로 NR16, O 또는 S로 대체되고, 여기서 R16은 수소 또는 C1-3 알킬이며;
    R19 및 R20은 독립적으로 H 또는 CH3인
    화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R42 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 및 하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    R42 및 R52는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 피페리 디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 및 테트라하이드로피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된, 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성하는
    화합물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    R42 및 R52는 독립적으로 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이거나; 또는 R42 및 R52는 이들이 붙은 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 4-티오몰포리닐, 또는 4-메틸피페라지닐을 형성하는
    화합물.
  25. 제 21 항, 제 23 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R19 및 R20은 R42 및 R52가 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리를 형성할 때 모두 수소인
    화합물.
  26. 제 21 항에 있어서,
    R42 및 R52는 모두 수소이거나, 또는 R42는 수소이고 R52는 알킬인
    화합물.
  27. 제 21 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1인
    화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅶ
    (화학식 Ⅶ)
    Figure 112007035478277-PCT00065
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지고, 여기서 Z은 Z2인
    화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 수소이고, A는 CH2이거나 결여되어 있으며, B는 CH인
    화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 =O를 형성하고, A는 CH2이거나 결여되어 있으며, B는 CH이고, 또는 A-B는 CH=C인
    화합물.
  31. 제 28 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 수소이고, A는 O인
    화합물.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0, 1, 또는 2인
    화합물.
  33. 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로, 할로(C1-6)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-6)알킬, 시아노, 아미노, 아미노(C1-6)알킬, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3)알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  34. 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10 및 R12는 모두 수소인
    화합물.
  35. 제 28 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11 및 R13은 페닐 고리의 파라-위치에 있는
    화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅷ
    (화학식 Ⅷ)
    Figure 112007035478277-PCT00066
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지고, 여기서 Z은 Z3인
    화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R14는
    독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 독립적으로 메틸, 에틸, iso-프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    각 페닐 고리는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환되어 있는 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시; 나프틸; 퀴놀리닐; 및 피리딜로 치환되고, 바람직하게는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시로 치환된 페닐이며, 여기서 상기 페닐은 파라-위치에 치환된
    화합물.
  38. 제 36 항에 있어서,
    R14는 각각이 비치환된 나프틸, 퀴놀리닐 또는 피리딜인
    화합물.
  39. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14가
    나프틸;
    퀴놀리닐;
    피리딜;
    할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페닐로 치환된 페닐;
    할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 벤질로 치환된 페닐;
    할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 페녹시로 치환된 페닐; 또는
    할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 시아노로 선택적으로 치환된 벤질옥시로 치환된 페닐
    중 어느 하나일 때, R8 및 R9가 모두 수소인
    화합물.
  40. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 =O을 형성하는
    화합물.
  41. 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9는 모두 수소이거나 또는 함께 =O를 형성하고, D는 결여되거나 또는 -CH=CH- 인
    화합물.
  42. 제 36 항 내지 제 38 항, 제 40 항 및 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9는 함께 =O를 형성하고 D는 C=O인
    화합물.
  43. 제 36 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    o는 0 또는 1인
    화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅸ
    (화학식 Ⅸ)
    Figure 112007035478277-PCT00067
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지고, 여기서 Z은 Z4인
    화합물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    R15는 페닐 또는 나프틸이고, 어느 하나는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 바람직하게는 프로필, 부틸, 펜틸, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된
    화합물.
  46. 제 44 항에 있어서,
    R15는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된, 바람직하게는 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 나프틸인
    화합물.
  47. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ⅹ
    (화학식 Ⅹ)
    Figure 112007035478277-PCT00068
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매 화합물을 가지고, 여기서 Z은 Z3이고, R8 및 R9는 함께 =O를 형성하며, o는 0이고, D는 -CH=CH- 이며 R14는 n-프로필인
    화합물.
  48. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은
    N-시클로프로필-N-{1-{4,4-bis(4-플루오로페닐)부타노일]피페리딘-4-일}-3-플루오로벤젠술폰아미드;
    (2S) N-i-부틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-i-펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-디플루오로메톡시벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-시아노벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-클로로벤젠수론아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (2S)-메틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)피페리딘-4-일]-3-트리플루오 로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-니트로벤젠술폰아미드;
    (2S) N-(2-하이드록시에틸)-N-[1-[(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로프로필메틸-N-[1-(2-메틸아미노-4-메틸-펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-시클로펜틸-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노-펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-이소프로필-N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    (2S) N-[1-(4-메틸-2-메틸아미노펜타노일)-피페리딘-4-일]-N-(테트라파이드로퓨란-3-일)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
    N-시클로프로필-N-[1-(4-퀴놀리닐메틸)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
    N-시클로프로필-N-{1-[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시에틸]피페리딘-4-일}-3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
    N-[1-(1-아미노시클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
    N-시클로프로필-N-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르보닐)피페리 딘-4-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
    N-시클로프로필-N-[1-(N-메틸피롤리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드;
    N-시클로프로필-N-[1-(2-메틸아미노-3-o-톨릴프로피오닐)피페리딘-3-일]-3-트리플루오로벤젠술폰아미드; 또는
    (2R) N-[1-(2-아미노-2-시틀로헥실에타노일)피페리딘-4-일]-N-시클로프로필-3-트리플루오로벤젠술폰아미드인
    화합물.
  49. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  50. 치료, 예방 또는 개선이 필요한 포유동물에게 제 1 항 내지 제 48 항에 기재된 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질병으로 고통받는 포유동물내 칼슘 채널 차단에 반응하는 질병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    N-형 칼슘 채널의 차단에 반응하는 질병이 치료, 예방 또는 개선되는
    방법.
  52. 치료, 예방 또는 개선이 필요한 포유동물에게 제 1 항 내지 제 48 항에 기재된 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물내 발작, 뇌진탕, 간질, 통증, 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    만성 통증, 신병증성 통증, 급성 통증, 및 수술후 통증으로부터 선택된 통증을 치료, 예방 또는 개선하기 위한
    방법.
  54. 포유동물내 발작, 뇌진탕, 간질, 통증, 편두통, 기분장애, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 우울증, 불안, 정신병, 고혈압, 또는 심장 부정맥의 치료, 예방 또는 개선용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 48 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  55. 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 및 수술후 통증으로부터 선택된 통증의 치료, 예방 또는 개선용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 48 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  56. 제 1 항 내지 제 48 항에 따른 화학식 I를 갖는 화합물로서, 3H 또는 14C 방사선동위원소로 표지된 화합물.
  57. (a) 세포내로 지시물질을 도입시키도록 충분한 시간 동안 N-형 칼슘 채널을 발현하는 세포를 칼슘-민감성 지시물질과 배양하는 단계;
    (b) 세포를 탈분극하는 단계;
    (c) 채널을 통한 칼슘 이온의 유동을 유발시키는데 적합한 용액내에 세포를 유지시키면서 탈분극된 세포를 후보 조절제 화합물과 배양시키는 단계;
    (d) 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호를 측정하는 단계; 및
    (e) 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호와 표준 값을 비교하는 단계
    를 포함하는 N-형 칼슘 채널의 활성을 조절하는 화합물을 확인하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서,
    칼슘-민감성 지시물질은 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 유동을 나타내고, 표준 값과 비교한 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질내 변화는 후보 화합물이 N-형 칼슘 채널을 통한 칼슘 이온의 유동을 변경시키는 것에 의해 N-형 칼슘 채널의 활성을 조절함을 나타내는
    방법.
  59. 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서,
    상기 세포는 내생적으로 칼륨 채널을 발현하는
    방법.
  60. 제 57 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세포를 후보 조절제 화합물과 배양하기 전에 N-형 칼슘 채널 이외의 내생적으로 발현된 칼슘 채널의 활성을 차단하는데 효과적인 화합물과 세포를 배양하는 단계를 더 포함하고,
    상기 N-형 칼슘 채널 이외의 내생적으로 발현된 칼슘 채널의 활성을 차단하는데 효과적인 화합물은, 바람직하게는 L-형 칼슘 채널 차단제; P-형 칼슘 채널 차단제; Q-형 칼슘 채널 차단제; R-형 칼슘 채널 차단제; 및 T-형 칼슘 채널 차단제; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 니페디핀, 니모디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니카르디핀, 레르카니피딘, 에포니디핀, 라시디핀, 미베프라딜, 니트렌디핀, ω-아가톡신-TK, Pb2+, SNX-482, 및 에포니디핀의 R(-)-이성체 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    방법.
  61. 제 57 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 90mM 칼륨을 포함하는 용액에 세포를 배양하는 것에 의해 탈분극되는
    방법.
  62. 제 57 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표준 값은 후보 조절제 화합물과 배양되지 않은 실질적으로 유사한 세포내 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호, 또는 후보 조절제 화합물과 배양된 N-형 칼슘 채널을 발현하지 않는 세포내 칼슘-민감성 지시물질로부터의 신호인
    방법.
  63. 제 57 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 표준 값과 비교한 후보 조절제 화합물의 존재하에 칼슘-민감성 지시물질내 변화는 N-형 칼슘 채널 활성 조절의 양적 척도를 나타내는
    방법.
  64. 제 57 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 내생적 N-형 칼슘 채널을 발현하는
    방법.
  65. 제 57 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는, N18 신경모 세포(N18 neuroblastoma cells), AtT-20 마우스 신경외배엽 세포(AtT-20 mouse neuroendocrine cells), A7r5 래트 가슴 대동맥 세포(A7r5 rat thoracic aorta cells), SH-SY5Y 신경모 세포(SH-SY5Y neuroblastoma cells), PC12 갈색세포종 세포(PC12 pheochromocytoma cells), ScGT1-1 신경 세 포(ScGT1-1 neuronal cells), HN2 신경 세포(HN2 neuronal cells), F11 신경모 세포(F11 neuroblastoma cells), L6 래트 근육 세포(L6 rat muscle cells), NG1O8-15 신경모 신경교종 융합 세포(NG1O8-15 neuroblastomaxglioma hybrid cells), 신경내분비 근원의 SCLC 비소세포암(SCLC small cell lung carcinoma of neuroendocrine origin), NT2-N 인간 테르토칼시노마 세포(NT2-N human tertocarcinoma cells), 래트 부신 사구 세포(rat adrenal glomerulosa cells), 래트 췌장 베타 세포(rat pancreatic beta cells), INS-1 세포, SN56 신경 세포, SKNSH 신경모 세포, 및 IMR32 인간 신경모 세포로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 IMR32 인간 신경모 세포인
    방법.
  66. 제 57 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정은, 플루오리미터(fluorimeter), 플로우 사이토미터(Flow cytometer), 형광 현미경, 및 형광 이미징 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR)에 의해 수행되고, 바람직하게는 형광 이미징 플레이트 리더에 의해 수행되는
    방법.
  67. 제 57 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼슘-민감성 지시물질은, 플루오로 3, 플루오로 4, 플루오로 5, 칼슘 그린, 칼슘 오렌지, 칼슘 옐로우, 오레곤 그린, 플루라-2, 플루라-4, 플루라-5, 플루라-6, 플루라-FF, 플루라 레드, 인도-1, 인도-5, BTC, 및 FLIPR 칼슘 와시-프리 염료 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 칼슘-민감성 지시물질은 바람직하게는 아세톡시메틸 에스테르 형태인
    방법.
  68. 제 57 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포는 단일 구획을 갖는 배양 용기 또는 다수의 개별 구획을 갖는 분할된 배양 용기에서 유지되고,
    후보 물질은 바람직하게는 동시에 하나 이상의 구획에 첨가되며,
    상기 측정은 바람직하게는 동시에 하나 이상의 구획에서 이루어지는
    방법.
  69. 제 57 항 내지 제 68 항의 방법에 의해 확인된 화합물.
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