KR20070015406A - 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 및그의 제조법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nACh 수용체)에 대한 리간드, nACh 수용체의 활성화, 및 특히 뇌의 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 상태의 치료 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nACh 수용체 서브타입에 대한 리간드로서 작용하는 신규 화합물, 그러한 화합물을 제조하는 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 및 그의 제조법 및 용도{INDAZOLES, BENZOTHIAZOLES, BENZOISOTHIAZOLES, BENZISOXAZOLES, AND PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드, nAChR의 활성화, 및 특히 뇌의 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 상태의 치료 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nAChR 서브타입에 대한 리간드로서 작용하는 신규 화합물, 그러한 화합물을 제조하는 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
신경전달물질인 아세틸콜린에 대한 수용체에는 두가지 종류가 있다: 각각 무스카린과 니코틴의 작용의 선택성에 기초하는 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체이다. 무스카린성 수용체는 G-단백질 결합 수용체이다. 니코틴성 수용체는 리간드-관문 이온 채널 족의 일원이다. 활성화되는 경우, 니코틴성 이온 채널을 가로지르는 이온의 전도도는 증가한다.
니코틴성 알파-7 수용체 단백질은 시험관 내에서 다양한 양이온 (예컨대 Ca++)에 높은 투과성이 있는 호모-펜타머성 채널을 형성한다. 각각의 니코틴성 알파-7 수용체는 M1, M2, M3, 및 M4라 불리는 4개의 막횡단 도메인을 갖는다. M2 도메인은 채널을 둘러싼 벽을 형성하는 것으로 제안되어 왔다. 서열 배열은 니코틴성 알파-7이 진화 동안 상당히 보존되었음을 보여준다. 채널을 둘러싼 M2 영역은 닭에서 인간에 이르기까지 동일한 단백질 서열을 갖는다. 알파-7 수용체에 관한 논의에 대해서는 예컨대 문헌 [Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849], [Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505], [Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648], [Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308] 및 [Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246] 등을 참조한다.
니코틴성 알파-7 수용체 채널은 다양한 뇌 영역에서 발현되며, 학습 및 기억을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 내의 많은 중요한 생물학적 과정에 관련된 것으로 여겨진다. 니코틴성 알파-7 수용체는 시냅스 전 및 시냅스 후 말단 모두에 위치하고 시냅스 전달의 조절에 관련된 것으로 제안되어 왔다. 따라서 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 상태의 치료를 위한, α7 nACh 수용체 서브타입에 대한 리간드로서 작용하는 신규한 화합물을 개발하는 것이 중요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 α7 nACh 수용체 서브타입에 대한 리간드로 작용하는 신규한 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 발명이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
식 중에서,
A는
이고;
X는 O 또는 S이고;
R'은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 할로겐화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1 -6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2 -6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 (예컨대, OCH3), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시 (예컨대, 시클로프로필메톡시), 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오 (예컨대, SCH3), 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이되, 단 R은 NH2이 아니거나;
R은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
(상기 식에서, n은 2 내지 4이고, m은 3 내지 5임);
2개의 R이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1-6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 (예컨대, OCH3), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시 (예컨대, 시클로프로필메톡시), 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오 (예컨대, SCH3), 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
R1은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
2개의 R1이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
R2는 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 플루오르화 C1 -4-알킬-CO-, C3 -7-시클로알킬-CO-, C1 -4-알킬-NH-CO-, C3 -7-시클로알킬-NH-CO-, Het, Ar-C1 -4-알킬-, Ar-C1 -4-알킬-CO-, Ar-C1 -4-알킬-SO2-, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬- (예컨대, CH2CH2-O-CH3), 또는 Ar-C1 -4-알킬-NH-CO-이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NRCOR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1-6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 (예컨대, OCH3), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시 (예컨대, 시클로프로필메톡시), 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오 (예컨대, SCH3), 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
R3은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
2개의 R3이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 - 6알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, -NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1-6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 (예컨대, OCH3), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시 (예컨대, 시클로프로필메톡시), 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오 (예컨대, SCH3), 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
R4는 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
2개의 R4가 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 (예컨대, OCH3), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시 (예컨대, 시클로프로필메톡시), 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오 (예컨대, SCH3), 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, 또는 OHet이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기 (예컨대, 피페리디닐, 피롤리디닐)이고;
R8은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (예컨대, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
R9는 Ar, Ar-알킬 (여기서, 알킬부는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 또는 Het이고;
R10은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (예컨대, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, NR6R7, NR2R8, Ar 또는 Het이고;
Ar은 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴기 (이는 비치환되거나 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬로 1회 이상 치환됨), 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 디알킬아미노 (여기서, 알킬부는 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 가짐), 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 탄소 원자수 1 내지 8의 할로겐화 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 할로겐화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 3 내지 8의 알케닐옥시, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬술피닐, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬술포닐, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 시클로디알킬아미노 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 임의로 치환됨), 아릴옥시 (여기서, 아릴부는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 (예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐) 임의로 치환됨), 아릴티오 (여기서, 아릴부는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 (예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐) 임의로 치환됨), 시클로알킬옥시 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 임의로 치환됨), 술포, 술포닐아미노, 아실아미도 (예컨대, 아세트아미도), 아실옥시 (예컨대, 아세톡시) 또는 이들의 조합이고;
Het는 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐), 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, CXR11, 피페리디닐에틸 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고;
카르보는 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고 (예컨대, 인다닐, 테트라히드로나프테닐 등);
R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 할로겐화 알킬 (예컨대, CF3), 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (예컨대, 프로피닐, 펜테닐) (여기서, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌 C6H5-C≡C-)로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 또는 Ar이다.
화학식 I에서, A가 하위화학식 a의 인다졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 b의 벤조티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 c의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 d의 벤즈이속사졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다.
유사하게, 화학식 II에서 A가 하위화학식 a의 인다졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 b의 벤조티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 c의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 d의 벤즈이속사졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다.
또한, 화학식 III에서 A가 하위화학식 a의 인다졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 b의 벤조티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 c의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 d의 벤즈이속사졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다.
또한, 화학식 IV에서 A가 하위화학식 a의 인다졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 b의 벤조티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 c의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 하위화학식 d의 벤즈이속사졸릴기인 경우, 이는 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해, 특히 3-위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다.
화학식 I 내지 화학식 IV에서, A의 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴기 및 벤즈이속사졸릴기는 임의의 적합한 부착 지점을 통해 구조의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 하기 하위화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴기 및 벤즈이속사졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 예시한다.
하기 하위화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴기 및 벤즈이속사졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
하기 하위화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴기 및 벤즈이속사졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
하기 하위화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴기 및 벤즈이속사졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
X는 바람직하게는 O이다.
R'은 바람직하게는 H, CH3, 특히 H이다.
알킬은 전반에 걸쳐 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
알케닐은 전반에 걸쳐 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알케닐기는 에티닐, 프로페닐, 부테닐 및 펜테닐을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
알키닐은 전반에 걸쳐 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알키닐기는 에틴, 프로핀, 부틴 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
알콕시는, 알킬부가 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬-O-기를 의미한다. 적합한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 sec-부톡시를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
알킬티오는, 알킬부가 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬-S-기를 의미한다. 적합한 알킬티오기는 메틸티오 및 에틸티오를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
시클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 7의 시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 기타 적합한 시클로알킬기는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸 및 비시클로[3.1.0]헥실을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
시클로알콕시는, 시클로알킬부가 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼인 시클로알킬-O-기를 의미한다.
시클로알킬알킬기는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 및 시클로펜틸메틸을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
시클로알킬알콕시기는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬알콕시기는 시클로-프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 및 시클로-펜틸메틸옥시를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
시클로알킬 및 시클로알킬알킬기는 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 히드록실, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 및/또는 각각의 알킬기가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노로 치환될 수 있다.
그 자체로서의 기 또는 치환체, 또는 기 또는 치환체의 일부로서의 아릴은 달리 나타내지 않는다면 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 말한다. 적합한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 치환된 아릴기는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 및 아실옥시 (예컨대, 아세톡시)로 1회 이상 치환된 상기 아릴기를 포함한다.
헤테로시클릭기는 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자를 갖고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 포화, 부분 포화 및 완전 불포화 헤테로시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적합한 포화 및 부분 포화 헤테로시클릭기는 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐,테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 적합한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 적합한 헤테로시클릭기의 기타 예로는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥실, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,3-티아졸리-2-일, 1,3-옥사졸- 2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티오페닐, 3-티에닐, 2,3-디히드로-5-벤조푸라닐, 4-인도일, 4-피리딜, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐,1,4-벤조디옥산-6-일, 3-인도일, 2-피롤릴, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 5-인돌릴, 1,5-벤족세핀-8-일, 3-피리딜, 6-코우마리닐, 5-벤조푸라닐, 2-이소이미다졸-4-일, 3-피라졸릴 및 3-카르바졸릴이 있다.
치환된 헤테로시클릭기는 하나 이상의 자리에서, 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 치환된, 상기 헤테로시클릭기를 나타낸다.
1회 이상 치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 특히 예시된 치환체 중 1 또는 2 개의 치환체를 갖는다. 할로겐화 알킬과 같은 할로겐화 라디칼은 바람직하게는 플루오르화되고, 비제한적으로 트리플루오로메틸과 같은 퍼할로 라디칼을 포함한다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, R이 NR6R7인 경우, 하나 이상의 R6 및 R7은 탄소 원자수 2 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기이다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, R은 NR6R7이 아니다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, A는 화학식 a, 화학식 b 또는 화학식 c의 라디칼이고; 하나 이상의 R1, R3 또는 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr 또는 OHet이거나; 또는 하기 화학식 중의 하나이고/이거나;
R2는 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이고/이거나;
Het는 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 임의로 치환된 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, -CXR11, 피페리디닐에틸 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 하나 이상의 R1, R3, 또는 R4는 COH, NR6R7 (여기서, 하나 이상의 R6 및 R7은 알킬이 아님), 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 임의로 Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 임의로 Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het이거나, 또는
R1, R3, 또는 R4가 하기 화학식으로부터 선택되고/되거나;
R5는 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐), Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌)로 치환된 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 알케닐, Ar 또는 Het로 치환된 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2, 2,-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het이다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 하나 이상의 R1, R3, R4 및 R5는 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, CONR6R7, NRCOR8, NR2CSR', NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐), Ar 또는 Het (예컨대, 페닐아세틸렌)로 치환된 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 알케닐, Ar 또는 Het로 치환된 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2, 2,-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het이고 (바람직하게는, 하나 이상의 R1, R3, R4 및 R5는 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 시클로알킬알킬이고, 또는 Ar-알키닐 (예컨대, 페닐아세틸렌), 특히 R1 또는 R4임);
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기이고;
R9는 Ar 또는 Het이고;
Het는 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐), 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, -CXR11 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 상기 화합물은, A가 화학식 a 또는 화학식 c이고, X가 O이고, R2가 H 또는 알킬 (예컨대, CH3)이고, R1 및 R4가 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 알콕시 (예컨대, OCH3), 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3), 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1- 히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐), -시클로알킬, 시클로알킬알콕시, Ar, Ar-알키닐 (예컨대, 페닐아세틸렌) 또는 Het인 화학식 I의 화합물로부터 선택된다. 예를 들어, R1 및 R4는 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸, 에티닐, 프로피닐, 펜티닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메톡시, 페닐, 페닐에티닐, 디히드로피라닐 (예컨대, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일), 티아졸릴 (예컨대, 1,3-티아졸-2-일), 옥사졸릴 (예컨대, 1,3-옥사졸-2-일), 피롤리디닐 (예컨대, 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (예컨대, 피페리딘-1-일) 또는 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 선택된다. R4는 또한 CN, 알콕시, 플루오르화 알콕시 및 시클로알킬알콕시, 예컨대 CN, OCH3, OC2H5, OCF3 및 시클로프로필메톡시로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 상기 화합물은 R2가 H 또는 알킬 (예컨대, CH3)이고, R1 및 R4가 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 알콕시 (예컨대, OCH3), 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3), 플루오르화 히드록시알킬 (예컨대, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸), 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로피닐), 시클로알킬, 시클로알킬알콕시, Ar, Ar-알키닐 (예컨대, 페닐아세틸렌), 또는 Het인 화학식 Ia 또는 화학식 Ij의 화합물로부터 선택된다. 예를 들어, R1 및 R4는 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸, 에티닐, 프로피닐, 펜티닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메톡시, 페닐, 페닐에티닐, 디히드로피라닐 (예컨대, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일), 티아졸릴 (예컨대, 1,3-티아졸-2-일), 옥사졸릴 (예컨대, 1,3-옥사졸-2-일), 피롤리디닐 (예컨대, 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (예컨대, 피페리딘-1-일), 또는 모르폴리닐 (예컨대, 모르폴린-4-일)로부터 선택된다. R4는 CN, 알콕시, 플루오르화 알콕시, 및 시클로알킬알콕시, 예컨대 CN, OCH3, OC2H5, OCF3 및 시클로프로필메톡시로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 하나 이상의 R1, R3 또는 R4는 COH, NR6R7 (여기서, 하나 이상의 R6 및 R7은 알킬이 아님), 또는 NR2COOR8이다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 하나 이상의 R1, R3 또는 R4는 하기 화학식으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 2 또는 3개의 치환체 R1, R3 또는 R4를 나타낸다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, R2는 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬이다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 하나 이상의 R6 및 R7은 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬이다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 상기 화합물은 Ar-알킬 (여기서, 알킬부는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)인 하나 이상의 R9 기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에서, 상기 화합물은 1개 이상의 고리 원자는 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬 및 피페리디닐에틸로 1회 이상 치환된 하나 이상의 Het를 나타낸다.
본 발명의 추가의 화합물 및/또는 방법 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은
3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-카르복실산 히드로포르메이트,
3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-카르복실산,
6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-페녹시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-페녹시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피롤리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(펜트-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(펜트-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(페닐에티닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(페닐에티닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-모르폴린-4-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피롤리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 및
이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택된다 (여기서, 이들의 염 형태의 화합물은 이들의 비-염 형태일 수 있음).
본 발명의 추가의 화합물 및/또는 방법 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(히드록시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(히드록시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-4-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(히드록시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(포르밀)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(히드록시메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로펜틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(2-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(2-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(부틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-시클로프로필-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-에틸-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(2-메톡시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
4-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
6-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
7-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(에틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(에틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(에틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(에틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(벤질술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메틸벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
에틸 [4-(3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세테이트 히드로포르메이트,
벤질 (3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트,
비닐 (3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트, 및
이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택된다 (여기서, 이들의 염 형태의 화합물은 이들의 비-염 형태일 수 있음).
본 발명의 추가의 화합물 및/또는 방법 국면에 따라, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,8-디히드로피롤로[3,2-g]인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤질-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-플루오로-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로프로필-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(히드록시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[2-(디메틸아미노)-에톡시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디에틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-에틸-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-에틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-시클로프로필메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-포르밀시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(2-메톡시에톡시)프로폭시]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-에틸피페라진-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(3-푸로일)피페라진-1-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
메틸 4-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트,
메틸 4-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트,
tert-부틸 {2-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸-6-일)아미노]에틸}프로필카르바메이트 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디메틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-메톡시에틸)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(부틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필메틸)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디메틸아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디에틸아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(트리플루오로아세틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필카르보닐)-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-[(4-메톡시페닐)아세틸]-5-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
6-(아세틸아미노)-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(디메틸아미노)술포닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(벤질술포닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(3-메톡시벤질)-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(4-플루오로벤질)-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
N(3)-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-시클로펜틸-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드 히드로포르메이트,
N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-프로필-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(시클로프로필메틸)아미노] 카르보노티오닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(시클로프로필메틸)아미노] 카르보노티오닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필메틸아미노)카르보노티오닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(tert-부틸아미노)카르보노티오닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(sec-부틸아미노)카르보닐]아미노 인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노 인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
이소프로필 {3-{(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트,
이소프로필 {3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-[(이소프로필아미노)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-옥시도-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로브로마이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로브로마이드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디에틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[2-(프로필아미노)에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
6-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[메틸(프로피오닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-메톡시에틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(테트라히드로푸란-3-일)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
tert-부틸 3-[3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-피롤리딘-1-일-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1-(2-티에닐메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-페녹시에틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트, 및
이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택된다 (여기서, 이들의 염 형태의 화합물은 이들의 비-염 형태일 수 있음).
바람직한 국면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 및, 임의로 아래 논의되는 또 다른 활성제를 포함하는 제약학적 조성물; 시험관 내 또는 생체 내 (예컨대, 동물 모델과 같은 동물 내, 또는 포유동물 내 또는 인간 내) 중 어느 하나에서, 예컨대 종래의 분석 또는 본원에서 기재되는 분석에 의해 측정되는, 알파-7 니코틴성 수용체의 억제를 자극 또는 활성화하는 방법; 신경학적 증후군, 예컨대 기억, 특히 장기 기억 손실, 인지 손상 또는 저하, 기억 손상 등을 치료하는 방법, 예컨대 본원에서 언급된 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게서 니코틴성 알파-7 활성에 의해 조절되는 질환 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 공지의 공정이 아래 기재되어 있다. 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 공지의 출발물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
비시클로계 아미드의 제조에 사용할 수 있는 산들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재된 공지의 절차에 의하거나 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들어, 인다졸-3-카르복실산은 상업적으로 입수가능하다. 인다졸 카르복실산의 위치 이성질체는 필수 브로모-2-메틸아닐린으로부터 디아조화한 다음 금속-할로겐 교환 및 이산화탄소로 트랩핑하여 제조할 수 있다 (예컨대, 문헌 [DeLucca, G.V. Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6,313,110 B1, November 6, 2001]; 및 [Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-THP-Indazole. J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629] 참조). 브로모인다졸 산과 같은 각종 단순 치환된 인다졸-3-산은 상응하는 이사틴으로부터 염기성 가수분해, 디아조화 및 환원에 의해 제조하였다 (문헌 [Snyder, H.R.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009]).
존재하는 인다졸 산 또는 에스테르를 개질시킴으로써 특정 치환된 인다졸-3-산을 제조하였다. 예를 들어, 5-니트로인다졸-3-산을 인다졸-3-산의 니트로화에 의해 제조하였다 (문헌 [Kamm, O.; Segur, J.B. Org. Syn. Coll. Vol 1. 1941, 372]). 3-요오도-6-니트로인다졸로부터 시안화구리(I)를 사용한 다음 가수분해하여 6-니트로인다졸-3-산을 제조하였다. 특정 비-방향족 헤테로시클릭 유도체를 브로마이드로부터 금속-할로겐 교환, 케톤으로의 인다졸 아릴리튬의 트랩핑에 이어 환원 또는 산 매개 제거에 의해 제조하였다. 아미드로의 인다졸 아릴리튬의 트랩핑은 다른 것들 사이에서 환원성 아미노화에 유용한 전구체로서 작용하는 케톤 및 알데히드를 제공한다. 브로마이드로부터 보론산 또는 아릴 아연 시약과의 팔라듐 매개 가교-커플링을 통해 방향족 치환 인다졸-3-산을 제조하였다 (문헌 [Reeder, M.R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696]). 4-브로모-5-메톡시인다졸- 및 7-브로모-6-메톡시인다졸-3-카르복실산을 상응하는 메톡시인다졸-3-카르복실레이트로부터 브롬화 및 비누화에 의해 제조하였다. 4-플루오로-5-메톡시인다졸- 및 7-플루오로-6-메톡시인다졸-3-카르복실산을 상응하는 메톡시인다졸-3-카르복실레이트로부터 플루오르화 및 비누화에 의해 제조하였다. 5-브로모-4-니트로인다졸- 및 6-브로모-7-니트로인다졸-3-카르복실산을 상응하는 브로모인다졸-3-카르복실레이트로부터 니트로화 및 비누화에 의해 제조하였다. 니트로 브로마이드를 가수소분해시켜 4-아미노인다졸- 및 7-아미노인다졸-3-카르복실산을 수득하였다. 아미노인다졸 에스테르를 환원성 아미노화, 알킬화 및 아크릴화 방법에 의해 추가의 유용한 산 유사체로 전환시켰다. N-1-알킬화 인다졸-3-카르복실산을 상응하는 인다졸 에스테르로부터 표준 알킬화 절차에 의해 제조하였다. N-1-아릴화 인다졸-3-카르복실산을 상응하는 인다졸 에스테르로부터 보론산과의 구리 매개 교차 커플링에 의해 제조하였다. 상응하는 메톡시 산으로부터 붕소 트리브로마이드를 사용하여 보론페놀 유도체를 제조하였다.
특정 치환된 인다졸-3-산을 단순 벤젠 유도체로부터 제조하였다. 예를 들어, 5-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 3-브로모-4-니트로페놀로부터 에틸 디플루오로아세테이트와의 반응, 디에틸 말로네이트와의 반응, 탈카르복실성 비누화, 에스테르화, 니트로기의 환원 및 디아조화에 의해 제조하였다. 6-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 2-브로모-5-디플루오로메톡시니트로벤젠으로부터 유사한 방식으로 제조하였다. 이러한 제조에 사용되는 2-브로모-5-디플루오로메톡시니트로벤젠을 4-니트로페놀로부터 에테르 형성, 아미드로 동시 보호하는 니트로 환원, 니트로화, 아미드 가수분해 및 브롬화구리(I)로의 잔트마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 제조하였다. 6-벤질옥시인다졸-3-카르복실산 및 에스테르를 4-메톡시니트로벤젠으로부터 아미드로 동시 보호하는 니트로 환원, 니트로화, 아미드 가수분해 및 브롬화구리(I)로의 잔트마이어 반응 및 탈메틸화에 의해 제조하였다. 페놀을 벤질 브로마이드로 알킬화하고, 아릴브로마이드를 디에틸 말로네이트, 탈카르복실성 비누화, 에스테르화, 니트로기의 환원 및 디아조화하였다. 5-벤질옥시 유사체를 4-벤질옥시-2-브로모니트로벤젠으로부터 유사한 방식으로 제조하였다 (문헌 [Parker, K.A.; Mindt, T.L. Org. Lett. 2002, 4, 4265]). 벤질기를 가수소분해에 의해 제거하고, 생성된 페놀을 알킬화 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건을 통해 다른 유도체로 전환하였다. 4-메톡시인다졸 산을 4-메톡시아닐린으로부터 아미드 형성, 니트로화, 아미드 가수분해, 브롬화구리(I)로의 잔트마이어 반응, 니트로 환원, 이사틴 형성 및 인다졸로의 재배열, 이어서 브롬의 가수소분해성 제거에 의해 제조하였다.
인다졸 산에 대해 개관한 유사한 책략을 이용하여 벤즈이속사졸-, 벤즈이속사졸-, 및 벤조티아졸카르복실산을 제조하였다. 예를 들어, 에틸 6-브로모벤즈이속사졸-3-카르복실레이트를 2,5-디브로모니트로벤젠으로부터 디에틸 말로네이트, 비누화 및 탈카르복실화, 및 이소아밀니트라이트와의 반응에 의해 제조하였다. 에틸 벤즈이속사졸-3-카르복실레이트를 6-브로모 유도체의 가수소분해에 의해 수득하였다. 4-벤조티아졸카르복실산을 2-아미노-4- 클로로-벤조티아졸로부터 이소아밀 니트라이트과의 반응에 이어 금속-할로겐 교환 및 이산화탄소로의 트랩핑에 의해 제조하였다. 5-벤조티아졸카르복실산을 4-클로로-3-니트로벤조산으로부터 Na2S 및 수산화나트륨과의 반응에 이어 포름산 중 아연으로의 환원에 의해 제조하였다. 3-벤즈이소티아졸카르복실산을 티오페놀로부터 옥살릴 클로라이드 및 알루미늄 클로라이드와의 반응에 이어 히드록실 아민, 과산화수소 및 수산화나트륨으로의 처리에 의해 제조하였다.
비시클로계 아미드의 제조에 사용되는 비시클로아민인 3-아미노퀴누클리딘 및 그의 R- 및 S-거울상이성질체를 상업적으로 입수하였다. N 알킬화 퀴누클리딘을 3-아미노퀴누클리딘의 아크릴화에 이어 아미드의 환원에 의해 제조하였다. 3-아미노메틸퀴누클리딘을 3-퀴누클리디논으로부터 p-톨릴술포닐메틸 이소시아나이드의 작용에 이어 니트릴의 수소화에 의해 제조하였다.
비시클로계 아미드는 산 및 비시클로아민으로부터 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, 또는 HOBt 및 EDCI를 사용하거나, 또는 산을 상응하는 산 클로라이드로 전환한 다음 비시클로아민과 반응시킴으로써 제조하였다 (문헌 [Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; and J. E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist," Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321]). 커플링을 일반적으로 실온에서 18 내지 24시간 동안 수행하였다. 생성된 부가물을 당업자가 수행하는 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 표준 기법에 의해 단리 및 정제하였다.
당업자는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물이 상이한 호변 이성질체형 및 기하 이성질체형으로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상 이성질체들의 비라세미 혼합물, 실질적으로 순수 및 순수한 거울상 이성질체를 비롯한 이들 모든 화합물이 본 발명의 범위 이내이다. 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 5％ w/w 이하, 바람직하게는 2％ 이하, 가장 바람직하게는 1％ 이하의 상응하는 반대 거울상 이성질체를 함유한다.
광학 이성질체가 기존의 방법, 예컨대 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용한 부분입체 이성질체의 형성 또는 공유 부분입체 이성질체의 형성에 의해 라세미 혼합물을 분할함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 그들의 물리적 및/또는 화학적 차에 기초하여 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정 등의 당업계에 공지된 방법에 의해 그들의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 그 후 분리된 부분입체 이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은, 통상의 유도화가 있거나 없이, 최적으로는 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 선택된 키랄 크로마토그래피 (예컨대, 키랄 HPLC 컬럼)의 이용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 모두 일상적으로 선택할 수 있는, 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되는 컬럼, 예컨대 그중에서 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ 등이다. 유도화가 있거나 없는 효소 분리 또한 유용하다. 화학식 I 내지 화학식 IV의 광학적으로 활성인 화합물은 라세미화를 초래하지 않는 반응 조건하에서 키랄 합성 과정에서 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용함으로써 마찬가지로 수득할 수 있다.
또한, 당업자는 본 화합물이 서로 다른 풍부한 동위원소 형태, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 이용될 수 있음을 알 것이다. 구체적인 한 실시양태로, 화합물들은 중수소화된다. 그러한 중수소화 형태는 미국 특허 제5,846,514 및 6,334,997호에 기술된 절차로 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514 및 6,334,997호에 기술되었듯이, 중수소화는 효능을 향상시키고 약물의 작용 시간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환 화합물들은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drugs Discovery and Development. (In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)) (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS]에 기술된 것과 같은 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
이용 가능한 것으로, 본 발명은 또한 본원에서 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 염 또는 전구약물이 제조될 수 있는 본 발명의 모든 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염은 염기로 작용하는 주 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염, 예컨대 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 히드로브롬산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산 및 카르본산의 염을 형성시킴으로써 수득하는 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 주 화합물이 산으로 작용하고 적합한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것을 포함한다. 당업자는 청구된 화합물들의 산 부가 염이, 임의의 다수의 공지된 방법들을 통해 본 화합물과 적합한 무기 또는 유기산을 반응시켜 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 여러가지 공지된 방법에 의해 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기는 무기 또는 유기 산들과 반응하여 수득할 수 있는 산염의 추가적인 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 형성된 염을 포유동물에게 투여하는 것이 제약학상 허용된다. 그러나, 본 화합물의 제약상 허용되는 염은 중간체로서, 예컨대 염으로서 화합물을 단리한 후 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 되돌려 전환하는데 적당하다. 필요한 경우 유리 염기 화합물을 이후에 제약상 허용되는 산 부가 염으로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예컨대 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물을 투여하기에 적합한 다양한 제제를 제조하는 절차를 많은 표준 문헌에서 얻을 수 있다. 가능한 제제 및 제조의 예들이 에컨대 문헌 [ Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., and Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 α-7 자극 활성 및 바람직하게는 고도의 선택성 관점에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 α-7 수용체의 자극을 필요로 하는 사람이라면 누구에게나 투여될 수 있다. 투여방식은 환자의 요구에 따라, 예를 들어 경구로, 비측으로, 비경구적으로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 복장내로 및 주사로), 흡입식으로, 직장내로, 질내로, 국소적으로 그리고 안구로 투여될 수 있다.
정제, 젤캡제(gelcap), 캡슐제, 캐플릿제(caplet), 과립제, 로젠지 및 벌크 분말제와 같은 고체 형태를 비롯하여 다양한 고체 경구 투여 형태를 사용하여 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 현탁제, 가용화제, 완충액, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 방향제, 윤활제 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 당업계에 공지된 제약상 허용되는 여러가지 담체, 희석제(예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 방출시간-조절 캡슐제, 정제 및 겔제도 또한 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리하다.
또한, 수용액, 비수용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 비롯하여 다양한 액상 경구 투여 형태를 사용하여 본 발명의 화합물을 투여할 수도 있다. 이러한 투여 형태는 또한 당업계에 공지되어 있는 적합한 불활성 희석제 (예를 들어, 물), 당업계에 공지되어 있는 적합한 부형제(예를 들어, 보존제, 습윤제, 감미제, 방향제 및 본 발명의 화합물을 유화시키고/시키거나 현탁시키는 제제들)도 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태로 정맥내로 주사될 수 있다. 그밖의 다른 제제도 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 직장내로 투여하기 위한 좌제는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 질내 투여용 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 알려진 바와 같은 상기 적합한 담체들을 포함하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
제약 조성물을 국소 투여하는 경우에는 피부, 눈, 귀 또는 코로 투여하기에 적합한 크림, 연고, 리니먼트(liniment), 로션, 에멀젼, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제의 형태일 수 있다. 국소 투여방식은 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여방식을 포함할 수도 있다.
흡입방식으로 투여하는데 적합한 에어로졸 제형으로도 또한 제조할 수 있다. 예를 들어, 기도상의 장애들을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 분말 형태(예를 들어, 미분화된 분말) 또는 분무화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입방식으로 투여될 수 있다. 에어로졸 제형은 허용가능한 수준으로 가압된 분사제내에 들어있을 수 있다.
상기 화합물은 유일한 활성 제제로서 투여되거나, 또는 인지 손상 및/또는 기억 상실을 치료하는데 사용되는 다른 제제들, 예를 들어 다른 α-7 아고니스트, PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제 및 콜린에스터라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티기민 및 글란탄아민)와 같은 다른 제약 제제들과 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각각의 활성 성분들은 그들의 통상적인 투여량 범위로 또는 통상적인 투여량 미만으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 니코틴성 수용체 아고니스트의 효능을 개선시키는 "양성 조절제"와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 제99/56745호, WO 제01/32619호 및 WO 제01/32622호에 개시된 양성 조절제를 참조한다. 이러한 병용 치료법을 사용하여 저하된 니코틴성 전달과 관련된 상태들/질환들을 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 Aβ 펩티드에 결합하여 이 펩티드가 α7nACh 수용체 서브타입에 결합하는 것을 억제하는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다.
본 발명은 또한 α-7 니코틴성 수용체의 활성화를 포함하는 치료 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게서 α-7 니코틴성 수용체를 선택적으로 활성화/자극시키는 방법을 포함하며, 이때 이러한 활성화/자극으로 인해 기억 상실, 특히 장기간에 걸친 기억 상실과 같은 신경계 증후군을 비롯한 상태들을 경감시킬 수 있는 치료 효과가 나타난다. 상기 방법은 이러한 치료 효과를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 단독으로 또는 본원에 개시된 바와 같은 제형의 일부로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법 국면에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 상태 (예컨대, 기억 손상)를 앓고 있는 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 질환 상태는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달의 기능장애로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서의 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히 α7 nACh 수용체로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 국면에서, α7 nACh 수용체를 활성화하는데 유효한 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 억제된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서의 정신 장애, 인지 손상 (예컨대, 기억 손상) 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서의 콜린성 시냅스 손실로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서의 α7nACh 수용체의 활성화에 의한 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, α7nACh 수용체의 활성화에 의해 유도된 신경독성으로부터 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)의 뉴런을 보호하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 Aβ 펩티드의 α7nACh 수용체에의 결합을 억제함으로써 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Aβ펩티드에 의해 유도된 신경독성으로부터 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)의 뉴런을 보호하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 국면에서, 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 Aβ펩티드에 의해 유도되는 콜린성 작용의 억제를 완화하기 위한 방법을 제공한다.
질환 또는 장애에 효과적인 치료 요법인 치료 화합물을 투여한 대상체 또는 환자는 바람직하게는 인간이나, 임상 시행 또는 스크리닝 또는 활성 실험과 관련된 실험 동물을 비롯한 임의의 동물일 수 있다. 따라서, 당업자가 용이하게 인식하는 바와 같이, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 임의의 동물, 특히 비제한적으로 인간, 사육 동물, 예컨대 고양이 또는 개 대상체, 농장 동물, 예컨대 비제한적으로 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상체, 야생 동물 (야생 또는 동물원), 연구 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 조류 종, 예컨대 닭, 칠면조, 명금 등을 비롯한 포유동물에게, 즉 수의학적 의약용으로 투여하기에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물들은 니코틴성 알파-7 리간드, 바람직하게는 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 아고니스트, 특히 부분 아고니스트이다. 니코틴성 아세틸콜린 활성을 측정하기 위한 분석이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999. 38(5): p. 679-90]을 참조한다. α7-nACh 수용체에 대한 아고니스트로서, 본 화합물은 중추 신경계와 관련된 다양한 질환 및 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 중앙 이온-전도 공극을 형성하는 다섯개의 서브유닛 단백질로 구성된 리간드-가스트롤 이온-채널 수용체이다. 현재, 11개의 공지된 뉴런 nACh 수용체 서브유닛 (α2 - α9 및 β2 - β4)이 있다. 또한 말초 신경계에서 발현되는 5 개의 추가적인 서브유닛 (α1, β1, γ, δ, ε)이 있다.
nACh 수용체 서브타입은 호모펜타머 또는 헤테로펜타머일 수 있다. 상당한 주목을 받은 서브타입은 다섯개의 α7 서브유닛으로부터 형성된 호모펜타머성 α7 수용체 서브타입이다. α7nACh 수용체는 니코틴 (아고니스트) 및 α-번가로톡신 (안타고니스트)에 대해 높은 친화성을 보인다. 연구 결과 α7nACh 수용체 아고니스트가 무엇보다 정신 질환, 신경퇴행성 질환, 및 인지 손상 등의 치료에 유용할 수 있다. 니코틴이 공지의 아고니스트이지만, 니코틴보다 독성이 덜하거나 적은 부작용을 나타내는 다른 α7-nACh 수용체 아고니스트, 특히 선택적 아고니스트의 개발에 대한 필요성이 있다.
화합물 아나바세인, 즉, 2-(3-피리딜)-3,4,5,6-테트라히드로피리딘은 특정 해양 벌레 (유형 동물 벌레 (nemertine worm)) 및 개미에서 천연적으로 생성되는 독소이다. 예를 들어 문헌 [Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971]을 참조한다. 아나바세인은 포유동물 니코틴성 수용체의 유력한 활성제이다. 예를 들어 문헌 [Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985]을 참조한다. 아나바신 및 DMAB (3-[4-(디메틸아미노)벤질리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-2',3'-비피리딘)와 같은 특정 아나바세인 유사체 역시 공지된 니코틴성 수용체 아고니스트로 알려져 있다. US 5,602,257 및 WO 92/15306을 참조한다. GTS-21 및 DMXB (예컨대, US 5,741,802 참조)로도 알려진 한가지 특정 아나바세인 유사체인 E-3-[2,4-디메톡시-벤질리덴]-아나바세인이 집중적으로 연구되어온 선택적인 부분 α7-nACh 수용체 아고니스트이다. 예를 들어, 비정상적인 감각 억제는 정신분열에서의 감각 과정 결핍이고 GTS-21이 α7-nACh 수용체와의 상호작용을 통해 감각 억제를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 문헌 [Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998)]을 참조한다.
선택적인 α7-nACh 수용체 아고니스트로 알려진 또 다른 화합물은 트로피세트론 (Tropisetron), 즉 1αH, 5αH-트로판-3α-일 인돌-3-카르복실레이트이다. 문헌 [J. E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321]을 참조한다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 제제는 다양한 질환 및 상태, 특히 정신증적 질환, 콜린계의 기능장애와 연관된 신경퇴행성 질환, 및 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증 [정신장애의 예], 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease)[신경퇴행성 질환의 예], 인지 장애(예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 루이 소체(Lewy Body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍증, 주위력 결핍증, 주의력결핍 과다활동장애(Attention Deficit Hydroactivity Disorder))를 비롯한 기억 및/또는 인지 손상의 상태들을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하며, 니코틴 중독의 치료, 금연 유도, 동통 치료(즉, 무통 용도), 신경보호 및 시차병 치료와 같은 다른 용도도 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, WO 제97/30998호, WO 제99/03850호, WO 제00/42044호, WO 제01/36417호, 홀라데이(Holladay) 등의 문헌[J. Med. Chem., 40:26, 4169-94(1997)], 슈미트(Schmitt) 등의 문헌[Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51(2000)], 스티븐스(Stevens) 등의 문헌[Psychopharmatology, 136:320-27(1998)] 및 샤이틀(Shytle) 등의 문헌[Molecular Psychiatry, 7, pp. 525-535(2002)]을 참조한다.
따라서, 본 발명에 따라, 정신증적 질환, 콜린계의 기능장애와 연관된 신경퇴행성 질환, 및 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증 [정신장애의 예], 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병 [신경퇴행성 질환의 예] 및/또는 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍증, 주위력 결핍증, 주의력결핍 과다활동장애)를 비롯한 기억 및/또는 인지 손상과 관련된 상태들을 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자, 특히 인간의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 범주내에 포함되는 신경퇴행성 장애들에는 알츠하이머병, 피크병(Pick's disease), 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비(스틸-리차드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 전신성 퇴행(샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 운동신경 질환(예를 들어, 근위축성 측삭 경화증), 퇴행성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌(Guam)의 ALS-파킨슨병-치매 콤플렉스, 아급성 경화범뇌염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 시뉴클레인병증, 원발성 진행성 실어증, 선조체 흑질변성, 마캐도-조셉병(Machado-Joseph disease)/척수소뇌성 운동실조증 유형 3, 올리브교소뇌변성, 뚜렛 질환, 연수마비, 가성연수마비, 척수근육위축증, 척수구근위축증(케네디병(Kennedy's disease)), 원발성 측삭 경화증, 가족성 연축성 대마비, 웨드니-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔버그-벨렌더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 연축성 질환, 볼파르트(Wohlfart)-쿠겔버그-벨렌더병, 연축성 하반신마비, 진행성 다초점성 뇌백질병증, 프리온(prion) 질환(예를 들어, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob's disease), 게르스트만-스트뢰우슬러-샤인커병(Gerstmann-Straeussler-Scheinker's disease), 구루(Kuru) 및 치사성 가족 불면증), 및 대뇌 허혈 또는 뇌경색(예를 들어, 색전 폐색 및 혈전 폐색), 임의의 유형의 두개내출혈(경막외출혈, 경막하출혈, 거미막하출혈 및 뇌내출혈을 포함하지만 이들로 한정되지 않음) 및 두개내병변 및 척추내병변(타박상, 관통, 절단, 압박 및 열상을 포함하지만 이들로 한정되지 않음)으로 인한 신경퇴행성 장애의 치료 및/또는 예방이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물과 같은 α-7nAChR 아고니스트를 사용하여 노화-관련 치매 및 기타 치매와 기억 상실과 관련된 상태들, 예를 들어 노화-관련 기억 상실, 노령, 혈관성 치매, 산재성 백색질 질환(빈스반거병(Binswanger's disease)), 내분비성 또는 대사성 기원의 치매, 두부외상 및 산재성 뇌손상으로 인한 치매, 두부손상 치매 및 전두엽 치매를 치료할 수 있다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다. 따라서, 본 발명에 따라, 노화-관련 치매 및 기타 치매와 기억 상실과 관련된 상태들을 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자, 특히 인간의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노화에 의한 경증 인지 손상, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다발경색 치매 및 기타 신경계 상태 등으로 인한 기억 손상 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.
아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 그로부터 유래한 Aβ 펩티드, 예를 들어 Aβ1-40, Aβ1-42 및 기타 단편들이 알츠하이머병의 병리학과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Aβ1-42 펩티드는 신경독성과 연관이 있을 뿐만 아니라 콜린성 전달물질 기능도 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, Aβ 펩티드가 α7nACh 수용체에 결합한다는 사실도 밝혀져 있다. 따라서, α7nACh 수용체에 대한 Aβ 펩티드의 결합을 차단하는 제제들이 신경퇴행성 질환들을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다. 또한, α7nACh 수용체를 자극함으로써 Aβ 펩티드와 관련된 세포독성으로부터 뉴런을 보호할 수 있다. 예를 들어, 기하라(Kihara, T.) 등의 문헌[Ann. Neurol., 42, 159, 1997]을 참조한다.
따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 아밀로이드 베타 펩티드(바람직하게는, Aβ1-42)가 nAChR, 바람직하게는 α7nACh 수용체, 가장 바람직하게는 인간 α7nACh 수용체와 결합하는 것을 억제하는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 환자의 치매 치료 및/또는 예방 방법 (및 인지 및 언어 결핍증, 행위상실증, 우울증, 망상 및 다른 신경정신의학적 증후군 및 징후, 및 운동이상 및 보행이상을 포함하나 이들로 한정되지 않는 알츠하이머병의 다른 임상상태들의 치료 및/또는 예방 방법)이 제공된다.
본 발명은 또한 다른 아밀로이드증 질환들, 예를 들어 선청성 뇌 혈관병증, 선천성 비신경병증 아밀로이드, 다운 증후군(Down's syndrome), 매크로글로불린혈증, 2차 가족성 지중해 열병, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 다발골수종, 췌장-관련 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 관절병증 및 핀란드 및 아이오와주 아밀로이드증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 니코틴성 수용체는 알콜 섭취에 따른 신체 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, α7nACh 수용체에 대한 아고니스트를 알콜 금단증 치료 및 해독 요법에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 알콜 금단증 환자 또는 해독 요법을 받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
α7nACh 수용체 서브타입에 대한 아고니스트는 또한 뇌졸중, 허혈과 관련된 손상 및 글루타메이트-유도 흥분 독성으로부터의 신경보호에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 뇌졸중 및 허혈과 관련된 손상, 및 글루타메이트-유도 흥분 독성에 대한 신경보호를 제공하기 위해 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
상기한 바와 같이, α7nACh 수용체 서브타입에 대한 아고니스트는 또한 니코틴 중독을 치료하고, 금연을 유도하며, 동통을 치료하고, 시차병, 비만증, 당뇨병 및 염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 중독, 동통, 시차병, 비만증 및/또는 당뇨병을 앓고 있는 환자의 치료 방법 또는 금연 유도 방법이 제공된다.
염증성 반사는 염증 신호에 대한 자율 신경계 반응이다. 염증성 자극을 감지하였을 때, 자율 신경계는 미주 신경을 통해 아세틸콜린을 방출하고 대식세포에 대한 니코틴성 α7 수용체를 활성화시킴으로써 반응한다. 다음으로, 상기 대식세포는 사이토킨을 방출한다. 상기 경로에서의 기능장애는 류마티스성 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 비롯한 인간 염증성 질환관 관련되어 있다. 대식세포는 니코틴 a7 수용체를 발현하며, 콜린성 항-염증성 반응을 매개하는 것이 바로 상기 수용체일 것 같다.
따라서, 대식세포에 대한 7nACh 수용체의 친화성을 갖는 화합물은 류마티스성 관절염, 당뇨병 및 패혈증을 비롯한 인간 염증성 질환에 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Czura, C J et al., J. Intern. Med., 2005, 257(2), 156-66]을 참고한다.
따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 류마티스성 관절염, 당뇨병 또는 패혈증을 앓고 있는 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 표지된 유도체(예를 들어, C11 또는 F18 표지된 유도체)는 α7nACh 수용체에 대해 친화성을 갖기 때문에, 예를 들어 뇌내 수용체들의 신경영상에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 표지된 제제들을 사용함으로써, 예를 들어 PET 촬영법을 사용하여 상기 수용체들의 생체내 영상을 얻을 수 있다.
기억 손상의 상태는 새로운 정보를 배우는 능력의 손상 및/또는 이미 배운 정보의 회상 무능력으로 증명된다. 기억 손상은 치매의 1차 상태이며, 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환 및 두부외상 뿐만 아니라 노화-관련 인지 저하와 같은 질환들과 관련된 상태일 수도 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 예를 들어 경증 인지 손상 (MCI), 혈관성 치매 (VaD), 노화-관련 인지 저하 (AACD), 개심 수술과 관련된 기억상실증, 심정지 및/또는 전신 마취, 마취제에의 초기 노출로 인한 기억 결함, 수면 부족 유도 인지 손상, 만성 피로 증후군, 기면증, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 손상, 다운 증후군, 알콜중독 관련 치매, 약물/물질 유도의 기억 손상, 권투선수 치매 (권투선수 증후군) 및 동물 치매 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등)를 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려 사항들 중에서 치료될 특정 증후군, 상태의 중증도, 투여경로, 투여 간격의 주기, 사용된 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일 및 임의의 유해한 부작용의 존재를 비롯한 다양한 인자들에 의해 좌우된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 공지의 α-7 니코틴성 수용체 아고니스트 화합물과 같은 α-7 니코틴성 수용체 아고니스트에 통상적인 전형적인 투여량 수준으로 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 0.0001 내지 10 mg/kg/일, 예를 들어 0.01 내지 10 mg/kg/일의 투여량 수준에서 단일 또는 다중 용량으로 경구 투여될 수 있다. 단위 투여량 형태는, 예를 들어 1 내지 200 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 상기 화합물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 절차를 수행함에 있어서, 특정 완충액, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 이들로 한정하고자 하는 것이 아니며, 당업자가 논의되는 특정 문맥에서 관심이 있거나 가치가 있는 것으로 여기는 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 이해되어야 함은 물론이다. 예를 들어, 종종 1종의 완충액 시스템이나 배양 배지를 또다른 것으로 치환하여 비록 동일하지는 않더라도 여전히 유사한 결과를 수득할 수 있다. 당업자라면 본원에 개시된 방법들 및 절차들을 사용하는데 있어서 과도한 실험을 수행하지 않고서도 상기 목적들을 최적으로 제공하도록 치환될 수 있는 시스템 및 방법들에 대한 지식을 충분히 가지고 있을 것이다.
이제, 본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 더욱 설명할 것이다. 이들 실시예의 개시내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시된 방법들의 다른 여러가지 실시양태들도 당연히 당업자에게 제시될 것임을 분명히 명심하여야 할 것이다.
상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 비보정된 상태로 섭씨 온도로 개시되며, 달리 지시하지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량기준이다.
상기 및 하기에 인용되는 모든 특허출원, 특허 및 공개공보의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
하기 절차 및 하기에 기재되는 추가의 절차를 이용하여, 하기 실시예 1 내지 315의 화합물을 제조하였다. 다른 합성예는 미국 특허 출원 일련 번호 제10/669,645호에 기재되어 있으며, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
모든 스펙트럼은 달리 기재하지 않는 한 브루커 인스트루먼츠 핵자기공명(Brucker Instruments NMR)상에서 300 MHz에서 기록하였다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 나타내었고, 피크는 TMS(δ 0.00 ppm)에 비례하여 나열하였다. 마이크로웨이브 반응은 퍼스널 케미트스리 옵티마이저(Personal Chemistry Optimizer)TM 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 2.5 ㎖ 또는 5 ㎖의 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 반응기 바이얼에서 수행하였다. 모든 반응은 달리 기재하지 않는 한 고정된 체류 시간 ON으로 600초간 200 ℃에서 수행하였다. 술폰산 이온 교환 수지(SCX)는 베리안 테크놀로지스(Varian Technologies)로부터 구입하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 20/80 내지 80/20 물(0.1％ 포름산)/아세토니트릴(0.1％ 포름산)의 구배를 사용하여 6분에 걸쳐 4.6 mm x 100 mm 엑스테라(Xterra) RP18 3.5 μ 칼럼상에서 수행하였다. 분취용 HPLC는 95/5에서 20/80 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산)으로의 구배를 사용하여 8분에 걸쳐 30 mm x 100 mm 엑스테라 프렙(Xterra Prep) RP18 5 μ 칼럼상에서 수행하였다.
산 제조
하기 절차 (1-27)에서는 상업적으로 입수가능하지 않은 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸 및 벤즈이속사졸 산의 제조를 상술하였다.
절차 1
절차 1은 클로로 니트로벤조산으로부터 1,3-벤조티아졸 카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤조산 (99.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (254 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 에틸 요오다이드 (119 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물 (3 L)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 헥산으로부터 잔사를 결정화하여 에스테르를 86％ 수율로 제공하였다.
황 (49.91 mmol)을 물 (60 mL) 중 나트륨 술피드 9수화물 (49.96 mmol)의 용액 중에 용해하였다. 상기 용액을 에탄올 (100 mL) 중 에틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트 (85.36 mmol)의 용액과 합하고, 얻어진 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 고온 반응 혼합물을 물 (600 mL) 중에 붓고, 15분 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 에탄올로부터 재결정화하여 디술피드를 77％ 수율로 제공하였다.
포름산 (600 mL) 중 디에틸 4,4'-디티오비스(3-니트로벤조에이트) (24.8 mmol) 및 아연 과립 (234 mmol)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 1/1 내지 0/1)하여 티아졸을 51％ 수율로 제공하였다.
메탄올 (150 mL), 테트라히드로푸란 (40 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 에틸 1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트 (25.6 mmol)의 용액에 수산화나트륨 50％ 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 유지하고, 농축하였다. 잔사를 물 (300 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 제거하였다. 진한 염산을 수성층에 첨가하여 pH를 4로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 산을 94％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
1,3-벤조티아졸-5-카르복실산
1,3-벤조티아졸-6-카르복실산
절차 2
절차 2는 에틸 3-아미노벤조에이트로부터 1,3-벤조티아졸-7-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
클로로벤젠 (100 mL) 중 에틸 3-아미노벤조에이트 (90 mmol)의 용액을 - 10 ℃로 냉각하고, 황산 (45 mmol)으로 적하 처리하였다. 15분 후, 고체 칼륨 티오시아네이트 (95 mmol)을 30분에 걸쳐 수회로 나누어 첨가한 후 18-크라운-6 (250 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 10시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 추가로 4시간 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고 클로로벤젠 (25 mL) 및 헥산 (3 x 100 mL)으로 연달아 세척하였다. 고형물을 물 (300 mL) 중에 현탁하고, 현탁액을 30분 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐 (55 ℃) 중에 16시간 동안 건조하여 티오카르바메이트를 69％ 수율로 제공하였다.
클로로포름 (10 mL) 중 티오카르바메이트 (12.2 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 격렬한 교반하에 유지되는 에틸 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조에이트 (5.78 mmol), 빙초산 (10 mL) 및 클로로포름 (10 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 유지한 후, 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가로 13시간 동안 유지하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 고형물 잔사를 클로로포름 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물 중에 현탁하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 아세톤 (5 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 연달아 세척하고, 진공 오븐 중에 건조하여, 각각 95/5의 비율의 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트 히드로브로마이드 및 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트 히드로브로마이드의 혼합물로서의 생성물을 95％ 수율로 제공하였다. 이 생성물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (70 mL)와 테트라히드로푸란 (30 mL)의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 순수 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트를 제공하였다.
이소-아밀니트라이트 (53 mmol)를 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트 (5.40 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 0/100 내지 5/95)로 정제하여 에스테르를 71％ 수율로 제공하였다.
50％ 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 메탄올 (65 mL), 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 에틸 1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트 (16.89 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지하고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물 (100 mL) 중에 용해하고, 진한 염산을 첨가하여 용액의 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 30분 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고 (10 mL), 진공 오븐 (70 ℃) 중에 16시간 동안 건조하여 산을 91％ 수율로 제공하였다.
참고 문헌: [Kunz et. al. U.S. Patent No. 5,770,758]
절차 3
절차 3은 상응하는 티오페놀로부터 치환된 벤즈이소티아졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
에테르 (20 mL) 중 3-메톡시티오페놀 (26.7 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (43 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 황색 오일을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 수회분으로 나눈 알루미늄 클로라이드 (32.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 교반하에 빙수 상에 부었다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 연달아 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (4/1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오렌지색 고형물로서 6-메톡시-1-벤조티오펜-2,3-디온을 47％ 수율로 제공하였다.
수산화암모늄의 30％ 수용액 (2.0 mL) 중 디온 (0.44 mmol)의 혼합물에 과산화수소 35％ 수용액 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 유지하였다. 침전된 핑크색 고체를 여과에 의해 단리하고, 수세하고, 고진공하에 건조하여 아미드를 42％ 수율로 제공하였다.
메탄올 (100 mL) 중 아미드 (5.46 mmol)의 용액에 10 N 수산화나트륨 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 진한 염산을 서서히 첨가하여 pH 2 미만으로 산성화하였다. 유기층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (300/50/1 디클로로메탄/메탄올/포름산)로 정제하여 핑크색 고형물로서 산을 89％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 산을 제조하였다:
벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
6-브로모벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
5-브로모벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
7-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
6-트리플루오로메톡시벤즈이소티아졸-3-산.
6-에톡시벤즈이소티아졸-3-산.
6-시클로프로필메톡시벤즈이소티아졸-3-산.
절차 4
절차 4는 아닐린으로부터 이사틴을 제조하는 방법 및 이사틴을 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로 전환하는 방법을 제공한다.
6 N 염산 (106 mL) 중 치환된 아닐린 (565 mL)의 용액을 물 (1.4 L) 중 2,2,2-트리클로로-1-에톡시에탄올 (678 mL) 및 황산나트륨 (3.15 mol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물 (650 mL) 중 히드록시아민 히드로클로라이드 (2.08 mol)의 용액을 단번에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 수세하고, 건조하여 아미드를 91％ 수율로 제공하였다.
아미드를 황산 (1.9 L)에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 조심스럽게 얼음 (7 kg) 상에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 수세하고, 건조하여 이사틴을 61％ 수율로 제공하였다.
치환된 이사틴의 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로의 전환은 인다졸-3-카르복실산에서 기재한 것과 본질적으로 동일한 방법이다 (문헌 [Snyder, H. R., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009]). 치환된 이사틴 (22.1 mmol)을 1 N 수산화나트륨 (24 mL)으로 희석하고 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 부르고뉴 용액을 rt로 냉각하고, 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (5.5 mL) 중 나트륨 니트라이트 (22.0 mmol)의 0 ℃ 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 물 (45 mL) 중 황산 (2.3 mL)의 격렬하게 교반되는 용액의 표면 아래에 잠근 피펫을 통해 첨가하였다. 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응을 추가로 30분 동안 유지하였다. 진한 염산 (20 mL) 중 주석(II) 클로라이드 2수화물 (52.7 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액을 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60분 동안 유지하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고, 건조하여 화학량론적 질량 균형치를 제공하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도 (1H NMR 및 LC/MS)였다. 별법으로, 산을 아세트산으로부터 재결정화하여 순수한 물질을 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
5-클로로-1H-인다졸-3-산.
7-메톡시-1H-인다졸-3-산.
5-플루오로-1H-인다졸-3-산.
6-플루오로-1H-인다졸-3-산.
5-브로모-1H-인다졸-3-산.
6-브로모-1H-인다졸-3-산.
5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-산.
6-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-산.
5-메톡시-1H-인다졸-3-산.
6-메톡시-1H-인다졸-3-산.
5-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 5
절차 5는 브로모메틸아닐린으로부터 브로모인다졸을 제조하는 방법을 제공한다.
아세트산 무수물 (2.27 당량)을 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하면서 클로로포름 (1.5 mL/mmol) 중 브로모메틸아닐린 (1.00 당량)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 1시간 동안 유지하였다. 칼륨 아세테이트 (0.29 당량) 및 이소아밀 니트라이트 (2.15 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 물 (0.65 L/mol)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 진한 염산 (1 L/mol)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50％ 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가함으로써 pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 물 (0.65 L/mol)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 1.2 L/mol)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (1 L/mol)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 실리카 겔의 플러그를 통해 유기 용액을 여과하고 (에틸 아세테이트 세척), 농축하고, 잔사를 헵탄 (1 L/mol)으로 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 린스하고, 진공 오븐 중에 건조하여 브롬화 인다졸을 60 내지 80％ 수율로 제공하였다.
참고 문헌: [George V. DeLucca, U.S. Patent No. 6,313,110]
상기 방법을 사용하여 하기 인다졸을 제조하였다:
5-브로모-1H-인다졸.
6-브로모-1H-인다졸.
절차 6
절차 6은 브로모인다졸로부터 인다졸 카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
실온에서 무수 테트라히드로푸란 (7 L/mol) 중 브로모인다졸 (1.00 당량)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광유 중 60％, 1.11 당량)를 수회로 나누어 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 유지한 후, - 60 ℃로 냉각하였다. 내부 온도를 - 50 ℃ 미만으로 유지하면서 시클로헥산 (2.1 당량) 중 sec-부틸리튬의 1.3 M 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 - 50 ℃에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 무수 이산화탄소의 지속적인 스트림을 반응 혼합물을 통과시키면서 1시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물이 실온으로 승온될 때까지 유동을 계속하였다. 염수 (6 L/mol)를 첨가하고, 진한 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 5로 조절하였다. 혼합물을 따뜻한 에틸 아세테이트 (3 x 8 L/mol)로 추출하고, 합한 추출물을 소량의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하거나 또는 재결정화하여 산을 30 내지 60％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 인다졸을 제조하였다:
1H-인다졸-5-카르복실산.
1H-인다졸-6-카르복실산.
절차 7
절차 7은 2-아미노-3-메틸벤조산으로부터 1H-인다졸-7-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산 (66.9 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (102 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 메틸 요오다이드 (67.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L) 및 에테르 (200 mL) 사이에 분배하고, 수층을 추가량의 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하여 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트를 92％ 수율로 제공하였다.
클로로포름 (300 mL) 중 에스테르 (106 mmol)의 용액에 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 무수물 (239 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하고, 이때 칼륨 아세테이트 (30.6 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 (228 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 메탄올 (100 mL) 및 6 N 염산 (100 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 rt에서 18시간 동안 유지하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분쇄하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 건조하여 메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트 히드로클로라이드를 68％ 수율로 제공하였다.
0 ℃에서 메탄올 (100 mL) 중 인다졸 (33.0 mmol)의 용액을 수산화칼륨 29％ 수용액 (20 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt로 승온하고, 18시간 동안 유지하였다. 진한 염산을 첨가함으로써 용액의 pH를 5.5로 조절하고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 염수 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 추가의 따뜻한 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 분쇄하고, 고형물을 여과에 의해 단리하여 산을 94％ 수율로 제공하였다.
절차 8
절차 8은 에틸 인다졸-3-카르복실레이트로부터 5-니트로인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.
에틸 인다졸-3-카르복실레이트 (73.7 mmol)를 20 mL 진한 황산 중에 용해하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 진한 황산 (12 mL) 및 70％ 질산 (12 mL)의 혼합물을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 으깬 얼음 (200 g) 상에 부었다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 수회 수세하고, 진공하에 건조하였다. 건조된 고형물을 250 mL 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 수집하고, 진공하에 건조하여 무색 고형물로서 에틸 5-니트로인다졸-3-카르복실레이트를 53％ 수율로, 및 무색 고형물로서 에틸 7-니트로인다졸-3-카르복실레이트 (5％)를 제공하였다. 에스테르를 수산화나트륨을 사용하여 비누화하여 산을 제공하였다.
참고 문헌: [Org . Synthesis Coll . Vol .1, page 372]
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산.
7-니트로-1H-인다졸-3-카르복실산.
에틸 5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
에틸 7-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
절차 9
절차 9는 3-요오도-6-니트로인다졸로부터 6-니트로인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 3-요오도-6-니트로인다졸 (1 mmol), 구리(I) 시아나이드 (2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 185 ℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 황색 고형물로서 3-시아노-6-니트로인다졸 및 6-니트로인다졸의 10 대 1 혼합물 122 mg을 얻었다. 3-시아노-6-니트로인다졸 및 6-니트로인다졸의 10 대 1 혼합물을 10 N 수산화나트륨 중에 용해하고, 밝은 오렌지색 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3 N 염산으로 조심스럽게 pH 1로 산성화하였다. 고형물을 단리하고, EtOAc로 분쇄하여 갈색 고형물로서 6-니트로인다졸-3-카르복실산 51 mg을 제공하였다.
문헌 [Collot, V.; et. al. Tetrahedron 1999, 55, 6917]의 방법을 사용하여 6-니트로인다졸로부터 3-요오도-6-니트로인다졸을 제조하였다.
절차 10
절차 10은 인다졸 아릴리튬을 케톤으로 트래핑하고 3-아미노퀴누클리딘과 커플링하여 헤테로시클릭 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
2배 과량의 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시킨 후, 수산화나트륨으로 처리하여 산으로부터 tert-부틸 6-브로모인다졸-3-카르복실레이트를 제조하였다. 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 나트륨 히드라이드의 현탁액 (60％ 광유 분산액) (4.8 mmol)에 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 6-브로모인다졸-3-카르복실레이트 (4.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 - 78 ℃로 냉각하고, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.7 M 용액 (5.1 mmol)을 첨가하였다. - 78 ℃에서의 0.5시간 후에, 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 테트라히드로피란-4-온 (5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 - 78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃로 승온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (70/30 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고형물로서 6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (68％)를 얻었다.
6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.86 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (76％)을 제공하였다. 절차 A에 따라 산을 퀴누클리딘 아민과 커플링하였다.
6-(4-히드록시테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5 mL), 트리에틸실란 (2 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중에 녹이고, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄하여 황갈색 고형물로서 6-(테트라히드로피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산 (60％)을 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
6-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-포르밀-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-포르밀-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 11
절차 11은 에틸 5-메톡시인다졸-3-카르복실레이트로부터 4-브로모-5-메톡시인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공하고, 추가로 개질하여 4-치환된 5-메톡시인다졸-3-산을 제조하는 방법을 기재한다.
N-브로모숙신이미드 (24.0 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중 에틸 5-메톡시인다졸-3-카르복실레이트 (20.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 유지하고, 물 (150 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 90/10 내지 70/30의 구배를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 57％ 수율의 4-브롬화 생성물 및 소량의 6-브롬화 생성물을 제공하였다. 4-브롬화 에스테르를 추가로 하기에 기재한 스스키 (절차 G; 60 내지 70％ 수율) 또는 네기시 (절차 H; 20 내지 40％ 수율) 반응 조건을 사용하여 유도하였다. 이 에스테르 (3.82 mmol)를 에탄올 (10.0 mL) 및 5 M 수산화나트륨 (10.0 mL)으로 희석하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 6 N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 산을 80 내지 95％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
4-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
7-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-메톡시-4-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-메톡시-4-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-메톡시-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-시클로프로필-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 12
절차 12는 에틸 5-브로모인다졸-3-카르복실레이트로부터 5-브로모-4-니트로인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
에틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (5.02 mmol)를 황산 (20.0 mL) 중에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 70％ 질산 (7/3, 질산/물, 1.0 mL) 및 황산 (2.0 mL)의 혼합물을 적가하고, 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 빙수 100 mL 상에 붓고, 고형물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 86％ 수율로 제공하였다. 에스테르 (3.82 mmol)를 에탄올 (10.0 mL) 및 5 M 수산화나트륨 (10.0 mL)으로 희석하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 6 N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 산을 82％ 수율로 제공하였다.
절차 13
절차 13은 상응하는 인다졸 에스테르로부터 N-1-알킬화 인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
아세토니트릴 (15 mL) 중 에틸 5-메톡시인다졸-3-카르복실레이트 (1.50 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.99 mmol) 및 메틸 요오다이드 (3.00 mol)를 첨가하였다. 반응을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 95/5 내지 80/20의 구배를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 2-치환된 인다졸 (17％) 및 1-치환된 인다졸 (44％)을 제공하였다. 1-치환된 인다졸 (61 mg, 0.26 mmol)을 에탄올 (5.0 mL) 중에 현탁시키고, 용해를 촉진하기 위해 승온하였다. 물 (2.00 mL) 중 수산화나트륨 5.0 M 용액의 분취량을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 6.0 N 염산을 사용하여 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 산을 95％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
5-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-메톡시-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-메톡시-1-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-브로모-1-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-브로모-1-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복실산.
1-벤질-6-디플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
1-벤질-5-디플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 14
절차 14는 메톡시인다졸산을 탈메틸화하고 3-아미노퀴누클리딘과 커플링하여 히드록시-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
메톡시 인다졸산 (10.4 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 용액을 - 78 ℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드의 1.0 M 용액 (52 mmol, 5 당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 24시간 유지하였다. 반응물을 MeOH (100 mL)로 서서히 켄칭하고, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)의 구배 후, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 (70/30/1)의 혼합물로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 페놀 (60 내지 80％)을 제공하였다. 상기 절차는 또한 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 및 벤즈이소티아졸 유사체에 대해서도 성공적으로 적용되었다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-히드록시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
6-히드록시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복실산.
절차 15 :
절차 15는 상응하는 메톡시인다졸산으로부터 7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산 및 4-플루오로-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (1.00 g, 2.82 mmol)를 아세토니트릴 (15.0 mL) 중 에틸 6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 유지하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 분리된 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95/5 내지 80/20)로 정제하여 플루오르화 에스테르 541 mg (23％)을 얻었다. 에탄올 (5.00 mL) 중 에스테르 (124 mg, 0.520 mmol)의 용액을 5.0 M 수산화나트륨 (2.00 mL)으로 희석하고, 혼합물을 rt에서 18시간 동안 유지하였다. 반응물을 6 N 염산을 사용하여 산성화하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 진공하에 농축하여 산 109 mg (84％)을 얻었다. 절차 A에 따라 산을 비시클로염기와 커플링하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
4-플루오로-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 16 :
절차 16은 2,5-디브로모니트로벤젠으로부터 에틸 벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트를 제조하는 것을 설명한다.
디에틸 말로네이트 (12.6 g, 79 mmol)를 디메틸술폭시드 (60 ml) 중 나트륨 히드라이드 (3.16 g, 132 mmol)의 현탁액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응의 온도를 60 ℃로 승온하고, 혼합물을 정화하였다. 1,4-디브로모-2-니트로벤젠 (10 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 얼음 (300 내지 400 g)에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 건조하여 생성물 11.0 g (89％)을 제공하였다.
에스테르 (11.0 g, 32.0 mmol)를 2 N 수산화나트륨 (32 mL, 63 mmol) 용액으로 희석하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 수성층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고, 산성화하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 건조하여 산 7.00 g (89％)을 제공하였다.
황산 (1 mL)을 에탄올 (60 ml) 중 산 (7.00 g, 27.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 승온하고, 2시간 동안 유지하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 포화 탄산나트륨 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 포화 탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 (황산나트륨으로) 건조하고, 농축하여 액체로서 에스테르 8.00 g (98％)을 제공하였다.
10 L 3구 환저 플라스크 중에서 이소아밀니트라이트 (225 mL)를 에탄올 (3 L) 중 에스테르 (420 g, 1.46 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 승온하였다. 에탄올 (1 L) 중 나트륨 금속 (33.5 g, 1.46 mmol)으로부터 제조된 나트륨 에톡시드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 2 N 염산을 사용하여 중화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 2 L)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (2 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, (황산나트륨으로) 건조하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1 내지 0/1)로 정제하여 생성물 110 g (28％)을 제공하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (1.5 g) 및 트리에틸아민 (7.5 g, 82.4 mmol)을 에탄올 (300 ml) 중 에틸 6-브로모벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트 (20 g, 0.081 mol)의 용액에 0 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 질소 분위기를 탈기에 의해 제거하고, 수소 가스로 대체하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지하였다. 수소 분위기를 탈기에 의해 제거하고, 질소 가스로 대체하고, 팔라듐을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과 케이크를 에탄올 (3 x 50 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해하고, 용액을 수세하고 (4 x 50 mL), (황산나트륨으로) 건조하고, 증발시켜 황색 고형물로서 생성물 13.0 g (96％)을 제공하였다. 에스테르를 수산화나트륨을 사용하여 비누화하여, 절차 A에 따라 비시클로염기와 커플링할 산을 제공하였다.
참고 문헌: [Angell, R. M.; Baldwin, I.R.; Bamborough, P.; Deboeck, N. M.; Longstaff, T.; Swanson, S. WO04010995A1]
상기 방법을 사용하여 하기 산 및 에스테르를 제조하였다:
에틸 6-브로모-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트.
에틸 1,2-벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트.
1,2-벤즈이소옥사졸-3-카르복실산.
절차 17 :
절차 17은 3-브로모-4-니트로페놀로부터 5-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.
3-브로모-4-니트로페놀 (10.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 수산화나트륨 (29.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 rt에서 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 에틸 클로로디플루오로아세테이트 (20.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 빙수 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 디플루오로메틸 에테르를 75％ 수율로 제공하였다.
디에틸 말로네이트 (328 mmol)를 디메틸술폭시드 (40 mL) 중 나트륨 히드라이드 (328 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 승온하고, 0.5시간 동안 유지하였다. 디메틸술폭시드 (80 mL) 중 디플루오로메틸 에테르 (149 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 빙수 상에 붓고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 오일로서 조 디에스테르를 112％ 수율로 제공하였다. 디에스테르 (167 mmol), 수산화나트륨 (500 mmol) 및 물 (335 mL)을 합하고, 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 수성층의 pH를 조심스럽게 1로 조절하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 5 ℃로 냉각하고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 산을 61％ 수율로 제공하였다.
아세틸 클로라이드 (203 mmol)를 에탄올 (300 mL)에 0 ℃에서 적가하였다. 0.5시간 후, 산 (101 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 (200 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 오일로서 에스테르를 60％ 수율로 제공하였다.
에스테르 (60.4 mmol)를 에탄올 (103 mL) 중에 용해하고, 물 (71 mL)로 희석하고, 암모늄 클로라이드 (243 mmol) 및 철 분말 (301 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 3회 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 2 N 염산 중에 현탁하고, 0.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세척하고, 5 M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 수성층을 클로로포름 (3 x lOO mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하였다. 아세트산 무수물 (392 mmol), 이소아밀 니트라이트 (291 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (51.0 mmol)를 유기층에 첨가하고, 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다.
용액을 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 오일로서 N-아세틸인다졸 에스테르를 79％ 수율로 제공하였다.
에스테르 (63.8 mmol), 수산화나트륨 (193 mmol) 및 물 (65 mL)을 합하고, 반응을 60 ℃에서 24시간 동안 유지하였다. rt로 냉각한 후, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 수성층의 pH를 1로 조절하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 산을 27％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 따라 하기 산을 제조하였다:
5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 18 :
절차 18은 4-니트로페놀로부터 6-디플루오로메톡시인다졸-3-산을 제조하는 방법을 제공한다.
4-니트로페놀 (162 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 수산화나트륨 (485 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 rt에서 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 에틸 클로로디플루오로아세테이트 (329 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 빙수 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 디플루오로메틸 에테르를 59％ 수율로 제공하였다.
니트로 에테르 (149 mmol)를 에탄올 (37.5 mL) 중에 용해하고, 물 (25 mL)로 희석하고, 암모늄 클로라이드 (84.7 mmol) 및 철 분말 (105 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 합한 여액을 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해하고, 5 M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 황색 오일로 농축하였다. 오일을 아세트산 무수물 (23.5 mmol) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 고체로 중화하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고, 건조하여 밝은 황색 고형물로서 아세트아미드를 62％ 수율로 제공하였다.
아세트산 무수물 (19.6 mmol)을 클로로포름 (20 mL) 중 아세트아미드 (13.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 승온하였다. 발연 질산 (16.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 유지하였다. 냉각된 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 1O mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 니트로-아미드를 83％ 수율로 제공하였다.
아미드 (11.0 mmol), 수산화나트륨 (43.8 mmol) 및 물 (10 mL)을 합하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 반응물을 rt로 냉각하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고, 건조하여 밝은 황색 고형물로서 아닐린을 98％ 수율로 제공하였다.
아닐린 (15.7 mmol)을 40％ 히드로브롬산 (14.3 g) 및 물 (10 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 80 내지 90 ℃로 승온하여 아닐린을 완전히 용해하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (5.3 mL) 중 나트륨 니트라이트 (23.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 40분 동안 유지하고, 여과하였다. 구리(I) 브로마이드 (18.8 mmol)를 40％ 히드로브롬산 (21 mL) 중에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 디아조염의 용액을 구리 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열한 후, 100 ℃에서 10분 동안 가열하여 완결을 확증하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 수산화나트륨, 물, 1 N 염산 및 물로 세척하였다. 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 밝은 황색 고형물로서 니트로 브로마이드를 76％ 수율로 제공하였다.
디에틸 말로네이트 (25.7 mmol)를 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 나트륨 히드라이드 (25.8 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 승온하고, 30분 동안 유지하였다. 디메틸술폭시드 (7 mL) 중 니트로 브로마이드 (11.7 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 빙수 상에 붓고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 오일로서 조 디에스테르를 제공하였다. 디에스테르 (11.7 mmol), 수산화나트륨 (35 mmol) 및 물 (20 mL)을 합하고, 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성층의 pH를 진한 염산을 사용하여 조심스럽게 1로 조절하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 산을 64％ 수율로 제공하였다.
아세틸 클로라이드 (15.3 mmol)를 0 ℃에서 에탄올 (50 mL)에 적가하였다. 30분 후, 산 (7.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 오일로서 에스테르를 94％ 수율로 제공하였다.
아세트산 무수물 (6.0 mL)을 에스테르 (3.64 mmol) 및 아세트산 (7.0 mL)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 아연 가루 (14.6 mmol)를 15분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 유지한 후, rt에서 1.5시간 동안 유지하였다. 추가의 아연 분말 (6.15 mmol)을 첨가하고, 반응을 3시간 동안 유지하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 오일로서 아세트아미드 92％를 제공하였다.
아세트산 무수물 (13.7 mmol), 이소아밀 니트라이트 (13.7 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.04 mmol)를 클로로포름 (20 mL) 중 아세트아미드 (3.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 오일로서 조 N-아세틸인다졸 에스테르를 제공하였다.
에스테르 (3.36 mmol), 수산화나트륨 (10 mmol) 및 물 (5 mL)을 합하고, 반응을 60 ℃에서 24시간 동안 유지하였다. rt로 냉각한 후, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 수성층의 pH를 1로 조절하고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 산을 26％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 따라 하기 산을 제조하였다:
6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 19 :
절차 19는 브롬화 벤즈이소티아졸-3-카르복실산 에스테르 및 브롬화 인다졸-3-카르복실산 에스테르 및 그리냐드 시약을 커플링하여 알킬- 및 헤테로사이클-치환된 산을 형성하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란 중 그리냐드 시약 (25.0 mmol, 3.7 당량)의 0.5 M 용액을 테트라히드로푸란 (60 mL)으로 희석하고, rt에서 테트라히드로푸란 중 아연 클로라이드 (25.0 mmol, 3.7 당량)의 용액 0.5 M 용액으로 처리하였다. 10분 후, 브롬화 에스테르 (0.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.95 mmol, 0.1 당량)를 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 유지한 후, 65 ℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x)으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 알킬- 또는 아릴-치환된 아미드를 제공하였다. 아미드를 메탄올/테트라히드로푸란/물 (90/10/20 mL)의 혼합물 중에 용해하고, 수산화나트륨 (5.8 g)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 여과하고, 진한 염산을 서서히 첨가함으로써 pH 2 미만으로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 추출물을 농축하여 산을 38％ 수율로 제공하였다. 절차 A에 따라 산을 비시클로염기와 커플링하였다.
상기 절차를 약간 바꾸어 사용하여, 다양한 그리냐드 시약을 사용하여 브롬화 인다졸-3-피페리딘 카르복스아미드를 유도하였다. 티아졸의 그리냐드 시약은 시판되고 있다. 별법으로, 아릴리튬 및 상응하는 아릴아연 시약을 문헌 [Reeder, M. R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있었다. 옥사졸, 4-메틸티아졸 및 5-메틸티아졸의 아연 시약을 상기 절차에 따라 제조하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 20 :
절차 20은 알킬화 조건을 사용하여 상응하는 벤질옥시 인다졸 에스테르로부터 알콕시 인다졸산을 제조하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (2.70 mmol)의 용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (54.0 mL) 중 나트륨 히드라이드 (60％ 광유 분산액, 8.1 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 유지하였다. [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (3.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 95/5 내지 85/15)로 정제하여 보호된 인다졸을 89％ 수율로 제공하였다.
에틸 5-(벤질옥시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (9.38 mmol)을 에탄올 (66.7 mL) 중 탄소상 10％ 팔라듐 (249 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (50 psi)하에 4.0시간 동안 흔들었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 백색 고형물로서 페놀을 87％ 수율로 제공하였다.
시클로프로필메틸 브로마이드 (1.19 mmol) 및 탄산칼륨 (2.38 mmol)을 아세토니트릴 (10.0 mL) 중 5-히드록시-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 60 ℃에서 4.0시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 85/15)로 정제하여 정제된 에틸 에스테르를 얻었다. 에스테르를 에탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 5 N 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 놔두고, 물 (20 mL)로 희석하고, 3 N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하여 백색 고형물로서 산을 72％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
5-(시클로프로필메톡시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(시클로프로필메톡시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(시클로펜틸옥시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(시클로펜틸옥시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 21 :
절차 21은 미쯔노부 조건을 사용하여 상응하는 벤질옥시 인다졸 에스테르로부터 알콕시 인다졸산을 제조하는 방법을 제공한다.
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.618 mmol)를 테트라히드로푸란 (3.6 mL) 중 에틸 5-히드록시-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.594 mmol), 1-메틸-3-피롤리디놀 (0.594 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.594 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 유지하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/[70/30/2 에틸 아세테이트/메탄올/디메틸에틸아민] 100/0 내지 90/10)로 정제하여 에테르 생성물을 49％ 수율로 제공하였다. 에스테르를 비누화하여, 절차 C를 사용하여 비시클로염기와 커플링할 산을 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
5-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 22 :
절차 22는 상응하는 인다졸 에스테르로부터 1-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
에틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (5.50 mmol), 3-티에닐붕소산 (7.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 (5.01 mmol), 트리에틸아민 (24.7 mmol) 및 피리딘 (40.4 mmol)을 1,4-디옥산 (39.8 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 rt에서 16시간 동안 유지하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10 내지 70/30)로 정제하여 N-아릴인다졸 에스테르를 35％ 수율로 얻었다. 에스테르를 표준 조건을 사용하여 비누화하고, 얻어진 산을 절차 A에서 사용하였다.
절차 23 :
절차 23은 에틸 6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트로부터 1,8-디히드로피롤로[3,2-g]인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란 (11 ml) 중 아연 클로라이드의 0.50 M 용액을 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 (1,3-디옥솔란-2-일메틸)마그네슘 브로마이드의 0.50 M 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 유지하였다. 아연 시약 용액의 분취량 (5.5 mL)을 에틸 6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (143 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(O) (26 mg, 0.051 mmol)을 함유하는 각각의 4개의 마이크로웨이브 관에 첨가하였다. 반응을 160 ℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 반응기 중에서 가열하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 80/20 내지 60/40)로 정제하여 디옥솔란 생성물을 46％ 수율로 얻었다.
에틸 6-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-7-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.657 mmol)를 에탄올 (30 mL) 중 탄소상 10％ 팔라듐 (100 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기 하에 4시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 오일로서 아민을 94％ 수율로 제공하였다.
에틸 7-아미노-6-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0. 371 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해하고, 6 M 염화수소 (5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 유지하고, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10 내지 70/30)로 정제하여 피롤리딘을 72％ 수율로 얻었다.
에틸 1,8-디히드로피롤로[3,2-g]인다졸-3-카르복실레이트 (0.266 mmol)를 에탄올 (2 mL) 및 5.0 M 수산화나트륨 (1.00 mL) 중에 용해하고, 반응물을 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 3 N 염산으로 중화하고, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 진공하에 농축하여 산을 41％ 수율로 제공하였다. 산을 추가의 정제 없이 사용하였다.
절차 24 :
절차 24는 상응하는 니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트로부터 알콕시피롤리딘 치환된 인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
[β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (10.2 mmol)를 디클로로메탄 (20.0 mL) 중 에틸 5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (8.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 불균질 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 유지하였더니 반응 혼합물이 점점 균질상이 되었다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (ca. 40 g)을 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에탄올 (50.0 mL)로 희석하고, 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 질소 가스의 유동하에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 4시간 동안 흔들고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 70/30 내지 50/50)로 정제하여 1- 및 2-SEM 위치 이성질체의 2/1 혼합물로서 아닐린을 60％ 수율로 얻었다.
에틸 5-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (3.61 mmol)를 트리에틸 포스페이트 (10.0 mL) 중 1,4-디브로모-2-부탄올 (3.80 mmol) 및 탄산칼륨 (3.47 mmol)과 합하고, 반응을 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (3 X 1O g) 상에 로딩하고, 5배 부피의 메탄올로 플러싱하였다. 이어서, 부분 정제된 생성물을 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리하고, 생성물 분획을 합하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10 내지 70/30)로 정제하여 피롤리딘을 55％ 수율로 제공하였다.
테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중 에틸 5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.493 mmol)의 용액을 - 78 ℃로 냉각하였다. 톨루엔 (1.18 mL) 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5 M 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 유지하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 노나플루오로부탄술포네이트 (0.493 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 90/10 내지 80/20)로 정제하여 알콕시피롤리딘을 42％ 수율로 얻었다.
에스테르 (0.172 mmol)를 약간 가열하여 에탄올 (5.0 mL) 중에 용해하였다. 5.0 M 수산화나트륨 (2.00 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 3.0 N 염산을 사용하여 pH 6 내지 7로 중화하고, 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 산을 89％ 수율로 제공하였다. 산을 추가의 정제 없이 사용하였다.
상기 방법에 의해 하기 산을 제조하였다:
5-[3-(히드록시)피롤리딘-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[3-(메톡시)피롤리딘-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-일]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-인다졸-3-카르복실산.
절차 25 :
절차 25는 상응하는 브로마이드로부터 아미노메틸 치환된 인다졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (188 mmol)의 용액을 tert-부틸 알코올 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산 (62.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (19.0 mmol)의 혼합물에 60 ℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 가스 발생이 그칠 때까지 (약 4시간) 60 ℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, (황산나트륨으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 1/1 헥산/에틸 아세테이트 (~ 300 mL) 중에 용해하고, 실리카 겔 (약 40 g)을 통해 여과하였다. 실리카를 추가의 1/1 헥산/에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고, 합한 용리액을 농축하였다. 잔사를 메탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해하고, 2.0 M 수산화나트륨 (100 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 유지하고, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 헥산으로 분쇄하여 에스테르를 80％ 수율로 제공하였다.
1구 환저 플라스크에 나트륨 히드라이드 (60％ 광유 분산액) (6.00 mmol) 및 테트라히드로푸란 (90 mL)을 첨가하였다. 반응을 - 78 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (4.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 25 ℃에서 가열하고, 30분 동안 유지하였다. 반응을 - 78 ℃로 냉각하고, 펜탄 중 tert-부틸리튬 (1.7 M, 3.6 mL)을 적가하였다. 반응을 - 78 ℃에서 15분 동안 유지하고, N,N-디메틸포름아미드 (20 mmol)를 첨가하였다. 반응을 - 78 ℃에서 30분 동안 유지한 후, 메탄올 (0.5 mL)로 켄칭하고, 실온으로 승온하였다. 반응물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 80/20 내지 60/40)로 정제하여 벤즈알데히드를 52％ 수율로 얻었다.
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.74 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (50.0 mL) 중 tert-부틸 5-포르밀-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (2.03 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (4.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 SCX 칼럼 (1O g) 상에 로딩하고, 5배 부피의 메탄올로 세척하였다. 이어서, 정제된 생성물을 메탄올 중 2.0 M 암모니아를 사용하여 용리하여 아민을 86％ 수율로 제공하였다.
tert-부틸 5-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (1.74 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3.00 mL) 중에 용해하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, SCX 칼럼 (10 g) 상에 로딩하고, 5배 부피의 메탄올로 플러싱하였다. 이어서, 정제된 생성물을 메탄올 중 2.0 M 아모니아를 사용하여 용리하여 산을 90％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
5-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[(디에틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-[(피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카르복실산.
tert-부틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
절차 26 :
절차 26은 4-메톡시아닐린으로부터 4-메톡시인다졸산을 제조하는 방법을 제공한다.
아세트산 (244 mL) 중 4-메톡시아닐린 (1.63 mol)의 용액을 아세트산 무수물 (244 mL) 및 아연 분말 (30.8 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 현탁액을 rt로 냉각하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 물 (200 mL)로 희석하고, 용액의 pH를 10％ 수산화나트륨을 사용하여 8로 조절하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 수세하고 (1 L), 건조하여 보라색 고형물로서 아세트아미드를 94％ 수율로 제공하였다.
진한 질산 (210 mL)을 디클로로메탄 (1.5 L) 중 아세트아미드 (1.52 mol)의 용액에 rt에서 적거하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, rt로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 (1.0 L), 포화 탄산나트륨 (1.0 L) 및 물 (1.0 L)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 오렌지색 고형물로서 니트로아세트아미드를 83％ 수율로 제공하였다.
물 (1.27 L) 중 니트로아세트아미드 (1.27 mol)의 용액을 수산화나트륨 (5.07 mol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 수세하고, 건조하여 오렌지색 고형물로서 니트로아닐린을 85％ 수율로 제공하였다.
물 (250 mL) 중 나트륨 니트라이트 (1.48 mol)의 용액을 히드로브롬산 (4.87 mol) 중 니트로아닐린 (1.08 mol)의 차가운 (0 내지 5 ℃) 용액에 첨가하였다 (반응 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열함으로써 제조됨). 반응 혼합물을 40분 동안 유지하고, 여과하였다. 여액을 히드로브롬산 (640 mL) 중 구리(I) 브로마이드 (1.81 mol)의 차가운 (0 내지 5 ℃) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 승온하고, 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 환류하에 승온하고, 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 물 (2 L)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10％ 수산화나트륨 (1.0 L), 물 (2.0 L), 10％ 염산 (1.6 L) 및 물 (2.0 L)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 황색 고형물로서 브로마이드를 50％ 수율로 제공하였다.
철 분말 (1.08 mol) 및 암모늄 클로라이드 (862 mmol)를 에탄올 (200 mL) 및 물 (140 mL) 중 브로마이드 (216 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과 및 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산나트륨으로) 건조하고, 농축하여 황색 액체로서 브로모아닐린을 96％ 수율로 제공하였다.
50％ 염산 (40 mL) 중 브로모아닐린 (208 mmol)의 용액을 물 (450 mL) 중 트리클로로아세트알데히드 수화물 (312 mmol) 및 황산나트륨 (967 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지하였다. 물 (240 mL) 중 히드록시아민 히드로클로라이드 (793 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 유지하였다. 수성층을 경사분리하고, 노출하면 고형화되는 잔류 적색 오일을 크로마토그래피 (6/6/1 석유 에테르/디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 고형물로서 α-옥심 아미드를 29％ 수율로 제공하였다.
α-옥심 아미드 (58.6 mmol)를 따뜻한 (40 ℃) 90％ 황산 (16 mL)에 단번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 빙수에 부었다. 침전된 오렌지색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (15/1 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고형물로서 이사틴을 57％ 수율로 제공하였다.
이사틴 (20.7 mmol)을 1 M 수산화나트륨 (23 mL)과 혼합하고, 반응 혼합물을 30분 동안 30 내지 40 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (5.1 mL) 중 나트륨 니트라이트 (20.7 mmol)의 용액으로 처리하고, 20분 동안 유지하였다. 이 용액을 물 (43.3 mL) 중 진한 황산 (2.24 mL)의 차가운 (0 내지 5 ℃) 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 유지하였다. 진한 염산 (19.6 mL) 중 주석(II) 클로라이드 (50.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 유지하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 건조하여 황색 고형물로서 인다졸산 (100 질량％)을 제공하였다.
아세틸클로라이드 (18 mL)를 0 ℃에서 메탄올 (180 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 유지하였다. 인다졸산 (21.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 건조 상태로 농축하고, 잔사를 물 중에 현탁하고, 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (2/1 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고형물로서 인다졸 에스테르를 5％ 수율 (2단계)로 제공하였다.
인다졸 에스테르 (1.02 mmol)를 rt에서 30분 동안 수소 가스 분위기하에 탄소상 10％ 팔라듐 (30 mg) 및 메탄올 (20 mL)과 합하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용리액을 농축하여 오렌지색 고형물로서 탈브롬화 인다졸 에스테르를 24％ 수율로 제공하였다.
1 M 수산화나트륨 (1.5 mL)을 메탄올 (3.0 mL) 중 탈브롬화 인다졸 에스테르 (0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고, pH를 1 내지 2로 조절하고, 고형물을 여과에 의해 수집하여 황색 고형물로서 인다졸산을 100％ 수율로 제공하였다.
절차 27 :
절차 27은 상응하는 브로마이드로부터 벤질옥시-치환된 인다졸-3-카르복실산 및 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
아세트산 무수물 (34 mL) 및 아연 가루 (4.59 mmol)를 빙초산 (34 mL) 중 4-메톡시니트로벤젠 (230 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (340 mL)에 붓고, 10％ 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 8로 조절하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고 (100 mL), 건조하여 아세트아미드를 88％ 수율로 제공하였다.
65％ 질산 (22mL)을 0.5시간에 걸쳐 디클로로메탄 (200 mL) 중 아세트아미드 (200 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 유지하고, 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL), 포화 탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 황색 고형물로서 니트로 아세트아미드를 90％ 수율로 제공하였다.
니트로아세트아미드 (180 mmol)를 4 M 수산화나트륨 (180 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 유지하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 단리하고, 수세하고, 건조하여 적색 고형물로서 니트로아닐린을 70％ 수율로 제공하였다.
물 (28 mL) 중 나트륨 니트라이트 (11.8 g)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 40％ 히드로브롬산 (11O g) 중 니트로아닐린 (125 mmol)의 용액에 10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 40분 동안 유지하고, 여과하였다. 여액을 1시간에 걸쳐 0 ℃에서 히드로브롬산 (74 mL) 중 구리(I) 브로마이드 (209 mmol)의 보라색 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 승온하고, 30분 동안 rt에서 유지하고, 60 ℃에서 0.5시간 동안 유지하고, 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (2.0 L) 및 디클로로메탄 (600 mL) 사이에 분배하고, 수성층을 추가로 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10％ 수산화나트륨 (200 mL), 물 (600 mL), 10％ 염산 (300 mL) 및 물 (600 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 니트로브로마이드를 83％ 수율로 제공하였다.
디클로로메탄 (200 mL) 중 붕소 트리브로마이드 (250 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 디클로로메탄 (250 mL) 중 니트로브로마이드 (100 mmol)의 용액에 - 78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 승온하고, 30시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (300 mL)로 켄칭하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2 x 300 mL)으로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 갈색 결정질 고형물로서 니트로페놀을 87％ 수율로 제공하였다.
벤질 브로마이드 (131 mmol) 및 탄산칼륨 (130 mmol)을 2/1 아세토니트릴/아세톤 (840 mL) 중 니트로페놀 (87.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 17시간 동안 가열하고, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (756 mL) 중에 현탁하고, 유기층을 물 (567 mL), 1 M 염산 (2 x 567 mL) 및 염수 (567 mL)로 세척하였다. 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 벤질 에테르를 78％ 수율로 제공하였다.
디에틸 말로네이트 (890 mmol)를 1시간에 걸쳐 디메틸술폭시드 (100 mL) 중 나트륨 히드라이드 (520 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 벤질 에테르 (44.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 디에틸말로네이트 부가 생성물을 제공하였다. 디에틸말로네이트 부가 생성물을 수산화나트륨 4 M 용액 (100 mL)으로 희석하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 진한 염산을 사용하여 수성층의 pH를 1로 조절하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 고형물로서 페닐아세트산을 78％ 수율로 제공하였다.
페닐아세트산 (350 mmol)을 새롭게 제조한 에탄올 염산 용액에 첨가하고 [아세틸 클로라이드 (5 mL)를 에탄올 (100 mL)에 첨가함], 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 여과 및 농축하여 에스테르를 77％ 수율로 제공하였다.
니트로 에스테르 (27.0 mmol)를 아세트산 (60 mL) 및 아세트산 무수물 (44 mL) 중에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 아연 가루 (153 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt로 승온하여 2시간 동안 유지하였다. 추가량의 아연 가루 (2 x 45.9 mmol)를 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 여과 및 농축하여 아세트아미드를 82％ 수율로 제공하였다.
이소아밀 니트라이트 (47.2g)를 30분에 걸쳐 클로로포름 (80 mL) 및 아세트산 무수물 (45 mL) 중 아세트아미드 (21.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 칼륨 아세테이트 고체 (7.13 mmol)를 수회로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하여 아세틸화 인다졸 에스테르를 68％ 수율로 제공하였다.
아세틸화 인다졸 에스테르 (15.0 mmol)를 2 M 수산화나트륨 (35 mL) 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 진한 염산을 사용하여 용액의 pH를 1 내지 2로 조절하고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 황색 고형물로서 6-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실산을 28％ 수율로 제공하였다.
6-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실산 (1.85 mmol)을 새롭게 제조한 에탄올 염산의 용액 [에탄올 (20 mL) 및 아세틸 클로라이드 (5 mL)로부터 제조함]에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 25시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 (황산마그네슘으로) 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (300/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 생성물을 36.4％ 수율로 제공하였다. 별법으로, 아세틸화 물질을 메탄올 중 2 M 암모니아 중에 30분 동안 유지함으로써 아세틸화 인다졸 에스테르로부터 에스테르를 얻을 수 있었다.
상기 방법을 사용하여 하기 산을 제조하였다:
6-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실산.
5-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실산 (4-벤질옥시-2-브로모니트로벤젠으로부터: 문헌 [Parker, K. A.; Mindt, T. L. Org. Lett. 2002, 4, 4265]).
에틸 6-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
에틸 5-벤질옥시-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
염기의 제조
하기 절차 (28-29)는 시판되지 않는 비시클로염기의 제조에 관한 설명이다.
절차 28 :
절차 28은 3-아미노퀴누클리딘으로부터 N-알킬화 3-아미노퀴누클리딘을 제조하는 방법을 제공한다.
시클로프로판카르보닐 클로라이드 (12 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 (R)-3-아미노퀴누클리딘 (10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 rt에서 4시간 동안 유지하고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 아미드를 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 용해하고, 소량의 리튬 알루미늄 히드라이드 (66 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨 10수화물로 켄칭하고, 얻어진 슬러리를 테트라히드로푸란으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축한 후, 잔사를 새롭게 제조한 메탄올 염화수소 (아세틸 클로라이드 3 mL를 메탄올 30 mL에 적가하여 제조함)로 희석하고, rt에서 15분 동안 유지하였다. 휘발물의 제거에 의해 얻어진 잔사를 재결정화하여 (2-프로판올/메탄올) 무색 고형물로서 2차 아민을 41％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 염기를 제조하였다:
(3R)-N-(시클로프로필메틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
(3S)-N-(시클로프로필메틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
(3R)-N-(메틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
(3S)-N-(메틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
(3R)-N-(에틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
(3S)-N-(에틸)퀴누클리딘-3-아민 디히드로클로라이드.
절차 29 :
절차 29는 퀴누크리디논으로부터 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)메탄아민 디히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
에탄올 (4 mL) 중 p-톨릴술포닐메틸 이소시아나이드 (50 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (155 mL) 중 퀴누클리돈 (40 mmol)의 현탁액에 - 5 ℃에서 첨가하였다. 칼륨 tert-부톡시드 고체 (130 mmol)를 20분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 5 ℃에서 30분 동안 유지한 후, rt로 승온하고, 추가로 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이소프로판올 중 포화 염산으로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에테르로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 황색 고형물로서 니트릴을 88％ 수율로 제공하였다.
메탄올 (720 mL) 중 니트릴 (35 mmol)의 용액을 5 ℃로 냉각하고, 진한 염산 (12 mL) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (9.6 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기하에 rt에서 4.5시간 동안 유지하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 황색 고형물을 제공하였다. 고형물을 메탄올 중에 용해하고, 에틸 에테르로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 황색 고형물로서 니트릴을 32％ 수율로 제공하였다.
대표적인 절차
하기 절차 (A 내지 AG)는 비시클로염기 유사체의 제조를 설명한다.
절차 A
절차 A는 3-아미노퀴누클리딘과 카르복실산을 커플링하여 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드 (65 ㎖) 중 카르복실산 (16.1 mmol)의 용액에 HBTU (16.1 mmol), 촉매량의 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 (96.6 mmol) 및 4 Å의 활성화된 분자체 (2.6 g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 유지한 후, 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (16.1 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액 (25 ㎖)과 디클로로메탄 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 9/1 디클로로메탄/메탄올 (5 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 또는 70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄 1/1 내지 0/1) 또는 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 30％ 내지 70％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 1: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 클로로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 2: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 15％ 수율로 제조하였다.
실시예 3: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 4: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 27％ 수율로 제조하였다.
실시예 5: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 6: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 38％ 수율로 제조하였다.
실시예 7: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 27％ 수율로 제조하였다.
실시예 8: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 34％ 수율로 제조하였다.
실시예 9: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 43％ 수율로 제조하였다.
실시예 10: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 45％ 수율로 제조하였다.
실시예 11: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 63％ 수율로 제조하였다.
실시예 12: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 57％ 수율로 제조하였다.
실시예 13: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 62％ 수율로 제조하였다.
실시예 14: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 62％ 수율로 제조하였다.
실시예 15: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 14％ 수율로 제조하였다.
실시예 16: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2- 벤즈이소옥사졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
실시예 17: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2- 벤즈이소옥사졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
실시예 18: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3- 옥사졸 -2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 19: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[2,2,2- 트리플루오로 -1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 9％ 수율로 제조하였다.
실시예 20: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 21: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 23％ 수율로 제조하였다.
실시예 22: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1- 메틸 -1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 23: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 63％ 수율로 제조하였다.
실시예 24: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1- 시클로펜틸 -1H- 인다졸 -3- 카르복스아미드 .
절차 A를 사용하여 87％ 수율로 제조하였다.
실시예 25: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7- 브로모 -6- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 26: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,8- 디히드로피롤로 [3,2-g]인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
실시예 27: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-벤질-6-( 디플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 28: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(3- 티에닐 )-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 16％ 수율로 제조하였다.
실시예 29: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 디플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 30: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 디플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 16％ 수율로 제조하였다.
실시예 31: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 5.3％ 수율로 제조하였다.
실시예 32: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 33: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7- 플루오로 -6- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
실시예 34: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4- 플루오로 -5- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 35: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 디플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 34％ 수율로 제조하였다.
실시예 36: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 디플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 A를 사용하여 22％ 수율로 제조하였다.
실시예 37: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 38: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 21％ 수율로 제조하였다.
실시예 39: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 시클로프로필 -6- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 40: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 메톡시 -5-(3- 티에닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
실시예 41: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[3-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 4％ 수율로 제조하였다.
실시예 42: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[3-( 메틸옥시 ) 피롤리딘 -1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 46％ 수율로 제조하였다.
실시예 43: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[3-(히드록시) 피롤리딘 -1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
실시예 44: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[(1- 메틸피롤리딘 -3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 45: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 )-5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 46: N-(1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일메틸 )-6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 47: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 시클로프로필메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 48: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 시클로펜틸옥시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 49: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 50: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 시클로프로필메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 51: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 78％ 수율로 제조하였다.
실시예 52: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 벤질옥시 )-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 33％ 수율로 제조하였다.
실시예 53: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 67％ 수율로 제조하였다.
실시예 54: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2,3- 디히드로 -1H-인덴-2-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 55: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 56: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2- 피롤리딘 -1- 일에톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 49％ 수율로 제조하였다.
실시예 57: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 메톡시 -N- 메틸 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 A를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
절차 B
절차 B는 3-아미노퀴누클리딘 및 벤즈이소티아졸 카르복실산을 커플링하여 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드의 5/1 혼합물 (12 ㎖) 중 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산 (61 mg, 0.30 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖, 1.1 mmol) 및 3-(R)-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (115 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, HATU (115 mg, 0.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 하룻밤 동안 유지하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨 포화 수용액, 및 디클로로메탄/메탄올의 95/5 혼합물 사이에서 분배하였다. 수성층을 95/5 디클로로메탄/메탄올 (2 X)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄) 또는 예비 HPLC로 정제하여 무색 고형물로서 아미드를 75％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 58: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메톡시 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 B를 사용하여 17％ 수율로 제조하였다.
실시예 59: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 에톡시 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 B를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 60: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 에톡시 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 B를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 61: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메톡시 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 B를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 62: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 시클로프로필메톡시 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 B를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 63: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 시클로프로필메톡시 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 B를 사용하여 53％ 수율로 제조하였다.
절차 C
절차 C는 3-아미노퀴누클리딘 및 카르복실산을 커플링하여 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드 (14 ㎖) 중 카르복실산 (4.77 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (19 mmol) 및 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (4.29 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분 동안 유지한 후, HATU (4.76 mol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 (메탄올로 세정함) 3개의 SCX 칼럼에 동일하게 나누어 넣었다. 칼럼을 메탄올 (각각 100 ㎖)로 세척하고, 염기성 성분을 메탄올 중 2 M 암모니아 (각각 100 ㎖)로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 1/1 내지 0/1]로 정제하여 생성물을 15％ 내지 50％ 수율로 수득하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 64: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 22％ 수율로 제조하였다.
실시예 65: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(히드록시)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C 또는 절차 AA를 사용하여 제조하였다.
실시예 66: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-히드록시-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C 또는 절차 AA를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 67: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-히드록시-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C 또는 절차 AA를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 68: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 17％ 수율로 제조하였다.
실시예 69: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 14％ 수율로 제조하였다.
실시예 70: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 71: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 72: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(니트로)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 73％ 수율로 제조하였다.
실시예 73: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(히드록시)-1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드.
절차 C 또는 절차 AA를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 74: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-니트로-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 75: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-니트로-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 31％ 수율로 제조하였다.
실시예 76: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 23％ 수율로 제조하였다.
실시예 77: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(니트로)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 28％ 수율로 제조하였다.
실시예 78: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
실시예 79: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 80: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-7-(니트로)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 17％ 수율로 제조하였다.
실시예 81: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 15％ 수율로 제조하였다.
실시예 82: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-1H- 인다졸 -3- 카르복스아미드 .
절차 C를 사용하여 21％ 수율로 제조하였다.
실시예 83: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4- 브로모 -5- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 26％ 수율로 제조하였다.
실시예 84: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4- 브로모 -5- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 85: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 브로모 -4-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 86: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 포르밀 )-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 51％ 수율로 제조하였다.
실시예 87: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 59％ 수율로 제조하였다.
실시예 88: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 52％ 수율로 제조하였다.
실시예 89: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 81％ 수율로 제조하였다.
실시예 90: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 브로모 -1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 64％ 수율로 제조하였다.
실시예 91: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 브로모 -1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 72％ 수율로 제조하였다.
실시예 92: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 브로모 -1-( 시클로프로필메틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 93: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 브로모 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 61％ 수율로 제조하였다.
실시예 94: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
실시예 95: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 디에틸아미노 ) 메틸 ]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 96: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 39％ 수율로 제조하였다.
실시예 97: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[(1- 벤질피롤리딘 -3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 33％ 수율로 제조하였다.
실시예 98: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N-에틸-6- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 7％ 수율로 제조하였다.
실시예 99: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N-에틸-5- 트리플루오로메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 1％ 수율로 제조하였다.
실시예 100: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N- 시클로프로필메틸 -6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 7％ 수율로 제조하였다.
실시예 101: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N- 시클로프로필메틸 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 8％ 수율로 제조하였다.
실시예 102: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N- 시클로프로필메틸 -5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 C를 사용하여 5％ 수율로 제조하였다.
실시예 103: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(히드록시)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 104: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 히드록시메틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
나트륨 보로히드라이드 환원에 의해 실시예 86으로부터 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 105: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 시클로펜틸아미노 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 C를 사용하여 제조하였다. 에틸 5-니트로-1H-인다졸-3-카르복실레이트로부터 환원, 환원성 아민화 및 비누화를 통해 산을 46％ 수율로 제조하였다.
절차 D
절차 D는 3-아미노퀴누클리딘 및 카르복실산을 커플링하여 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
커플링 반응 및 정제화는 절차 A 및 C (인다졸, 벤즈티아졸) 또는 절차 B (벤즈이소티아졸)에 따라 수행하였다. 유리 염기를 메탄올 (3.5 ㎖/mmol 출발 산) 중에 용해하고, 에테르 중 1 N 염산 (3.5 ㎖/mmol 출발 산)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 에테르 (7 ㎖/mmol 출발 산)로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조하여 히드로클로라이드 염을 40 내지 60％의 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 106: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 에티닐 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 42％ 수율로 제조하였다.
실시예 107: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 56％ 수율로 제조하였다.
실시예 108: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 109: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 제조하였다. LC/MS (EI) tR 13.28 [4.6 mm x 250 mm YMC 0DS-AQ S-5 120 m 칼럼 상에서 아세토니트릴 (0.05％ 트리플루오로아세트산)/물 (0.05％ 트리플루오로아세트산) 05/95 내지 95/05의 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 분석 HPLC를 수행함], m/z 368(M++1).
실시예 110: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 57％ 수율로 제조하였다.
실시예 111: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 트리플루오로메톡시 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 112: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 68％ 수율로 제조하였다.
실시예 113: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 38％ 수율로 제조하였다.
실시예 114: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 메톡시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로클로라이드 .
절차 D를 사용하여 68％ 수율로 제조하였다.
절차 E
절차 E는 메틸 3-퀴누클리딘카르복실산 에스테르로부터 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
톨루엔 중 아민 용액에 톨루엔 중 1.0 M 트리메틸알루미늄 용액 (1.1 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 1.1 당량의 트리메틸알루미늄을 추가로 첨가한 후, 디옥산 (5 ㎖) 중 메틸 3-퀴누클리딘카르복실산 에스테르 히드로클로라이드 염 (1.1 당량) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 냉각된 (0 ℃) 중탄산나트륨 수용액 상에 부었다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 중 5％ 메탄올 (2 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다.
절차 F
절차 F는 카르복스아미드를 환원하여 2차 아민 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란 (4 ㎖) 중 아미드 (50 mg) 용액에 리튬알루미늄 히드라이드 (4.0 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각한 후, 에탄올로 조심스럽게 켄칭시켰다. 얻어진 슬러리를 빙수 상에 붓고, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 (3 x)로 추출한 후, 합한 유기층을 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다.
절차 G
절차 G는 브롬화 및 요오드화 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 붕소산을 커플링하여 아릴-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 ㎖의 마이크로웨이브 반응 용기에 브로마이드 (0.286 mmol), 붕소산 (0.588 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0289 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.0579 mmol) 및 탄산칼륨 (0.810 mmol)을 첨가하였다. 상기 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전한 후, 내용물을 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ㎖)로 희석하였다. 용기를 밀봉하고, 200 ℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고 (메탄올로 세척함) 5 g의 SCX 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 메탄올 (50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 15％ 내지 40％의 생성물을 수득하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 115: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -4-(3- 티에닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 G 또는 C를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 116: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -4-(2- 티에닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 G 또는 C를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 117: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 메톡시 -4-(2- 티에닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 G 또는 C를 사용하여 16％ 수율로 제조하였다.
절차 H
절차 H는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 그리냐드 시약을 커플링하여 알킬-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 ㎖ 마이크로웨이브 반응 용기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.030 mmol, 0.1 당량) 및 브로마이드 (0.30 mmol)를 충전하였다. 상기 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 별도의 반응 용기에서, 그리냐드 용액 (1.2 mmol, 4 당량)을 테트라히드로푸란 중 0.5 M 아연 클로라이드 용액 (1.2 mmol, 4 당량)에 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 30분 동안 유지하고, 전체 내용물을 캐눌라 (cannula)를 사용하여 반응 용기로 옮겼다. 용기를 밀봉하고, 60초 동안 전처리-교반하면서 600초 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 아세트산 (0.5 ㎖)으로 켄칭하고, 메탄올로 희석하고, SCX 칼럼으로 옮겼다. 칼럼을 메탄올 (50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 메탄올 (50 ㎖) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 또는 에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 1/1 내지 0/1] 또는 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 20 내지 50％의 수율로 제공하였다.
티아졸의 그리냐드 시약은 시판되고 있다. 별법으로, 아릴리튬 및 상응하는 아릴아연 시약은 문헌 [Reeder, M. R.; et. al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있었다. 옥사졸, 1-메틸이미다졸의 아연 시약 및 관련된 시약은 상기 절차에 따라 제조하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 118: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 시클로펜틸 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 21％ 수율로 제조하였다.
실시예 119: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 120: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 121: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 122: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 123: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 프로프 -1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 124: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 71％ 수율로 제조하였다.
실시예 125: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 85％ 수율로 제조하였다.
실시예 126: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 55％ 수율로 제조하였다.
실시예 127: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 72％ 수율로 제조하였다.
실시예 128: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 129: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 130: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 시클로펜틸 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 131: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로펜틸 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 132: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로펜틸 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 38％ 수율로 제조하였다.
실시예 133: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로헥실 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 134: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로헥실 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 12％ 수율로 제조하였다.
실시예 135: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로헥실 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 136: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시클로헥실 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 137: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(프로필)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 6％ 수율로 제조하였다.
실시예 138: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(에틸)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 19％ 수율로 제조하였다.
실시예 139: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 43％ 수율로 제조하였다.
실시예 140: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 141: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(5- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 142: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 H를 사용하여 56％ 수율로 제조하였다.
실시예 143: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(부틸)-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 15％ 수율로 제조하였다.
실시예 144: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4- 시클로프로필 -5- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
실시예 145: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4-에틸-5- 메톡시 -1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 146: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 147: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 61％ 수율로 제조하였다.
실시예 148: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1- 시클로프로필메틸 -5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 149: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 150: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-에틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 151: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 16％ 수율로 제조하였다.
실시예 152: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 153: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 메틸 )-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 H 또는 C를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
절차 I
절차 I는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 아세틸렌을 커플링하여 알키닐-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.0597 mmol, 0.1 당량), 구리(I) 요오다이드 (0.0719 mmol, 0.12 당량), 트리페닐포스핀 (0.124 mmol, 0.2 당량) 및 브로마이드 (0.578 mmol)를 충전하였다. 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 알킨 (0.71 mmol, 1.2 당량), 디에틸아민 (3.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 120 ℃에서 1500초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 진공하에 약 1.5 mL까지 감소시키고, SCX 칼럼으로 옮겼다. 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄 1/1 내지 0/1]로 정제하여 실릴아세틸렌을 90 내지 95％ 수율로 제공하였다. 실란을 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 0.6 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 유지하고, SCX 칼럼에 옮겼다. 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 40 내지 60％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 154: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 에티닐 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 155: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일)-6- 에티닐 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 156: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 에티닐 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 29％ 수율로 제조하였다.
실시예 157: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 에티닐 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 158: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 펜트 -1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
실시예 159: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 페닐에티닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 160: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 에티닐 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 9％ 수율로 제조하였다.
실시예 161: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 에티닐 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 I를 사용하여 5％ 수율로 제조하였다.
절차 J
절차 J는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 시클릭 알켄을 커플링하여 시클로알케닐-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.012 mmol, 0.04 당량), 트리-o-톨릴포스핀 (0.030 mmol, 0.1 당량) 및 브로마이드 (0.358 mmol)를 충전하였다. 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 알켄 (0.30 mmol), 디이소프로필에틸아민 (63 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.8 mL)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 220 ℃에서 300초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 SCX 칼럼에 옮기고, 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 1/1 내지 0/1]로 정제하고, 추가로 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 7 내지 40％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 162: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 J를 사용하여 7％ 수율로 제조하였다.
실시예 163: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3- 포르밀시클로헥스 -1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 J를 사용하여 1％ 수율로 제조하였다.
실시예 164: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 J를 사용한 후 수소화하여 2％ 수율로 제조하였다.
절차 K
절차 K는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 니켈(II) 시아나이드를 커플링하여 시아노-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 니켈(II) 시아나이드 (3.11 mmol, 5.4 당량) 및 브로마이드 (0.578 mmol)를 충전하였다. 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하고, N-메틸피롤리디논 (5.0 mL)으로 희석하였다. 용기를 밀봉하고, 200 ℃에서 2400초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 SCX 칼럼에 옮기고, 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 10 내지 40％ 수율로 제공하였다.
참고 문헌: [Arvella, R.K. ; Leadbeater, N.E. J. Org. Chem. 2003, 68, 9122]
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 165: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 166: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 39％ 수율로 제조하였다.
실시예 167: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 시아노 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 52％ 수율로 제조하였다.
실시예 168: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 시아노 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
실시예 169: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 42％ 수율로 제조하였다.
실시예 170: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 K를 사용하여 48％ 수율로 제조하였다.
실시예 171: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트 .
절차 K를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 172: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 시아노 -1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트 .
절차 K를 사용하여 48％ 수율로 제조하였다.
절차 L
절차 L는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 페놀을 커플링하여 바이아릴 에테르 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
2.5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 구리(II) 트리플레이트 (0.144 mmol, 0.5 당량), 세슘 카르보네이트 (0.565 mmol, 2 당량), 벤조산 (0.402 mmol, 1.4 당량) 및 브로마이드 (0.284 mmol)를 충전하였다. 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. N,N-디메틸포름아미드 중 페놀의 0.5 M 용액 (1.2 mL, 0.60 mmol, 2.1 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.3 mL)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 200 ℃에서 2400초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼에 옮기고, 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 1/1 내지 0/1]로 정제하고, 추가로 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 10 내지 40％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 173: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 페녹시 -1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 L을 사용하여 2％ 수율로 제조하였다.
절차 M
절차 M은 아닐린 또는 페놀 함유 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 알킬화제를 커플링하여 2차 아닐린- 또는 에테르-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 N-[(3S-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.400 mol)의 용액에 탄산칼륨 (2.00 mol) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 유지하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 10/1 디클로로메탄/메탄올 (3 x)로 추출하고, 합한 추출물을 농축하였다. 잔사를 물 (0.1％ 포름산)/아세토니트릴 (0.1％ 포름산) 95/5 내지 20/80의 8분 구배를 사용한 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 32％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 174: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[3-(2- 메톡시에톡시 )프로폭시]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 M을 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 175: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 시클로프로필메톡시 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 M을 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
절차 N
절차 N은 니트릴-치환된 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드를 가수분해하여 카르복실-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
2.5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에 니트릴 (0.195 mmol), 물 (2.0 mL) 및 2 N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 200 ℃에서 1800초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 아세트산 (약 1.5 mL)으로 산성화하고, SCX 칼럼에 옮겼다. 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하고, 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 5 내지 30％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 176: 3-{[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-6-카르복실산 히드로포르메이트 .
절차 N을 사용하여 3％ 수율로 제조하였다.
절차 O
절차 O는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 아민을 커플링하여 아미노-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기 중에 브로마이드 (133 mg, 0.37 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (34 mg, 0.04 mmol), 세슘 바이카르보네이트 (213 mg, 1.1 mmol) 및 (2'-디시클로헥실포스파닐비페닐-2-일)디메틸아민 (30 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 유리병을 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 그후, 고형물의 혼합물을 아민 (0.7 mL), 디옥산 (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 희석하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1800초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 무색 고형물로서 생성물을 34％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 177: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 O를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
실시예 178: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 O를 사용하여 7％ 수율로 제조하였다.
실시예 179: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 O를 사용하여 26％ 수율로 제조하였다.
절차 P
절차 P는 브롬화 3-아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 시클릭 2차 아민을 커플링하여 아미노-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
2.5 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.060 mmol, 0.1 당량), [2'-(디메틸아미노)비페닐-2-일]디시클로헥실포스핀 (0.060 mmol, 0.1 당량) 및 브로마이드 (0.550 mmol)로 충전하였다. 용기를 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 아민 (0.66 mmol, 1.2 당량) 및 테트라히드로푸란 중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액 (1.7 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 65 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 SCX 칼럼에 옮기고, 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 생성물을 메탄올 (50 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 30 내지 50％ 수율로 제공하였다.
참고 문헌: [Harris, M.C.; Huang, X.; Buchwald, S.L. Org. Lett. 2002, 4, 2885]
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 180: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 피롤리딘 -1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 181: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 시클로헥실피페라진 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 52％ 수율로 제조하였다.
실시예 182: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(4- 에틸피페라진 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 51％ 수율로 제조하였다.
실시예 183: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[4-(3- 푸로일 )피페라진-1-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 50％ 수율로 제조하였다.
실시예 184: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3- 에톡시피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 58％ 수율로 제조하였다.
실시예 185: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3- 에톡시피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 186: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3- 메톡시피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 19％ 수율로 제조하였다.
실시예 187: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 피롤리딘 -1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 188: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트 .
절차 P를 사용하여 51％ 수율로 제조하였다.
실시예 189: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 26％ 수율로 제조하였다.
실시예 190: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-모르폴린-4-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 25％ 수율로 제조하였다.
실시예 191: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 P를 사용하여 16％ 수율로 제조하였다.
실시예 192: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[3-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
실시예 193: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[3-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 48％ 수율로 제조하였다.
실시예 194: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[3-( 벤질옥시 ) 피롤리딘 -1-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 P를 사용하여 51％ 수율로 제조하였다.
절차 Q
절차 Q는 브롬화 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 벤조페논 이민을 커플링하여 아닐린 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (6.30 mmol), 팔라듐 아세테이트 (1.00 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (크산트포스 (Xantphos))(0.700 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 아르곤 가스로 재충전하였다. 고형물을 테트라히드로푸란 (150 mL)으로 희석하고, 세슘 카르보네이트 (7.00 mmol) 및 벤조페논 이민 (6.80 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 테트라히드로푸란 (90 mL) 및 3 N 염산 (30 mL)의 혼합물 중에 재용해하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 유지하고, 농축하였다. 잔사를 70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄의 혼합물을 사용한 크로마토그래피로 정제하여 아닐린을 79％ 수율로 제공하였다. 아닐린을 후속 반응에서 직접 사용하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 195: 6-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2- 벤즈이소옥사졸 -3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 72％ 수율로 제조하였다.
실시예 196: 6-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 69％ 수율로 제조하였다.
실시예 197: 6-아미노-N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2- 벤즈이소티아졸 -3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 73％ 수율로 제조하였다.
실시예 198: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 64％ 수율로 제조하였다.
실시예 199: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 시클로프로필메틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 67％ 수율로 제조하였다.
실시예 200: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 68％ 수율로 제조하였다.
실시예 201: 6-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 Q를 사용하여 61％ 수율로 제조하였다.
절차 R
절차 R은 니트로아미노퀴누클리딘카르복스아미드를 환원하여 아닐린 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
파르 쉐이커 병 (Parr shaker bottle) 중 니트로 화합물 (1.06 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (100 mg)의 혼합물을 메탄올 (100 mL)로 희석하였다. 반응 용기를 수소 가스로 30 psi까지 가압하고, 3시간 동안 유지하였다. 반응물을 탈기하고, 질소 가스로 재충전하고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 유기층을 농축하여 아민 생성물 (91％)을 제공하였다. 아닐린을 후속 반응에서 직접 사용하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 202: 6-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 R을 사용하여 4％ 수율로 제조하였다.
실시예 203: 5-아미노-N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 R을 사용하여 91％ 수율로 제조하였다.
실시예 204: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 R을 사용하여 95％ 수율로 제조하였다.
실시예 205: 4-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 R을 사용하여 실시예 87로부터 97％ 수율로 제조하였다.
실시예 206: 7-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 R을 사용하여 상응하는 6-브로모-7-니트로 유사체로부터 11％ 수율로 제조하였다.
절차 S
절차 S는 3-아미노퀴누클리딘 및 카르복스알데히드를 커플링하여 2차 아민 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
디옥산 (4 mL) 중 1H-인다졸-4-카르복스알데히드 (100 mg), 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드염 (1.0 당량) 및 4 Å 분자체의 현탁액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 유지하고, 물에 붓고, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 207: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[(2- 메톡시에틸 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 48％ 수율로 제조하였다.
실시예 208: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 시클로프로필메틸 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 42％ 수율로 제조하였다.
실시예 209: 메틸 4-[(3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 62％ 수율로 제조하였다.
실시예 210: 메틸 4-[(3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 55％ 수율로 제조하였다.
실시예 211: tert -부틸 {2-[(3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸-6-일)아미노]에틸}프로필카르바메이트 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 63％ 수율로 제조하였다.
실시예 212: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[(1,3-티아졸-2- 메틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 213: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(디메틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 52％ 수율로 제조하였다.
실시예 214: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2- 메톡시에틸 )-5-[2-메톡시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 9％ 수율로 제조하였다.
실시예 215: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[2-( 디에틸아미노 )-2-옥소에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 67％ 수율로 제조하였다.
실시예 216: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-( 부틸아미노 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 47％ 수율로 제조하였다.
실시예 217: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 시클로프로필메틸 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 45％ 수율로 제조하였다.
실시예 218: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(디메틸아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 51％ 수율로 제조하였다.
실시예 219: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-( 디에틸아미노 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 S를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
절차 T
절차 T는 아미노 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 아실화제를 커플링하여 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
피리딘 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2,2,2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 (0.42 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 유지하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 30％ 수율로, 및 비스-아실화 생성물을 5％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 220: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[(4- 메톡시페닐 )아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 31％ 수율로 제조하였다.
실시예 221: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 T를 사용하여 45％ 수율로 제조하였다.
실시예 222: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 트리플루오로아세틸 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 223: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 224: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 트리플루오로아세틸 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 225: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 시클로프로필카르보닐 )-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 226: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-[(4- 메톡시페닐 ) 아세틸]-5-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포 르메이트 .
절차 T를 사용하여 31％ 수율로 제조하였다.
실시예 227: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 228: 6-( 아세틸아미노 )-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 T를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 229: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 T를 사용하여 33％ 수율로 제조하였다.
실시예 230: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 T를 사용하여 44％ 수율로 제조하였다.
실시예 231: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 시클로프로필카르보닐 )아미노]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 T를 사용하여 47％ 수율로 제조하였다.
절차 U
절차 U는 아미노 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 술포닐화제를 커플링하여 술폰아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
에탄술포닐 클로라이드 (0.25 mmol)를 피리딘 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물 중 아민 (0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 유지하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 60％ 수율로, 및 비스-술포닐화 생성물을 20％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 232: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 에틸술포닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 233: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 에틸술포닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 U를 사용하여 74％ 수율로 제조하였다.
실시예 234: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 에틸술포닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 U를 사용하여 73％ 수율로 제조하였다.
실시예 235: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 메틸술포닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 U를 사용하여 71％ 수율로 제조하였다.
실시예 236: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 메틸술포닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 U를 사용하여 69％ 수율로 제조하였다.
실시예 237: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 벤질술포닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
실시예 238: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[(디메틸아미노) 술포닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 48％ 수율로 제조하였다.
실시예 239: 5-아미노-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 벤질술포닐 )-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
실시예 240: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 19％ 수율로 제조하였다.
실시예 241: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 에틸술포닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 U를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
실시예 242: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-4-[( 메틸술포닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 U를 사용하여 9％ 수율로 제조하였다.
절차 V
절차 V는 아미노 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 이소시아네이트를 커플링하여 우레아 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
피리딘 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물 중 아민 (0.40 mmol)에 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트 (0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 유지하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 생성물을 78％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 243: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[({[2-(2,6- 디클로로페닐 )에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 244: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 시클로프로필메틸 )-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 245: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-({[(3- 시아노페닐 )아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 246: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[({[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 50％ 수율로 제조하였다.
실시예 247: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-({[(3,4- 디메틸페닐 )아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 76％ 수율로 제조하였다.
실시예 248: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-({[(2,5- 디메틸페닐 )아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 78％ 수율로 제조하였다.
실시예 249: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-({[(4- 메틸벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 250: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[({[2-(4- 메틸페닐 )에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2- 벤즈이소티아졸 -3- 카르복스아미드 .
절차 V를 사용하여 71％ 수율로 제조하였다.
실시예 251: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[({[2-(3- 메톡시페닐 )에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 74％ 수율로 제조하였다.
실시예 252: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[( 시클로펜틸아미노 )카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 63％ 수율로 제조하였다.
실시예 253: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 254: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 65％ 수율로 제조하였다.
실시예 255: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 68％ 수율로 제조하였다.
실시예 256: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( 시클로펜틸아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 54％ 수율로 제조하였다.
실시예 257: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 64％ 수율로 제조하였다.
실시예 258: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 57％ 수율로 제조하였다.
실시예 259: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[( 프로필아미노 ) 카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 260: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
실시예 261: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 30％ 수율로 제조하였다.
실시예 262: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 41％ 수율로 제조하였다.
실시예 263: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 264: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( 시클로펜틸아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 34％ 수율로 제조하였다.
실시예 265: N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(3-메톡시벤질)-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H- 인다졸 -1,3- 디카르복스아미드 .
절차 V를 사용하여 14％ 수율로 제조하였다.
실시예 266: N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(4-플루오로벤질)-5-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)-1H- 인다졸 -1,3- 디카르복스아미드 .
절차 V를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
실시예 267: N(3)-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N(1)- 시클로펜틸 -5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 13％ 수율로 제조하였다.
실시예 268: N(3)-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-N(1)-프로필-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드.
절차 V를 사용하여 9.4％ 수율로 제조하였다.
실시예 269: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-({[( 시클로프로필메틸 )아미노]카르보노티오일}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 47％ 수율로 제조하였다.
실시예 270: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-({[( 시클로프로필메틸 )아미노]카르보노티오일}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 26％ 수율로 제조하였다.
실시예 271: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[( 프로필메틸아미노 )카르보노티오일]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 272: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[( tert - 부틸아미노 )카르보노티오일]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 47％ 수율로 제조하였다.
실시예 273: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( sec - 부틸아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 43％ 수율로 제조하였다.
실시예 274: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-에틸-6-{[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 275: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 시클로프로필메틸 )-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 56％ 수율로 제조하였다.
실시예 276: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 277: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(에틸)-5-{[( 프로필아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 V를 사용하여 37％ 수율로 제조하였다.
절차 W
절차 W는 아미노 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 할로겐화 시클로사이클을 커플링하여 N-헤테로아릴아닐린 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
톨루엔 (0.5 mL) 및 2-프로판올 (0.5 mL)의 혼합물 중 6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.175 mmol)의 용액에 2-브로모티아졸 (0.18 mmol) 및 탄산칼륨 (0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180 ℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 조사하고, 농축하였다. 잔사를 95/5 디클로로메탄/메탄올 중에 재현탁하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 10％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 278: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2- 일아미노 )-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 W를 사용하여 10％ 수율로 제조하였다.
절차 X
절차 X는 아세틸렌성 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 아지드를 커플링하여 트리아졸 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 (0.300 mol) 및 아지도트리메틸실란 (0.30 mmol)을 물 (0.6 mL) 및 tert-부틸 알코올 (0.6 mL) 중에 현탁하였다. 나트륨 아스코르베이트 (0.20 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물 (30 ㎕) 중 구리(II) 술페이트 5수화물 (0.030 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 격렬하게 교반하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 재용해하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 6％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 279: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 X를 사용하여 6％ 수율로 제조하였다.
실시예 280: N-[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트 .
절차 X를 사용하여 55％ 수율로 제조하였다.
실시예 281: 에틸 [4-(3-{[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세테이트 디히드로포르메이트 .
절차 X를 사용하여 20％ 수율로 제조하였다.
절차 Y
절차 Y는 아미노 아미노퀴누클리딘카르복스아미드와 클로로포르메이트를 커플링하여 카르바메이트 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
벤질 클로로포르메이트 (0.58 mmoL)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 아민 (0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 생성물을 54％ 수율로, 및 비스-카르바메이트를 12％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 282: 벤질 (3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트.
절차 Y를 사용하여 54％ 수율로 제조하였다.
실시예 283: 비닐 (3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트.
절차 Y를 사용하여 50％ 수율로 제조하였다.
실시예 284: 이소프로필 {3-{[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트 .
절차 Y를 사용하여 36％ 수율로 제조하였다.
실시예 285: 이소프로필 {3-{[(3R)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-1-[(이소프로필아미노)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트 .
절차 Y를 사용하여 18％ 수율로 제조하였다.
절차 Z
절차 Z는 퀴누클리딘카르복스아미드를 산화하여 N-옥시드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 m-클로로퍼벤조산 (6.66 mmol)의 0 ℃ 용액을 디클로로메탄 (40 mL) 중 퀴누클리딘 아미드 (4.44 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배를 사용한 중성 알루미나 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 58％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 286: N-[(3S)-1- 옥시도 -1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드.
절차 Z를 사용하여 58％ 수율로 제조하였다.
LC/MS (EI) tR 12.4 [4.6 mm x 250 mm YMC 0DS-AQ S-5 120 m 칼럼 상에서 아세토니트릴 (0.05％ 트리플루오로아세트산)/물 (0.05％ 트리플루오로아세트산) 05/95 내지 95/05의 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 분석 HPLC를 수행함], m/z 287 (M++1).
절차 AA
절차 AA는 메톡시-치환된 퀴누클리딘카르복스아미드를 탈메틸화하여 페놀 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 m-클로로퍼벤조산 (6.66 mmol)의 0 ℃ 용액을 디클로로메탄 (40 mL) 중 퀴누클리딘 아미드 (4.44 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배를 사용한 중성 알루미나 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 58％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 287: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-히드록시-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로브로마이드 .
절차 AA를 사용하여 32％ 수율로 제조하였다.
실시예 288: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-히드록시-1H- 인다졸 -3-카르복스아미드 히드로브로마이드 .
절차 AA를 사용하여 39％ 수율로 제조하였다. LC/MS (EI) tR 10.32 [4.6 mm x 250 mm YMC 0DS-AQ S-5 120 m 칼럼 상에서 아세토니트릴 (0.05％ 트리플루오로아세트산)/물 (0.05％ 트리플루오로아세트산) 05/95 내지 95/05의 구배를 사용하여 35분에 걸쳐 분석 HPLC를 수행함], m/z 287 (M++1).
절차 AB
절차 AB는 포스겐 당량을 사용한 우레아 유도체의 제조 방법을 제공한다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 m-클로로퍼벤조산 (6.66 mmol)의 0 ℃ 용액을 디클로로메탄 (40 mL) 중 퀴누클리딘 아미드 (4.44 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배를 사용한 중성 알루미나 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 58％ 수율로 제공하였다.
상기 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 289: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-{[( 디에틸아미노 )카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AB를 사용하여 55％ 수율로 제조하였다.
실시예 290: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AB를 사용하여 57％ 수율로 제조하였다.
실시예 291: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AB를 사용하여 69％ 수율로 제조하였다.
절차 AC
절차 AC는 상응하는 브롬화 퀴누클리딘 유도체로부터 시클릭 아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
팔라듐(II) 아세테이트 (0.09 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 내용물이 완전히 용해될 때까지 유지하였다. 얻어진 황색 용액을 질소 가스 분위기하에 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.33 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.60 mmol) 및 2-피롤리디논 (1.00 mmol)의 혼합물에 옮기고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물을 72％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 292: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AC를 사용하여 72％ 수율로 제조하였다.
실시예 293: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AC를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 294: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(2-옥소-4- 페닐피롤리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AC를 사용하여 50％ 수율로 제조하였다.
절차 AD
절차 AD는 상응하는 퀴누클리딘 유도체로부터 시클릭 우레아 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
메탄올 (5 mL) 중 6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.400 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (0.56 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.00 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 3 N 염산 (5 mL)으로 희석하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 환원된 아민을 63％ 수율로 제공하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 환원된 아민 (0.100 mmol)의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.150 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 시클릭 우레아를 60％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 295: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AD를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 296: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AD를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 297: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(2-옥소-3- 프로필이미다졸리딘 -1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AD를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 298: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-{[2-( 프로필아미노 )에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AD를 사용하여 35％ 수율로 제조하였다.
절차 AE
절차 AE는 상응하는 브롬화 퀴누클리딘 유도체로부터 시클릭 우레아 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
팔라듐(II) 아세테이트 (0.09 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 (R)-(+)-2,2-'비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 내용물이 완전히 용해될 때까지 유지하였다. 얻어진 황색 용액을 질소 가스 분위기하에 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.33 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.39 mmol) 및 1-메틸-2-이미다졸리디논 2-피롤리디논 (0.500 mmol)의 혼합물에 옮기고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물을 70％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 299: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AE를 사용하여 70％ 수율로 제조하였다.
실시예 300: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AE를 사용하여 65％ 수율로 제조하였다.
실시예 301: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(3-프로필-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AE를 사용하여 67％ 수율로 제조하였다.
실시예 302: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3- 메틸 -2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 AF를 사용하여 27％ 수율로 제조하였다.
실시예 303: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 AF를 사용하여 31％ 수율로 제조하였다.
실시예 304: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5-(3-프로필-2- 옥소이미다졸리딘 -1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드.
절차 AF를 사용하여 24％ 수율로 제조하였다.
절차 AF
절차 AF는 에틸 벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트로부터 벤즈이소옥사졸 퀴누클리딘 아미드를 제조하는 방법을 제공한다.
(S)-3-아미노퀴누클리딘 히드로클로라이드 (3.52 mmol)를 가온하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중에 용해하였다. 에틸 5-브로모-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카르복실레이트 (1.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 10 mL 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, (황산나트륨으로) 건조하였다. 유기층을 10 g SCX 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼을 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올 (60 mL) 중 2 M 암모니아로 용리하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/(70/30/1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄) 40/60 내지 0/100]로 정제하여 밝은 황색 오일로서 아미드를 59％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 305: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 브로모 -1,2- 벤즈이소옥사졸 -3-카르복스아미드.
절차 AF를 사용하여 59％ 수율로 제조하였다.
실시예 306: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6- 브로모 -1,2- 벤즈이소옥사졸 -3-카르복스아미드.
절차 AF를 사용하여 63％ 수율로 제조하였다.
절차 AG
절차 AG는 상응하는 브롬화 퀴누클리딘 유도체로부터 비환형 아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
팔라듐(II) 아세테이트 (0.040 mmol)를 톨루엔 (6 mL) 중 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.050 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 내용물이 완전히 용해될 때까지 유지하였다. 얻어진 황색 용액을 질소 가스 분위기하에 N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 (0.30 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.50 mmol) 및 N-메틸아세트아미드 (0.500 mmol)의 혼합물에 옮기고, 반응 혼합물을 200 ℃에서 300초 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 생성물을 50％ 수율로 제공하였다.
상기 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 307: 6-[아세틸( 메틸 )아미노]-N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AG를 사용하여 50％ 수율로 제조하였다.
실시예 308: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-[메틸( 프로피오닐 )아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AG를 사용하여 60％ 수율로 제조하였다.
실시예 309: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-( 시클로프로필메틸 )-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 31％ 수율로 제조하였다.
실시예 310: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(테트라히드로푸란-3-일)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 40％ 수율로 제조하였다.
실시예 311: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2- 메톡시에틸 )-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 27％ 수율로 제조하였다.
실시예 312: tert -부틸 3-[3-{[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 ]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 38％ 수율로 제조하였다.
실시예 313: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1- 피롤리딘 -3-일-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
트리플루오로아세트산에 노출함으로써 실시예 312로부터 88％ 수율로 제조하였다.
실시예 314: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1-(2-티에닐메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 11％ 수율로 제조하였다.
실시예 315: N-[(3S)-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-1-(2- 페녹시에틸 )-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트 .
절차 AH를 사용하여 54％ 수율로 제조하였다.
실시예 316: [ 3 H] MLA 결합
재료:
래트 뇌: 펠-프리즈 바이올로지칼스 (Pel-Freez Biologicals), CAT No. 56004-2
프로테아제 억제제 칵테일 정제: 로체 (Roche), CAT No. 1697498
막 제조
빙냉 0.32 M 수크로스와 프로테아제 억제제 (50 ml 당 1개 정제) 20 vol (w/v) 중 래트 뇌를 설정 11에서 10초 동안 폴리트론으로 균질화한 후, 1000 g, 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 20,000 g, 4 ℃에서 20분 동안 다시 원심분리하였다. 펠릿을 결합 완충액 (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7.5, 144 mM NaCl, 1.5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 0.1％ (w/v) BSA) 중에 재현탁하고, 막 제제를 - 80 ℃에서 저장하였다.
포화 분석을 위해, 결합 완충액 중 분석 혼합물 200 ㎕에 막 단백질인 [3H] MLA 0.2 내지 44 nM 200 μg을 함유시켰다. 1 μM MLA를 사용하여 비특이적 결합을 정의하였다. 2 nM [3H] MLA와 목적하는 범위의 화합물을 사용하여 경쟁 분석을 수행하였다. 분석 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 인큐베이팅한 후, 톰테크 (Tomtec) 수거기를 사용하여 결합 완충액 중 0.3％ PEI로 미리적신 GF/B 필터로 수거하였다. 필터를 결합 완충액으로 3회 세척하고, 트릴럭스 (Trilux)로 방사능을 측정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대한 결합 친화도는 2 nM 내지 25 μM, 특히 2 nM 내지 2.5 μM이었다.
상기 실시예는 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 일반적 또는 특정 기재된 반응물 및/또는 조작 조건을 바꾸어도 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.
본 발명을 특정 화합물과 그의 제조에 관하여 예시하였지만, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명을 변형 및 변경할 수 있음은 자명하다.
본 출원은 미국 가출원 제60/555,951호 (2004년 3월 25일 제출), 및 미국 가출원 일련 번호 제60/616,033호 (2004년 10월 6일 제출)를 우선권으로 주장하며, 이들의 모든 개시사항은 본원에 참고로서 포함된다.
본 출원은 또한 미국 가출원 제10/669,645호 (2003년 9월 25일 제출, 이는 미국 가출원 일련 번호 제60/413,151호 (2002년 9월 25일 제출)를 우선권으로 주장하는 것임), 및 미국 가출원 제60/448,469호 (2003년 2월 21일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이들의 모든 개시사항은 본원에 참고로서 포함된다.

Claims (69)

  1. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    식 중에서,
    A는
    이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R'은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 할로겐화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1 -6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2 -6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이되, 단 R은 NH2이 아니거나;
    R은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
    (상기 식에서, n은 2 내지 4이고, m은 3 내지 5임);
    2개의 R이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1 -6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2 -6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
    R1은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
    2개의 R1이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R2는 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 플루오르화 C1 -4-알킬-CO-, C3 -7-시클로알킬-CO-, C1 -4-알킬-NH-CO-, C3 -7-시클로알킬-NH-CO-, Het, Ar-C1 -4-알킬-, Ar-C1 -4-알킬-CO-, Ar-C1 -4-알킬-SO2-, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬- 또는 Ar-C1 -4-알킬-NH-CO-이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NRCOR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 -6-알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1 -6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2 -6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
    R3은 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
    2개의 R3이 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, -O-(C1 -6-알킬-O)1-2-C1 - 6알킬, NR2-C1 -6-알킬-NR6R7, NR2-C1 -6-알킬-CONR6R7, -NR2-CO-C1 -6-알킬-Ar, NR2-C1 -6-알킬-CO-O-R2, NR2-C1 -6-알킬-NR2(CO-O-R2), -C1-6-알킬-NR2, -O-C1 -6-알킬-NR6R7, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐 (이는 비치환되거나 HCO-, C1 -6-알콕시, NR6R7, CO-NR6R7, C2 -6-알콕시카르보닐 또는 -CO-R10으로 치환됨), 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, OHet, 카르보-O, Ar-C1 -6-알킬-O-, Het-C1 -6-알킬-O-, Het-CO-Het-, Het-C1 -6-알킬-NR2- 또는 Ar-C1 -6-알킬-Het-O-이거나;
    R4는 하기 화학식 중의 하나이거나; 또는
    2개의 R4가 함께 하나 이상의 N 원자를 함유한 5원의 융합 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, 또는 OHet이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기이고;
    R8은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R9는 Ar, Ar-알킬 (여기서, 알킬부는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐) 또는 Het이고;
    R10은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, NR6R7, NR2R8, Ar 또는 Het이고;
    Ar은 탄소 원자수 6 내지 10의 아릴기 (이는 비치환되거나 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬로 1회 이상 치환됨), 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로겐, 디알킬아미노 (여기서, 알킬부는 각각 1 내지 8개의 탄소 원자를 가짐), 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 탄소 원자수 1 내지 8의 할로겐화 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 할로겐화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 8의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 3 내지 8의 알케닐옥시, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬술피닐, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬술포닐, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 시클로디알킬아미노 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 임의로 치환됨), 아릴옥시 (여기서, 아릴부는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 임의로 치환됨), 아릴티오 (여기서, 아릴부는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 임의로 치환됨), 시클로알킬옥시 (여기서, 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 임의로 치환됨), 술포, 술포닐아미노, 아실아미도, 아실옥시 또는 이들의 조합이고;
    Het는 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 탄소 원자수 6 내지 10의 임의로 치환된 아릴, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, CXR11, 피페리디닐에틸 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고;
    카르보는 탄소 원자수 5 내지 14의 부분 불포화 카르보시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환되고;
    R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 할로겐화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 3 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 또는 Ar이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 NR6R7인 경우에, 하나 이상의 R6 및 R7이 탄소 원자수 2 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7이 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 NR6R7은 아닌 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R'이 H 또는 CH3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R'이 H이고;
    A가 화학식 a, 화학식 b 또는 화학식 c의 라디칼이고;
    R1이 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, 또는 OHet이거나; 또는
    R1이 하기 화학식 중의 하나이고;
    R2가 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이고;
    R3이 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr, 또는 OHet이거나; 또는
    R3이 하기 화학식 중의 하나이고;
    R4가 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, COH, NR6R7, 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐 (여기서, 알킬, 플루오르화 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 각각 비치환되거나 Ar 또는 Het로 치환됨), 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알콕시, 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 히드록시알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 히드록시알콕시, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, Ar, Het, OAr 또는 OHet이거나; 또는
    R4가 하기 화학식 중의 하나이고;
    Het가 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 탄소 원자수 6 내지 10의 임의로 치환된 아릴, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, -CXR11, 피페리디닐에틸 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R1, R3, 또는 R4가 COH, NR6R7 (여기서, 하나 이상의 R6 및 R7은 알킬이 아님), 카르복시, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬, 임의로 Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 임의로 Ar 또는 Het로 치환된 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het이거나, 또는
    R1, R3, 또는 R4가 하기 화학식으로부터 선택되고/되거나;
    R5가 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, Ar 또는 Het로 치환된 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 알케닐, Ar 또는 Het로 치환된 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R1, R3, R4 및 R5가 카르복시, 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시카르보닐, CONR6R7, NRCOR8, NR2CSR', NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2SO2R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, 탄소 원자수 2 내지 6의 알케닐, 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, Ar 또는 Het로 치환된 알킬, Ar 또는 Het로 치환된 알케닐, Ar 또는 Het로 치환된 알키닐, 탄소 원자수 5 내지 8의 시클로알케닐, 탄소 원자수 6 내지 9의 시클로알케닐알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 플루오르화 히드록시알콕시, OAr, OHet, 또는 SO2R11 또는 -CXR11로 치환된 Het이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 탄소 원자수 4 내지 7의 시클로알킬알킬이거나, 또는 R6 및 R7이 함께 N 원자를 갖는 고리를 형성하는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬렌기이고;
    R9가 Ar 또는 Het이고;
    Het가, 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 비치환되거나 할로겐, 탄소 원자수 6 내지 10의 임의로 치환된 아릴, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 8의 모노알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, SO2R11, -CXR11 또는 이들의 조합으로 1회 이상 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 R1, R3, R4 및 R5가 탄소 원자수 2 내지 6의 알키닐, 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 히드록시알킬 또는 Ar-알키닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I이고, A가 화학식 a 또는 화학식 c이고, X 가 O이고, R2가 H 또는 알킬이고, R1 및 R4가 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, 플루오르화 알킬, 알콕시, 플루오르화 알콕시, 플루오르화 히드록시알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알콕시, Ar, Ar-알키닐 또는 Het인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R4가 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록실-1-(트리플루오로메틸)에틸, 에티닐, 프로피닐, 펜티닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메톡시, 페닐, 페닐에티닐, 디히드로피라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, A가 화학식 c이고, R4가 CN, 알콕시, 플루오르화 알콕시, 또는 시클로알킬알콕시인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 화학식 Ij이고, R2가 H 또는 알킬이고, R1 및 R4가 각각 F, Cl, CN, NO2, NH2, 플루오르화 알킬, 알콕시, 플루오르화 알콕시, 플루오르화 히드록시알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알콕시, Ar, Ar-알키닐 또는 Het로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R1, R3 또는 R4가 COH, NR6R7 (여기서, 하나 이상의 R6 및 R7은 알킬이 아님), 또는 NR2COOR8인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R1, R3 또는 R4가 하기 화학식으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2 또는 3개의 치환체 R1, R3 또는 R4를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 탄소 원자수 1 내지 4의 플루오르화 알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R6 및 R7가 탄소 원자수 2 내지 8의 알콕시알킬인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 Ar-알킬 (여기서, 알킬부는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)인 하나 이상의 R9 기를 나타내는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, 1개 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 OH, 탄소 원자수 3 내지 8의 알콕시카르보닐알킬 및 피페리디닐에틸로 1회 이상 치환된 하나 이상의 Het를 나타내는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I이고, A가 하위화학식 a의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 a인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I이고, A가 하위화학식 b의 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 b인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I이고, A가 하위화학식 c의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 c인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I이고, A가 하위화학식 d의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 d인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II이고, A가 하위화학식 a의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 a인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II이고, A가 하위화학식 b의 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 b인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II이고, A가 하위화학식 c의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 c인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II이고, A가 하위화학식 d의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 d인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III이고, A가 하위화학식 a의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 a인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III이고, A가 하위화학식 b의 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 b인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III이고, A가 하위화학식 c의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 c인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III이고, A가 하위화학식 d의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 d인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV이고, A가 하위화학식 a의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 a인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV이고, A가 하위화학식 b의 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 b인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV이고, A가 하위화학식 c의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 c인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV이고, A가 하위화학식 d의 3, 4 또는 7 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 부착된 하위화학식 d인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 각 경우의 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 각 경우의 알콕시가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 sec-부톡시인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 각 경우의 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, Ar이 각 경우에서 페닐, 나프틸 또는 비페닐 (이는 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아크릴, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 아실옥시로 1회 이상 치환됨)인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, Het가 각 경우에서 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 나프티리디닐 (이들 각 경우는 비치환되거나 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬아미노로 1회 이상 치환됨)인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, Het가 각 경우에서 2-푸릴, 3-푸릴, 2-퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥실, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,3-티아졸리-2-일, 1,3-옥사졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티오페닐, 3-티에닐, 2,3-디히드로-5-벤조푸라닐, 4-인도일, 4-피리딜, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 3-인도일, 2-피롤릴, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란- 4-일, 5-인돌릴, 1,5-벤족세핀-8-일, 3-피리딜, 6-코우마리닐, 5-벤조푸라닐, 2- 이소이미다졸-4-일, 3-피라졸릴 또는 3-카르바졸릴 (이들 각 경우는 비치환되거나 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 디알킬아미노 또는 디알킬아미노로 1회 이상 치환됨)인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-카르복실산 히드로포르메이트,
    3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-카르복실산,
    6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-페녹시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-페녹시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-피롤리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(펜트-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(펜트-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(페닐에티닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(페닐에티닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-모르폴린-4-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로트리플루오로아세테이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피페리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-피롤리딘-1-일-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-클로로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시아노-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로헥실-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에톡시-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 및
    이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-시클로펜틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(히드록시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(히드록시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-4-니트로-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(니트로)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(히드록시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(포르밀)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(히드록시메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로펜틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(2-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-메톡시-4-(2-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(부틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-시클로프로필-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-에틸-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(2-메톡시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    4-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    6-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    7-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(에틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(에틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(에틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(에틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(벤질술포닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3,4-디메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,5-디메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메틸벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    에틸 [4-(3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세테이트 히드로포르메이트,
    벤질 (3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트,
    비닐 (3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)카르바메이트, 및
    이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,8-디히드로피롤로[3,2-g]인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤질-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-플루오로-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-플루오로-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-시클로프로필-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-5-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(메틸옥시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(히드록시)피롤리딘-1-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[2-(디메틸아미노)-에톡시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디에틸아미노)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(피롤리딘-1-일)메틸]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-에틸-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-에틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N-시클로프로필메틸-5-트리플루오로메톡시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-시클로프로필메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-포르밀시클로헥스-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(2-메톡시에톡시)프로폭시]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(4-에틸피페라진-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[4-(3-푸로일)피페라진-1-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    6-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    메틸 4-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트,
    메틸 4-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-6-일)아미노]부타노에이트 디히드로포르메이트,
    tert-부틸 {2-[(3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1,2-벤즈이소티아졸-6-일)아미노]에틸}프로필카르바메이트 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(디메틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-메톡시에틸)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(부틸아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필메틸)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디메틸아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(디에틸아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(트리플루오로아세틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필카르보닐)-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-[(4-메톡시페닐)아세틸]-5-{[(4-메톡시페닐)아세틸]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    6-(아세틸아미노)-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(디메틸아미노)술포닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    5-아미노-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(벤질술포닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 디히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(3-메톡시벤질)-5-({[(3-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
    N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-(4-플루오로벤질)-5-({[(4-플루오로벤질)아미노]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
    N(3)-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-시클로펜틸-5-{[(시클로펜틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N(3)-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-N(1)-프로필-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-1,3-디카르복스아미드,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-({[(시클로프로필메틸)아미노] 카르보노티오닐}아미노)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(시클로프로필메틸)아미노] 카르보노티오닐}아미노)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(프로필메틸아미노)카르보노티오닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(tert-부틸아미노)카르보노티오닐]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-{[(sec-부틸아미노)카르보닐]아미노 인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-에틸-6-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노 인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(에틸)-5-{[(프로필아미노)카르보닐]아미노인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    이소프로필 {3-{(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트,
    이소프로필 {3-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-1-[(이소프로필아미노)카르보닐]-1H-인다졸-5-일}카르바메이트 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-옥시도-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로브로마이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-히드록시-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로브로마이드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(디에틸아미노)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[2-(프로필아미노)에틸]아미노}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(3-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-(3-프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드,
    6-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[메틸(프로피오닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-시클로프로필메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-메톡시에틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(시클로프로필메틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(테트라히드로푸란-3-일)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-5-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-(시클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-1-에틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    tert-부틸 3-[3-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-피롤리딘-1-일-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)-1-(2-티에닐메틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-(2-페녹시에틸)-6-(1,3-티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트, 및
    이들의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  47. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 α-7 니코틴성 수용체의 선택적 활성화/자극이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 α-7 니코틴성 수용체를 선택적으로 활성화/자극시키는 방법이며, 상기 활성화/자극이 치료 효과를 갖는 것인 방법.
  48. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 정신증적 질환, 콜린계의 기능장애와 연관된 신경퇴행성 질환, 및/또는 기억 및/또는 인지 손상 상태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 환자가 정신분열증, 불안, 조증, 우울증, 조울증, 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍증, 주의력 결핍증 및/또는 주의력 결핍 과다활동 장애(Attention Deficit Hydroactivity Disorder)를 앓고 있는 것인 방법.
  50. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치매 및/또는 기억 상실과 관련된 또 다른 상태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  51. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 노화에 의한 경증 인지 손상, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병(Pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 우울증, 노화, 두부외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다발경색 치매로 인한 기억 손상, HIV 및/또는 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  52. 아밀로이드 베타 펩티드와 nACh 수용체의 결합을 억제하는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 알츠하이머 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 치매를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  53. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 알콜 금단증 환자 또는 해독 요법을 받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  54. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 뇌졸중 및 허혈과 관련된 손상, 및 글루타메이트-유도 흥분 독성에 대한 신경 보호를 제공하기 위해 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  55. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 니코틴 중독, 동통, 시차병, 비만증 및/또는 당뇨병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  56. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 금연을 유도하는 방법.
  57. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 경증 인지 손상 (MCI), 혈관성 치매 (VaD), 노화-관련 인지 저하 (AACD), 개심 수술 관련 기억상실증, 심정지, 전신 마취, 마취제에의 노출로 인한 기억 결함, 수면 부족 유도 인지 손상, 만성 피로 증후군, 기면증, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 손상, 다운 증후군(Down's syndrome), 알콜중독 관련 치매, 약물/물질 유도 기억 손상, 권투선수 치매 (권투선수 증후군) 또는 동물 치매를 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  58. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 기억 상실 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기억 상실을 치료하는 방법.
  59. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 기억 손상을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 기억 손상이 감소된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성으로 인한 것인 방법.
  61. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달의 기능장애로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  62. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  63. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 억제된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  64. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 콜린성 시냅스의 손실로 인한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  65. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 α7nACh 수용체의 활성화에 의해 유도된 신경독성으로부터 뉴런을 보호하는 방법.
  66. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게서 Aβ 펩티드의 α7nACh 수용체에의 결합을 억제함으로써 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  67. 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스성 관절염, 당뇨병 또는 패혈증인 방법.
  69. 제47항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
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