KR20050106505A - 신규 ＭＤＭ2-ｐ53 저해제로서 치환 피페리딘 - Google Patents

신규 ＭＤＭ2-ｐ53 저해제로서 치환 피페리딘 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
[화학식 III]
[식중 X, n, 및 R1-R12 는 상기 정의된 바와 같다].
본 발명은 또한 화학식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 치료학적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 화합물은 암 치료에 유용하다.

Description

신규 ＭＤＭ2-ｐ53 저해제로서 치환 피페리딘 {SUBSTITUTED PIPERIDINES AS NOVEL ＭＤＭ2-ｐ53 INHIBITORS}
하기 실시예에서 제조되고, 화학식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 화합물의 저해 활성 (IC50) 은 3 μM 내지 100 μM 범위이다.
실시예 1
cis -[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (Lancaster, 1.00 g, 4.35 mmol), 트리에틸아민 (0.92 g, 9.13 mmol), 및 디-tert-부틸 카르보네이트 (Aldrich, 1.04 g, 4.78 mmol) 를 디클로로메탄 (100 mL) 에서 조합시키고 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액 (30 mL), 물 (30 mL), 염화나트륨 포화 용액 (30 mL) 으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켜 4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.41 g, 100%) 를 점성 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. 4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (334 mg, 1.14 mmoL) 를 아세톤/물 (1:1, 10 mL) 에 용해시키고, N-메틸모르폴린-N-옥시드 (Aldrich, 462 mg, 3.42 mmoL) 및 촉매량의 사산화오스뮴 (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 아황산나트륨의 포화 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL) 로 추출시켰다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켜 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (364 mg, 1.11 mmol, 97%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
cis -[rac]-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 (4/1, 4 mL) 의 혼합물내 수소화나트륨의 빙냉 서스펜션 (62 mg, 2.6 mmoL) 에 테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 (1 mL, 4/1) 내 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 340 mg, 1.04 mmol) 의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 빙냉하면서 15 분 동안 교반시켰다. 그 다음 3,4-디클로로벤질 클로라이드 (Aldrich, 239 mg, 1.14 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (30 mL) 에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 mL) 로 추출시켰다. 조합된 유기층을 물 (2 X 20 mL), 염화나트륨 포화 수용액 (1 X 20 mL) 으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켜 점성 오일 (500 mg) 을 수득하고, 이것을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (Merck silica gel 60, 230 내지 400 메쉬(mesh)) 로 정제시켜 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (310 mg, 61%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 3
cis -[ rac ]-4-( 벤질옥시 )-4-(4- 클로로페닐 )-3-(3,4- 디클로로벤질옥시 )-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 내 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2, 224 mg, 0.46 mmol) 의 빙냉 용액에 수소화나트륨 (22 mg, 0.92 mmol) 을 분할 첨가시켰다. 빙냉하면서 10 분 동안 교반 후, 벤질 브로마이드 (86 mg, 0.51 mmol) 를 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 를 첨가하였다. 냉각 조(bath)를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 몇 방울의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 와 염화암모늄 포화 수용액 (15 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 X 15 mL) 로 추출시켰다. 조합된 유기층을 물 (3 X 30 mL), 염화나트륨 포화 수용액 (15 mL) 으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켜 cis-[rac]-4-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (240 mg) 를 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4
cis -[rac]-4-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘 히드로클로라이드
미정제 cis-[rac]-4-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3, 240 mg) 를 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 염화수소 가스를 용액에 10 분 동안 통과시켰다. 반응 용기를 단단히 막고 0 ℃ 에서 24 시간 동안 저장하였다. 침전된 고체를 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 cis-[rac]-4-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘 히드로클로라이드 (130 mg, 55%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
HR-FAB m/e C24H24NO2Cl 에 대한 계산치: [M+H]+ 476.0952, 측정치 476.0931.
실시예 5
cis -[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (Aldrich) 로부터 실시예 2 및 3 에서 사용된 공정을 따라 제조하고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
실시예 6
cis -[rac]-4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-히드록시피페리딘
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 5, 550 mg, 1.02 mmol) 를 50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시켰다. 1.5 시간 교반 후, 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산에서 분쇄시켜 cis-[rac]-4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-히드록시피페리딘 (150 mg) 을 백색 분말로서 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ES) [M+CH3CN]+ = 359.
실시예 7
수지결합 cis -[ rac ]-4,4-[ 벤질옥시 -(4- 클로로페닐 )]-3- 히드록시피페리딘
N-메틸피롤리논 (12 mL) 내 cis-[rac]-4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-히드록시피페리딘 (실시예 6, 7.3 g, 23 mmol), ArgoPore-Cl 수지 (16 g, 15.3 mmol, 하중 용량: 0.96 mmol Argonaut Inc. 사), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13 mL, 76.7 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열시켰다. 수지를 여과시키고 연속으로 CH2Cl2, 및 MeOH 로 세척시켰다. 수지를 40 ℃/고진공에서 밤새 건조시켜 수지결합 4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-히드록시피페리딘을 제공하였다.
실시예 8
cis- [rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-치환 피페리딘 라이브러리(library):
일반 공정
4:1 THF:DMF 용액 (2 mL) 내 수지결합 cis-[rac]-4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-히드록시피페리딘 (실시예 7, 200 mg, 0.192 mmol, 하중 용량: 0.96 mmol/g) 및 알킬 할라이드 (RX, 0.58 mmol) 의 서스펜션에 칼륨 t-부톡시드 (THF 내 0.77 M; 1 mL, 0.77 mmol) 를 첨가시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 수지를 여과시키고 연속으로 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄, 및 디에틸 에테르로 세척시켰다. 수지를 40 ℃/고진공에서 밤새 건조시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.2 mL, 1.9 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 내 수지에 첨가시켰다. 실온에서 4 시간 진탕 후, 수지를 여과제거시키고 1,2-디클로로에탄 (3 x 2 mL) 으로 세척시켰다. 여과물을 진공에서 증발시켰다. 건조 메탄올 (2 mL) 을 잔류물에 첨가시키고 용액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 용액을 진공에서 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다.
상기 기재된 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 28 에 기재된 분석에서 실시예 8O 의 화합물은 19.8 μM 의 IC50 을 나타내었다.
실시예 9
cis -[rac]-3-벤질옥시-4,4-[(4-클로로페닐)-히드록시]피페리딘
cis-[rac]-3-벤질옥시-4,4-[(4-클로로페닐)-히드록시]피페리딘을 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1) 및 벤질 브로마이드 (Aldrich) 로부터 실시예 2 및 6 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 10
수지결합 cis -[ rac ]-3- 벤질옥시 -4,4-[(4- 클로로페닐 )-히드록시]피페리딘
상기 수지결합 화합물을 cis-[rac]-3-벤질옥시-4,4-[(4-클로로페닐)-히드록시]피페리딘 (실시예 9) 으로부터 실시예 7 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 11
cis -[ rac ]-3- 벤질옥시 -4-(4- 클로로페닐 )-4-치환 피페리딘 라이브러리:
일반 공정
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-4-치환 피페리딘을 수지결합 cis-[rac]- 3-벤질옥시-4,4-[(4-클로로페닐)-히드록시]피페리딘 (실시예 10) 및 알킬 브로마이드로부터 실시예 8 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
상기 기재된 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 12
수지결합 3-(3,4- 디클로로벤질옥시 )-4,4-[(4- 클로로페닐 )-히드록시]피페리딘
상기 수지결합 화합물을 실시예 2, 6 및 7 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 13
4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-치환 피페리딘:
일반 공정
4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-치환 피페리딘을 수지결합 3- (3,4-디클로로벤질옥시)-4,4-[(4-클로로페닐)-히드록시]피페리딘 (실시예 12) 및 알킬 브로마이드로부터 실시예 8 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
상기 기재된 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 14
수지결합 cis -[ rac ]-4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페리딘-3,4- 디올
상기 수지결합 화합물을 cis-[rac]-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1) 로부터 실시예 6 및 7 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 15
cis -[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘
4:1 THF:DMF 용액 (2 mL) 내 수지결합 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3,4-디올 (실시예 14, 200 mg, 0.192 mmol, 하중 용량: 0.96 mmol/g) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (Lancaster, 1.54 mmol) 의 서스펜션에 칼륨 t-부톡시드 (THF 내 0.77 M; 1 mL, 0.77 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 수지를 여과시키고 연속으로 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척시켰다. 수지를 40 ℃/고진공에서 건조시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.2 mL, 1.9 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 내 수지에 첨가시켰다. 4 시간 실온에서 진탕 후, 수지를 여과 제거시키고 1,2-디클로로에탄 (3 x 2 mL) 으로 세척시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 건조 메탄올 (2 mL) 을 잔류물에 첨가하고 용액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 용액을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 480.
실시예 16
cis -[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘을 수지결합 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3,4-디올 (실시예 14) 및 3-니트로벤질 브로마이드 (Lancaster) 로부터 실시예 15 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 498.
실시예 17
cis -[ rac ]-1-[4- 벤질옥시 -4-(4- 클로로 - 페닐 )-3-치환-피페리딘-1-일]- 에타논 라이브러리:
일반 공정
테트라히드로푸란 (1 mL) 내 4,4-[벤질옥시-(4-클로로페닐)]-3-아릴옥시피페리딘 (실시예 8, 0.012 mmol), 중합체 지지 BEMP (10 mg, 0.023 mmol, 하중 용량: 2.3 mmol/g Fluka Inc. 제), 및 아세틸 클로라이드 (0.01 mL, 0.14 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 여과시키고 연속으로 CH2Cl2 및 MeOH 로 세척시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다.
상기 기재된 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 17K 는 실시예 28 에 기재된 분석에서 IC50 이 5.5 μM 이었다.
실시예 18
cis -[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온을 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 8Ad) 및 프로피오닐 클로라이드 (Aldrich) 로부터 실시예 17 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 518.
실시예 19
cis -[ rac ]-1-[4- 벤질옥시 -4-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(3,4- 디클로로 - 벤질옥시 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온을 cis-[rac]-4-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘 (실시예 4) 으로부터 실시예 18 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 533.
실시예 20
수지결합 cis -[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올
상기 수지결합 화합물을 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (Acros) 로부터 실시예 1, 5, 6 및 7 에 사용된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 21
cis -[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 수지결합 cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올 (실시예 20) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (Aldrich) 로부터 실시예 8 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 471.
실시예 22
cis -[ rac ]- 4- 벤질옥시 -4-(4- 플루오로 - 페닐 )-3- 펜틸옥시 -피페리딘
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-펜틸옥시-피페리딘을 수지결합 cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올 (실시예 20) 및 1-요오도펜탄 (Aldrich) 으로부터 실시예 8 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 372. IC50 = 56 μM (실시예 28 에 기재된 분석).
실시예 23
cis -[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-에틸-피페리딘
테트라히드로푸란 (1 mL) 내 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 4, 0.01 mmol), 중합체 지지 BEMP (6.5 mg, 0.015 mmol, 하중 용량: 2.3 mmol/g Fluka Inc. 제), 요오도에탄 (Aldrich, 0.015 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 수지를 여과시키고 연속으로 CH2Cl2 및 MeOH 로 세척시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 506. IC50 = 4.9 μM (실시예 28 에 기재된 분석).
실시예 24
cis -[rac]- 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-프로필-피페리딘
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-프로필-피페리딘을 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 4) 및 1-요오도프로판 (Aldrich) 으로부터 실시예 23 에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 519.
실시예 25
cis -[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올
테트라히드로푸란 (1 mL) 내 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 8Ac, 6 mg, 0.013 mmol), 중합체 지지 BEMP (10 mg, 0.023 mmol, 하중 용량: 2.3 mmol/g Fluka Inc. 제), 알릴 요오다이드 (Aldrich, 3 uL, 0.003 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과시키고 연속으로 CH2Cl2 및 MeOH 로 세척시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 정제 없이, 잔류물을 9:1 아세톤/물 용액 (1 mL) 에 용해시켰다. 용액에 사산화오스뮴 (Aldrich, 10 uL, 0.008 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (Aldrich, 12 mg, 0.1 mmol) 를 첨가시켰다. 혼합물을 밤새 교반시키고 Na2SO3 를 첨가시켰다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ES) M+ = 536.
실시예 26
cis- [rac]-3-[4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올
상기 화합물을 4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘 (실시예 8P) 으로부터 실시예 25 에 사용된 공정에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 562. IC50 = 25.8 μM (실시예 28 에 기재된 분석).
실시예 27
cis -[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-메탄 술포닐
디클로로메탄 (0.5 mL) 내 0 ℃ 에서 4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 8Ac, 4 mg, 0.008 mmol) 및 트리에틸아민 (6 uL, 0.08 mmol) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (Aldrich, 2.5 uL, 0.015 mmol) 를 적가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 아미노 실리카 겔 패드 (Silicycle) 를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다. 질량 스펙트럼 (ES) MH+ = 541.
실시예 28
시험관내 활성 분석
p53 과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 저해하기 위해 본 발명의 치환된 피페리딘 화합물의 능력을 ELISA (EnzymeLinked Immuno Sorbent Assay) 로 평가하고 여기에서 재조합 GST-태그(tagged) MDM2 는 p53 의 MDM2-상호작용 구역을 닮은 펩티드에 결합하였다 (Bottger et al., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pgs. 744-756). 상기 펩티드는 N-말단 비오틴을 경유하여 96 웰(well) 플레이트의 표면에 부동화시키고, 이것을 스트렙타비딘(streptavidin) 피복 웰에 결합시켰다. MDM2 를 항-MDM2 마우스 모노클로날 항체 (SMP-14, Santa Cruz Biotech) 의 존재 하에 각 웰에 첨가시켰다. 미결합 MDM2 단백질의 제거 후, 퍼옥시다아제 연결 2차 항체 (항마우스(anti-mouse) IgG, Roche Molecular Biochemicals) 및 펩티드 결합 MDM2 의 양을 퍼옥시다아제 기질의 첨가로 색도계 측정하였다 (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs).
스트렙타비딘 (PBS 내 5 mg/ml) 을 2 시간 동안 코팅시킨 다음 PBS (포스페이트 완충 염수) 세척 및 4 ℃ 에서 PBS 내 2 mg/ml 소태아 혈청 알부민 (Sigma) 및 0.05% Tween 20 (Sigma) 함유 블록킹 버퍼 150 ㎕ 로 블록킹으로 시험 플레이트를 제조하였다. 비오틴화 펩티드 (1 μM) 를 50 ㎕ 블록킹 버퍼의 각 웰에 첨가하고 1 시간 배양 후 대규모로 세척시켰다. 시험 화합물을 개별 96 웰 플레이트에서 희석시키고 MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 혼합물을 함유하는 화합물 배양 플레이트에 3 배로 첨가시켰다. 20 분 배양 후, 플레이트의 내용물을 시험 플레이트로 이동시키고 추가로 1 시간 동안 배양시켰다. 2차 항마우스 IgG 항체를 선행된 시험 플레이트에 첨가하고 그 다음 PBS 내 0.05% Tween 20 으로 3회 세척시켰다. 마지막으로, 퍼옥시다아제 기질을 각 웰에 첨가하고 450 nm 에서 플레이트 리더(reader) (MR7000, Dynatech) 를 이용하여 흡수를 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 처리 웰 대 미처리 웰에서 결합된 MDM2 의 백분율로서 측정하고 IC50 을 산출하였다.
상기 실시예에서 제조되고 화학식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 화합물의 저해 활성 (IC50) 은 3 μM 내지 100 μM 범위이다.
본 발명의 다수의 구현예를 나타내면서, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 본 발명을 이용하는 기타 구현예를 제공하기 위해 기본 구조를 변경시킬 수 있다는 것이 명백하다. 전체 상기 변형 및 변종은 실시예로 나타내는 특정 구현예 보다는 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위내에 포함되는 의도이다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타내는 신규한 일련의 cis-3,4-디알콕시 치환을 갖는 피페리딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식중
n 은 독립적으로 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고;
X 는 할로겐이며;
R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 또는 알케닐, 및 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(식중, R7 내지 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, NO2, CF3, -OCH3, -COOCH3, 및 -C6H5 로 이루어진 군으로부터 선택된다);
R2 내지 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, -C(CH3)3, CF3, -OCH3, -NO2, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 가 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 또는 알케닐인 경우, R2 내지 R6 은 수소이다].
화학식 (I) 의 화합물은 MDM2-p53 상호작용의 소형 분자 저해제이다. 상기 화합물은 암의 치료 또는 억제에 유용하다.
p53 은 암의 발달에 대한 보호에서 중심적 역할을 하는 종양 억제제 단백질이다. p53 은 성장 억제 유도 또는 세포사멸에 의해 세포의 통합성을 지키고 세포의 영구적 손상 클론의 만연을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 사이클 및 세포사멸의 조절에서 암시되는 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사(transcription) 인자이다. p53 은 세포성 수준에서 MDM2 에 의해 철저히 조절되는 잠재적 세포 사이클 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 콘트롤 루프(feedback control loop)를 형성한다. MDM2 은 p53 을 결합시킬 수 있고 이의 능력을 억제시켜 p53-조절된 유전자를 전사촉진시킬 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴(ubiquitin) 의존성 퇴화를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있고, 그래서 MDM2 단백질의 세포성 수준을 상승시킬 수 있다. 상기 피드백 콘트롤 루프는 양측 MDM2 및 p53 을 일반 증식 세포에서 낮은 수준으로 유지시킴을 보장한다. MDM2 는 또한 세포 사이클 조절에서 중심적 역할을 하는 E2F 용 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 각종 암에서 조절을 어렵게 한다. p16INK4/ p19ARF 자리에서 분자성 결함의 빈번한 발생이, 예를 들어, 나타나 MDM2 단백질 퇴화에 영향을 미친다. 종양 세포와 야생형 p53 에서 MDM2-p53 상호작용의 저해는 p53 의 축적, 세포 사이클 억제 및/또는 세포사멸을 초래할 것이다. 그러므로, MDM2 안타고니스트는 단일 제제로서 또는 광범위의 기타 항종양 요법과 조합으로 암 요법에 대한 새로운 접근책을 제공할 수 있다. 상기 전략의 실현가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해용의 상이한 거대분자성 툴 (예. 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용으로 나타난다. MDM2 는 또한 p53 으로서 보존 결합 구역을 통해 E2F 를 결합시키고 시클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화시켜, MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에서 효과를 갖는다는 것을 제시한다.
본 발명은 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식중,
n 은 독립적으로 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고;
X 는 할로겐이며;
R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 내지 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, -C(CH3)3, CF3, -OCH3, -NO2, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7 내지 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCH3, -COOCH3, 및 -C6H5 으로 이루어진 군으로부터 선택된다].
본 발명은 또한 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식중,
n 은 1 내지 2 의 정수이고;
X 는 할로겐이며;
R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다].
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (II) 또는 (III) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (II) 또는 (III) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 암 치료용 약물의 제조를 위한 화학식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, ELISA 분석에서 시험되는, 신규한 일련의 MDM2-p53 상호작용의 소형 분자 저해제, cis-3,4-디알콕시 치환을 갖는 피페리딘을 제공한다. 상기 시리즈에서 가장 잠재적인 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유도된 펩티드로서 대략적으로 동일한 잠재성을 갖는 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 저해한다고 보여진다. MDM2 단백질의 p53-결합 포켓에 대한 상기 화합물의 결합은 상기 시리즈에서 선택된 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물의 분획의 NMR 연구로 확인되고 있다. 상기 화합물은 cis-이미다졸린으로서 동일 결합 포켓을 결합한다고 보여지고, 이는 양측 생체내 및 시험관내에서 야생형 p53 함유 종양 세포에 대한 항증식 활성 뿐만 아니라 세포계 분석에서 투명한 기계적 활성을 증명하고 있다. 그러므로 상기 화합물은 항암제로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 제공된 의미를 갖는다:
"알킬" 또는 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어, 비닐, 2-부테닐 및 3-메틸-2-부테닐을 갖는, 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소를 의미한다.
"카르보닐" 은 2가 -CO- 라디칼을 의미한다.
"유효량" 은 질병의 징후를 예방, 경감 또는 완화시키거나 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"히드록시" 는 1가 -OH 기를 의미한다.
치환된 알킬에 있어서, "치환된" 은, 하나 이상의 위치에서 치환이 발생할 수 있고, 다른 지시가 없다면, 각 치환 위치에서 치환체가 독립적으로 특정된 옵션으로부터 선택되는 것을 의미한다.
"술포닐" 은 2가 라디칼 SO2- 를 의미한다.
"IC50" 은 측정된 특정 활성의 50% 를 저해시키는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 의미한다. IC50 은, 특히, 하기 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 혹은 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래 산부가염 또는 염기부가염을 참조한다. 샘플 산부가염은 무기 산 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 그리고 유기 산 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨으로부터 유도된 것과, 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드를 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 의약) 의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다. 참조, 예, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) [pp. 196 및 1456-1457].
"약학적으로 허용가능한", 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
치료학적 유효량은 화학식 (II) 또는 (III) 의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미하고, 이는 인간 종양 세포 라인을 포함하여, 상당히 인간 종양 세포의 증식을 저해하고/거나 분화를 예방한다.
예시된 바와 같이 본 발명의 화합물은 유리하게는 약 3 μM 내지 약 100 μM 의 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 질환, 특히, 종양학적 질환의 치료 또는 억제에서 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 고체 종양, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량은 질병의 징후를 예방, 경감 또는 완화시키거나 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 측정은 종래 기술의 범위내이다.
본 발명에 따른 치료학적 유효량 또는 투여량은 광범위 내에서 다양할 수 있고 종래 기술에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료받는 조건, 뿐만 아니라 치료받는 환자를 포함하는 각 특정 경우에서 개별 요건으로 조절될 것이다. 일반적으로, 체중 약 70 Kg 의 성인에게 경구 또는 비경구 투여의 경우, 지시되는 경우 상한이 초과되어도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 일일 투여량이 적합할 것이다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여를 위해, 연속 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명에 있어서, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
[식중,
n 은 독립적으로 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고;
X 는 할로겐이며;
R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 내지 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, -C(CH3)3, CF3, -OCH3, -NO2, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 내지 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, NO2, CF3, -OCH3, -COOCH3, 및 -C6H5 으로 이루어진 군으로부터 선택된다].
본 발명의 바람직한 구현예에서, n 은 1 이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, X 는 클로로 또는 플루오로; 더욱 바람직하게는 클로로이다. 본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, X 는 파라 치환체이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R1 은 수소, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, CH2CHOHCH2OH, 및 SO2CH3 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1 은 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R2 및 R6 은 독립적으로 수소 및 할로겐; 더욱 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CH3, -OCH3, CN, 및 -NO2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R3 및 R5 는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R4 는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -C(CH3)3, CH3 , CN, 및 CF3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R4 는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R7 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, 및 C6H5 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R7 및 R11 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R10 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -NO2, 및 OCH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R8 및 R10 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R9 는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, -CN, CF3, 및 -COOCH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R9 는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II) 를 갖는 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(비페닐-2-일메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-2-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-부트-2-에닐옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-펜트-2-에닐옥시-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-부톡시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2-플루오로-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-4-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-4-(3-클로로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-4-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-4-(2-클로로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-메틸-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-3-[1-아세틸-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;
cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;
cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-에틸-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-프로필-피페리딘;
cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올;
cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올; 및
cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-메탄 술포닐.
추가로 본 발명에 있어서, 하기 화학식 (III) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 III]
[식중,
n 은 1 내지 2 의 정수이고;
X 는 할로겐이며;
R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12 는 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다].
본 발명의 바람직한 구현예에서, n 은 1 이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, X 는 클로로 또는 플루오로; 더욱 바람직하게는 클로로이다. 본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, X 는 파라 치환체이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R1 은 수소, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, CH2CHOHCH2OH, 및 SO2CH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1 은 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, R12 는 -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH2CH=CHCH3, 및 -CH2CH=CH CH2CH3 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III) 을 갖는 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-부틸옥시-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-펜틸옥시-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-(부트-2-엔)일옥시-피페리딘; 및
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-(펜트-2-에닐)옥시-피페리딘.
화학식 (II) 를 갖는 기타 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-부틸옥시-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-펜틸옥시-피페리딘;
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(부트-2-엔)일옥시-피페리딘; 및
cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(펜트-2-에닐)옥시-피페리딘.
본 발명은 또한 화학식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식 (II) 또는 (III) 으로 나타내는 화합물의 치료적 유효량을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 암은 유방암 또는 직장암이다.
더욱이, 본 발명은, 하기를 포함하는, 특허청구범위 제 1 항의 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 하기 화학식 (IV) 의 화합물을:
[식중 R2 내지 R6, X 및 n 은 상기 정의된 의미를 갖는다],
적당한 링커(linker)를 이용하여 고체상(solid phase)에 커플링시켜 하기 화학식 (V) 의 화합물을 수득하고:
[식중, 기호 는 고체상을 상징한다],
b) 칼륨 tert. 부톡시드를 이용하여 음이온을 발생시키고 화학식 (V) 의 화합물을 화학식 R12X 의 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 수득하고:
[식중, R12 는 상기 정의된 바와 같다],
c) 생성물을 링커로부터 분열시켜 하기 화학식 (Ia) 의 화합물을 수득하고:
[식중, R1 은 H 이다], 만일 원한다면,
d) 화학식 (Ia) 의 화합물을 아실 할라이드, 알킬 할라이드 또는 술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득함
(여기에서, R1 은 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬 또는 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환되는 저급 알킬이다).
본 발명의 화합물, 및 이의 중간체를 하기 설정된 반응식에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 공지된 공정을 이용하여 만들어지거나 예시된 바와 같다. 반응식, 제조, 및 실시예의 설명에서 사용되는 약어를 하기로 설정한다.
ACE-Cl = 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (Aldrich)
BEMP = 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (Fluka)
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
t-BuOK = 칼륨 tert-부톡시드
CH2Cl2 = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
Et2O = 디에틸 에테르
EtOH = 에탄올
H2SO4 = 황산
HCl = 염화수소
H2O = 물
MeOH = 메탄올
NaH = 수소화나트륨
NMO = N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
OsO4 = 사산화오스뮴
중합체 (지지) BEMP = 폴리스티렌 수지에 의해 지지되는 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (Fluka)
i-Pr2NEt = N,N-디이소프로필에틸아민
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
반응식 1-3 은 신규 고체상 합성을 이용하여 화학식 (II) 및 (III) 을 갖는 본 발명의 화합물의 일반 제조 방법을 설명한다. 반응식 4 는 용액상에서 화합물의 일반 제조 방법을 설명한다. 반응식 5 는 신규 중합체 지지 시약을 이용하여 R1 기를 변형시키기 위한 다양한 방법을 설명한다.
반응식 1 에서, 상용 4-아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 2차 아민의 보호가 설명된다. 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐이고, 공지된 공정으로부터 합성될 수 있다 (Greene, T. W. and Wuts, P. G. M, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991). 액상 합성을 위해, 생성 tert-부틸 에스테르를 OsO4/NMO 로 처리시켜 디히드록시 중간체 A 를 형성할 수 있다. C3 에서 중간체 A 의 선택성 o-알킬화는 NaH 및 4-메톡시벤질 클로라이드를 이용하여 실시될 수 있다. 생성 중간체를 공지된 방법에 따라 벤질화시킬 수 있다. 50% TFA/CH2Cl2 를 이용하여 양측 4-메톡시벤질 및 tert-부틸옥시카르보닐기의 탈보호는 4-아릴-4-벤질옥시-3-히드록시피페리딘 B 를 수득한다. 고체상 합성을 위해, 생성 피페리딘 B 를 적당한 링커, 예컨대 클로로메틸 유도체 ArgoPore-Cl 링커 (Argonaut) 에 커플링시킬 수 있다. 고체상에서 알킬화는 t-BuOK 를 이용하여 음이온을 발생시킨 다음 다양한 알킬 할라이드 (RX) 과 커플링시킴으로써 달성될 수 있다. 최종 반응 생성물은 N-벤질 링크된 3차 아민 링커로부터 알파-클로로에틸 클로로포르메이트 (ACE-Cl)/MeOH 를 이용하여 분열되어 본 발명의 피페리딘 화합물을 수득할 수 있다 (Leysen, D. et al. Tetrahedron Lett . 1997, 2915-2918).
반응식 2 에서, 반응식 1 에서의 중간체 A 로부터 유도된 작용화 R 기를 특징으로 하는 화학식 (II) 의 화합물의 일반 제조 방법을 설명한다. NaH 및 벤질브로마이드를 이용하여 C3 에서의 알킬화 이후 tert-부틸옥시카르보닐기의 산성 탈보호를 통해 중간체 A 를 4-아릴-3-벤질옥시-3-히드록시피페리딘으로 전환시킬 수 있다. 고체상의 후속 합성을 달성하여 반응식 1 에 설정된 기재 반응에 따라 본 발명의 피페리딘 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3 에서, 중간체 A 로부터 tert-부틸옥시카르보닐의 탈보호는 50% TFA/CH2Cl2 를 이용하여 실시될 수 있다. 고체상 합성은 생성 4-아릴-3,4-디히드록시피페리딘과 ArgoPore-Cl 링커와의 커플링으로 개시된다. t-BuOK 및 알킬 할라이드 (RX) 를 이용한 디알킬화 이후 기재된 조건에 따른 중합체 지지체의 분열로 본 발명의 피페리딘 화합물을 수득한다.
반응식 4 에서, 용액상에서 화합물 (II) 및 (III) 의 화합물의 일반 합성 방법을 설명한다. NaH 및 알킬 할라이드를 이용한 중간체 A 의 연속 알킬화 이후 tert-부틸옥시카르보닐의 산성 탈보호로 본 발명의 피페리딘 화합물을 제공한다.
반응식 5 에서, 중간체 C 의 일반 후(後)변형 방법을 설명한다. 중간체 C 의 2차 아민을 다양한 제제 예컨대 아실 클로라이드, 알킬 할라이드, 및 술포닐 클로라이드로 처리시켜 대응 아미드, tert-아민, 또는 술폰아미드를 형성할 수 있다. 또한 중합체 지지체 BEMP 및 알릴 요오다이드를 이용하여 중간체 C 를 알릴화시켜 N-알릴 치환 중간체를 형성할 수 있고, 이는 추가로 OsO4/NMO 로 처리시켜 본 발명의 3-프로판-1,2-디올 치환 피페리딘을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기 실시예에 따라 제조할 수 있다. 실시예는, 제한 없이, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 증명하기 위해 나타낸다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중
    n 은 독립적으로 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고;
    X 는 할로겐이며;
    R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환되는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 는 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 또는 알케닐, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (식중, R7 내지 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, NO2, CF3, -OCH3, -COOCH3, 및 -C6H5 로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    R2 내지 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, -C(CH3)3, CF3, -OCH3, -NO2, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 가 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 또는 알케닐인 경우, R2 내지 R6 은 수소이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    [식중
    n 은 독립적으로 1 또는 2 로부터 선택되는 정수이고;
    X 는 할로겐이며;
    R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환되는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 내지 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, -C(CH3)3, CF3, -OCH3, -NO2, 및 -CN 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7 내지 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, CF3, -OCH3, -COOCH3, 및 -C6H5 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  3. 제 2 항에 있어서, n 이 1 인 화학식 (II) 의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, X 가 클로로인 화학식 (II) 의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, X 가 파라 치환체인 화학식 (II) 의 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R1 이 수소, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -CH2CHOHCH2OH, 및 -SO2CH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, R2 및 R6 이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R3 및 R5 가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CH3, -OCH3 , -CN, 및 -NO2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, R4 가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -C(CH3)3, -CH3 , -CN, 및 -CF3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, R7 및 R11 이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 및 -C6H5 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, R8 및 R10 이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -NO2, 및 -OCH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서, R9 가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3 , -CN, -CF3, 및 -COOCH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물:
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(비페닐-2-일메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-2-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4,5-디메톡시-2-니트로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-부트-2-에닐옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-펜트-2-에닐옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-부톡시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(3-메톡시-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘; 및
    cis-[rac]-3-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-4-(2-플루오로-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘.
  14. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물:
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(2-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-tert-부틸-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-4-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-4-(3-클로로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘;
    cis-[rac]-3-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-4-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-4-(2-클로로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘; 및
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(4-메틸-벤질옥시)-피페리딘.
  15. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물:
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘; 및
    cis-[rac]-4-(4-클로로-페닐)-3,4-비스-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘.
  16. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물:
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(3-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-3-[1-아세틸-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤조니트릴;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3-니트로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-4-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-에타논;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;
    cis-[rac]-1-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온; 및
    cis-[rac]-4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘.
  17. 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (II) 의 화합물:
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-에틸-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-1-프로필-피페리딘;
    cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올;
    cis -[rac]-3-[4-벤질옥시-3-(4-브로모-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1,2-디올; 및
    cis-[rac]-3-[4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-일]-술포닐 메탄.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 III]
    [식중,
    n 은 1 내지 2 의 정수이고;
    X 는 할로겐이며;
    R1 은 수소, 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬, 및 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12 는 탄소수 1 내지 약 5 의 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  19. 제 18 항에 있어서, n 이 1 인 화학식 (III) 의 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, X 가 클로로인 화학식 (III) 의 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서, X 가 파라 치환체인 화학식 (III) 의 화합물.
  22. 제 18 항에 있어서, R1 이 수소, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -CH2CHOHCH2OH, 및 SO2CH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (III) 의 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서, R12 가 -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -CH2CH=CHCH3, 및 -CH2CH=CH-CH2CH3 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (III) 의 화합물.
  24. 제 18 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (III) 의 화합물:
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-부틸옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-펜틸옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-(부트-2-엔)일옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-플루오로-페닐)-3-(펜트-2-에닐)옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-부틸옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-펜틸옥시-피페리딘;
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(부트-2-엔)일옥시-피페리딘; 및
    cis-[rac]-4-벤질옥시-4-(4-클로로-페닐)-3-(펜트-2-에닐)옥시-피페리딘.
  25. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 치료학적 유효량의 제 2 항에 따른 화학식 (II) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서, 치료학적 유효량의 제 18 항에 따른 화학식 (III) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 화합물이 암 환자에의 투여에 적합한 약학적 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  30. 하기를 포함하는, 제 1 항의 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 (IV) 의 화합물을:
    [화학식 IV]
    [식중 R2 내지 R6, X 및 n 은 제 1 항에 정의된 의미를 갖는다],
    적당한 링커(linker)를 이용하여 고체상(solid phase)에 커플링시켜 하기 화학식 (V) 의 화합물을 수득하고:
    [화학식 V]
    [식중, 기호 는 고체상을 상징한다],
    b) 칼륨 tert. 부톡시드를 이용하여 음이온을 발생시키고 화학식 (V) 의 화합물을 화학식 R12X 의 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화시켜 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 수득하고:
    [화학식 VI]
    [식중, R12 는 제 1 항에 정의된 바와 같다],
    c) 생성물을 링커로부터 분열시켜 하기 화학식 (Ia) 의 화합물을 수득하고:
    [화학식 Ia]
    [식중, R1 은 H 이다], 만일 원한다면,
    d) 화학식 (Ia) 의 화합물을 아실 할라이드, 알킬 할라이드 또는 술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득함
    (여기에서, R1 은 카르보닐, 술포닐, 저급 알킬 또는 카르보닐, 술포닐, 또는 히드록시로 치환되는 저급 알킬이다).
  31. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 30 항에 따른 방법으로 제조되는 화학식 (I) 의 화합물.
  32. 암의 치료 및 억제용 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 유방암 또는 전립선암의 치료 및 억제를 위한 용도.
  34. 상기 기재된 바와 같은 신규 화합물, 약학적 조성물, 방법 및 용도.
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