KR20050084242A

KR20050084242A - Ｃ-６ 개질된 인다졸릴피롤로트리아진

Info

Publication number: KR20050084242A
Application number: KR1020057010549A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 디. 비테; 아쉬비니쿠마 브이. 가바이; 브라이언 이. 핀크; 해럴드 마스탈러츠; 존 에프. 카도우
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2005-08-26
Also published as: PE20040805A1; NO20052733D0; UA80591C2; ZA200504507B; TW200420565A; NO20052733L; WO2004054514A3; AU2003300877A1; AU2003300877B2; ES2374393T3; US20040142931A1; IS7890A; RS20050441A; US20050222153A1; WO2004054514A2; EP1569937A4; US7148220B2; HRP20050535A2; NZ540338A; AR042450A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 항증식제로서 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 다른 질환의 치료에 유용하다.

<화학식 I>

Description

Ｃ-６ 개질된 인다졸릴피롤로트리아진 {C-6 MODIFIED INDAZOLYLPYRROLOTRIAZINES}

본 발명은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 항암제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 암 외의 질환의 치료에 유용하다.

수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포의 혈장 막을 통과하는 생화학적 신호 전달에 있어 중요하다. 이들 막횡단 분자는 특징적으로 혈장 막 내의 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나제 영역에 연결된 세포외 리간드 결합 영역으로 구성된다.

인간 표피 성장 인자 수용체 (HER) 군은 HER1, HER2, HER3 및 HER4로 지칭되는 4종의 상이한 수용체 티로신 키나제로 구성된다. 또한, 이들 키나제는 erbB1, erbB2 등으로 지칭된다. 또한, HER1은 통상적으로 표피 성장 인자 (EGF) 수용체로서 지칭된다. HER3을 제외하고는, 이들 수용체는 인 수용체 단백질의 티로신 잔기에 대해 특이적인 내인성 단백질 키나제 활성을 갖는다. HER 키나제는 대부분의 상피 세포 뿐만 아니라 상피 기원 종양 세포에서 발현된다. 또한, 이들은 흔히 육종 또는 횡문근육종과 같은 중간엽 기원 종양 세포에서 발현된다. HER1 및 HER2와 같은 RTK는 세포 증식에 관여하고 건선 및 암과 같은 질환과 관련된다. 이들 키나제의 억제에 의한 신호 전달의 파괴는 항증식 효과 및 치료적 효과를 갖는다.

수용체 티로신 키나제의 효소적 활성은 과발현 또는 리간드 매개된 이량체화에 의해 자극받을 수 있다. HER 수용체 군에 대해 동종이량체 뿐만 아니라 이종이량체의 형성이 입증되었다. 동종이량체화의 일례는 EGF 군의 리간드 (EGF, 전환 성장 인자 알파, 베타셀룰린, 헤파린 결합 EGF 및 에피레귤린 포함) 중 하나에 의한 HER1의 이량체화이다. 4종의 HER 수용체 키나제들 사이의 이종이량체화는 헤레귤린 (또한 뉴레귤린으로 지칭됨) 군원의 리간드에 결합됨으로써 증진된다. HER2와 HER3, 또는 HER3/HER4 조합을 포함한 이러한 이종이량체화는 수용체들 중 하나 (HER3)가 효소적으로 불활성이어도 수용체 이량체의 티로신 키나제 활성의 상당한 자극을 일으킨다. HER2의 키나제 활성은 각종 세포 유형에서 수용체 단독의 과발현에 의해서도 활성화되는 것으로 나타났다. 수용체 동종이량체 및 이종이량체가 활성화됨으로써 수용체 상의 티로신 잔기 및 다른 세포내 단백질 상의 티로신 잔기가 인산화된다. 그 후, 미세관 관련 단백질 키나제 (MAP 키나제) 및 포스파티딜리노시톨 3-키나제 (PI3 키나제)가 관여하는 신호 전달 경로 등의 세포내 신호 전달 경로가 활성화된다. 이들 경로의 활성화로 인해 세포가 증식되고 아폽토시스가 억제된다. HER 키나제 신호 전달의 억제는 세포 증식 및 생존을 억제하는 것으로 나타났다.

<발명의 요약>

본 발명의 화합물은 HER1, HER2 및 HER4와 같은 성장 인자 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하고, 따라서 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로에 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항증식제 및 항암제로서 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 프로드러그, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 용매화물을 포함한다.

식 중,

R은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R²는 부재일 수 있고;

X는 결합, O, S, C(R³)₂, C(R³)₃, NR³ 및 N(R³)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 프로드러그, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 용매화물을 포함한다.

<화학식 I>

식 중,

R²에 대해 바람직한 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로기에는 벤질, 이미다졸릴-에틸, (메틸-이미다졸릴)-에틸, 피페리디닐-에틸, 피리디닐-프로필, 피리디닐-메틸, 모르폴리닐-에틸, (메틸-이미다졸릴)-메틸, 피리디닐-에틸, 아미노-피페리디닐-메틸, 4-아미노-1-메틸-피페리딘-3-올, (메틸-피페라지닐)-에틸, 피리디닐-에틸, (메틸-피페리디닐)-에틸, (메틸-이미다졸릴)-프로필, (메틸-피페리디닐)-메틸, (메틸-피페라지닐)-프로필, 디이소프로필아미노-에틸, 피페리디닐-프로필, 디메틸아미노-에틸, 디메틸아미노-프로필, [(트리플루오로-아세틸)-피페리디닐]-프로필, 피페리디닐-에틸, 피페라지닐-에틸, 피페라지닐-프로필, 피롤리디닐-에틸, 트리아졸릴-에틸, 트리아졸릴-프로필, (디메틸아미노-에톡시)-에틸, 이미다졸릴-프로필, [(트리플루오로-아세틸)-피페리디닐]-프로필, (피페라지닐-에톡시)-에틸, [(트리플루오로-아세틸)-피페라지닐]-프로필, [(트리플루오로-아세틸)-피페라지닐]-에틸, 피페리디닐-메틸, 피라졸릴-에틸, (아미노-에톡시)-에틸, (메톡시-에톡시)-에틸, 피라졸릴-프로필, [(메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸, 모르폴리닐-프로필, (시아노메틸-피페라지닐)-에틸, [(시아노-에틸)-메틸-아미노]-에틸, [(메톡시-에틸)-피페리디닐]-메틸, [(메톡시-에틸)-피페리디닐]-에틸, [(플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸, [(플루오로-에틸)-메틸-아미노]-프로필, (메틸-피페리디닐)-프로필, [(메탄술포닐-에틸)-피페라지닐]-에틸, [(시아노-에틸)-피페라지닐]-에틸, [(메톡시-에틸)-피페라지닐]-에틸, [(메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로필, (시아노메틸-메틸-아미노)-프로필, (시아노메틸-메틸-아미노)-에틸, [(메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-프로필, (디플루오로-피페리디닐)-프로필, (디플루오로-피페리디닐)-에틸, [(시아노-에틸)-메틸-아미노]-프로필, [(메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-에틸, [(트리플루오로-에틸)-피페라지닐]-에틸, [시아노메틸-(메탄술포닐-에틸)-아미노]-프로필, [시아노메틸-(메탄술포닐-에틸)-아미노]-에틸, (시아노메틸-피페라지닐)-프로필, [(메탄술포닐-에틸)-피페라지닐]-프로필, [(시아노-에틸)-피페라지닐]-프로필, [(트리플루오로-에틸)-피페라지닐]-프로필, (메탄술포닐-에틸-아미노)-에틸, [(시아노-에틸)-피페리디닐]-메틸, (시아노메틸-피페리디닐)-메틸, (히드록시-피페리디닐)-프로필, [(메탄술포닐-에틸)-피페리디닐]-메틸, 피페리디닐-메틸, 피페리디닐, 이미다졸릴-프로필, 1-메틸-[1,4]-디아제판-6-올, 메탄술포닐-프로필, (메탄술포닐-에틸-아미노)-프로필, 피롤리디닐-메틸, 메탄술포닐-에틸, (시아노메틸-아미노)-에틸, (시아노메틸-아미노)-프로필, (디옥소-티오모르폴리닐)-프로필, (옥소-피페리디닐)-프로필, [(디플루오로-에틸)-메틸-아미노]-에틸, 모르폴리닐-메틸, (히드록시-피롤리디닐)-프로필, (히드록시-피페리디닐)-프로필, 피롤리디닐-메틸, (히드록시-피롤리디닐)-프로필, 메틸-피페리디닐, (메틸-피롤리디닐)-메틸, 모르폴리닐-메틸, 피롤리디닐-메틸, (메틸-테트라히드로-피리디닐)-메틸, (시아노-에틸)-피페리디닐, 아제티디닐, (메탄술포닐-에틸)-피페리디닐, (시아노-메틸)-피페리디닐, 이소프로필-피페리디닐, 프로필-피페리디닐, 아세틸-피페리디닐, 에틸-피페리디닐, 알릴-피페리디닐, 테트라히드로-피라닐, (히드록시-에틸)-피페리디닐, (메틸-피롤리디닐)-메틸, (메톡시에틸)-피페리디닐, 피페리디닐, (메톡시-에틸)-아제티디닐, (메톡시-메톡시메틸-에틸)-피페리디닐, (메톡시-아세틸)-피페리디닐, 메톡시카르보닐-피페리디닐, (히드록시-아세틸)-피페리디닐, 피페리딘-카르복실산-아세톡시-에틸, 피페리딘-카르복실산-아세톡시-메틸-에틸, 히드록시-피페리디닐, 아미노-시클로헥실, 피페리디닐, 피페리딘-카르복실산-메틸-옥소-디옥솔릴메틸, 히드록시메틸-피페리디닐, (아미노메틸)-시클로헥실, 아미노-메틸-시클로헥실, 히드록시-피페리디닐-메틸, 모르폴리닐, 아미노-시클로헥실, 히드록시메틸-피페리디닐, 테트라히드로-피라닐, 메탄술포닐-프로필, 아미노-메틸-프로필, 아미노-시클로헥실, 아미노-메틸-시클로헥실, (히드록시-피페리디닐)-프로필, 피페리디닐, 아미노-프로필, 모르폴리닐-메틸, 피페리디닐, (tert-부톡시카르보닐-모르폴리닐)-메틸, 벤질, 이미다졸릴-에틸, 피페리디닐-에틸, 메톡시에틸, (디에틸아미노)-(메톡시에틸), 피롤리디닐-에틸, 아세트아미드 및 메틸이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

R에 대해 바람직한 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로기에는 옥사졸릴, 티에닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 및 페닐이 포함되지만 이에 제한되지 않으며, 이들 모두는 하나 이상의 치환체에 의해 적합하게 치환될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R이 아릴 또는 치환된 아릴이고 R¹이 저급 알킬기인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 더 바람직한 실시양태에서, R¹은 메틸 또는 에틸이다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -O-이고, R²가 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R¹이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물에는

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3S)-3-히드록시-1-피페리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(2S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-(아미노메틸)시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노-4-메틸시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(2R,4R)-4-(히드록시-2-피페리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-옥사졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(3-티에닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-피리디닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-티아졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(3-피리디닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(피라지닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노-4-메틸-시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-아미노프로필 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-아미노프로필 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피페리디닐 에스테르,

3-[[[[[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-모르폴리닐메틸 에스테르, 및

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-모르폴리닐메틸 에스테르가 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하나 이상의 HER1, HER2 및 HER4 분석에서 IC₅₀ 값을 5 μM 미만으로 나타낸다. 분석 활성이 1 μM 미만인 화합물이 더 바람직하다. 분석 활성이 0.1 μM 미만인 화합물이 더욱더 바람직하다.

생명-위협 심실부정맥의 가능한 부정적 부작용 때문에, 낮은 HERG (Human Ether-a-go-go Related Gene) 패치-클램프 (patch-clamp) 분석 활성을 갖는 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물은 HERG 분석에서 IC₅₀ 값이 1 μM 초과이다.

정의

본 발명을 기술하기 위해 사용된 각종 용어의 정의를 하기에 기재한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 부분으로서 달리 구체적 예로 제한하지 않는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 용어에 적용된다.

용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 4의 비치환된 알킬기를 의미한다.

용어 "치환된 알킬"은, 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 이치환된 아민 (여기서 2개의 아미노 치환체는 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택됨), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도 (예를 들어 SO₂NH₂), 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들어 CONH₂), 치환된 카르바밀 (예를 들어 CONH알킬, CONH아릴, CONH아르알킬, 또는 질소 상에 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택된 2개의 치환체가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노, 헤테로시클로 (예를 들어 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등) 및 치환된 헤테로시클로로 치환된 알킬기를 의미한다. 치환체가 더 치환된다고 언급하는 경우, 이는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬로 치환된다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

용어 "아릴"은 각각 치환될 수 있는, 고리 부분 탄소수 6 내지 12의 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 의미한다.

용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴 또는 치환된 아릴기, 예를 들어 벤질을 의미한다.

용어 "치환된 아릴"은, 예를 들어 1 내지 4개의 치환체, 예를 들면 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 아릴옥시 등으로 치환된 아릴기를 의미한다. 치환체는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬로 더 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 임의로 치환된 방향족기, 예를 들어 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계, 예를 들면 피리딘, 테트라졸, 인다졸을 의미한다.

용어 "알케닐"은 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 15, 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.

용어 "치환된 알케닐"은, 예를 들어 1 내지 2개의 치환체, 예를 들어 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알케닐기를 의미한다.

용어 "알키닐"은 1 내지 4개의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 15, 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.

용어 "치환된 알키닐"은, 예를 들어 치환체, 예를 들면 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예를 들어 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로 치환된 알키닐기를 의미한다.

용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 함유하고 고리당 탄소수가 3 내지 7인, 불포화 C₃ 내지 C₇ 카르보시클릭 고리로 더 융합될 수 있는 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다. 치환체의 예로는, 상기에 기재된 1개 이상의 알킬기, 또는 알킬 치환체로서 상기에 기재된 1개 이상의 기가 포함된다.

용어 "헤테로시클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 또한 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 또한 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.

모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 호모피페라지닐, 2-옥소호모피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 포함된다.

비시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등이 포함된다.

헤테로시클로 치환체의 예에는 상기한 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬기, 또는 알킬 치환체로서 상기 기재한 하나 이상의 기 뿐만 아니라 알킬술포닐기 및 할로아세틸기가 포함된다. 또한, 더 작은 헤테로시클로, 예컨대, 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다. 바람직한 치환된 헤테로시클을 본원 명세서의 실시예에 나타낸다.

용어 "카르보시클릭 고리"는 탄소수 3 내지 7의 안정한 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. 본원에서 "카르보시클릭 고리"에 대해 언급되는 용어 "임의로 치환된"은 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시), 및 임의로 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기로 치환된 아릴 (바람직하게는 페닐)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이것도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 제약상 허용되는 (즉 무독성이고, 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염도 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데에 있어서 유용하다.

화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬, 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘, 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 각종 유기산 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로는, 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과의 염 및 각종 다른 염 (예를 들어, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등)이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 제조할 수 있다.

또한, 양쪽성이온 ("내부 염")을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체가 고려되며, 이는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 라세미 형태 및 특이적 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법으로 분리할 수 있다. 개개의 광학 이성질체는, 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성 및 그 후의 결정화와 같은 통상적 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 프로드러그 형태를 가질 수 있다. 생체내 전환되어 생활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 형성하는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 프로드러그이다.

각종 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는 하기 문헌을 참조한다.

a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];

b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)]; 및

c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)].

또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어 수화물)이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것임을 이해하여야 한다. 용매화 방법은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.

용도 및 유용성

본 발명은 특정 피롤로트리아진이 단백질 키나제의 억제제임을 발견한 것에 기초한다. 보다 구체적으로, 본 발명에 기재된 바와 같은 피롤로트리아진은 HER 군원의 수용체의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제한다. 이들 억제제는 1종 이상의 이들 수용체에 의한 신호 전달에 의존하는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환으로는 건선, 류마티스성 관절염, 및 폐, 두경부, 유방, 결장, 난소 및 전립선의 충실성 종양이 포함된다. 본 발명은 포유류의 과도증식성 장애의 치료에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 상기 제약 조성물은 HER1 (EGF 수용체) 및 HER2와 관련된 원발성 및 재발성 충실성 종양, 특히 성장 및 확산이 HER1 또는 HER2에 상당히 의존하는 종양, 예를 들어 방광암, 편평세포암, 두부암, 직장결장암, 식도암, 부인과암 (예를 들어 난소암), 췌장암, 유방암, 전립선암, 음문암, 피부암, 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암 (예를 들어 갑상선암), 위암, 후두암 및 폐암의 성장을 억제할 것으로 기대된다. 또다른 실시양태에서, 또한 본 발명의 화합물은 비-암성 질환, 예를 들어 건선 및 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염의 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 있어 항증식성 효과 발생에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 면에 따라, 항증식성 효과 발생을 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 본원에서 상기에 정의한 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 온혈 동물, 예를 들어 인간의 항증식성 효과 발생 방법이 제공된다.

HER1, HER2 및 HER4 키나제를 억제하는 능력에 의해, 본 발명의 화합물은 건선 및 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 사용할 수 있다. HER1 수용체 키나제는 두경부암, 전립선암, 비-소형 세포 폐암, 직장결장암 및 유방암을 비롯한 많은 충실성 종양에서 발현되고 활성화되는 것으로 나타났다. 유사하게, HER2 수용체 키나제는 유방암, 난소암, 폐암 및 위암에서 과발현되는 것으로 나타났다. 과다한 HER2 수용체를 하향조절하거나 또는 HER1 수용체에 의한 신호 전달을 억제하는 단일클론 항체는 전임상 및 임상 연구에서 항종양 효능을 나타내었다. 따라서, HER1 및 HER2 키나제의 억제제는 상기 2종의 수용체 중 하나로부터의 신호 전달에 의존하는 종양 치료에 효능을 나타낼 것으로 기대된다. 또한, 이들 화합물은 HER 수용체 이종이량체 신호 전달에 의존하는 종양 억제에 효능을 나타낼 것이다. 이들 화합물은 단일 제제 또는 다른 화학요법제, 예를 들어 탁솔 (Taxol), 아드리아마이신 및 시스플라틴과의 조합물로서 효과를 나타낼 것으로 기대된다. HER1 및 HER2 신호 전달은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인터루킨 8 (IL8)과 같은 혈관형성 인자의 발현을 조절하는 것으로 나타났기 때문에, 상기 화합물은 종양 세포 증식 및 생존을 억제하는 것에 더하여 혈관형성을 억제함으로써 항종양 효능을 가질 것으로 기대된다. HER2 수용체는 류마티스성 관절염의 윤활 세포의 과도증식에 관여하는 것으로 나타나, 염증성 질환 상태의 혈관형성 성분에 기여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 기재된 억제제는 류마티스성 관절염 치료에 효능이 있을 것으로 기대된다. 또한, 상기 화합물은 HER1를 억제하는 능력을 가짐으로써 항혈관형성제로서의 그의 용도가 더 추가된다. 문헌 [Schlessinger J., "Cell signaling by receptor tyrosine kinase", Cell 103 (2), p. 211-225 (2000)]; [Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999)]; [Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000)]; 및 [Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum. 44(2), p. 260-265 (2001)]와 그에 인용된 참고 문헌을 참조한다.

본원에서 상기에 정의한 항증식성 치료는 단독 치료요법으로서 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가로 1종 이상의 다른 물질 및(또는) 치료를 포함할 수 있다. 이러한 합동 치료는 개개의 치료 성분의 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 및 세포독성제 및 치료 (방사능 포함)와의 조합에도 유용할 수 있다. 고정 투여량으로서 제제화되는 경우, 이러한 조합물에는 하기에 기재되는 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 인가된 투여량 범위 내의 다른 제약학적 활성 제제가 사용된다. 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제 및 치료 (조합 제제가 부적절한 경우 방사능 포함)와 함께 순차적으로 사용할 수 있다.

의학 종양학 분야에서는, 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하여 각각의 암 환자를 치료하는 것이 통상적 관례이다. 의학 종양학에서, 본원에서 상기에 기재한 항증식성 치료에 추가되는 상기 합동 치료의 다른 성분(들)은, 외과치료, 방사선치료 및 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법은

(i) 상기에 정의한 것과 상이한 기전에 의해 작용하는 항혈관형성제 (예를 들어, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 안지오스타틴, 라족신);

(ii) 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스테론제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항호르몬제, 항프로게스테론제, 항안드로겐제 (예를 들어, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제의 억제제 (예를 들어, 피나스테라이드), 파네실트란스퍼라제 억제제, 항침입제 (예를 들어, 마리마스테트 등의 메탈로프로테이나제 억제제 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제) 및 성장 인자 기능 억제제 (여기서, 성장 인자로는 예를 들어 EGF, FGF, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 포함되며, 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 아바스틴 (Avastin (등록상표)) (베바시주마브) 및 에르비툭스 (Erbitux (등록상표)) (세툭시마브); 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제 및 인슐린 성장 수용체의 억제제가 포함됨) 등의 세포증식 억제제; 및

(iii) 항증식성/항종양성 약물, 및 의학 종양학에서 사용되는 그의 조합물, 예를 들어 항대사제 (예를 들어, 메토트렉세이트 등의 엽산길항제 (antifolate), 5-플루오로우라실 등의 플루오로피리미딘, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 삽입 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라시클린, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 빈플루닌과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 (Taxol (등록상표)) (파클리탁셀), 탁소테레 (Taxotere (등록상표)) (도세탁셀)와 같은 탁소이드 및 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리드 유사체 및 엘루테로빈 유사체 등의 새로운 미생물관 제제); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸); 세포 순환 억제제 (예를 들어, 플라보피리돌); 생물학적 반응 조절제 및 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨카데 (Velcade (등록상표)) (보르테조미브)

의 3개의 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다.

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 그의 항증식성 효과로 인해 흥미롭다. 이러한 본 발명의 화합물은 암, 건선 및 류마티스성 관절염을 비롯한 폭넓은 범위의 질환 상태에 유용할 것으로 기대된다.

보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기의 암을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 각종 암 치료에 유용하다.

- 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암 (소형 세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암 (편평세포 암종 포함) 등의 암종

- 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원 종양

- 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 비롯한 중추 및 말초 신경계 종양; 및

- 흑색종, 생식세포종, 기형암종 및 골육종을 비롯한 기타 종양.

일반적으로 세포 증식 조절에서 키나제의 핵심적 역할로 인해, 억제제는 비정상적 세포 증식, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족샘종 폴립증, 신경섬유종증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 외과술에 따른 혈관재협착증, 비대 흉터 형성 및 염증성 장 질환을 특징으로 하는 임의의 질환 진행의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식 억제제로서 작용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 티로신 키나제 활성의 높은 발생 빈도를 갖는 종양, 예를 들어 결장, 폐 및 췌장 종양 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물의 조성물 (또는 조합물)을 투여함으로써 포유류 숙주의 종양 발육이 저하된다.

또한, 화학식 I의 화합물은 암 외에도 HER1 (EGF 수용체), HER2 또는 HER4와 같은 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로에 관련될 수 있는 다른 질환 치료에 유용하다.

활성 성분을 함유한 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 산제 또는 과립, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제로서 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 제약 조성물을 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 품격있고, 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 약물의 불쾌한 맛을 차폐하거나 또는 붕괴를 지연하고, 위장관에서 흡수하고, 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스, 또는 시간 지연 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 사용될 수 있다.

경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과의 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과의 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 아라키스유 (arachis oil), 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기한 감미제, 및 향미제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 언급한 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와의 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼제는 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수도 있다.

시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형제는 점활제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수도 있다.

제약 조성물은 멸균 주사가능 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.

멸균 주사가능 제제는 활성 성분이 유상에서 용해되는 멸균 주사가능 수중유 미세에멀젼일 수도 있다. 예를 들어, 활성 성분은 대두유 및 레시틴의 혼합물에 먼저 용해될 수 있다. 이어서, 오일 용액이 물 및 글리세롤 혼합물에 도입되고, 프로세싱되어 미세에멀젼이 형성된다.

주사가능 용액 또는 미세에멀젼은 국소 일시 주사에 의해 환자 혈류 내로 도입될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 미세에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 이러한 장치의 예에는 델테크 (Deltec) CADD-PLUS. TM. 모델 5400 정맥내 펌프가 있다.

제약 조성물은 근육내 및 피하 투여용 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 이들 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하며 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 무독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 블렌드 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하며 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사가능 제제에 용도가 있다.

화학식 I의 화합물은 약물을 직장 투여하기 위해 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 유리하는, 적합한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린 처리된 젤라틴, 수소화된 식물성유, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.

국소 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유한 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다 (본원의 목적을 위해, 국소 적용은 구강 세척제 및 가글제를 포함할 것임).

본 발명을 위한 화합물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 또는 당업자에게 잘 공지되어 있는 경피 피부 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 물론 투여 처방 전체에 걸쳐 간헐적보다는 연속적 투여일 것이다. 본 발명의 화합물은 좌제 사용 베이스, 예컨대 코코아 버터, 글리세린 처리된 젤라틴, 수소화된 식물성유, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르로서 전달될 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물이 인간 대상체 내로 투여되는 경우에, 일일 투여량은 처방하는 의사에 의해 연령, 체중, 성별 및 개별 환자의 반응, 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 일반적으로 다른 투여량으로 보통 결정될 것이다.

고정 투여량으로서 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 상기 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 공인된 투여량 범위 내의 다른 제약상 활성제 또는 처치를 사용한다. 화학식 I의 화합물은 조합 제제가 부적절한 경우에 공지된 항암 또는 세포독성제와 함께 연속적으로 투여될 수도 있다. 본 발명은 투여의 순서로 제한되지 않는데; 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제(들)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.

화합물은 단일 투여 또는 2 내지 4회 분리된 투여로서 약 0.05 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 100 mg/kg/일 미만의 투여량 범위로 투여될 수 있다.

생물학적 분석

HER1, HER2 또는 HER4 키나제 분석 :

관심있는 화합물을 20 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MnCl₂, 0.5 mM 디티오트레이톨, 소혈청 알부민 0.1 mg/mL, 폴리(glu/tyr, 4:1) 0.1 mg/mL, 1 μM ATP 및 4 μCi/mL [γ-³³P]ATP를 함유하는 키나제 완충액 중에서 분석하였다. 폴리(glu/tyr, 4:1)은 인 수용체로서 작용하는 합성 중합체로, 시그마 케미칼즈 (Sigma Chemicals)로부터 구입하였다. 효소를 가하여 키나제 반응을 개시하고, 반응 혼합물을 26 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. EDTA를 50 mM까지 첨가하여 반응을 종결시키고, 트리클로로아세트산을 5％까지 가하여 단백질을 침전시켰다. 침전된 단백질을 패커드 유니필터 (Packard Unifilter) 플레이트 상에서 여과 회수하고, 혼입된 방사능의 양을 탑카운트 (Topcount) 섬광 카운터로 측정하였다.

재조합 HER1 및 HER4를 제조하기 위해, 수용체의 세포질 서열을 GST 융합 단백질로서 곤충 세포에서 발현시키고, 친화 크로마토그래피로 정제하였다. HER2의 세포질 서열을 베큘로바이러스 발현 벡터 pBlueBac4 (인비트로겐)로 서브클로닝하고, 태그되지 않은 단백질로서 곤충 세포에서 발현시켰다. 재조합 단백질을 이온교환 크로마토그래피로 부분 정제하였다.

본 발명의 화합물은 0.001 내지 25 μM의 IC_5O 값으로 HER1, HER2 및 HER4 키나제를 억제하였다. 바람직한 화합물의 IC₅₀ 값은 0.001 내지 5.0 μM이었다. 보다 바람직한 화합물의 IC₅₀ 값은 0.001 내지 1.0 μM이었다. 가장 바람직한 화합물의 IC₅₀ 값은 0.001 내지 0.1 μM이었다.

HERG 칼륨 채널 분석을 사용하여 HERG 활성에 대해 화합물을 스크리닝할 수 있다 (문헌 [Caballero R, et al., Direct Effects of Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, Vol.59, No.4, pp. 825-36, 2001] 참조). 따라서, 바람직한 화합물은 보다 낮은 HERG 분석 활성을 갖는다.

제조 방법

일반적으로 화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있고, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 추가의 제법 정보는 본원에 참고로서 인용된 공동 계류 중인 2000년 5월 18일자 미국 특허 출원 제09/573,829호 및 PCT 국제 출원 공개된 국제 공개 WO 00/71129호에서 찾아볼 수 있다.

여기서, E¹, E²는 에스테르기이고, X¹은 할로겐이다.

단계 1

반응식 1의 제1 단계는 3-알킬-1H-피롤-2,4-디카르복실산 에스테르 i (문헌 [T. D. Lash et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671] 참조)를 무수 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 중의 칼륨 t-부톡시드 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후, 아민화 시약, 예를 들어 O-(2,4-디니트로-페닐)-히드록실아민 (문헌 [T. Sheradsky, J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 413] 참조) 또는 클로라민 (문헌 [I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1971, 820] 참조)으로 처리하여 피롤릴아민 ii를 수득함으로써 달성된다.

단계 2

피롤릴아민 ii를 과량의 포름아미드와 가열하여 피롤로트리아지논 iii을 수득한다.

단계 3

화합물 iii을 적절한 옥시할로겐화인과 가열하여 4-할로-피롤로트리아진 iv로 전환시킨다. 예를 들어, 화합물 iii을 옥시염화인과 가열하여 4-클로로-피롤로트리아진을 수득한다. 4-할로-피롤로트리아진 iv을 하기 반응식 2에 약술한 바와 같이 화합물 x로 전환시킬 수 있다.

여기서, E²는 에스테르이고, X¹은 할로겐이다.

단계 1

5-니트로인다졸 v를 알킬화시켜 인다졸 vi를 수득할 수 있다. 이는 각종 조건 하에, 예를 들어 DMF 중의 화합물 v, 탄산칼륨, 및 적절한 알킬화제의 혼합물을 가열함으로써 달성될 수 있다.

단계 2

니트로인다졸 vi를 표준 조건, 예컨대 에탄올 중의 탄소상 5％ 백금 상에서 화합물 vi의 수소화로 상응하는 아미노인다졸 vii로 환원시킨다.

단계 3

5-아미노-인다졸 유도체 vii를 아세토니트릴과 같은 용매 중의 NaHCO₃ 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 실온에서 4-할로-피롤로트리아진 iv로 처리하여 커플링된 생성물 viii을 수득한다. 또한, 염기의 부재 하에 화합물 vi을 5-아미노-인다졸 유도체와 가열하여 화합물 viii을 수득할 수 있다.

단계 4

카르복실산 에스테르 viii를 염기, 예컨대 LiOH의 수용액으로 처리함으로써 비누화시키고, 이어서 산, 예컨대 HCl로 처리함으로써 산화시켜 카르복실산 ix를 수득할 수 있다.

단계 5

최종 생성물 x로의 카르복실산 ix의 전환은 각종 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 ix를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 아지드, 예컨대 디페닐포스포르아지데이트로 처리함으로써 쿠르티우스 전위를 통해 상응하는 이소시아네이트로 전환시킬 수 있다. 중간체 이소시아네이트를 이어서 적절한 친핵체, 예컨대 알콜 또는 아민으로 포착하여 상응하는 우레아 또는 우레탄 x를 수득한다.

또한, 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 특히, 하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법을 제공한다.

이하에서, 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 실시예에 의해 본 발명을 더 설명한다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. "HPLC 체류 시간 (Rt)"은 하기 조건하에 얻어진 HPLC 체류 시간이다: 하이퍼실 (Hypersil) C18 BDS 컬럼, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 탐지 파장 254 nm, 및 유속 1 mL/분. 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산의 90％, 10％ 아세토니트릴 (개시) 내지 100％ 아세토니트릴 (15 분에 걸쳐), 이어서 5 분 동안의 100％ 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하였다. YMC 컬럼 HPLC의 경우에, 모든 구배는 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H₂O, 0.1％ TFA)로 시작하고, 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H₂O, 0.1％ TFA)로 종결된다. UV 검출은 항상 220 nM로 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼을 달리 나타내지 않는 한 CDCl₃ 중에서 브루커 (Bruker) 300 M Hz 분광계 상에서 실온에서 기록하고, 테트라메틸실란을 내부 기준물로서 사용하였다. 광학 회전을 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 편광계를 사용하여 측정하였다. 융점을 바른스테아드 테르몰린 (Barnstead Thermolyne) MelTemp II 융점 기기 상에서 측정하고, 보정하지 않았다.

이들 실시예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것이며, 본원에 첨부된 청구의 범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 다른 실시양태도 가능하다는 것을 이해하여야 한다.

실시예 1

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르

A. 1-벤질-5-니트로인다졸.

12 L 3목 둥근 바닥 플라스크를 DMF (2L), 5-니트로인다졸 (200 g, 1.22 mol) 및 탄산칼륨 (186 g, 1.35 mol)으로 충전하였다. 벤질 브로마이드 (230 g, 1.35 mol)를 이어서 교반 현탁액에 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 일단 첨가를 완료하면, 혼합물을 75 ℃로 추가로 8 시간 동안 가열하고, 반응을 TLC (SiO₂, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 모니터링하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 (2L)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 고형물을 여과해내고, 45 ℃ 및 5mm Hg 진공에서 48 시간 동안 건조시켰다. 이는 HPLC 분석 (R_t 1-벤질 = 14.9 분, R_t 2-벤질 =14.1 분)으로 측정하여 1- 및 2-벤질-5-니트로인다졸의 혼합물 (1.25:1) 424 g을 수득하였다. 이 물질을 이어서 4개의 대략 100 g 배치로 나누고, 각각의 배치를 아세톤 (470 mL)에 용해하였다. 물 (156 mL)을 이어서 규칙적인 스트림으로서 서서히 첨가하였다. 실온에서 추가 1 시간 동안 교반한 후에, 생성된 고형물을 여과해내고, 진공 건조시켰다. 이 프로세싱으로 1-벤질-5-니트로인다졸의 합해진 총량 126 g (41％)을 수득하고, 이는 HPLC 분석에 의해 92.1％ 순도이었으며, 주요 오염물은 2-벤질 유도체이었다.

B. 5-아미노-1-벤질인다졸

500 mL 파르 (Parr) 수소화기 병을 1-벤질-5-니트로인다졸 (30.4 g, 120 mmol), 무수 에탄올 (240 mL) 및 탄소상 5％ 백금 (1.5 g, 50 ％습윤)으로 충전하였다. 병을 파르 수소화 기기 상에 두고, 병을 수소 50 psi로 압력을 가하고, 병을 수소 흡수가 중지될 때까지 진탕하였다. 병의 함유물을 이어서 1 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 대략 60 ℃로 질소하에 가온하고, 신속하게 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (100 mL)로 세척하였다. 물 (250 mL)을 이어서 여액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 4 시간 동안 빙조에서 교반하였다. 생성된 고형물을 여과로 단리하고, 고형물을 1 시간 동안 펌프 상에서 건조시켰다. 3회의 추가 환원 작업을 동일한 조건하에 수행하였다. 물질의 4개의 분리된 배치를 이어서 합하여 조 물질 87.4 g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (900 mL)로부터 재결정화시켰다. 여과 및 감압 (1 mmHg)하에 건조시켜 표제 화합물 65.0 g (59％)을 연황색 고형물로서 수득하였다.

C. 메틸 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트

1 L 둥근 바닥 플라스크를 메틸 5-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (25.0 g, 113 mmol), 톨루엔 (375 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (11.8 g, 91.6 mmol)으로 충전하였다. 옥시염화인 (20.7 g, 135 mmol)을 이어서 실온에서 적가하였다 (발열성). 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 100 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. HPLC에 의한 분취물의 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다 (R_t 출발 물질 = 10.6 분, R_t 생성물 =15.2 분). 반응물을 이어서 냉각시키고, 서서히 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 mL), 톨루엔 (500 mL) 및 빙수 (350 mL)의 혼합물에 부었다. 30 분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 황산나트륨 상의 건조, 여과 및 농축으로 조 메틸 4-클로로-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 30.5 g (> 100％)을 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴 (800 mL)에 용해하고, 용액을 2 L 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 (15.1 g, 180 mmol) 및 5-아미노-1-벤질인다졸 (27.8 g, 124 mmol), 이어서 추가 아세토니트릴 (400 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후의 HPLC 분석은 대략 17％의 출발 인다졸이 잔존한다는 것을 나타냈다. 혼합물을 이어서 환류로 1 시간 동안 가열한 후에, 단지 5％의 출발 인다졸이 잔존하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (800 mL)와 물 (300 mL) 사이에서 분배하였다. 더 낮은 유기층을 분리하고, 추가로 물 (300 mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상의 건조, 여과 및 감압하의 농축으로 메틸 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 51.3 g (100％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

D. 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산

메틸 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (51.3 g, 0.12 mol)를 THF (750 mL)에 용해하고, 용액을 환류 응축기를 장착한 2 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 메탄올 (250 mL)을 이어서 플라스크에 첨가하고, 이어서 물 (300 mL) 중의 수산화리튬 1수화물 (60.8 g, 1.45 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 이어서 환류로 20 시간 동안 가열하였다. 이 후에, 혼합물의 HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 이어서 냉각시키고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물 (200 mL)을 이어서 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 염산 (2N)을 pH 3-4가 얻어질 때까지 수용액에 이어서 첨가하였다. 이 결과, 두꺼운 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과해냈다. 필터 케이크를 이어서 에틸 에테르 (1 L)에서 슬러리화시키고, 재여과하고, 건조시켜 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 29.2 g을 수득하였다. 여액을 원래 에틸 아세테이트 추출물과 합하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에테르 및 에틸 아세테이트 (500 mL)의 혼합물 (2:1)의 연화, 이어서 여과 및 건조에 의한 잔류물의 정제는 추가로 목적하는 산 13.4 g을 수득하였다. 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산의 합한 총수율은 42.6 g (86％)이고, 물질의 HPLC 순도는 98.2％이었다.

E. (S)-(+)-N-벤질세린

이 물질을 문헌 [Brown, G.R.; Foubister, A.J.; Wright, B. J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577]에 보고된 방법으로 제조하였다.

5 L 3목 둥근 바닥 플라스크를 L-세린 (313 g, 3.0 mol) 및 2N 수산화나트륨 용액 (1.5 L)으로 충전하였다. 교반을 시작하고, 벤즈알데히드 (322.4 g, 3.0 mol)를 첨가하였다. 실온에서 15 분 후에, 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (35.0 g, 0.93 mol)을 온도가 10 ℃ 미만으로 유도되도록 소량씩 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 용액을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 벤즈알데히드 (322.4 g, 3.0 mol)의 제2 부를 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (35.0 g, 0.93 mol)을 온도를 10 ℃ 미만으로 다시 유지하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (1 L)를 첨가하고, 용액을 5-10 분 교반하고, 에테르 층을 분리하였다. 수층의 pH를 이어서 37％ 염산으로 pH 6으로 조정하였다. 생성된 고형물의 여과 및 물로부터의 습윤 케이크의 재결정화로 45 ℃에서 밤새 건조시킨 후에 (S)-(+)-N-벤질세린 230 g (40％)을 수득하였다.

F. (S)-(+)-4-벤질모르폴린-5-온-3-카르복실산의 제조

이 물질을 문헌 [Brown, G.R.; Foubister, A.J.; Wright, B. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2577]에 보고된 방법에 의해 제조하였다.

5 L 3목 둥근 바닥 플라스크를 (S)-(+)-N-벤질세린 (229 g, 1.17 mol), 수산화나트륨 (58.7 g, 1.47 mol), 및 물 (1 L)로 충전하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (170.4 g, 1.5 mol)를 온도가 4 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각조를 이어서 제거하고, 30％ 수산화나트륨 (350 mL)의 용액을 첨가하였다. 발열 반응을 관찰하였고, 반응 온도가 29 ℃에 도달하였다. 반응 혼합물을 추가로 33 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, pH 1로 37％ 염산으로 산성화시킨 결과, 두꺼운 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 단리하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 (1 L)로 슬러리화시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 고형물을 건조시켜 (S)-(+)-4-벤질모르폴린-5-온-3-카르복실산 68.1 g (25％)을 결정질 백색 고형물로서 수득하였다.

G. (R)-(-)-4-벤질-3-히드록시메틸모르폴린 히드로클로라이드

5 L 3목 플라스크를 (S)-(+)-4-벤질모르폴린-5-온-3-카르복실산 (102 g, 0.43 mol), 트리에틸아민 (53.3 g, 0.53 mol) 및 THF (1.0 L)로 충전하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, THF (1.6 L, 3.20 mol) 중의 보란 디메틸 술피드 복합체의 2M 용액을 반응 플라스크에 적가하였다. 반응물이 초기에 12 ℃로 발열되고, 갑작스런 비등을 관찰하였다. 일단 대략 300 mL의 용액을 첨가하면, 온도가 6 ℃에서 안정화되고, 비등이 중지되었다. 온도를 5 내지 6 ℃에서 유지하며 잔존 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 이어서 실온으로 가온하고, 환류시켰다. 환류에서 6 시간 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 얼음/염 욕조에 두었다. 물 (600 mL)을 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 갑작스런 비등을 다시 관찰하였다. 반응 용액을 이어서 농축하고, 수산화나트륨 (1 L)의 2N 용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에탄올 (2 L)에 용해하고, 37％ 염산 (200 mL)을 서서히 첨가하였다. 산을 첨가한 결과, 45 ℃로 발열되고, 갑작스런 비등을 관찰하였다. 대략 10 분 동안 교반한 후에, 백색 침전물 형성이 시작되었다. 혼합물을 4 ℃에서 3 시간 동안 냉각시키고, 고형물을 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (50 mL)로 세척하고, 이어서 진공하에 밤새 건조시켰다. 이에 의해 (R)-(-)-4-벤질-3-히드록시메틸모르폴린 히드로클로라이드 78.7 g (76％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

H. (R)-(-)-3-히드록시메틸모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

(S)-(-)-4-벤질-3-히드록시메틸모르폴린 히드로클로라이드 (35.0 g, 0.144 mol)를 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 2N 수산화나트륨 용액 (200 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 신속하게 15 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 이어서 분리하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하였다. 500 mL 파르 플라스크를 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (32.0 g, 0.151 mol) 및 상기 여액으로 충전하였다. 플라스크를 이어서 질소로 퍼징하고, 탄소상 팔라듐 (1.50 g, 50 ％습윤, 5％ 팔라듐)을 첨가하였다. 흡수가 중지될 때까지 (2 내지 3 시간) 혼합물을 이어서 수소 45 psi에서 수소화시켰다. 셀라이트 패드를 통해 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 (R)-(-)-3-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 정량적 수율로 수득하였다. 이 물질의 ¹H NMR 분석은 대략 5％ 디-tert-부틸 디카르보네이트의 존재를 나타냈다. 이 불순도가 추후 화학적 성질에 영향을 미치는 것으로 나타나지는 않았고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.

(S)-(+)-3-히드록시메틸모르폴린-4-카르복실산 ter-부틸 에스테르를 D-세린으로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고형물로서 수득하였다.

I. 3-[[[[[5-에틸-4-[[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조

500 mL 둥근 바닥 플라스크를 디옥산 (200 mL), 4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-5-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (14.6 g, 35.5 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (12.1 g, 41.8 mmol), 트리에틸아민 (4.40 g, 43.0 mmol.) 및 분말 4Å 분자 체 (50 g)로 충전하고, 생성된 현탁액을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 온도를 이어서 80 ℃로 상승시키고, tert-부틸 (R)-(-)-3-히드록시-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (15.1 g, 67.7 mmol)를 첨가하였다. 가열을 추가 4 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 이어서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 3-[[[[[5-에틸-4-[[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3)-1,1-디메틸에틸 에스테르 14.0 g (63％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

J. [5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르, 모노히드로클로라이드의 제조

3-[[[[[5-에틸-4-[[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르 (14.0 g, 22.3 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (250 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (40 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 탄산나트륨을 첨가함으로써 중화시켰다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여액을 여과 및 농축하여 [5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 11.4 g을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 재용해하고, 에테르 (21.7 mL, 21.7 mmol) 중의 1M 염산으로 처리하였다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 고진공 (0.5 mmHg)하에 밤새 잔류물을 건조시켜 [5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 히드로클로라이드 11.6 g (92％)을 회백색 고형물로서 수득하였다.

하기 표 1에 나타낸 화합물을 실시예 1에 약술한 일반 방법으로 합성하였다.

달리 나타내지 않는 한, HPLC 체류 시간을 하기와 같이 측정하였다. 하이퍼실 BDS C18 컬럼, 15 분 구배 시간. ¹YMC TurboPack Pro 컬럼, 2 분 구배. ²YMC S5 ODS 컬럼, 4 분 구배. ³YMC Xterra ODS, 2 분 구배. ⁴YMC ODS-A C18 컬럼, 2 분 구배. ⁵YMC C18 S5 컬럼, 2 분 구배. "^*"로 표시한 MS 데이타는 [M+2H]이었다.

R이 표에 정의된 바와 같은 하기 화합물을 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하였다.

달리 나타내지 않는 한, HPLC 체류 시간을 하기와 같이 측정하였다. 하이퍼실 BDS C18 컬럼, 15 분 구배 시간. ¹YMC TurboPack Pro 컬럼, 2 분 구배. ²YMC S5 ODS 컬럼, 4 분 구배. ³YMC Xterra ODS, 2 분 구배. ⁴YMC ODS-A C18 컬럼, 2 분 구배. ⁵YMC C18 S5 컬럼, 2 분 구배.

에틸 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트를 사용하며 실시예 1에 기재된 방법으로 R²가 하기 표 3에 정의된 바와 같은 하기 화합물을 제조하였다.

하기 화합물을 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하였다.

일부 중간체의 제조에 사용된 일반 방법을 하기에 약술한다.

실시예 174

방법 A: (R)-(+)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

100 mL 둥근 바닥 플라스크를 (R)-(+)-3-피페리디놀 히드로클로라이드 (0.52 g, 3.77 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.99 g, 4.53 mmol) 및 CH₂Cl₂ (15 mL)로 충전하였다. 트리에틸아민 (1.09 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.76 g (100％)을 연갈색 오일로서 수득하였다.

상기 방법을 사용하여 하기 유도체를 상응하는 상업적으로 입수가능한 아미노-알콜로부터 합성하였다: (2-히드록시-1,1-디메틸에틸) 카르밤산 tert-부틸 에스테르

방법 B: 트랜스-4-히드록시시클로헥실카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조.

1 L 둥근 바닥 플라스크를 트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (25.0 g, 0.17 mol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (40.8 g, 0.19 mol), 및 수산화나트륨 (20.1 g, 0.05 mol)으로 충전하였다. 물 (250 mL) 및 1,4-디옥산 (250 mL)을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 4 시간 동안 교반한 후에, 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 (750 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 600 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 4-히드록시시클로헥실카르밤산 tert-부틸 에스테르 30.6 g (74％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

상기 방법을 사용하여 하기 유도체를 상응하는 상업적으로 입수가능한 아미노-알콜로부터 합성하였다:

4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.

방법 C: 2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시메틸피페리딘 (1.0 g, 8.7 mmol), 중탄산나트륨 (1.24 g, 14.8 mmol) 및 디옥산 및 물의 용액 (1:1) 15 mL를 첨가하였다. 이 용액을 신속하게 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.84 g, 13 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 물 50 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 농축하여 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 이어서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 2-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert부틸 에스테르 1.56 g (84％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

3-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

주어진 문헌의 방법을 통해 하기 알콜을 합성하였다 (이들 문헌 모두는 본원에 참고로 인용됨).

1-이미다졸에탄올 및 1-피라졸에탄올: 문헌 [Banfi, A.; Sala, A.; Soresinetti, P.A.; Russo, G.J. Heferocyclic Chem. 1990, 27, 215].

4-메틸-1-피페라진에탄올: 문헌 [Cymerman-Craig, J.; Harrison, R.J.; Tate, M.E.; Thorp, R.H.; Ladd, R. Aust. J Chem. 1956, 9 89].

4-모르폴린프로판올: 문헌 [Chini, M.; Crotti, P.; Favero, L.; Macchia, F. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 761].

2-(2-히드록시에틸)이미다졸: 문헌 [Lawson, J. Keith, J.R. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3398].

[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르: 문헌 [Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem. 2000, 43, 475].

(S)-2-히드록시메틸모르폴린 및 (R)-2-히드록시메틸모르폴린: 문헌 [Berg, S.; Larsson, L.; Renyi, L.; Ross, S.B.; Thorberg, S.; Thorell-Svantesson, G. J. Med. Chem. 1998, 41, 1934]. 이들 아미노-알콜을 상기 방법 A에 의해 (S)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다.

시스-4-아미노-4-메틸시클로헥산올: 문헌 [Gelotte, K.O.; Surrey, A.R. U.S. Patent 3,895.036, 1975]. 이 아미노-알콜을 상기 방법 A에 의해 4-히드록시-1-메틸시클로헥실카르밤산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다.

4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 문헌 [Egbertson, M.S.; Chang, C.T.-C., Duggan, M.E.; Gould, R.J.; Halczenko, W.; Hartman, G.D.; Laswell, W.L.; Jynch, J.J.; Lynch, R.J.; Manno, P.D.; Naylor, A.M.; Prugh, J.D.; Ramkit, D.R.; Sitko, G.R.; Smith, R.S.; Turchi, L.M.; Zhang, G. J. Med. Chem. 1994, 37, 2537].

1-(2-히드록시에틸)-1,2,4-트리아졸: 문헌 [Aisworth, C.; Jones, R.G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621].

2-히드록시메틸-1-메틸이미다졸: 문헌 [Hay, M.P.; Wilson, W.R.; Denny, W.A. Tetrahedron 2000, 56, 645].

(R)-3-히드록시메틸피롤리딘 및 (S)-3-히드록시메틸피롤리딘: 문헌 [Culbertson, T.P.; Domagala, J.M.; Nichols, J.B.; Priebe, S.; Skeean, R.W. J. Med. Chem. 1987, 30, 1715]. 이들 아미노-알콜을 (R)-3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (S)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 상기 방법 A에 의해 전환시켰다.

(S)-(-)-3-히드록시피페리딘: 문헌 [Olsen, R.K.; Bhat, K.L.; Wardle, R.B.; Hennen, W.J.; Kini, G.D. J. Org Chem. 1985, 50, 896]. 이 아미노-알콜을 (S)-(-)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 상기 방법 A에 의해 전환시켰다.

실시예 1, 92, 136 내지 144, 157, 162 및 163에 개시된 화합물을 제조하기 위해 하기에 약술한 일반 방법을 사용할 수 있다.

실시예 175

A. N-벤질-세린의 제조

A

반응 용기에 고체 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1 당량)를 첨가하였다. 메탄올 (2.85 부피)을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 온도를 14 내지 18 ℃에서 유지하며 트리에틸아민 (1 당량)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 온도를 11 내지 15 ℃에서 유지하며 벤즈알데히드 (1 당량)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 8 내지 12 ℃에서 유지하였다. 온도를 10 내지 20 ℃에서 유지하며 고체 수소화붕소나트륨 (4 당량)을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 14 내지 16 ℃에서 유지하였다. 별도의 플라스크에서, 메탄올 (1.15 부피) 및 물 (1.72 부피)을 첨가하였다. 물 (3 당량) 중의 수산화나트륨 (50 중량/중량％)을 첨가하고, 생성된 용액을 15 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 16 내지 22 ℃로 유지하며 쉬프 (Schiff) 염기를 이 혼합물로 1 시간에 걸쳐 옮겼다. 온도를 15 내지 25 ℃로 유지하며 물 (1.72 부피)을 첨가하고, 이어서 물 중의 진한 HCl (12.2 M) (2.67 당량)을 첨가하여 pH 9.5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 2부의 물 (0.58 부피)로 세척하였다. 합한 수성 부분을 에틸 아세테이트 (5.75 부피)로 2회 세척하였다. 혼합물을 25 내지 15 ℃로 냉각시키고, 온도를 17 내지 22 ℃로 유지하며 혼합물이 pH 6.5에 도달할 때까지 물 중의 진한 HCl (12.2 M) (0.89 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25 시간 동안 5 ℃에서 유지하고, 이어서 고형물을 필터 깔대기 상에 수집하였다. 필터 케이크를 2부의 물 (1.43 부피) 및 2부의 헵탄 (1.43 부피)으로 세척하였다. 습윤 고형물을 건조 트레이로 옮기고, 45 ℃에서 21 시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다.

B. 화합물 B의 제조

B

반응기에 N-벤질-세린 (1 당량) 및 THF (6.1 부피)를 충전하였다. 생성된 용액을 0±5 ℃로 냉각시키고, 물 (6.1 부피) 중의 탄산칼륨 (3 당량)의 예비 냉각된 용액 (0 내지 5 ℃)을 첨가하였다. 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 클로로아세틸 클로라이드 (1.4 당량)를 이어서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 2상의 반응 혼합물을 대략 30 분 동안 0±5 ℃에서 숙성시켰다. 숙성 후에, 혼합물을 HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. 잔존 N-벤질-세린이 6 면적％ 초과로 나타나는 경우에, 추가 클로로아세틸 클로라이드를 하기 방식에 따라 첨가하였다: 매 10 면적％ N-벤질-세린에 대해, 0.12-0.15 당량의 클로로아세틸 클로라이드를 첨가한다. 추가 클로로아세틸 클로라이드 충전이 필요한 경우에, 혼합물을 충전 후에 추가 30 분 동안 숙성시키고, 재샘플링한다. 일단 반응 완료 사항이 충족되면, 일정하게 pH 13.5 초과로 남을 때까지 내부 온도를 5 내지 10 ℃를 유지하며 50 중량％ 수산화나트륨을 충전한다. 반응은 HPLC 분석이 1 면적％ 미만 (합함)의 중간체를 나타내는 경우에 완료된 것으로 추정하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 헵탄 (2 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 신속하게 10 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 제거하고, 부유한 수상을 헵탄 (3 부피)으로 다시 처리하였다. 급속하게 10 분 교반한 후에, 상을 정치시키고, 유기상을 제거하였다. 부유한 수성부를 -5 내지 0 ℃로 냉각시키고, pH 2 미만이 될 때까지 배치 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하며 37 중량％ 염산 (수성)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -10 내지 0 ℃에서 최소 4 시간 동안 유지하였다. 슬러리를 이어서 여과하고, 예비냉각된 (3 내지 7 ℃) 물 (2 x 4.6 부피)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공에서 40 내지 45 ℃에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.

C. (4-벤질-모르폴린-3-일)]-메탄올 히드로클로라이드의 제조

C

무수 THF (16 부피) 중의 화합물 B (1 당량)의 교반 혼합물에 질소하에 트리에틸 아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 이 혼합물에 보란-메틸 술피드 복합체 (7.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 5.5 시간 동안 완만하게 환류시켰다 (65 ℃). 혼합물을 냉각시키고, MeOH (1.39 부피)를 서서히 첨가하였다. 첨가 동안 내부 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물에 물 (4.2 부피)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 2N 수성 수산화나트륨 (4.6 당량) 및 물 (1.8 부피)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 7 부피)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 20％ 수성 염화나트륨 용액 (4.2 부피)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 이어서 진공에서 농축하여 조 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (10.2 부피) 및 메탄올 (0.5 부피)로 희석하였다. 용액의 pH가 산성화될 때까지 이 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.6 부피)를 적가하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 첨가 동안 배치 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 말미에, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

D. 3-(히드록시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

D

균질화될 때까지 (4-벤질-모르폴린-3-일)]-메탄올 히드로클로라이드 (1 당량), 수성 K₃PO₄ (2.5 당량), 및 EtOAc의 혼합물을 교반하였다. EtOAc 층을 분리하고, 수층을 새로운 EtOAc로 추출하였다. 20 중량％ Pd(OH)₂/C (0.06 당량)를 함유한 플라스크 내로 합한 EtOAc 층을 충전하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 15 psi에서 수소화시켰다. HPLC에 의해 그의 완료를 확인한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성물을 시클로헥산 (7 내지 10 부피)로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.

E. 인다졸의 제조

E

5-니트로 인다졸 (1 당량), 탄산세슘 (1.1 당량) 및 DMF (5 부피)를 70 내지 80 ℃로 가열하였다. 적절한 브로마이드 RCH₂Br (1 당량)을 75 분에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다. 염을 여과하고, 케이크를 DMF (2.7 부피)로 세척하였다. 물 (1.35 내지 1.45 부피)을 15 내지 21 ℃에서 충전함으로써 생성물을 결정화시켰다. 결정 슬러리를 4 시간 동안 두고, 결정을 여과하고, DMF:물 혼합물 (2:1) (2.1 부피), 물 (2 부피) 및 최종적으로 냉각 아세토니트릴:물 혼합물 (3:1) (1.5 부피)로 세척하였다. 습윤 케이크를 45 ℃에서 건조시켜 생성물 E를 수득하였다.

F. 인다졸 아민의 제조

F

인다졸 E (1 당량)를 수소화기에 충전하고, THF (8 부피)를 첨가하고, 15 psi 및 30 내지 40 ℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 ~1 시간 (HPLC에 의해 s.m. < 3％) 동안 유지하고, 25 ℃로 냉각시키고, 결정을 여과하고, THF (0.9 부피)로 세척하였다. 반응 혼합물을 또다른 용기로 옮기고, THF (0.4 부피)로 다시 세정하고, 대기압에서 목적하는 용적 (5.5 부피)으로 증류하고, 헵탄 (15 부피)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 47 내지 60 ℃에서 1 시간에 걸쳐 유지하였다. 슬러리를 1.5 시간에 걸쳐 18 내지 23 ℃로 냉각시켰다. 슬러리를 1 시간 동안 유지하고, 여과하고, THF/헵탄 (1:4, 10 부피)으로 세척하고, 45 ℃의 오븐에서 건조시켰다.

G. 에스테르의 제조

G

3목 플라스크를 5-알킬-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량) 및 무수 톨루엔 (15 부피)으로 충전하였다. POCl₃ (1.2 당량)을 한번에 첨가하고, 이어서 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 디이소프로필에틸아민 (1.1 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 111 ℃로 24 시간 동안 가열하였으며, 약 80 ℃에서 균질화되었다. 2 M MeNH₂/THF (반응 혼합물 10 ㎕, 아세토니트릴 200 ㎕ 중의 MeNH₂/THF 20 ㎕)로 급랭시킨 후에 반응물을 HPLC로 모니터링하였다. 완료시에, 반응물을 -2 ℃로 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하며 H₂O (16 부피) 중의 K₂HPO₄ (4 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -22 ℃에서 교반하였다. 생성된 연한 현탁액을 셀라이트 패드로 여과하고, 층을 분리하였다. 유기층을 H₂O (3 부피) 중의 23.5 중량％ K₂HPO₄, 이어서 물 (2.5 부피)로 세척하였다. 용액을 여과하고, 22 ℃ 내지 58 ℃의 온도 범위로 가열함으로써 농축하고; 톨루엔 대 출발 에스테르의 HPLC 비율이 26 내지 36％가 될 때까지 지속하였다. 반응 혼합물을 58 ℃에서 40-50 ℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액에 인다졸 F (0.988 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 70 내지 80 ℃로 가열하고, HPLC에 의해 완료가 확인될 때까지 이 온도에서 유지하였다. 이를 이어서 55 ℃로 냉각시키고, 이소프로필 알콜 (15.5 부피)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.8 내지 2.2 시간의 기간에 걸쳐 55 ℃ 내지 22 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 냉각 이소프로필 알콜 (5.5 부피)로 세척하고, 진공하에 50 ℃ 미만에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.

H. 산의 제조

H

기계적 교반기를 장착한 플라스크를 에스테르 G (1 당량), THF (4 부피) 및 MeOH (2.5 부피)로 충전하였다. 현탁액을 5 ℃로 냉각시키고, 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하며 50％ NaOH (5.3 당량) 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 60 ℃로 4 시간 동안 가온하고, 이어서 25 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 THF (7 부피)로 충전하고, 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하며 진한 HCl (9.95 당량)을 pH 3이 되게 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 H₂O (3 x 5 부피)로 세척하고, 필터 상에서 1 시간 동안 건조시켰다. 케이크를 헵탄 (1 부피)으로 세척하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.

I. 보호된 카르바메이트의 제조

I

플라스크를 카르복실산 H (1 당량) 및 톨루엔 (15 부피)으로 충전하였다. 잔류수를 공비 증류에 의해 제거하고, 상청액을 수분량에 대해 분석하였다 (KF: < 200 ppm 물). 플라스크를 이어서 3-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.96 당량)로 ~77 ℃에서 충전하였다. 트리에틸 아민 (1.2 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.2 당량)를 77 내지 85 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 냉각시키고, THF (15 부피)로 희석하고, 10％ K₂CO₃ (10 부피), 포화된 NaCl (10 부피) 및 물 (10 부피)로 각각 세척하였다. 풍부한 유기물을 연마 여과하고, 포트 온도가 100 ℃ 초과가 될 때까지 대기압에서 증류하였다. 필요에 따라 톨루엔을 첨가함으로써 최종 용적을 15배 부피로 조정하였다. 혼합물을 80 ℃로 냉각시키고, 물 (1 당량)을 첨가하고, 생성물을 결정화시켰다. 슬러리를 25 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 17 시간 동안 유지하였다. 고형물을 여과 수집하고, 필터 케이크를 톨루엔 (2 x 2 부피)으로 세정하였다. 고형물을 밤새 건조시키고, 이어서 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다.

J. 카르바메이트의 제조

J

플라스크를 카르바메이트 I (1 당량), 물 (7 부피), 메탄올 (1 부피) 및 진한 HCl 용액 (5 당량)으로 충전하였다. 슬러리를 70 ℃로 가열하고, HPLC로 확인하여 목적하는 생성물로의 전환이 완료될 때까지 이 온도에서 유지하였다. 완료된 후에, 물 (3 부피)을 고온 반응 혼합물 내에 충전하고, 혼합물을 45 내지 55 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (2 x 6 부피)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 (10 부피), 메탄올 (2-3 부피) 및 부틸히드록시아니솔 (2.7 중량％)을 단리된 수상 내로 충전하였다. 50％ NaOH 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 pH 9-13으로 조정하였다. 상을 분리하였다. 생성물 부유 유기층을 수집하고, 물 (10 부피)을 혼합물 내에 55 내지 60 ℃에서 15 내지 30 분 동안 첨가하였다. 물을 첨가한 후에, 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 30 분 동안 유지하고, 이어서 19 내지 25 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 부피)로 세척하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (15 부피)로 재슬러리화시키고, 부틸히드록시아니솔 (2.7 중량％)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 대기압에서 증류하였다. 온도를 74 내지 78 ℃에서 유지하며 혼합물의 용적을 8 내지 10배 부피로 조정하였다. 온도를 19 내지 25 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고형물을 여과 수집하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2.2 부피)로 세정하였다. 고형물을 진공하에 45 ℃에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 프로드러그, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 용매화물.

<화학식 I>

식 중,

R은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R²는 부재일 수 있고;

X는 결합, O, S, C(R³)₂, C(R³)₃, NR³ 및 N(R³)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로, 및 치환된 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R이 아릴 또는 치환된 아릴이고, R¹은 저급 알킬기인 화합물.
제2항에 있어서, X가 -O-이고, R²가 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로인 화합물.
제3항에 있어서, R이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R¹이 메틸 또는 에틸인 화합물.
[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3S)-3-히드록시-1-피롤리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3S)-3-히드록시-1-피페리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]프로필 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(2S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피롤리디닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(3R)-1-메틸-3-피롤리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-(아미노메틸)시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노-4-메틸시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, [(2R,4R)-4-(히드록시-2-피페리디닐]메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[(1-페닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-옥사졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-티에닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(4-티아졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(3-티에닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-피리디닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(2-티아졸릴메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(3-피리디닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[5-에틸-4-[[1-(피라지닐메틸)-1H-인다졸-5-일]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 트랜스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S,4S)-2-(히드록시메틸)-4-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 시스-4-아미노-4-메틸-시클로헥실 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2R)-2-아미노프로필 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (2S)-2-아미노프로필 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-피페리디닐 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3S)-3-피페리디닐 에스테르,

3-[[[[[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]아미노]카르보닐]옥시]메틸]-4-모르폴린카르복실산, (3S)-1,1-디메틸에틸 에스테르,

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, 3-모르폴리닐메틸 에스테르, 및

[4-[[1-(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르밤산, (3R)-3-모르폴리닐메틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, HER1, HER2 및 HER4로 이루어진 군으로부터 선택되는 HER 키나제 분석에 대한 IC₅₀ 값이 5 μM 미만인 화합물.
제1항에 있어서, HER1, HER2 및 HER4로 이루어진 군으로부터 선택되는 HER 키나제 분석에 대한 IC₅₀ 값이 1 μM 미만인 화합물.
제1항에 있어서, HER1, HER2 및 HER4로 이루어진 군으로부터 선택되는 HER 키나제 분석에 대한 IC₅₀ 값이 0.1 μM 미만인 화합물.
제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 고정 투여량으로서 제제화된 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
제10항에 있어서, 상기 항암제 또는 세포독성제가 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드, 피나스테라이드, 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제, 인슐린 성장 수용체의 억제제, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 베바시주마브, 세툭시마브, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈플루닌 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리드 유사체, 엘레우테로빈 유사체, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 플라보피리돌, 보르테조미브를 비롯한 프로테아솜 억제제 및 생물학적 반응 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항의 화합물을 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
제12항에 있어서, 증식성 질환이 암, 건선 및 류마티스성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
제14항에 있어서, 치료 유효량의 1종 이상의 다른 항암제 또는 세포독성제를 제1항의 화합물과 조합하여 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 항암제 또는 세포독성제가 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 엑세메스탄, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드, 피나스테라이드, 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제, 인슐린 성장 수용체의 억제제, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 베바시주마브, 세툭시마브, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈플루닌 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론 유사체, 디스코데르몰리드 유사체, 엘레우테로빈 유사체, 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 플라보피리돌, 보르테조미브를 비롯한 프로테아솜 억제제 및 생물학적 반응 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 수용체 티로신 키나제 활성 조절이 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 활성 조절 방법.
제17항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나제가 HER1, HER2 및 HER4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
치료 유효량의 제1항의 화합물을 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 성장 인자 수용체를 통해 작용하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료 방법.