HRP20050535A2

HRP20050535A2 - C-6 modified indazolylpyrrolotriazines

Info

Publication number: HRP20050535A2
Application number: HR20050535A
Authority: HR
Inventors: D. Vite Gregory; E. Fink Brian; F. Kadow John; V. Gavai Ashvinikumar; Mastalerz Harold
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp; Oration
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2005-12-31
Also published as: CN101723948A; JP4511367B2; BR0316755A; TW200420565A; PE20040805A1; CA2509650C; EP1569937A4; AU2003300877A1; US6916815B2; CA2509650A1; JP2006509826A; AU2003300877B2; NZ540338A; IS7890A; KR20050084242A; EP1569937B1; ZA200504507B; EP1569937A2; RU2005120650A; UA80591C2

Description

Područje izuma

Ovaj izum se odnosi na spojeve koji inhibiraju tirozin kinaznu aktivnost receptora faktora rasta kao što su HER1, HER2, i HER4, što ih čini korisnim za primjenu kao tvari protiv raka. Spojevi su također korisni kod liječenja drugih bolesti osim raka, gdje su te bolesti povezane sa putevima prijenosa signala koji funkcioniraju preko receptora faktora rasta kao što su HER1, HER2 i HER4.

Osnova izuma

Receptorne tirozin kinaze (RTKs) su važne u prijenosu biokemijskih signala kroz plazma membranu stanica. Karakteristično za ove transmembranske molekule je da se one sastoje od vanstanične domene za koji se veže ligand, a ta vanstanična domena je, preko segmenta u plazma membrani, povezana sa unutarstaničnom domenom tirozin kinaze.

Porodica receptora humanog epidermalnog faktora rasta (HER) sastoji se od četiri različite receptorne tirozin kinaze označene kao HER1, HER2, HER3, i HER4. Ove kinaze također se označavaju kao erbB1, erbB2, itd. HER1 također se obično označava i kao receptor za epidermalni faktor rasta (EGF). Sa izuzetkom HER3, ovi receptori imaju unutrašnju protein kinaznu aktivnost koja je specifična za tirozinske ostatke proteina koji primaju fosfor. HER kinaze se eksprimiraju kod većine epitelnih stanica, kao i kod stanica tumora epitelnog porijekla. One se često eksprimiraju u stanicama tumora mezenhimnog porijekla, kao što su sarkomi ili rabdomiosarkomi. Receptorne tirozin kinaze kao što su HER1 i HER2 uključene su u proliferaciju stanica i povezane su sa bolestima kao što su psorijaza i rak. Prekid prijenosa signala inhibicijom ovih kinaza imao bi anti-proliferativni i terapeutski učinak.

Enzimatska aktivnost receptornih tirozin kinaza mogla bi biti stimulirana ili prekomjernom ekspresijom, ili dimerizacijom pomoću liganda. Formiranje homodimera, kao i heterodimera dokazano je za porodicu HER receptora. Primjer homodimerizacije je dimerizacija HER1 (EGF receptor) pomoću jednog iz EGF porodice liganada (koja obuhvaća EGF, transformirajući faktor rasta alfa, betacelulin, EGF koji veže heparin i epiregulin). Heterodimerizacija kod četiri HER receptorne kinaze može se pokrenuti vezanjem za članove heregulin (također se označava i kao neuregulin) porodice liganada. Takva heterodimerizacija, s obzirom da uključuje HER2 i HER3, ili HER3/HER4 kombinaciju, ima za rezultat značajnu stimulaciju tirozin kinazne aktivnosti receptornih dimera, čak i u slučaju kada je jedan od receptora (HER3) enzimatski neaktivan. Pokazano je da se kinazna aktivnost HER2 aktivira također i djelovanjem prekomjerne ekspresije samog receptora kod različitih tipova stanica. Aktivacija receptornih homodimera i heterodimera ima za rezultat fosforilaciju tirozinskih ostataka na receptorima i na drugim unutarstaničnim proteinima. Ovo je praćeno aktivacijom unutarstaničnih signalnih puteva, kao što su oni koji obuhvaćaju protein kinazu povezanu sa mikrotubulama (MAP kinaza) i fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3 kinaza). Pokazano je da aktivacija ovih puteva dovodi do stanične proliferacije i inhibicije apoptoze. Pokazano je da inhibicija signala HER kinaze sprečava staničnu proliferaciju i smanjuje mogućnost preživljavanja.

Sažetak izuma

Spojevi izuma inhibiraju tirozin kinaznu aktivnost receptora faktora rasta kao što su HER1, HER2, i HER4 i kao takvi, mogu se koristiti za liječenje bolesti koje su povezane sa putevima prijenosa signala koji funkcioniraju preko receptora faktora rasta. Na primjer, spojevi ovog izuma mogu se primijeniti kao sredstva koja djeluju protiv proliferacije i kao tvari protiv raka. Posebno, ovaj izum obuhvaća spoj formule I

[image]

gdje

R je izabran iz grupe koju čine aril, supstituirani aril, heterocikl, i supstituirani heterocikl;

R1 je izabran iz grupe koju čine alkil i supstituirani alkil;

R2 je izabran iz grupe koju čine vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, supstituirani aril, aralkil, heterocikl i supstituirani heterocikl; ili, R2 može biti izostavljen;

X je izabran iz grupe koju čine veza, O, S, C(R3)2, C(R3)3, NR3; i N(R3)2;

R3 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, aralkil, heterocikl i supstituirani heterocikl, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, enantiomeri, dijastereomeri i solvati.

Ovdje je također dan i postupak za liječenje proliferativnih bolesti, koji obuhvaća primjenu terapeutski učinkovite količine spoja formule I na toplokrvne životinje kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom.

Detaljan opis izuma

Ovaj izum daje spojeve formule I, farmaceutske smjese koje sadrže takve spojeve i postupke za primjenu takvih spojeva.

Posebno, ovaj izum obuhvaća spojeve formule I,

[image]

gdje

R je izabran iz grupe koju čine aril, supstituirani aril, heterocikl i supstituirani heterocikl;

R1 je izabran iz grupe koju čine alkil i supstituirani alkil;

X je izabran iz grupe koju čine veza, O, S, C(R3)2, C(R3)3, NR3; i N(R3)2;

R3 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, aralkil, heterocikl i supstituirani heterocikl,

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, enantiomere, dijastereoizomere i solvate.

Poželjne alkil, supstituirane alkil, aril, supstituirane aril, aralkil, heterocikl i supstituirane heterocikl grupe za R2 obuhvaćaju, ali nisu ograničene na, slijedeće: benzil, imidazolil-etil, (metil-imidazolil)-etil, piperidinil-etil, piridinil-propil, piridinil-metil, morfolinil-etil, (metil-imidazolil)-metil, piridinil-etil, amino-piperidinil-metil, 4-amino-1-metil-piperidin-3-ol, (metil-piperazinil)-etil, piridinil-etil, (metil-piperidinil)-etil, (metil-imidazolil)-propil, (metil-piperidinil)-metil, (metil-piperazinil)-propil, diizopropilamino-etil, piperidinil-propil, dimetilamino-etil, dimetilamino-propil, [(trifluoro-acetil)-piperidinil]-propil, piperidinil-etil, piperazinil-etil, piperazinil-propil, pirolidinil-etil, triazolil-etil, triazolil-propil, (dimetilamino-etoksi)-etil, imidazolil-propil, [(trifluoro-acetil)-piperidinil]-propil, (piperazinil-etoksi)-etil, [(trifluoro-acetil)-piperazinil]-propil, [(trifluoro-acetil)-piperazinil]-etil, piperidinil-metil, pirazolil-etil, (amino-etoksi)-etil, (metoksi-etoksi)-etil, pirazolil-propil, [(metoksi-etil)-metil-amino]-etil, morfolinil-propil, (cijanometil-piperazinil)-etil, [(cijano-etil)-metil-amino]-etil, [(metoksi-etil)-piperidinil]-metil, [(metoksi-etil)-piperidinil]-etil, [(fluoro-etil)-metil-amino]-etil, [(fluoro-etil)-metil-amino]-propil, (metil-piperidinil)-propil, [(metansulfonil-etil)-piperazinil]-etil, [(cijano-etil)-piperazinil]-etil, [(metoksi-etil)-piperazinil]-etil, [(metoksi-etil)-metil-amino]-propil, (cijanometil-metil-amino)-propil, (cijanometil-metil-amino)-etil, [(metansulfonil-etil)-metil-amino]-propil, (difluoro-piperidinil)-propil, (difluoro-piperidinil)-etil, [(cijano-etil)-metil-amino]-propil, [(metansulfonil-etil)-metil-amino]-etil, [(trifluoro-etil)-piperazinil]-etil, [cijanometil-(metansulfonil-etil)-amino]-propil, [cijanometil-(metansulfonil-etil)-amino]-etil, (cijanometil-piperazinil)-propil, [(metansulfonil-etil)-piperazinil]-propil, [(cijano-etil)-piperazinil]-propil, [(trifluoro-etil)-piperazinil]-propil, (metansulfonil-etil-amino)-etil, [(cijano-etil)-piperidinil]-metil, (cijanometil-piperidinil)-metil, (hidroksi-piperidinil)-propil, [(metansulfonil-etil)-piperidinil]-metil, piperidinil-metil, piperidinil, imidazolil-propil, 1-metil-[1,4]-diazepan-6-ol, metansulfonil-propil, (metansulfonil-etil-amino)-propil, pirolidinil-metil, metansulfonil-etil, (cijanometil-amino)-etil, (cijanometil-amino)-propil, (diokso-tiomorfolinil)-propil, (okso-piperidinil)-propil, [(difluoro-etil)-metil-amino]-etil, morfolinil-metil, (hidroksi-pirolidinil)-propil, (hidroksi-piperidinil)-propil, pirolidinil-metil, (hidroksi-pirolidinil)-propil, metil-piperidinil, (metil-pirolidinil)-metil, morfolinil-metil, pirolidinil-metil, (metil-tetrahidro-piridinil)-metil, (cijano-etil)-piperidinil, azetidinil, (metansulfonil-etil)-piperidinil, (cijano-metil)-piperidinil, izopropil-piperidinil, propil-piperidinil, acetil-piperidinil, etil-piperidinil, alil-piperidinil, tetrahidro-piranil, (hidroksi-etil)-piperidinil, (metil-pirolidinil)-metil, (metoksietil)-piperidinil, piperidinil, (metoksi-etil)-azetidinil, (metoksi-metoksimetil-etil)-piperidinil, (metoksi-acetil)-piperidinil, metoksikarbonil-piperidinil, (hidroksi-acetil)-piperidinil, piperidin-karbonska kiselina-acetoksi-etil, piperidin-karbonska kiselina-acetoksi-metil-etil, hidroksi-piperidinil, amino-cikloheksil, piperidinil, piperidin-karbonska kiselina-metil-okso-dioksolilmetil, hidroksimetil-piperidinil, (aminometil)-cikloheksil, amino-metil-cikloheksil, hidroksi-piperidinil-metil, morfolinil, amino-cikloheksil, hidroksimetil-piperidinil, tetrahidro-piranil, metansulfonil-propil, amino-metil-propil, amino-cikloheksil, amino-metil-cikloheksil, (hidroksi-piperidinil)-propil, piperidinil, amino-propil, morfolinil-metil, piperidinil, (terc-butoksikarbonil-morfolinil)-metil, benzil, imidazolil-etil, piperidinil-etil, metoksietil, (dietilamino)-(metoksietil), pirolidinil-etil, acetamid i metil.

Poželjne aril, supstituirane aril, heterocikl i supstituirane heterocikl grupe za R obuhvaćaju, ali nisu ograničene na, slijedeće: oksazolil, tienil, piridinil, tiazolil, pirazinil i fenil, gdje svaka od njih može biti na odgovarajući način supstituirana sa jednim ili više supstituenata.

U poželjnoj varijanti, izum obuhvaća spoj formule I, gdje je R aril ili supstituirani aril, a R1 je niža alkil grupa. U poželjnijoj varijanti R1 je metil ili etil.

U slijedećoj poželjnoj varijanti, izum obuhvaća spoj formule I, gdje je X -O- i R2 je cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikl ili supstituirani heterocikl.

U još jednoj poželjnoj varijanti, izum obuhvaća spoj formule I, gdje je R fenil ili supstituirani fenil i R1 je metil ili etil.

Poželjni spojevi ovog izuma obuhvaćaju slijedeće spojeve:

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2R)-2-pirolidinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2S)-2-pirolidinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3R)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

3-[(3S)-3-hidroksi-1-pirolidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-lH-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

3-[(3S)-3-hidroksi-1-piperidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3R)-3-pirolidinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f)[1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

3-[(3R)-3-hidroksi-1-pirolidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

[(2S)-1-metil-2-pirolidinil]metilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2S)-2-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-pirolidinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2R)-2-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

[(3R)-1-metil-3-pirolidinil]metilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

trans-4-aminocikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3R)-3-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

cis-4-aminocikloheksil[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2S)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

cis-4-(aminometil)cikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

cis-4-amino-4-metilcikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

[(2R,4R)-4-(hidroksi-2-piperidinil]metilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

trans-4-(aminometil)cikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-oksazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(4-tiazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(3-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-tiazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(3-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(pirazinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

trans-4-aminocikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-lH-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

cis-4-aminocikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

cis-4-amino-4-metil-cikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2R)-2-aminopropilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(2S)-2-aminopropilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3R)-3-piperidinilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-3-piperidinilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,

(3S)-1,1-dimetiletilester 3-[[[[[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]amino]karbonil]oksi]metil]-4-morfolinkarbonske kiseline,

3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline i

(3R)-3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline.

Poželjni spojevi ovog izuma pokazuju IC50 vrijednosti manje od 5 μM u jednom ili više testova HER1, HER2 i HER4. Poželjniji su spojevi koji u testu imaju aktivnost manju od 1 μM. Čak još poželjniji su spojevi koji u testu imaju aktivnost manju od 0.1 µM.

Kao posljedica mogućeg negativnog sporednog učinka ventrikularne aritmije koja je opasna po život, poželjni su spojevi koji imaju nisku aktivnost HERG gena* (Human Ether-a-go-go Related Gene) u „patch-clamp“ testu (test uklještenja komadića). Poželjni spojevi u HERG testu imaju IC50 vrijednosti iznad 1 µM. ;Definicije ;Definicije dane u daljem tekstu predstavljaju definicije različitih termina koji su korišteni u opisu ovog izuma. Ove definicije se primjenjuju za termine kakvi su korišteni u ovoj specifikaciji, osim ukoliko nije drugačije naznačeno u posebnim slučajevima, bilo pojedinačno ili kao dio veće grupe. ;Pojam "alkil" odnosi se na nesupstituirane ugljikovodične grupe sa ravnim ili razgranatim lancem sa od 1 do 20 atoma ugljika, poželjno sa od 1 do 7 atoma ugljika. Izraz "niži alkil" odnosi se na nesupstituirane alkil grupe sa od 1 do 4 atoma ugljika. ;Pojam "supstituirani alkil" odnosi se na alkil grupu supstituiranu sa, na primjer, jednim do četiri supstituenta, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, okso, alkanoil, ariloksi, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, disupstituirani amini kod kojih su 2 amino supstituenta izabrana iz grupe koju čine alkil, aril ili aralkil; alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituirani alkanoilamino, supstituirani arilamino, supstituirani aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamido, npr. SO2NH2, supstituirani sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, npr. CONH2, supstituirani karbamil, npr. CONHalkil, CONHaril, CONHaralkil ili slučajevi gdje postoje dva supstituenta na dušiku koji su izabrani iz grupe koju čine alkil, aril ili aralkil; alkoksikarbonil, aril, supstituirani aril, gvanidino, heterocikl, npr. indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil i tome slično, kao i supstituirani heterocikl. Tamo gdje je naznačeno u prethodnom tekstu, gdje je supstituent dodatno supstituiran, ta supstitucija će se izvesti sa alkil, alkoksi, aril ili aralkil. ;Pojam "halogen" ili "halo" odnosi se na fluor, klor, brom i jod. ;Pojam "aril" odnosi se na jednociklične ili dvociklične aromatične ugljikovodične grupe koje imaju 6 do 12 atoma ugljika u prstenu, kao što su fenil, naftil, fenilbenzol i difenil grupe, gdje svaka od ovih grupa može biti supstituirana. ;Pojam "aralkil" odnosi se na aril ili supstituiranu aril grupu koja je vezana direktno preko alkil grupe, kao što je benzil. ;Pojam "supstituirani aril" odnosi se na aril grupu supstituiranu sa, na primjer, jednim do četiri supstituenta kao što su alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, supstituirani aril, aralkil, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, ariloksi, aralkiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, sulfokiselina, alkisulfonil, sulfonamido, ariloksi i tome slično. Supstituent može biti dodatno supstituiran sa hidroksi, halo, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, aril ili aralkil. ;Pojam "heteroaril" odnosi se na izborno supstituiranu, aromatičnu grupu na primjer, koja je 4 do 7-člani jednocikličan, 7 do 11-člani dvocikličan, ili 10 do 15-člani trocikličan sistem prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan prsten sa ugljikovim atomima, na primjer, piridin, tetrazol, indazol. ;Pojam "alkenil" odnosi se na ugljikovodične grupe sa ravnim ili razgranatim lancem sa od 2 do 20 atoma ugljika, poželjno sa od 2 do 15 atoma ugljika, a najpoželjnije sa od 2 do 8 atoma ugljika, koje imaju jednu do četiri dvostruke veze. ;Pojam "supstituirani alkenil" odnosi se na alkenil grupu koja je supstituirana sa, na primjer, jednim do dva supstituenta, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituirani karbamil, gvanidino, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i tome slično. ;Pojam "alkinil" odnosi se na ugljikovodične grupe sa ravnim ili razgranatim lancem sa od 2 do 20 atoma ugljika, poželjno sa od 2 do 15 atoma ugljika, a najpoželjnije sa od 2 do 8 atoma ugljika, koje imaju jednu do četiri trostruke veze. ;Pojam "supstituirani alkinil" odnosi se na alkinil grupu koja je supstituirana sa, na primjer, supstituentom, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituirani karbamil, gvanidino i heterocikl, npr. imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i tome slično. ;Pojam "cikloalkil" odnosi se na izborno supstituirane, zasićene ciklične ugljikovodične sisteme prstena, koji poželjno sadrže 1 do 3 prstena i 3 do 7 atoma ugljika po prstenu, a koji mogu biti dodatno fuzionirani sa nezasićenim C3-C7 karbocikličnim prstenom. Primjeri za ove grupe obuhvaćaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil. Primjeri supstituenata obuhvaćaju jednu ili više alkil grupa kao što je opisano u prethodnom tekstu, ili jednu ili više grupa koje su opisane u prethodnom tekstu kao alkil supstituenti. ;Pojmovi "heterocikličan prsten", "heterocikličan" i "heterocikl" odnose se na izborno supstituiranu, potpuno zasićenu ili nezasićenu, aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu grupu, na primjer, koja je 4 do 7-člani jednocikličan, 7 do 11-člani dvocikličan, ili 10 do 15-člani trocikličan sistem prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atome ugljika. Svaki prsten heterociklične grupe koja sadrži heteroatom može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su izabrani od atoma dušika, atoma kisika i atoma sumpora, gdje heteroatomi dušika i sumpora mogu također biti izborno oksidirani, a heteroatomi dušika mogu također izborno činiti kvarterni spoj. Heterociklična grupa može biti povezana na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljika. ;Primjeri za jednociklične heterociklične grupe obuhvaćaju pirolidinil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, isoksazolinil, isoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, homopiperazinil, 2-oksohomopiperazinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1, 1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiranil, triazinil i triazolil i tome slično. ;Primjeri za dvociklične heterociklične grupe obuhvaćaju 2,3-dihidro-2-okso-1H-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, kinuklidinil, kinolinil, kinolinil-N-oksid, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, kromonil, benzofuranil, cinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,1-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrokinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-kinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, indazolil, izokromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, kinazolinil, tetrahidrokinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i tome slično. ;Primjeri za heterocikl supstituente obuhvaćaju jednu ili više alkil ili aralkil grupa, kao što su opisane u prethodnom tekstu, ili jednu ili više grupa koje su opisane u prethodnom tekstu, kao što su alkil supstituenti, kao i alkilsulfonil grupe i haloacetil grupe. Također su obuhvaćeni manji heterociklični prstenovi, kao što su, epoksidi i aziridini. Poželjni supstituirani heterociklični prstenovi prikazani su u primjerima ove specifikacije. ;Pojam "karbocikličan prsten" odnosi se na stabilne, zasićene ili djelomično nezasićene jednociklične ugljikovodične prstenove od 3 do 7 atoma ugljika kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Pojam "izborno supstituiran" u slučaju kada se odnosi na "karbocikličan prsten" ovdje označava da karbocikličan prsten može biti supstituiran na jednom ili više položaja u prstenu (položaji koji se mogu supstituirati) i to sa jednom ili više grupa koje su nezavisno izabrane od alkil (poželjno niži alkil), alkoksi (poželjno niži alkoksi), nitro, monoalkilamino (poželjno niži alkilamino), dialkilamino (poželjno di [niži] alkilamino), cijano, halo, haloalkil (poželjno trifluorometil), alkanoil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkil amido (poželjno niži alkil amido), alkoksialkil (poželjno niži alkoksi [niži] alkil), alkoksikarbonil (poželjno niži alkoksikarbonil), alkilkarboniloksi (poželjno niži alkilkarboniloksi) i aril (poželjno fenil), gdje spomenuti aril može biti prema potrebi supstituiran sa halo, nižim alkil i nižim alkoksi grupama. ;Pojam "heteroatomi" obuhvaća kisik, sumpor i dušik. ;Spojevi formule I mogu formirati soli koje su također obuhvaćene ovim pronalaskom. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli, mada su i druge soli također korisne, npr. kod izolacije ili pročišćavanja spojeva ovog izuma. ;Spojevi formule I mogu formirati soli sa alkalnim metalima kao što su natrij, kalij i litij, sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcij i magnezij, sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin, tributilamin, piridin i sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i tome slično. Takve soli mogu se formirati na način koji je poznat u struci. ;Spojevi formule I mogu formirati soli sa čitavim nizom različitih organskih i anorganskih kiselina. Takve soli obuhvaćaju soli formirane sa klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, metansulfokiselinom, sumpornom kiselinom, octenom kiselinom, trifluorooctenom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, benzolsulfokiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, kao i različite druge soli (npr. nitrati, fosfati, borati, tartarati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati i tome slično). Takve soli mogu se formirati na način koji je poznat u tehnici. ;Pored toga, mogu se formirati amfoterni ioni ("unutrašnje soli"). ;Razmatrani su svi stereoizomeri spojeva ovog izuma, bilo u smjesi ili u čistom ili u uglavnom čistom obliku. Definicija spojeva na osnovu izuma obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove smjese. Ova definicija osobito obuhvaća racemske oblike i izolirane optičke izomere koji imaju naznačenu aktivnost. Racemski oblici mogu se razdvojiti fizičkim postupcima, kao što su, na primjer, frakcijska kristalizacija, razdvajanje ili kristalizacija dijastereomernih derivata ili razdvajanje pomoću kromatografije na kiralnoj koloni. Pojedinačni optički izomeri mogu se dobiti od racemata pomoću uobičajenih postupaka, kao što je, na primjer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom, nakog čega slijedi kristalizacija. ;Spojevi formule I mogu također imati oblik prolijeka. Bilo koji spoj koji će se in vivo konvertirati, da bi se dobio biološki aktivan spoj (tj. spojevi formule I), je prolijek u okviru izuma. ;U tehnici su dobro poznati različiti oblici prolijekova. Za primjere takvih derivata prolijekova, pogledati: ;a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); ;b) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard- Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); ;c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); ;Trebalo bi još razumijeti da su solvati (npr. hidrati) spojeva formule I također obuhvaćeni ovim pronalaskom. Postupci solvatacije su opće poznati u tehnici. ;Primjena i korist ;Ovaj izum je zasnovan na otkriću da su neki pirolotriazini inhibitori protein kinaza. Posebno, pirolotriazini, kao što su oni opisani u ovom izumu, inhibiraju protein tirozin kinaznu aktivnost članova HER porodice receptora. Ovi inhibitori će biti korisni u liječenju proliferativnih bolesti koje su zavisne od prijenosa signala preko jednog ili više ovih recepora. Takve bolesti obuhvaćaju psorijazu, reumatoidni artritis i solidne tumore pluća, glave i vrata, dojke, debelog crijeva, jajnika i prostate. Izum se odnosi na farmaceutsku smjesu spojeva formule I, ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu sol ili hidrat, kao i na farmaceutski prihvatljiv nosač za liječenje hiperproliferativnog poremećaja kod sisavaca. Posebno, očekuje se da spomenuta farmaceutska kompozicija inhibira rast primarnih i povratnih solidnih tumora koji su povezani sa HER1 (EGF receptor) i HER2, posebno onih tumora koji su u značajnom stupnju zavisni od HER1 ili HER2 u vezi sa svojim rastom i širenjem, uključujući na primjer, rak mjehura, skvamoznih stanica, glave, debelog crijeva i rektuma, jednjaka, ginekološki (kao što je rak jajnika), pankreasa, dojke, prostate, stidnice, kože, mozga, genitourinarnog trakta, limfnog sistema (kao što je rak štitne žlijezde), želuca, grla i pluća. U slijedećoj varijanti, spojevi ovog izuma su također korisni u liječenju netumorskih poremećaja, kao što su psorijaza i reumatoidni artritis. ;Prema tome, na osnovu dodatnog aspekta izuma ovdje je dana primjena spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka koji će se koristiti za proizvodnju antiproliferativnog efekta kod toplokrvnih životinja kao što je čovjek. ;Na osnovu dodatnog svojstva izuma, ovdje je dan postupak za proizvodnju antiproliferativnog efekta kod toplokrvnih životinja, kao što je čojvek, kome je potreban takav tretman, pri čemu taj postupak obuhvaća primjenu na spomenutu životinju učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je određeno u prethodnom tekstu. ;Zbog svoje sposobnosti da inhibiraju HER1, HER2 i HER4 kinaze, spojevi ovog izuma mogu se koristiti za liječenje proliferativnih bolesti, uključujući psorijazu i rak. Pokazano je da se HER1 receptorna kinaza eksprimira i aktivira kod mnogih solidnih tumora uključujući rak glave i vrata, prostate, rak velikih stanica pluća (tumori pluća koji obuhvaćaju rak skvamoznih stanica, adenokarcinom i karcinom krupnih stanica), debelog crijeva, rektuma i rak dojke. Slično tome, pokazano je da se HER2 receptorna kinaza prekomjerno eksprimira kod raka dojke, jajnika, pluća i želuca. Monoklonalna antitijela, koja nishodno reguliraju rasprostranjenost HER2 receptora ili inhibiraju prijenos signala preko HER1 receptora, imaju dokazanu anti-tumorsku efikasnost u prekliničkim i kliničkim ispitivanjima. Na osnovu toga očekuje se da će inhibitori HER1 i HER2 kinaza biti efikasni u liječenju tumora koji su zavisni od prijenosa signala od bilo kog od ova dva receptora. Pored toga, ovi spojevi će biti efikasni u inhibiciji tumora koji zavise od prijenosa signala preko heterodimera HER receptora. Očekuje se da će ovi spojevi biti efikasni, bilo kao pojedinačan lijek ili u kombinaciji (istovremeno ili uzastopno) sa drugim kemoterapeutskim agensima kao što su Taxol, adriamicin i cisplatin. S obzirom da je pokazano da prijenos signala preko HER1 i HER2 regulira ekspresiju angiogenih faktora, kao što su vaskularni edotelni faktor rasta (VEGF) i interleukin 8 (IL8), očekuje se da su ovi spojevi efikasni u liječenju tumora, a ta efikasnost je rezultat inhibicije angiogeneze pored sprečavanja proliferacije i sprečavanja preživljavanja stanica tumora. Pokazano je da je HER2 receptor uključen u hiperproliferaciju sinovijalnih stanica kod reumatoidnog artritisa i da može doprinijeti angiogenoj komponenti stanja te upalne bolesti. Prema tome, očekuje se da inhibitori opisani u ovom izumu budu efikasni u liječenju reumatoidnog artritisa. Sposobnost ovih spojeva da inhibiraju HER1 predstavlja još razlog za njihovu primjenu kao anti-angiogenih tvari. Pogledati slijedeće dokumente i reference koji su ovdje citirani: Schlessinger J. ,"Cell signaling by receptor tyrosine kinases", Cell 103 (2), p. 211- 225 (2000); Cobleigh, M. A. , Vogel, C. L. , Tripathy, D. , Robert, N. J. , Scholl, S., Fehrenbacher, L. , Wolter, J. M. , Paton, V. , Shak, S. , Lieberman, G. , and Slamon, D. J. , "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17 (9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J. , Pfister, D. , Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B. , Bos, M. , D'Andrea, G. , Seidman, A. , Norton, L. , Gunnett, K. , Falcey, J., Anderson, V. , Waksal, H. , and Mendelsohn, J. ,"Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin“, J Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000); Satoh, K. , Kikuchi, S. , Sekimata, M. , Kabuyama, Y. , Homma, M. K. , and Homma Y.,"Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum. 44 (2), p. 260-265 (2001). ;Antiproliferativni tretman koji je ovdje definiran u prethodnom tekstu može se primijeniti kao samostalna terapija ili može uključiti, pored spojeva izuma, jednu ili više drugih supstanci i/ili tretmana. Takav zajednički tretman može se postići istovremenom, uzastopnom ili posebnom primjenom pojedinačnih komponenti tretmana. Spojevi ovog izuma također mogu biti korisni u kombinaciji sa poznatim anti-tumorskim i citotoksičnim tvarima i tretmanima, uključujući zračenje. Ako su formulirani u obliku određene–nepromjenljive doze, takvi kombinirani proizvodi obuhvaćaju spojeve ovog izuma u okviru opsega doze koji je opisan u daljem tekstu i drugi farmaceutski aktivan lijek u okviru svog dozvoljenog opsega doze. Spojevi formule I mogu se koristiti uzastopno sa poznatim anti-tumorskim ili citotoksičnim tvarima i tretmanom, uključujući zračenje, kada je kombinirana formulacija neprikladna. ;U području medicinske onkologije normalna je praksa primjena kombinacije različitih oblika tretmana za liječenje svakog pacijenta sa rakom. U medicinskoj onkologiji druga komponenta (komponente) takvog zajedničkog tretmana, pored antiproliferativnog tretmana koji je opisan u prethodnom tekstu, može biti: operacija, radioterapija ili kemoterapija. Takva kemoterapija može obuhvatiti tri glavne kategorije terapeutskih tvari: ;(i) antiangiogene tvari koji funkcioniraju preko drugačijih mehanizama od onih koji su ovdje opisani u prethodnom tekstu (na primjer, linomid, inhibitori αvβ3 funkcionalne grupe integrina, angiostatin, razoksan); ;(ii) citostatičke tvari kao što su antiestrogeni (na primjer, tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen), progestageni (na primjer, megestrolacetat), inhibitori aromataze (na primjer, anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan), antihormoni, antiprogestageni, antiandrogeni (na primjer, flutamid, nilutamid, bicalutamid, ciproteronacetat), agonisti i antagonisti LHRH-a (na primjer, goserelinacetat, leuprolid), inhibitori testosteron 5α-dihidroreduktaze (na primjer, finasterid), inhibitori farneziltransferaze, anti-invazivne tvari (na primjer, inhibitori metaloproteinaze kao što je marimastat i inhibitori funkcionalne grupe receptora za aktivator plazminogena tipa urokinaze) i inhibitori funkcionalne grupe faktora rasta, (takvi faktori rasta obuhvaćaju na primjer, EGF, FGF, faktor rasta dobiven iz trombocita i faktor rasta stanica jetre, takvi inhibitori obuhvaćaju antitijela faktora rasta, antitijela receptora faktora rasta kao što su Avastin® (bevacizumab) i Erbitux® (cetuksimab); inhibitori tirozin kinaze, inhibitori serin/treonin kinaze i inhibitori inzulinskog receptora rasta); i ;(iii) antiproliferativni/antineoplastični lijekovi i njihove kombinacije, kao što se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su antimetaboliti (na primjer, antifolati kao što je metotreksat, fluoropirimidini kao što su analozi 5-fluorouracila, purina i adenozina, citozin arabinozid); Umetnuti antitumorski antibiotici (na primjer, antraciklini kao što su doksorubicin, daunomicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin); derivati platine (na primjer, cisplatin, karboplatin); sredstvo za alkiliranje (na primjer, mekloretamin hidroklorid, melfalan, klorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid nitrozouree, tiotepa; antimitotičke tvari (na primjer, alkoloidi zimzelena kao što su vinkristin, vinorelbin, vinblastin i vinflunin, kao i taksoidi, kao što su Taxol® (paklitaksel), Taxotere® (docetaksel) i novije mikrotubulinske tvari, kao što su analozi epotilona, analozi diskodermolida i analozi eleuterobina); inhibitori topoizomeraze (na primjer, epipodofilotoksini kao što su etoposid i teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan); inhibitori staničnog ciklusa (na primjer, flavopiridoli); modifikatori biološkog odgovora i inhibitori proteasoma kao što je Velcade® (bortezomib). ;Kao što je naglašeno u prethodnom tekstu, spojevi formule I ovog izuma korisni su zbog svojih antiproliferativnih učinaka. Očekuje se da su takvi spojevi izuma korisni kod velikog broja različitih stanja bolesti uključujući rak, psorijazu i reumatoidni artritis. ;Spojevi formule I su posebno korisni u liječenju različitih tumora, uključujući (ali ne ograničavajući se na) slijedeće: ;- karcinom, uključujući karcinom mjehura, dojke, debelog crijeva, bubrega, jetre, pluća, uključujući rak velikih stanica pluća, jednjaka, žučnog mjehura, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlijezde, prostate i kože, uključujući karcinom skvamoznih stanica; ;- tumore mezenhimalnog porijekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; ;- tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i tumore Schwannovih stanica; i ;- druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom i osteosarkom. ;Kao posljedica ključne uloge koje kinaze općenito imaju u regulaciji stanične proliferacije, inhibitori mogu djelovati kao povratne citostatičke tvari koje mogu biti korisne u liječenju bilo koje bolesti za koju je karakteristična abnormalna proliferacija stanica, npr. benigna hiperplazija prostate, obiteljski adenomatosis polyposis, neuro-fibromatoza, plućna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza nastala poslije angioplastike ili vaskularne operacije, formiranje hipertrofičnog ožiljka i upalna bolest crijeva. Spojevi formule I su posebno korisni u liječenju tumora koji imaju visok opseg tirozin kinazne aktivnosti, kao što su tumori debelog crijeva, pluća i pankreasa. Primjenom smjese (ili kombinacije) spojeva ovog izuma, smanjen je razvoj tumora kod domaćina sisavca. ;Spojevi formule I mogu također biti korisni u liječenju i drugih bolesti osim raka, a koje mogu biti povezane sa putem prijenosa signala koji funkcioniraju preko receptora faktora rasta kao što su HER1 (EGF receptor), HER2, ili HER4. ;Farmaceutske smjese ovog izuma koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku koji je pogodan za oralnu primjenu, na primjer, kao tablete, pastile, vodene ili uljne suspenzije, praškovi ili granule za dispergiranje, emulzije, tvrde ili mekane kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Smjese za oralnu primjenu mogu se pripremiti na osnovu bilo kojeg postupka koji je poznat u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve smjese mogu sadržavati jednu ili više tvari izabranih iz grupe koju čine zaslađivači, sredstva za poboljšavanje ukusa i mirisa, boje i konzervansi, da bi se dobili preparati koji su farmaceutski prihvatljivi i ugodnog ukusa. Tablete sadrže aktivni sastojak u smjesi sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi inertni punioci mogu biti na primjer, neaktivni razrjeđivači, kao što su kalcijkarbonat, natrijkarbonat, laktoza, kalcijfosfat ili natrijfosfat; tvari za granuliranje te tvari za drobljenje, na primjer, mikrokristalna celuloza, natrij kroskarmeloza, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; vezivno sredstvo, na primjer, škrob, želatina, polivinil-pirolidon ili akacija, kao i sredstva za podmazivanje, na primjer, magnezijstearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili se mogu obložiti pomoću poznatih tehnika da bi se prikrio neugodan ukus lijeka ili da bi se odložila razgradnja i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time osiguralo neprekidno djelovanje u toku dužeg vremenskog perioda. Na primjer, može se koristiti materijal za maskiranje ukusa koji je topljiv u vodi kao što je hidroksipropil-metilceluloza ili hidroksipropil-celuloza, ili materijal za vremensko odlaganje kao što su etil celuloza, celuloza acetat butirat. ;Formulacije za oralnu primjenu mogu također biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima je aktivni sastojak pomiješan sa neaktivnim čvrstim razrjeđivačem, na primjer, kalcijkarbonatom, kalcijfosfatom, ili kaolinom, ili u obliku mekanih želatinskih kapsula u kojima je aktivni sastojak pomiješan sa nosačem koji je topljiv u vodi kao što je polietilenglikol ili uljni medij, na primjer, ulje od kikirikija, tekući parafin, ili maslinovo ulje. ;Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u smjesi sa inertnim puniocima koji su pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi inertni punioci su tvari za suspendiranje, na primjer, natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijalginat, polivinil-pirolidon, tragantova i arapska guma; sredstvo za dispergiranje ili ovlaživač mogu biti prirodni fosfatid, na primjer lecitin, ili proizvodi kondenzacije alkilenoksida sa masnim kiselinama, na primjer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilenoksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primjer heptadekaetilen-oksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilenoksida sa nepotpunim esterima koji su izvedeni od masnih kiselina i heksita kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilenoksida sa nepotpunim esterima koji su izvedeni od masnih kiselina i anhidrida heksita, na primjer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više konzervansa, na primjer etil, ili n- propil p-hidroksibenzoat, jednu ili više boja, jedno ili više sredstvo za poboljšanje ukusa i mirisa, kao i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza, saharin ili aspartam. ;Uljne suspenzije mogu se formulirati suspendiranjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primjer ulju kikirikija, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tekući parafin. Uljne suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje, na primjer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetilalkohol. Mogu se dodati zaslađivači, kao što su oni navedeni u prethodnom tekstu, kao i sredstva za poboljšavanje ukusa i mirisa, da bi se dobili oralni preparati ugodnog okusa. Ove smjese mogu se konzervirati dodavanjem antioksidansa kao što je butilirani gvajakol ili alfa-tokoferol. ;Praškovi i granule za dispergiranje koji su pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode imaju aktivni sastojak u smjesi sa sredstvom za dispergiranje ili ovlaživačem, tvari za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Primjeri za pogodna sredstva za dispergiranje ili ovlaživače itvari za suspendiranje su već navedeni u prethodnom tekstu. Također mogu biti prisutni i dodatni inertni punioci, na primjer zaslađivači, sredstva za poboljšavanje ukusa i mirisa i boje. Ove smjese mogu se konzervirati dodavanjem antioksidansa, kao što je askorbinska kiselina. ;Farmaceutske smjese izuma mogu također biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, na primjer maslinovo ulje ili ulje kikirikija, ili mineralno ulje, na primjer tekući parafin ili njihove smjese. Pogodni emulgatori mogu biti prirodni fosfatidi, na primjer sojin lecitin, kao i esteri ili nepotpuni esteri izvedeni od masnih kiselina i anhidrida heksita, na primjer sorbitan monooleat, kao i proizvodi kondenzacije spomenutih nepotpunih estera sa etilenoksidom, na primjer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu također sadržavati i zaslađivače, sredstva za poboljšavanje okusa i mirisa, konzervanse i antioksidanse. ;Sirupi i eliksiri mogu biti formulirani sa zaslađivačima, na primjer glicerolom, propilenglikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu također sadržavati sredstvo koje smanjuje iritaciju, konzervans, sredstvo za poboljšavanje okusa i mirisa, boje i antioksidans. ;Farmaceutske smjese mogu biti u obliku sterilnih vodenih otopina za injekcije. Od prihvatljivih nosača i razrjeđivača mogu se koristiti voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijklorida. ;Sterilni preparat za injekciju može također biti sterilna ulje-u-vodi mikroemulzija za injekciju u kojoj je aktivni sastojak otopljen u uljnoj fazi. Na primjer, aktivni sastojak može biti prvo otopljen u smjesi sojinog ulja i lecitina. Zatim se uljna otopina uvodi u smjesu vode i glicerola i obrađuje tako da se formira mikroemulzija. ;Otopine ili mikroemulzije za injekcije mogu se uvesti u krvotok pacijenta pomoću lokalne bolus injekcije. Alternativno, može biti pogodno da se otopina ili emulzija primjenjuju na takav način da se održava konstantna koncentracija danog spoja u krvotoku. Da bi se održavala takva konstantna koncentracija, može se koristiti uređaj za neprekidnu intravenoznu primjenu. Primjer takvog uređaja je Deltec CADD-PLUS.TM. model 5400 intravenozne pumpe. ;Farmaceutske smjese mogu biti u obliku sterilne vodene ili uljne suspenzije za injektiranje i to za intramuskularnu i supkutanu primjenu. Ova suspenzija može biti formulirana prema poznatoj tehnici, korištenjem pogodnih sredstava za dispergiranje ili ovlaživača i tvari za suspendiranje koji su spomenuti u prethodnom tekstu. Sterilni preparati za injekcije mogu također biti sterilna otopina ili suspenzija za injekcije u netoksičnom pareneteralno-prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butandiolu. Pored toga, sterilna, neisparljiva (neeterska) ulja se obično koriste kao otapalo ili medij za suspendiranje. U ovu svrhu može se koristiti bilo koje umjereno neisparljivo ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primjenu kod pripremanja suspenzija za injekcije. ;Spojevi formule I mogu se također primjenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primjenu lijeka. Ove smjese mogu se pripremiti miješanjem lijeka sa pogodnim nenadražujućim inertnim puniocem koji je u čvrstom stanju na uobičajenim temperaturama, a u tekućem stanju na rektalnoj temperaturi i prema tome on će se topiti u rektumu i tako oslobađati lijek. Takvi materijali obuhvaćaju kakao maslac, želatin tretiran glicerinom, hidrogenirana biljna ulja, smjese polietilenglikola različitih molekulskih težina i estera masnih kiselina i polietilenglikola. ;Za lokalnu primjenu koriste se kreme, masti, želei, otopine ili suspenzije, itd., koji sadrže spoj formule I. (Za ovu prijavu, lokalna primjena će obuhvaćati tekućine za ispiranje usta i grla.) Spojevi ovog izuma mogu se primijeniti u intranazalnom obliku lokalnom primjenom pogodnih intranazalnih nosača i uređaja za primjenu, ili transdermalnim putevima, korištenjem onih oblika transdermalnih flastera koji su dobro poznati u tehnici. Da bi se doza primijenila u obliku transdermalnog sistema primjene, primjena doze će naravno prije biti neprekidna nego isprekidana u toku doziranja. Spojevi ovog izuma mogu se također primijeniti u obliku supozitorija koji sadrži osnovu kao što je kakao maslac, želatin tretiran glicerinom, hidrogenirana biljna ulja, smjese polietilenglikola različitih molekulskih težina i estera masnih kiselina i polietilenglikola. ;Kada se spoj prema ovom izumu primjenjuje na čovjeka, dnevnu dozažu će naravno odrediti liječnik, imajući u vidu da će dozaža u općem slučaju varirati u ovisnosti od starosti, tjelesne težine, spola i odgovora svakog pojedinačnog pacijenta, kao i od jačine simptoma kod pacijenta. ;Ako su formulirani kao nepromjenljiva doza, takvi kombinirani proizvodi sadrže spojeve ovog izuma u opsegu doze koji je opisan u prethodnom tekstu i drugu farmaceutski aktivnu tvar ili tretman u okviru njegovog dozvoljenog opsega doze. Spojevi formule I mogu se također primjenjivati uzastopno sa poznatim antitumorskim ili citotoksičnim tvarima, kada je kombinirana formulacija neprikladna. Izum nije ograničen u redoslijedu primjene; spojevi formule I mogu se primijeniti ili prije ili posle primjene poznate antitumorske ili citotoksične tvari. ;Spojevi se mogu primjenjivati u opsegu doze od oko 0.05 do 200 mg/kg/dan, poželjno manje od 100 mg/kg/dan, u jednoj dozi ili u 2 do 4 podjeljene doze. ;Biološki testovi ;Testovi HER1, HER2 ili HER4 kinaze: ;Spojevi koji nas interesiraju ispitivani su u kinaznom puferu koji je sadržavo 20 mM Tris. HCl, pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.5 mM ditiotreitola, goveđi serum albumin sa 0.1 mg/ml, poli(glu/tyr, 4:1) sa 0.1 mg/ml, 1 μM ATP i 4 μCi/ml [γ-33P] ATP. Poli(glu/tyr, 4:1) je sintetički polimer koji služi kao primalac fosforil grupe i može se nabaviti u Sigma Chemicals. Kinazna reakcija je započeta dodavanjem enzima i reakcijske smjese su inkubirane na 26°C 1 sat. Reakcija je završena dodavanjem EDTA do 50 mM i proteini su istaloženi dodavanjem trikloroctene kiseline do 5%. Istaloženi proteini su ponovo dobiveni filtracijom na Packard Unifilter pločama i mjerena je količina ugrađene radioaktivnosti u Topcount scintilacijskom brojaču. ;Za pripremanje rekombinantnih HER1 i HER4, citoplazmatične sekvence receptora su eksprimirane u stanicama kukaca kao GST fuzioni proteini, koji su pročišćeni pomoću kromatografije prema afinitetu. Citoplazmatična sekvenca HER2 je subklonirana u ekspresijski vektor pBlueBac4 (Invitrogen) baculovirusa i eksprimirana je kao protein koji nije obilježen radioaktivnim izotopom u stanicama insekata. Rekombinantni protein je djelomično pročišćen iono-izmenjivačkom kromatografijom. ;Spojevi ovog izuma inhibiraju HER1, HER2, i HER4 kinaze sa vrijednostima IC50 između 0.001 i 25 μM. Poželjni spojevi imaju vrijednosti IC50 između 0.001-5.0 μM. Poželjniji spojevi imaju vrijednosti IC50 između 0.001-1.0 μM. Najpoželjniji spojevi imaju vrijednosti IC50 između 0.001-0.1 μM. ;Test HERG kanala za kalij može se koristiti za ispitivanje da li spojevi posjeduju HERG aktivnost (pogledati Caballero R, et al., Direct Effects of Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, Vol. 59, No. 4, pp. 825-36,2001). Prema tome, poželjni spojevi imaju nižu HERG aktivnost u testu. ;Postupci za pripremanje ;Neki spojevi formule I mogu se općenito pripremiti na osnovu slijedećih shema i na osnovu znanja iskusnih tehničara. Dopunske informacije u vezi sa pripremanjem mogu se također naći u US prijavi patenta serijski broj 09/573,829 podnesenoj 18.05.2000., čije je rješavanje u toku i međunarodnoj prijavi koja je objavljena pod Patent Cooperation Treaty (PCT), International Publication Number WO 00/71129, pri čemu su ovdje date reference za obje prijave. ;Shema 1 ;[image] ;E1,E2 su esterske grupe, a X1 je halogen ;Korak 1 ;Prvi korak Sheme 1 izveden je tretiranjem estera 3-alkil-1H-pirol-2,4-bikarbonske kiseline i (T. D. Lash et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671) bazom kao što je natrij t-butoksid ili natrijhidrid, u bezvodnom otapalu kao što je THF ili DMF, a zatim i sredstvom za dobivanje amina, kao što je O-(2,4-dinitro-fenil)-hidroksilamin (T. Sheradsky, J. Heterocyclic Chem., 1967,4, 413) ili kloramin (I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1971, 820) da bi se dobio pirolilamin ii. ;Korak 2 ;Pirolilamin ii je zagrijavan sa formamidom u višku da bi se dobio pirolotriazinon iii. ;Korak 3 ;Spoj iii je preveden do 4-halo-pirolotriazina iv zagrijavanjem sa odgovarajućim fosforoksihalogenidom, npr., 4-kloro-pirolotriazin je dobiven zagrijavanjem iii sa fosforoksikloridom. 4-halo-pirolotriazin iv može se prevesti u spoj x kao što je prikazano u Shemi 2. ;Shema 2 ;[image] ;E2 je ester, a X1 je halogen ;Korak 1 ;5-Nitroindazol v može se alkilirati da bi se dobio indazol vi. Ovo se može postići pod čitavim nizom različitih uvjeta, na primjer, zagrijavanjem smjese spojeva v, kalijkarbonata i odgovarajućeg alkilirajućeg reagensa u DMF. ;Korak 2 ;Nitroindazol vi reduciran je do odgovarajućeg aminoindazola vii pod standardnim uvjetima, kao što je, hidrogenacija spoja vi preko 5% platine na ugljiku u etanolu. ;Korak 3 ;Tretman 5-amino-indazolskog derivata vii 4-halo-pirolotriazinom iv, na sobnoj temperaturi, u prisutnosti baze kao što je NaHCO3 ili trietilamin, u otapalu kao što je acetonitril, daje konačni proizvod viii. Zagrijavanjem vi sa 5-amino-indazolskim derivatom u odsustvu baze također se može dobiti viii. ;Korak 4 ;Ester karbonske kiseline viii može se saponificirati tretiranjem sa bazom kao što je vodena otopina LiOH i zatim se može zakiseliti tretiranjem sa kiselinom kao što je HCl da bi se dobila karbonska kiselina ix. ;Korak 5 ;Prevođenje karbonske kiseline ix do krajnjeg proizvoda x može se postići pod različitim uvjetima. Na primjer, karbonska kiselina ix može se prevesti u odgovarajući izocijanat Curtiusovom konverzijom tretiranjem sa odgovarajućim azidom kao što je difenilfosforazidat, u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Intermedijerni izocijanat je zatim dreniran sa odgovarajućim nukleofilom kao što je alkohol ili amin da bi se dobila odgovarajuća urea ili uretan x. ;Pored toga, drugi spojevi formule I mogu se pripremiti primjenom postupaka koji su opće poznati u tehnici. Slijedeći primjeri daju dodatne postupke za pripremanje spojeva ovog izuma. ;PRIMJERI ;Izum će ovdje biti dodatno opisan pomoću slijedećih radnih primjera, koji predstavljaju poželjna ostvarenja izuma. Sve temperature su u stupnjevima Celzijusa (°C), osim ukoliko nije drugačije naznačeno. "HPLC Ret Time (Rt) " je HPLC vrijeme zadržavanja koje je dobiveno pod slijedećim uvjetima: Hypersil C18 BDS kolona, 250 x 4.6 mm, 5 μm, valna dužina na kojoj se vrši očitavanje je 254 nm i stopa protoka je 1 mL/min. Korišten je linearan gradijent od 90% 0.1% trifluorooctene kiseline u vodi, 10% acetonitril (na početku) do 100% acetonitril 15 min, zatim 100% acetonitril 5 min. Za HPLC sa YMC kolonom, svi gradijenti su počinjali sa 100% otapala A (10% MeOH, 90% H2O, 0.1% TFA) i završavali sa 100% otapala B (90% MeOH, 10% H2O, 0.1% TFA)], stopa protoka (mL/min). UV detekcija je uvijek izvođena na 220 nM. ;1H NMR spektri su registrirani na sobnoj temperaturi na Bruker 300 M Hz spektrometru u CDCl3, osim ukoliko nije drugačije naglašeno, a tetrametilsilan je korišten kao interni standard. Optičke rotacije su određivane korištenjem Perkin Elmer polarimetra. Točke taljenja su određivane na Barnstead Thermolyne MelTemp II aparatu za mjerenje točke taljenja i nisu ispravljene. ;Ovi primjeri su prije ilustrativni nego ograničavajući i trebalo bi razumijeti da mogu postojati i druge varijante koje spadaju pod opseg i smisao izuma, kao što je određeno patentnim zahtjevima koji su ovdje pridruženi. ;Primjer 1 ;[image] ;(3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-karbaminske kiseline ;A. 1-Benzil-5-nitroindazol ;[image] ;Posuda sa 3 grlića i sa okruglim dnom zapremine 12 litara napunjena je sa DMF (2L), 5-nitroindazolom (200 g, 1.22 mol.) i kalijkarbonatom (186 g, 1.35 mol). Zatim je u suspenziju koja se miješala dodavan benzilbromid (230 g, 1.35 mol) i to takvom brzinom da se temperatura održavala ispod 40°C. Kada je završeno dodavanje, smjesa je zagrijavana do 75°C još 8 sati, reakcija je praćena pomoću TLC (SiO2, 1:1 etilacetat:heksani). Reakcija je zatim hlađena do sobne temperature, dodata je voda (2L) i dobivena suspenzija čvrstih čestica u tekućini je miješana na sobnoj temperaturi pola sata. Dobivene žute čvrste supstance su otfiltrirane i sušene na 45°C i u vakuumu od 5mm Hg 48 sati. Ovim postupkom dobiveno je 424 g smjese 1.25:1 1- i 2-benzil-5-nitroindazola, kao što je određeno pomoću HPLC analize (Rt 1-benzil = 14.9 min, Rt 2-benzyl =14.1 min). Ovaj materijal je zatim podijeljen u četiri grupe od po približno 100 g i svaka grupa je otopljena u acetonu (470 mL). Zatim je postepeno dodavana voda (156 mL) u ravnomjernom mlazu. Poslije miješanja još 1 sat na sobnoj temperaturi dobivene čvrste supstance su otfiltrirane i osušene u vakuumu. Ovim postupkom dobiveno je ukupno 126 g (41%) 1-benzil-5-nitroindazola, koji je bio 92.1% čist, što je određeno HPLC analizom, pri čemu je glavna kontaminirajuća materija bila 2-benzil derivat. ;1H NMR: δ = 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 9.2 i 2.0 Hz, 1H), 7.19-7. 40 (m, 6H) i 5.64 ppm (s, 2H). HPLC: Rt = 14.9 min. ;B. 5-Amino-1-benzilindazol ;[image] ;Parr posuda za hidrogenaciju od 500 mL napunjena je sa 1-benzil-5-nitroindazolom (30.4 g, 120 mmol), apsolutnim etanolom (240 mL) i 5% platinom na ugljiku (1.5 g, 50% vlažnosti). Posuda je postavljena na Parr aparat za hidrogenaciju, posuda je hermetički zatvorena pod pritiskom vodika do 50 psi i zatim je mućkana sve dok nije prestalo usvajanje vodika. Sadržaj posude je zatim prebačen u posudu sa okruglim dnom od 1 litre, zagrijavan do približno 60°C pod dušikom i brzo filtriran kroz čep od celita. Ostatak na filtru je ispran sa etanolom (100 mL). U filtrat je zatim dodata voda (250 mL) i dobivena suspenzija je miješana 4 sata u ledenoj kupelji. Dobivene čvrste supstance su izolirane filtracijom, a zatim su sušene na pumpi 1 sat. Pod istim uvjetima su izvedene još tri redukcije. Četiri posebne grupe materijala su zatim spojene da bi se dobilo 87.4 g sirovog materijala, koji je rekristaliziran iz etilacetata (900 mL). Filtracijom i sušenjem pod sniženim pritiskom (1 mm Hg) dobiveno je 65.0 g (59%) spoja iz naslova u obliku svijetlo žute čvrste supstance. ;Mpt = 148-149°C. 1H NMR: δ 7.82 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 6H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H) i 3.56 ppm (bs, 2H) ;HPLC: Rt = 9.1 min. m/z = 224 (M+H)+ ;C. Metil 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilat ;[image] ;Posuda sa okruglim dnom od 1 litre napunjena je sa metil 5-etil-4-okso-3,4-dihidro-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilatom (25.0 g, 113 mmol), toluenom (375 mL) i diizopropiletilaminom (11.8 g, 91.6 mmol). Zatim je ukapavan fosforoksiklorid (20.7 g, 135 mmol), na sobnoj temperaturi (egzotermno). Kada je završeno dodavanje reakcijska smjesa je zagrijavana do 100°C 20 sati. Analiza alikvote pomoću HPLC pokazala je da je početni materijal potpuno iskorišten (Rt početnog materijala = 10.6 min, Rt proizvoda =15.2 min). Reakcija je zatim hlađena i postepeno sipana u smjesu zasićene otopine natrijbikarbonata (500 mL), toluena (500 mL) i ledene vode (350 mL). Poslije miješanja od 30 minuta, organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenom otopinom natrijbikarbonata (500 mL). Sušenjem preko natrijsulfata, filtracijom i koncentriranjem dobiveno je 30.5 g (>100%) sirovog metil 4-kloro-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilata. Ovaj materijal je otopljen u acetonitrilu (800 mL) i otopina je sipana u posudu sa okruglim dnom od 2 litre. Dodavani su natrijbikarbonat (15.1 g, 180 mmol) i 5-amino-1-benzilindazol (27.8 g, 124 mmol), a zatim je dodato još acetonitrila (400 mL). Dobivena suspenzija je zatim miješana na sobnoj temperaturi 16 h. HPLC analiza koja je zatim izvršena pokazala je da je preostalo približno 17% početnog indazola. Smjesa je zatim zagrijavana do refluksa 1 sat, nakon čega je bilo samo 5% preostalog početnog indazola. Poslije hlađenja, smjesa je koncentrirana i ostatak je podjeljen između metilenklorida (800 mL) i vode (300 mL). Donji organski sloj je odvojen i dodatno ispran sa vodom (300 mL). Sušenjem preko natrijsulfata, filtracijom i koncentriranjem pod sniženim pritiskom dobiveno je 51.3 g (100%) metil 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboksilata, koji je korišten bez dodatnog pročišćavanja. ;1H NMR: δ = 8. 08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.18-7.43 (m, 7H), 5.60 (s, 2H), 3.88, (s, 3H), 3.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H) i 1.39 ppm (t, J= 7.1 Hz, 3H). HPLC Rt =15.0 min. m/z = 427 (M+H)+ ;D. 4-(1-Benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbonska kiselina ;[image] ;Metil 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4] triazin-6- karboksilat (51.3 g, 0.12 mol) otopljen je u THF (750 mL) i otopina je sipana u posudu sa okruglim dnom od 2 litre koja je povezana sa povratnim hladilom. U posudu je zatim dodat metanol (250 mL), a nakon toga i otopina litij hidroksid monohidrata (60.8 g, 1.45 mol) u vodi (300 mL). Reakcija je zatim zagrijavana do refluksa 20 sati. Nakon toga, HPLC analiza smjese je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je zatim hlađena i smjesa je koncentrirana pod sniženim pritiskom. Zatim je u ostatak dodata voda (200 mL) i dobivena otopina je ekstrahirana sa etilacetatom (2 x 100 mL). Klorovodična kiselina (2N) je zatim dodavana u vodenu otopina sve dok se nije dobio pH od 3-4. Ovo je imalo za rezultat formiranje gustog bijelog taloga koji je otfiltriran. Ostatak sa filtra je zatim suspendiran u etileteru (1L), ponovo filtriran i osušen, čime je dobiveno 29.2 g of 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbonske kiseline. Filtrat je spojen sa originalnim etilacetatnim ekstraktom i otapala su uklonjena pod sniženim pritiskom. Pročišćavanjem ostatka pretvaranjem u prašak sa smjesom 2:1 etera i etilacetata (500 mL), a zatim filtracijom i sušenjem, dobiveno je još 13.4 g željene kiseline. Spojeni ukupni prinos 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbonske kiseline je bio 42.6 g (86%) i materijal je imao HPLC čistoću od 98.2%. ;Mpt = 246-248°C. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 12.47 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0 i 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) i 1.22 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H), HPLC: Rt = 12.2 min. m/z = 413 (M+H)+ ;E. (S)-(+)-N-Benzilserin ;[image] ;Ovaj materijal je pripremljen pomoću postupka koji je opisan u Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577. ;Posuda sa tri grlića i sa okruglim dnom od 5 litara napunjena je sa L-serinom (313 g, 3.0 mol) i 2N otopinom natrijhidroksida (1.5 L). Započeto je miješanje i dodat je benzaldehid (322.4 g, 3.0 mol). Poslije 15 minuta na sobnoj temperaturi, otopina je hlađena do 5°C i dodavan je natrijborhidrid (35.0 g, 0.93 mol) u malim dijelovima, tako da se temperatura održavala ispod 10°C. Pošto je dodavanje završeno, otopina je ostavljena da se zagrijava do sobne temperature i miješana je 2 sata. Nakon toga, dodat je drugi dio benzaldehida (322.4 g, 3.0 mol) i otopina je miješana 15 minuta. Otopina je hlađena do 5°C i dodat je natrijborhidrid (35.0 g, 0.93 mol), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Reakcijska smjesa je zatim zagrijavana do sobne temperature i miješana 2 sata. Dodat je dietileter (1 L), otopina je miješana 5-10 minuta i izdvojen je eterski sloj. pH vodenog sloja je zatim podešen do 6 pomoću 37% klorovodične kiseline. Filtracijom dobivenih čvrstih supstanci i rekristalizacijom vlažnog ostatka sa filtra iz vode dobiveno je 230 g (40 %) (S)-(+)-N-benzilserina poslije sušenja na 45°C u toku noći. ;[α]25D +4.8° (c=1.0, 6M HCl). Mpt = 218-226 °C. 1H NMR (D2O): δ = 7.54 (s, 5H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 3.0 Hz, 2H) i 3.75 ppm (t, J = 4.4 Hz, 1H). ;F. Pripremanje (S)-(+)-4-Benzilmorfolin-5-on-3-karbonske kiseline ;[image] ;Ovaj materijal je pripremljen pomoću postupka koji je opisan u Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577. ;Posuda sa tri grlića i sa okruglim dnom od 5 litara je napunjena sa (S)-(+)-N-benzilserinom (229 g, 1.17 mol), natrijhidroksidom (58. 7 g, 1.47 mol) i vodom (1 L). Dobivena otopina je hlađena do 0°C i ukapavan je klorid kloroctene kiseline (170.4 g, 1.5 mol), takvom brzinom da se temperatura održavala ispod 4°C. Pošto je dodavanje završeno reakcija je miješana na 0°C 30 minuta. Hladna kupelj je zatim uklonjena i dodata je 30% otopina natrijhidroksida (350 mL). Javila se egzotermna reakcija i reakcijska temperatura je dostigla 29°C. Reakcijska smjesa je dalje zagrijavana do 33°C i održavana je na ovoj temperaturi 2 sata. Hlađenjem do sobne temperature, a zatim zakiseljavanjem do pH 1 sa 37% klorovodičnom kiselinom formiran je gusti bijeli talog, koji je izoliran filtracijom. Ostatak sa filtra je suspendiran u acetonitrilu (1 L), filtriran i filtrat je koncentriran. Sušenjem dobivenih čvrstih supstanci dobiveno je 68.1 g (25%) (S)-(+)-4-benzilmorfolin-5-on-3-karbonske kiseline u obliku kristalne bijele čvrste supstance. ;[α]25D +52.3° (c=1.2, MeOH). Mpt = 173-177°C. 1H NMR (DMSO-d6) : δ = 7.31 (s, 5H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 3H) i 3.88 ppm (m, 3H). ;G. (R)-(-)-4-Benzil-3-hidroksimetilmorfolin hidroklorid ;[image] ;Ovaj materijal je pripremljen pomoću postupka koji je opisan u Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577. ;Posuda sa tri grlića od 5 litara je napunjena sa (S)-(+)-4-benzilmorfolin-5-on-3-karbonskom kiselinom (102 g, 0.43 mol), trietilaminom (53.3 g, 0.53 mol) i THF (1.0 L). Otopina je hlađena do 0°C i u reakcijsku posudu je ukapavana 2M otopina boran dimetil sulfid kompleksa u THF (1.6 L, 3.20 mol). Reakcija je u početku bila egzotermna dostižući temperaturu do 12°C i primjećeno je brzo burno izdvajanje plina (pjenušanje). Kada je dodato približno 300 mL otopine, temperatura se stabilizirala na 6°C i pjenušanje je prestalo. Preostala otopina je dodavana u toku 1.5 sata, održavajući temperaturu na 5-6°C. Otopina je zatim zagrijavana do sobne temperature i dovedena do refluksa. Poslije 6 sati na refluksu reakcija je hlađena do sobne temperature i zatim postavljena u ledenu/slanu kupelj. Ukapavana je voda (600 mL) takvom brzinom da se temperatura održavala ispod 10°C. Ponovo je primijećeno burno oslobađanje plina. Reakcijska otopina je zatim koncentrirana i dodata je 2N otopina natrijhidroksida (1 L). Ekstrakcijom sa etilacetatom (3 x 1 L), sušenjem preko MgSO4, filtracijom i koncentriranjem dobiveno je žuto ulje. Ovo ulje je sipano u etanol (2 L) i postepeno je dodavana 37% klorovodična kiselina (200 mL). Dodavanje kiseline je imalo za rezultat pojavu egzotermne reakcije do 45°C i primijećeno je burno oslobađanje plina. Pošto je reakcija odstajala približno 10 minuta, počeo se formirati bijeli talog. Smjesa je hlađena na 4°C 3 sata i čvrste supstance su filtrirane. Ostatak sa filtra je ispran etanolom (50 mL), a zatim je sušen pod vakuumom u toku noći. Ovim je dobiveno 78.7 g (76%) (R)-(-)-4-benzil-3-hidroksimetilmorfolin hidroklorida, koji je korišten bez dodatnog pročišćavanja. ;[α]25D -14.0° (c=0.15, MeOH). Mpt = 228-230°C. 1H NMR (CD3OD): δ = 7.52 (m, 5H), 4.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66-3. 88 (m, 3H), 3.46 (m, 1H) i 3.20 ppm (m, 2H). ;H. Pripremanje terc-Butil estera (R)-(-)-3-hidroksimetilmorfolin-4-karbonske kiseline ;[image] ;(S)-(-)-4-Benzil-3-hidroksimetilmorfolin hidroklorid (35.0 g, 0.144 mol) dodat je u smjesu etilacetata (250 mL) i 2N otopine natrijhidroksida (200 mL) i smjesa je brzo miješana 15 minuta. Etilacetatni sloj je zatim odvojen, sušen (MgSO4) i filtriran. 500 mL Parr posuda je zatim napunjena sa di-terc-butil bikarbonatom (32.0 g, 0.151 mol) i sa prethodno spomenutim filtratom. Posuda je zatim očišćena sa dušikom i dodat je paladij na ugljiku (1.50 g, 50% vlažnost, 5% paladij). Smjesa je zatim hidrogenirana na 45 psi vodika sve dok nije prestao unos (2-3 sata). Filtracijom smjese kroz čep od celita i koncentriranjem filtrata dobiven je terc-butilester (R)-(-)-3-hidroksimetil-morfolin-4-karbonske kiseline u kvantitativnom prinosu. 1H NMR analiza ovog materijala je otkrila prisutnost od približno 5% di-terc-butil bikarbonata. Izgleda da ova nečistoća ne utječe na kasnije kemijske reakcije i materijal je korišten bez dodatnog pročišćavanja. ;[α]25D -56.2° (c = 1.0, MeOH). Mpt = 78-80°C i 208-240°C (dva endotermna događaja). 1H NMR: δ = 3.71-3.97 (m, 5H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H) i 1.47 ppm (s, 9H). ;terc-butilester (S)-(+)-3-hidroksimetilmorfolin-4-karbonske kiseline je pripremljen na sličan način počevši od D-serina i dobiven je u obliku bijele čvrste supstance. ;[α]25D 58.3° (c = 1.0, MeOH). Mpt = 77-79°C. 1H NMR: δ = 3.71-3. 97 (m, 5H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H) i 1.47 ppm (s, 9H). ;I. Pripremanje (3S)-1,1-dimetiletil estera 3-[[[[[5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]amino]karbonil]oksi]metil-4-morfolinkarbonske kiseline ;[image] ;Posuda sa okruglim dnom od 500 mL napunjena je sa dioksanom (200 mL), 4-(1-benzil-1H-indazol-5-ilamino)-5-etilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbonskom kiselinom (14.6 g, 35.5 mmol), difenilfosforil azidom (12.1 g, 41.8 mmol), trietilaminom (4.40 g, 43.0 mmol.) i 4Å molekularnim sitima u prašku (50 g) i dobivena suspenzija je zagrijavana na 50°C 4 sata. Temperatura je zatim dignuta do 80°C i dodat je terc-butil (R)-(-)-3-hidroksi-metilmorfolin-4-karboksilat (15.1 g, 67.7 mmol). Zagrijavanje je nastavljeno još 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim hlađena, filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentriran pod sniženim pritiskom. Pročišćavanjem ostatka pomoću kromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 1:1 heksanima/etilacetatom, dobiveno je 14.0 g (63%) (3)-1,1-dimetiletil estera 3-[[[[[5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]amino]karbonil]oksi]metil]-4-morfolinkarbonske kiseline u obliku bele čvrste supstance. ;HPLC: Rt = 13.8 min. 1H NMR: δ = 8.05 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.06-7.47 (m, 8H), 6.41 (bs, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.39 (m, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H) i 1.36 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H). ;J. Pripremanje klorhidrata (3S)-3-morfolinilmetil estera [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline ;[image] ;(3S)-1,1-dimetiletilester3-[[[[[5-etil-4-[[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino] pirolo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]amino]karbonil]oksi]metil]-4-morfolinkarbonske kiseline (14.0 g, 22.3 mmol) otopljen je u metilenkloridu (250 mL) i tretiran sa trifluorooctenom kiselinom (40 mL). Dobivena otopina je miješana 18 sati, a zatim je neutralizirana dodavanjem zasićene vodene otopine natrijkarbonata. Izdvojena je organska faza, koja je zatim sušena preko magnezijsulfata. Filtracijom i koncentriranjem filtrata dobiveno je 11.4 g (3S)-3-morfolinilmetil estera [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline u obliku žutog ulja. Ovaj materijal je ponovo otopljen u metilenkloridu (100 mL) i tretiran sa 1M klorovodičnom kiselinom u eteru (21.7 mL, 21.7 mmol). Otopina je miješana 30 min, a zatim koncentrirana pod sniženim pritiskom. Sušenjem ostatka pod visokim vakuumom (0.5 mmHg) u toku noći dobiveno je 11.6 g (92%) hidroklorida (3S)-3-morfolinilmetil estera [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline u obliku čvrste supstance bež boje. ;[α]25D +6.7° (c = 0.1, MeOH). Mpt = >300 °C. HPLC: Rt = 9.95 min. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.9 (bs, 2H), 9.47 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.98 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60-4.03 (m, 5H), 3.10-3.29 (m, 4H) i 1.16 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H). m/z = 527 (M+H)+ ;Spojevi prikazani u Tablici 1 sintetizirani su korištenjem općeg postupka koji je naveden za Primjer 1. ;Tablica 1 ;[image] ;gdje je: R = fenil ;R1 = etil ;[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ;Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, HPLC vremena zadržavanja određivana su korištenjem Hypersil BDS C18 kolone sa vremenskim gradijentom od 15 minuta. 1YMC TurboPack Pro kolona sa gradijentom od 2 minute. 2YMC S5 ODS kolona sa gradijentom od 4 minute. 3YMC Xterra ODS sa gradijentom od 2 minute. 4YMC ODS-A C18 kolona sa gradijentom od 2 minute. 5YMC C18 S5 kolona sa gradijentom od 2 minute. MS podaci obilježeni sa "*" bili su [M+2H].

Slijedeći spojevi, gdje je R kao što je određeno u Tablici, pripremljeni su korištenjem postupka koji je opisan u Primjeru 1.

Tablica 2

[image]

[image] [image]

Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, HPLC vremena zadržavanja određivana su korištenjem Hypersil BDS C18 kolone sa vremenskim gradijentom od 15 minuta. 1YMC TurboPack Pro kolona sa gradijentom od 2 minute. 2YMC S5 ODS kolona sa gradijentom od 4 minute. 3YMC Xterra ODS sa gradijentom od 2 minute. 4YMC ODS-A C18 kolona sa gradijentom od 2 minute. 5YMC C18 S5 kolona sa gradijentom od 2 minute.

Slijedeći spojevi, gdje je R2 kao što je određeno u Tablici 3, pripremljeni su korištenjem postupka koji je opisan u Primjeru 1, upotrebom etil 5-metil-4-okso-3,4-dihidro-pirolo[2,1,f][1,2,4]triazin-6-karboksilata.

Tablica 3

[image]

gdje je: R = 3-fluoro-fenil

R1 = metil

[image] [image] [image]

Idući spojevi pripremljeni su korištenjem postupka koji je opisan u Primjeru 1.

Tablica 4

[image] [image]

Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, HPLC vremena zadržavanja određivana su korištenjem Hypersil BDS C18 kolone sa vremenskim gradijentom od 15 minuta. 1YMC TurboPack Pro kolona sa gradijentom od 2 minute. 2YMC S5 ODS kolona sa gradijentom od 4 minuta. 3YMC Xterra ODS sa gradijentom od 2 minute. 4YMC ODS-A C18 kolona sa gradijentom od 2 minute. 5YMC C18 S5 kolona sa gradijentom od 2 minute.

U daljem tekstu dati su opći postupci koji su korišteni za pripremanje nekih intermedijera.

Primjer 174

Postupak A: Pripremanje terc-butil estera (R)-(+)-3-hidroksipiperidin-1-karbonske kiseline.

[image]

Posuda sa okruglim dnom od 100 mL napunjena je sa (R)-(+)-3-piperidinol hidrokloridom (0.52 g, 3.77 mmol), di-terc-butilbikarbonatom (0.99 g, 4.53 mmol) i CH2Cl2 (15 mL). Dodat je trietilamin (1.09 g, 10.8 mmol) i otopina je miješana u toku noći. Reakcijska smjesa je koncentrirana i pročišćena pomoću kromatografije na silika gelu, da bi se dobilo 0.76 g (100%) terc-butil estera (R)-(+)-3-hidroksipiperidin-1-karbonske kiseline u obliku svijetlo smeđeg ulja.

[α]25D -21.6° (c = 0.1, MeOH). 1H NMR: δ = 3.75 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.17 (bs, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 2H) i 1.45 ppm (s, 9H). m/z = 102 (M-C5H8O2 + H)+

Slijedeći derivati sintetizirani su od odgovarajućih komercijalno dostupnih amino-alkohola korištenjem prethodnog postupka:

terc-butilester (2-hidroksi-1,1-dimetiletil)karbaminske kiseline

Postupak B: Pripremanje terc-butil estera trans-4-hidroksicikloheksilkarbaminske kiseline.

[image]

Posuda sa okruglim dnom od 1 litre napunjena je sa trans-4-aminocikloheksanol hidrokloridom (25.0 g, 0.17 mol), di-terc-butilbikarbonatom (40.8 g, 0.19 mol) i natrijhidroksidom (20.1 g, 0.05 mol). Dodati su voda (250 mL) i 1,4-dioksan (250 mL) i započeto je miješanje. Poslije miješanja od 4 sata, dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razrijeđen sa vodom (750 mL). Dobivena otopina je ekstrahirana sa etilacetatom (2 x 600 mL), a spojene organske faze su sušene preko magnezijsulfata. Filtracijom i koncentriranjem dobiveno je 30.6 g (74%) terc-butil estera 4-hidroksicikloheksilkarbaminske kiseline u obliku bijele čvrste supstance.

1H NMR: δ = 4.38 (bs, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (bs, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (m, 2H) i 1.16 ppm (m, 2H). m/z = 116 (M-C5H8O2 + H)+

terc-butilester 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-karbonske kiseline

terc-butilester 4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin-1-karbonske kiseline.

Postupak C: Pripremanje terc-butil estera 2-hidroksimetil-piperidin-1-karbonske kiseline.

[image]

U posudu sa okruglim dnom od 50 mL dodati su 2-hidroksimetilpiperidin (1.0 g, 8.7 mmol), natrijbikarbonat (1.24 g, 14.8 mmol) i 15 mL 1:1 otopine dioksana i vode. Pošto je dodat di-terc-butil bikarbonat (2.84 g, 13 mmol, 1.5 ekv.), ova otopina je brzo miješana. Reakcija je miješana 5 sati na sobnoj temperaturi i otapalo je uklonjeno pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata smjesa 50 mL vode i 50 mL etilacetata i slojevi su se razdvojili. Vodeni sloj je ekstrahiran sa etilacetatom (2 x 50 mL) i spojeni organski slojevi su sušeni preko natrijsulfata. Suspenzija je filtrirana i koncentrirana da bi se dobilo bistro ulje, koje je zatim pročišćeno kromatografijom na silika gelu. Ovim postupkom dobiveno je 1.56 g (84%) terc-butil estera 2-hidroksimetil-piperidin-1-karbonske kiseline u obliku bijele čvrste supstance.

Mpt. = 72-73°C. 1H NMR δ = 4.28 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.39 (s, 1H) i 1.76-1.30 ppm (m, 15H). m/z = 116 (M-C5H8O2 + H)+

terc-butilester 4-(2-hidroksietil)piperidin-1-karbonske kiseline

terc-butilester 3-hidroksimetilpiperidin-1-karbonske kiseline

terc-butilester 4-hidroksimetilpiperidin-1- karbonske kiseline

Slijedeći alkoholi sintetizirani su pomoću postupaka koji su dati u literaturi (svi dokumenti su ovdje dati sa referencama).

1-Imidazoletanol i 1-Pirazoletanol: Banfi, A.; Sala, A.; Soresinetti, P. A.; Russo, G. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 215.

4-Metil-1-piperazinetanol: Cymerman-Craig, J.; Harrison, R. J.; Tate, M. E.; Thorp, R. H.; Ladd, R. Aust. J. Chem. 1956, 9, 89.

4-Morfolinpropanol: Chini, M.; Crotti, P.; Favero, L.; Macchia, F. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 761.

2-(2-Hidroksietil)imidazol: Lawson, J. Keith, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3398.

terc-butilester [2-(2-hidroksietoksi)etil]karbaminske kiseline: Greenwald, R. B.; Choe, Y. H.; Conover, C. D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem. 2000, 43, 475.

(S)-2-Hidroksimetilmorfolin i (R)-2-hidroksimetilmorfolin: Berg, S.; Larsson, L.; Renyi, L.; Ross, S. B.; Thorberg, S.; Thorell-Svantesson, G. J. Med. Chem. 1998, 41, 1934. Ovi amino-alkoholi su prevedeni u terc-butilester (S)-2-hidroksimetil-morfolin-4-karbonske kiseline i terc-butilester (R)-2-hidroksimetil-morfolin-4-karbonske ksieline pomoću Postupka A iz prethodnog teksta.

cis-4-Amino-4-metilcikloheksanol: Gelotte, K. O. ; Surrey, A. R. U. S. Patent 3,895,036, 1975. Ovaj amino-alkohol preveden je u terc-butilester 4-hidroksi-1-metilcikloheksilkarbaminske kiseline pomoću Postupka A iz prethodnog teksta.

terc-butilester 4-(3-hidroksipropil)piperidin-1-karbonske kiseline: Egbertson, M. S.; Chang, C. T. -C., Duggan, M. E.; Gould, R. J.; Halczenko, W.; Hartman, G. D.; Laswell, W. L.; Jynch, J. J.; Lynch, R. J.; Manno, P. D.; Naylor, A. M.; Prugh, J. D.; Ramkit, D. R.; Sitko, G. R.; Smith, R. S.; Turchi, L. M.; Zhang, G. J. Med. Chem. 1994,37, 2537.

1-(2-Hidroksietil)-1,2,4-triazol: Aisworth, C.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621.

2-Hidroksimetil-1-metilimidazol: Hay, M. P.; Wilson, W. R.; Denny, W. A. Tetrahedron 2000, 56, 645.

(R)-3-Hidroksimetilpirolidin i (S)-3-hidroksimetilpirolidin: Culbertson, T. P.; Domagala, J. M.; Nichols, J. B.; Priebe, S.; Skeean, R. W. J. Med. Chem. 1987, 30, 1715. Ovi amino-alkoholi prevedeni su u terc-butilester (R)-3-hidroksimetilpirolidin-1-karbonske kiseline i terc-butilester (S)-3-hidroksimetilpirolidin-1-karbonske kiseline pomoću postupka A iz prethodnog teksta.

(S)-(-)-3-Hidroksipiperidin: Olsen, R. K.; Bhat, K. L.; Wardle, R. B.; Hennen, W. J.; Kini, G. D. J. Org. Chem. 1985, 50, 896. Ovaj amino-alkohol preveden je u terc-butilester (S)-(-)-3-hidroksipiperidin-1-karbonske kiseline pomoću postupka A koji je opisan u prethodnom tekstu.

Opći postupak koji je naveden u slijedećem tekstu može se koristiti za pripremanje spojeva koji su dani u Primjerima 1, 92, 136-144, 157, 162 i 163.

Primjer 175

A. Pripremanje N-benzil-serina

[image]

U reakcijsku posudu dodat je čvrsti serin metilester hidroklorid (1 ekv). Dodat je metanol (2.85 zapremina) i započeto je miješanje. Dodavan je trietilamin (1 ekv) u toku 10 min, uz istovremeno održavanje temperature na 14-18°C. Miješanje je nastavljeno sve dok se sva čvrsta supstanca nije otopila. Smjesa je hlađena do 10°C i dodavan je benzaldehid (1 ekv) u toku 15 min, uz istovremeno održavanje temperature između 11-15°C. Reakcija je održavana 30 min na 8-12°C. Dodavan je čvrsti natrijborhidrid (4 ekv) u toku 2 sata, uz istovremeno održavanje temperature na 10-20°C. Reakcija je održavana 30 min na 14-16 °C. U posebnu posudu dodati su metanol (1.15 zapremina) i voda (1.72 zapremina). Dodat je natrijhidroksid, 50 težina/težinskih% u vodi (3 ekv) i dobivena otopina je hlađena do 15°C. U ovu smjesu je dodavana Schiffova baza u toku 1 sata, uz održavanje unutrašnje temperature između 16-22°C. Dodata je voda (1.72 zapremina), a zatim i koncentrirana HCl, 12.2 M u vodi (2.67 ekv) uz istovremeno održavanje temperature između 15 ~ 25°C da bi se pH podesio do 9.5. Smjesa je filtrirana i ostatak sa filtra je ispran sa dva dijela vode (0.58 zapremina). Spojeni vodeni slojevi isprani su dva puta sa etilacetatom (5.75 zapremina). Smjesa je hlađena od 25°C do 15°C i dodavana je koncentrirana HCl, 12.2 M u vodi (0.89 ekv), sve dok pH smjese nije dostigao 6.5, uz stovremeno održavanje temperature između 17-22°C. Smjesa je održavana 15-25 sati na 5°C i zatim su na ljevku za filtraciju sakupljene čvrste supstance. Ostatak sa filtra ispran je sa dva dijela vode (1.43 zapremina) i dva dijela heptana (1.43 zapremina). Vlažna čvrsta supstanca je premeštjena u pleh za sušenje i sušena na 45°C, 21 sat da bi se dobio produkt.

B. Pripremanje spoja B

[image]

Reaktor je napunjen sa N-benzil-serinom (1 ekv) i THF (6.1 zapremina). Dobivena otopina je hlađena do 0±5°C i dodata je prethodno ohlađena otopina (0-5°C) kalijkarbonata (3 ekv) u vodi (6.1 zapremina). Zatim je pomoću ljevka za dodavanje dodat klorid kloroctene kiseline (1.4 ekv), uz istovremeno održavanje unutrašnje temperature ispod 5°C. Dvofazna reakcijska smjesa je ostavljena da stoji približno 30 min na 0±5°C. Poslije je uzet uzorak smjese za HPLC analizu. Ako je prisutno >6 površinskih postotaka preostalog N-benzil-serina, dodaje se nova količina klorida kloroctene kiseline prema slijedećoj formuli: za svakih 10 površinskih postotaka N-benzil-serina, dodati 0.12-0.15 ekvivalenata klorida kloroctene kiseline. Ako je nephodno da se doda još klorida kloroctene kiseline, ostaviti smjesu da stoji još 30 min poslije punjenja, a zatim uzeti novi uzorak. Kada su ispunjeni naznačeni uvjeti da je reakcija završena, dodati 50 težinskih% natrijhidroksida, uz istovremeno održavanje unutrašnje temperature između 5 i 10°C sve dok pH ostaje konstantno >13.5. Procijenjeno je da je reakcija završena kada je HPLC analiza pokazala <1 površinskih postotaka (spojenih) intermedijera. Smjesa je zagrijavana do 25°C i dodat je heptan (2 zapremine). Smjesa je brzo miješana 10 min, a faze su se razdvojile. Organska faza je odbačena i bogata vodena faza je ponovo je tretirana sa heptanom (3 zapremina). Poslije brzog miješanja od 10 min, faze su ostavljene da se istalože, a zatim je organska faza odbačena. Bogati vodeni dio je hlađen do -5-0°C i dodata je 37 težinskih % klorovodična kiselina (vodena otopina), uz istovremeno održavanje temperature <10°C, sve dok se nije postigao pH <2. Dobivena suspenzija je održavana na -10-0°C najmanje 4 sata. Suspenzija je zatim filtrirana i isprana sa prethodno ohlađenom (3-7°C) vodom (2 x 4.6 zapremina). Vlažni ostatak sa filtra sušen je pod vakuumom na 40-45°C da bi se dobio željeni proizvod.

C. Pripremanje (4-benzil-morfolin-3-il)-metanol hidroklorida

[image]

U miješanu smjesu spoja B (1 ekv) u suhom THF (16 zapremina) pod dušikom dodat je trietilamin (1.2 ekv). U ovu smjesu dodavan je boran-metilsulfid kompleks (7.5 ekv.) takvom brzinom da je temperatura reakcijske smjese održavana ispod 10°C. Reakcijska smjesa je pažljivo refluksirana (65°C) pod dušikom 5.5 sati. Smjesa je hlađena i postepeno je dodavan MeOH (1.39 zapremina). Unutrašnja temperatura je održavana ispod 25°C u toku dodavanja. U dobivenu smjesu dodata je voda (4.2 zapremina) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i razrijeđena sa 2N vodenom otopinom natrijhidroksida (4.6 ekv) i vodom (1.8 zapremina). Smjesa je ekstrahirana sa etilacetatom (2 x 7 zapremina). Spojeni etilacetatni ekstrakti su isprani sa 20% vodenom otopinom natrijklorida (4.2 zapremina). Etilacetatni ekstrakti su zatim koncentrirani pod vakuumom da bi se dobilo sirovo ulje. Ulje je razrijeđeno sa etilacetatom (10.2 zapremina) i sa metanolom (0.5 zapremina). U ovu otopinu ukapavan je trimetilsilil klorid (0.6 zapremina) sve dok pH otopine nije postao kiseo. U toku dodavanja trimetilsililklorida temperatura je održavana ispod 20°C. Na kraju dodavanja, smjesa je hlađena na 0°C, 2 sata i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio željeni proizvod.

D. Pripremanje terc-butil estera 3-(hidrokismetil)-morfolin-4-karbonske kiseline

[image]

Smjesa (4-benzil-morfolin-3-il)-metanol hidroklorida (1 ekv), vodene otopine K3PO4 (2.5 ekv) i EtOAc miješana je sve dok nije postala homogena. EtOAc sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran sa svježim EtOAc. Spojeni EtOAc slojevi su sipani u posudu koja je sadržavala 20 težinskih % Pd(OH)2/C (0.06 ekv). Dodat je di-terc-butil bikarbonat (1 ekv). Smjesa je hidrogenirana 4 sata na 15 psi. Pošto je pomoću HPLC određeno da je reakcija završena, smjesa je filtrirana kroz Celit. Proizvod je kristaliziran iz cikloheksana (7-10 zapremina), da bi se dobio spoj iz naslova.

E. Pripremanje indazola

[image]

5-nitro indazol (1 ekv), cezijkarbonat (1.1 ekv) i DMF (5 zapremina) zagrijavani su do 70-80°C. Dodavan je odgovarajući bromid RCH2Br (1 ekv) u toku 75 min. Reakcijska smjesa je hlađena do 20°C. Soli su filtrirane i ostatak sa filtra je ispran sa DMF (2.7 zapremina). Proizvod je kristaliziran dodavanjem vode (1.35 do 1.45 zapremina) na temperaturi između 15-21°C. Suspenzija kristala u tekućini održavana je 4 sata, kristali su filtrirani i isprani sa 2:1 smjesom DMF:vode (2.1 zapremina), vodom (2 zapremine) i konačno sa 3:1 hladnom smjesom acetonitrila:vode (1.5 zapremina). Vlažni ostatak sa filtra je sušen na 45°C da bi se dobio proizvod E.

F. Pripremanje indazol amina

[image]

Autoklav za hidrogenaciju napunjen je sa indazolom E (1 ekv), dodat je THF (8 zapremina) i izvršeno je hidrogeniranje na 15 psi i temperaturi između 30-40°C. Reakcijska smjesa je održavana ~1 sat (s.m. <3% pomoću HPLC), ohlađena do 25°C, a katalizator je otfiltriran i ispran sa THF (0.9 zapremina). Reakcijska smjesa je premještena u drugu posudu, ponovo isprana sa THF (0.4 zapremina), atmosferski destilirana do željene zapremine (5.5 zapremina), a zatim je dodat heptan (15 zapremina). Reakcijska smjesa je održavana na temperaturi između 47-60°C u toku 1 sata. Suspenzija je hlađena 1.5 sat do 18-23°C. Suspenzija je 1 sat zadržana, filtrirana, isprana sa THF/heptanom (1:4, 10 zapremina) i sušena u termostatu na 45°C.

G. Pripremanje estera

[image]

Posuda sa tri grlića napunjenja je sa etilesterom 5-alkil-4-okso-3,4-dihidropirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-karbonske kiseline (1 ekv) i sa suhim toluenom (15 zapremina). POCl3 (1.2 ekv) je dodat u jednom dijelu, a zatim je postepeno dodavan diizopropiletilamin (1.1 ekv) i to takvom brzinom da se temperatura održavala ispod 30°C. Dobivena suspenzija je zagrijavana do 111°C, 24 sata, postajala je homogena na oko 80°C. Reakcija je praćena pomoću HPLC poslije njenog gašenja sa 2M MeNH2/THF (10 μL reakcijske smjese, 20 μL MeNH2/THF u 200 μL acetonitrila). Po završetku, reakcija je hlađena do -2°C i dodata je u otopina K2HPO4 (4 ekv) u H2O (16 zapremina), uz istovremeno održavanje temperature ispod 10°C. Reakcijska smjesa je miješana 20 min na -22°C. Dobivena suspenzija svijetle boje filtrirana je kroz čep od celita i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa 23.5 težinskih % K2HPO4 u H2O (3 zapremine), a zatim sa vodom (2.5 zapremina). Otopina je filtrirana i koncentrirana zagrijavanjem do temperaturnog opsega od 22°C do 58°C; neprekidno sve dok HPLC proporcija toluena prema početnom esteru nije dostigla 26-36%. Reakcijska smjesa je hlađena od 58°C do 40-50°C. U dobivenu suspenziju dodat je indazol F (0.988 ekv) i diizopropiletilamin (1.1 ekv). Reakcija je zagrijavana do 70-80°C i održavana je na ovoj temperaturi sve dok HPLC nije pokazala da je reakcija završena. Zatim je hlađena do 55°C i dodat je izopropilalkohol (15.5 zapremina). Reakcijska smjesa je hlađena od 55°C do 22°C u toku vremenskog perioda od 1.8-2.2 sata i zatim filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran sa hladnim izopropilalkoholom (5.5 zapremina) i sušen pod vakuumom na temperaturi ispod 50°C da bi se dobio proizvod.

H. Pripremanje kiseline

[image]

Posuda koja je povezana sa mehaničkom mješalicom napunjena je sa esterom G (1 ekv), THF (4 zapremina) i MeOH (2.5 zapremina). Suspenzija je hlađena do 5°C i postepeno je dodavana 50% otopina NaOH (5.3 ekv) uz istovremeno održavanje temperature ispod 15°C. Dobivena otopina je zagrijavana do 60°C, 4 sata, a zatim je hlađena do 25°C. U reakcijsku smjesu sipan je THF (7 zapremina), a zatim postepeno i koncentrirana HCl (9.95 ekv), uz istovremeno održavanje temperature ispod 35°C do pH 3. Dobivena suspenzija čvrstih čestica u tekućini je miješana na temperaturi okolne sredine u toku noći, a zatim je filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran sa H2O (3 x 5 zapremina) i sušen na filteru 1 sat. Ostatak sa filtra je ispran sa heptanom (1 zapremina) i sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobio proizvod.

I. Pripremanje zaštićenog karbamata

[image]

Posuda je napunjena sa karbonskom kiselinom H (1 ekv) i toluenom (15 zapremina). Preostala voda je uklonjena azeotropnom destilacijom i supernatant (sloj koji se odvaja na površini) je analiziran da bi se utvdio sadržaj vode u njemu (KF: <200 ppm vode). Posuda je zatim napunjena sa terc-butil esterom 3-hidroksimetil-morfolin-4-karbonske kiseline (0.96 ekv) na 77°C. Trietilamin (1.2 ekv) i difenilfosforilazid (1.2 ekv) su dodati na temperaturi između 77-85°C. Reakcija je hlađena do 25°C, razrijeđena sa THF (15 zapremina) i isprana sa 10% K2CO3 (10 zapremina), zasićenim NaCl (10 zapremina) i vodom (10 zapremina), respektivno. Bogate organske materije su filtrirane i destilirane na atmosferskom pritisku sve dok temperatura posude nije dostigla >100°C. Krajnja zapremina je podešena do 15 zapremina dodavanjem toluena, ukoliko je neophodno. Smjesa je hlađena do 80°C, dodata je voda (1 ekv) i proizvod je izkristaliziran. Suspenzija čvrstih čestica u tekućini je hlađena do 25°C 1 sat i održavana 17 sati. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i ostatak sa filtra ispran je sa toluenom (2 x 2 zapremine). Čvrste supstance su sušene na zraku u toku noći i zatim su sušene pod vakuumom na 50°C da bi se dobio proizvod.

J. Pripremanje karbamata

[image]

Posuda je napunjena sa karbamatom I (1 ekv), vodom (7 zapremina), metanolom (1 zapremina) i koncentriranim otopinom HCl (5 ekv). Suspenzija čvrstih čestica u tekućini je zagrijavana do 70°C i održavana je na ovoj temperaturi sve dok se nije završilo prevođenje do željenog proizvoda, što je određivano pomoću HPLC. Po završetku, u vrelu reakcijsku smjesu dodata je voda (3 zapremine), a smjesa je zatim hlađena do 45-55°C. Smjesa je filtrirana i filtrat je ekstrahiran sa etilacetatom (2 x 6 zapremine). U izoliranu vodenu fazu dodati su etilacetat (10 zapremina), metanol (2-3 zapremine) i butilhidroksianizol (2.7 tež. %). Primjenom 50% otopine NaOH, pH smjese je podešen do pH 9-13. Faze su se razdvojile. Organski sloj koji sadrži veću količinu proizvoda je sakupljen i u smjesu je dodata voda (10 zapremina) na 55-60°C za 15-30 min. Poslije dodavanja vode, smjesa je održavana na 55-60°C, 30 min, a zatim je hlađena do 19-25°C 1 sat. Proizvod je filtriran i ispran sa etilacetatom (2 x 3 zapremine). Ostatak sa filtra je ponovo suspendiran sa etilacetatom (15 zapremina) i dodat je butilhidroksianizol (2.7 tež. %). Dobivena suspenzija čvrstih čestica u tekućini je destilirana na atmosferskom pritisku. Zapremina smjese je podešena do 8-10 zapremina, uz istovremeno održavanje temperature na 74-78°C. Smjesa je hlađena do 19-25°C u toku 1 sata. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i ostatak sa filtra je ispran sa etilacetatom (2.2 zapremine). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 45°C da bi se dobio željeno spoj.

Claims

1. Spoj formule I [image] naznačen time, što R je izabran iz grupe koju čine aril, supstituirani aril, heterocikl, i supstituirani heterocikl; R1 je izabran iz grupe koju čine alkil i supstituirani alkil; R2 je izabran iz grupe koju čine vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, supstituirani aril, aralkil, heterocikl i supstituirani heterocikl; ili, R2 može biti izostavljen; X je izabran iz grupe koju čine veza, O, S, C(R3)2, C(R3)3, NR3; i N(R3)2; R3 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, supstituirani aril, aralkil, heterocikl i supstituirani heterocikl, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekovi, enantiomeri, dijastereomeri i solvati.

2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što je R aril ili supstituirani aril i R1 niža alkil grupa.

3. Spoj prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time, što je X –O- i R2 cikloalkil, supstituirani cikloalkil, heterocikl ili supstituirani heterocikl.

4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time, što je R fenil ili supstituirani fenil i R1 metil ili etil.

5. Spoj, naznačen time, što je izabran iz grupe koju čine: (3S)-3-morfolinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-l]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2R)-2-pirolidinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-l]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2S)-2-pirolidinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline,(3R)-3-morfolinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, 3-[(3S)-3-hidroksi-1-pirolidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-lH-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, 3-[(3S)-3-hidroksi-1-piperidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3R)-3-pirolidinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f)[1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, 3-[(3R)-3-hidroksi-1-pirolidinil]propilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, [(2S)-1-metil-2-pirolidinil]metilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2S)-2-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-pirolidinilmetilester [5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2R)-2-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, [(3R)-1-metil-3-pirolidinil]metilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, trans-4-aminocikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3R)-3-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, cis-4-aminocikloheksil[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2S)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, cis-4-(aminometil)cikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, cis-4-amino-4-metilcikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, [(2R,4R)-4-(hidroksi-2-piperidinil]metilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, trans-4-(aminometil)cikloheksilester[5-etil-4-[[(1-fenilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1, 2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-oksazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(4-tiazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(3-tienilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(2-tiazolilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(3-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[5-etil-4-[[1-(pirazinilmetil)-1H-indazol-5-il]amino]pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, trans-4-aminocikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2R,4R)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2S,4S)-2-(hidroksimetil)-4-piperidinilester [4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-lH-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, cis-4-aminocikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, cis-4-amino-4-metil-cikloheksilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2R)-2-aminopropilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (2S)-2-aminopropilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3R)-3-piperidinilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-3-piperidinilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline, (3S)-1,1-dimetiletilester3-[[[[[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]amino]karbonil]oksi]metil]-4-morfolinkarbonske kiseline, 3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline i (3R)-3-morfolinilmetilester[4-[[1-(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-ilamino]-5-metil-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-karbaminske kiseline.

6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što ima IC50 vrijednost manju od 5 μM u testu HER kinaze, koja je izabrana iz grupe koju čine HER1, HER2 i HER4.

7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što ima IC50 vrijednost manju od 1 μM u testu HER kinaze, koja je izabrana iz grupe koju čine HER1, HER2 i HER4.

8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što ima IC50 vrijednost manju od 0.1 μM u testu HER kinaze, koja je izabrana iz grupe koju čine HER1, HER2 i HER4.

9. Farmaceutska smjesa, naznačena time, što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

10. Farmaceutska smjesa, naznačena time, što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i najmanje jednim drugim anti-tumorskim ili citotoksičnim sredstvom i da je formulirana kao stalna (nepromjenljiva) doza.

11. Farmaceutska smjesa prema patentnom zahtjevu 10, naznačena time, što je spomenuto anti-tumorsko ili citotoksično sredstvo izabrano iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen, megestrolacetat, anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bicalutamid, ciproteronacetat, goserelinacetat, leuprolid, finasterid, inhibitori metaloproteinaze, inhibitori funkcionalne grupe receptora za aktivator plazminogena tipa urokinaze, inhibitori receptora inzulinskog faktora rasta, antitijela receptora faktora rasta, bevacizumab, cetuksimab, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori serin/treonin kinaze, metotreksat, 5-fluorouracil, analozi purina i adenozina, citozin arabinozid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, mekloretamin hidroklorid, melfalan, klorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid nitrozouree, tiotepa, vinkristin, vinorelbin, vinblastin, vinflunin paklitaksel, docetaksel, analozi epotilona, analozi diskodermolida, analozi eleuterobina, etoposid, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, flavopiridoli, inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib i modifikatori biološkog odgovora.

12. Postupak za liječenje proliferativne bolesti, naznačen time, što obuhvaća primjenu terapeutski učinkovite količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 na vrste toplokrvnih životinja kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom.

13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time, što je proliferativna bolest izabrana iz grupe koju čine rak, psorijaza i reumatoidni artritis.

14. Postupak prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time, što je proliferativna bolest rak.

15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time, što dodatno obuhvaća primjenu terapeutski učinkovite količine najmanje jednog drugog anti-tumorskog ili citotoksičnog sredstva u kombinaciji sa spojem prema patentnom zahtjevu 1 na vrste toplokrvnih životinja kod kojih postoji potreba za takvim tretmanom.

16. Postupak prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time, što je spomenuto anti-tumorsko ili citotoksično sredstvo izabrano iz grupe koju čine tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen, megestrolacetat, anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bicalutamid, ciproteronacetat, goserelinacetat, leuprolid, finasterid, inhibitori metaloproteinaze, inhibitori funkcionalne grupe receptora za aktivator plazminogena tipa urokinaze, inhibitori receptora inzulinskog faktora rasta, antitijela receptora faktora rasta, bevacizumab, cetuksimab, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori serin/treonin kinaze, metotreksat, 5-fluorouracil, analozi purina i adenozina, citozin arabinozid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, mekloretamin hidroklorid, melfalan, klorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid nitrozouree, tiotepa, vinkristin, vinorelbin, vinblastin, vinflunin paklitaksel, docetaksel, analozi epotilona, analozi diskodermolida, analozi eleuterobina, etoposid, teniposid, amsakrin, topotekan, irinotekan, flavopiridoli, inhibitori proteazoma uključujući bortezomib i modifikatori biološkog odgovora.

17. Postupak za modulaciju receptorne tirozin kinazne aktivnosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 na vrste toplokrvnih životinja.

18. Postupak prema patetnom zahtjevu 17, naznačen time, što je spomenuta receptorna tirozin kinaza izabrana iz grupe koju čine HER1, HER2 i HER4.

19. Postupak za liječenje bolesti koje su povezane sa putevima prijenosa signala koji funkcioniraju preko receptora faktora rasta, naznačen time, što obuhvaća primjenu terapeutski učinkovite količine spojeve prema patentnom zahtjevu 1 na vrste toplokrvnih životinja.