UA80591C2 - C-6 modificated indazolilpyrrolotriazines, pharmaceutical composition upon their base and method of the treatment - Google Patents

C-6 modificated indazolilpyrrolotriazines, pharmaceutical composition upon their base and method of the treatment Download PDF

Info

Publication number
UA80591C2
UA80591C2 UAA200506891A UA2005006891A UA80591C2 UA 80591 C2 UA80591 C2 UA 80591C2 UA A200506891 A UAA200506891 A UA A200506891A UA 2005006891 A UA2005006891 A UA 2005006891A UA 80591 C2 UA80591 C2 UA 80591C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ester
carbamic acid
indazol
ethyl
pyrrolo
Prior art date
Application number
UAA200506891A
Other languages
English (en)
Inventor
John F Kadow
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA80591C2 publication Critical patent/UA80591C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується сполук, які інгібують тирозинкіназну активність рещепторів фактора росту, таких як 2 НЕВІ, НЕК2 і НЕКА, що робить їх корисними для використання як протиракових засобів. Вказані сполуки є також корисними при лікуванні захворювань, відмінних від раку, що пов'язані з провідними шляхами трансдукції сигналу, яка діє через рецептори фактора росту, такі як НЕК1, НЕКЗ і НЕКА.
Рецепторні тирозинкінази (КТК) мають важливе значення при передачі біохімічних сигналів через клітинну мембрану. Ці трансмембранні молекули, як правило, складаються з позаклітинного ліганд-зв'язаного домена, 70 який з'єднаний через сегмент в клітинній мембрані з внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази.
Рецепторна епідермальна родина фактора росту (НЕК) людини складається з чотирьох різних рецепторних тирозинкіназ, що належать до НЕК1, НЕК2, НЕКЗ і НЕКА. Ці кінази відносять також до егьЬВ1, егьЬВ2, і т.д. НЕК!1 зазвичай визначають також як рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕ). За винятком НЕКЗ, ці рецептори мають властиву активність протеїнкінази, яка є специфічною для залишків тирозину фосфоакцепторних білків. 72. НЕВ кінази експресуються в більшості епітеліоцитів, також в пухлинних клітинах епітеліального походження.
Вони також часто експресуються в пухлинних клітинах мезенхімного походження, таких як саркоми або рабдомірсаркоми. КТК, такі як НЕКТ і НЕК2, включаються в проліферацію клітин і пов'язані із захворюваннями, такими як псоріаз і рак. Порушення трансдукції сигналу інгібуванням вказаних кіназ може виявляти антипроліферативний і терапевтичний ефект.
Ферментативна активність рецепторних тирозинкіназ може стимулюватись або шляхом надекспресії, або шляхом димеризації, опосередкованої лігандом. Формування гомодимерів, а також гетеродимерів було продемонстровано для родини НЕК рецептора. Прикладом гомодимеризації є НЕКІ димеризація (ЕСЕ рецептора), одним з ЕСЕ родини лігандів (яка включає ЕСЕ, перетворений альфа фактор росту, бетацелулін зв'язаний гепарином ЕСЕ і епірегулін). с
Гетеродимеризація серед чотирьох рецепторних кіназ НЕК може бути промотована зв'язуванням з членами Ге) родини лігандів герегуліну (також належить до нейрогуліну). Така гетеродимеризація, яка включає НЕК?2 і НЕКЗ або комбінацію НЕКЗ/НЕК4, призводить до значного стимулювання тирозинкіназної активності димерів рецептора, навіть за умови, що один з рецепторів (НЕКЗ) ферментативно інертний. Активність кінази НЕК2, як було показано, також підвищується за рахунок надекспресії окремого рецептора в різних типах клітин. Активація -- гомодимерів і гетеродимерів рецептора призводить до фосфорилювання залишків тирозину на рецепторахтана од) інших внутрішньоклітинних білках. Це супроводжується активізацією внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, таких як ті, що включають мікроканально зв'язані протеїнкінааи (МАР кіназа) і фосфатидилінозитол о
З-кінази (РІЗ кіназа). Було показано, що активація цих шляхів призводить до проліферації клітин та Га») інгібування апоптозу. Інгібування передачі сигналів НЕК кінази, як було показано, інгібує проліферацію клітин | виживання. со
Сполуки за винаходом інгібують тирозинкіназну активність рецепторів фактора росту, таких як НЕК, НЕК? і
НЕКА, а також можуть бути використані для лікування захворювань, що пов'язані зі шляхами трансдукції сигналу, яка функціонує через рецептори фактора росту. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути « ю використані як антипроліферативні і противоракові агенти. Більш конкретно винахід включає сполуки формули І З
Кк с з г ; р о ї сл ді нм о 50 - ех. в " й Х З о 00-х и ю 6о І де
К обрано з групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло;
В" обрано з групи, що складається з алкілу і заміщеного алкілу; ве В? обрано з групи, що складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; або, Б? може бути відсутній;
Х обрано з групи, що складається із зв'язку, О, 5, С(К)», С(ВЗ)5, МЕ; і
М(КУ)»;
ВЗ незалежно обрано з групи, що складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло і фармацевтично прийнятних солей, проліків, енантіомерів, діастерермерів і їх сольватів.
Також забезпечується спосіб лікування проліферативних захворювань, який включає введення теплокровним особинам, що потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.
Цей винахід забезпечує отримання сполук формули І, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, і способи застосування таких сполук. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули І гу х й я нн ро с о М о ре Б ви к-х -
Н Ф
І юю «в) де
К обрано з групи, яка складається з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; г)
В" обрано з групи, яка складається з алкілу і заміщеного алкілу;
В? обрано з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеною алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; або, Б? може бути « дю відсутній; | | -о с Х обрано з групи, яка складається із зв'язку, О, 5, С(К)», С(ВЗ)5, МЕ; і й МВ»; "» ВЗ незалежно обрано з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло і фармацевтично прийнятних солей, проліків, енантіомерів, діастереомерів та їх сольватів. (ее) Переважно алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, гетероцикло і заміщені гетероцикло групи о для БК 2 включають, але без обмеження, наступні сполуки: бензил, імідазолілетил, (метилімідазоліл)-етил, піперидинілетил, піридинілпропіл, піридинілметил, морфолінілетил, (метилімідазоліл)-метил, піридинілетил, 1 амінопіперидинілметил, 4-аміно-1-метилпіперидин-3-ол, (метилпіперазиніл)-етил, піридинілетил, со 50 (метилпіперидиніл)-етил, (метилімідазоліл)-пропіл, (метилпіперидиніл)-метил, (метилпіперазиніл)-пропіл, диізопропіламінсоетил, піперидинілпропіл, диметиламіноетил, диметиламінопропіл, -. й Ктрифторацетил)-піперидиніл|-пропіл, піперидинілетил, піперазинілетил, піперазинілпропіл, піролідинілетил, триазолілетил, триазолілпропіл, (диметиламіноетокси)-етил, імідазолілпропіл,
Ктриспторацетил)-піперидиніл|-пропіл, (піперазинілетокси)-етил, Ктрифторацетил)-піперазиніл|-пропіл,
ІМтрифторацетил)-піперазиніл|-етил, піперидинілметил, піразолілетил, (аміноетокси)-етил, (метоксиетокси)-етил, піразолілпропіл, Кметоксиетил)-метиламіно|-етил, морфолінілпропіл, о (ціанометилпіперазиніл)-етил, Кціаноетил)-метиламіно|-етил, Кметоксиетил)-піперидиніл|-метил, іме) Кметоксиетил)-піперидиніл|-етил, Кфтрретил)-метиламіно)|-етил, Кфторетил)-метиламіно|-пропіл, (метилпіперидинілп-пропіл, Кметансульфонілетил)-піперазиніл|-етил, Кціаноетил)-піперазиніл/|-етил, 60 Мметоксиетил)-піперазиніл|-етил, Кметоксиетил)-метиламіно|-пропіл, (ціанометилметиламінф-пропіл, (ціанометил метиламіно)-етил, Кметансульфонілетил)-метиламіно|-пропіл, (дифторпіперидиніл)-пропіл, (дифторпіперидиніл)-етил, Кціаноетил)-метиламіно|-пропіл, Кметансульфонілетил)-метиламіно)|-етил,
Ктрифторетил)-піперазиніл|-етил, (ціанометил-(метансульфонілетил)-аміно|-пропіл,
Іціанометил-(метансульфонілетил)-амно)|-етил, (ціанометилпіперазиніл)-пропіл, 65 Мметансульфонілетил)-піперазиніл|-пропіл, Кціаноетил)-піперазиніл|-пропіл,
Ктрифторетил)-піперазиніл|-пропіл, (метансульфонілетиламіно)-етил, Кціаноетил)-піперидиніл|-метил,
(ціанометилпіперидиніл)-метил, (гидроксипіперидиніл)-пропіл, Кметансульфонілетил)-піперидиніл|-метил, піперидинілметил, піперидиніл, імідазолілпропіл, 1-метил-|(1,4)-діазепан-б-ол, метансульфонілпропіл, (метансульфонілетиламіно)-пропіл, піролідинілметил, метансульфонілетил, (ціанометиламіно)-етил, (ціанометиламіно)-пропіл, (діоксотіоморфолініл)-пропіл, (оксопіперидиніл)-пропіл,
Кдифторетил)-метиламіно|-етил, морфолнілметил, (гідроксипіролідиніл)-пропіл, (гідроксипіперидиніл)-пропіл, піролідинілметил, (гідроксипіролідиніл)-пропіл, метилпіперидиніл, (метилпіролідиніл)-метил, морфолінілметил, піролідинілметил, (метилтетрагідропіридил)-метил, (ціаноетил)-піперидиніл, азетидиніл, (метансульфонілетил)-піперидиніл, (ціано-метил)-піперидиніл, ізопропілпіперидиніл, пропілпіперидиніл, ацетил 70 піперидиніл, етилпіперидиніл, алілпіперидиніл, тетрагідропіраніл, (гідроксиетил)-піперидиніл, (метилпіролідиніл)-метил, (метоксиетил)-піперидиніл, піперидиніл, (метоксиетил)-азетидиніл, (метоксиметоксиметилетил)-піперидиніл, (метоксиацетил)-піперидиніл, метоксикарбонілпіперидиніл, (гідроксиацетил)-піперидиніл, піперидин-карбонова кислота-ацетоксиетил, піперидин-карбонова кислота-ацетоксиметилетил, гідроксипіперидиніл, аміноциклогексил, піперидиніл, піперидин-карбонова кислота-метилоксодіоксолілметил, гідроксиметилпіперидиніл, (амінометил)-циклогексил, амінометилциклогексил, гідроксипіперидинілметил, морфолініл, аміноциклогексил, гідроксиметилпіперидиніл, тетрагідропіраніл, метансульфонілпропіл, аміно-метилпропіл, аміноциклогексил, амінометилциклогексил, (гідроксипіперидиніл)-пропіл, піперидиніл, амінопропіл, морфолінілметил, піперидиніл, (трет-бутоксикарбонілморфолініл)-метил, бензил, імідазолілетил, піперидинілетил, метоксиетил, (діетиламіно)-(метоксиетил), піролідинілетил, ацетамід і метил.
Переважно арильні, заміщені арильні, гетероциклічні, заміщені гетероциклічні групи для К включають, але не обмежуючись, наступні: оксазоліл, тієніл, піридиніл, тіазоліл, піразиніл, і феніл, кожна з яких може бути, відповідно, заміщена одним або кількома замісниками. сч
У кращому втіленні, винахід включає сполуку формули І, де В являє собою арил або заміщений арил, і В! являє собою нижчу алкільну групу. В найкращому втіленні В! являє собою метил або етил. і9)
В іншому кращому втіленні, винахід містить сполуку формули І, де Х являє собою-О-, і Б 2 являє собою циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикло або заміщений гетероцикло.
В ще одному втіленні, якому слід надати перевагу, винахід містить сполуку формули І, де К являє собою -- феніл або заміщений феніл і КЕ! являє собою метил або етил. Фу
Кращі сполуки за даним винаходом включають наступні: (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, Іс) (35)-3-морфолінілметиловий естер, о (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (2К)-2-піролідинілметиловий естер, (ее) (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (25)-2-піролідинілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, « (3К)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, т с 3-((35)-3-гідрокси-1-піролідиніл|Іпропіловий естер, ч (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, » 3-((35)-3-гідрокси-1-піперидиніл)| пропіловий естер, (б-етил-4-ІК1-фенілметил)-1Н-імідазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4(1,2,Атриазин-б-іл|-карбамінової кислоти, (3К)-З-піролідинілметиловий естер, (ее) (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, о 3-((ЗК)-3-гідрокси-1-піролідиніл| пропіловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, о К25)-1-метил-2-піролідиніл)| метиловий естер, о 20 (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (25)-2-морфолінілметиловий естер, "6 (б-етил-ІЇ(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,триазин-6б-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-піролідинілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (2К)-2-морфолінілметиловий естер,
Ге! (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти,
ЗК)-і-метил-З-піролідиніл| метиловий естер, де (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, транс-4-аміноциклогексиловий естер, 60 (5-етил-4-((1-феніл метил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-П(1,2,4)триазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (3К)-3-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, б5 цис-4-аміноцикпогексил, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти,
(2к,4кК)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (25)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-(амінометил)циклогексиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4-метилциклогексиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, 70 Щ2к,4к)-4-(гідрокси-2-піперидиніл|метиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, транс-4-(амінометил)циклогексиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-оксазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-тієнілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-КЗ-фторфеніл)метилі|-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,тгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-І((1-(4-тіазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,АЗгриазин-6-іл|-карбамінової
Кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(З-тієнілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-П(1,2,4триарин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-піридинілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, сч (б-етил-4-((1-(2-тіазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,АЗгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, і) (б-етил-4-((1-(З-піридинілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(піразинілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової «-
Зо Кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер,
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,АЗгриазин-6б-іл|карбамінової Ме кислоти, транс-4-аміноциклогексиловий естер, ю
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (2К,4К)-2-(гідроксиметил)-4-піперид ініловий естер, о
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової со кислоти, (25,45)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер,
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-аміноциклогексиловий естер,
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової «
КИСЛОТИ, цис-4-аміно-4-метилциклогексиловий естер, з с І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-П(1,2,4)триазин-6-іл|-карбамінової . кислоти, (2К)-2-амінопропіловий естер, и?» І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінметилови естер,
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової
Го! кислоти, (35)-3-піперидиніловий естер,
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової о кислоти, (35)-3-піперидиніловий естер, с 3-(Щ4-(1-КЗ-фторфеніл)метил|-1Н-індазол-5-іліаміно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2 А)триазин-6-іл|іаміно|)кар боніл|окси|метил/|-4-морфолінкарбонової кислоти, (35)-1,1-диметилетиловий естер, ік І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової як кислоти, З-морфолінілметиловий естер і
І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (З3К)-3-морфолінілметиловий естер.
Кращі сполуки мають значення ІСьо, яке менше, ніж 5мкМ в одному г бо кількох дослідах на НЕК, НЕК? і
НЕКА4. Ще краще надати перевагу сполукам, які мають менше, ніж 1мкМ, дослідної активності. Найкращими є (Ф) сполуки, які мають меншу, ніж 0,1мкМ активність у досліді. ка Через можливість негативного побічного ефекту завдяки небезпечній для життя шлунковій аритмії, потрібні сполуки, які мають низьку активність НЕКО (Нитап ЕПНег-а-до-до Кеїаїей Сепе), в патч-кламп аналізі. Кращі бо сполуки мають значення ІСво в аналізі НЕКС, які перевищують ТмкМ.
Термінологія
Нижче наведено визначення різних термінів, які використовуються в опис даного винаходу. Ці визначення застосовують для термінів, відповідно до того як їх використовують упродовж всього опису, якщо вони специфічно не обмежені в окремих випадках або індивідуально, або як частина великої групи. 65 Термін "алкіл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга незаміщених вуглеводневих груп, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 71 до 7 атомів вуглецю. Вислів "нижчий алкіл" належить до незаміщеної алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю.
Термін "заміщений алкіл" належить до алкільної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до чотирьох замісників, таких як галоген, гідрокси, алкокси, оксо, алканоіїл, арилокси, алканоілокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, дизаміщені аміни, в яких 2 аміно замісники обрані з алкілу, арилу або аралкілу; алканоіїламіно, ароіламіно, аралканоіїламіно, заміщеного алканоіламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралканоіїламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, аюилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульаюнамідо, наприклад, 5О2МН»о, заміщеного сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоіїлу, наприклад, СОМН»о, заміщеного карбамоілу, наприклад, 7/0. СбОМНалкілу, СОМНарилу, СОМНаралкілу або у випадку, якщо присутні два замісники на атомі азоту, обрані із алкілу, арилу або аралкілу; алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино, гетероцикло, наприклад, індолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піролідилу, піридилу, піримідилу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу та їм подібних і заміщеного гетероцикло. Як зазначено вище, в тому випадку, коли замісник додатково заміщений, то за допомогою алкілу, алкокси, арилу /5 або аралкілу.
Термін "галоген" або "гало" належить до фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "арил" належить до моноциклічних або біциклічних арзматичних вуглеводневих груп, які мають від 6 до 12 атомів вуглецю в кільці, в такій групі як фенільна, нафтильна, біфенільна і дифенільна, кожна з яких може бути заміщена.
Термін "аралкіл" належить до арильної або заміщеної арильної групи, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, такою як бензил.
Термін "заміщений арил" належить до арильної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до чотирьох замісників, таких як алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, аралкіп, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоіл, сч ов апканоіїлокси, арилокси, аралкілокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, диалкіламіно, алканоіламіно, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксиалкіл, карбамоіл, алкокрикарбоніл, алкілтіоно, (8) арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфонова кислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо, арилокси тощо. Замісник може бути додатково заміщений за допомогою гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, алкенілу, алкінілу, арилу або аралкілу. «- зо Термін "гетероарил" належить до необов'язково заміщеної ароматичної групи, наприклад, яка має 4-7--ленну моноциклічну, 7-11-ч-ленну біциклічну або 10-15-ч-ленну трициклічну кільцеву систему, яка має, щонайменше, Ме один гетероатом і, щонайменше, одне кільце, яке включає атом вуглецю, наприклад, піридин, тетразол, індазол. ю
Термін "алкеніл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводних груп, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно, від 2 до 15 атомів вуглецю і понад, переважно, від 2 до 8 атомів вуглецю, які о
Зв мають від одного до чотирьох подвійних зв'язків. со
Термін "заміщений алкеніл" належить до алкенільної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до двох замісників, таких як огалоген, гідрокси алкокси, алканоіїл, алканоіїлокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, алканоіїламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоїл, заміщений карбамоїіл, гуанідино, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, « піридил, піримідил, тощо. з с Термін "алкініл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводних груп, які містять від 2 до 20 . атомів вуглецю, переважно, від 2 до 15 атомів вуглецю і понад, переважно, від 2 до 8 атомів вуглецю, які и? мають від одного до чотирьох потрійних зв'язків.
Термін "заміщений алкініл" належить до алкінільної групи, заміщеної за д зпомогою, наприклад, замісника, дб такого як, галоген, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоіїлосси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно,
Го! алканоіламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоїіл, заміщений карбамоїл, гуанідино і гетероцикло, наприклад, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, о піридил, піримідил, тощо. с Термін "циклоалкіл" належить до необов'язково заміщених, насичених циклічних вуглеводневих кільцевих бор бистем, які, переважно, включають від 1 до З кілець від З до 7 атомів вуглецю в кільці, яке може бути, крім ік того, сконденсовано з ненасиченим С3-С7 карбоциклічним кільцем. Приклади групи включають циклопропіл,
Кк циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил і адамантил.
Приклади замісників включають одну або більше алкільних груп, я" визначено вище, або одну чи більше груп, описаних вище як замісники алкілу.
Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" належать до необов'язково заміщеної, повністю насиченої або ненасиченої, ароматичної або неароматичної циклічної групи, яка, наприклад, включає від 4-до
Ф) 7--ленну моноциклічну, від 7-до 11-ч-ленну біциклічну або від 10-до 15-ч-ленну трициклічну кільцеву систему, ка яка має, щонайменше, один гетероатом в, щонайменше, одному кільці, яке містить атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, яка містить гетероатом, може мати 1, 2 або З гетероатоми, обрані з атомів азоту, бо атомів кисню і атомів сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть також необов'язково бути окислені, і гетероатоми азоту можуть також необов'язково бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути зв'язана з будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю.
Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, 65 ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, гомопіперазиніл,
2-оксогомопіперазиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, піоидил, М-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропураніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, тіїраніл, триазиніл і триазоліл, тощо.
Приклади біциклічних гетероциклічних груп включають 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-М-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піроліопіридил, фуропіридиніл (такий як фурої|2,3-сІпіридиніл, фуроїЗ,1-б|піридиніл| або 70 фурої2,3-В|Іпіридиніл), дигідроізоїндоліл, дигідрохіназолініл (такий як /3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразаніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранілсульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, індазоліл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тлєнотієніл, тощо.
Приклади гетероциклозамісників включають одну або кілька алкільних або аралкільньїх груп, як описано вище, або одну чи більше груп, описаних вище як алкільні замісники, а також як алкілсульфонільних груп і галогенацетильних груп. Також включені невеликі гетероцикли, такі як, епоксиди і азиридини. Переважно, заміщені гетероцикли показані в прикладах даного опису.
Термін "карбоциклічне кільце" належить до стабільних, насичених або частково ненасичених моноциклічних Вуглеводневих кілець, які включають від З до 7 атомів вуглецю, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "необов'язково заміщений" як такий, що належить до "карбоциклічного кільця" визначає, що карбоциклічне кільце може бути заміщене за одним або кількома можливими положеннями кільця за допомогою однієї або кількох груп, незалежно обраних з алкілу (краще з нижчого алкілу), алкокси (краще з нижчого алкокси), нітро, моноалкіламіно (краще з нижчого алкіламіно), диалкіламіно (краще з сч ов ди|нижчого|алкіламіно), ціано, галогену, галогеналкілу (краще з трифтозметилу), алканоілу, амінокарбонілу, моноалкіламінокарбонілу, диалкіламінокарбонілу, алкіламідо (краще з нижчого алкіламідо), алкоксиалкілу (краще і) з нижчого алкокси (|нижчого|алкілу), алкоксикарбонілу (краще з нижчого алкоксикарбонілу), алкілкарбонілокси (краще з нижчого алкілкарбонілокси) і арилу (краще з фенілу), вказаний арил є необов'язково заміщений за допомогою галогену, нижчого алкілу і нижчих алкоксигруп. «- зо Термін "гетероатоми" повинен включати кисень, сірку і азот.
Сполуки формули І! можуть утворювати солі, які також належать дз області винаходу. Слід надати перевагу Ме фармацевтично прийнятним (тобто, нетоксичним, фізіологічно прийнятним) солям, незважаючи на те, що інші ю солі є також корисними, наприклад, при виділенні або очищенні сполук даного винаходу.
Сполуки формули | можуть утворювати солі з лужними металами, такими як натрій, калій і літій, з о
Зз5 лужноземельними металами, такими як кальцій і магній, з органічними основами, такими як дициклогексиламін, со трибутиламін, піридин, і амінокислотами, такими як аргінін, лізин, тощо. Такі солі можуть бути отримані способами, які добре відомі пересічному фахівцю в цій галузі.
Сполуки формули | можуть утворювати солі з різними органічними і неорганічними кислотами. Ці солі включають такі солі, що утворюються з хлористим воднем, бромистим воднем, метансульфокислотою, сірчаною « Кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, щавлевой кислотою, малейовою кислотою, у с бензолсульфоновою кислотою, толуолсульфокислотою та різними іншими (наприклад, нітрати, фосфаті, борати, . тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі селі можуть бути утворені и?» способом, який добре відомий пересічному фахівцю в цій галузі.
Крім того, можуть бути утворені цвітер-іони ("внутрішні солі").
Всі стереоізомери сполук даного винаходу розглянуто або в суміші, або в чистому чи, по суті, в чистому
Го! вигляді. Визначення сполук відповідно до даного винаходу охоплює всі можливі стереоізомери і їх суміші.
Особливо він охоплює рацемічні форми і розділені оптичні ізомери, що мають вказану активність. Рацемічні о форми можуть бути розділені фізичними методами, такими як, наприклад, фракційна кристалізація, с відокремлення або кристалізація діастереоізомерних похідних або розділення за допомогою хіральної колонної 5р хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть бути отримані зі рацематів за допомогою звичайних і, способів, таких як, наприклад, утворення солі з оптично активною кислотою з подальшою кристалізацією. як Сполуки формули І також можуть бути у формі проліків. Будь-яка сполука, яка буде перетворена іп мімо так, щоб забезпечити отримання біоактивного агента (тобто, сполуки формули І), являє собою проліки, які знаходяться в межах суті даного винаходу.
Різні форми проліків відомі пересічним фахівцям в даній галузі. Приклади таких похідних проліків можна знайти:
Ф) Іа) Оеєзідп Ргодгадв. едіеа ру Н. Випадаага, (ЕіІземіег, 1985) апа Меїйодз в Епзутоіоду. 06.42, р.309-396, ка едіей Бу К. У/ідаег, еї а. (Асатеавдіс Ргезв, 1985);
Б) А ТехіроокК Огид ЮОевзідп апа ОемеІортепі, едйей ру Кгоздаага-І аггеп апа Н. Випаддаага, Спаріег 5, 6о "Бевідп апа Арріїсайоп Ргодгадв," Бу Н. Випаддаага, р.113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адуапседа Огид Оеїїмегу Кеміємув. 8,1-38 (1992)).
Використання і застосування
Цей винахід оснований на отриманні деяких піролотриазинів як інгібіторів протеїнових кіназ. Більш конкретно, описані в цьому винаході піролотриазину інгібують протеїнтирозинкіназну активність членів НЕК 65 Водини рецепторів. Ці інгібітори можуть бути корисними для лікування проліферативних захворювань, які залежать від передачі сигналів одним або кількома з цих рецепторів. Такі хвороби включають псоріаз,
ревматоїдний артрит і тверді пухлини легенів, голови та шиї, грудей, товстого кишківника, яєчників і простати. Винахід належить до фармацевтичної композиції сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату і фармацевтично прийнятного носія для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця. Зокрема, слід очісувати, що зазначена фармацевтична композиція інгібує ріст тих первинних і вторинні/Х твердих пухлин, які пов'язані з НЕК1 (ЕСЕ рецептор) і НЕК2, особливо тих пухлин, ріст і поширення яких, значною мірою залежать від НЕК1 або НЕК2, включаючи, наприклад, рак сечового міхура, лускатих клітин голови, товстого та прямого кишківника, езофагеальної системи, гінекологічної системи (типу яєчників), підшлункової залози, грудей, простати, вульви, шкіри, мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи (типу 7/0 щитовидної залози), шлунка, гортані і легень. В іншому втіленні сполуки цього винаходу також корисні при лікуванні неракових захворювань, таких як псоріаз і ревматоїдний артрит.
Таким чином, відповідно до іншого аспекту винаходу передбачено застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для використання при виробленні антипроліферативної дії у теплокровного ссавця, яким є людина.
Відповідно до наступного об'єкту винаходу, передбачено спосіб вироблення антипроліферативної дії у теплокровного ссавця, яким є людина, що потребує такого лікування, яке включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фбармацевтично прийнятної солі, як визначено вище.
Основуючись на їх здатності інгібувати НЕКІ, НЕКЗ2 і НЕКА кінази, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування проліферативних захворювань, включаючи псоріаз і рак. Було показано, що НЕК1 Кіназа рецептора експресується і активується в багатьох твердих пухлинах, включаючи пухлини голови і шиї, простати, невеликих клітин легень, товстого і прямого кишківника і грудей. У такий же спосіб було показано, що НЕКЗ2 рецепторна кіназа надекспресується в пухлинах грудей, яєчників, легень і шлунка. Моноклональні антитіла, які регулюють надлишок НЕКЗ2 рецептора або інгібують передачу сигналів НЕК1 рецептором, показали протипухлинну ефективність в передклінічних і клінічних дослідженнях. Тому, слід очікувати, що інгібітори сч
НЕК ї НЕК? кіназ будуть мати ефективність при лікуванні пухлин, які залежать від передач сигналів від цих двох рецепторів. Крім того, ці сполуки будуть мати ефективність з погляду інгібування пухлин, які залежать і) від передачі сигналу НЕК гетеродимерного рецептора. Слід очікувати, що ці сполуки ефективні або як самостійні агенти, або в комбінації (одночасно або послідовно) з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як таксол, адріаміцин і цисплатина. Так, як було показано, що передача сигналів НЕК"! і НЕК2 регулює експресію «- зо ангіогенних факторів, таких як судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСРЕ) і інтерлейкин 8 (118), слід очікувати, що ці сполуки будуть мати протипухлинну ефективність, яка полягає в інгібуванні ангіогенезу в Ме доповнення до інгібування проліферації і життєздатності клітин пухлини. Було показано, що НЕК2 рецептор бере ю участь в гіперпроліферації синовіальних клітин при ревматоїдному артриті, і може вносити вклад в ангіогенний компонент цього запального хворобливого стану. Інгібітори, описані в цьому винаході, як слід очікувати, о будуть мати ефективність для лікування ревматоїдного артриту. Здатність цих сполук інгібувати НЕК1 також со передбачає їх використання як антиангіогенних агентів. Див. наступні документи і посилання, наведені тут:
ІЗспіІезвзіпдег ., "Сеї/| відпайпо бу гесеріог іугозвіпе Кіпазевз", Сей! 103(2), р.211-225 (2000); Собрівідпй, М.
А., Моде!ї, С ої, ТгіраШфшу, О., Кобрегі, М. 9У., ЗспОоМ, 5., Репгепраспег, Ї, МУоМег, 9). М., Раюп, М., пак, 5.,
Мерегтап, б. апа біатоп, Ю. 9., "Мийіпакопа! звішау (Ше ейісасу апа заїей(у пПитапілед апі-НЕК2 топосіопаї! « апчбоду іп мотеп м/о Ппаме НЕК2-омегехргезвіпу теїавіайс ргеаві сапсег (Ша! паз оргодгевзей айег о п с спетоїпегару ог теїйавзіаєййс аізеавзе", 9. Сіп. ОпсоїЇ. 17(9), р.2639-2648 (1999); ВавзеїЇда, 9., Ріївтег, 0.,
Соорег, М. К., Сопеп, К., Вигіпез5з, В., Во5, М., Ю'Апагеа, б., Зеідтап, А., Могіоп, Її, С!уппей, К., Раїсеу, з У., Апдегзоп, М., УУаКваї, Н., апа Мепаеїзойп, ., "Рпазе | віцаїевз апіі-ерідегпта! дгоули Тасіог гесеріог спітегіс апіроду С225 аюпе апа іп сотрБіпайоп м/йй сізріайп", 9. Сіїп. ОпсоїЇ. 18(4), р.904-914 (2000); зап, К., Кікиспі, 5., ЗеКітайа, М., Кариуата, У., Нотта, М. К., апа Нотта У., "Іпмоїметепі ЕгрВ-2 іп
Го! гпештайоїіа зупоміа! сеїЇ дгоумій", Апійгйів Кпешцт. 44(2), р.260-265 (2001).
Описане тут антипроліферативне лікування перш за все може бути застосовано як окремий вид терапії або о може включати, крім сполуки за винаходом, одну або кілька інших речовин і/або прийомів лікування. Такого с комплексного лікування можна досяги шляхом одночасного, послідовного або окремого введення індивідуальних 5р Компонентів лікування. Сполуки даного винаходу можуть також бути корисними у комбінації з відомими ік протираковими | цитотоксичними агентами і прийомами лікування, включаючи радіотерапію. При складанні як фіксованої дози такі комбіновані продукти включають сполуки даного винаходу в межах описаного нижче діапазону дозування та інший фармацевтично активний агент в межах його допустимого діапазону дозування
Сполуки формули | можуть бути використані послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами і прийомами лікування, включаючи радіотерапію, коли комбінований склад є неприйнятним.
В галузі медичної онкологи звичайним є застосування комбінації різних форм лікування для лікування
Ф) кожного пацієнта з раковою пухлиною. В медичній онкології іншим компонентом(ами) такого об'єднаного ка лікування, крім вказаного раніше антипроліферативного лікування, може бути: хірургія, радіотерапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може охопити три головні категорії терапевтичних агентів: во () антиангіогенні агенти, механізм дії яких інший, ніж той, що описаний вище (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину АМВЗ, ангіостатин, разоксин); (ї) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, боразол, ексеместан), протипухлинні гормональні агенти, антипрогестогени, 65 антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат), І НКН агоністи і антагоністи (наприклад, госереліну ацетат, лупролід), інгібітори тестостерон 5А-дигідрс редуктази (наприклад,
фінастерид), інгібітори фарнезилтрансферази, агенти проти вторгнення (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора) та інгібітори іншої функції фактора росту, (такі фактори росту включають, наприклад, ЕСЕ, ЕСЕ, отриманий з тромбоцитів фактор росту і гепатоцитний фактор росту, такі інгібітори включають фактор росту антитіл, рецептор фактора росту антитіл, такі як Амазііпй? (бевасицумаб) і Егрішхт? |(цетуксимаб) інгібітори тирозинкінази і інгібітори серин/греонінкінази та інгібітори росту інсулінового ретептора); і (ії) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як /о аналоги 5-фторурацилу, пурину і аденозину, цитозинарабінозид); інтерпольовані протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин та ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні платини (наприклад цисплатин, карбоплатин); алкілюючі агенти (наприклад, гірчичний азот, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід нітрозосечовини, тіотефан); антимітотичні агенти (наприклад, вінкаїнові алкалоїди, такі як вінкристин, вінорелбін, вінбластин і вінфлунін /5 та таксоїди, такі як Тахо? (пакпітаксел), Тахоїегеє (доцетаксел) і нові мікроканальні агенти, такі як аналоги епотилону, аналоги дискодермоліду і аналоги елеутеробіну); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотецан); інгібітори клітинного циклу (наприклад, флавопіридолу) і модифікатори біологічної відповіді та протеасомні інгібітори, такі як
Меїсадеф (бортезоміб).
Як зазначено вище, сполуки формули І! цього винаходу становлять інтерес завдяки їх антипроліферативній активності. Такі сполуки за винаходом, як слід очікували, будуть корисні для лікування широкого діапазону хворобливих станів, включаючи рак псоріаз і ревматоїдний артрит.
Більш конкретно, сполуки формули І корисні для лікування різноманітних ракових утворень, включаючи (але не обмежуючись) наступне: с - карциному, включаючи карциному сечового міхура, грудей, товстого кишківника, нирок, печінки, легень, включаючи рак маленьких клітин легень, езофагу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, (8) шийки матки, щитовидної залози, простати і шкіри, включаючи лускату клітинну карциному; - пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; - пухлини центральної і периферичної нервової системи, включаючи астросаркому, нейробластому, гліомуі п зо невриноми; та - інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному і остеосаркому. б»
Взагалі, завдяки ключовій ролі кінази в регулюванні клітинної проліферації, інгібітори можуть діяти як ю зворотні цитостатичні агенти, які можуть бути корисними при лікуванні будь-якого хворобливого процесу, який включає неправильну клітинну проліферацію, Наприклад, м'яка гіперплазія простати, сімейний аденоматозний о поліпоз, нейрофіброматоз, легеневий фіброз, артрит, псоріаз, гломерулонефрит, рестеноз після ангіопластики со або судинної хірургії, гіпертрофічне формування шрама і запалення кишківника.
Сполуки формули І особливо корисні для лікування пухлин, які мають високий рівень тирозинкіназної активності, таких як пухлини товстого кишківника, легень і підшлункової залози. Після введенння композиції (або комбінації) сполук цього винаходу зменшується розвиток пухлин у ссавця. «
Сполуки формули | можуть бути також корисними для лікування інших, ніж рак, хвороб, що можуть бути з с пов'язані з передачею сигнальної трансдукції, яка діє Через рецептори фактора росту, такі як НЕК1! (ЕСЕ рецептор), НЕК2 або НЕКА. ;» Фармацевтичні композиції цього винаходу, які містять активний інгредієнт, можуть бути у вигляді, прийнятному для орального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, пілюль, пастилок, водних або масляних суспензій, дисперсивних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, або підсолоджених
Го! сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для орального застосування, можуть бути приготовлені відповідно до будь-якої методики, відомої пересічному фахівцю в даній області, для виробництва о фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, відібраних з групи, яка с складається з підсолоджуючого агента, агента затравки, пігментів і стабілізаторів, для того щоб забезпечити 5р фармацевтично привабливі і прийнятні препарати. Таблетки містять активний інгредієнт з нетоксичними і, фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, що вводяться, які є прийнятними для отримання як таблеток. Цими інертними наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як вуглекислий кальцій, вуглекислий натрій, лактоза, фосфорнокислий кальцій або фосфорнокислий натрій; гранулюючі і здатні розпадатись агенти, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, кукурудзяний крохмаль, або альгінова кислота; зв'язуючі речовини, наприклад, крохмаль, желатин, полівінілпіролідон або акація і замаслювачі, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути безбарвними або (Ф, вони можуть бути покриті за допомогою відомих методик, щоб замаскувати неприємний смак лікарського засобу ка або затримати розщеплення та поглинання в кишково-шлунковому тракті і, таким чином, забезпечити тривалу дію протягом тривалішого періоду. Наприклад, можуть бути застосовані розчинні у воді маскуючі смакові бо матеріали, такі як гідроксипропіл метил целюлоза або гідроксипропілцелюлоза, або матеріал затримки розщеплення, такий як етилцелюлоза, бутират ацетилцелюлози.
Склади для орального застосування можуть також бути представлені як тверді капсули желатину, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, вуглекислим кальцієм, фосфорнокислим кальцієм або каоліном або як м'які капсули желатину, де активний інгредієнт змішаний з 65 / розчинним у воді носієм, таким як поліетиленгліколь або масляним поживим середовищем, наприклад арахісною олією, медичною парафіновою олією, або оливковою олією.
Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з інертними наповнювачами, прийнятними для отримання водних суспензій. Такі інертні наповнювачі являють собою суспендуючі агенти, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагант і аравійська камедь; розсіюючими або змочуючими агентами може бути фосфатид, який зустрічається в природі, наприклад лецитин або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад, стеарат поліоксиетилену або продукти конденсації етиленоксиду з довгими ланцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксисетанол або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і огекситу, такі як 7/0 поліоксиетиленмоноолеат сорбіту або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами багатоатомного спирту, похідними від жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліетиленсорбітан моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше фіксаторів, наприклад, етил, або н-пропіл п-гідроксибензоат, один або більше пігментів, один або більше агентів затравки і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам.
Масляні суспензії можуть бути приготовлені, суспендуючи активний інгредієнт в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокс совій олії або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загущувач, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть бути додані підсолоджувані, такі як сформульовані вище, і агенти затравки, щоб забезпечити прийнятні смакові якості для орального застосування. Ці композиції можуть бути захищені за допомогою додавання антиоксиданту, такого як бутильований гідроксианізол або альфа-токоферол.
Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для отримання водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт в суміші з диспергуючою або змочуючою речовиною, суспендуючим агентом і одним або кількома фіксаторами, прийнятні диспергуючі або змочуючі речовини наведено вище. Додаткові інертні наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, затравки і пігменти можуть також бути присутні. Ці композиції сч г Можуть бути захищені за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у вигляді водно-масляних емульсій. Масляною фазою і) може бути рослинна олія, наприклад оливкова олія або арахісова олія чи мінеральне масло, наприклад, медичне парафінове масло (рідкий парафін) або їх суміші, прийнятними емульгаторами можуть бути фосфатиди, які зустрічаються в природі, наприклад, лецитин соєвих бобів, і складні естери або неповні естери багатоатомного - де зо бпирту, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітан моноолеату і продукти конденсації вказаних неповних естерів багатоатомного спирту з окисом етилену, наприклад, поліоксиетилен сорбітан б» моноолеату. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, агенти затравки, фіксатори і антиоксиданти. ю
Сиропи та оеліксири можуть бути приготовлені з ппідсолоджувачами, не приклад з гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі склади можуть також містити пом'якшувачі, фіксатори, затравки, о пігменти і антиоксиданти. со
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді, стерильних водних розчинів, які вводяться шляхом ін'єкції. Серед прийнятних зв'язуючих засобів і розчинників, які можуть бути використані, є вода, розчин
Рінгера, ізотонічний розчин хлористого натрію.
Стерильни ін'єкційним препаратом може також бути стерильна ін'єкційна водно-масляна мікроемульсія, в якій « активний інгредієнт розчинений в масляній фазі. Наприклад, активний інгредієнт може бути спочатку розчинений пт) с в суміші соєвої олії і лецитину. Масляний розчин потім вводять у воду і суміш гліцерину та обробляють, для того щоб відбулась мікроемуляція. ;» Ін'єкційні розчини або мікроемульсії можуть бути введені в кров пацієнта за допомогою локального болюсного вливання. Альтернативно, можна успішно ввести розчин або мікроемульсію і, таким чином,
Підтримати постійну циркулюючу концентрацію даної сполуки. Для того, щоб забезпечити таку постійну о концентрацію, може бути використаний неперервний внутрішньовенний пристрій подачі. Прикладом такого пристрою є ОекКес САЮО-РІ О5.ТМ. модель 5400 внутрішньовенних насосів. о Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії для с внутрішньом'язового або підшкірного введення. Ця суспензія може бути приготовлена згідно з методикою, 5ор Відомою пересічному фахівцю в даній галузі, використовуючи прийнятні диспергуючі або змочуючі речовини і ік суспендуючі агенти, які були згадані вище. Стерильним ін'єкційним препаратом може також бути стерильний
Кк ін'єкційним розчин або суспензія в нетоксичному парентерально-прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад як розчин 1,3-бутандіолу. Крім того, стерильні, нелеткі масла традиційно використовують як розчинники або суспендуюче середовище. З цією метою може бути використано будь-яке нелетке м'яке масло, дв Включаючи синтетичні моно-або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять застосування при отриманні ін'єкцій. (Ф, Сполуки формули | можуть також застосовуватись у вигляді свічок для ректального введення лікарського ка засобу. Ці композиції можуть бути отримані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятним інертним наповнювачем, що не викликає подразнення, і який є твердим при звичайних температурах, і рідким-при бор ректальній температурі і тому буде розплавлений в товстому кишківнику, для того щоб вивільнити лікарський засіб. Такі матеріали включають масло какао, гліцеринвмісний желатин, гідровані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів, що мають різнімолекулярні маси, і жирні кислоти складних естерів поліетиленгліколю.
Для актуального використання застосовують емульсії, мазі, гелі, розчини або суспензії, тощо, які містять сполуку формули І. (Для цілей цього прикладного, актуального застосування будуть включені рідини для 65 полоскання рота Її полоскання.)
Сполуки даного винаходу можуть бути введені через ніс для місцевого застосування, за допомогою прийнятних інтраназальних носіїв і пристроїв подачі або через трансдермальні маршрути, використовуючи ті форми трансдермальних областей шкіри, які відомі пересічному фахівцю в цій галузі. Для того щоб ввести трансдермальну систему подачі, краще вводити дозу неперервно, а не періодично, відповідно до режиму дозування. Сполуки даного винаходу можуть також вводитися як свічки, використовуючи основи, такі як масло какао, гліцеринвмісний желатин, гідровані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів різнихмолекулярних мас і жирні кислоти складних естерів поліетиленгліколю.
Якщо сполуку відповідно до даного винаходу вводять пацієнту, щоденна доза буде, зазвичай, визначатись відповідно до призначення лікаря з дозуванням, що, як правило, змінюється відповідно до віку, ваги, статі і /о реакції індивідуального пацієнта, а також тяжкості симптомів пацієнта.
Якщо доза є фіксованою, такі комбіновані продукти використовують сполуки даного винаходу в межах діапазону дозування, описаного вище, та іншого фармацевтично активного агента або лікування в межах узгодженого діапазону дозування. Сполуки формули | можуть також застосовуватись послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами, якщо комбінований склад є невідповідним. Винахід не обмежений 7/5 ЩОДО послідовності введення; сполуки формули І можуть бути застосовані як до, так і після введення відомого протиракового або цитотоксичного агента(ів).
Сполуки можуть бути застосовані в діапазоні дозування приблизно від 0.05 до 200мг/кг/день, переважно, менше, ніж 10Омг/кг/день, в окремій дозі або в 2-4 розділених дозах.
Біологічні дослідження
Дослідження з НЕК1, НЕКЗ2 або НЕКА кіназою:
Досліджувані сполуки були випробувані в кіназному буфері, який містив 20мМ Трис-НС1, рН7.5, 10МмМ
Мписі», О5ММ дитіотреїтолу, бичачий сироваточний альбумін в 0.Тмг/мл, полі(дішЛуг, 4:11) в О.Тмг/мл, їмкМ АТР і 4АмкСі/мл І-І АТР. Полі(дішЛуг, 4:11) являє собою синтетичний полімер, який слугує як фосфорильний акцептор і отриманий від Зідта СПпетіса!Із. Реакцію кінази ініціювали введенням ферменту, і реакційні суміші Га
Культивували при 262С протягом год. Реакцію припиняли введенням 50мм ЕОТА, і білки осаджували введенням 595 трихлороцтової кислоти. Осаджені білки виділяли фільтрацією на Раскага ОпіїНег пластинах, і вимірювали о кількість включеної радіоактивності на Торсоцшпі сцинтиляційному лічильнику.
Для отримання рекомбінантних НЕКІ! і НЕК4 цитоплазматичні послідовності рецепторів експресували в клітинах комах як О5Т злиті білки, які очищали афінною хроматографією. Цитоплазматичну послідовність НЕК? - субклонували в бакуловірусному векторі експресії рВісеВас4 (Іпийгодеп) і експресували як немічений білок в клітинах комах. Рекомбінантний білок був частково очищений іонообмінною хроматографією. Ф
Тестовані сполуки інгібують НЕК, НЕК?З і НЕКА кінази із значеннями ІСво від 0.001 до 25мкМ. Перевагу слід надати сполукам, що мають значення ІС 50 від 0.001 до 5.0мкМ. Ще кращі сполуки мають значення ІС во від 0.001 до 1.ОмкМ. Найкращі сполуки мають значення ІСво від 0.001 до 0.1мкМ. о
Для скринінгу сполук на НЕКО активність може бути використане дослідження з НЕКО калієвим каналом (ее)
Їдив. Сарайего К та ін., Оігесі ЕПесіз Сапдезапап апа Ергозайап оп Нитап Сіопед Ройіазвішт СПаппеї!5,
Іпуоїмед в Сагаїас Кероїагігайоп, МоіІесціаг Рпаптасоіоду, Об. 59, Мо.4, рр.825-36,2001). Відповідно, кращими є сполуки, що мають нижчу активність в НЕКО дослідженнях. «
Способи отримання
Конкретні сполуки формули І, як правило, можуть бути отримані відповідно до наступних схем і за допомогою ще) с навичок, що відомі пересічному фахівцю в даній галузі. Додаткова інформація щодо отримання сполук може ц також бути знайдена |в заявці ОЗ 09/573,829, поданій 18.05.2000, і заявці, поданій за процедурою РСТ МО ,» 00/711191.
Схема 1 бо 1
Кк вк («в) 1
Х ель Др Їх щі е) х М а "нн, і й о в! , ко ді х вібр З ю в нн р і. я я
Ві б5 іш де Е", Е? являють собою естерні групи і Х' являє собою галоген звіер-стадія
Стадія 1
Першу стадію Схеми 1 виконують шляхом обробки естеру 3-алкіл-1Н-пірол-2,4-дикарбонової кислоти і ІТ. 0.
Газ еї аї., 9. Нейегосусіїс Спет., 1991, 28, 1671) основою, такою як трет-бутоксид калію або гідрид натрію в безводному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, з наступним додаванням амінуючого реагента, такого як
О-(2,4-динпрофеніл)-гідроксиламін ІТ. ЗПпегадзКку, 9. Неїйегосусіс Спет., 1967, 4, 413)| або хлорамін ЦІ. Р.
Зуога, У. Спет. ос. С, 1971, 820), що дає піроліламін ії. 70 Стадія 2
Піроліламін її нагрівають з надлишком формаміду, що дає піролотриазинон її.
Стадія 4
Сполуку її перетворюють в 4-галопіролотриазин ім шляхом нагрівання з прийнятним оксигалоїдом фосфору, наприклад, 4-хлорпіролотриазин отримують шляхом нагрівання її з оксихлоридом фосфору. 75 4-Галопіролотриазин ім може бути перетворений в сполуку х, як зображено на Схемі 2.
Схема 2 й н «ері м ' "м зіер2 у; п й кю Мох ----ь с мі о ч 1 КЕ ід «- че
І т І Фе, й . А х й зі ді Мн Й юю «в)
Мн; Х я --8-8еН віер З чі «
Мі ші с ;» 1 -' «верб (ее) " М сх - -5-»- є о Ше 2 й ної р к
Фо х
ЩА їх де Е? являє собою складний естер і Х" являє собою галоген звіер-стадія
Стадія
Ге! 5-Нітроїндазол М може бути алкілований, що дає індазол мі. Це може бути виконано в різних умовах, наприклад, шляхом нагрівання суміші М, карбонату калію і прийнятного алкілуючого агента в ДМФА. ко Стадія 2
Нітроіндазол мі відновлюють до відповідного аміноіндазолу мії в звичайних умовах, таких як, гідрування мі 60 над 595 платиною на вугіллі в етанолі.
Стадія З
Обробка 5-аміноіндазольної похідної мії за допомогою 4-галопіролотриазину ім при кімнатній температурі в присутності основи, такої як Мансо з або триетиламін, в розчиннику, такому як ацетонітрил, дає продукт конденсації мії. Нагрівання мі з похідною 5-аміноіндазолу за відсутності основи, може також дати мії. 65 Стадія 4
Складний естер карбонової кислоти мії може бути омилений шляхом обробки основою, такою як водний розчин ГІОН, а потім підкислений обробкою кислотою, такою як НОСІ, що дає карбонову кислоту їх.
Стадія 5
Перетворення карбонової кислоти їх в кінцевий продукт х може бути виконано в різних умовах. Наприклад, Ккарбонова кислота їх може бути перетворена у відповідний ізоціанат через перегрупування за Куртисом шляхом обробки прийнятним азидом, таким як дифенілфосфоразидат в присутності основи, такої як триетиламін.
Проміжний ізоціанат потім відділяють за допомогою прийнятного нуклеофілу, такого як спирт або амін, що дає відповідну сечовину або уретан х.
Крім того, інші сполуки формули і можуть бути отримані, використовуючи загальні методики, відомі /о пересічному фахівцю в цій галузі. Зокрема, наступні приклади дозволяють отримати додаткові способи для отримання сполук за даним винаходом.
Приклади
Даний винахід буде в подальшому описано за допомогою наступних робочих прикладів, які є кращими втіленнями цього винаходу. Всі температури представлені в одиницях Цельсія ( С), за винятком тим, що 7/5 позначені у інший спосіб. "К; НРІ-С (підп репогтапсе Іїдцід спготаїйодгарну)" - ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) являє собою час затримки ВЕРХ, який отримують за наступних умов: тип колонки НурегзіЇ С18 во, 250х4.бмм, 5мкм, визначена довжина хвилі 254мкм і швидкість потоку Тмл/хвилину. Лінійний градієнт 9095 0.196 трифтороцтової кислоти у воді, 1095 ацетонітрилу (початок) до 10095 ацетонітрилу після 15 хвилин, потім використовують 10095 ацетонітрил протягом 5 хвилин. Для УМС колонки ВЕРХ всі градієнти починаються 10090 розчинником А (10956 Меон, 9095 Н2О, 0.190 трифтороцтової кислоти,) і закінчуються 10095 розчинником В (9090 меон, 1095 НО, 0.195 трифтороцтової кислоти)), швидкість потоку (мл/хвилин). Ультрафіолетові спектри завжди знімають при 220ОнМ.
ІН ЯМР спектр реєструють при кімнатній температурі на Вгикег ЗО0Мгу спектрометрі в СОСІз, якщо інше не заявлено і використовують тетраметилсилан як внутрішній стандарт. Кут обертання площини поляризації Ге визначають, використовуючи поляриметр Перкін Елмера. Температуру плавлення визначають в апаратах о температури плавлення Вагпзівеад Тпегтоїупе Меї!Тетр ІІ і не корегують.
Ці приклади є швидше ілюструючими, а не обмежуючими, тому слід мати на увазі, що можливі також й інші втілення, які входять в межі даного винаходу, як визначено за допомогою формули винаходу.
Приклад 1 ч-
РА Ф
ІС)
К | «в)
М г) - - Ше: . й х А - (ее) («в)
Фі - НС о 50 (б-етил-4-ІК1-фенілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-ПЦ(1,2,триазин-6б-іл|-карбамінова кислота, "З (35)-3-морфолінілметиловий естер
А. 1-Бензил-5-нітроіндазол. і .
Ф) іме) ом
Круглодонну З3-х-горлу колбу, об'ємом 12л заповнюють ДМФА гл), 5-нітроїндазолом (200г, 1.22моль) і карбонатом калію (186г, 1.35моль). Потім до суспензії, яку перемішують, додають бензилбромід (230г, 1.35моль) в з такою швидкістю, щоб підтримати значення температури нижче 402. Після завершення додавання суміш нагрівають до температури 759С протягом ще 8 годин, реакцію контролюють за допомогою ТІ С (510 5,1:1 етилацетат:гексан). Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, додають воду (2л) і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 0.5 годин. Отримані тверді речовини жовтого кольору відфільтровують і сушать при температурі 452 і додаванні 5мм рт.ст. в вакуумі протягом 48 годин. Це дає 424г 1.251 суміші 1 і 2-бензил-5-нітроїндазолів, як визначають за допомогою ВЕРХ аналізу (К, 1-бензил -14.9 хвилин, К, 2-бензил -14.1 хвилин). Цей продукт потім розділяють на чотири порції, приблизно по 100г і кожну порцію розчиняють в ацетоні (47О0мл). Потім повільно додають воду (15бмл) неперервним струменем.
Після перемішування протягом ще 1 години при кімнатній температурі отримані тверді речовини відфільтровують і сушать у вакуумі. Цей процес дозволяє отримати загальну кількість 126бг (41905) 1-бензил-5-нітроїндазолу, який має 92.195 чистоту, визначену за допомогою ВЕРХ аналізу, основною забруднюючою речовиною є 2-бензильна похідна.
ТН ЯМР: 5-8.72 (д, 9У-2.0гц, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 8.21 (дд, 9-92 ї 2.0 гу 1Н), 7.19-7.40 (м, 6Н) і 5.64 част, на млн. (с, 2 годин). ВЕРХ: К,-14.9 хвилин.
В. 5-Аміно-1-бензиліндазол рт й С
БМ
Колбу від гідрогенізатора Парра, об'ємом 500мл заповнюють 1 бензил-5-нітроіїндазолом (30.4г, 120ммоль), абсолютним етанолом (24Омл) і 595 плгітиною на вугіллі (1.5г, 5095 вологість). Колбу поміщують на см гідрогенератор Парра, потім насичують за допомогою водню до досягнення тиску 5Орзі (344.74кПа) і струшують, Го) доки не припиниться поглинання водню. Вміст колби потім переносять в круглодонну колбу об'ємом Іл, нагрівають до температури приблизно 602С в атмосфері азоту і повторно фільтрують через подушку з целіту.
Фільтрувальний "млинець" промивають етанолом (100мл). Потім до фільтрату додають воду (250мл) і отриману «- суспензію перемішують протягом 4 годин на льодяній бані. Отримані тверді речовини відокремлюють фільтруванням, після чого тверді речовини сушать, підключаючи насос для відкачування, протягом години. (о)
Проводять три додаткових цикли відновлення в аналогічних умовах. Чотири окремі порції продукту потім ю об'єднують, що дає 87.4г сирого продукту, який повторно кристалізують з етилацетату (90Омл). Фільтрування і висушування при зниженому тиску (1мм рт.ст.) дає 65.0г (5995) названої сполуки у вигляді твердої речовини | «в) з світло-жовтого кольору. со
Т. пл.-148-1496С, "Н ЯМР: 5 7.82 (д, 9-1.0гц, 1), 7.12-7.28 (м, 6Н), 6.93 (д, 9У-2.1гц, 1Н), 6.80 (дд,
У-8.8, 2.1гц, 1Н), 5.52 (с, 2 години) і 3.56 част, на млн. (уширений, 2 години) ВЕРХ: К,-9.1 хвилин, м/е-224 (МЕН)"
С. Метил-4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіроло|2,1-4(1,2,тгриазин-6б-карбоксилат « / ТЕ - - М ;» з
НН
Ме нс («в) 1 о" МмМеюс -3 М
Круглодонну колбу об'ємом 1л заповнюють метил-5-етил-4-оксо-о,4-дигідро-піроло|2,1-ПЦ(1,2,4)триазин-6-карбоксилатом (25.Ог, 113ммоль), толуолом і) (375мл) і диіїзопропілетиламіном (11.8г, 91.бммоль). Після цього додають краплинами оксихлорид фосфору ко (20.77, 135ммоль) при кімнатній температурі (екзотермічна реакція). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури 1002 протягом 20 годин. Аналіз аліквоти за допомогою ВЕРХ показує, що бо вихідний продукт повністю використаний (КЕ вихідного продукту-10.б6 хвилин, Кі. продукту -15.2 хвилин).
Реакційну суміш потім охолоджують і повільно виливають в суміш насиченого розчину гідрокарбонату натрію (500мл), толуолу (500мл) і крижаної води (З5О0мл). Після перемішування протягом ЗО хвилин органічний шар відокремлюють і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію (500мл). Висушування над сульфатом натрію, фільтрування і концентрування дає З0.5г ( »10096) сирого метил 65 4-хлор-5-етилпіроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-б-карбоксилату. Цей продукт розчиняють в ацитонітрилі (80Омл) і розчин переносять в круглодонную колбу об'ємом 2л. Потім додають гідрокарбонат натрію (15.1г, 180ммоль) і
5-аміно-1-бензиліндазол (27.8г, 124ммоль), а потім додатково ацетонітрил (400мл). Після цього отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. ВЕРХ аналіз показує, що приблизно 1790 вихідного індазолу залишилось. Суміш потім нагрівають до температури кипіння протягом години, після чого
Залишається лише 590 вихідного індазолу. Після охолодження суміш концентрують і залишок розподіляють між хлористим метиленом (80Омл) і водою (З0Омл). Нижній органічний шар відокремлюють і додатково промивають водою (З0О0мл). Висушування над сульфатом натрію, фільтрування і концентрування при зниженому тиску дає 51.3г (10095) метил-4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіроло|2,1-111,2,триазин-б-карбоксилату, який використовують без подальшої очистки. ТН ЯМР: 5-8.08 (д, 9У-1.5гц, 7Н), 8.05 (д, 9У-0.7гц, 1Н), 7.99 (с, 70 Л1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.18-7.43 (м, 7Н), 5.60 (с, 2 години), 3.88, (с, ЗН), 3.33 (кв, 9У-7.1гц, 2 години) і 1.39 част. на млн. (т, У-7.1гц, ЗН). ВЕРХ К, -15.0 хвилин, м/е-427 (МН)!
О. 4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіролої|2,1-Щ(1,2,триазин-6-карбонова кислота у !
ХО й не кн нос см 2 ж о
Метил-4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіроло|2,1-4(1,2,Агриазим-б-карбоксилат (51.3г, 0.12моль) розчиняють в ТГФ (750мл) і розчин додають в круглодонну колбу об'ємом 2л, обладнану зворотним - холодильником. Потім до колби додають метанол (250мл), з наступним додаванням розчину гідроксиду літію Фу (60.вг, 1.45моль) у воді (З0Омл). Реакційну суміш потім нагрівають до температури кипіння протягом 20 годин.
ВЕРХ аналіз суміші в цей момент показує, що реакція повністю закінчилась. Реакційну суміш потім охолоджуютьі М концентрують при зниженому тиску. Потім до залишку додають воду (200мл) і отриманий розчин екстрагують о етилацетатом (2х10Омл). Після цього до водного розчину додають соляну кислоту (2М), доки значення рН не досягне 3-4. Це призводить до утворення щільного осаду білого кольору, який відфільтровують. Фільтрувальний (2,0) "млинець" потім суспендують в етиловому естері (1л) повторно фільтрують і сушать, отримуючи 29.2г 4-(1-бензил-1Н-індазол-біламіно)-5-етилпіроло|2,1-4(1,2,4)триазин-б6-карбонової кислоти. Фільтрат об'єднують з вихідним екстрактом етилацетату і розчинники видаляють при зниженому тиску. Очищення осаду за допомогою « розтирання в порошок з сумішшю 2:1 естеру і етилацетату (500мл), з наступним фільтруванням і висушуванням дає 13.4г бажаної Кислоти. Загальний вихід - с 4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіроло|2,1-1(1,2,Атриазин-б-карбонової кислоти складає 42.бг (86905), "з Її чистота продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить 98.295. Т. пл.-246-24896. ТН яЯМР " (ДМСО-а,): 5-12.47 (уширений, 1Н), 8.74 (с, 1Н), (1.14 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.97 (д, 9У-1.4гу, 1Н), 7.87 15 (с, 1), 7.70 (д, 9-9.Огц, 1Н), 7.51 (дд, 9-9.0 ії 1.8гц, 1Н), 7.34-7.21 (м, 5Н), 5.69 (с, 2 години), 3.37 о (кв, 9-7.2гц, 2 години) і 1.22 част. на млн. (т, 9У-7.2гц, ЗН), ВЕРХ: К,-12.2 хвилин, м/е-413 (МЕН)"
Е. (8)-(4)-М-Бензилсерин («в) о ОН о 50 - . но МН
Ф) м РЕ во Цей продукт отримують за допомогою методики, (опублікованої у Вгом/п, (3. К.; Роцбізіег, А. 9.; Уугідні, В.
У Спет. 5ос. Регкіп Тгапв. 1, 1985, 2577).
Тригорлу круглодонну колбу об'ємом бл заповнюють І-серином (313г, З.Омоль) і 2М розчином гідроксиду натрію (1.5л). Починають перемішування і додають бензальдегід (322.4г, З.О0моль). Через 15 хвилин при кімнатній температурі розчин охолоджують до температури 59С і додають боргідрид натрію (35.Ог, 0.9Змоль) б5 невеликими порціями так, щоб значення температури було нижче 102С. Після завершення додавання розчин знову нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. В цей момент додають другу порцію бензальдегіду (322.4г, 3.Омоль) і розчин перемішують протягом 15 хвилин. Розчин охолоджують до температури 59 і додають боргідрид натрію (25.0г, 0.9Змоль), знову підтримуючи температуру нижче 102С. Реакційну суміш потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Додають диетиловий естер (Іл), розчин перемішують протягом 5-10 хвилин і шар естеру відділяють. Значення рН водного шару потім доводять до 6 за допомогою 3790-ного розчину соляної кислоти. Фільтрування отриманих твердих речовин і повторна кристалізація вологого "млинця" з води дає 230г (40905) (5)-(-)-М-бензилсерину після висушування при температурі 45923 протягом ночі. ІА»? 14.89 (с-1.0, ЄМ НС). Т. пл.-218-22620. "Н ЯМР (020): 5-7.54 (с, 5Н), 4.34 (д, 9-5.5гц, 2Н, 4.02 (кв, 9У-3.Огц, 2Н і 3.75 част, на млн. (т, У-4.4гц, 1Н).
Е. Отримання (5)-(-)-4-Бензилморфолін-5-он-3-карбонової кислоти о
С носу АХ й к
Цей продукт отримують за допомогою методики, (опублікованої в Вгом/п, (3. К.; Роцбізіег, А. 9У.; МУгідні, В.
У Спет. 5ос. Регкіп Тгапв. 1, 1985, 2577). в Тригорлу круглодонну колбу, об'ємом бл заповнюють (5)-(-)-М-бензилсерином (229Гг, 1.17моль), гідроксидом сч натрію (58.7г, 1.47моль) і водою (1л). Отриманий розчин охолоджують до температури 02С і додають краплинами Го) хлорацетилхлорид (170.4г, 1.5моль) з такою швидкістю, щоб підтримувати значення температури нижче 4260.
Після повного завершення додавання реакційну суміш перемішують при температурі 0 С протягом З0 хвилин.
Холодну баню потім видаляють і додають З095-ний розчин гідроксиду натрію (З5Омл). Відбувається екзотермічна - де зо реакцію, температуру реакції доводять до 29 9С. Реакційну суміш потім нагрівають до температури 339С і підтримують при цій температурі протягом 2 годин. Охолодження до кімнатної температури, яке здійснюють за іа допомогою окислення до значення рН, що становить 1, за допомогою З3З79У0-ного розчину соляної кислоти, ою призводить до утворення щільного осаду білого кольору, який виділяють фільтруванням. Фільтрувальний "млинець" диспергують в ацетонітрилі (1л), відфільтровують і фільтрат концентрують. Висушування отриманої -
Зз5 твердої речовини дає 68.1г (2590) (5)-(к)-4-бензилморфолін-5-он-З-карбонової кислоти у вигляді кристалічної Ге) твердої речовини білого кольору.
ІАІоБОВ2.32 (с-1.2, Меон). Т. пл.-173-1772С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5-7.31 (с, 5Н), 5.25 (д, У-15.Згуц, 1Н), 4.18 (м, ЗН) і 3.88 част, на млн. (м, ЗН). « б. Гідрохлорид (К)-(-)-4-бензил-3-гідроксиметилморфоліну о - с ;»
НО. хе со 45 ву о | М НС 1 с РЬ ще Цей продукт отримують за допомогою методики, (опублікованої в Вгом/п, (3. К.; Роцбізіег, А. 9У.; МУгідні, В.
У. Спет. ос. Регкіп Тгапв. 1, 1985, 2577).
Тригорлу колбу об'ємом Бл заповнюють (5)-(-)-4-бензилморфогін-5--он-З3-карбоновою кислотою (102Гг, 0.4Змоль), триетиламіном (53.3г, 0.53моль) і ТГФ (1.0л). Розчин охолоджують до температури 02С і 2М розчин комплексу боран-диметил сульфід в ТГФ (1.бл, 3.20моль) додають краплинами в реакційну колбу. Реакційну (Ф) суміш на початковій стадії екзотермують до температури 129С, після чого спостерігають швидке виділення ко бульбашок газу. Одноразово додають приблизно З0Омл розчину, температуру підтримують при значенні 62еС, при цьому виділення бульбашок газу припиняється. Розчин, що залишився, додають протягом 1.5 годин, бо Підтримуючи температуру 5-62С. Потім розчин нагрівають до кімнатної температури і доводять до кипіння.
Після 6 годин кипіння реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім розміщують на бані з льодом і сіллю. Краплинами додають воду (б00мл), щоб підтримати значення температури нижче 102С. Знову спостерігають швидке виділення бульбашок газу. Реакційний розчин потім концентрують і додають 2М розчин гідроксиду натрію (Тл). Екстрагування етилацетатом (З х1л), висушування над Моазо /, фільтрування і 65 концентрування дає олію жовтого кольору. Отриману олію переносять в етанол (2л) і повільно додають 3795-ний розчин соляної кислоти (200мл). Додавання кислоти призводить до екзотермічної реакції з температурою 459,
після чого спостерігають швидке виділення бульбашок газу. Після стояння протягом приблизно 10 хвилин починає формуватись осад білого кольору. Суміш охолоджують до температури 42С протягом З годин, а тверді речовини відфільтровують. Фільтрувальний "млинець" промивають етанолом (5Омл), потім сушать у вакуумі протягом ночі. Це дає 78.7г (7690) гідрохлорид (К)-(-)-4-бензил-3-гідроксиметилморфоліну, який використовують без подальшої очистки. |А|»5О-14.02 (с-0.15, МеонН). Т. пл.-228-2302с. "ЯН ЯМР (СО53О0): 5-7.52 (м, 5), 4.85 (д, 9-13.Огц 1Н), 4.21 (м, 2Н, 4.00 (м, 2Н, 3.66-3.88 (м, ЗН), 3.46 (м, 1Н) і 3.20 част, на млн. (м, 2Н.
Н. Отримання (К)-(-)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти, трет-бутилового естеру 70 )
НО. ду
Вос
Гідрохлорид (ЗН-Н-бензил-3-гідроксиметилморфоліну (35.Ог, 0.144моль) додають до суміші етилацетату (25О0мл) і 2М розчину гідроксиду натрію (200мл), і суміш повторно перемішують протягом 15 хвилин. Шар етилацетату потім відділяють, сушать (Мо5О 4) і відфільтровують. Колбу Парра, об'ємом 500мл після цього заповнюють ди-трет-бутилдикарбонатом (32.0г, 0.151моль) і вказаним вище фільтратом. Колбу потім продувають азотом і додають паладій на вугіллі (1.50г, 5095 вологість, 595 паладію). Суміш потім гідрують при тиску 45рвзі (310,26кПа) водню, доки не припиниться поглинання (2-3 годин). Фільтрування суміші через подушку із целіту і концентрування фільтрату дає (К)-(-)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий с 29 естер з кількісним виходом. "НН ЯМР аналіз цього продукту показує присутність приблизно 595 Ге) ди-трет-бутилдикарбонату. Ця домішка не дає істотного впливу на подальше перетворення і продукт використовують без подальшого очищення.
ІАІ»5О-56.22 (с-1.0, МеонН). Т. пл.-78-802С и 208-2402С (два ендотермічних піки). "Н ЯМР: 5-3.71-3.97 (м, - 5Н), 3.41-3.58 (м, 2Н, 3.15 (м, 1Н), 2.61 (т, 9У-5.Згц, 1Н) і 1.47 част. на млн. (с, 9Н). (5)-(5-3-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловій естер отримують відповідно до /-/(Ф) аналогічної методики, виходячи з Ю-серину, і отримують у вигляді твердої речовини білого кольору. ю
ІАІ»5О58.32 (с-1.0, МеонН). Т. пл.-77-7960. "Н ЯМР: 5-3.71-3.97 (м, 5Н), 3.41-3.58 (м, 2Н, 3.15 (м, 1Н), 2.61 (т, 9У-5.Згц, 1Н) і 1.47 част. на млн. (с, 9Н). о
І. Отримання со 3-ЩЦо-етил-4-((1-(фенілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,АЗгриазин-6б-іл|Іаміно)карбоніл|окси|ме тилІ|-4-морфолінкарбонової кислоти, (35)-1,1-диметилетиловий естер
У « с - с і ;» «в не (ее) о М сл А о 50 - 4 52 Круглодонну колбу, об'ємом 5ООмл, заповнюють діоксаном (200мл),
Ф! 4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5-етилпіроло|2,1-ПЩ(1,2,4)триазин-б6-карбоновою кислотою (14.6бг, 35.5ммоль), дифенілфосфорилазидом (12.1г, 41.8ммоль), триєтиламіном (4.40г, 43.Оммоль) і порошкоподібними 4А о молекулярними ситами (50г), і отриману суспензію нагрівають при температурі 50 2С протягом 4 годин.
Температуру потім підвищують до 8092С і додають трет-бутил (К)-(-)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбоксилат 60 (15.1г, 67.7ммоль). Нагрівання продовжують протягом ще 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджують, відфільтровують через подушку з целіту і фільтрат концентрують при пониженому тиску. Очистка залишку за допомогою хроматографії на силікагелі елюювання сумішшю 1:1 гексан/етилацетат, дає 14.Ог (63905) 3-ЩЦо-етил-4-((1-(фенілметил)-1Н-імідазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,АЗгриазин-6б-іл|Іаміно)карбоніл|окси|м етил|-4-морфолінкарбонову кислоту, (35)-1,1-диметил етилового естеру у вигляді твердої речовини білого бо кольору.
ВЕРХ: Бі-13.8 хвилин. "Н ЯМР: 5-8.05 (с, 2Н, 7.92 (с, 1Н), 7.06-7.47 (м, 8Н), 6.41 (уширений, 1Н), 5.60 (с, 2Н, 4.39 (м, ЗН), 3.85 (м, ЗН), 3.60 (м, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.23 (м, 1Н), 2.84 (кв, 9У-7.7гц, 2Н, 1.44 (с,
ОН) і 1.36 част, на млн. (т, У-7.бгц, ЗН). у. Отримання (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-П(1,2,4)триазин-б-іл|-карбамінової кислоти (35)-3-морфолінілметиловогс естеру, моногідрохлориду. 70 р н я .
І в о і) . і 4 . ій нн І " с 3-(ЦО-етил-4-((1-(фенілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,триазин-6б-іліаміно|)карбоніл|окс (8) и|метил|-4-морфолінкарбонову кислоту, (35)-1,1-диметилетиловий естер (14.0г, 22.3ммоль) розчиняють в хлористому метилені (250мл) і обробляють трифтороцтовою кислотою (40мл). Отриманий розчин перемішують протягом 18 годин, потім нейтралізують шляхом додавання насиченого водного розчину карбонату натрію. «- зо Органічну фазу відділяють і сушать над сульфатом магнію. Фільтрування і концентрування фільтрату дає 11.4г (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-ндазол-5-іліаміно|піроло(2,1-П(1,2,4триазин-6б-іл|-карбамінової кислоти, (22) (35)-3-морфолінілметиловий естер у вигляді олії жовтого кольору. Цей продукт повторно розчиняють в ю хлористому метилені (10О0мл) і обробляють 1М соляною кислотою в естері (21.7мл, 21.7ммоль). Розчин перемішують протягом 30 хвилин, потім концентрують при пониженому тиску. Висушування залишку підвисоким 2 з5 вакуумом (0.5мм рт.ст.) протягом ночі дає 11.6г (9290) гідрохлориду со (б-етил-4-ІК1-фенілметил)-1Н-імідазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4(1,2,Атриазин-б-іл|-карбамінової кислоти, (38)-3-морфолінілметилового естеру у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. (А) о5У-б.72 (с-01,
Меон). т. пл.-23002С. ВЕРХ: ВІ-9.95 хвилин. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 559.9 (уширений, 2Н, 9.47 (уширений, 1Н), « 8.84 (уширений, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 7А 9-7.98 (м, 4Н), 7.34 (д, 9-2.1гц, 1Н), 7.23-7.31 (м, 5Н), 5.69 (с, 2Н,
А.З3 (д, 9-5.2гц, 2Н 3.60-4.03 (м, 5Н), 3.10-3.29 (м, 4Н) і 1.16 част, на млн. (т, 9У-7.Згц, ЗН). м/е-527 (МАН)7. З с Сполуки, представлені в Таблиці 1, синтезують, використовуючи загальну методику отримання сполуки, "» наведену для Прикладу 1. п (ее) («в) 1 о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1 ач удо в: о в ни 70 ше, ну ще де К - феніл В х етил т5 1 Пр. Назва сполуки (МяНіІ /ВЕРХ Ча затр. (хвили го? І4-(1-Бензил- 1ІН-індазол-б- 518 1.71 іламіно)-5-етилпіропо|2,1-
Н(1,2,4гриазин-б-іп|- карбамінової кислоти сч (бензиловий естер
З й І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 522 9.89 о
У: іламіно)-5-етилпіроло (2,1- і НІ1,2,4Ігриазин-б-ілі- з карбамінової кислоти 2- - імідазол-1-ілетиловий естер І іа 4 кан! Ц4-(1-Бензил- ТН-індазол-б5- 536 1.26 ю -ч у іпаміно)-5-етилпіроло (2,1-Й о мі. И,2,4|гриазин-б-іл|-карбамінова кислота 2-(2-метилімідазол-1- со іп)-етиловий естер 5) І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 539 11.02 « та іламіно)-5-етилпіропо!/2,1-1 - с 70 11,2,Зтриазин-в-іл|- й карбамінової кислоти 2-піпери ,» дин-1-ілетиловий естер
М з І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- БА? 12.34 со 45 С усні іламіно)-5-етилпіролої2, 1-й ях П1,2,4Ітриазин-б-ілі|- - карбамінової кислоти З-піридин- с З-ілпропіловий естер со 0 | "У (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 547 10.58
АД нов-З іпаміно)-5-етилпіроло(2,1- т ЯП1,2 А триазин-8-ілі- карбамінової кислоти З-піридин- 4-ілпропіловий естер
Ї4441-Бензил-1Н-Індазол-б- 519 10.32 о гул іпаміноз-5-етилппіролої2,1- ді поле Я ,2,4триазин-б-ілі|- карбамінової кислоти піридин- бо 4-ілметиловий естер б5 ли: (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- БАї 12.27 ду ен іламіно)-5-етилпіроло(2,1- (1,2, А)триазин-б-іл|- - й карбамінової кислоти 2- морфолін-4-ілетиловий естер н М-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 522 10.10 16 (У іламіно)-5-етилпіролої2,1-П н П,2,4 триазин-в-іліІ- х карбамінової кислоти 1-метил- 1НАмідазол-2-їілметиловий естер 12. Ц11 Ка І4-(1-Бензил- 1Н-індазол-5- 533 ж. | іламіно)-5-етилпіроло (2,1-1) (стою П,2,«триазин-в-ілі- карбамінової кислоти 2. 20 піридин-4-ілетиловий естер ' дл є Ц44(1-Бекзил-1Н-індазогьо- 554 9,54 ша ЧУ. Сн» іпаміно)-5-етилпіроло(2,1-
С Ц1,2, 4їтриазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 2-(4- с 25 метилпіперазин-1-іл)-етиловий (8) естер 13 н І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 533 10.33 (рень іламіно)-5-етилпіролої|2,1- - 30 Я1,2,4Їтриазин-б-іл|- о» карбамінової кислоти 2- піридин-3-ілетиловий естер о 14 є На-41-Бензил-1Н-індазол-б- 553 10.57 о ме-й у-ена-ї іпаміно)-5-етилпіроло!|2,1- 35 ПІ1,2,4триазин-б-ілі- со карбамінової кислоти 2-41- метилпіперидин-4-іл)-етиловий естер « 40. 115 рорпуі І(4-(1-Бензия-1Н-індазол-5- 550 10.41 т с но тен іламіно)-5-етилпіролої 2, 1- хз» ї 91.2. А)триазин-6б-л)|- карбамінової кислоти 3-(2- ! метилімідазол-1-іл)-пропіловий со естер йо. у (4-(1-Бензил-1Н-індазоп-5- 539 10.21 ї-о о: імаміно)-5-етилпіроло(2,1-1И (5 и триазин-б-ілі-карбамінової с киспоти 1-метиппіперидин-4- а ілметиловий естер 11111 117 ік ак (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 9.53 о М» ітаміно)-5-етилпіролпо|2,1- ! ю тен. ДИ1,2,АІтриазин-в-ілі- карбамінової кислоти 3-(4- во метилпіперазин-1-іп)- ! пропіловий естер б5
14-41-Бензил-1Н-індазол-5- 555 10.77 кРаднснь? іламіно)-5-етилпіроло2,1- й 4(1,2,4)триазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 2- диїзопропіламіноетиловий естер (4-(1-Бензил-1н-індазол-5- 553 10.55 ці к7 (снів--З, іламіно)-5-етилпіроло (2,1-
Ф Ві1,2,4)триазин-б-іл)- карбамінової кислоти 3- піперидин-1-ілпропіловий естер в 120 (4-(1-Бензил-1 Н-індазол-5- 499 9.97
Мен іпаміно)-5-етиппіроло(2,1-
Н(1,2,4)триазин-б-ілт- карбамінової кислоти 2- диметиламіноетиловий естер 21 (44(1-Бензил-1Н-індазол-5- мен тух іпаміно)-5-етилпіролої2,1-
ДИ 24 триазин-б-іл|- с карбамінової кислоти 3- о диметиламінопропіловий естер 22 Е 7 (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 635 14.53 бо іламіно)-5-етилпіроло(2,1- - 41,2,4)триазин-6-ілі|- Ф нн карбамінової кислоти 2-11- ою (2,2,2-трифторацетил)- піперидин-4-іл| етиловий естер о » рз І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 10.43 со . іламіно)-5-етилпіролог2,1-
Пі1,2,4)триазин-б-ілі|- « карбамінової кислоти 2- с 40 піперидин-4-ілетиловий естер о) 24 т (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 540 9.37 з НК іламіно)-5-етилпіролої(2,1- : Чу ПІТ,2,триазин-6-ілі|- карбамінової кислоти 2- со пілеразин-1-ілетиловий естер й 25 н 554 і ни: . . Ї4-41-Бензил-1Н-ндазол-б- й 50 г іламіно)-5-етилпіроло|2,1- іш тені:-3 4(1,2,Цтриазин-б-ілі- -х карбамінової кислоти 3- піперазин-1-ілпропіловий естер вв 98 М-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 525 10.34 о Сл лу іламіно)-5-етилпіроло(2,1-
ЯИ1,2,4)гриазин-б-ілі|- о карбамінової кислоти 2- г піролідин-1-ілетиловий естер б5
77 «М (4-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 523 11.07 кит іпаміно)-5-етилпіроло(2, 1- й 41,2 4Ігриазин-б-іл|- карбамінової кислоти 2- 1П1,2,3 триазол- 1-ілетиловий естер 28 Мен (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 537 1127 фу ксн п іламіно)-5-етилпіропо (2.1-
ЯО1,2,4)триазин-6б-ілі- карбамінової кислоти 3-
П,2,З1триазол-1-ілпропіповий естер 29 м і І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 537 10.78
АН сно - іламіно)-5-етилпіропо|2,1-
НИ,2,4)триазин-б-іл|- карбамінової кислоти 3- 1,2, Ітриазол-1-ілпропіловий естер о - (4-(1-Бензил-1Н-індазолп-б- 544 9.89
Мен" іламіно)-5-етиппіролоїі 2, 1- сч ' 901,2,АІгриазин-6-іл|- о карбамінової кислоти 2- (диметипаміноетокси)- етиловий естер «- зо |31 с сум і4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 536 10.19 Ф їж іламіно)-5-етиппіролої2,1-Й мо (1,2,4)триазин-б-ілі- ю карбамінової кислоти 3- о зе імідазол-1-ілпропіловий естер со пиши шини шини ши 32 й І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 14.90 «
З з-еь-і іламіно)-5-етилпіроло|2.,1- 2 с ве П(1,2,5)триазин-б-іл)- "з ' карбамінової кислоти 3-|1- " (2,2.2-трифторацетил)- 18 піперидин-4-іл|-пропіловий со естер щ 33 ура 14-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 9.48
І іламіно)-5-етилпіроло 12.1- 1 Я, 2,4)гриазин-6-іп|- «со 0; карбамінової кислоти 2-(2- а І піперазин-1-ілетокси)-етиловий естер
Ре І4-(1-Бензил-1Н-індазоп-5- 11.03
Усе іламіно)-5-етилпіроло (2,1- о Н(1,2,4)гриазин-б-іп)|- карбамінової киспоти 3-14- о (2,2,2-трифторацетил)- г піперазин-1-ілі-пропіловий естер б5
35 М-(1-Бензил-1Н-імідазол-5- 553 10.70 нн -енів-я іламіно)-5-етилпіроло! 2, 1- | 41,2, триазин-б-ілі- карбамінової кислоти 3- і піперидин-4-Ілпропіловий естер 36 ке (4-«1-бензил-1Н-індазол-б- 536 11.13 й Жи ; |іпаміно)-5-етилпіроло|2,1-
СЕЗ ит Щ1,2,4Ітриазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 2-І4-
ІЙ | (2,2,2-трифторацетил)-
І піперазин-1-ілі-етиловий естер 37 (4441-Бензип-1Н-індазол-5- 525 10.21 7у-7» іламіно)-5-етилпіролої2,1-НІЇ 2. А|гриазин-б-іл|- карбамінової кислоти піперидин-4- ілметиловий естер
З8 (4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 9.84 сч ч у іпаміно)-5-етилпіроло (2,1-411,2 о «4ітриазин-6-іліІ-карбамінової кислоти 2-піперидин-1- ілетиловий естер - 9 1395 Г4-41-Бензил- 1Н-індазоп-5- Ф ни іламіно)-5-етилпіроло |2,1- ою й р ПИ,2.4їтриазин-6-ілі1- о к карбамінової кислоти 2-
И,2,4)гриазоя-1-ілетиловий со естер н. (4-41-Бензип-1Н-індазол-б- 522 11.76 де іламіно)-5-етилпіроло |2,1-7 їх с 79 пс (1,2,4Ітриазин-б-іл|- . карбамінової кислоти 2-піразол- » 1-ілетиповий естер
І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 515 9.88 со 45 тн сло іламіно)-5-етилпіроло 1-5 (1,2,4)триазин-б-ілі|- о карбамінової кислоти 2-(2- 5 аміноетокси)-етипловий естер є 7 не ТаДЯ Бензил-1Нандазол-б- 11-57 йо зичних Пламіно)-5-етилпіроло (2,1-
ПИ,2,триазин-б-іл|)- г карбамінової кислоти 2-(2- о метоксиетокси)-етиловий естер о) 43 їх (4-(1-Бензил-1Н-індазоя-5- 536 12.24 зд чень іламіно)-5-етилпіроло(2, 1- бо ПИ,2,4триазин-б-ілі- карбамінової кислоти З-піразол- 1-ілпропіловий естер б5
(4-41-Бензил-1Н-індазол-б- 543 10.21 |і ме іламіно)-5-етилпіропо|2, 1- й дяк ПІ1,2.4)гриазин-6-іп|- іме карбамінової кислоти 2-((2- метоксиетил)-метиламіної- етиловий естер 70 14-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 555 10.12 "ж! Ше іламіно)-5-етилпіроло|(2,1-
М ПО, 2,4Їгриазин-б-ілі- - карбамінової кислоти 3- 15 морфолін-4-ілпропіловий естер 14-41-Бензил-1Н-індазол-5- 579 117 дит іпаміно)-5-етилпіроло (2,1- сину ПІ1,2,4Ігриазин-б-іл)- 20 карбамінової кислоти 2-(4- ізоціанометилпіперазин-1-іл)- етиловий естер з» М о І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 538 10.50 ся " іпаміно)-5-етилпіропої2, 1-8) о
Мел у» і (1,2.4Ітриазин-б-їпі- карбамінової кислоти 2-((2- зо ціаноетил)-метиламіно)- -- етиловий естер б (4441-Бензил-1Н-індазоп-5- 583 10.73 ю
Шк іламіно)-5-етилпіролої2, 1-Й о з5 то 1И1,2,4)гриазин-б-ілі|- со карбамінової кислоти 1-(2- метоксиетил)-піперидин-4- ілпметиловий естер | « 49 и (4-(1-Бензил- 1Н-індазоп-5- 597 10.99 с 7 вон іламіно)-5-етиппіроло (2,1- що з» Я 1,2,4)триазин-б-іл)- " карбамінової кислоти 2-|1-(2- 15 метоксиетил)-піперидин-4-ілі- со етиловий естер о (4-(11-Бензил-1Н-індазол-5- 531 10.59 сл іламіно)-5-етилпіроло|2.,1-
ПИ1,2.4 гриазин-б-іл|- о - Ме т венноно кислоти 2-Ц2- -х фторетил)-метиламіної- етиповий естер
Ме (4-(41-Бензил-ТН-індазол-5- 10.61 ул іпаміно)-5-етилпіролоі2,1-1 о ль 1.2,4Зтриазин-6-іл|- о карбамінової кислоти 3-(Ц2- фторетил)-метиламіно|- 7 пропіловий естер б5
Таблиця 1 ач удо в: о в ни 70 ше, ну ще де К - феніл В х етил т5 1 Пр. Назва сполуки (МяНіІ /ВЕРХ Ча затр. (хвили го? І4-(1-Бензил- 1ІН-індазол-б- 518 1.71 іламіно)-5-етилпіропо|2,1-
Н(1,2,4гриазин-б-іп|- карбамінової кислоти сч (бензиловий естер
З й І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 522 9.89 о
У: іламіно)-5-етилпіроло (2,1- і НІ1,2,4Ігриазин-б-ілі- з карбамінової кислоти 2- - імідазол-1-ілетиловий естер І іа 4 кан! Ц4-(1-Бензил- ТН-індазол-б5- 536 1.26 ю -ч у іпаміно)-5-етилпіроло (2,1-Й о мі. И,2,4|гриазин-б-іл|-карбамінова кислота 2-(2-метилімідазол-1- со іп)-етиловий естер 5) І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 539 11.02 « та іламіно)-5-етилпіропо!/2,1-1 - с 70 11,2,Зтриазин-в-іл|- й карбамінової кислоти 2-піпери ,» дин-1-ілетиловий естер
М з І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- БА? 12.34 со 45 С усні іламіно)-5-етилпіролої2, 1-й ях П1,2,4Ітриазин-б-ілі|- - карбамінової кислоти З-піридин- с З-ілпропіловий естер со 0 | "У (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 547 10.58
АД нов-З іпаміно)-5-етилпіроло(2,1- т ЯП1,2 А триазин-8-ілі- карбамінової кислоти З-піридин- 4-ілпропіловий естер
Ї4441-Бензил-1Н-Індазол-б- 519 10.32 о гул іпаміноз-5-етилппіролої2,1- ді поле Я ,2,4триазин-б-ілі|- карбамінової кислоти піридин- бо 4-ілметиловий естер б5 ли: (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- БАї 12.27 ду ен іламіно)-5-етилпіроло(2,1- (1,2, А)триазин-б-іл|- - й карбамінової кислоти 2- морфолін-4-ілетиловий естер н М-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 522 10.10 16 (У іламіно)-5-етилпіролої2,1-П н П,2,4 триазин-в-іліІ- х карбамінової кислоти 1-метил- 1НАмідазол-2-їілметиловий естер 12. Ц11 Ка І4-(1-Бензил- 1Н-індазол-5- 533 ж. | іламіно)-5-етилпіроло (2,1-1) (стою П,2,«триазин-в-ілі- карбамінової кислоти 2. 20 піридин-4-ілетиловий естер ' дл є Ц44(1-Бекзил-1Н-індазогьо- 554 9,54 ша ЧУ. Сн» іпаміно)-5-етилпіроло(2,1-
С Ц1,2, 4їтриазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 2-(4- с 25 метилпіперазин-1-іл)-етиловий (8) естер 13 н І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 533 10.33 (рень іламіно)-5-етилпіролої|2,1- - 30 Я1,2,4Їтриазин-б-іл|- о» карбамінової кислоти 2- піридин-3-ілетиловий естер о 14 є На-41-Бензил-1Н-індазол-б- 553 10.57 о ме-й у-ена-ї іпаміно)-5-етилпіроло!|2,1- 35 ПІ1,2,4триазин-б-ілі- со карбамінової кислоти 2-41- метилпіперидин-4-іл)-етиловий естер « 40. 115 рорпуі І(4-(1-Бензия-1Н-індазол-5- 550 10.41 т с но тен іламіно)-5-етилпіролої 2, 1- хз» ї 91.2. А)триазин-6б-л)|- карбамінової кислоти 3-(2- ! метилімідазол-1-іл)-пропіловий со естер йо. у (4-(1-Бензил-1Н-індазоп-5- 539 10.21 ї-о о: імаміно)-5-етилпіроло(2,1-1И (5 и триазин-б-ілі-карбамінової с киспоти 1-метиппіперидин-4- а ілметиловий естер 11111 117 ік ак (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 9.53 о М» ітаміно)-5-етилпіролпо|2,1- ! ю тен. ДИ1,2,АІтриазин-в-ілі- карбамінової кислоти 3-(4- во метилпіперазин-1-іп)- ! пропіловий естер б5
14-41-Бензил-1Н-індазол-5- 555 10.77 кРаднснь? іламіно)-5-етилпіроло2,1- й 4(1,2,4)триазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 2- диїзопропіламіноетиловий естер (4-(1-Бензил-1н-індазол-5- 553 10.55 ці к7 (снів--З, іламіно)-5-етилпіроло (2,1-
Ф Ві1,2,4)триазин-б-іл)- карбамінової кислоти 3- піперидин-1-ілпропіловий естер в 120 (4-(1-Бензил-1 Н-індазол-5- 499 9.97
Мен іпаміно)-5-етиппіроло(2,1-
Н(1,2,4)триазин-б-ілт- карбамінової кислоти 2- диметиламіноетиловий естер 21 (44(1-Бензил-1Н-індазол-5- мен тух іпаміно)-5-етилпіролої2,1-
ДИ 24 триазин-б-іл|- с карбамінової кислоти 3- о диметиламінопропіловий естер 22 Е 7 (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 635 14.53 бо іламіно)-5-етилпіроло(2,1- - 41,2,4)триазин-6-ілі|- Ф нн карбамінової кислоти 2-11- ою (2,2,2-трифторацетил)- піперидин-4-іл| етиловий естер о » рз І4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 10.43 со . іламіно)-5-етилпіролог2,1-
Пі1,2,4)триазин-б-ілі|- « карбамінової кислоти 2- с 40 піперидин-4-ілетиловий естер о) 24 т (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 540 9.37 з НК іламіно)-5-етилпіролої(2,1- : Чу ПІТ,2,триазин-6-ілі|- карбамінової кислоти 2- со пілеразин-1-ілетиловий естер й 25 н 554 і ни: . . Ї4-41-Бензил-1Н-ндазол-б- й 50 г іламіно)-5-етилпіроло|2,1- іш тені:-3 4(1,2,Цтриазин-б-ілі- -х карбамінової кислоти 3- піперазин-1-ілпропіловий естер вв 98 М-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 525 10.34 о Сл лу іламіно)-5-етилпіроло(2,1-
ЯИ1,2,4)гриазин-б-ілі|- о карбамінової кислоти 2- г піролідин-1-ілетиловий естер б5
77 «М (4-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 523 11.07 кит іпаміно)-5-етилпіроло(2, 1- й 41,2 4Ігриазин-б-іл|- карбамінової кислоти 2- 1П1,2,3 триазол- 1-ілетиловий естер 28 Мен (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 537 1127 фу ксн п іламіно)-5-етилпіропо (2.1-
ЯО1,2,4)триазин-6б-ілі- карбамінової кислоти 3-
П,2,З1триазол-1-ілпропіповий естер 29 м і І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 537 10.78
АН сно - іламіно)-5-етилпіропо|2,1-
НИ,2,4)триазин-б-іл|- карбамінової кислоти 3- 1,2, Ітриазол-1-ілпропіловий естер о - (4-(1-Бензил-1Н-індазолп-б- 544 9.89
Мен" іламіно)-5-етиппіролоїі 2, 1- сч ' 901,2,АІгриазин-6-іл|- о карбамінової кислоти 2- (диметипаміноетокси)- етиловий естер «- зо |31 с сум і4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 536 10.19 Ф їж іламіно)-5-етиппіролої2,1-Й мо (1,2,4)триазин-б-ілі- ю карбамінової кислоти 3- о зе імідазол-1-ілпропіловий естер со пиши шини шини ши 32 й І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 14.90 «
З з-еь-і іламіно)-5-етилпіроло|2.,1- 2 с ве П(1,2,5)триазин-б-іл)- "з ' карбамінової кислоти 3-|1- " (2,2.2-трифторацетил)- 18 піперидин-4-іл|-пропіловий со естер щ 33 ура 14-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 9.48
І іламіно)-5-етилпіроло 12.1- 1 Я, 2,4)гриазин-6-іп|- «со 0; карбамінової кислоти 2-(2- а І піперазин-1-ілетокси)-етиловий естер
Ре І4-(1-Бензил-1Н-індазоп-5- 11.03
Усе іламіно)-5-етилпіроло (2,1- о Н(1,2,4)гриазин-б-іп)|- карбамінової киспоти 3-14- о (2,2,2-трифторацетил)- г піперазин-1-ілі-пропіловий естер б5
35 М-(1-Бензил-1Н-імідазол-5- 553 10.70 нн (снів-о іламіно)-5-етилпіроло|2,1- | 41,2, триазин-б-ілі- карбамінової кислоти 3- і піперидин-4-Ілпропіловий естер уз 136 їх (4-(1-Бензил-1Н-індазол-б5- 536 11.13
Жи ; |іпаміно)-5-етилпіроло|2,1- з ит ПОИ1,2,4гриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 2-І4-
ІЙ (2,2,2-трифторацетил)- і піперазин-1-ілі-етиловий естер 37 (4441-Бензип-1Н-індазол-5- 525 10.21 ні іламіно)-5-етилпіролої2,1-НІЇ 2. А|гриазин-б-іл|- карбамінової кислоти піперидин-4- ілметиловий естер 38 (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 9.84 сч де іламіно)-5-етилпіроло (2,1-411,2 о «4ітриазин-6-іліІ-карбамінової кислоти 2-піперидин-1- ілетиловий естер - 7 Ох М-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 1715 Ф у: М іламіно)-5-етилпіролог2, 1- ою ап -- ПІТ,2,Цтриазин-б-іп|- о карбамінової кислоти 3-411,1- діоксо-1|6-тіоморфолін-4-іл)- со пропіловий естер « - с з
Ге) о
Гу о 50 - й
Ф) т бо б5
47 Ме М-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 538 10.50 нет іпаміно)-5-етилпіропо|2, 1-4) кзЯ (1,2.4Їтриазин-в-іпі- карбамінової кислоти 2-(2- ціавноетил)-метиламіно!- етиловий естер тю 18 І4441-Бензил-1Н-індазол-5- 583 10.73 /х іламіно)-5-стилпіролої2,1-1 о 1,2.4)гтриазин-в-іл)- карбамінової кислоти 1-2- /5 метоксиетил)-піперидин-4- ілметиловий естер 49 К І4-41-Бензил-1нН-індазол-5- 597 10.99 тоні іламіно)-5-етилпіроло |2,1- 2 ЩИ1,2,Агриазин-6-іл)- карбамінової кислоти 2-|1-(2- метоксиетил)-піперидин-4-іп|- етиловий естер дв (4-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 531 с іламіно)-5-етиппіроло| 2. 1- о
П(1,2,4 гриазин-б-іл|- е-/ карбамінової кислоти 2-((2- фторетил)-метиламіної- - етиповий естер Ф
Ме сру-їа (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 10.61 ю
ІЙ іпаміно)-5-етилпіроло|2,1-4 о з ль (1,2,Ітриазин-6-ілі- ій карбамінової кислоти 3-(2- фторетил)-метиламіно)- пропіловий естер « - с ;» со о 5.) со 50 - й (Ф,
По) 60 б5
52 І4-(-Бензил-1Н-Індазол-б- 567 11.16 ме ень іламіно)-5-етил-піропо(2, 1 -
П,2,Утриазин-б-іт- карбамінової кислоти 3-(- метилпіперидин-4-іл)- пропіловий естер 2 153 о Го 4-6 1Н-індазол-5 646 115 -Бензил-1Н-індазол-5- . а, й іламіно)-5-етип-піролої|2, 1 - 40 2,4)гриазин-б-іліІ-
І карбамінової кислоти 2-4-(2- метансульфонілетил)- ліперазин-1-4плі-етиловий естер 54 а (4-(-Бензид-1Н-індазол-б- 593 1.09
М ії, іламіно)-5-етил-піроло!2,.1-1) (1,2,41триазин-б-іл|- карбамінової кислоти 2-|4-2- ціаноетил)-піперазин--ілі- етиловий естер см
І44і-Бензил-1Н-індазолп-5- БО 9.84 шив ої іпаміно)-5-етил-піроло (2,1-Й о
И,2.Атриазин-6б-ілі- карбамінової кислоти 2-14-(2- - зо метоксиетил)піперазин-і-ілі- етиловий естер Ф 56 мю-х й (4-(-Бензил-1Н-індазол-Б- 557 10.52 ю - іламіно)-5-етип-піропої2,1-ї) о (1,2,4)триазин-б-іл|- со карбамінової кислоти 3-(2- метоксиетил)-метиламіної|- пропіловий естер « 57 ше (4-(-Бензил-1Н-індазол-5- 38 11.02 нази : ші с щі йо іламіно)-5-етил-піроло|(2, 1-1)
П1,2,4)триазин-б-іл|- ;» карбамінової кислоти 3- (ціанометилметиламіно)- пропіловий естер со ке 14-(-Бензил-1Н-індазол-5- 524 1142 о дух в : . / іпаміно)-5-етилппіроло(2,1-Й сл ме М1,2,4триазин-6-ілі- со карбамінової кислоти 2- (ціанометилметипаміно)- -х етиловий естер ; Ж І(4-(-Бензил-1Н-індазольб- боб" 10.37 «діламіно)-5-етил-піроло|2,.1-4 тд існдв-- 02 4)триазин-б-ілІ- о мі «Ікарбамінової кислоти 3-((2- о) метансульфонілетил)- метиламіно|проліловий естер 60 б5
Е І(4-41-Бензил-1Н-індазол-5-, Ба 1.25 оси іпаміно)-5-етилпіролої2,1-
Я(1,2,Агриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 3-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)- пропіловий естер 16 Е (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 575 1.23
ХЛ іламіно)-2-етилпіропої2, 1-
ПИ, 2,4 )гриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 2-(4,4- т дифторпіперидин- 1-іл)- етиловий естер 62 МС, Г4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 10,52 угенаЗ іламіно)-5-етилпіролої 2. 1-ПІ ма 2.4)триазин-6-іл|-карбамінової кислоти 3-(2-ціаноетил)- метиламіно!-пропіловий естер ме ба (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 591 10.25 сч к іламіно)-5-етилпіролої 2, 1- би ДИ 2А)триазин-в-ілі|- о ме/ у карбамінової кислоти 2-((2- метансульфонілетит» «- метиламіної етиловий естер Ф
І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 622 1.21 ю жо чу іпаміно)-5-етилпіролої2, 1-1 о ге 22,4)триазин-б-ілі-карбамінової що кислоти 2-(4-(2,2,2- со трифторетил)-піперазин-1-ілі- етиловий естер « 65 ою (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 630 12.32 З с 7 пра іламіно)-о-етилпіроло|2,1- . у Я, 2,4)триазин-б-іп1- о не карбамінової кислоти 3-
Їціанометил-(2-
Фо метансульфонілетил)-аміно|- пропіловий естер о оо І441-Бензил-ТН-індазол-5- 11.56 й Ме" сни іпаміно)-5-етилпіроло (2,1- со 2 у ЩИ1,2,Агриазин-в-ілі- що не карбамінової кислоти 2-
Іціанометил-(2- метансульфонілетил)-аміної- 59 етиловий естер (Ф,
По) 60 б5
Пр.я Назва сполуки ІМАНІ | ВЕРХ Час затр. (хвилин) 67 " 4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 593 115
КД ши (ною іламіно)-5-етилпіролої2,1- то ПІ1,2,4)гриазин-в-іл|- карбамінової кислоти 3-(4- шанометилпіперазин-1-іл)- пропіловий естер то ль (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 10.11 мед Км Мн: ілпаміно)-5-етилпіролог2, 1- 0 ПИ1,2,4)гриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 3-14-(2- 720 метансульфонілетил)- піперазин-1-іп|)-пропіловий
Що естер сна (4-(41-Бензил-1Н-індазол-5- 607 сч 29 не меш ітаміно)-бо-етилпіроло(2, 1- о
Ці1,2 41триазин-б-ілі- карбамінової кислоти 3-14-(2- ціаноєтил)-піперазин- 1-іл|- - пропіловий естер Ф 70 з (4441-Бензил-1Н-індазол-б5- 2.11
Км -(снов. іламіно)-5-етилпіроло(2,1- й ку 9(1,2,4Ігриазин-6-ілі- о карбамінової кислоти 3-(4- (г) (2,2.2-трифторетил)-піперазин- 1-ілі--пропіловий естер 7 м т4-(1-Бензил- ІН-індазол-б- 522 10.09 «
Фа іпаміно)-5-етилпіролпої2,1- о) с Н ВІ1,2,4)триазин-б-іл|- хз карбамінової кислоти 2-(1Н- імідазол-2-іл)у-етиловий естер во 172 з (4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 577 10114 о мет тн іламіно)-5-етилпіроло (2, 1-1) н (1,2,4)триазин-б-ілі- й карбамінової кислоти 2-(2-
ФО" метансульфонілетиламіно)- -3 етиловий естер 73 14-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 578 тла
Су» іламіно)-5-етилпіролої2,1- в-/7 ДІ1,2,4)триазин-б-іл|- о карбамінової кислоти 1-(2- т ціакоетил)-піперидин-4- ілметиловий естер 60 " б5
74 (4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 564 125 рух іламіно)-5-етилпіроло |2,1- нс Н1,2,4триазин-б-іпі|- й карбаміногвої кислоти 1- ціанометилпіперидин-4- ілметиловий естер 75 о 4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 569 9.94 то но-0 д-снв- іламіно)-5-етилпіроло (2,1-
ПИ,2,4 гриазин-б-ілі|- карбамінової кислоти 3-(4- гідроксипіперидин- 1-іл)- пропіповий естер 76 М-(1-Бензип-1н-індазол-б- 631 1.23 з, туї іламіно)-5-етилпіроло|2, 1-1) о7ї (1,2,4Нриазин-б6-ілі- карбамінової кислоти 14(2- метансульфонілетил)- пілеридин-4-ілметиловий естер 77 І4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 525 10.37 сч
С іпаміно)-5-етилппіролої2,1- о
НПИ1,2,41гриазин-в-іл|- карбамінової кислоти піперидин-2-ілметиловий естер зо 178 І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 511 10.07 т 0-3 іламіно)-5-етилпіролої2,1- ме, - 111,2,4ітриазин-б-іл|- ю карбамінової кислоти о піперидин-4-іловий естер |79 м (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 10.17 со
У іпаміно)-5-етилпіролої2, 1-4
П,2,4триазин-б-ілі- карбамінової кислоти 1Н- « імідазол-2-ілметиловий естер о) с (4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 525 10-26 :» Су іламіно)-5-етилпіроло!|2, 1-7
М 11,2.АЗтриазин-б-іп|- н карбамінової кислоти со піперидин-3-ілметиловий естер о 81 ну (4-(1-Бензил-1Н-індазол-б- 10.17 сл и іламіно)-5-етилпіроло(2,1-
ВІ1,2,4гриазин-в-ілі- шо карбамінової кислоти 3-(1Н- -3 імідазол-2-іп)-пропіловий естер
Гі в2 Б (4-(1-Бензил- 1Н-індазол-в- 11.52 29 це" Фа: іламіно)-5-етияпіроло|2,1- (Ф, 91,2,4)гриазин-б-ілі- о) карбамікової киспоти 3- метансульфонілпропіловий 60 естер б5
83 вд ні 14-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 591 10.27 оф - іламіно)-5-етилпіролоі2,1-
Й й Я1,2,Агриазин-в-іп|- карбамінової кислоти 3-(2- метансульфонілетиламіно)- пропіловий естер ут 184 (Б-етил-4-ІЦ1-фенілметил)-1Н- 1511 1.21
С індазол-5-іл|аміно|піролої2 1- н НІ, 2,4 триазин-б-ілі- карбамінової кислоти, (2К)-2- піролідинілметиловий естер 85 (Б-етил-44(1-фенілметил)-1Н. 1511 1.21 ух 5 індазол-5-іліаміно|піролоі2,1- ін ПП1,2,41гриазин-б-ілі- карбамінової киспоти, (25)-2- піропідинілметиловий естер сч о вд І4-(11-Бензил-1Н-індазол-б- 5ЗА 11.33 ме" а іламіно)-б-етип-піролої2,1-
ПОИ1,2,4|гриазин-б-іпі- - карбамінової кислоти 2- Ф метансульфонілетиловий естер ою 87 но. Й (4411-Бензинп-1Н-індазол-5- 10.19 о з5 з-ки ту іламіно)-5-етилпіроло(2,1- со
НЕ ,2,4 гриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 2- (ціанометиламіно)-етиловий « естер - с Нн І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 524 1027 «з не. ин, іламіно)-5-етилпіролої2,1- и Ц1,2,4|гриазин-68-ілі- 15 карбамінової кислоти 3- со (ціанометиламіно)-пропіловий о естер 5, «уднь (4-(1-Бензип-1Н-індазол-5- 603 115 с дл іпаміно)-5-етилпіроло!2,1- а о З уя ПИ1,2,4Ітриазин-в-іл|- 7 карбамінової кислоти 3-(1,1- діоксо-116-тіоморфолін-4-іл)- пропіловий естер
Ф) т бо б5
Т4-41-Бензил-1Н-індазол-5- 567 о М іламіно)-2-етилпіроло (2,1- йо Я(1,2,4)триазин-б-ілі- карбамінової киспоти 3-/4- оксо-піперидин- 1-іл)- » пропіловий естер тю 191 те (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 10.44
Е АЖ, іламіно)-5-етиппіроло (2.1- у ПИ,2,4)гриазин-б-іл|- карбамінової кислоти 2-((2,2- 75 дифторетил)-метиламіної- етиловий естер 92 КІ ІБ-етил-4-"Щ1-фенілметип)-1Н- 1527 10.06 за індазол-5-іл| аміно|піроло |2,1- (С ТУ ЧИ, 24ртриазин-б-ілі- о карбамінової кислоти, (3К)-3- морфолінілметиловий естер сч з но, (Б-етил-4-(((1-фенілметил)-1Н- |555 115 о 7 су-й7 індазол-5-іліаміно|піроло 12,1-
Сх 41,2, 4 триазин-б-ілі- карбамінової кислоти, 3-І((35)- х-
З-гідрокси- 1-піролідиніл! Ф пропіловий естер ю 94 ех (5-етип-4-Щ«фенілметил)-1Н- 1569 1.23 (2)
А індазол-5-іліаміно)| піроло|2,1-1 со
Ф -, (1,2,4)триазин-б-ілі1- " карбамінової кислоти, 3-(35)-
З-гідрокси-1-піперидинія) « пропіловий естер о) - 95 | (б-етил-4-Ї(1-фенілметил)-1Н- 511 10.15 ни х індазол-5-іліаміноіпіролої2,1-
СУ ЧИ, 2,4Ігриазин-б-ілі- со 35 н карбамінової кислоти, (ЗК)-3- щ піролідинілметиловий естер 5.) «Фо но іБ-етип-44((1-фенілметил)-1- 1555 1.23 що ів срд-їч індазоп-5-ітаміної|піролої2,1- н 1Ц0И1,2,4їтриазин-б-ілі- карбамінової кислоти, 3-(ЗК)-
З-гідрокси- 1-піролідинілі о пропіловий естер й 97 " г 14-41-Бензил-1Н-індазол-б- 525 10.25 о Ме-К й іламіно)-5-етилпіроло|2, 1-4) (1,2,4АІгриазин-б-ілі- карбамінової кислоти 1- метилпіперидин-4-іловий естер б5
Гб-етил-4-ІКТ1-фенілметил)-1Н- 1525 10.31 и індазол-5-іл|аміно|піролої2, 1- ммМе НОП,2 «Ітриазин-б-ілі- карбамінової кислоти, (25)-1- метил-2-піролідинілі метиловий естер 70 о. ж (Б-етил-4-ІЩ1-фенілметил)-1Н- |527 10.08 їй індазол-5-іл|аміно|піроло|2, 1-
С - ) ЦИ1,2,Атриазин-б-іл)-
М карбамінової кислоти, (25)-2- морфолінілметиловий естер (б-етил-4-Ц(1-фенілметил)-1Н- 1511 10.22
Е індазопл-5-іл)аміно|піроло|2,1-
ЦО.2,4 гриазин-б-гі|-
С карбамінової кислоти, (35)-3-
Н піролідинілметиловий естер сч | о (4-441-Бензил-ТН-індазол-з- 537 19.34 -- іламіно)-5-етилпіролої2,1-
Я(1,2,41триазин-б-ілі- - карбамінової кислоти 1-метил- Ф 1,2,3 б-тетрагідро-піридин-4- о ілметиловий естер о з5 1102 о у (б-етил-4-4(1-фенілметил)-1Н- |527 10.13 со ( індазол-5-іл| аміно) піроло (2,1- г ВП, А триазин-б-ілі- н карбамінової кислоти, (285)-2- « ю морфолінілпметиловий естер З7З с щ не Т4-44-Бензил-1Н-індазол-в- 10.58 | іламіно)-5-етилпіроло (2,1-
Ге) П(1,2,4)гриазин-б-ілі- о карбамінової кислоти 1-(2- ціаноетил)-піперидин-4-іповий ій 50 естер іш 104 нк (4-(4-Бензил-1Н-індазол-б- 483 10,01 -х 2 інаміно)-5-етилпіролої2,1-
ЧИ,2,4ітриазин-б-ілі- яв карбамінової кислоти азетидин-3-іловий естер о (4-(1-Бензил-1Н-індазол-5- 617 10,48 о Ме н іламіно)-5-етилпіролоі2,1-
Х пд 1,5 ,4|гриазин-6-ілі- зо 0-8 П1,2, А )гриазі о карбамікової кислоти 1-(2- метансульфонілетил)- піперидин-4-іловий естер
Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, час затримки, визначають, використовуючи Нурегзі ВОЗ С18 колонку з б5 15-хвилинним градієнтним часом. "МС ТигроРаск Рго колонку з 2-хвилинним градієнтом. "УМО 8 5 005 колонку з 4-хвилинним градієнтом. "УМС Хіепта 005 з 2-хвилинним градієнтом. "УМО 0О05-С18 колонку з 2-хвилинним градієнтом. УМ С18 55 колонку з 2-хвилинним градієнтом. М5 дані, відмічені "" являють собою
ІМЯ2НІ.
Наступні сполуки, де К має значення, як визначено в Таблиці, отримують, використовуючи методики, описані для отримання сполуки Прикладу 1.
Таблиця 2 70 с, удо;
М що о в НК гео. ни Х М. А
М р Пр.Й Назва сполуки Ман ВЕРХ
Час затр. (хвилин) 136 000 П5-Етил-4-(1-(2-оксазолілметил)-1Н- /|518 5.70 - ї імідазоп-5-іліІаміно|піролої2,1- с 29 Мн ПИ,2,А)триазин-6б-іл|-карбамінової о кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер 137 ; (5-Етил-4-(Ц1-(2-тієнілметил)-1Н- 533 9.70 «- зо хе | індазол-б-іл|аміно|піроло(2,1-
ПІ1,2,Зтриазин-6-іп|-карбамінової б кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий ю естер о 138 Г5-Етил-4-((1-4(3-фторфенілуметилі- 1545 10.21
І у 1Н-індазол-5-іл|аміно|піролої|2,1- со : ПІ1,2,4|триазин-б-іл|.- карбамінової
Є кислоти, (35)-3-морфопінілметиловий естер « |139 / З 0 (5-Етил-4-Ц1-(4-тіазолілметил)-1Н- 534 7.98 - с и індазол-5-іл|аміно|піролої2,1- ч» ПИ,2,4)триазин-б-іп|і-карбамінової " кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер со 75 1140 Ї І5-Етил-4-(Й-(З-тіємілметил)- 1Н- 533 (|9.68 р індазол-5-іліаміноіпіроло(2,1- о Ум ПИ1,2,АЦтриазин-б-іл|-карбамінової сл кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер ї-о 141 - ПВ-Етил-44Ц1-(2-піридинметил)-тн- 7.14 -х - індазол-5-іл|аміно|піроло|2,1-
М П1,2,41гриазин-6-іл)-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий еспер о 142 в І5-Етил-4-І((1-(2-тіазолілметил)-1Н- 1534 8.21 ще чех р індазол-б-іліаміно|піролої2,1-
ОО ЯМ,2,4|гриазин-в-іл|-карбамінової г кислоти, (35)-3-морфопінілметиловий естер
Назва сполуки Мен ВЕРХ
Час затр. (хвилин) 65 -4О-
143 й (Б-Етил-4-((11-(3-піридинметил)-1Н- 528 6.74 індазол-б-іліаміно|піроло|2,1- з М : . - й НТ, 2,4|триазин-б-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер 144 7 ! |(5-Етил-4-Ц1-(піразинілметил)-1Н- 929 7.46 70 з. мо (індазол-б-іл|амінопіроло|2,1-
ЦІ, 2,4)триазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер
Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, час затримки визначають, використовуючи Нурегвії ВОЗ С18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. "МС ТигроРаск Рго колонку з 2-хвилинним градієнтом. "УМС 55 005 колонку з 4-хвилинним градієнтом. ЗУМС Хіегтга 005 з 2-хвилинним градієнтом. "УМС О005-С18 колонку з 2-хвилинним градієнтом "УМ С18 55 колонку з 2-хвилинним градієнтом.
Наступні сполуки, де 2 має значення, як визначено в Таблиці 3, отримують, використовуючи методики, описані для отримання сполуки Прикладу 1, використовуючи етил-5-метил-4-оксо-3,4-дигідропіролої|2 1 Д(1,2,4)триазин-б-карбоксилат.
Таблиця З с
Со Й 7 - 1 НМ кі о КЕ Ф ме | м
М, де К - 3-фторфеніл, К : метил со
Пр Назва сполуки МУНІ Ї ВЕРХІ! З
Часзатр.! - с (хвилин ;» 45. |145 нні Кк (4-Ц1-(3-Фторфеніл)метил|- |529 10.19 со 2 1Німідазол-5-іламіно|-5- о метил-піроло|2,1- сл ПІ1.,2,А)гриазин-б-ілі|- й карбамінової кислоти, транс- ї-о 4-аміноциклогексиловий -З естер
Ф) іме) 60 б5
146 «А І4-І11-«3-Фторфеніл)метил|- |545 9.84 нн 1ТНАндазол-5-іламіно)|-5- но-о метилпіролої2, 1 ці (1,2,4ПЯтриазин-б-іяп|- карбамінової кислоти, (245,448)-2-(ідроксиметил)-4- 0 піперидиніловий естер 147 н (4-Ц14(3-Фторфеніл)метил|- |545 9.85 ни и 1Ніндазол-5-іламіно|-5- ів но метилпіроло|2,1-
ПИ,2,4гриазин-в-ілі- карбамінової кислоти, (25,45)-2-(йдроксиметип)-4-
М піперидиніловий естер 148 (4-11443-Фторбензил)- Т1Н- 516 11.87 8- індазол-5-іламіно|-5- метилпіроло(2 1- сч
Ярг1,2,4утриазин-б-іл)- о карбамінової кислоти тетрагідропіран-4-іловий естер - зо |149 Б (4411-(3-Фторбензил)-1Н- 5Б2 11.19 Ф
Ммв7 осі індазол-5-іламіно|-5- ою метилпіролої2,1- 4Г1,2,4)гтриазин-б-іл)- о карбамінової кислоти 3- со метансульфонілпропіловий естер « 150 ве 14-11-(3-Фторбензил)-1Н- 5ОЗ 10.06 ме-7--5. індазол-5-іламіної-5- н- с пи метилпіролоі2,1-8 з И,2,4)гриазин-в-іт- карбамінової кислоти 2-аміно-
Фо Шо 2-метилпропіловий естер 151 н І4-(1-(3-Фторфеніл)метил|- 1529 о Нані (ж 1Н-індазол-5-іламіно|-5- о Да метилпіропао(2,1- со Пр. 2, аутриазин-б-ілі- що карбамінової кислоти, цис-4- аміноциклогексиловий естер
Ф)
По) 60 б5 -дД2-
152 ще. зн (4-Ц1-(3-Фторфеніл)метил|- 1543 10.24
На х 1Н-індазол-5-іламіної-5- а метилпіролої|2,1-
ПО, 2,4Ітриазин-б-іпІ|- карбамінової кислоти, цис-4- аміно-4- 70 метипциклогексиловий естер 153 в - м (4-11-(3-Фторбензил)-1Н- 573 індазол-5-іламіної-5- де метилпіролоЇ(2.1-Я (1,2,4Ігриазин-б-іл)- карбамінової кислоти 3-(4- гідроксипіперидин-1-іл)- пропіловий естер 154 (4-41143-Фторфенія)-1нН- 515 9.87 нн індазол-5-іпаміно|-5- метилпіролої2,1- сч 1П1.2,4)триазин-б-іл)- о карбамінової кислоти піперидин-4-іловий естер 155 н (4-Ц1-(3-Фторфеніл)метилі- 489 9,80 - зо ок, 1Н-індазол-5-іламіно|-5- Ф нам метилпіроло|2,1-
НИ,2,4Ігриазин-б-їл|- юю карбамінової кислоти, (25К)-2- о амінопропіловий естер со 156 Н Кл І4-Ц1-(3-Фторфеніл)метилі- 1489 9.83
А 1Н-індазол-5-іламіно|-5- « й нан метилпіроло(2,1- - с ПИ1,2,триазин-б-ілі1- з» карбамінової кислоти, (25)-2- " амінопропіловий естер 1157 н (4-Ц1-(3-фторфеніл)метилі- 1531 2.48 шкі 1нН-індазол-5-іламіно|-5- о (С Те метилпіропло(2,1- с о ЯЧі1,2 4) гриазин-8-ілі- со карбамінової кислоти, (35)-3- га морфолінілметиловий естер н І-Ц1-(3-Фторфеніл)метил|- /-|515 з нн С ; 1Н-індазол-5-іламіно|-5- метилпіропо|2,1- о ЯЙИ,2,4ігриазин-б-ілі|- й карбамінової киспоти, (3К)-3- во піперидиніловий естер б5 -АЗ-
159 М І4-Ц1-(3-Фторфеніл)метил|- 1515 9.97
Не 1Н-індазол-5-іламіно)-5- метилпіроло(2,1- і П(1,2,4Ітриазин-б-їілі- карбамінової кислоти, (35)-3- піперидиніповий естер 6 во бво- я 3-КА-Щ1-(83- 831 3.42
С; фторфеніл)метигп|-1Н- й У» У індазол-5-іліаміно|-5- метилпіроло (2,1- з о Пі1,2.2)триазин-в- іліаміноїкарбоніліоксиїметилі -4- морфолінкарбонової кислоти, (35)-1,1- 7 диметипетиловий естер 161 (4-(1-(3-Фторфеніт-їН- 922 3.48
СУ індазол-5-іламіно|-5- сч щі метилпіроло (2,1- 5)
І 4ЦИ,2,4)триазин-б-ілі- карбамінової кислоти бензиловий естер - зо 1182 (4-Ц2-(З-фторфеніл)метил|- 1531 1.97 Ф ( ТУ 1Нчндазол-б-іламіноЇ-5- ю метиппіролої2,1- о о ЯІ1,2.Дтриазин-б-ліІ- карбамінової кислоти, 3- со морфолінілметиловий естер 163 (4-(1-(3-Фторфеніл)метилі 1531 1.97 « 1Н-індазол-5-іламіноЇ-5- 2 с С і метилпіролої2,1- хз» о ПИ, 2,4 гриазин-бв-іл|- карбамінової киспоти, (3К)-3- морфолінілметиловий естер (ее) о Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, Час затримки визначають, використовуючи Нурегзі ВОЗ С18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. ТуУМс ТигроРаск Рго колонку з 2-хвилинним градієнтом. умо 55 005 колонку іні з 4-хвилинним градієнтом. "МС Хіета 005 з 2-хвилинним градієнтом. "УМО 008-С18 колонку з 2-хвилинним (Се) 50 градієнтом. "УМС С18 55 колонку з 2-хвилинним градієнтом. щк Наступні сполуки отримують, використовуючи методики, описані для синтезу сполуки Прикладу 1. (Ф. їх) бо б5
Таблиця 4
Пр.Ж Структура Назва сполуки ІМАНІ | 8ЕРХ Ча 9 затр. (хвилин) 1654 - І4-41-бБензил-1Н- 536 2.36 іРЕ С індазол-5-іламіно)-5- то - ох нн ізопропілпіроло(2, 1- г Ом зм Я1,2,АЗтриазин-в-ілі-
М Мн" карбамінової киспоти 2-імідазол-1- ілметиловий естер 165 - (5-Етип-4-(1-піридин- 1523 2.04
Е Фе; н 2-ілметил-1 н.- - ої нн індазол-5-іламіно)- г й и піролоі/2,1-
М ку" ЦІ, 2,4)триазин-б-ілі- карбамінової кислоти 2-імідазол-1- с ізметиловий естер о 166 ки (5-Етил-4-(1-піридин- І523 - зо к н, З-ілметип-1Н- -о ще індазол-5-іламіно)- ме) г» Он М піролоі2,1- ю
М Ми? Я(Ь2,4Ігриазин-б-ілі- карбамінової кислоти о 2-імідазол-1- (ее) ілметиповий естер 167 5 (4-Бензил-1Н- 553 2.93 70 Рг ІФ, - Зіндазол-5-іламіно)-5- 8 с - оо Вк ізопропілліролоіЇ2,1- з» щу чі Кк НТ 2,4)триазин-б-іпі|- нн? карбамінової кислоти 2-піперидин-1- со ілметиловий естер о М гу 1658 -7 3-І4-41-Бензил-1Н- 12.36 індазол-5-іламіно)-5- що ой 9 о що, етиппіроло|2,1- ть ви Я(1,9,4Ітриазин-6-ілі- ме Мр? 1,1-біс-(2- метоксиетил)- сечовина
Ф) Пр.й Структура Назва сполуки ІМЕНІ /ВЕРХ Ча юю затр. (хвилин бо б5
159 - 3-І4-(1-Бензил-1їН- 1584 11.08
Дн індазол-б-іламіно)-5- вок КЕ не етиппіропо(2,1- дея НІ1,2,4утриазин-б-іл|-
Ммео и 1-2- дієтиламіноетил)-1- 70 (2-метоксиетип)- сечовина 170 ' -7 1-К-(1-Бензил-1Н- 1524 10.00
Іва Індазол-5-іламіно)-5- 78 Ся Їх нм етилпіроло|2,1- ні дегтв ПИ1,2,4)гриазин-б-ілі|- нн Мн? З-(2-піролідин-1- ілетил)-сечовина ди - М-4-11-(3- 430 2.45
С во |(Фторфеніпт-тн-
Ме НН індазол-5-іламіно|-5- ен метилпіролої2,1- сч мес Уві ДИ,2,4)триазин-в-іл)- о о ацетамід 172 АС М-(4-41-(3- 446 2.46- - зо Ма ІФ; во |Фторфеніл)-1Н- д ої ни індазоп-5-іламіно|-5- но Мн метилпіроло(2,1- во ца ПІ1,2,4)триазин-б-іл)- о карбамінової кислоти со метиловий естер 173 -2 Морфолін-3- 1.97 « . ма карбамінової кислоти З 47 но ше, Е (4-14(3-Фторфеніл)- ча ( нн М 1Н-індазол-5- " о ву іламіно|- 5» 18 метиплпіроло|2,1- со ДИ, А триазин-б-іл)- о амід і-й Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, Час затримки визначають, використовуючи Нурегзі ВОЗ С18 колонку з іс), 7о 15-хвилинним градієнтним часом. "МС ТигроРаск Рго колонку з 2-хвилинним градієнтом. "УМС 55 005 колонку ко з 4-хвилинним градієнтом. "УМС Хіета 005 з 2-хвилинним градієнтом. "УМО О0058-С18 колонку з 2-хиилинним градієнтом. "УМС С18 55 колонку з 2-хвилинним градієнтом.
Загальні методики, які використовують для отримання деяких проміжні/ Х сполук, наведено нижче.
Приклад 174 о Методика А: Отримання (К)-()-3-гідроксипіперидин-1-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру. іме) 60 б5
ХХ в щ і. -
Круглодонну колбу об'ємом 100мл заповнюють гідрохлоридом (К)-(к)-З-піперидинолу (0.52г, 3.77ммоль), ди-трет-бутилдикарбонатом (0.99г, 4.53ммоль) і СНоСіІ» (15мл). Додають триетиламін (1.09г, 10.8ммоль) і розчин перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, що дає 0.7бг (10090) (К)-(к)-3-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру у вигляді олії світло-коричневого кольору.
ІАІове-21.62 (с-0.1, МеонН). "Н ЯМР: 5-3.75 (м, 2Н, 3.53 (м, 1Н), 3.08 (м, 2Н, 2.17 (уширений, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.74 (м, 1Н), 1.53 (м, 2Н і 1.45 част. на млн. (с, 9Н). м/е-102 (М-С5НаеО»о нн)".
Наступні похідні синтезують з відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: (2-Гідрокси-1,1-диметилетил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер.
Методика В: Отримання транс-4-гідроксициклогексилкарбамінової кисло и трет-бутилового естеру. с он о «-
Фо
ІС) «в) чь ш с н'" о; с :з» Круглодонну колбу об'ємом Тл заповнюють гідрохлоридом транс-4-аміноциклогексанолу (25.0г, 0.17моль), ди-трет-бутилдикарбонатом (40.8г, 0.19моль) і гідроксидом натрію (20.1г, 0.05моль). Додають воду (250Омл) і 15 1,4-діоксан (25О0мл), після чого починають перемішування. Після перемішування протягом 4 годин діоксан со видаляють при пониженому тиску і залишок розбавляють водою (75О0мл). Стриманий розчин екстрагують етилацетатом (2х6б0Омл) і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію. Фільтрування і о концентрування дає на виході 30.6бг (7495) 4-гідроксициклогексилкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру у сл вигляді твердої речовини білого кольору. со 50 "ЯН яЯМР: 5-4.38 (уширений, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 3.40 (уширений, 1Н), 1.95 (м, 4Н), 1.64 (м, 1Н), 1.43 (с,
ОН), 1.35 (м, 2Н і 1.16 част. на млн. (м, 2Н. м/е-116 (М-С5НаеОоНн)" - й Наступні похідні синтезують із відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: 4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбамінова кислота, трет-бутиловий естер. 4-(2-(2-гідроксиетокси)етил|піперазин-1-карбамінової кислоти, трет-бутиловий естер.
Методика С: Отримання 2-Гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоть! трет-бутилового естеру. о ОН де о; бо р в б5
В круглодонну колбу об'ємом 5О0мл додають 2-гідроксиметилпіперидин 1.0г, 8.7ммоль), бікарбонат натрію (1.24г, 14.в6ммоль) і 15мл 1:1 розчину діоксану і води. Цей розчин повторно перемішують з додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (2.84г, 1Зммоль, 1.Бекв.). Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі і розчинник видаляють при пониженому тиску. До залишку додають суміш 5Омл води і
БОмл етилацетату, після чого шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (2 х5Омл) і об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію. Суспензію відфільтровують, внаслідок концентрування отримують прозору олію, яку потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі Отримують 1.56бг (84905) 2-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру у вигляді твердої речовини білого 7/0 Кольору.
Т. пл.-72-739С. "НН ЯМР 5-4.28 (М, 1Н), 3.93 (м, 1Н), 3.77 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 2.39 (с, 1Н) їі 1.76-1.30 част. на млн. (м, 15Н). м/е-116 (МСе5НеОо НН)"
Наступні похідні синтезують з відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: 4-(2-гідроксиетил)піперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер
З-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер 4-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер
Наступні спирти синтезують згідно з методиками, опублікованими з рівня техніки (які включені в даний опис як посилання). 1-ІтідагоІіее(йапої апа 1-РугагоІее(апо!: ІВапії, А.; Заїа, А. ЗогевіпоцЦі, Р.А; Кивво, о. ..
Негйегосудіс Спет. 1990, 27, 215). 4-Ме(пум-рірегагіпееіпапо!: (Сутегтап-Стаїд, 9. Наїтізоп, К.).; Тайе, М.Е:.; Трогр, К.Н.; їада, Кк. Апзві.
У. Спет. 1956, 989). 4-Могрпоїіпергорагпго!: (Спіпі, М.; Стоці, Р.; Рамего, І.; Масспіа, Р. Теігапеадгоп Г ей. 1994, 35, 7611. 2-(2-НуагохуейНпуї)ітідагоїе: (| амувоп, 9). Кейй, 9.К. У. Ат. Спет. ос. 1953, 75, 33981 с (2-(2-Нуагохуеїпоху)е(йпусагратіс асій їеп-рш(у! евіег (Огеепулаїі), К В.; Спое, У.Н.; Сопомег, СО.; о
Зп,ит, К.; МУи, О.; Коугеп, М. У). Мей. Спет. 2000, 43, 475). (5)-2-НудгохутеїйПуІ!тогрпоїїпе апа (К)-2-пудгохутеї(путогрпоЇїпе: |Вего, 5. Іагевоп, |. Кепуїі, Ї.; Козв,
З.В.; Тпогрего, 5.; ГПпогеїІ-Змапіеззвоп, О..). Мед. Спет. 1998, 41, 19341).
Ці аміноспирти перетворюють в (5)-2-Гідроксиметилморфолін-4-карбонову кислоту, трет-бутиловий естері ж (КЮ)-2-Гідроксиметилморфолін-4-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної о вище. сів-4-Атіпо-4-теїНуісусіойехапо!: |(Сеюцйе, К. О.; Зйтеу, АВ. 8. Раїепі 3,895.036,1975) Цей М аміноспирт перетворюють в 4-Гдрокси-1-метилциклогексилкарбамінову кислоту, трет-бутиловий естер за о допомогою Методики А, вказаної вище. 3 4-(3-Нуагохургоруї)рірегіділе-1-сагрохуїйс асій Теп-риїу! евіег: Ц(Едрегівоп, М.5.; Спапд, Со т-АС, 0
ОЮмддап, М. Е.; Сошіа, МК. 9.; НаїЇслепко, МУ.; Напйтап, С. О.; ІавмжеїЇ, МУ. |; Іупси, 9. 9У.; Гупси, Кк. ..;
Маппо, Р. 0.; Мауюог, А. М. Ргоди, У. 0. Каткії 0. МК. ЗЙКо, с. К.; Зтій, К. 5.; Тигспі, Г. М.; 2папо, б. 9. Мед. Спет. 1994, 37, 2537). « 1--2-НудгохуеїНну1)-1,2,4-нгіагоїе: (Аівумогій, С; допев, К. 0.3). Ат. Спет. ос. 1955, 77, 6211. 2-НудгохутеїНу!-1-теїНуїїтідагоїе: (Нау, М.Р.; УМіївоп, МУ.К.; Оеппу, М.А. Теігапедгоп 2000, 56, 645). т с (К)-3-НуагохутеїйПу!Іруггоїйдіпе апа /(5)-3-НудгохутеїНу/ПругтоїЇїділе: (СціІрегізоп, Т.Р.; Юотадаїа, .М.; "» Міспоїв, 9У.В.; Рііере, 5.; ЗКееап, К.МУ. У. Мей. Спет. 1987, 30, 1715). Ці аміноспирти перетворюють в " (Кк)-3-Гідроксиметилпіролідин-1-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер і (5)-3-Гідроксиметилпіролідин-1-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. со (5)-(-)-3-Нуагохурірегідіпе: |ОІвеп, К.К.; Впаї К.І; МУагаіе, К.В. Неппеп, УУ.).; Кіпі, 0.0. 9. Ога. о Спет. 1985, 50, 896)Ї. Цей аміноспирт перетворюють в (5)-(-)-3-Гідроксипіперидин-1-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. о Загальні методики, наведені нижче, можуть бути використані для отримання сполук, розкритих в Прикладах о 250 1, 92,136-144, 157, 162 і 163.
Приклад 175 -З А. Отримання М-бензилсерину он
Ф) ю но МН 60 С 65 До реакційної посудини додають твердий гідрохлорид метилового естеру серину (Текв.). Додають метанол (2.8506.) і починають перемішування. Додають триетиламін (Текв.) протягом 10 хвилин, доки температура підтримується в межах 14-18 2С. Перемішування продовжують до тих пір, доки всі тверді речовини не розчиняться. Суміш охолоджують до температури 10 2С і додають бензальдегід (Текв.) протягом 15 хвилин, підтримуючи температуру в інтервалі 11-15. Температуру реакції підтримують протягом 30 хвилин в інтервалі 8-129Сб. Додають твердий боргідрид натрію (4екв.) протягом 2 годин, доки температура підтримується в інтервалі 10-202С. Температуру реакції підтримують протягом 30 хвилин в інтервалі 14-162С. В окрему колб) додають метанол (1.1506.) і воду (1.7206.). Додають гідроксид натрію, 5Овага/ваг.9о у воді (Зекв.) і отриманий розчин охолоджують до температури 159С. Основу Шиффа переносять до цієї суміші протягом години, підтримуючи внутрішню температуру між 16-22 Додають воду (1.7206.), потім концентровану НОСІ, 12.2М у 70 воді (2...6б7екв.-, щоб довести значення рН до 9.5, підтримуючи температуру між 15-25 9. Суміш відфільтровують і фільтрувальний "млинець" промивають двома частинами води (0.5806.). Об'єднані водні частини промивають двічі етилацетатом (5.7506.). Суміш охолоджують з температури 252С до температури 15960 і додають концентровану НОСІЇ, 12.2М до води (0.8Уекв.), доки значення рН суміші доводять до 6.5 і підтримуючи температуру між 17-222С. Температуру суміші підтримують протягом 15525 годин на рівні 590 і потім тверді т речовини збирають на фільтрувальну лійку. Фільтрувальний "млинець" промивають двома частинами води (1.43о0об.) і двома частинами гептану (1.4306.). Вологу тверду речовину переносять в сушильний жолоб і сушать при температурі 452С протягом 21 години, що дає очікуваний продукт.
В. Отримання сполуки В г но ве сч о «-
Фо в ою
Реактор заповнюють М-бензилсерином (Текв.) і ТГФ (6.106.). Отриманий розчин охолоджують до температури (З з 0-59 і додають попередньо охолоджений розчин (0-52) карбонату калію (Зекв.) у воді (6.106.). Потім со додають хлорацетилхлорид (1.4екв.) через додаткову лійку, підтримуючи температуру всередині нижче 526.
Двохфазну реакційну суміш витримують протягом приблизно 30 хвилин при температурі 0 -590. Після витримування суміш відбирають для ВЕРХ аналізу. Якщо міститься »бваг. відсотків, М-бензилсерину, що залишився, додатково додають хлорацетилхлорид відповідно до наступної формули: на кожні 1Оваг. відсотків «
М-бензилсерину, додають 0.12-0.15 еквіваленту хлорацетилхлориду. Якщо необхідне додаткове завантаження шщ с хлорацетилхлориду, суміш витримують додатково 30 хвилин після завантаження і роблять повторний аналіз. Як й тільки фіксують завершення реакції, завантажують 5Оваг/о гідроксиду натрію, підтримуючи температуру «» всередині реактора в проміжку між 5 і 102С і одночасно підтримуючи значення рН постійним 213.5. Вважають, що реакція повністю закінчилась, якщо ВЕРХ аналіз покаже «ваг. відсотка, (об'єднаного) проміжних сполук.
Суміш нагрівають до температури 252С і додають гептан (206.). Суміш інтенсивно перемішують протягом 10 (ее) хвилин і дають фазам розділитись. Органічну фазу виваляють і багату на воду фазу обробляють знову гептаном о (Зоб.). Після повторного перемішування протягом 10 хвилин, фазам дають можливість відстоятись і органічну фазу видаляють. Багату на воду порцію охолоджують до температури -5-02С і додають З7ваг.9о розчину соляної 1 кислоти, підтримуючи температуру партії «1090 і доки значення рН «2. Отриману суспензію зберігають при с 50 температурі-10-09С протягом як мінімум 4 годин. Суспензію потім відфільтровують і промивають попередньо охолодженою (3-722) водою (2х4.6б0о6.). Вологий "млинець" сушать у вакуумі при температурі 40-459С, що дає -6ь очікуваний продукт.
С. Отримання гідрохлориду (4-бензилморфолін-3-іл)|-метанолу
Ф) ю но в «НС 60 Є б5
До суміші сполуки В (Текв.), яку перемішують, в сухому ТГФ (16об6.) в атмосфері азоту додають триетиламін
(1.2екв.). До цієї суміші додають боранметилсупьфідний комплекс (7.бекв.) з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші зберігалась нижче 102 Реакційну суміш обережно нагрівають до температури кипіння зі ззоротним холодильником (6523) в атмосфері азоту протягом 5.5 годин. Суміш охолоджують і повільно додають Меон (1.39о06.). Внутрішню температуру під час додавання зберігають нижче 2520. До отриманої суміші додають воду (4.206.) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрують в вакуумі і розводять 2М водним розчином гідроксиду натрію (4.бекв.) і водою (1.806.). Суміш екстрагують етилацетатом (2х7о06.). Об'єднані екстракти етилацетату промивають 2095 водним розчином хлориду натрію (4.206.). Екстракти етилацетату потім концентрують і вакуумі, що дає сиру олію. Цю олію розбавляють етилацетатом (10.2о06.) і 70 метанолом (0.506.). До цього розчину краплинами додають триметилсилілхлорид (0.б06.) доки значення рн розчину не станет кислим. Температуру партії протягом додавання триметилсилілхлориду зберігають нижчою, ніж 202С. Наприкінці додавання суміш охолоджують до температури 02С протягом 2 годин і осад збирають фільтруванням, що дає очікуваний продукт.
О. Отримання 3-(гідроксиметил)-морфолін-4-карбонової кислоти трет-бутилового естеру о
Ї с (8)
Суміш гідрохлориду (4-бензил-морфолін-3-іл)|-метанолу (Текв.), водного розчину КзРО, (2.Бекв.) і ЕЮАс перемішують, доки вона не стане гомогенною. Шар ЕЮАс відокремлюють і водний шар екстрагують свіжим
ЕТАс. Об'єднані ЕОАс шари переносять в колбу, що містить 20ваг.бо РаЯ(ОН) 25/С (0.Обекв.). Додають - ди-трет-бутилдикарбонат (Текв.). Суміш гідрують протягом 4 годин під тиском 15рзі (103.42кПа). Після повного Ге) завершення реакції що визначається за допомогою ВЕЕХ, суміш відфільтровують через целіт. Продукт ю викристалізовують з циклогексану (7-10 об'ємів), що дає названу сполуку.
Е. Отримання індазолу ав) ,/ Кк ее "М « 5 - вч ом з о 5-Нітроіндазол (Текв.), карбонат цезію (1.1екв.;) і ДМФА (506.) нагрібають до температури 7000-8020.
Відповідний бромід КСНоВг (Текв.) завантажують протягом 75 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до - температури 202С. Солі відфільтровують і "млинець" промивають ДМФА (2.706.). Продукт кристалізують шляхом сл завантаження води (від 1.35 до 1.4506.) при температурі в проміжку між 15-212С. Температуру кристалічної со 50 суспензії підтримують протягом 4 годин, кристали відфільтровують і промивають сумішшю 2:11 ДМФА: води (2.106.), водою (206.) і, врешті решт, сумішшю 3:1 холодного ацетонітрилу:води (1.506.). Вологий "млинець" - сушать при температурі 452С, що дає очікуваний продукт Е.
Е. Отримання індазоламіну т Кк о М о зн " ни б5
Індазол Е (Текв.) завантажують в гідрогенератор, додають ТГФ (806.) і гідрують під тиском 15рві -БО0-
(103,42кПа), при температурі в інтервалі між 30-402С. Температуру реакції підтримують протягом - години (8в.т.«39о6 за допомогою ВЕРХ), охолоджують до температури 252С і каталізатор відфільтровують і промивають
ТГФ (0.906.). Реакційну суміш переносять до іншої посудини, промивають знову ТГФ (0.406.), відганяють при атмосферному тиску до бажаного об'єму (5.506.) і додають гептан (1506.). Реакційну суміш витримують при температурі між 47-609С7 протягом години. Суспензію охолоджують протягом 1.5 години до температури 18-2320. Суспензію підтримують протягом години, відфільтровують, промивають сумішшю ТГФ/гептан (1:4,10о06.) і сушать в термостаті при температурі 4596. б. Отримання складного естеру т - й Ся рі нм ( чу М п с
В 3-х горлу колбу завантажують 5-алкіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло(2,1-П(1,2,триазин-б-карбонову кислоту, о етиловий естер (Текв.) і сухий толуол (1506.). Додають одну порцію РОСІ» (1.2екв.), потім повільно додають диіїзопропілетиламін (1.1екв.) з такою швидкістю, що дозволяє підтримувати температуру нижчу, ніж З0 260.
Отриману суспензію нагрівають до температури 1112 протягом 24 годин, що робить її гомогенною при температурі близько 802. Протікання реакції контролюють за допомогою ВЕРХ, після гасіння за допомогою 2М - суміші МемМмнНо/ТНЕ (1Омкл реакційної суміші, 2о0мкл суміші МеМмН./ТНЕ в 200Омкл ацетонітрилу). Після завершення Ге»! реакції реакційну суміш охолоджують до температури -22С і додають до розчину КоНРО, (4екв.) в НО (16боб.), доки температура підтримується нижче 102С. Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при температурі що -2226. Отриману легку суспензію відфільтровують через подушку з целіту і шари відокремлюють. Органічний шар «з промивають 23.5ваг.бо КоНРО, в Но (Зоб.), потім водою (2.506.). Розчин відфільтровують і концентрують со шляхом нагрівання вище діапазону температур від 22 9С до 5892; продовжуючи, доки НРІ С співвідношення толуолу до вихідного складного естеру не буде становити 26-3695. Реакційну суміш охолоджують від температури 5892 до 40-5092С. До отриманої суспензії додають індазол Е (0.988екв.) і диізопропілетиламін (1.Лекв.). Реакційну суміш нагрівають до температури 70-802С і підтримують при цій температурі, доки реакція « повністю не припиниться, що визначають за допомогою ВЕРХ. Реакційну суміш потім охолоджують до шщ с температури 552С і додають ізопропіловий спирт (15.506.). Реакційну суміш охолоджують з температури 5590 до ц 2290 протягом 1.8-2.2 годин і відфільтровують. Фільтрувальний "млинець" промивають холодним ізопропіловим ,» спиртом (5.5о6.) і сушать у вакуумі при температурі нижче 502С, що дає очікуваний продукт.
Н. Отримання кислоти о М 5. "М с ри - в! нн с и М но; (Ф. х МН. Ше т М 60 Н
Колбу, обладнану механічною мішалкою, заповнюють складним естером с (Текв.), ТГФ (406.) і меон (2.5о6.).
Суспензію охолоджують до температури 59С і повільно додають 50956 розчин Маон (5.Зекв.), підтримуючи температуру нижче 159С. Отриманий розчин нагрівають до температури 6б09С протягом 4 годин, потім бо охолоджують до температури 252С. Реакційну суміш заповнюють ТГФ (7о6.) і повільно додають концентровану
НС (9.95екв.), доки температура підтримується нижче 359С до значення рН, що становить 3. Отриману суспензію перемішують при температурі оточуючого середовища протягом ночі, потім відфільтровують.
Фільтрувальний "млинець" промивають НоО (Зх5об.) і сушать на фільтрі протягом години. "Млинці" промивають гептаном (1о0б.) і сушать у вакуумі при температурі 502С, що дає бажаний продукт.
Ї. Отримання захищеного карбамату во ь "м в! нн 15 нн х 4 о о м. 7 ( у ї с 25 Вес о
Колбу заповнюють карбоновою кислотою Н (Текв.) і толуолом (1506.). Сліди води видаляють за допомогою -- 30 азеотропної перегонки і супернатант аналізують на вміст води (КЕ: «200част. на млн. води). Колбу потім о заповнюють З-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловим естером (0.9бекв.) при температурі -772б. Додають триетиламін (1.2екв.) Її дифенілфосфорилазид (1.2екв.) при температурі між 77-852С. Реакційну М суміш охолоджують до температури 259С, розбавляють ТГФ (1506.) і промивають відповідно 1095 розчином о
КоСо» (10о06.), насиченим розчином Масі (10об.) і водою (1006.). Насичену органіку освітлюють фільтруванням 35 | відганяють при атмосферному тиску, доки температура тигелю не стане »1002С. Кінцевий об'єм доводять до 15 :00 об'ємів за допомогою додавання толуолу, якщо необхідне. Суміш охолоджують до температури 802С, додають воду (Текв.) і продукт кристалізують. Суспензію охолоджують до температури 259С протягом години і підтримують протягом 17 годин. Тверду речовину збирають фільтруванням і фільтрувальний "млинець" « промивають толуолом (2х206.). Тверду речовину сушать на повітрі протягом ночі, а потім у вакуумі при З температурі 502С, що дає очікуваний продукт. с У. Отримання карбамату
І» т нн (ог) "н о й 5 в! ни о 50 -х МК и ( У: а ча о нн іме)
Мн 60 ц
Колбу заповнюють карбаматом І (Текв.), водою (706.), метанолом (106.) і концентрованим розчином НОСІ (бБекв.). Суспензію нагрівають до температури 7092 і підтримують при цій температурі, доки не відбудеться в5 повне перетворення в бажаний продукт, що визначають за допомогою ВЕРХ. Після завершення реакції воду (Зоб.) завантажують в гарячу реакційну суміш і охолоджують суміш до температури 45-55 90. Суміш відфільтровують і фільтрат екстрагують етилацетатом (2хбоб.). Завантажують етилацетат (1006.), метанол (2-Зоб.) і бутилгідроксианізол (2.7вес.95) в окрему водну фазу, використовуючи 5095 розчин Маон, значення рн суміші доводять до 9-13. Фази переносять в сепаратор.
Насичений органічний шар продукту збирають і до суміші додають воду (1006.) при температурі 55-60 протягом 15-30 хвилин.
Суміш витримують при температурі 55-602С7 протягом ЗО хвилин після додавання веди, потім охолоджують до температури 19-25 С протягом години.
Продукт відфільтровують і промивають етилацетатом (2х3об.). Фільтрувальний "млинець" повторно суспендують з етилацетатом (1506.) і додають бутилгідроксианізол (2.7вес.90). Отриману суспензію відганяють при атмосферному тиску.
Об'єм суміші доводять до 8-10 об'ємів, доки температуру підтримують на рівні 70 74-789Сб.
Температуру знижують до 19-259С7 протягом години.
Тверду речовину збирають фільтруванням і фільтрувальний "млинець" промивають етилацетатом (2.206.). Тверду речовину сушать у вакуумі при температурі 452С, що дає очікувану сполуку.

Claims (18)

Формула винаходу
1. Сполука формули т «() тоне 7 25 о пам й АХ за УМ - о щ-х "М Н де «- зо К вибрано з групи, яка складається з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; В" вибрано з групи, яка складається з алкілу, заміщеного алкілу; б В? вибрано з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного ІФ) циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; або БК? може бути о відсутній; 35 Х вибрано з групи, яка складається із зв'язку, О, 5, С(КЗ)», С(В)5, МАЗ ії ЩЕ)»; со ВЗ незалежно вибрано із групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; і фармацевтично прийнятні солі, проліки, енантіомери, діастереомери та їхні сольвати. «
2. Сполука за п. 1, де К являє собою арил або заміщений арил і К! являє собою нижчу алкільну групу. з с
3. Сполука за п. 2, де Х являє собою -О- і КЕ? являє собою циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикло або заміщений гетероцикло. ;»
4. Сполука за п. 3, де Б являє собою феніл або заміщений феніл і Б" являє собою метил або етил.
5. Сполука, вибрана з групи, що включає: (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-21(1,2,гриазин-6-іл|-карбамінової кислоти Го) (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-11-1-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,А)гриазин-б-іл|-карбамінової кислоти ші (2К)-2-піролідинілметиловий естер, «сл (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-П(1,2,4)триазин-6б-іл|-карбамінової кислоти 5р о (25)-2-піролідинілметиловий естер, ее, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-П(1,2,4)триазин-6б-іл|-карбамінової кислоти - М (3К)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-ІК1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піролої|2,1-71111,2,4)триазин-6-іл|-карбамінової кислоти, 3-((35)-3-гідрокси-1-піролідиніл|Іпропіловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-7111,2,)тгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, 3-((35)-3-гідрокси-1-піперидиніл|пропіловий естер, Ф) (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, ко (3К)-3-піролідинілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, во З-І(ЗК)-З-гідрокси-1-піролідиніл|пропіловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, Щ25)-1-метил-2-піролідиніл|метиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (25)-2-морфолінілметиловий естер, 65 (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-піролідинілметиловий естер,
(б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-11(11,2,триазин-б-іл|-карбамінової кислоти, (2К)-2-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (ЗК)-1-метил-З-піролідиніл|метиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, транс-4-аміноциклогексиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (3К)-3-піперидиніловий естер, 70 (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-аміноциклогексил, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (2к,4кК)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, (25)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-(амінометил)циклогексиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4-метилциклогексиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, Щ2к,4к)-4-(гідрокси-2-піперидиніл|метиловий естер, (б-етил-4-І(1-фенілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло(2,1-4Ц(1,2,триазин-б6б-іл|-карбамінової кислоти, сч транс-4-(амінометил)циклогексиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-оксазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової і) кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-тієнілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піролої|2,1-7111,2,)тгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, «- зо (б-етил-4-((1-КЗ-фторфеніл)метилі|-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,тгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, Ме (б-етил-4-І((1-(4-тіазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,АЗгриазин-6-іл|-карбамінової ю кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(З-тієнілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової о Зв КИСЛОТИ, (35)-3-морфолінілметиловий естер, со (б-етил-4-((1-(2-піридинілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, (б-етил-4-((1-(2-тіазолілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло(2,1-4(1,2,АЗгриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, « (б-етил-4-((1-(З-піридинілметил)-1Н-індазол-5-іліаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової з с кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, . (б-етил-4-((1-(піразинілметил)-1Н-індазол-5-ілІаміно|піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-6-іл|-карбамінової и?» кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової Кислоти, трансо-4-аміноциклогексиловий естер, Го! І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (2К,4К)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, о І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової с кислоти, (25,45)-2-(гідроксиметил)-4-піперидиніловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової і, кислоти, цис-4-аміноциклогексиловий естер, як І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4-метилциклогексиловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової дв КИСЛОТИ, (2К)-2-амінопропіловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової Ф) кислоти, (25)-2-амінопропіловий естер, ка І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-морфолінілметиловий естер, во І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (ЗК)-3-піперидиніловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (35)-3-піперидиніловий естер, 3-(Щ4-(1-КЗ-фторфеніл)метил|-1Н-індазол-5-іліаміно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2 А)триазин-6-іл|іаміно|)кар 65 боніл|окси|метил/|-4-морфолінкарбонової кислоти, (35)-1,1-диметилметиловий естер, І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-71111,2,4)триазин-6-іл|-карбамінової -Б4-
кислоти, З-морфолінілметиловий естер, і І4-Ц1-(З-фторфеніл)метил/|-1Н-індазол-5-іламіно|-5-метилпіролої|2,1-4(1,2,Агриазин-6-іл|-карбамінової кислоти, (З3К)-3-морфолінілметиловий естер.
6. Сполука за п. 1, що має значення ІСво менше, ніж 5мкМ, для зразка НЕК кінази, вибраного з групи, яка складається з НЕК, НЕК? і НЕКА.
7. Сполука за п. 1, що має значення ІС5о менше, ніж 1мкМ, для зразка НЕК кінази, вибраного із групи, яка складається із НЕК, НЕК?2 і НЕКА.
8. Сполука за п. 1, що має значення ІСв5о менше, ніж 0,1мкМ для зразка НЕК кінази, вибраного з групи, яка /о складається з НЕКТ, НЕКЗ і НЕКА4.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 в комбінації з брармацевтично прийнятним носієм і щонайменше одним з протиракових або цитотоксичних агентів, складена у вигляді фіксованої дози.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, де зазначений протираковий або цитотоксичний агент вибраний з /5 Групи, яка складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, ацетату мегестролу, анастрозолу, летрозолу, боразолу, ексеместану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, госереліну ацетату, лупроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора, інгібіторів росту інсулінового рецептора, факторів росту антитіл, рецептора фактора росту антитіл, бевасицумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів 2о серин/гтреонінкінази, метотрексату, 5-фторурацилу, пурину і аналогів аденозину, цитозинарабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатини, карбоплатини, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду нітрозосечовини, тіотепану, вінкристину, вінорелбіну, вінбластину, вінфлуніну, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, с об Топотекану, іринотецану, флавопіридолів, протеазомних інгібіторів, включаючи бортезоміб і модифікатори біологічної відповіді. (8)
12. Спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення теплокровним видам, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що проліферативні захворювання вибрано з групи, яка «- зо складається із раку, псоріазу і ревматоїдного артриту.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що проліферативне захворювання являє собою рак. Ме
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що додатково включає введення теплокровним видам, які ю потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше одного протиракового або цитотоксичного агента в комбінації зі сполукою за п. 1. о
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказаний протираковий або цитотоксичний агент вибрано з со групи, яка складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, ацетату мегестролу, анастрозолу, летразолу, боразолу, ексеместану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, госереліну ацетату, лупроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора, інгібіторів росту інсулінового рецептора, факторів росту « антитіл, рецептора фактора росту антитіл, бевасицумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів пл») с серин/треонінкінази, метотрексату, 5Б-фторурацилу, пурину і аналогів аденозину, цитозинарабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатини, ;» карбоплатини, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду, нітрозосечовини, тіотепану, вінкристину, вінорелбіну, вінбластину, вінфлуніну, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, Го! топотекану, іринотецану, флавопіридолу, протеазомних інгібіторів, включаючи бортезоміб і модифікатори біологічної відповіді. о
17. Спосіб модулювання тирозинкіназної активності рецептора, що включає введення теплокровним видам, с які цього потребують, ефективної кількості сполуки за п. 1.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаний тирозинкіназний рецептор вибрано з групи, що се) складається з НЕК, НЕК? і НЕКА. як 19. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних зі шляхами передачі сигнальної трансдукції через рецептори фактора росту, що включає введення теплокровним видам, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф) мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ка науки України. 60 б5
UAA200506891A 2002-12-13 2003-12-12 C-6 modificated indazolilpyrrolotriazines, pharmaceutical composition upon their base and method of the treatment UA80591C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43319002P 2002-12-13 2002-12-13
PCT/US2003/039542 WO2004054514A2 (en) 2002-12-13 2003-12-12 C-6 modified indazolylpyrrolotriazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80591C2 true UA80591C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=32595133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200506891A UA80591C2 (en) 2002-12-13 2003-12-12 C-6 modificated indazolilpyrrolotriazines, pharmaceutical composition upon their base and method of the treatment

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6916815B2 (uk)
EP (1) EP1569937B1 (uk)
JP (1) JP4511367B2 (uk)
KR (1) KR101073801B1 (uk)
CN (2) CN1726216A (uk)
AR (1) AR042450A1 (uk)
AT (1) ATE534648T1 (uk)
AU (1) AU2003300877B2 (uk)
BR (1) BR0316755A (uk)
CA (1) CA2509650C (uk)
CO (1) CO5570660A2 (uk)
DK (1) DK1569937T3 (uk)
ES (1) ES2374393T3 (uk)
HR (1) HRP20050535A2 (uk)
IS (1) IS7890A (uk)
MX (1) MXPA05006164A (uk)
NO (1) NO20052733L (uk)
NZ (1) NZ540338A (uk)
PE (1) PE20040805A1 (uk)
PL (1) PL377517A1 (uk)
PT (1) PT1569937E (uk)
RS (1) RS20050441A (uk)
RU (1) RU2356903C2 (uk)
TW (1) TW200420565A (uk)
UA (1) UA80591C2 (uk)
WO (1) WO2004054514A2 (uk)
ZA (1) ZA200504507B (uk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7625859B1 (en) * 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
AU2003221753A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
MXPA04010379A (es) 2002-04-23 2005-02-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
MXPA05002113A (es) 2002-08-23 2005-06-03 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
MXPA05008183A (es) 2003-02-05 2005-10-05 Bristol Myers Squibb Co Proceso para preparar pirrolotriazina como inhibidores de cinasa.
EP2633866A3 (en) * 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
US7064203B2 (en) * 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) * 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7102003B2 (en) * 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
PE20060421A1 (es) 2004-08-12 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa
EP1807106A2 (en) * 2004-10-05 2007-07-18 Oregon Health and Science University Compositions and methods for treating disease
US7151176B2 (en) * 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
EP1877439B1 (en) * 2005-04-18 2011-02-09 Novo Nordisk A/S Il-21 variants
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
CN101395158A (zh) 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
AU2007310777A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S IL-21 variants
WO2008074863A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
US20090083483A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 International Business Machines Corporation Power Conservation In A RAID Array
US8166326B2 (en) * 2007-11-08 2012-04-24 International Business Machines Corporation Managing power consumption in a computer
US20090132842A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 International Business Machines Corporation Managing Computer Power Consumption In A Computer Equipment Rack
US8041521B2 (en) * 2007-11-28 2011-10-18 International Business Machines Corporation Estimating power consumption of computing components configured in a computing system
EP2268637A1 (en) 2008-04-04 2011-01-05 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
EP2274308A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-19 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolotriazinone derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US20110086850A1 (en) * 2008-04-11 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
US8103884B2 (en) 2008-06-25 2012-01-24 International Business Machines Corporation Managing power consumption of a computer
US8041976B2 (en) * 2008-10-01 2011-10-18 International Business Machines Corporation Power management for clusters of computers
US8514215B2 (en) * 2008-11-12 2013-08-20 International Business Machines Corporation Dynamically managing power consumption of a computer with graphics adapter configurations
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
JP2012520314A (ja) * 2009-03-11 2012-09-06 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 癌治療のためのインダゾリルアミノピロロトリアジンとタキサンの併用
WO2011112689A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp. Saltz of an indazolylpyrrolotriazine
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
US9050345B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US9458164B2 (en) * 2013-03-11 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
CN105026399B (zh) * 2013-03-11 2017-06-23 百时美施贵宝公司 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物
WO2015081783A1 (zh) * 2013-12-06 2015-06-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其制备方法和用途
CN111533708B (zh) * 2020-06-12 2021-03-16 上海馨远医药科技有限公司 一种手性n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908056A (en) * 1986-04-25 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
ES2200039T3 (es) 1995-12-08 2004-03-01 Pfizer Inc. Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf.
ATE340176T1 (de) 1996-08-28 2006-10-15 Pfizer Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate
WO2000071129A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP4623483B2 (ja) 1999-08-23 2011-02-02 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有するピロロトリアジン誘導体
BR0115446A (pt) * 2000-11-17 2005-08-09 Bristol Myers Squibb Co Processos para tratamento de condições associadas a quinase p38 e compostos pirrolotriazina úteis como inibidores de quinase
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
MXPA04010379A (es) 2002-04-23 2005-02-17 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de pirrolo-triazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
AU2003221753A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN101723948A (zh) 2010-06-09
JP4511367B2 (ja) 2010-07-28
BR0316755A (pt) 2005-10-25
TW200420565A (en) 2004-10-16
PE20040805A1 (es) 2004-11-20
CA2509650C (en) 2007-10-30
EP1569937A4 (en) 2007-08-08
AU2003300877A1 (en) 2004-07-09
US6916815B2 (en) 2005-07-12
CA2509650A1 (en) 2004-07-01
JP2006509826A (ja) 2006-03-23
AU2003300877B2 (en) 2010-02-18
NZ540338A (en) 2008-05-30
IS7890A (is) 2005-06-10
KR20050084242A (ko) 2005-08-26
EP1569937B1 (en) 2011-11-23
ZA200504507B (en) 2006-08-30
EP1569937A2 (en) 2005-09-07
RU2005120650A (ru) 2006-01-20
US20040142931A1 (en) 2004-07-22
US7148220B2 (en) 2006-12-12
PL377517A1 (pl) 2006-02-06
NO20052733D0 (no) 2005-06-07
DK1569937T3 (da) 2012-01-02
ES2374393T3 (es) 2012-02-16
RS20050441A (en) 2007-04-10
CO5570660A2 (es) 2005-10-31
CN1726216A (zh) 2006-01-25
MXPA05006164A (es) 2005-08-26
NO20052733L (no) 2005-07-07
AR042450A1 (es) 2005-06-22
WO2004054514A3 (en) 2004-10-07
ATE534648T1 (de) 2011-12-15
WO2004054514A2 (en) 2004-07-01
KR101073801B1 (ko) 2011-10-13
PT1569937E (pt) 2012-01-04
US20050222153A1 (en) 2005-10-06
RU2356903C2 (ru) 2009-05-27
HRP20050535A2 (en) 2005-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80591C2 (en) C-6 modificated indazolilpyrrolotriazines, pharmaceutical composition upon their base and method of the treatment
RU2677667C2 (ru) Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka
KR102553188B1 (ko) 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸
CA2996389C (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
AU2007239498B2 (en) Trisubstituted 1,2,4-triazoles
RU2610840C2 (ru) Тиазолопиримидины
CA3061650A1 (en) Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
JP2010536869A (ja) ナフチルピリミジン、ナフチルピラジンおよびナフチルピリダジン類似体、ならびにＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用
WO2014078372A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2559693A1 (en) Polycyclic compound
WO2011028685A1 (en) Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20230265116A1 (en) Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2017071516A1 (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
EA029842B1 (ru) 2,6-замещенные пуриновые производные и их применение в лечении пролиферативных заболеваний
IL269933B (en) Benzozapine analogues as inhibitors for proton tyrosine kinase
WO2021219070A1 (en) Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN111386275A (zh) 高活性sting蛋白激动剂
CA2882410A1 (en) Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors
US20230399327A1 (en) High activity hpk1 kinase inhibitor
WO2020169058A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
JP2017536393A (ja) 呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）の複製への阻害活性を有するピペリジン置換三環式ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
ES2378861T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
KR20050113218A (ko) 치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체
WO2023237049A1 (en) Degradation of irak4 by conjugation of irak4 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3159250A1 (en) New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression