KR20040098075A - 인터류킨-1베타 전환 효소 억제제 - Google Patents

인터류킨-1베타 전환 효소 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이터류킨-1β 전환 효소(ICE) 억제제인 신규한 유형의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 ICE 억제제는 특이적인 구조 및 물리화학적 특성을 그 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 특히 ICE 활성을 억제하며, 결과적으로 염증성 질병, 자가면역성 질병 및 신경 변성 질병을 포함한 인터류킨-1 매개 질병에 대한 제제로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 ICE 활성을 억제하는 방법 및 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 인터류킨-1 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

인터류킨-1베타 전환 효소 억제제{INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1BETA CONVERTING ENZYME}
본 발명은 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")의 억제제인 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 ICE 억제제는 특이적인 구조와 물리화학적 특성을 특징으로 한다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다, 본 발명의 화합물과 약학적 조성물은 ICE 활성을 억제하는데 매우 적합하므로, 인터류킨-1("IL-1") 매개 질환, 예를 들면 염증성 질환, 자기면역 질환 및 신경 변성 질환의 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 조성물을 사용하여 ICE 활성을 억제하는 방법 및 인터류킨-1 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인터류킨-1("IL-1")은 섬유아세포 분화 및 증식, 활액 세포 및 연골세포에 의한 프로스타글란딘, 콜라게나제 및 포스포리파제의 생성, 호염기성 및 호산성 과립감소 및 호중구 활성화를 촉진하는 전(前)-염증성 및 면역조절성 단백질이다. 이에 관해서는 참고 문헌 [Oppenheim, J.H. et al.,Immunology Today, 7, 45-56 페이지(1986)]을 참조할 수 있다. 이와 같이 IL-1은 만성 및 급성 염증과 자기면역 질환의 병원론에 포함된다. IL-1은 주로 염증성 반응의 일부로서 말초 혈액 단핵세포에 의해 생성되며 2 가지의 구별되는 작용물질의 형태, 즉, IL-1α 및 IL-1β로 존재한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [Mosely, B.S. et al.,Proc. Nat. Acad. Sci., 84, 4572-4576 페이지(1987); Lonnemann, G. et al.,Eur. J. Immunol., 19, 1531-1536 페이지(1989)]를 참조할 수 있다.
IL-1β는 생물학적으로 불활성인 전구물질, pIL-1β로서 합성된다. pIL-1β는 통상적인 선두 서열을 갖지 않으며 신호 펩티다제에 의해 처리되지 않는다. 참고 문헌[March, C. J.,Nature, 315, 641-647 페이지(1985)]. 대신에, pIL-1β는 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")에 의해 Asp-116과 Ala-117 사이에서 분해되어 인체의 혈청과 활액에서 발견되는 생물학적 활성이 있는 C-말단 분절을 생성한다. 참고 문헌[Sleath, P.R. et al.,J. Biol. Chem., 265, 14526-14528 페이지(1992); A.D. Howard et al.,J. Immunol., 147, 2964-2969 페이지(1991)]. 또한 ICE에 의한 처리는 세포막을 통해 성숙한 IL-1β를 운반하는데 필수적이다.
ICE는 주로 단핵 세포에 편재된 시스테인 프로테아제이다. 이는 전구물질 IL-1β를 성숙한 형태로 전환시킨다. 참고 문헌[Black, R.A. et al.,FEBS Lett., 247, 386-390 페이지(1989); Kostura, M.J. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5227-5231 페이지(1989)]. ICE 또는 이의 동족체는 또한 세포 사멸 또는 세포소멸의 조절에도 관련이 있다. 참고 문헌[Yuan, J. et al.,Cell, 75, 641-652 페이지(1993); Miura, M. et al.,Cell, 75, 653-660 페이지(1993); Nett-FiordalisiM.A. et al.,J. Cell Biochem., 17B, 117 페이지(1993)]. 구체적으로, ICE 또는 ICE 동족체는 알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 신경변성 질환에서 세포소멸의 조절과 관련이 있는 것으로 생각된다. 참고 문헌[Marx, J. 및 M. Baringa,Science, 259, 760-762 페이지(1993); Gagliardini, V. et al.,Science, 263, 826-828 페이지(1994)].
ICE는 2개의 서브유니트, p20 및 p10(각각 분자량 20 kDa 및 10 kDa)으로 구성된 헤테로이량체로서 이미 문헌에 기재되어 있다. 이러한 서브유니트는 자체촉매 작용이 있는 활성화 메카니즘을 통해 p30 형태를 경유하여 45 kDa 전효소로(p45)부터 유도된다. 참고 문헌[Thornberry, N.A. et al.,Nature, 356, 768-774 페이지(1992)]. ICE 전효소는 몇 개의 작용성 도메인, 즉, 프로도메인(p14), p22/20 서브유니트, 폴리펩티드 링커 및 p10 서브유니트로 분할되었다. 참고 문헌[Thornberry et al., 상동; Casano et al.,Genomics, 20, 474-481 페이지(1994)].
전장(全長) p45는 이의 cDNA 및 아미노산 서열을 특징으로 한다. (PCT 특허 출원 WO91/15577 호 및 WO94/00154 호). p20 및 p10 cDNA 및 아미노산 서열 또한 공지되어 있다. 참고 문헌[Thornberry et al., 상동]. 또한 쥐와 래트의 ICE는 서열분석되고 복제된 바 있다. 이들은 인체 ICE에 대하여 고도의 상동성을 갖는 아미노산 및 핵산 서열을 가진다. 참고 문헌[Miller, D.K. et al.,Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 133-148 페이지(1993); Molineaux, S.M. et al.,Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 1809-1813 페이지(1993)]. 그러나 ICE의 기본 구조에 관한 지식으로는 그것의 삼차 구조를 전혀 예측할 수가 없다. 뿐만 아니라 그러한 기본 구조에 관한지식으로는 ICE 및 그것의 기질 pIL-1β 또는 다른 기질이나 억제제의 구조적, 형태적 및 화학적인 상호작용을 이해할 수도 없다.
ICE 억제제는 염증 또는 세포소멸, 또는 이들 둘다를 제어하는데 유용한 부류의 화합물을 나타낸다. ICE의 펩티드 및 펩티딜 억제제는 개시된 바 있다. 그 예로는 PCT 특허 출원 WO91/15577 호; WO93/05071 호; WO93/09135호; WO 93/14777호 및 WO93/16710호; 및 유럽 특허 출원 제0,547,699호. 그러나, 이와 같은 억제제들은 그 펩티드 특성에 기인하여, 대개 바람직하지 못한 약리학적 성질, 예를 들면 열등한 경구 흡수율, 열등한 안정성 및 신속한 대사 반응과 같은 특징을 갖는다. 참고 문헌[Plattner, J.J. 및 D.W. Norbeck,Drug Discovery Technologies, C.R. Clark 및 W.H. Moos, 편저(영국 클리체스터에 소재하는 엘리스 호우드, 1990), 92-126 페이지]. 이로 말미암아 상기 억제제를 유효한 약물로 개발하는데는 제한이 있었다.
따라서, 각종 암 뿐만 아니라, 염증, 자기면역 질환 또는 신경변성 질환을 비롯하여 만성 및 급성 형태의 IL-1 매개 질환의 예방 및 치료제로서 유용하고 ICE의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재하고 있는 실정이다.
발명의 요약
본 발명은 ICE의 억제제로서 유용한 신규한 부류의 화합물, 및 이의 약학적 허용 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 IL-1에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 항생제, 면역조절제 또는 기타 항염증제와 함께사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 ICE의 활성 부위에 결합하여 그 효소의 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 주요한 목적은 신규한 부류의 ICE 억제제를 제공하는 것이다. 이와 같은 신규 부류의 ICE 억제제는 다음과 같은 구조적 및 물리화학적 특성을 특징으로 한다:
a) 제1 수소 결합 부분 및 제2 수소 결합 부분(이 부분들은 각각 ICE의 상이한 주쇄 원자와 수소 결합을 형성할 수 있고, 상기 주쇄 원자는 Arg-341의 카르보닐 산소 원자, Arg-341의 아미드 -NH- 기, Ser-339의 카르보닐 산소 원자 및 Ser-339의 아미드 -NH- 기로 구성된 군중에서 선택됨);
b) 제1 중간 소수성 부분 및 제2의 중간 소수성 부분(이 부분들은 각각 상기 억제제가 ICE에 결합되어 있을 때의 별도의 결합 포켓과 결합할 수 있으며, 상기 결합 포켓은 P2 결합 포켓, P3 결합 포켓, P4 결합 포켓 및 P' 결합 포켓으로 구성된 군중에서 선택됨); 및
c) 1 이상의 전기 음성 원자를 포함하는 전기 음성 부분(상기 원자는 상기 부분내의 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합되어 있으며 상기 부분은 ICE의 P1 결합 포켓내의 잔기와 하나 이상의 수소 결합 또는 염 다리를 형성할 수 있음).
또한 본 발명의 목적은 하기 단계 a)∼f)를 포함하여 ICE 억제제를 식별, 디자인 또는 예측하는 방법을 제공하는 것이다:
a) 2 개 이상의 수소 결합 부분, 2 개 이상의 중간 소수성 부분 및, 전기 음성 부분내의 동일한 원자 또는 인접한 원자에 결합된 하나 이상의 전기 음성 원자를 포함하는 하나의 전기 음성 부분을 포함하는 특정의 화학적 구조로 된 후보 화합물을 선택하는 단계;
b) ICE의 활성 부위에 대한 상기 화합물의 결합을 위한 저 에너지 형태를 측정하는 단계;
c) 상기 형태에 있어서 상기 화합물이 ICE의 Arg-341 및 Ser-339의 비-탄소 주쇄 원자와 2 개 이상의 수소 결합을 형성할 수 있는 능력을 평가하는 단계;
d) 상기 형태에 있어서 상기 화합물이 P2 결합 포켓, P3 결합 포켓, P4 결합 포켓 및 P' 결합 포켓으로 구성된 군중에서 선택된 ICE의 결합 포켓중 2 개 이상과 결합할 수 있는 능력을 평가하는 단계;
e) 상기 형태에 있어서 상기 화합물이 ICE의 P1 결합 포켓과 상호작용할 수 있는 능력을 평가하는 단계; 및
f) 전술한 단계에서 수행한 측정 및 평가에 근거하여 상기 후보 화합물을 ICE 억제제로서 인정하거나 거부하는 단계.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 α, σ, π, ν, 및 δ로 표시되는 신규한 부류의 ICE 억제제를 제공하는데 있다:
화학식 α
화학식 σ
화학식 π
화학식 ν
화학식 δ
약어 및 용어의 정의
약어
기호 시약 또는 분절
Ala 알라닌
Arg 아르기닌
Asn 아스파라긴
Asp 아스파르트산
Cys 시스테인
Gln 글루타민
Glu 글루탐산
Gly 글리신
His 히스티딘
Ile 이소류신
Leu 류신
Lys 리신
Met 메티오닌
Phe 페닐알라닌
Pro 프롤린
Ser 세린
Thr 트레오닌
Trp 트립토판
Tyr 티로신
Val 발린
용어의 정의
본 명세서에는 다음과 같은 용어들을 사용하였다:
"활성 부위" 란 ICE 내의 다음과 같은 부위중 임의의 부위 또는 모든 부위를 언급한 것이다: 기질 결합 부위, 억제제가 결합하는 부위 및 기질의 분해가 일어나는 부위. 활성 부위는 Thornberry et al.의 상기 문헌에 따른 서열 및 넘버링 체계를 사용했을 때 하나 이상의 아미노산 잔기 173, 176, 177, 178, 179, 180, 236, 237, 238, 239, 244, 248, 283, 284, 285, 290, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 348, 352, 381, 383을 특징으로 한다.
용어 "P 결합 포켓", "S 서브사이트", "S 포켓" 등은 ICE 분자상의 기질 결합 부위의 서브사이트 또는 부분을 언급한 것이다. 기질의 아미노산 잔기는 분열가능한 결합, 즉, 프로테아제에 의해 분해되는 결합에 대한 그 상대적인 위치에 따라서 표시된다. 그 잔기는 기질의 N-말단을 향해 연장하는 잔기의 경우에는 P1, P2 등으로, 그리고 기질의 C-말단을 향해 연장하는 잔기의 경우에는 P1', P2' 등으로 표시된다. 기질의 P 또는 P' 잔기에 대응하는 억제제의 부분은 기질과의 유사성에 의해 P1, P1' 로도 표지화된다. P1, P1' 등으로 표지화된 잔기를 수용하는 ICE 분자의 결합 서브사이트는 S1, S1' 등으로 표시되거나, 또는 대안으로서 "P1 결합 포켓", "P1' 결합 포켓"등으로 표시될 수도 있다. [I. Schechter 및 A. Berger, "On the Size of the Active Site in Proteases",Biochem. Biophys. Res. Commun., 제27권, 157-162 페이지(1967)].
ICE 활성 부위의 "P2 결합 포켓" 또는 "S2 서브사이트"라는 용어는 대등한 의미이며 아미노산 잔기 Pro-290, Val-338 또는 Trp-340에 의해 포위된 공간으로서 정의된다.
ICE 활성 부위의 "P3 결합 포켓" 또는 "S3 서브사이트" 라는 용어는 대등한 의미이며 아미노산 잔기 Pro-177, Arg-178, Thr-180, Arg-341 또는 Pro-343에 의해 포위된 공간으로서 정의된다.
ICE 활성 부위의 "P4 결합 포켓" 또는 "S4 서브사이트"라는 용어는 대등한 의미이며, 아미노산 잔기 His-342, Met-345, Val-348, Arg-352, Asp-381, Arg-383 또는 Trp-340에 의해 포위된 공간으로서 정의된다.
ICE 활성 부위의 "P1 결합 포켓" 또는 "S1 서브사이트"라는 용어는 대등한 의미이며, 아미노산 잔기 Arg-179, His-237, Gln-283 또는 Arg-341에 의해 포위된 공간으로서 정의된다.
ICE 활성 부위의 "P' 결합 포켓" 또는 "S' 서브사이트"라는 용어는 대등한 의미이며, 아미노산 잔기 Phe-173, Ile-176, His-237, Gly-238, Ile-239, Cys-244 또는 His-248에 의해 포위된 공간으로서 정의된다.
"소수성"이란 용어는 물에 용해되지 않는 경향이 있거나 지용성인 부분을 의미한다. 소수성 부분의 비제한적인 예로는 알칸, 알켄, 알킨, 시클로알칸, 시클로알켄, 시클로알킨과 같은 탄화수소, 및 아릴 및 특정의 포화 및 불포화 헤테로사이클과 같은 방향족 화합물 및 천연 또는 비천연의 α-아미노산, 예를 들면 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, α-아미노이소부티르산, 알로이소류신, 티로신 및 트립토판의 측쇄와 실질적으로 유사한 부분을 들 수 있다.
용어 "중간 소수성"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소 또는 질소와 같은 극성이 더욱 큰 원자로 치환된 소수성 부분을 언급한 것이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 또는 2 개의 이중 결합을 임의로 포함하거나 하나 이상의 방향족 고리를 임의로 포함할 수 있는 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 화합물을 언급한 것이다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및 각각 질소, 산소 및 황으로 구성된 군중에서 선택된 1∼4 개의 이종 원자로 이루어진다. 본 명세서에서 사용한 용어 "질소 이종 원자" 및 "황 이종 원자"는 임의의 산화된 형태의 질소 또는 황 원자 및 임의의 염기성 질소 원자의 4 가의 형태도 포함한다. 상기 정의한 헤테로사이클의 예로서는 피리미디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 피리미딜, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, β-카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 벤조옥사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이소옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 테트라히드로티오페닐 및 설포라닐을 들 수 있다. 그밖의 헤테로사이클이 참고 문헌 [A.R. Katritzky 및 C.W. Rees, 편저,Comprehensive Heterocyclic Chemistry; The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, 제1-8권, 퍼가몬 프레스, 뉴욕 (1984)]에 개시되어 있다.
용어 "시클로알킬"은 3∼15 개의 탄소원자를 함유하고 임의로 1 또는 2 개의 이중 결합을 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다. 그예로는 시클로헥실, 아다만틸 및 노르보르닐을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 6, 10, 12, 또는 14 개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 고리는 방향족인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다. 그 예로서는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로방향족"은 1∼15 개의 탄소 원자 및 황, 질소 및 산소를 포함하는 군중에서 독립적으로 선택된 1∼4 개의 이종 원자를 함유하며, 1∼3 개의 5 원 또는 6 원 고리를 추가로 포함하며, 그 고리중 하나 이상은 방향족인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 언급한 것이다.
용어 "알파-아미노산"(α-아미노산)은 천연적으로 발생하는 아미노산 및 천연적으로 발생하는 펩티드의 합성 유사체를 제조할 때 펩티드 화학 기술분야에 통상 이용되는 기타 "비-단백질" α-아미노산을 모두 의미하며, 이는 D 및 L 형태를 포함한다. 천연 발생 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카르복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. "비-단백질" 알파-아미노산의 예로서는 히드록시리신, 호모세린, 호모티로신, 호모페닐알라닌, 시트룰린, 키누레닌, 4-아미노-페닐알라닌, 3-(2-나프틸)-알라닌, 3-(1-나프틸)-알라닌, 메티오닌 설폰, t-부틸 알라닌, t-부틸글리신, 4-히드록시페닐글리신, 아미노알라닌, 페닐글리신, 비닐알라닌, 프로파르길-글리신, 1,2,4-트리아졸로-3-알라닌, 4,4,4-트리플루오로트레오닌, 티로닌, 6-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 3-히드록시키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌, 2-티에닐알라닌, (2-(4-피리딜)에틸)-시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2-티아졸릴)알라닌, 이보테닌산, 1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산, 1-아미노-1-시클로헥산카르복실산, 퀴스쿠알린산, 3-트리플루오로메틸페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸페닐알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 엘라스타틴알, 노르류신, 노르발린, 알로이소류신, 호모아르기닌, 티오프롤린, 디히드로프롤린, 히드록시프롤린, 이소니펙토틴산, 호모프롤린, 시클로헥실글리신, α-아미노-n-부티르산, 시클로헥실알라닌, 아미노페닐부티르산, 페닐 부분의 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 니트로기중 하나 또는 2 개로 치환되거나 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐알라닌; β-2- 및 3-티에닐알라닌, β-2- 및 3-푸라닐알라닌, β-2-, 3- 및 4-피리딜알라닌, β-(벤조티에닐-2- 및 3-일)알라닌, β-(1- 및 2-나프틸)알라닌, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 O-알킬화 유도체, S-알킬화된 시스테인, S-알킬화된 호모시스테인, 시스테인의 O-설페이트, O-포스페이트 및 O-카르복실레이트 에스테르, 3-설포-티로신, 3-카르복시티로신, 3-포스포티로신, 티로신의 4-메탄설폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄 인산 에스테르, 3,5-디요오도티로신, 3-니트로티로신, ε-알킬 리신, 및 델타-알킬 오르니틴을 들 수 있다. 이들 α-아미노산은 알파 위치에서 메틸기로, α-아미노산 측쇄상의 임의의 방향족 잔기에서 할로겐으로, 또는 그 측쇄 잔기의 O, N 또는 S 원자에서 적절한 보호기로 치환될 수도 있다. 적절한 보호기는 참고 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene 및P.G.M. Wuts, 뉴욕주, 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 선즈, 1991]에 개시되어 있다.
"α-아미노산 측쇄 잔기"라는 용어는 알파 아미노산의 α-탄소 원자에 결합된 화학적 부분을 언급한 것이다.
"-CO2H 대신의 생등전자배열 치환물"이란 용어는 생물학적 활성 분자내의 카르복실산 기 대신에 치환될 수 있는 기를 의미한다. 그와 같은 기의 예가 참고 문헌 [Christopher A. Lipinski "Bioisosteres in Drug Design",Annual Reports In Medical Chemistry, 21, 286-88 페이지(1986), 및 C.W. Thornber, "Isosterism and Molecular Modification in Drug Design",Chemical Society Reviews, 563-580 페이지(1979)]에 개시되어 있다.
용어 "결합"은 억제제 또는 그 일부분과 ICE 분자 또는 그 부분들 사이에서 정전 상호작용 또는 반데르발스 상호작용에 의해 동력학적으로 병렬이 촉진되는 근접 상태를 나타내고자 사용한 용어이다.
용어 "수소 결합"은 양성자 H를 가진 적당한 공여체 원자 X 와 적당한 수용체 원자 Y가 2.5Å∼3.5Å 만큼 분리되어 있고 각도 X-H---Y가 90도 이상인 경우에 언제든지 발생하는 바람직한 상호작용을 언급한 것이다. 적당한 공여체 및 수용체 원자는 의약 화학 분야에 잘 알려져 있다. 참고 문헌[G.C. Pimentel 및 A.L. McClellan,The Hydrogen Bond, 프리맨, 샌프란시스코, 1960; R. Taylor 및 O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research, 17, 320-326 페이지(1984)].
"염 다리"라는 용어는 양으로 하전된 부분(P)와 음으로 하전된 부분(N) 사이에서 P 및 N의 질량 중심사이의 거리가 2∼6Å 일 때 비-공유성 인력 상호작용을 의미한다. 질량 중심의 계산에 있어서는 형식적인 하전을 함유할 수 있는 원자 및 그 원자에 바로 인접한 원자도 포함시킨다. 예를 들면 아르기닌 잔기의 양으로 하전된 구아니디늄 측쇄와 글루타메이트 잔기의 음으로 하전된 카르복실레이트 측쇄 사이에서 염 다리가 형성될 수 있다. 염 다리는 의약 화학 기술 분야에 잘 알려져 있다. 참고 문헌[L. Stryer,Biochemistry, 프리맨, 샌프란시스코, (1975); K.A. Dill, "Dominant Forces in Protein Folding",Biochemistry, 29, 제31호, 7133-7155, 페이지(1990)].
용어 "질량 중심"은 물체를 구성하는 물질의 중량 평균 위치를 나타내는 입체 공간내의 지점을 언급한 것이다.
용어 "주쇄"는 반복 단위 -CO-CH-NH-를 포함하는 폴리펩티드의 부분을 의미한다.
용어 "스카폴드"는 본 발명에 따른 ICE 억제제의 기초를 형성하는 구조적인 조성 블록을 언급한 것이다. 다양한 부분과 작용기를 스카폴드에 부착시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 스카폴드는 개방된 원자가를 갖는 것으로 표시된다. 본 발명에 의한 ICE 억제제의 다양한 스카폴드는 하기 부분들을 포함한다:
또는
상기 스카폴드에서, NH 및 CO 또는 SO2부분은 제1 및 제2 수소 결합 부분을 나타내며, 상기 부분들은 각각 ICE의 주쇄 원자와 수소 결합을 형성할 수 있고, 상기 주쇄 원자는 Arg-341의 카르보닐 산소 원자, Arg-341의 아미드 -NH-, Ser-339의 카르보닐 산소 원자 및 Ser-339의 아미드 -NH-로 구성된 군중에서 선택된다.
"치환체"란 용어는 화합물내의 수소 원자를 치환체 기로 치환하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소 원자 또는 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소 원자와 수소 결합을 형성할 수 있는 수소 결합 부분의 일부를 형성하는 수소 원자는 치환으로부터 제외된다. 이와 같이 제외되는 수소 원자로는 Z 또는 -CO- 기에 대해 α 위치인 -NH- 기를 구성하는 수소 원자를 들 수 있으며, 화학식 (a)∼(t), (v)∼(y), 및 (I)∼(VIID) 에서는 X 기가 아니라 -NH- 또는 다른 기호로서 표시된다.
용어 "직쇄"는 고리의 일부를 형성하는 공유 결합된 구성원, 즉, 원자들의 연속 비분지 연쇄를 의미한다. 직쇄, 및 그 직쇄가 일부를 형성하고 있는 고리는 치환될 수 있지만, 그 치환체들은 직쇄의 일부가 아니다.
용어 "Ki"는 ICE 와 같은 목표 효소의 활성을 억제하는데 있어서의 화합물의 효능의 척도를 언급한 것이다. Ki값이 작다는 것은 효능이 더욱 크다는 것을 의미한다. Ki값은 실험적으로 측정된 속도 데이터를 표준 효소 반응속도식에 산입시키므로써 유도된다. 참고 문헌[I.H. Segel,Enzyme Kinetics, 윌리-인터사이언스, 1975].
"최소화하다"라는 용어는 분자 또는 분자 복합체의 원자 입체형태를 체계적으로 변화시켜 원자 입체 형태의 부가적인 작은 교란이 분자 역학적 역장에 의해 측정했을 때 시스템의 총 에너지를 증가시키는 것을 언급한다. 최소화 및 분자 역학적 역장에 관해서는 컴퓨터언어 화학 기술 분야에 공지되어 있다[참고 문헌: U. Burkert 및 N.L. Allinger,Molecular Mechanics, ACS Monograph 177, 아메리칸 케미컬 소사이어티, 워싱턴 D.C. 1982, 59-78페이지].
본 명세서에 사용한 "변형 에너지"라는 용어는 화합물의 자유 배열 에너지와 그 화합물이 ICE에 결합되었을 때의 결합 배열 에너지 사이의 차이를 언급한 것이다. 변형 에너지는 다음과 같은 단계에 의해 측정될 수 있다: 분자가 ICE에 결합하는데 필요한 에너지를 갖고 있을 때 그 분자의 에너지를 평가한다. 이어서 그 에너지, 즉, 자유 배열 에너지를 극소화시키고 재평가한다. ICE에 대한 잠재적인 억제제의 결합에 대한 변형 에너지는 자유 배열 에너지와 결합 배열 에너지 사이의 차이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 억제제의 변형 에너지는 약 10 kcal/몰 이하이다.
본 명세서에 사용한 "환자"라는 용어는 동물, 특히 사람을 언급한 것이다.
"약학적 유효량"이란 용어는 환자에 있어 IL-1 매개 질환을 치료 또는 경감하는데 유효한 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 환자에 있어 IL-1 매개 질환을 예방하거나 실질적으로 감소시키는데 유효한 양을 언급한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체 또는 보조제를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 수용자에게 투여했을 때 (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물 또는 항-ICE 활성 대사물질 또는 그 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 그 에스테르의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 들 수 있다. 옥살산과 같은 그밖의 산은 그 자체로서는 약학적으로 허용될 수 없지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 허용 산 부가 염을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4알킬)4 +염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 "4가화"된 형태도 포함한다. 염기성 질소 원자는 당해 기술분야에 공지된 시약, 예를 들면 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트를 비롯한 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드를 비롯한 아르알킬 할라이드를 사용하여 4 가화시킬 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 상기 4 가화에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 ICE 억제제는 하나 이상의 "비대칭" 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 라세메이트, 라세미 혼합물, 단일의 입체 이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 이와 같은 화합물의 모든 이성체 형태도 본 발명에 포함된다. 각각의 입체이성질성 탄소 원자는 R 또는 S 배치일 수 있다. 본 명세서에 예시된 특정의 화합물 및 스카폴드은 특정한 입체화학 형태로서 나타내었지만, 임의의 주어진 카이랄 중심에서 상반되는 입체화학을 갖는 화합물과 스카폴드 또는 그 혼합물들도 포함된다.
본 발명의 ICE 억제제는 탄소, 질소 또는 다른 원자에서 다양한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 고리 구조를 포함할 수 있다. 그와 같은 고리 구조는 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 고리 구조는 0∼3 개의 치환체를 갖는 함유하는 것이 바람직하다. 다중 치환된 경우, 각각의 치환체는 치환체들의 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 한 임의의 다른 치환체로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명에 포함되는 치환체 및 변수들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것에 한한다. 본 명세서에서 "안정한" 이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조하고 포유류에게 투여하기에 충분한 안정성을 가진 화합물을 언급한 것이다. 통상, 이와 같은 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건하에서 1 주일 이상의 기간동안 안정하다.
본 발명이 보다 잘 이해되도록 하기와 같은 상세한 설명을 제시한다.
본 출원인은 하기와 같은 신규한 특징의 조합을 지닌 화합물은 ICE 억제제로서 놀라운 효과를 지닌다는 것을 발견하였다 :
(a) 제1 수소 결합 부분 및 제2 결합 부분 각각이 인터류킨-1β 전환 효소(ICE)의 여러 가지 주쇄 결합 원자로 수소 결합을 형성할 수 있고, 상기 주쇄 원자는 Aur-341의 카르보닐 산소, Arg-341의 아미드 -NH- 기, Ser-339의 카르보닐 산소 및 Ser-339의 아미드 -NH- 기로 구성된 군에서 선택되는 제1 수소 결합 부분 및 제2 결합 부분;
(b) ICE 억제제가 ICE에 결합될 때, 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분 각각이 ICE의 분리형 결합 포켓으로 결합될 수 있으며, 상기 결합 포켓은 P2 결합 포켓, P3 결합 포켓, P4 결합 포켓 및 P' 결합 포켓으로 구성된 군에서 선택되는 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분; 및
(c) 전기 음성 원자가 전기 음성 부분내의 동일 원자 또는 이웃하는 원자에 결합되고, ICE의 P1 결합 포켓내의 잔기로 하나이상의 수소 결합 또는 염 다리를 형성할 수 있는, 하나이상의 전기 음성 원자를 포함하는 전기 음성 부분을 포함한다.
ICE의 P2 결합 포켓과 결합하는 임의의 중간 소수성 부분은
a) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 7.1Å∼약 12.5Å이 되며,
b) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 아미드 질소사이의 거리가 약 6.0Å∼약 12Å이 되며,
c) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 3.7Å∼약 9.5Å이 되는 것이 바람직하다.
ICE의 P3 결합 포켓과 결합하는 임의의 중간 소수성 부분은
a) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 3.9Å∼약 9.5Å이 되며,
b) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 아미드 질소사이의 거리가 약 5.4Å∼약 11Å이 되며,
c) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 7.0Å∼약 13Å이 되는 것이 바람직하다.
ICE의 P4 결합 포켓과 결합하는 임의의 중간 소수성 부분은
a) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 4.5Å∼약 7.5Å이 되며,
b) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 아미드 질소사이의 거리가 약 5.5Å∼약 8.5Å이 되며,
c) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 8Å∼약 11Å이 되는 것이 바람직하다.
ICE의 P' 결합 포켓과 결합하는 임의의 중간 소수성 부분은
a) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 11Å∼약 16Å이 되며,
b) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Arg-341의 아미드 질소사이의 거리가 약 10Å∼약 15Å이 되며,
c) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심에서 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소사이의 거리가 약 8Å∼약 12Å이 되는 것이 바람직하다.
상기 모든 결합 조건은 본 발명의 화합물에 적합한 것이 더욱 바람직하다.
당업계의 숙련자에게는 본 발명의 억제제를 디자인하는데 여러가지 방법이 있다는 것을 숙지하고 있다. 상기와 동일한 수단을 사용하여 ICE 억제제로서 스크리닝하기 위한 후보 화합물을 선택할 수 있다. 상기 디자인 또는 선택은 결합 포켓을 채우는 다양한 부분을 선택함으로써 개시할 수 있다.
각각의 결합 포켓을 채우는 부분을 선택하는 여러 가지 방법이 있다. 이의 예로는 활성 부위의 물리적 모델 또는 컴퓨터 모델의 가시 검사 및 선택된 부분의 모델을 다양한 결합 포켓에 수동으로 도킹시키는 것이 있다. 당분야에 공지되어 있으며 구입가능한 모델링 스프트웨어를 사용할 수 있다. 이의 예로는 QUANTA[몰레큘라 시뮬레이션, 인코오포레이티드, 미국 매사츄세츠주 벌링턴, 1992], SYBYL[몰레큘라 모델링 소프트웨어, 트리포스 어쏘시에이츠, 인코오포레이티드, 미국 미주리주 세인트 루이스, 1992], AMBER[S.J. Weiner, P.A. Kollman, D.A. Case, U.C. Singh, C. Ghio, G. Alagona 및 P. Weiner,J. Am. Chem. Soc., vol. 106, 765∼784 페이지 (1984)] 또는 CHARMM[B.R. Brooks 및 R.E. Bruccoleri, B.D. Olafson,D.J. States, S. Swaminathan 및 M. Karplus,J. Comp. Chem., vol. 4, 187∼217 페이지 (1983)]이 있다. 상기 모델링 단계는 CHARMM 및 AMBER 와 같은 표준 분자 역학 역장을 사용한 에너지 최소화에 의해 이루어진다. 또한, 본 발명의 결합 포켓을 선택하는 방법을 보조하는 많은 더 세분화된 컴퓨터 프로그램이 있다. 이의 예로는 하기와 같다 :
1. GRID[Goodford, P.J. A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules.J. Med. Chem., 28, 849∼857 페이지(1985)]. GRID는 영국 옥스퍼드에 소재하는 옥스퍼드 유니버시티에서 구입가능하다.
2. MCSS[Miranker, A.; Karplus, M. Functionality Maps of Binding Sites : A Multiple Copy Simultaneous Search Method.Proteins : Structure, Function and Genetics, 11, 29∼34 페이지 (1991)]. MCSS는 미국 매사츄세츠주 벌링턴에 소재하는 몰레큘라 시뮬레이션즈에서 구입가능하다.
3. AUTODOCK[Goodsell, D.S.; Olsen, A.J. Automated Docking of Substrates to Proteins by Simmulated Annealing.PROTEINS : Structure, Function and Genetics, 8, 195∼202 페이지 (1990)]. AUTODOCK은 미국 캘리포니아주 라 졸라에 소재하는 스크립스 리서치 인스티튜트에서 구입가능하다.
4. DOCK[Kuntz, I.D.; Blaney, J.M.; Oatley, S.J.; Langridge, R.; Ferrin, T.E. A Geometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions.J. Mol. Biol., 161, 269∼288 페이지(1982)]. DOCK는 미국 캘리포니아주 샌프란시스코에소재하는 유니버시티 오브 캘리포니아에서 구입가능하다.
일단 적절한 결합 부분을 선택하면, 단일 억제제로 어셈블링시킬 수 있다. 상기 어셈블리는 다양한 부분을 중앙 스카폴드에 연결시켜 이루어질 수 있다. 상기 어셈블리 방법은, 예를 들면 가시 검사에 이어 수동 모델 빌딩, 다시 Quanta 또는 Sybyl 과 같은 소프트웨어에 의해 실시될 수 있다. 또한, 수많은 다른 프로그램을 사용하여 다양한 부분을 연결시키는 방법을 선택할 수 있다. 이들의 예로는 하기와 같다 :
1. CAVEAT[Bartlett P.A.; Shea, G.T.; Telfer, S.J.; Waterman, S. CAVEAT : A Program to Facilitate the Structure-Derived Design of Biologically Active Molecules. In "molecular Recognition in Chemical and Biological Problem," 스페셜 퍼블리케이션,Royal Chem. Soc., 78, 182∼196 (1989)]. CAVEAT은 미국 캘리포니아주 버클리에 소재하는 유니버시티 오브 캘리포니아에서 구입가능하다.
2. MACCS-3D와 같은 3D 데이터베이스 시스템 (MDL 인포메이션 시스템즈, 미국 캘리포니아주 샌 린드로 소재).이 영역은 최근 Martin[Martin, Y.C. 3D Database Searching in Drug Design,J. Med. Chem., 35, 2145∼2154 페이지 (1992)].
3. HOOK [미국 매사츄세츠주 벌링턴에 소재하는 몰레큘라 시뮬레이션에서 구입가능].
상기와 같은 억제제 화합물의 컴퓨터 보조 모델링 이외에, 본 발명의 억제제는 공 활성 부위 또는 공지된 억제제의 특정 부위를 부가로 포함하는 것을 사용하여 "다시" 구조화시킬 수 있다. 상기 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 이들의 예로는 하기와 같다 :
1. LUDI[Bohm, H.J. The Computer Program LUDI : A New Method for the De Novo Design of Enzyme Inhibitors.J. Comp. Aid. Molec. Design., 6, 61∼78 페이지 (1992)]. LUDI는 미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 바이오심 테크놀러지즈에서 구입가능하다.
2. LEGEND[Nishibata, Y., Itai, A.,Tetrahedron, 47, 8985 (1991)]. LEGEND는 미국 매사츄세츠주 벌링턴에 소재하는 몰레큘라 시뮬레이션즈에서 구입가능하다.
3. LeapFrog [미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 트리포스 어쏘시에이츠에서 구입가능하다].
모델링 약물에 흔히 사용되는 많은 기술을 사용할 수 있다[참고 문헌: Cohen, N.C.; Blaney, J.M.; Humblet, C.; Gund, P.; Barry, D.C, "Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry",J. Med. Chem., 33, 883∼894 페이지 (1990)]. 마찬가지로, 특정 약물 디자인 프로젝트에 응용될 수 있는 기술의 화학 참고 문헌에는 여러 가지 예들이 있다. 참고 문헌[Navia, M.A. 및 Murcko, M.A., "The Use of Structural Information in Drug Design",Current Opinions in Structural Biology, 2, 202∼210 페이지 (1992)]. 상기 특정 응용의 몇몇 예로는 하기와 같은 참고 문헌들이 있다. 참고 문헌[Baldwin, J.J. et al., "Thienothiopyran-2-sulfonamides : Novel Topically Active Carbonic AnhydraseInhibitors for the Treatment of Glaucoma",J. Med. Chem., 32, 2510∼2513 페이지 (1989); Appelt, K. et al., "Design of Enzyme Inhibitors Using Iterative Protein Crystallographic Analysis",J. Med. Chem., 34, 1925∼1934 페이지 (1991); 및 Ealick, S.E. et al., "Application of Crystallographic and Modeling Methods in the Design of Purine Nucleotide Phosphorylase Inhibitors",Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, 11540∼11544 페이지 (1991)].
본 발명 단계의 신규한 조합을 사용하면, 당업자들이 특정 화합물의 효소 억제 활성을 측정하기 위한 시간 낭비적이고 고가인 실험을 하지 않아도 된다. 또한, 상기 방법은 ICE 억제제 및 IL-1 매개 질환에 대한 치료 및 예방 제제의 합리적인 디자인을 촉진하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 억제제에 관한 것이다.
다양한 통상의 기술을 사용하여 상기 각각의 평가 뿐 아니라, ICE 억제 활성에 대한 후보 화합물을 스크리닝하는데 필수적인 평가를 실시할 수 있다. 일반적으로, 상기 기술은 주어진 부분의 위치 및 결합 근접, 결합된 억제제의 채워진 공간, 주어진 화합물의 결합 변형 에너지 및 정전기적 상호 작용 에너지를 결정하는 것을 포함한다. 상기 평가에 유용한 통상의 기술의 예로는 양자 역학, 분자 역학, 분자 동력학, 몬테 카를로 샘플링, 계통학적 조사 및 거리 기하학적 방법[G.R. Marshall,Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, 193 페이지, (1987)]이 있다. 상기 방법을 실시하는데 사용하기 위해 특정 컴퓨터 소프트웨어가 개발되어 왔다. 상기와 같은 용도를 위해 디자인된 프로그램의 예로는 Gaussian 92, 리버젼 E.2[M.J.Frisch, 미국 펜실베이니아주 피츠버그에 소재하는 가우샨 인코오포레이티드,ⓒ1993]; Amber, 버전 4.0[P.A. Kollman, 미국 샌프란시스코주에 소재하는 유니버시티 오브 캘리포니아,ⓒ1993]; QUANTA/CHARMM[미국 매사츄세츠주 벌링턴에 소재하는 몰레큘라 시뮬레이션즈, 인코오포레이티드,ⓒ1992]; Insight II/Discover[미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 바이오시슴 테크날러지즈 인코오포레이티드,ⓒ1992]이다. 상기 프로그램은 예를 들면, 실리콘 그래픽스 인디고 2 워크스테이션 또는 IBM RISC/6000 워크스테이션 모델 550을 사용하여 실행할 수 있다. 다른 하드웨어 시스템 또는 소프트웨어 패키지는 공지되어 있으며, 당업자에게는 이의 이용성이 자명하다.
본 발명에 의하면, 여러 가지 유형의 활성 ICE 억제제가 ICE 활성 부위의 다양한 결합 포켓과 유사한 방법으로 상호작용할 수 있다. 상기 중요한 그룹의 공간 배치는 약물 작용 발생단으로 자주 일컬어진다. 약물 작용 발생 작용단의 개념은 참고 문헌[D. Mayer, C.B. Naylor, I. Motoc 및 G.R. Marshall,J. Comp. Aided Molec. Designvol. 1, 3∼16 페이지 (1987); A. Hopfinger 및 B.J. Burke,Concepts and Applications of Molecular Similarity, M.A. Johnson 및 G.M. Maggiora 편저, 윌리 (1990)]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 ICE 억제제의 여러 가지 유형은 서로 다른 스카폴드 또는 코어 구조를 사용할 수 있지만, 상기 모든 코어는 활성 부위내에 위치하여 결합에대해 필수적인 특이성 상호 작용을 얻을 수 있다. 상기 화합물은 약물 작용 발생단, 즉, ICE의 활성 부위의 형태 및 특성에 대한 구조적 확인을 조화시킬 수 있는 능력에 대한 용어로서 정의된다.
본 발명의 한 구체예인 ICE 억제제는 하기 화학식 I∼ 화학식 VII로부터 선택된 스카폴드 중 하나에 공유 결합되는 제1 및 제2 수소 결합 부분, 제1 및 제2 중간 소수성 부분 및 전기 음성 부분을 포함한다 :
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N 이며;
Z는 CO 또는 SO2이며;
각각의 W1은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
각각의 W2은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3 내지 5 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
각각의 W3은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2 내지 4 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
각각의 W4은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1~2 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
각각의 W5은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 4 내지 6 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
r로 표시된 각각의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며;
H는 제1 수소 결합 부분이며, Z는 제2 수소 결합 부분이며, 각각의 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분 각각은 스카폴드에 공유결합되며, 전기 음성 부분은 상기 스카폴드에 공유 결합된다.
본 발명의 다른 구체예(A)인 ICE 억제제는 하기 화학식 α를 갖는 화합물이다 :
화학식 α
상기 식에서, X1은 CH 또는 N이며;
g는 0 또는 1이며;
각각의 J는 -H, -OH 및 -F로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단 제1 및 제2의 J가 C에 결합되고, 상기 제1의 J가 -OH 일 경우, 상기 제2의 J는 -H이며,
m은 0, 1 또는 2이며;
T는 -Ar3, -OH, -CF3, -CO-CO2H, -CO2H 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 대체물이며;
R1은 하기 화학식 (a)∼(t) 및 (v)로 구성된 군에서 선택되며, 임의의 고리는 Q1에 의한 임의의 탄소에서, R5에 의한 임의의 질소에서, =O, -OH, -CO2H 또는 할로겐에 의한 임의의 원자에서 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 임의의 포화 고리는 하나 또는 두 개의 결합에서 임의로 불포화될 수 있으며 :
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
화학식 e
화학식 f
화학식 g
화학식 h
화학식 i
화학식 j
화학식 k
화학식 l
화학식 m
화학식 n
화학식 o
화학식 p
화학식 q
화학식 r
화학식 s
화학식 t
화학식 v
;
R20은 하기 화학식 (aa1), (aa2), (aa3), (aa4), (aa5), (bb), (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (gga), (ggb) 및 (ggc)로 구성된 군에서 선택되며 :
화학식 aa1
화학식 aa2
화학식 aa3
화학식 aa4
화학식 aa5
화학식 bb
화학식 cc
화학식 dd
화학식 ee
화학식 ff
화학식 gg
화학식 gga
화학식 ggb
화학식 ggc
;
각각의 고리 C는 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R3는 -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13또는이며;
각각의 R4은 -H, -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R6및 R7은 함께 -O-, -S- 또는 -NH-를 포함하는 포화 4∼8 원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 또는 R7은 -H이며, R6가 -H, -Ar1,-R9또는 -(CH2)1,2,3-T1-R9이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며, 하나 또는 두 개의 Ar1로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 일킬 기이며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R13은 -Ar2및 -R4로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬 또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이며;
각각의 Ar2은 하기 화학식 (hh)∼(kk) 에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1에 의해 임의로 치환될 수 있으며 :
화학식 hh
화학식 ii
화학식 jj
화학식 kk
Ar3은 페닐 고리, 5-원 헤테로방향족 고리 및, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 1∼3 개의 이종 원자 기를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리로 구성된 군에서 선택되고, 임의로 =O, -OH, 할로겐, 퍼플루오로 C1-C3알킬 또는 -CO2H로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이며;
각각의 Q1은 -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
단, -Ar1이 하나이상의 부가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기부가의 -Ar1은 Q1으로 치환되지 않으며;
각각의 X는 =N- 및 =CH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X2는 -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X3는 -CH2-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X4는 -CH2- 및 -NH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X5는및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
X6는 -CH- 또는 N이며, 단, X6가 표시(o)된 R1기에서 N이며, X5가 CH이며, X2가 CH2이면, 표시(o)된 R1기의 고리는 Q1으로 치환되거나 또는 벤조 융합되어야 하며;
각각의 Y는 -O- 및 -S-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 CO 또는 SO2이며;
각각의 a는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 c는 독립적으로 1 또는 2이며;
각각의 d는 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
각각의 e는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 이다.
본 발명의 또다른 구체예(B)인 ICE 억제제는 하기 화학식 α를 갖는 화합물이다 :
화학식 α
X1은 -CH이며;
g는 0 또는 1이며;
각각의 J는 -H, -OH 및 -F로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단 제1 및 제2의 J가 C에 결합되고, 상기 제1의 J가 -OH 일 경우, 상기 제2의 J는 -H이며;
m은 0, 1 또는 2이며;
T는 -OH, -CO-CO2H, -CO2H 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 대체물이며;
R1은 하기 화학식 (a)∼(t) 및 (v)∼(y)로 구성된 군에서 선택되며, 임의의 고리는 Q1에 의한 임의의 탄소에서, R5에 의한 임의의 질소에서, =O, -OH, -CO2H 또는 할로겐에 의한 임의의 원자에서 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 임의의 포화 고리는 하나 또는 두 개의 결합에서 임의로 불포화될 수 있으며 :
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
화학식 e
화학식 f
화학식 g
화학식 h
화학식 i
화학식 j
화학식 k
화학식 l
화학식 m
화학식 n
화학식 o
화학식 p
화학식 q
화학식 r
화학식 s
화학식 t
화학식 v
화학식 w
화학식 x
화학식 y
;
R20은 하기 화학식 (aa1), (aa2), (aa3), (aa4), (aa5), (bb), (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (gga), (ggb) 및 (ggc)로 구성된 군에서 선택되며 :
화학식 aa1
화학식 aa2
화학식 aa3
화학식 aa4
화학식 aa5
화학식 bb
화학식 cc
화학식 dd
화학식 ee
화학식 ff
화학식 gg
화학식 gga
화학식 ggb
화학식 ggc
;
각각의 고리 C는 벤조, 피리도, 티에노, 피롤로, 푸라노, 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이소옥사졸로, 피리미도, 이미다졸로, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R3는 -CN, -CH=CH-R9, -CH=N-O-R9, -(CH2)1-3-T1-R9, -CJ2-R9, -CO-R13또는이며;
각각의 R4은 -H, -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2-, -SO2-NH2-, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R6및 R7은 함께 -O-, -S- 또는 -NH-를 포함하는 포화 4∼8 원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나 또는 R7은 -H이며, R6가 -H, -Ar1, -R9또는 -(CH2)1,2,3-T1-R9또는 α-아미노 산 측쇄 잔기이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나 또는 두 개의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R13은 -Ar2, -R4및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이며;
각각의 Ar2은 하기 화학식 (hh)∼(kk) 에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며 :
화학식 hh
화학식 ii
화학식 jj
화학식 kk
;
각각의 Q1은 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단, -Ar1이 하나이상의 부가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기 부가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않으며;
각각의 X는 =N- 및 =CH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X2는 -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X3는 -CH2-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X4는 -CH2- 및 -NH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X5는및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
X6는 -CH- 또는 N이며,
단, X6가 (o)로 표시된 R1기내의 N 이고, X5는 CH 이고, X2는 CH2일 경우, (o)로 표시된 R1기의 고리는 Q1으로 치환되거나 벤조 융합되어야 하며;
각각의 Y는 -O-, -S- 및 -NH로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 CO 또는 SO2이며;
각각의 a는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 c는 독립적으로 1 또는 2이며;
각각의 d는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 e는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
단, R1이 (f)이고, R6가 α-아미노산 측쇄 잔기이며, R7은 -H 일 경우, 화학식 (aa1) 및 (aa2)는 Q1으로 치환되어야 하며;
R1이 (o)이며, g는 0이며, J는 -H이며, m은 1이며, R6는 α-아미노산 측쇄 잔기이며, R7은 -H이며, X2는 -CH2-이며, X5는이며, X6는이며, R3은또는 -CO-R13이며, R13이 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1, -CH2-S-Ar1또는 -R4(이때, -R4가 -H 임)인 경우, R1(o) 기의 고리는 Q1으로 치환되거나 또는 벤조 융합되어야 하며;
단, R1이 (w)이며, g는 0이며, J는 -H이며, m은 1이며, T는 -CO2H 또는 -CO-NH-OH이며, X2는 O이며, R5는 벤질옥시카르보닐이며, 고리 C는 벤조일 경우, R3는 -CO-R13가 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-클로로- 또는 3-트리플루오로메틸피라졸-5-일이거나, 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐이다.
구체예 A 및 B에 대한 R1기의 바람직한 형태(a)는 하기 화학식 (a1) 및 (a2) 이다 :
화학식 a1
화학식 a2
R1기의 바람직한 형태(b)는 하기 화학식 (b1)∼(b3) 이다 :
화학식 b1
화학식 b2
화학식 b3
R1기의 바람직한 형태(c)는 하기 화학식 (c1) 및 (c2) 이다 :
화학식 c1
화학식 c2
단, R1이 화학식 (c1) 이고, g는 0이며, J는 -H이며, m은 1이며, T는 -CO2H이며, X는 N이며, R5는 벤질옥시카르보닐이며; R6는 -H 일 경우, R3는 -CO-R13이 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이며 Ar1은 클로로치환된 1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일이거나 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이며 Ar1이 2,6-디클로로페닐이며, 스카폴드 고리의 2-위치는 p-플루오로페닐로 치환된다.
R1기의 바람직한 형태(d)는 하기 화학식 (d1)∼(d4) 이다 :
화학식 d1
화학식 d2
화학식 d3
화학식 d4
R1기의 바람직한 형태(e)는 하기 화학식 (e1)∼(e9) 이다 :
화학식 e1
화학식 e2
화학식 e3
화학식 e4
화학식 e5
화학식 e6
화학식 e7
이는 임의로 벤조 융합됨
화학식 e8
화학식 e9
이때, R1이 화학식 (e4)일 경우, g는 0이며; J는 -H이며; m은 1이며; T는 -CO2H이며, R5는 벤질옥시카르보닐이며; c는 1 일 경우,
R3는 -CO-R13이 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이며 Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일(이때 상기 페닐은 염소 원자로 임의로 치환됨)이거나 또는, R13은 -CH2-O-CO-Ar1이며 Ar1은 2,6-디클로로페닐이며, 스카폴드 고리의 2-위치는 p-플루오로페닐로 치환되며;
R1이 화학식 (e7)이며; g는 0이며; J는 -H이며; m은 1이며; T는 -CO2H 또는 -CO-NH-OH이며, R5는 아미노산 측쇄 잔기의 N 원자에 대한 보호기이며, 각각의 c는 1일 경우, R3는 -CO-R13이 아니며, 이때, R13이 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1또는 -CH2-S-Ar1이다.
R1기의 바람직한 형태(g)는 하기 화학식 (g1) 및 (g2) 이다 :
화학식 g1
화학식 g2
R1기의 바람직한 형태(h)는 하기 화학식 (h1)∼(h3) 이다 :
화학식 h1
화학식 h2
화학식 h3
R1기의 바람직한 형태(i)는 하기 화학식 (i1)∼(i4) 이다 :
화학식 i1
화학식 i2
화학식 i3
화학식 i4
R1기의 바람직한 형태(j)는 하기 화학식 (j1)∼(j4) 이다 :
화학식 j1
화학식 j2
화학식 j3
화학식 j4
R1기의 바람직한 형태(k)는 하기 화학식 (k1)∼(k5) 이다 :
화학식 k1
화학식 k2
화학식 k3
화학식 k4
화학식 k5
R1기의 바람직한 형태(ℓ)는 하기 화학식 (ℓ1)∼(ℓ5) 이다 :
화학식 ℓ1
화학식 ℓ2
화학식 ℓ3
화학식 ℓ4
화학식 ℓ5
R1기의 바람직한 형태(m)는 하기 화학식 (m1)∼(m6) 이다 :
화학식 m1
화학식 m2
화학식 m3
화학식 m4
화학식 m5
화학식 m6
R1기의 바람직한 형태(n)는 하기 화학식 (n1)∼(n6) 이다 :
화학식 n1
화학식 n2
화학식 n3
화학식 n4
화학식 n5
화학식 n6
R1기의 바람직한 형태(o)는 하기 화학식 (o1)∼(o5) 이다 :
화학식 o1
화학식 o2
화학식 o3
화학식 o4
화학식 o5
구체예 B의 R1기의 바람직한 형태(o)는 하기 화학식 (o6) 이다 :
화학식 o6
상기 식에서, X2는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NH- 이다.
구체예 A 및 B에 대한 바람직한 형태(p)는 하기 화학식 (p1)∼(p5) 이다:
화학식 p1
화학식 p2
화학식 p3
화학식 p4
화학식 p5
R1기의 바람직한 형태(q)는 하기 화학식 (q1)∼(q6) 이다 :
화학식 q1
화학식 q2
화학식 q3
화학식 q4
화학식 q5
화학식 q6
R1기의 바람직한 형태(r)는 하기 화학식 (r1)∼(r7) 이다 :
화학식 r1
화학식 r2
화학식 r3
화학식 r4
화학식 r5
화학식 r6
화학식 r7
R1기의 바람직한 형태(s)는 하기 화학식 (s1)∼(s4) 이다 :
화학식 s1
화학식 s2
화학식 s3
화학식 s4
R1기의 바람직한 형태(t)는 하기 화학식 (t1)∼(t5) 이다 :
화학식 t1
화학식 t2
화학식 t3
화학식 t4
화학식 t5
R1기의 바람직한 형태(v)는 하기 화학식 (v1)∼(v4) 이다 :
화학식 v1
화학식 v2
화학식 v3
화학식 v4
구체예 B의 R1기의 바람직한 형태(w)는 하기 화학식 (w1) 이다 :
화학식 w1
상기 식에서, X2는 -O-, -S-, -SO2- 또는 -NH- 이다.
본 발명의 구체예 A 및 B의 바람직한 화합물은 화학식 α의 화합물이며, X1는 CH이며, g는 O이며, J는 -H이며, m은 0 또는 1이며, T는 -Ar3, -CO-CO2H, -CO2H 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 치환물이거나,
또는 m은 1 또는 2이며, T 는 -OH, -CF3또는 -CO2H이며;
더욱 바람직하게는 m은 1이며, T 는 -CO2H이며;
R1은 하기 화학식 (c)∼(g), (r)이며 :
화학식 c
화학식 d
화학식 e
화학식 f
화학식 g
화학식 r
R20은 하기 화학식 (aa1), (aa2), (aa3) 또는 (dd)이며 :
화학식 aa1
화학식 aa2
화학식 aa3
화학식 dd
고리 C는 벤조이며;
R3는 -CO-R13또는이며;
가장 바람직하게, R3는 1) -CO-Ar2, 2) -CO-R9(이때, R9은 두 개의 Ar1또는 Ar1기로 자체 치환된 하나의 Ar1으로 치환된 C3-C6알킬기, -C1-C2-Ar1, -Cl, -CH3또는 -CF3), 또는 3) -(CH2)1,2-T1-R9(이때, T1은 -O- 또는 -S-이며, R9은 두 개의 Ar1또는 Ar1기로 자체 치환된 하나의 Ar1으로 치환된 C1-C2알킬, C1-C2-Ar1, -Cl, -CH3또는 -CF3임)이며;
R4는 -H 또는 -R9,이며;
T1은 -O-, -S-, -CO-, -O-CO- 또는 -SO2-이며;
R1이 (a), (b), (k) 또는 (m) 일 경우, R5는 -Ar1또는 C1-C4-Ar1인 것이 바람직하며;
R1이 (c), (e), (f), (o) 또는 (r) 일 경우, R5는 -SO2-Ar1, -SO2-R9또는 -CO-C1-C4-Ar1인 것이 바람직하며;
R7은 -H이며 R6는 C1-C4-Ar1이며;
R10은 -H 또는 C1-C3직쇄 또는 분지쇄 알킬이며;
R13은 -Ar2이며;
Ar1은 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 2-인다닐 또는 인돌릴이며;
Ar2는 -Ar1으로 바람직하게 치환되거나 또는 -C1-C4-Ar1이며;
Ar3은 페닐, 티오펜, 티아졸, 피리딘 또는 옥사졸이며;
Q1은 -R9또는 -(CH2)1,2-T1-(CH2)1,3-Ar1이며, 이때, T1-은 -O- 또는 -S-이다.
CIP 출원과 관련하여, 본 출원인은 하기 화학식 α을 이용한 본 발명의 화합물의 구체예 B의 화합물을 선호하며, 이때, X1은 -CH이며, g는 0이며, J는 -H이며, m은 0 또는 1이며, T는 -CO-CO2H 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 치환물이거나 또는 m은 1이며 T는 -CO2H이며;
R1은 하기 화학식 (a)∼(h), (o), (r), (w)로 구성된 군에서 선택되며, 임의의 고리는 Q1에 의한 임의의 탄소에서, R5에 의한 임의의 질소에서, =O, -OH, -CO2H 또는 할로겐에 의한 임의의 원자에서 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, (e)는 임의로 벤조 융합되며 :
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 e
화학식 f
화학식 g
화학식 h
화학식 o
화학식 r
화학식 w
R20은 하기 화학식 (aa1) 또는 (aa2) (이때, C는 1임)이며 :
화학식 aa1
화학식 aa2
고리 C는 -C1-C3알킬, -O-C1-C3알킬, -Cl, -F 또는 -CF3로 임의로 치환된 벤조이며;
R3는 -CO-R13또는이며;
더욱 바람직하게, R3는 1) -CO-Ar2, 2) -CO-R9(이때, R9은 Ar1으로 치환된 C1-C5알킬임) 또는 3) -CH2-T1-R9(이때, T1은 -O- 또는 -S-이며, R9은 하나의 Ar1기로 치환된 C1-C2알킬임)이며;
R4는 -H 또는 -R9이며;
T1은 -O-, -S-, -CO-, -O-CO- 또는 -SO2-이며;
R1이 (a) 또는 (b) 일 경우, R5는 -H 인 것이 바람직하며;
R1이 (c), (e), (f), (o), (r), (w), (x) 또는 (y) 일 경우, R5는 -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -CO-NH2, -CO-NH-Ar1, -CO-R9,-CO-O-R9,-SO2-R9또는 -CO-NH-R9인 것이 바람직하며;
R7은 -H이며 R6는 -H, -R9또는 -Ar1이며;
R9은 =O로 임의로 치환되며 -Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
R10은 -H 또는 C1-C3직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
R13은 -H, -R9, -Ar2또는 -CH2-T1-R9이며;
-Ar2가 화학식 (hh)인 경우 및 화학식 (hh)가 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH-C1-C6알킬, -N-(C1-C6알킬)2, -S-C1-C6알킬, -Cl, -F, -CF3또는로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환된 경우가 더욱 바람직하며;
Ar1은 -O-C1-C3알킬, -NH-C1-C3알킬, -N-(C1-C3알킬)2, -Cl, -F, -CF3, -C1-C3알킬 또는로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 벤조티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 2-인다닐 또는 인돌릴이며;
Ar2는 하기 화학식 (ii), (jj) 또는 (kk) 인 것이 바람직하며 :
화학식 ii
화학식 jj
화학식 kk
각각의 X는 =N- 및 =CH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X2는 -O-, -CH2-, -NH-, -S-, -SO- 및 -SO2-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 X5는및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
X6는또는이며,
Z는 C=O이며;
단, R1이 (f)이고, R6가 α-아미노산 측쇄 잔기이며, R7은 -H 일 경우, 화학식 (aa1) 및 (aa2)는 Q1으로 치환되어야 하며;
R1이 (o)이며, g는 0이며, J는 -H이며, m은 1이며, R6는 α-아미노산 측쇄 잔기이며, R7은 -H이며, X2는 -CH2-이며, X5는이며, X6는이며, R3은또는 -CO-R13이며, 이때, R13이 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1, -CH2-S-Ar1또는 -R4(이때, -R4가 -H임)인 경우, R1(o) 기의 고리는 Q1으로 치환되거나 또는 벤조 융합되어야 하며;
R1이 (w)이며, g는 0이며, J는 -H이며, m은 1이며, T는 -CO2H이며, X2는 O이며, R5는 벤질옥시카르보닐이며, 고리 C는 벤조일 경우, R3는 -CO-R13가 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일이거나(이때, 상기 페닐은 염소 원자로 임의로 치환됨) 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐이다.
R13의 바람직한 형태는 -CH2-O-R9이며, 이때, R9은 =O로 임의로 치환되며 Ar1으로 임의로 치환되는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
R13의 다른 바람직한 형태는 CH2-S-R9이며, 이때, R9은 Ar1으로 임의로 치환되는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
R13의 또다른 바람직한 형태는 CH2-O-R9이며, 이때, R9은 Ar1으로 임의로 치환되는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
R13의 기타 바람직한 형태는 H 이다.
R1기의 더욱 바람직한 형태(a)는 Q1으로 임의로 치환된 하기 화학식 a2이며 :
화학식 a2
상기 식에서, R5는 -H 이고; R7은 -H 이고; Z은 C=O이며;
R1기의 더욱 바람직한 형태(b)는 Q1으로 임의로 치환된 하기 화학식 b이며:
화학식 b
상기 식에서, R5는 -H 이고; R7은 -H 이고; Z은 C=O이며;
R1기의 더욱 바람직한 형태(c)는 하기 화학식 c1 및 c2이며 :
화학식 c1
화학식 c2
단, R1이 (c1)이며; g는 0이며; J는 -H이며; m은 1이며; T는 -CO2H이며; X는 N이며; R5는 벤질옥시카르보닐이며; R6는 -H 일 경우, R3은 -CO-R13이 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일(이때, 상기 페닐은 염소 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐이며, 스카폴드 고리의 2-위치가 p-플루오로페닐로 치환된다.
R1기의 더욱 바람직한 형태(e)는 하기 화학식 e1, e2, e4 및 e7이며 :
화학식 e1
화학식 e2
여기서, c는 2 임.
화학식 e4
화학식 e7
임의로 벤조 융합되며,
여기서 c는 1 또는 2이며,
단, R1이 (e4)이며; g는 0이며; J는 -H이며; m은 1이며; T는 -CO2H이며; R5는 벤질옥시카르보닐이며; c는 1 일 경우, R3은 -CO-R13이 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-Ar1이고, Ar1은 1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일(이때, 페닐이 염소 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R13은 -CH2-O-CO-Ar1이고, Ar1은 2,6-디클로로페닐이며, 스카폴드 고리의 2-위치가 p-플루오로페닐로 치환되며;
또한, R1이 (e7)이며; g는 0이며; J는 -H이며; m은 1이며; T는 -CO2H, -CO-NH-OH 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 치환물이며; R5는 α-아미노산 측쇄 잔기의 N 원자에 대한 보호기이며, 각각의 c는 1 일 경우, R3은 -CO-R13이 아니며, 이때, R13은 -CH2-O-CO-Ar1, -CH2-S-CO-Ar1, -CH2-O-Ar1및 -CH2-S-Ar1이다.
R1기의 더욱 바람직한 형태(f)는 하기 화학식 f1이며 :
화학식 f1
R1기의 더욱 바람직한 형태(g)는 하기 화학식 g2이며 :
화학식 g2
상기 식에서, R20은 Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화학식 (aa1)이며; Z는 C=O이며;
R1기의 더욱 바람직한 형태(h)는 하기 화학식 h이며 :
화학식 h
상기 식에서, R20은 Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 화학식 (aa1)이며; Z는 C=O이며;
R1기의 더욱 바람직한 형태(o)는 하기 화학식 o1(이때, d는 1 또는 2 임) 또는 o6이며 :
화학식 o1
화학식 o6
R1기의 더욱 바람직한 형태(r)는 Q1으로 임의로 치환된 하기 화학식 r5, r4 및 r3이며 :
화학식 r3
화학식 r4
화학식 r5
R1기의 더욱 바람직한 형태(w)는 하기 화학식 w1이며 :
화학식 w1
상기 식에서, X2는 -NH-, -S-, -O- 또는 -SO2-이며, X2가 -N- 일 경우, X2에서 R5또는 Q1으로 임의로 치환되며;
고리 C는 R1이 하기 화학식 a2 일 경우, -C1-C3알킬, -O-C1-C3알킬, -Cl, -F 또는 -CF3로 치환된 벤조이다:
화학식 a2
본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예로는 하기 화학식 20d 및 142를 갖는 화합물이다 :
화학식 20d
화학식 142
본 발명의 구체예 B의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식 c2 인 화학식 α을 갖는 화합물이다.
화학식 c2
상기 구체예의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 54a, 54b, 54 g, 54j, 54k, 57b, 88, 90, 91, 125a, 126, 127, 128, 129, 130 및 131을 갖는 화합물이다 :
화학식 54a
화학식 54b
화학식 54 g
화학식 54j
화학식 54k
화학식 57b
화학식 88
화학식 90
화학식 91
화학식 125a
화학식 126
화학식 127
화학식 128
화학식 129
화학식 130
화학식 131
R1이 하기 화학식 e인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 132a, 132b, 133, 140 및 141 등이 있다 :
화학식 e
화학식 132a
화학식 132b
화학식 133
화학식 140
화학식 141
본 발명의 구체예 B의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식 e1 또는 e2(이들 식에서, C는 2임)이며, m이 1이며, T는 -CO2H이며, R3는 -CO-R13인 화학식 α을 갖는 화합물이다:
화학식 e1
화학식 e2
상기 구체예의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 47a, 47b, 125b, 135a, 135b, 136, 137, 138 및 139를 갖는 화합물이다 :
화학식 47a
화학식 47b
화학식 125b
화학식 135a
화학식 135b
화학식 136
화학식 137
화학식 138
화학식 139
R1이 하기 화학식 f1인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 g2 인 하기 화학식 86, 87, 158 및 160를 갖는 화합물이다 :
화학식 f1
화학식 86
화학식 87
화학식 158
화학식 160
R1이 g2인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 21d, 21e, 21f, 22e 및 157를 갖는 화합물이다 :
화학식 g2
화학식 21d
화학식 21e
화학식 21f
화학식 22e
화학식 157
R1이 하기 화학식 o인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 화합물이다 :
화학식 o
화학식 92
본 발명의 구체예 B의 바람직한 화합물은 R1이 하기 화학식 o6(X2는 -NH-임)이며, m이 1이며, T는 -CO2H이며, R3는 -CO-R13인 화학식 α을 갖는 화합물이다.
화학식 o6
상기 구체예의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 114a, 114b, 115 및 121를 갖는 화합물이다 :
화학식 114a
화학식 114b
화학식 115
화학식 121
R1이 Q1으로 임의로 치환된 하기 화학식 r5, r4 또는 r3인 본 발명의 구체예 B의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 98, 102a, 102b 및 102c를 갖는 화합물이다 :
화학식 r3
화학식 r4
화학식 r5
화학식 98
화학식 102a
화학식 102b
화학식 102c
R1이 w1인 경우, 본 발명의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 106a, 106b, 106c, 108a, 108b 및 108c를 갖는 화합물이다 :
화학식 w1
화학식 106a
화학식 106b
화학식 106c
화학식 108a
화학식 108b
화학식 108c
본 발명의 다른 구체예(C)의 ICE 억제제는 하기 화학식 σ로 표현되는 화합물이다 :
화학식 σ
상기 식에서, 고리는 하나이상, 바람직하게는 0, 1 또는 2 개의 R 기로 임의로 치환되며;
R1은 R5-(A)p- 이고;
R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,,,및이며;
각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Y는 -O-, -S- 또는 -NH이며;
R은 -H, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S-C1-C6알킬, -C1-C6알킬 또는 -Q2이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-,-NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이며;
각각의 Q1은 -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단, -Ar1이 하나이상의 부가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기 부가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않는다.
본 발명의 구체예 C의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 (Q), (R), (S), (T) 및 (V)로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다 :
화학식 Q
화학식 R
화학식 S
화학식 T
화학식 V
또한, 본 발명의 구체예 C의 바람직한 화합물은 각각의 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예(D)의 ICE 억제제는 하기 화학식 π로 표현되는 화합물이다 :
화학식 π
상기 식에서, R1은 R5-(A)p- 이고;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,,,및이며;
각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CH, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,, -R9또는 -T1-R9으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이다.
본 발명의 구체예(D)의 바람직한 화합물은 R9이 Ar1으로 치환된 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬(이때, Ar1은 페닐임)인 화합물이다.
본 발명의 구체예(D)의 바람직한 화합물의 비제한적인 예는 하기 화학식 W∼Z 및 89를 갖는 화합물이다 :
화학식 W
화학식 X
화학식 Y
화학식 Z
화학식 89
또한, 본 발명의 구체예 D의 바람직한 화합물은 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예(E)의 ICE 억제제는 하기 화학식 (ν)로 표현되는 인 화합물이다 :
화학식 ν
m은 0, 1 또는 2이며;
T는 -CO2H 또는 -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 치환물이며;
R3는 -CN, -CO-R13또는이며;
R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,,,및이며;
각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
p는 2 또는 3이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R13은 H, R9, Ar2및 CH2-T1-R9으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭기이며;
각각의 Ar2은 하기 화학식 (hh)∼(kk)에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며 :
화학식 hh
화학식 ii
화학식 jj
화학식 kk
각각의 Q1은 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단, -Ar1이 하나이상의 부가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기 부가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예(E)의 바람직한 화합물의 비제한적인 화합물은 하기 화학식 (I), (K), (85), (156), (159), (161) 및 (162) 이다 :
화학식 I
화학식 K
화학식 85
화학식 156
화학식 159
화학식 161
화학식 162
또한, 본 발명의 구체예 E의 바람직한 화합물은 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예(F)의 ICE 억제제는 하기 화학식 (δ)로 표현되는 화합물이다 :
화학식 δ
R1은 R5-(A)p- 이고;
R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9,,,및이며;
각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S- 및 -SO-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ar1은 6, 10, 12 또는 14 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-,-S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종 원자 기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭 기이며;
각각의 Ar2은 하기 화학식 (ii)∼(kk) 에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며 :
화학식 ii
화학식 jj
화학식 kk
각각의 Q1은 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서독립적으로 선택되며;
각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단, -Ar1이 하나이상의 부가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기 부가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않으며;
각각의 X는 =N- 및 =CH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Y는 -O-, -S- 및 -NH로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 구체예(F)의 바람직한 화합물의 비제한적인 화합물은 하기 화학식 (144)∼(155) 및 (163)의 화합물이다 :
화학식 144
화학식 145
화학식 146
화학식 147
화학식 148
화학식 149
화학식 150
화학식 151
화학식 152
화학식 153
화학식 154
화학식 155
화학식 163
또한, 본 발명의 구체예 F의 바람직한 화합물은 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 분자량이 약 700 달톤이하가 바람직하며, 약 400∼600 달톤인 것이 더욱 바람직하다. 상기 바람직한 화합물은 경구 투여시에 환자의 혈류에 의해 용이하게 흡수될 수 있다. 상기 경구 이용성으로 인해서 상기 화합물은 IL-1 매개 질환에 대한 경구 투여 치료 및 예방에 우수한 제제가 된다.
본 발명의 ICE 억제제는 통상의 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 이롭게, 상기 화합물은 구입이 용이한 출발 물질로 용이하게 합성된다.
본 발명의 화합물은 공지된 ICE 억제제중의 가장 용이하게 합성된다. 이미 개시된 ICE 억제제는 4개 이상의 카이랄 중심을 포함하며, 다양한 펩티드 결합을 포함한다. 본 발명의 화합물을 합성하는 상대적인 용이성은 상기 화합물의 대량 생산에서 커다란 잊점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 용매, pH 및 기타 사항의 선택을 포함한 조건에 따라 다양한 평형 형태로 존재할 수 있다는 것을 명심해야 한다. 상기 화합물의 모든 형태는 본 발명에 특별히 포함된다. 특히, 본 발명의 많은 화합물, 특히, R3의 알데히드 또는 케톤 기를, T의 카르복실산 기를 포함하는 화합물은 하기 기재된 반응식 1에 도시된 바와 같이, 헤미-케탈 (또는 헤미-아세탈) 또는 수화물 형태를 취할 수 있다 :
반응식 1
또한, 당업자에게 공지된 용매 및 기타 조건의 선택에 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 2 와 같이 아실옥시 케탈, 아실옥시 아세탈, 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수 있다 :
반응식 2
또한, 본 발명의 화합물의 평형 형태는 호변 이성체 형태를 포함할 수 있다.상기 화합물의 모든 형태는 본 발명에 특별히 포함된다.
본 발명의 화합물은 적절한 관능성에 의해 개질되어 선택적 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 상기 개질은 당 분야에 공지되어 있으며, 이의 예로는 소정의 생물학적 시스템(예, 혈류계, 임파계, 중추 신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키며, 경구 이용성을 증가시키며, 주사 투여를 가능케하는 용해도를 증가시키며, 대사를 변경시키며, 분비율을 변경시키는 것을 포함한다. 또한, 상기 화합물은 약물 전구체 형태로 변경되어 소정 화합물이 환자의 신체내에서 생성되어 약물 전구체상에서 대사 작용 또는 기타 생화학적 작용을 갖게 된다. 약물 전구체의 예로는 케톤 또는 알데히드 기를 포함하는, 특히 본 발명의 화합물의 R3기에서 형성되는 화합물의 케탈, 아세탈, 옥심 및 히드라존 형태가 있다.
본 발명의 화합물은 ICE에 대해 우수한 리간드이다. 따라서, 상기 화합물은 전구체 IL-1β를 성숙한 IL-1β로 전환시키는 IL-1 매개 질환의 목표화 및 억제가 가능하며, 그리고 나서는 염증성 질환, 자가면역 질환 및 신경 변성 질환에 상기 단백질이 최종 활성을 갖게 된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 ICE를 억제시킴으로써 전구체 IL-1β가 성숙한 IL-1β로 전환되는 것을 억제할 수 있다. ICE는 성숙한 IL-1의 생성에 필수적이기 때문에, 상기 효소의 억제는 성숙한 IL-1의 생성을 억제시킴으로써 IL-1 매개 생리학적 효과 및 증상, 예컨대, 염증을 차단한다. 그리하여, IL-1β 전구체 활성을 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 IL-1 억제제로서 효과적으로 작용하게 된다.
본 발명의 화합물은 IL-1에 의해 매개되는 질환의 치료에 대한 통상의 방법으로 사용될 수 있다. 상기 치료 방법, 이의 사용량 및 요구사항들은 통상의 방법 및 기술로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 방법으로 및 상기 질환의 고통을 경감하는데 효과적인 함량으로 IL-1 매개 질환으로 고생하는 환자에게 투여하기 위한 약학적 허용 보조제와 함께 조합될 수 있다.
경우에 따라 본 발명의 화합물은 조성물로 사용될 수 있고, 장시간에 걸쳐 IL-1 매개 질환에 대하여 개개인을 보호 및 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 약학적 조성물에서 ICE 억제제의 종래의 사용과 일관된 방식으로 조성물에서 단독으로 사용하거나 또는 본 발명의 화합물과 상이한 화합물과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 백신에 통상 사용된 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 결합하여 사용될 수 있고, 예방적 유효량으로 투여하여 장기간에 걸쳐 IL-1 매개 질환에 대하여 개개인을 보호한다.
본 발명의 화합물은 다른 ICE 억제제와 함께 동시-투여되어 각종 IL-1 매개 질환에 대한 치료 또는 예방의 효과를 증가시킨다.
그 외에도, 본 발명의 화합물은 종래의 항염증제 또는 기질 금속단백분해 효소 억제제, 리폭시게나제 억제제 및 IL-1β 이외의 시토킨의 길항 물질과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역조절 물질(예, 브로피리민, 항-인체 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카르바메이트, 종양 괴사 요인, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로스타글란딘과 함께 조합 투여되어 감염증과 같은 IL-1 매개 질환 증상을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 약제와 함께 결합 치료로 투여하는 경우에, 이들은 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 경우에 따라서, 본 발명에 따른 약학적 또는 예방학적 조성물은 본 발명의 ICE 억제제와 다른 치료 또는 예방제와의 배합물로 이루어질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 임의의 화합물, 및 이의 약학적 허용염과 약학적 허용 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 약학적 허용 담체, 보조제 및 부형제에는 이온 교환제, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예, 인체 혈청 알부민), 완충 물질(예, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염류 또는 전해질, 예컨대, 황산 프로타민, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 패트가 포함되지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강내, 협측 , 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여법이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 종래의 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"란 용어에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 병소내 및 두 개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
약학적 조성물은 멸균 주사 제제, 예컨대 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 당 분야에서 공지된 기술에 따라 적당한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 조제할 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성 경구-허용 희석제 또는 용매에 용해된 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에 용해된 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 그 외에도, 멸균의 비휘발성 오일을 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용할 수 있다. 상기 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 비휘발성 혼합 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이들의 글리세리드 유도체들은 주사용 제제, 천연의 약학적 허용 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히, 이들의 폴리옥시에틸화 변형물로서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대, Ph. Helv 또는 유사한 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액(단, 이들로 국한되지 않음)을 비롯한 경구로 투여할 수 있는 투여 제형일 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용할 수 있는 담체에는 락토오즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 제형으로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제에는 락토오즈 및 무수 옥수수 전분이 해당된다. 수성 현탁액을 경구로 투여하는 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 결합된다. 필요에 따라, 임의의 감미료 및/또는 방향제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여용 좌약 제형으로 투여될 수 있다. 이들 조성물들은 본 발명의 화합물을 적당한 비-자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조될 수 있고, 상기 비-자극성 부형제는 실온에서 고형이지만, 직장 온도에서는 액상이므로 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출시킨다. 이러한 물질의 예로는 비제한적인 예로 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 국소 투여법은 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관에 소정 치료가 요망되는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 투여하기 위하여, 약학적 조성물은 담체에 용해되거나 또는 현탁된 활성 성분들을 포함하는 적당한 연고로 조제할 수 있어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 비-제한적인 예로는 광물유, 액체 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 선택적으로, 약학적 조성물은 담체중에 용해되거나 또는 현탁된 활성 화합물을 포함하는 로숀 또는 크림으로 조제할 수 있다. 적당한 담체의 비제한적인 예로는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 직장용 좌약 제제 또는 적당한 관장 제제에 의해 장관아래에 국소적으로 투여할 수 있다. 국소적-경피 패치 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 약학적 조성물은 코의 에어로솔 또는 흡기에 의해 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 제제의 당 분야에서 공지된 기술에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알콜 또는 기타 적당한 방부제, 생체 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 당 분야에서 공지된 가용화제 또는 분산제를 사용하는 염수중의 용액으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1 매개 질환은 비제한적인 예로, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 신경 변성 질환이 해당된다.
치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환의 예로는 패혈성 쇼크, 패혈증, 및 성인의 호흡 질환 증상을 들 수 있다. 목표 자가면역 질환의 예로는 류마토이드, 관절염, 전신성 낭창 홍반, 경피증, 만성 갑상선증, 그레이브스병, 자가면역 위염, 인슐린-의존성 당뇨병 멜리터스, 자가면역 용혈성 빈혈증, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증 및 다발성 경화증을 들 수 있다. 목표 신경변성 질환의 예로는 근위축성 외측 경화증, 알쯔하이머병, 파킨스병, 및 원발성 외측 경화증을 들 수 있다. 본 발명의 ICE 억제제는 상처 치료를 촉진시키기 위하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 ICE 억제제는 감염성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 IL-1 매개 질환을 예방 및 치료하기 위하여 본원에 기술된 화합물을 사용하는 것에 초점을 두었으나, 본 발명의 화합물은 다른 시스테인 단백분해효소용 억제제로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 ICE 또는 기타 시스테인 단백분해효소에 유효하게 결합되는 시판용 약제로서 유용할 수 있다. 시판용 약제로서 본 발명의 화합물 및 이들의 유도체를 사용하여 목표 펩티드의 단백분해를 봉쇄하거나 또는 유도되어 친화성 크로마토그래피 용도용 속박 기질로서 안정한 수지에 결합될 수 있다. 시판용 시스틴 단백분해효소 억제성을 특징으로하는 이들 및 기타 용도는 당 분야의 통상의 숙련자에게는 자명할 것이다.
본 발명의 보다 완전한 이해를 돕기 위하여, 하기의 실시예를 제시하였다. 이들 실시예들은 단지 예시만을 목적으로 하므로, 이들에 의해 본 발명의 범위가 제한되어서는 안된다.
실시예 1
하기 실시예는 본 발명을 구체화하는 약물 디자인 방법을 예시한다.
단계 1) ICE의 2 개의 수소 결합 부분, 즉, Arg-341의 주쇄 C=O 및 N-H를 택한다.
단계 2) 스카폴드, 즉, 피리돈 유도체를 택하고, 스카폴드의 수소 결합 부분이 단계 1 에서 선택된 수소 결합 부분으로 만족스러운 수소 결합을 형성할 수 있는지를 확인한다. 상기 확인은 ICE의 활성 부위의 전후 관계에서 스카폴드 단편을 최소화하는 분자 역학 기술을 사용하여 실시된다.
화학식 Z1
단계 3) 그 다음 목표로서 소수성 포켓, 즉, S2 및 소수성 부분, 즉, 벤젠을 택한다. S2 포켓내의 벤젠 기를 최소화하여 상당량의 소수성 중첩을 얻을 수 있는 지를 확인한다.
화학식 Z2
단계 4) 그 다음 목표로서 다른 소수성 포켓, 즉, S4 및 소수성 부분, 즉, 벤젠을 택한다. S4 포켓내의 벤젠 기를 최소화하여 상당량의 소수성 중첩을 얻을 수 있는 지를 확인한다.
화학식 Z3
단계 5) 전기 음성 부분, 즉, C-말단이 알데히드로 환원되는 아스파르트산에 의해 제공된 카르복실레이트 측쇄로 S1 극성 포켓을 채운다. 카르복실레이트 측쇄가 S1 극성 포켓과 유리하게 정전기 상호작용을 보유하는지를 확인한다.
화학식 Z4
단계 6) 바람직하게 화학적으로 타당한 구조와 일치되는 최소 개수의 결합을 사용하여 단계 3, 4 및 5 에서의 부분과 스카폴드를 연결한다. ICE의 활성 부위내의 총 복합 분자를 최소로 한다.
화학식 Z5
단계 7) ICE에 결합하는데 필요한 구조를 지닐 경우 분자의 에너지를 평가한다. 그후, 자유 형태 에너지인 에너지를 최소화하고 재평가한다. ICE에 잠재적인 억제제의 결합에 대한 변형 에너지는 자유 형태 에너지와 결합 형태 에너지의 차이다. 변형 에너지는 약 10㎉/몰 이하이어야 한다. 상기 경우, 결합 형태 에너지는 -1.6㎉/몰이며, 자유 형태 에너지는 -11.7㎉/몰이며, 변형 에너지는 10.1㎉/몰이다.
단계 8) 상기 단계를 사용하여 디자인한 억제제를 제조하고, Ki가 150nM 이하인 것으로 나타났다.
실시예 2
본 출원인은 하기 기재된 3가지 방법을 사용하여 본 발명의 여러 가지 화합물에 대한 억제 상수(Ki) 및 IC50수치를 얻었다.
1. UV- 가시 기질을 사용한 효소 분석
본 분석은 숙시닐-Tyr-Val-Ala-Asp-p니트로아닐리드 기질을 사용하여 실시한다. 유사 기질의 합성은 참고 문헌[L.A. Reiter,Int. J. Peptide Protein Res.43, 87-96 (1994)]에 기재되어 있다. 분석 혼합물은 65 ㎕의 완충 용액(10mM 트리스, 1mM DTT, 0.1% CHAPS pH 약 8.1), 10 ㎕의 ICE(1분당 ~1mOD의 속도를 제공하는 50nM 최종 농도), 5 ㎕의 DMSO/억제제 혼합물 및 20 ㎕의 400μM 기질(80μM 최종 농도)로 총 반응 부피 100 ㎕를 포함한다.
가시 ICE 분석은 96 웰 미량 역가 평판에서 실시하였다. 완충액, ICE 및 DMSO(억제제가 존재할 경우)를 제시된 순서대로 웰에 첨가한다. 성분들을 방치하여 모든 성분이 모든 웰내에 존재하는 때에 개시하여 실온에서 15 분 동안 항온배양시킨다. 미량 역가 평판 판독기를 조정하여 37℃에서 항온 배양시킨다. 15 분 동안의 항온 배양시킨 후, 기질을 웰에 직접 첨가하고, 37℃에서 20 분 동안 405∼603㎚에서 발색단(pNA)의 방출후에 모니터하였다. 데이터의 선형 산입을 실시하고, 속도를 mOD/분의 단위로 계산하였다. 실험동안에는 억제제를 포함한 DMSO 만이 존재하며,완충액을 사용하여 다른 실험에서의 부피를 100 ㎕로 만들었다.
2. 형광 기질을 사용한 효소 분석
본 분석은 참고 문헌[Thornberry et al.,Nature356 : 768-774 (1992)]에 의해 상기 문헌에 인용된 기질 17을 사용하여 실시하였다. 상기 기질은 아세틸-Tyr-Val-Ala-Asp-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)이다. 65 ㎕의 완충 용액(10mM 트리스, 1mM DTT, 0.1% CHAPS pH 약 8.1), 10 ㎕의 ICE(2∼10nM 최종 농도), 5 ㎕의 DMSO/억제제 용액 및 20 ㎕의 150μM 기질(30μM 최종 농도)로 총 반응 부피 100 ㎕를 혼합한다.
본 분석은 96 웰 미량 역가 평판에서 실시하였다. 완충액 및 ICE를 웰에 첨가한다. 성분들을 방치하여 온도 조절된 평판상에서 15 분 동안 37℃에서 항온배양시킨다. 15 분 동안의 항온 배양후, 기질을 웰에 직접 첨가하여 반응을 개시시키고, 약 37℃에서 30 분 동안 380nm 에서의 흥분 파장 및 460nm의 방출 파장을 사용하여 AMC 발색단의 방출후에 반응을 모니터하였다. 데이터의 선형 산입을 각 웰에 대해 실시하고, 속도를 1초당 형광 단위로 계산하였다.
효소 억제 상수(Ki) 또는 억제 유형(경쟁적, 비경쟁적)의 결정을 위해, 여러 가지의 억제제 농도에서 효소 분석에서 측정한 속도 데이터를 표준 효소 역학 방정식에 컴퓨터 산입한다[참고 문헌: I.H. Segel,Enzyme Kinetics,윌리-인터사이언스, 1975].
3. 세포 분석
사람의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 혼합 모집단 또는 풍부한 접착성 단핵 세포를 사용한 IL-1β
ICE에 의한 예비-IL-1β의 처리는 여러 가지 세포원을 사용하여 세포 배양물내에서 측정할 수 있다. 건강한 제공자에게서 얻은 사람의 PBMC는 여러 가지 유형의 생리적 자극물에 반응하여 인터류킨 및 사이토킨 스펙트럼을 생성하는 단핵 세포 및 림프세포 아종의 혼합 모집단을 제공한다. PBMC 로부터의 접착성 단핵세포는 활성화된 세포에 의한 시토킨 생성의 연구에 선택적인 정상의 단핵 세포가 풍부한 세포원을 제공한다.
실험 절차 :
DMSO 또는 에탄올내의 일련의 테스트 화합물의 초기 개시 희석물을 각각 RPMI-10% FBS 매질(2mM L-글루타민, 10mM HEPES, 50U 및 50㎍/ ㎖ 펜/스트렙)에 희석시켜 제조하여 0.4% DMSO 또는 0.4% 에탄올을 포함하는 최종 테스트 농도의 4배로 약물을 생성하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 약물 희석물에 대해 0.1% 이다. ICE 억제 분석에서 측정한 테스트 화합물에 대한 겉보기 Ki를 괄호로 묶은 농도 역가 측정은 대개 1차 화합물 검색에 사용한다.
본 출원인은 5∼6 개의 희석물을 테스트했으며, 상기 분석물의 세포성 성분을 각각의 세포 배양 상청액상에서 ELISA 측정을 이중으로 실시하였다.
PMBC 분리 및 IL-1 분석 :
1 파인트의 사람의 혈액(40∼45 ㎖의 최종 부피의 혈장 + 세포를 생성함)에서 분리한 담황갈색의 코트 세포를 매질로 80 ㎖로 희석시키고, 류코PREP 분리 튜브(벡톤 딕킨슨)를 각각 10 ㎖의 세포 현탁액에 중첩시켰다. 15 분 동안 1500∼1800×g로 원심 분리하여 혈장/매질 층을 흡인시킨 후, 단핵세포 층을 파스퇴르 피펫으로 수집하고, 15 ㎖의 원추형 원심분리관(코닝)에 옮겼다. 매질을 첨가하여 부피를 15 ㎖로 만들고, 반전으로 세포를 약하게 혼합하고, 15 분 동안 300×g 에서 원심 분리한다. 소량의 매질로 PBMC 펠릿을 재현탁시키고, 6×106세포/ ㎖로 조절하였다.
세포 분석을 위해, 1.0 ㎖의 세포 현탁액을 각각의 24 웰 평판 조직 배양 판(코닝)에 첨가하고, 0.5 ㎖의 테스트 화합물 희석액 및 0.5 ㎖의 LPS 용액(시그마 #L-3012; 완전 RPMI 매질내에서 제조한 20ng/ ㎖ 용액; 최종 LPS 농도 5ng/ ㎖)을 첨가한다. 0.5 ㎖의 테스트 화합물 첨가물 및 LPS는 웰의 성분을 혼합하는데 충분하다. 3 개의 대조용 혼합물, LPS 단독, 용매 부형제 대조용, 및/또는 최종 배양 부피를 2.0 ㎖로 조절하기 위한 부가의 매질을 각 실험에 실시한다. 세포 배양액을 16∼18 시간 동안 37℃ 에서 5% CO2의 존재하에 항온배양시켰다.
항온 배양 주기 종반에, 세포를 수거하고, 15 ㎖의 원추형 원심 분리관에 옮겼다. 10 분 동안 200×g 에서 원심 분리한 후, 상청액을 수거하고, 1.5 ㎖의 에펜도르프관에 옮겼다. 세포 펠릿을 웨스턴 블롯팅 또는 예비 IL-1β 특이성 항혈청을 사용한 ELISA에 의해 사이트졸 추출물내의 예비 IL-1β 및/또는 성숙한 IL-1β 내용물의 생화학적 평가에 사용할 수 있다.
접착성 단핵 세포의 분리 :
PBMC를 분리하고, 상기 기재된 바와 같이 제조한다. 매질(1.0 ㎖)을 우선 웰에 첨가한 후, 0.5 ㎖의 PBMC 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 동안 항온 배양한 후, 평판을 살짝 흔들어서 각각의 웰에서 비접착성 세포를 흡인시킨다. 웰을 1.0 ㎖의 매질로 3회 세척하고, 마지막으로 1.0 ㎖ 매질에 재현탁시킨다. 접착성 세포 강화로 웰당 2.5∼3.0×105세포를 대개 생성한다. 테스트 화합물, LPS, 세포 배양 조건 및 상청액 처리는 상기 기재된 바와 같이 실시한다.
ELISA :
본 출원인은 성숙한 IL-1β의 측정용 퀸티킨 키트(알 & 디 시스템즈)를 사용하였다. 제조업자의 설명서에 따라 분석을 실시하였다. PBMC 및 접착성 단핵 세포 양성 대조군 모두에서 약 1∼3ng/ ㎖의 성숙한 IL-1β이 관찰됐다. LPS 양성 대조군으로부터의 상청액의 1:5, 1:10 및 1:20의 희석물로 ELISA 분석을 실시하여 테스트 패널에서의 상청액에 대한 최적의 희석물을 선택하였다.
화합물의 억제 효능은 IC50수치로 나타낼 수 있으며, 이는 양성 대조군에 대한 50%의 성숙한 IL-1β가 상청액에서 검출되는 억제제의 농도이다.
제시된 분석을 사용하여 화합물 A∼N에 대해 하기 Ki및 IC50수치를 측정하였다. 화합물 A∼N에 대한 구조는 하기 표 이후에 제시한다.
화합물 A∼N의 구조
화학식 A
화학식 B
화학식 C
화학식 D
화학식 E
화학식 F
화학식 G
화학식 H
화학식 I
화학식 J
화학식 K
화학식 L
화학식 M
화학식 N
실시예 3
실시예 2의 화합물을 하기와 같이 합성하였다.
H. N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-3-아미노-4-옥소부탄산
단계 A : N-(N-t-부톡시카르보닐피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란
N-t-부톡시카르보닐피페콜산(460 ㎎, 2.0 mmol) 및 N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란(530 ㎎, 1.82 mmol)의 반응을 참고 문헌[Chapman,Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1992, 2, 613-618]에 보고된 것과 유사한 방법으로 실시하여 654 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B : N-피페콜릴-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란
N-(N-t-부톡시카르보닐피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란(654 ㎎)을 15 ㎖의 디클로로메탄내의 25% 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 껌형태의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 농축시켜 베이지색 고체인 422 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 C : N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란
N-아세틸-티로시닐-발린(464 ㎎, 1.44 mmol) 및 N-피페콜릴-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란(412 ㎎,1.3 mmol)을 5 ㎖의 각각의 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각시킨 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT; 210 ㎎, 1.56 mmol)을 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(EDC; 326 ㎎, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 10% 황산수소 나트륨, 10% 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 미가공 고체를 얻고, 이를 94:6:1의 디클로로메탄:이소프로판올:피리딘으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 370 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 D : N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-3-아미노-4-옥소부탄산
10 ㎖의 메탄올내의 100 ㎎의 N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-피페콜릴)-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란 용액에 60 ㎎의 탄소상 Pd(OH)2를 첨가하고, 혼합물을 기구를 경유한 수소 대기하에 놓았다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다. 상기 미가공 고체를 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르에 배산시켜 26 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 H에 보고된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
J. N-[N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-히드록시피롤리닐)]-3-아미노-4-옥소부탄산
N-t-부톡시카르보닐피페콜산 대신에 N-t-부톡시카르보닐-4-벤질옥시프롤린을 사용함
L. N-[2-(N-아세틸-티로시닐-발리닐)-(S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르보닐]-3-아미노옥소부탄산
N-t-부톡시카르보닐피페콜산 대신에 (S)-N-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산을 사용함
I. N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시프롤리닐))-3-아미노-4-옥소부탄산
단계 A : N-t-부톡시카르보닐-4-펜옥시프롤린 메틸 에스테르
20 ㎖내의 테트라히드로푸란내의 N-t-부톡시-cis-4-히드록시프롤린(2.0 g, 8.15 mmol), 페놀(0.77 g, 8.15 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.14 g, 8.15 mmol)의 냉각 용액(0℃)에 디에틸 아조디카르복실레이트(1.4 ㎖, 9 mmol)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 점성을 지닌 잔류물을 얻었다. 미가공 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 1.89 g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B : 4-펜옥시프롤린 메틸 에스테르 염산염
20 ㎖의 에틸 아세테이트내의 N-t-부톡시카르보닐-4-펜옥시프롤린 메틸 에스테르(0.6 g)의 냉각 용액(얼음 배쓰)에 포화될 때까지 무수 염화수소를 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 480 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 C : N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤린 메틸 에스테르
N-아세틸-티로시닐-발린(0.524 g, 1.63 mmol) 및 4-펜옥시프롤린 메틸 에스테르(0.381 g, 1.48 mmol)을 각각 4 ㎖의 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 디이소프로필에틸아민(258 ㎕, 1.86 mmol), HOBT(0.24 g, 1.78 mmol) 및 EDC(0.37 g, 1.92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 400 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로세척하고, 10% 황산수소나트륨, 10% 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 얻고, 94:6:1의 CH2Cl2:i-PrOH:피리딘으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 360 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 D : N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤린
수산화리튬(57 ㎎, 1.37 mmol)을 8 ㎖의 테트라히드로푸란/물(1:1)에 용해된 N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤린 메틸 에스테르(360 ㎎, 0.685 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 염산을 사용하여 혼합물을 산성화시켜 백색 침전물을 얻고, 이를 수집하여 175 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 E : N-[N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤리닐]-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란
N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤린 및 N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-벤질옥시테트라히드로푸란의 반응으로 화합물 H, 단계 A에 보고된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 F : N-[N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-펜옥시)프롤리닐]-3-아미노-4-옥소부탄산
화합물 H, 단계 D에 보고된 가수소 분해 반응으로 표제 화합물을 제조하였다.
K. N-[N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시)프롤리닐]-3-아미노-4-옥소부탄산
단계 A : N-(N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존
N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤린 및 3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존[참고 문헌: 티. 엘. 그레이빌 일동, Abstracts of papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Abstract MEDI-235,미국, 일리노이, 시카고 (1993)]을 상기 보고된 바와 같이(화합물 H, 단계 C) 유사한 펩티드 커플링 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B : N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시프롤리닐))-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존
N-아세틸-티로시닐-발린 및 N-(N-알릴옥시카르보닐-4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존을 화합물 H, 단계 A에 보고된 반웅 조건으로 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C : N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시프롤리닐))-3-아미노-4-옥소부탄산
N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-벤질옥시프롤리닐)-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(270 ㎎)을 10 ㎖의 디클로로메탄내 25% 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 10 ㎖의 메탄올:아세트산:37% 포름알데히드(3:1:1)의 혼합물에 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/포름산(100:5:0.5)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 37 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
본 출원인은 실시예 2에 기재된 바와 같은 UV-가시 기질을 사용한 효소 분석 및 세포 분석을 사용하여 본 발명의 여러 가지 화합물의 억제 상수(Ki) 및 IC50수치를 얻었다. 하기 Ki및 IC50수치는 제시된 분석을 사용하여 화합물 7a, 7b, 20a∼20d, 21c∼21f, 22e, 25, 28, 33a∼33c, 36a, 36b, 39, 43, 47a, 47b, 54a∼54ℓ, 63, 69a, 69b, 84a 및 84b에 대해 측정하였다. 화합물 표시의 상응하는 문자는 괄호로 나타낸다. 화합물 구조는 실시예 2 및 5에 제시되어 있다.
실시예 5
실시예 4의 화합물을 하기 반응식 3과 같이 합성하였다.
반웅식 3
3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (3)
에탄올(10 ㎖)내의 (4S)-2-아미노-1-피롤린-5-카르복실산 에틸 에스테르 염산염(1, 0.44 g, 2.38 mmol; 참고 문헌: 리 및 로운, J. Org. Chem., 52, 5717-21 (1987)에 기재된 바와 같은 메틸 에스테르로서 유사한 방식으로 제조됨); 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(2, 0.50 g, 2.31 mmol) 및 나트륨 메톡시드(0.12 g, 2.22 mmol) 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 1N 황산을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 진공하에 농축시켜 0.6 g의 오렌지색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 60% 에틸 아세테이트/헥산을 100% 에틸 아세테이트의 단계 구배 후, 10% 메탄올/디클로로메탄)로 0.5 g의 오렌지색 고체를 얻었다. 메탄올(10 ㎖)내의 오렌지색 고체 및 시안화 칼륨(0.03 g, 0.5 mmol) 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각된 반응물을 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 40% 에틸 아세테이트/헥산을 100% 에틸 아세테이트의 단계 구배)로 0.22 g(31.6%)의 표제 화합물을 얻었다.
(3S)-[(3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]-4-옥소-부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존 (5a 및 5b)
메탄올(5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)내의 3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로-[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르(3, 0.22 g, 0.70 mmol) 및 수산화리튬 수화물(0.032 g, 0.76 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 백색 고체인 3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산 리튬 염(4)을 얻었다. 이를 차후의 반응에서 부가로 정제하지 않고 사용하였다.
디메틸포름아미드(5 ㎖) 및 디클로로메탄(5 ㎖)내의 (3S)-아미노-4-옥소-부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(0.163 g, 0.71 mmol; 그레이빌 일동, Int. J.Protein Res., 44, 173-82 페이지 (1994)) 및 3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산 리튬 염(4)의 0℃ 혼합물을 히드록시벤조트리아졸(0.104 g, 0.77 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소(0.148 g, 0.37 mmol)로 처리하였다. 반응물이 실온이 되도록 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 수성 1M 황산수소나트륨 수용액, 묽은 탄산 수소 나트륨 수용액(50 ㎖) 및 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 0.43 g의 황색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 수산화 암모늄/메탄올/디클로로메탄(1:1:99∼1:10:90 단계 구배))로 0.11 g(30.9%)의 Rf가 높은 부분입체이성체(5a) 및 0.11 g(30.9%)의 Rf가 낮은 부분입체이성체(5b)를 얻었다. 부분입체이성체(5a) 및 부분입체이성체(5b)를 별도로 취하였다.
Rf가 높은 부분입체이성체(5a)
Rf가 낮은 부분입체이성체(5b)
(3S)-[(3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산 (7a)
디클로로메탄(7.5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2.5 ㎖)내의 (3S)-[(3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로-[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(5a, 0.11 g, 0.22 mmol) 현탁액을 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에서 취하고, 진공하에서 농축시키고, 톨루엔에 현탁시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고체인 (3S)-[(3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산 세미카르바존(6a)을 얻었다. 고체를 37% 수성 포름알데히드/아세트산/메탄올(1:1:5) 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시키고, 진공하에 농축시켜 0.1 g의 백색 고체를 얻었다. 크로마토그래피(HPLC, 역상 C18, 1%∼75% 아세토니트릴/물(0.1%의 트리플루오로아세트산으로 완충)의 구배 용출)로 0.05 g(60%)의 백색 고체인 7a를 얻었다: RT=7.9분(HPLC, C18 역상, 1∼100% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 완충액); 20분 구배 용출)
(3S)-[(3-벤조일아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐)아미노]-4-옥소-부탄산(7b)은 부분입체이성체(7a)에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 0.03 g(35%)의 백색 고체인(7b)를 얻었다: RT=8.1분(HPLC, C18 역상, 1∼100% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 완충액); 20분 구배 용출)
반웅식 4
이미다졸-2-카르복실산(13)을 참고 문헌[Yamanaka et al.,Chem. Pharm. Bull., 31, 4549-53 페이지 (1983); Suzuki et al.,J. Org. Chem., 38, 3571-75 페이지 (1973); 및 Oliver et al.,J. Org. Chem., 38, 1437-38 페이지 (1973)]에 기재된 절차를 변형시킨 방법을 사용하여 제조하였다.
이미다졸-2-카르복실산(13a)을 참고 문헌[Curtis 및 Brown,J. Org. Chem., 45, 4038-40 페이지 (1980)]에 따라 제조하였다.
4-벤질이미다졸-2-카르복실산(13b)을 회백색 고체로서 분리하였다.
4-(2-페닐에틸)이미다졸-2-카르복실산(13c)을 담황색 고체로서 분리하였다.
4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르복실산(13d)을 담황색 고체로서 분리하였다.
4-[3-(4-메톡시페닐)프로필]이미다졸-2-카르복실산(13e)을 백색 결정질 고체로서 분리하였다.
C14H16N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76
실측치 : C, 64.45; H, 6.21; N, 10.70
4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸-2-카르복실산(13f)
무수 디클로로메탄(50 ㎖)내의 13e(1.15 g, 4.0 mmol)의 에틸 에스테르 용액을 0℃ 에서 삼브롬화 붕소(16 ㎖, CH2Cl2내의 1.0M 용액, 16.0 mmol)로 처리하였다. 0℃ 에서 15 분 후, 혼합물을 25℃로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰내에서 냉각시키고, 물(20 ㎖)을 적가시켜 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 25℃에서 약하게 교반시키고, 여과하였다. 여과액에 고체 NaHCO3를 첨가하여 조심스럽게 중화시켜 백색 고체인 화합물 13f(700 ㎎, 71%)을 얻었다: mp 186-187℃(분해) (MeOH 에서 재결정시킴).
C13H14N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38
실측치 : C, 62.96; H, 5.70; N, 11.27
(2R,S,3S) N2-t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (14)
트리-n-부틸 수소화 주석(4.0 ㎖, 14.9 mmol)을 디클로로메탄(75 ㎖)내의 (2R,S,3S) 3-(N-알릴옥시카르보닐)-아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란[참고 문헌: Chapman,Biorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992); 2.91 g, 10 mmol]; N-t-부톡시카르보닐-L-알라닌(2.08 g, 11 mmol) 및 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(150 ㎎) 용액에 용액의 색깔이 어두운 오렌지색이 될 때까지 적가하였다. 히드록시벤조트리아졸(2.70 g, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(2.30 g, 12 mmol)을 첨가한후, 혼합물을 4 시간 동안 실온으로 느리게 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석시키고, 1N 염산(3×150 ㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(3×150 ㎖) 및 염수(2×150 ㎖)로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 여과, 농축시켰다. 미가공 생성물을 칼럼 크로마토그래피(50∼70%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3.17 g(84%)의 부분입체이성체 혼합물을 얻었다. 재결정화(에틸 아세테이트-핵산)에 의해 무색 결정을 얻었다. mp 132-145℃.
C19H26N2O6에 대한 원소 분석
이론치 : C, 60.31; H, 6.92; N, 7.40
실측치 : C, 60.30; H, 6.91; N, 7.38
(2R,S,3S) t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(15)를 화합물 14에 기재된 방법에 의해 제조하여 1.64 g(81%)의 무색 유리물질을 얻었다.
(2R,S,3S) N-(N-t-부톡시카르보닐-(4(R)-펜옥시-L-프롤리닐)-3-아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(16)을 화합물 14에 기재된 방법에 의해 제조하여 530 ㎎(84%)의 무색 비정질 고체를 얻었다.
(2R,S,3S) N2-[4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (17d)
트리플루오로아세트산(7 ㎖)을 디클로로메탄(7 ㎖)내의 (2R,S,3S) N2-t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(14)(1.00 g, 2.64 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 75 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리한 후, 에테르를 진공하에 제거하였다. 상기 절차를 2회 반복하여 담황색 유리 물질을 얻었다. 고체를DMF(20 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.38 ㎖, 7.92 mmol)에 이어서, 4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르복실산(13d)(0.67 g, 290 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(0.56 g, 2.90 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸(0.71 g, 5.28 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2×100 ㎖)으로 세척한 후, 염수(2×100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 0.99 g(76%)의 화합물 17d를 얻었다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
(2R,S,3S) N2-(이미다졸-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(17a)를 담황색 고체(74%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) N2-(4-벤질이미다졸-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(17b)를 담황색 유리질(75%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) N2-[4-(2-페닐에틸)이미다졸-2-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(17c)를 담황색 유리질(79%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) 1-[4-(2-페닐에틸)이미다졸-2-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(18c)를 담황색 유리질(79%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) 1-[4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(18d)를 무색 유리질(87%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) 1-{4-[3-(4-메톡시페닐)프로필]이미다졸-2-카르보닐}-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(18e)를 무색 유리질 고체(72%)로서 분리하였다.
(2R,S,3S) 1-{4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸-2-카르보닐}-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(18f)를 담황색 유리질 고체(70%)로서 분리하였다.
1-{5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-카르보닐}-4(R)-펜옥시피롤리딘-2(S)-카르보닐-(테트라히드로-2(R,S)-벤질옥시-5-옥소푸란-3(S)-일)아미드(19e)를 투명한 무색 무정질 고체(77%)로서 분리하였다.
(3S) 3-{N-[4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르보닐]-L-알라니닐}아미노-4-옥소-부탄산(20d)
메탄올(100 ㎖)내의 (2R,S,3S) N2-[4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(0.93 g, 1.90 mmol) 및 활성 탄소상 10% 팔라듐(0.93 g) 혼합물을 수소 대기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켜 무색 유리질을 얻었다. 메탄올-디에틸 에테르에서 재결정시켜 무색 고체인 401 ㎎(53%)의 화합물(20d)를 얻었다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
(3S) 3-[N-(이미다졸-2-카르보닐)-L-알라니닐]아미노-4-옥소부탄산(20a; E)을 무색 고체(83%)로서 분리하였다.
(3S) 3-[N-(4-벤질이미다졸-2-카르보닐)-L-알라니닐]아미노-4-옥소부탄산(20b)을 무색 고체(56%)로서 분리하였다.
C18H20N4O5에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.69; H, 5.55; N, 14.69
실측치 : C, 57.06; H, 5.54; N, 14.41
(3S) 3-{N-[4-(2-페닐에틸)이미다졸-2-카르보닐]-L-알라니닐}아미노-4-옥소부탄산(20c; N)을 무색 유리질(53%)로서 분리하였다.
C19H22N4O5·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.43; H, 5.98; N, 13.85
실측치 : C, 56.65; H, 5.84; N, 13.91
(3S) 3-{N-[4-(2-페닐에틸)이미다졸-2-카르보닐]-L-프롤리닐}아미노-4-옥소부탄산(21c)을 무색 유리질(85%)로서 분리하였다.
C21H24N4O5·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.60; H, 6.09; N, 13.02
실측치 : C, 58.34; H, 5.96; N, 12.67
(3S) 3-{N-[4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르보닐]-L-프롤리닐}아미노-4-옥소부탄산(21d)을 무색 유리질(81%)로서 분리하였다. mp 91-94℃
C22H26N4O5·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60
실측치 : C, 59.75; H, 6.21; N, 12.41
(3S) 3-{N-[4-[3-(4-메톡시페닐)프로필]이미다졸-2-카르보닐]-L-프롤리닐}아미노-4-옥소부탄산(21e)을 백색 유리질 고체(65%)로서 분리하였다: mp 101-105℃
C23H28N4O6·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.22; H, 6.37; N, 11.81
실측치 : C, 58.39; H, 6.34; N, 11.45
FABMS m/e 457(M+), 405, 312, 243, 215, 176, 154 (100%)
(3S) 3-{N-[4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸-2-카르보닐]-L-프롤리닐}아미노-4-옥소부탄산(21f)을 백색 유리질 고체(43%)로서 분리하였다: mp 114-118℃;
C22H26N4O6·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 57.38; H, 6.13; N, 12.17
실측치 : C, 57.68; H, 6.25; N, 11.66
FABMS m/e 443(M+), 298, 229, 154 (100%)
3(S)-[(1-{5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-1H-이미다졸-2-카르보닐}-4(R)-펜옥시 피롤리딘-2(S)-카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산(22e)을 베이지색 고체(43%)로서 분리하였다.
반응식 5
{펜에틸-[5-(3-프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]아미노}아세트산 t-부틸 에스테르 (23)
5 ㎖ 무수 디메틸포름아미드내의 4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르복실 (13d) (150 ㎎, 0.65 mmol) 및 N-(2-펜에틸)글리신 t-부틸 에스테르(140 ㎎, 0.59 mmol)의 0℃ 용액을 디이소프로필에틸아민(154 ㎕, 0.89 mmol), 히드록시벤조트리아졸(160 ㎎, 1.18 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(136 ㎎, 0.71 mmol)로 처리하였다. 36 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염화 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2회) 및 포화 염화 나트륨 수용액(1회)으로 2회 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과, 진공하 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피(플래쉬, SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 백색 고체인 160 ㎎(61%)의 화합물(23)을 얻었다.
(3S)-(2-펜에틸-[5-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]아미노}아세틸아미노) 4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(24)
상기 에스테르 화합물(23)(160 ㎎, 0.357 mmol)를 25% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(7 ㎖)으로 4 시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 180 ㎎의 상기 산을 얻었다. 산(180 ㎎, 0.357 mmol)을 화합물(5a) 및 (5b)의 제조에 대해 기재된 바와 같이 (3S)-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(161 ㎎, 0.357 mmol)에 커플링시켜 백색 고체인 86 ㎎(33%)의 화합물(24)(부분입체이성체 하나)를 얻었다.
(3S)-(2-{펜에틸-[5-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]아미노}아세틸아미노)-4-옥소부탄산 트리플루오로아세트산 염 (25)을 상기 화합물(7a)에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 백색 고체인 32 ㎎(82%)을 얻었다.
7-[5-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4,4]노난-8(S)-카르복실산 메틸 에스테르(26)
4-(3-페닐프로필)이미다졸-2-카르복실산(13d)을 1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8(S)-카르복실산 메틸 에스테르 브롬화수소산염[참고 문헌: 스미쓰 일동, J. Med. Chem., 31, 875-85 (1988)]에 상기 화합물(23)에 대해 기재된 방법에 의해 커플링시켜 황색 껌인 140 ㎎(65%)을 얻었다.
(3S)-({7-[5-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8(S)-카르보닐}-아미노)-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(27)
화합물(4)에 기재된 절차에 이어서, 에스테르(26)를 이의 산으로 전환시키고, 이어서, 화합물(24)에 기재된 바와 같은 (3S)-3-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존에 커플링시켜 갈색 고체인 70 ㎎(33%)을 얻었다.
(3S)-({7-[5-(3-페닐프로필)-1H-이미다졸-2-카르보닐]-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8(S)-카르보닐}-아미노)-4-옥소부탄산(28)을 상기 화합물(7a)에 대해 기재된 절차에 의해 제조하여 담갈색 고체인 17 ㎎(26%)을 얻었다.
반응식 6
4,5-디히드로이미다졸-4-카르복실산 에스테르(29)를 참고 문헌[존즈 일동, Tetrahedron Lett., 29, 3853-56 페이지 (1988)]에 기재된 절차를 변형시켜 제조하였다.
(4R,S) 메틸 2-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로이미다졸-4-카르복실레이트(29a)
무수 염화수소를 메탄올(125 ㎖)내의 히드로신나모니트릴(3.28 ㎖, 25 mmol) 용액에 0℃ 에서 45 분 동안 버블링시켰다. 용매를 제거하여 이미데이트 염을 얻고, 이를 메탄올(125 ㎖)에 메틸 2,3-디아미노프로피오네이트(25 mmol)[참고 문헌: 존즈 일동, 상동]와 함께 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 유지시킨 후, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미가공 생성물을 칼럼 크로마토그래피(10∼20%메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 3.52 g(61%)의 무색 유리 물질을 얻었다.
(4R,S) 메틸 2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]-4,5-디히드로이미다졸-4-카르복실레이트(29b)을 화합물(29a)에 대해 기재된 방법으로 제조하여 6.80 g(78%)의 무색 고체를 얻었다.
이미다졸-4-카르복실산 에스테르(30)를 참고 문헌[Martin et al.,J. Org. Chem., 33, 3758-61 페이지 (1968)]에 기재된 절차를 변형시켜 제조하였다.
메틸 2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르복실레이트(30a)
(4R,S) 메틸 2-(2-페닐에틸)-4,5-디히드로이미다졸-4-카르복실레이트(29a) (3.40 g, 14.64 mmol), 클로로포름(75 ㎖) 및 산화 망간(IV)(13.0 g, 150 mmol) 혼합물을 환류하에 21 시간 동안 가열한 후, 고온의 상태에서 여과하였다. 고체를 클로로포름 및 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켜 황갈색 고체를 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(2∼5%의 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 1.46 g(43%)의 담황색 고체를 얻었다.
C13H14N2O2에 대한 원소 분석
이론치 : C, 67.81; H, 6.13; N, 12.16
실측치 : C, 67.70; H, 6.15; N, 12.16
메틸 2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]이미다졸-4-카르복실레이트(30b)를 화합물(30a)에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이를 에틸 아세테이트에서 재결정시켜 1.88 g(33%)의 크림색 결정을 얻었다.
C14H13F3N2O2에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.38; H, 4.39; N, 9.39; F, 19.11
실측치 : C, 56.23; H, 4.44; N, 9.33; F, 19.08
2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르복실산(31a)
메틸 2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르복실레이트(30a)(1.38 g, 6 mmol), 메탄올(30 ㎖) 및 1M 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 생성된 수용액을 4M 염산을 사용하여 중화시키면, 담황색 고체가 침전되었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 담황색 고체 1.18 g(91%)을 얻었다.
C12H12N2O2·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 65.29; H, 5.71; N, 12.69
실측치 : C, 65.00; H, 5.64; N, 12.58
2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]이미다졸-4-카르복실산(31b)를 화합물 31a에 기재된 방법에 의해 제조하여 1.09 g(76%)의 담황색 고체를 얻었다.
(2R,S,3S) N2-[2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (32a)
0℃로 냉각된 디클로로메탄(15 ㎖)내의 (2R,S,3S) N2-t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(14)[1.59 g, 4.20 mmol; 참고 문헌: Chapman,Biorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992)] 용액에 트리플루오로아세트산(15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리한 후, 에테르를 진공하에 제거하였다. 상기 절차를 2회 반복하여 담황색 유리 물질을 얻었다. 고체를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(2.19 ㎖, 12.6 mmol), 2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르복실산(31a)(1.0 g, 4.62 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(0.89 g, 4.62 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸(1.14 g, 8.40 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액(3×100 ㎖)에 이어서, 염수(3×100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2∼10%의 디클로로메탄내의 이소프로판올 후, 0∼6% 에틸 아세테이트내의 이소프로판올)로 정제하여 부분입체이성체 혼합물인 1.10 g(55%)의 화합물 32a를 얻었다.
(2R,S,3S) N2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]이미다졸-4-카르보닐}-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (32b)를 화합물 32a에대해 기재된 방법에 의해 제조하여 담황색 유리 물질 1.08 g(62%)를 얻었다.
(2R,S,3S) N2-(2-벤질이미다졸-4-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (32c)를 2-벤질이미다졸-4-카르복실산[참고 문헌: Ger. Offen. DE 3427136]에서 화합물 32a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 황색 유리 물질 1.13 g(83%)를 얻었다.
(3S) 3-{N-[2-(2-페닐에틸)-이미다졸-4-카르보닐]-L-알라니닐}아미노 4-옥소부탄산 (33a; A)
메탄올(50 ㎖)내의 (2R,S,3S) N2-[2-(2-페닐에틸)이미다졸-4-카르보닐]-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (32a)(1.0 g, 2.10 mmol) 및 10% 활성 탄소상 팔라듐(1.0 g)의 혼합물을 수소 대기하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과, 농축시켜 무색 유리 물질을 얻었다. 메탄올-디에틸 에테르에서 재결정하여 510 ㎎(63%)의 무색 고체를 얻었다.
C19H22N4O5·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.43; H, 5.98; N, 13.85
실측치 : C, 56.78; H, 5.70; N, 13.77
(3S) 3-{N-[2-(2-[4-트리플루오로매탈페닐]에틸)이미다졸-4-카르보닐]-L-알라니닐}-아미노-4-옥소부탄산 (33b; C)를 화합물 33a에 기재된 방법으로 제조하여 612 ㎎(73%)의 무색 고체를 얻었다.
C20H21F3N4O5·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 51.84; H, 4.78; N, 12.09; F, 12.30
실측치 : C, 51.83; H, 4.72; N, 12.14; F, 12.36
(3S) 3-[N-(2-벤질이미다졸-4-카르보닐)-L-알라니닐]아미노-4-옥소부탄산(33c; B)를 화합물 33a에 기재된 방법으로 제조하여 426 ㎎(64%)의 무색 고체를 얻었다.
C18H20N4O5·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 55.37; H, 5.68; N, 14.35
실측치 : C, 55.83; H, 5.75; N, 13.96
MS(FAB, m/z) :373 (M+), 228, 185, 91
반응식 7
(a) R = H
(b) R - CH2Ph
5-벤질피롤-2-카르복실산(34b)
에틸 5-벤질피롤-2-카르복실레이트[0.7 g, 3.05 mmol; 참고 문헌: Elder etal.,Synthetic Communications, 19, 763-767 (1989)], 에탄올(20 ㎖) 및 1M 수산화나트륨(9.2 ㎖, 9.2 mmol) 혼합물을 교반하고, 환류하여 3 시간 동안 가열하였다. 대부분의 에탄올을 제거하고, 나머지 액체를 물로 희석시키고, 에테르로 세척하고, 얼음으로 냉각하고, 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 농축시켜 0.567 g(92%)의 회백색 고체를 얻었다.
(2R,S,3S) N2-(피롤-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (35a)
0℃의 무수 디클로로메탄(8 ㎖)내의 (2R,S,3S) N2-t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드(14)(756 ㎎, 2.0 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(8 ㎖)으로 1 시간 동안 처리한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 무수 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 점성 오일을 얻었다. 오일을 무수 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 피롤-2-카르복실산(34a)(244 ㎎, 2.20 mmol)을 첨가하고, 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필아민(0.78 g, 6.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.54 g, 4.0 mmol), 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염산염(0.42 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 포화 염화 나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 5% 중탄산나트륨 수용액(3×10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(25% 헥산-에틸 아세테이트)로 백색의 유리 물질 고체인 557 ㎎(75%)의 1:1 부분입체이성체 혼합물을 얻었다.
(2R,S,3S) N2-(5-벤질피롤-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-알라닌아미드 (35b)를 화합물 35a에 대해 기재된 방법에 의해 5-벤질피롤-2-카르복실산(34b)에서 제조하였다. 데이터는 단일 부분입체이성체에 대해 제공된다.
(3S) 3-[N-(피롤릴-2-카르보닐)-L-알라니닐]아미노-4-옥소부탄산 (36a, D)
화합물 35a(612 ㎎, 1.65 mmol), 메탄올(40 ㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(500㎎)의 혼합물을 수소 대기하에 4 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 0.2μM 나일론 막으로 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5∼10% 염화메틸렌내의 메탄올)로 정제하여 백색 고체인 화합물 36a의 헤미수화물(223 ㎎, 48%)을 얻은 후, 에틸 아세테이트-에테르 혼합물에서 침전시켰다. 생성물에는 미량의 용매가 존재하였다.
(3S) 3-[N-(5-벤질피롤-2-카르보닐)-L-알라니닐]아미노-4-옥소부탄산(36b)를 화합물 36a에 기재된 방법으로 화합물 35b 로부터 제조하여 회백색 고체(41%)를 얻었다.
C19H21N3O5·1.75H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.64; H, 6.13; N, 10.43
실측치 : C, 56.34; H, 5.72; N, 10.00
반응식 8
(2R,S,3S) 1-(인돌-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드 (38)
트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 디클로로메탄(4 ㎖)내의 (2R,S,3S) 1-t-부톡시카르보닐-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(15)(0.607 g, 1.5 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 75 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리한 후, 에테르를 진공하에서 제거하였다. 상기 절차를 2회 반복하여 황색 오일을 얻고, 이를 DMF(12 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.78 ㎖, 4.5 mmol) 후에 인돌-2-카르복실산(266 ㎎, 1.65 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(316 ㎎, 1.65 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸(405 ㎎, 3 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 염수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2×60 ㎖)에 이어서, 염수(2×60 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 518 ㎎(77%)의 부분입체이성체 혼합물을 얻었다.
(3S) 3-[1-(인돌-2-카르보닐)-L-프롤리닐]아미노-4-옥소부탄산(39)
(2R,S,3S) 1-(인돌-2-카르보닐)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)-L-프롤린아미드(38)(478 ㎎, 1.07 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(475 ㎎) 및 메탄올(150 ㎖) 혼합물을 수소 대기하에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과, 농축하여 무색 유리 물질을 얻었다. 메탄올 및 디에틸 에테르 혼합물에서 재결정하여 202 ㎎(53%)의 무색 고체를 얻었다.
반응식 9
메틸 2-(3,5-디히드로-7-메틸-4-옥소-4H-피롤로[3,2-d] 피리미딘-3-일)아세테이트(40)
새로 제조한 메틸 글리시네이트(1.25 g, 14 mmol)을 무수 메탄올(60 ㎖)내의 에틸 3-[N-(디메틸아미노)메틸렌]아미노-4-메틸피롤-2-카르복실레이트[1.56 g, 7.0 mmol; 림 일동, J. Org. Chem., 44, 3826-29 페이지 (1979)]의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 유지시켰다. 2개의 부가의 배취의 메틸 글리시네이트(1.25, 14.0 mmol)을 냉각시키고, 최종 첨가 24시간 후에 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2∼5%의 메탄올/클로로포름)로 정제하여 0.54 g(35%)의 백색 결정질 고체를 얻었다. mp 233-235℃(에틸 아세테이트에서 재결정시킴)
C10H11N3O3·0.1H2O 에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.85; H, 5.07; N, 18.84
실측치 : C, 53.85; H, 4.96; N, 18.81
MS(70eVE.I.) m/e 222, 221(M+,100%), 189, 162, 133, 105
2-(3,5-디히드로-7-메틸-4-옥소-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)아세트산, 나트륨 염(41)
메탄올(15㎖)내의 화합물(354mg, 1.6mmol)의 현탁액을 0.5N 수산화나트륨(4.8㎖)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 결정질 고체인 화합물 41 의 헤미수화물(354mg, 97%)을 수득했다. mp 〉340℃ (메탄올에서 재결정시킴)
C9H8N3O3Na·0.5H2O 에 대한 원소 분석
이론치 : C, 45.39; H, 3.81; N, 17.64
실측치 : C, 45.57; H, 4.05; N, 17.39
(2R,S,3S) 2-(3,5-디히드로-7-메틸-4-옥소-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)-N-(테트라히드로-2-벤질옥시-5-옥소-3-푸라닐)아세트아미드 (42)
무수 DMF(15㎖)내의 나트륨 염(41)(344mg, 1.5mmol)의 현탁액을 에틸 디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염(373mg, 1.95mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(405mg, 3.0mmol)로 처리했다. 혼합물을 25℃에서 1시간동안 유지한 후, (2R,S,3S) N-알릴옥시카르보닐-3-아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(437mg, 1.5mmol; 챕맨, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992)] 및 (Ph3P)2PdCl2(25mg)를 첨가한 후, 수소화 n-트리부틸주석(0.6㎖, 2.25mmol)을 적가했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반하고, 물(20㎖)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축시켜 부분 입체 이성질체 혼합물을 수득했다. 수성 상을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 부가 함량의 총 182mg의 화합물 42 (31%)을 수득했다. mp 240-244℃
(3S)-3-[2-(3,5-디히드로-7-메틸-4-옥소-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)-1-옥소-에틸아미노]-4-옥소부탄산(43)
메탄올(50㎖)내의 화합물 42 (131mg, 0.33mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(100mg) 혼합물을 수소 대기하에서 2 시간동안 격렬하게 교반했다. 부가 함량의 촉매(100mg)를 첨가하고, 혼합물을 부가의 2시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 0.2μM 나일론 막으로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르에서 재결정시켜 흡습성 백색 고체인 79mg(78%)의 화합물 43을 수득했다.
C13H14N4O5·1.4H2O 에 대한 원소 분석
이론치 : C, 47.10; H, 5.12; N, 16.90
실측치 : C, 47.00; H, 4.79; N, 16.59
FABMS m/e 307, 306 (M+),244, 207, 190, 152, 115 (100%)
반응식 10
(1S,9S) t-부틸 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(44a)
디옥산(16 ㎖) 및 물(4 ㎖)내의 (1S,9S) t-부틸 9-아미노-6,10-디옥소-옥타히드로-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복시레이트(690 ㎎, 2.32 mmol; GB 2128984) 용액에 고체 중탄산 나트륨(292 ㎎, 3.48 mmol)을 첨가한 후, 염화 3-페닐프로피오닐(470 ㎎, 2.78 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 더 많은 중탄산 나트륨(200 ㎎, 2.38 mmol) 및 염화 3-페닐프로피오닐(100 ㎎, 0.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 부가의 2시간동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액(2×25 ㎖)으로 세척하고, 건조( ㎎SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 50%의 에틸 아세테이트/클로로포름)로 정제하고, 최종적으로 에테르로 배산시켜 결정화시킴으로써 860 ㎎(86%)의 백색 고체를 수득했다. mp 137-138℃
(1S,9S) t-부틸 옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(44b)를 화합물 44a에 기재된 방법으로 (1S,9S) t-부틸 9-아미노-옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트[애트우드 일동, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1101-19 페이지(1986)]에서 제조하여 810 ㎎(81%)의 무색 오일을 수득했다.
(1S,9S) 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복실산(45a)
무수 디클로로메탄(5 ㎖)내의 (1S,9S) t-부틸 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복시레이트(44a)(800 ㎎, 1.863 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 0℃에서 첨가했다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 농축시켰다. 무수 에테르(10 ㎖)를 잔류물에 첨가한 후, 진공하에 제거했다. 상기 방법을 3회 반복하여 결정질 고체를 수득했다. 고체를 에테르로 배산시키고, 여과시켜 590 ㎎(85%)의 백색 결정질 고체를 수득했다.
(1S,9S) 옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복실산(45b)을 화합물 45a에 대해 기재된 방법에 의해 (1S,9S) t-부틸 옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실레이트(44b)에서 제조하여 결정질 고체인 657 ㎎(96%)의 화합물 45b를 수득했다.
[3S,2R,S,(1S,9S)] N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복스아미드(46a)
무수 디클로로메탄(9 ㎖) 및 무수 디메틸 포름아미드(3 ㎖)내의 (1S,9S) 6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복실산(45a)(662 ㎎, 1.773 mmol) 용액에 실온에서 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(30 ㎎) 및 (3S,2R,S)-3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란[챕맨, Biorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992)](568 ㎎, 1.95 mmol)을 첨가한 후, 수소화 트리-n-부틸 주석(1.19g, 4.09 mmol)을 적가했다. 1-히드록시벤조트리아졸(479 ㎎, 3.546 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(408 ㎎, 2.128 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3.25시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 묽은 염산(20 ㎖)으로 2회, 포화 중탄산 나트륨(20 ㎖)으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/클로로포름)로 정제하여 아노머 혼합물인 810 ㎎(81%)의 화합물 46a를 수득했다.
[3S,2R,S (1S,9S)] N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복스아미드(46b)를 화합물 46a에 대해 기재된 방법에 의해 화합물 45b 에서 제조하여 790 ㎎(96%)의 유리물질을 수득했다.
[3S,(1S,9S)] 3-(6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복스아미도)-4-옥소부탄산(47a)
[3S,2R,S,(1S,9S)] N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)-6,10-디옥소-옥타히드로-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복스아미드(46a)(205 ㎎, 0.364 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(200 ㎎) 및 메탄올(20 ㎖) 혼합물을 대기압의 수소하에 5 시간동안 교반했다. 혼합물을 여과한 후, 농축시켜 154 ㎎(90%)의 유리질을 수득했다.
C23H27N4O7·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.32; H, 6.16; N, 11.42
실측치 : C, 56.29; H, 6.11; N, 11.25
MS(FAB, m/z) 473(M++1), 176, 149, 105, 91
[3S,(1S,9S)] 3-(옥타히드로-10-옥소-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a] [1,2]디아제핀-1-카르복스아미도)-4-옥소부탄산(47b)을 화합물 47a에 대해 기재된 방법에 의해 화합물 46b 에서 제조했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 10%의 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 65 ㎎(52%)의 유리질을 수득했다.
C23H30N4O6·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.09; H, 6.68; N, 11.98
실측치 : C, 58.97; H, 6.68; N, 11.73
MS(FAB, m/z) 459(M++1), 310, 149, 105, 91
반응식 11
피리돈 48을 참고 문헌[댐우드 일동, J. Med. Chem., 37, 3303-12 페이지(1994)]에 기재된 방법으로 제조했다. 화합물 48d 는 신규하다.
3-벤질옥시카르보닐아미노-6-부틸-피리드-2-온 (48d)을 크림색 고체로서 분리했다.
C17H20N2O3에 대한 원소 분석
이론치 : C, 67.98; H, 6.71; N, 9.33
실측치 : C, 67.69; H, 6.68; N, 9.20
MS CI M+= 300 (m) 28%
(2S) 메틸 2-[3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]프로피오네이트(49a)
수소화 나트륨(80%, 유 분산액)(0.35g, 11.64 mmol)을 실온에서 3-(벤질옥시카르보닐아미노)피리드-2-온(48a) (2.58g, 10.58 mmol) 및 테트라히드로푸란(100 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 10분동안 교반했다. 생성된 용액을 테트라히드로푸란(5 ㎖)내의 2(R) 메틸-2-((트리플루오로메탄)설포닐옥시)프로피오네이트[2.5g, 10.58 mmol; 참고 문헌 : 핀스트라 일동, Tetrahedron Lett., 28, 1215-18 페이지 (1987)] 용액에 실온에서 10분동안 첨가했다. 혼합물을 실온에서 80분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 1M HCl 로 2회, 중탄산 나트륨수용액으로 2회 세척한 후, 염수로 세척했다. 이를 건조(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2.945g(84%)의 무색 고체를 수득했다.
C17H18N2O5에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.81; H, 5.49; N, 8.48
실측치 : C, 61.49; H, 5.51; N, 8.41
MS(FAB, m/z) 331(M++1), 299, 223, 196, 163, 91
메틸 [6-벤질-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(49b)
수소화 나트륨(80%, 유 분산액)(0.65g, 26.2 mmol)을 실온에서 6-벤질-3-(벤질옥시카르보닐아미노)피리드-2-온(48b)(7.3g, 2.18 mmol) 및 테트라히드로푸란(150 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 10분동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트(2.5 ㎖, 26.2 mmol)로 처리하고, 3시간동안 유지시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(2 내지 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 7.2g(81%)의 무색 결정을 수득했다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
메틸 [3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-1-피리딜]아세테이트(49c) 수득율 97%
메틸 [3-벤질옥시카르보닐아미노-6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(49d) 수득율 90%
메틸 [3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(49e) 수득율 84%, 무색 고체
메틸 [3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-6-페닐-1-피리딜]아세테이트(49f) 수득율 67%, 무색 오일
메틸 [3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(49g) 수득율 80%, 무색 결정질 고체
C16H16N2O5에 대한 원소 분석
이론치 : C, 60.75; H, 5.10; N, 8.85
실측치 : C, 60.65; H, 5.15; N, 8.85
MS FAB (+)M+ = 317(M+1)
2(S) 메틸 2-메틸-[6-벤질-(3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(49h)를 화합물 49a 의 제조에 대해 사용된 방법으로 제조하여 58%의 오일을 수득했다.
메틸 [6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-(2-페닐에톡시)카르보닐아미노-1-피리딜]아세테이트(49i)를 88%의 무색 고체로 분리했다.
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(2S) 메틸 2-[3-아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]프로피오네이트(50a)
2(S) 메틸-2-[3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]프로피오네이트(49a)(2.75g, 8.33 mmol), 메탄올(100 ㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(300 ㎎) 혼합물을 수소 대기하에 30분동안 교반했다. 혼합물을 여과, 농축하여1.63g(100%)의 무색 고체를 수득했다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
메틸 [3-아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(50b) 수득율 100%, 회색 고체
메틸 [3-아미노-1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-1-피리딜]아세테이트(50c) 수득율 99%, 점성 오일
메틸 [3-아미노-6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(50d) 수득율 97%, 갈색 고체
메틸 [3-아미노-1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(50e)를 무색 결정질 고체(100%)로 분리했다.
메틸 [3-아미노-1,2-디히드로-2-옥소-6-페닐-1-피리딜]아세테이트(50f)를 회색 고체(86%)로 분리했다.
메틸 [3-아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(50g)를 무색 오일로서 수득했으며, 다음 단계에서 곧바로 사용했다.
2(S) 메틸 2-메틸-[3-아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(50h)를 무색 오일(69%)로 분리했다.
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2(S) 메틸 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]프로피오네이트(51a)
염화 3-페닐프로피오닐(1.5g, 9 mmol)을 2(S) 메틸-2-[3-아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]프로피오네이트(50a)(1.63g, 8.33 mmol), 디옥산(60 ㎖), 믈(15 ㎖) 및 중탄산 나트륨(1.54g, 16.7 mmol)의 교반된 혼합물에 적가했다. 혼합물을 1시간동안 유지하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 적색 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.54g(93%)의 오일을 수득했다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
메틸 [6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51b)를 결정(93%)으로서 분리했다.
메틸 [1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51c)를 무색 결정(81%)으로서 분리했다.
메틸 [6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51d)를 무색 결정(88%)으로서 분리했다.
메틸 [1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51e)를 담황색 오일(100%)으로서 분리했다.
메틸 [1,2-디히드로-2-옥소-6-페닐-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51f)를 담황색 오일(99%)으로서 분리했다.
메틸 [1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51g)를 오일(81%)으로서 분리했다.
2(S) 메틸 2-메틸-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51h)를 무색 오일(93%)으로서 분리했다.
메틸 [3-(N-아세틸-O-벤질-L-티로신)아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-피리딜]아세테이트(51i)
메틸 [3-아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세테이트(100 ㎎, 0.367 mmol), Boc-Tyr(Bn)-OH(136 ㎎, 0.367 mmol), 디메틸포름아미드(1 ㎖), 디이소프로필에틸아민(0.25 ㎖, 1.468 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(118 ㎎, 0.367 mmol)를 실온에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산으로 2회, 중탄산 나트륨 수용액으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 162 ㎎(70%)의무색 오일을 수득했다. 오일(160 ㎎, 0.255 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)으로 0℃에서 처리했다. 생성된 용액이 40분동안 실온이 되게 하고, 30℃에서 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 다시 무수 상태로 증발시켰다. 상기 절차를 3회 반복했다. 잔류물을 피리딘(0.5 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.03 ㎖, 0.3 mmol)로 0℃에서 처리했다. 생성된 혼합물이 실온이 되게 하고, 3.5시간동안 유지시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 염산으로 2회, 중탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 건조(MgSO4), 농축시켜 128 ㎎(86%)의 무색 오일을 수득했다.
메틸 [6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에탄설포닐)아미노-1-피리딜]아세테이트(51j)
염화 2-페닐에탄설포닐[참고 문헌 : 종 일동, J. Am. Chem. Soc., 113, 2259-63 (1991)]을 메틸 [3-아미노-6-벤질-2-옥소-1,2-디히드로-1-피리딜]아세테이트(49b)(1.0g, 3.67 mmol), 디클로로메탄(15 ㎖) 및 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 밤새 방치하고, 에틸 아세테이트에 부었다. 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 2회, 1M 염산으로 2회, 염수로세척했다. 이를 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 생성된 담갈색 고체를 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 1.25g(77%)의 담황색 고체를 수득했다.
메틸 [6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(4-페닐부티릴)아미노-1-피리딜]아세테이트(51ℓ)를 무색 결정(74%)으로서 분리했다.
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2(S) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]프로피온산(52a)
1M 수산화 나트륨(15 ㎖, 15 mmol)을 메탄올(30 ㎖)내의 2(S) 메틸 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]프로피오네이트(51a)(2.39g, 7.3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 2시간동안 상기 온도에서 유지하고, 1M 염산(15.1 ㎖)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 1.98g(87%)의 무색 고체를 수득했다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52b)를 밝은 호박색의 오일(100%)로서 수득했다.
[1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52c)를 베이지색 고체(94%)로서 수득했다.
[6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52d)를 담갈색 고체(99%)로서 수득했다.
[1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52e)를 고체(100%)로서 수득했다.
[1,2-디히드로-2-옥소-6-페닐-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52f)를 담황색의 발포물(100%)로서 수득했다.
[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52g)를 무색 고체(94%)로서 수득했다.
2(R,S) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]프로피온산(52h)을 5시간동안 40℃에서 수성 테트라히드로푸란내의 화합물 51h 의 가수분해 반응으로 제조하여 담황색 오일(95%)로서 수득했다.
[3-(아세틸-Tyr(Bn))아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜]아세트산(52i)를 발포물(93%)로서 분리했다.
[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에탄설포닐)아미노-1-피리딜]아세트산(52j)를 무색 고체(100%)로서 분리했다.
[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에톡시)카르보닐아미노-1-피리딜]아세트산(52k)를 1시간동안 60℃에서 화합물 49i 의 가수분해 반응으로 제조했다. 70%
[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(4-페닐부티릴)아미노-1-피리딜]아세트산(52ℓ)을 백색 발포물(100%)로서 분리했다.
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2(S) N-3(S) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)프로피온아미드(53a)
수소화 트리-n-부틸주석(1.7 ㎖, 6.3 mmol)을 2(S)-2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]프로피온산(52a)(1.1g, 3.49 mmol), 3(S),2(R,S) 3-알릴옥시카르보닐아미노-2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란(1.02g, 3.49 mmol); 챕맨, Biorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992)], 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(55 ㎎), 디클로로메탄(35 ㎖) 및 디메틸포름아미드(1 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가했다. 생성된 혼합물을 5분동안 교반하고, 1-히드록시벤조트리아졸(946 ㎎, 7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염(740 ㎎, 3.84 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 유지한 후, 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 1M 염산으로 2회, 중탄산 나트륨으로 2회, 염수로 세척했다. 혼합물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 배산시켰다, 나머지 고체를 플래쉬 크로마토그래피(40 내지 60%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.28g(73%)의 무색 고체를수득했다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53b)를 발포물(86%)으로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-4-일)아세트아미드(53c)를 아노머 혼합물(74%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53d)를 아노머 혼합물(74%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53e)를 아노머 혼합물(67%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-6-페닐-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53f)를 아노머 혼합물(73%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53g)를 아노머 혼합물(70%)로서 수득했다.
C27H27N3O6·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.90; H, 5.76; N, 8.28
실측치 : C, 63.70; H, 5.68; N, 8.22
MS FAB M+= 490 (M+1)
2(R,S) N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)프로피온아미드(53h)를 부분 입체 이성질체의 혼합물(89%)로서 수득했다. 데이터는 단일 부분 입체 이성질체에 대한 것이다.
N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(N-아세틸-O-벤질티로시닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53i)를 아노머 혼합물(76%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에탄설포닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53j)를 아노머 혼합물(78%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에톡시)카르보닐아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53k)를 아노머 혼합물(78%)로서 수득했다.
N(3(S)) 2-[6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(4-페닐부티릴)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드(53ℓ)를 무색 오일(86%)로서 수득했다.
반응식 16
3(S), N(2(S)) 3-(2-(1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노-1-피리딜)프로피오닐아미노)-4-옥소부탄산(54a; F)
2(S), N(3(S)) 2-[1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜]-N-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-일)프로피온아미드(53a)(1.28g, 2.5 mmol), 메탄올(140 ㎖), 에틸 아세테이트(60 ㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(1.4g)의 혼합물을 수소 대기하에 교반시켰다. 2.5시간후에, 촉매(300 ㎎)를 첨가하고, 수소화 반응을 1시간동안 지속시켰다. 혼합물을 셀라이트™에 여과시키고, 다시 0.2μM 의 나일론 섬유에 재여과시키고, 농축시켰다. 잔류 오일을 메탄올 및 에테르 혼합물로배산시켜 916 ㎎(87%)의 무색 결정을 수득했다.
C21H23N3O6·0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.08; H, 5.78; N, 9.84
실측치 : C, 59.24; H, 5.96; N, 9.84
FAB M+=414 (M+1), 297, 165, 91
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조했다.
3(S) 3-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54b; M)을 무색 결정(59%)으로 분리했다.
C27H27N3O6·0.7H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 64.58; H, 5.70; N, 8.37
실측치 : C, 64.51; H, 5.63; N, 8.38
MS FAB+ M+=490 (M+1)
3(S) 3-(1,2-디히드로-2-옥소-6-펜에틸-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54c)을 백색 고체(46%)로 분리했다.
3(S) 3-(6-부틸-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54d)을 무색 결정(90%)으로 분리했다.
C24H29N3O6·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 62.06; H, 6.51; N, 9.05
실측치 : C, 62.08; H, 6.43; N, 9.01
MS FAB+ M+=456 (M+1)
3(S) 3-(1,2-디히드로-6-메틸-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54e)을 무색 고체(85%)로 분리했다.
C21H22N3O6·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.46; H, 5.84; N, 9.74
실측치 : C, 58.82; H, 60.5; N, 9.42
3(S) 3-(1,2-디히드로-2-옥소-6-페닐-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54f) 회백색 고체(73%)
3(S) 3-(1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54g, G)를 발포물(73%)로서 분리했다.
C20H21N3O6·0.6H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.50; H, 5.45; N, 10.24
실측치 : C, 58.43; H, 5.35; N, 9.85
MS FAB+ M+= 400 (M+1)
3(S), N(2(R,S)) 3-(2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)프로피오닐아미노)-4-옥소부탄산(54h)을 무색 발포물(69%)로서 수득했다.
C28H29N3O6·1.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.93; H, 6.03; N, 7.99
실측치 : C, 63.98; H, 5.85; N, 7.86
MS FAB(+) M+= 504 (M+1)
3(S) 3-(3-(2-아세틸-L-티로시닐)아미노-6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54i)을 무색 결정(79%)으로서 수득했다.
C29H30N4O8·2H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.19; H, 5.72; N, 9.36
실측치 : C, 58.11; H, 5.63; N, 9.29
MS FAB+ M+= 563 (M+1)
3(S) 3-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에탄설포닐)아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54j)을 무색 고체(85%)로서 분리했다.
C26H27N3O7S·1.7H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.14; H, 5.51; N, 7.55
실측치 : C, 56.20; H, 5.49; N, 7.29
MS FAB(+) M+= 526 (M+1)
3(S) 3-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(2-페닐에톡시)카르보닐아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54k)을 회백색 고체(54%)로서 분리했다.
3(S) 3-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(4-페닐부티릴)카르보닐아미노-1-피리딜)아세틸아미노-4-옥소부탄산(54ℓ)을 백색 고체(50%)로서 분리했다.
C28H29N3O6·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.39; H, 6.08; N, 7.92
실측치 : C, 63.69; H, 5.74; N, 7.83
반응식 17
t-부틸 N-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)아세틸-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜타노에이트(56a)
THF(2 ㎖)내의 아세트산(55a)(WO93/21213)를 실온에서 교반하고, 1-히드록시벤조트리아졸(60 ㎎, 0.448 mmol) 및 디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염(47 ㎎, 0.246 mmol)로 처리했다. 5분후에, 물(2방울)을 첨가하고, 20분동안 교반을 지속시켰다. 염화 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(6 ㎎)을 첨가한 후, THF(1 ㎖)내의 t-부틸 3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)펜타노에이트(WO93/16710)(103 ㎎, 0.224 mmol) 용액을 첨가했다. 수소화 트리부틸 주석(0.09 ㎖, 0.336 mmol)을 1시간에 걸쳐서 실온에서 적가했다. 혼합물을 부가의 3시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 붓고, 1M HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 배산시키고, 상청액을 버렸다. 나머지 고체를 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 92 ㎎(63%)의 무색 오일을 수득했다.
t-부틸 N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜타노에이트(56b)를 화합물 56a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 무색 오일인 표제 화합물(66%)을 수득했다.
반응식 18
N-2-(3-벤질옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)아세틸-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산(57a; O)
디클로로메탄(0.5 ㎖)내의 에스테르(56a)(210 ㎎,0.356 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하고, 교반하고, 20℃로 30분에 걸쳐서 가온시켰다. 용액을 무수 상태로 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 3배 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 배산시키고, 에테르로 희석시켜 무색 고체인 162 ㎎(85%)의 표제 화합물을 수득했다.
C27H23N3O9Cl2에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.66; H, 3.84; N, 6.95
실측치 : C, 53.36; H, 3.90; N, 6.81
MS FAB(+) M+= 604 (M++1), 285, 241, 195, 173, 149, 91
N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노1-피리딜)아세틸-3-아미노-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)-4-옥소펜탄산(57b; P)를 화합물 57a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 무색 결정인 표제 화합물(78%)을 수득했다.
C35H31N3O8Cl2·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.16; H, 4.68; N, 5.91
실측치 : C, 59.38; H, 4.53; N, 5.84
MS (+ FAB) 694 (Cl = 35, 37), (M++ 1), 692 (Cl = 35, 35) (M++1).
반응식 19
(3S,4R,S) t-부틸 N-(벤질옥시카르보닐)-3-아미노-4-(2-벤족사졸릴)-4-히드록시부타노에이트(59)
무수 THF(10.5 ㎖)내의 벤족사졸(250.2 ㎎, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 N2대기하에 헥산(0.96 ㎖, 2.2 mmol)내의 2.3M n-부틸 리튬을 적가했다. -78℃에서 20분동안 교반한 후, 무수 MgBr2OEt2(594.0 ㎎, 2.3 mmol)를 고체로서 첨가했다. 생성된 불균질한 혼합물을 -45℃로 가온시키고, 15분동안 교반했다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 재냉각시키고, THF(10.5 ㎖)내의 알데히드 58 [그레이빌 일동, Int. J. Peptide Protein Res., 44, 173-182 페이지 (1993)] (644.6 ㎎, 2.1 mmol) 용액을 적가했다. 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반시키고, 0℃로 1시간동안 가온시킨 후, 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 5% 중탄산 나트륨(2.0 ㎖)으로 반응을 종결시키고, THF를 진공하에 제거했다. 생성된 수성 잔류물을 염화 메틸렌으로 4회 추출했다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 880.0 ㎎의 미가공 생성물을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피(45:55 에틸 아세테이트/헥산)로 C-4 에서 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 오일인 567.2 ㎎ (63%)의 표제 화합물을 수득했다.
(3S,4R,S) t-부틸 3-아미노-4-(2-벤족사졸릴)-4-히드록시부타노에이트(60)
에탄올(5.0 ㎖)내의 에스테르 59 용액을 10% 탄소상 팔라듐(20.5 ㎎)으로 처리하고, H2대기하에 21시간동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트ㄾ에 여과시키고, 용매를 증발시켜 오일인 125.0 ㎎(98%)의 미가공 아민 60을 수득했다. 이를 부가로 정제하지 않고 사용했다.
(3S,4R,S) t-부틸 N-(N-벤질옥시카르보닐-(S)-발리닐-(S)-알라닐)-3-아미노-4-(2-벤족사졸릴)-4-히드록시부타노에이트(61)
DMF(3.0 ㎖)내의 아민 60 (261.4 ㎎, 0.89 mmol), Z-Val-Ala-OH(286.9 ㎎, 0.89 mmol) (표준 펩티드 합성 절차에 의해 제조함) 및 히드록시벤조트리아졸(120.3 ㎎, 0.89 mmol) 용액을 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 염산염(179.2 ㎎, 0.93 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 황산 수소 나트륨으로 2회, 포화 중탄산 나트륨으로 2회, 물 및 염수의 순서로 세척했다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 494.8 ㎎의 미가공 생성물을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피(95:5의 염화 메틸렌/메탄올)로 황색 고체인 480.9 ㎎(91%)의 표제 화합물을 수득했다.
C31H40N4O8·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 60.57; H, 6.89; N, 9.11
실측치 : C, 60.84; H, 6.64; N, 9.09
MS (+ FAB); 597 (M++ 1); 541, 91
(3S) t-부틸 N-(N-벤질옥시카르보닐-(S)-발리닐-(S)-알라닐)-3-아미노-4-(2-벤족사졸릴)-4-옥소부타노에이트(62)
염화 메틸렌(2.0 ㎖)에 알콜 61 (100.3 ㎎, 0.17 mmol)을 용해시키고, 데스-마틴 제제(142.6 ㎎, 0.34 mmol)을 첨가했다[참고 문헌 : 아일랜드 일동, J. Org. Chem., 58, 2899 페이지(1993); 데스 일동, J. Org. Chem., 48, 4155-4156 페이지(1983)]. 생성된 혼합물을 22분동안 교반시키고, 포화 티오황산 나트륨:포화 중탄산 나트륨(1:1, 10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 분배시켰다. 생성된 유기 상을 포화 티오황산 나트륨, 포화 중탄산 나트륨(1:1), 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척했다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 111.3 ㎎의 미가공 생성물을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피(95:5 염화 메틸렌/메탄올)로 오일인 97.3 ㎎(96%)의 표제 화합물을 수득했다.
(3S) N-(N-벤질옥시카르보닐-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-(2-벤족사졸릴)-4-옥소부타노에이트(63, O)
1:1 염화 메틸렌 및 트리플루오로아세트산(10.0 ㎖) 혼합물내의 에스테르 62(95.0 ㎎, 0.16 mmol) 용액을 1시간동안 N2무수 대기내에서 교반시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 에테르내에서 취하고, 다시 농축시켰다. 상기 방법을 6회 반복하여 회백색 고체인 미가공 생성물을 수득했다. 플래쉬 크로마토그래피(95:5 염화 메틸렌/메탄올)로 백색 고체인 60.0 ㎎(69%)의 표제 화합물을 수득했다. 생성물은 케톤 형태(하나의 이성질체, c 44%) 및 이의 아실옥시 케탈 형태(C-4 에서의 두개의 이성질체, c 56%)로 구성된 CD3OD 내의 3가지 이성질체 혼합물로서 존재했다.
C27H30N4O8·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.22; H, 5.71; N, 10.23
실측치 : C, 59.48; H, 5.36; N, 10.17
M.S.(+FAB); 539(M++1), 91
반응식 20
7-메톡시벤족사졸 (65a)
에탄올(50.0 ㎖)내의 2-니트로-6-메톡시페놀(2.62 g, 15.5 mmol)(EP 333176) 및 10% 탄소상 팔라듐(130 ㎎) 혼합물을 H2대기내에서 75 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트ㄾ에 여과시키고, 즉시 p-톨루엔설폰산(32.0 ㎎) 및 트리에틸오르토포르메이트(6.45 ㎖, 38.3 mmol)로 처리한 후, N2대기하에 환류 가열하였다. 20 시간 후에, p-톨루엔설폰산(30.0 ㎎) 및 트리에틸오르토포르메이트(6.45 ㎖, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 총 44 시간 동안 가열시킨 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체인 1.97 g(85%)의 표제 화합물을 얻었다.
C8H7N1O2·0.1H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 63.65; H, 4.81; N, 9.29
실측치 : C, 63.43; H, 4.88; N, 9.05
M.S.(+FAB); 150(M++1)
4-메톡시벤족사졸 (65b)
아세톤(80.0 ㎖)내의 4-히드록시벤족사졸(2.00 g, 14.8 mmol)[참고 문헌: Musser et al.,J. Med. Chem., 30, 62-67 페이지 (1987)] 현탁액에 무수 K2CO3(2.25 g, 16.3 mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(1.38 ㎖, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2대기내에서 4.5 시간 동안 환류 가열한 후, 여과하고, 진공하에 농축시켜 미가공 생성물을 얻었다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 결정질 고체인 2.0 g(91%)의 표제 화합물을 얻었다.
C8H7NO2에 대한 원소 분석
이론치 : C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39
실측치 : C, 64.40; H, 4.84; N, 9.31
m/z (EI) 149 (M++1, 100%)
(3S,4R,S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(2-(7-메톡시벤족사졸릴))부타노에이트(66a)
무수 THF(18.5 ㎖)내의 7-메톡시벤족사졸 65a (548.6 ㎎, 3.68 mmol)의 교반 용액에 -78℃ 에서 N2대기하에 헥산(2.47 ㎖, 3.86 mmol)내의 1.56M n-부틸 리튬을 적가하여 황색으로 착색된 용액을 생성하였다. -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 무수 MgBr2OEt2(1.045 g, 4.05 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 생성된 불균질한 혼합물을 -45℃로 가온시키고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 재냉각시키고, THF(18.5 ㎖)내의 (S)-Alloc-Asp(t-Bu)H1b(946.4 ㎎, 3.68 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 균질한 반응물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 5% 중탄산나트륨(3.5 ㎖)으로 반응을 종결시킨 후, THF를 진공하에 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 염화메틸렌으로 추출하였다(6회). 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 1.8 g의 미가공 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(40:60의 에틸 아세테이트/헥산)로 C-4에서 부분입체이성체인 혼합물로서 오일인 1.21 g(81%)의 표제 화합물을 얻었다.
C20H26N2O7·0.6H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 57.57; H, 6.57; N, 6.72
실측치 : C, 57.49; H, 6.34; N, 6.60
MS (+FAB); 407(M++1); 351, 307, 154
(3S,4R,S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(2-(4-메톡시벤족사졸릴))부타노에이트(66b)를 화합물 66a에 대해 기재된 방법에 따라 제조하여 C-4에서 부분입체이성체인 혼합물로서 오일인 1.29 g(26%, 회수된 출발 물질을기준으로 하여 68%)의 표제 화합물을 얻었다.
C20H26N2O7·0.4H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 58.07; H, 6.53; N, 6.77
실측치 : C, 58.09; H, 6.41; N, 6.63
MS (+FAB); 407(M++1, 88%); 351(100)
(3S,4R,S) t-부틸 N-(N-아세틸-(S)-(O-t-부틸-티로시닐)-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(2-(7-메톡시벤족사졸릴))부타노에이트(67a)
염화메틸렌(3.5 ㎖) 및 DMF(3.5 ㎖)내의 벤족사졸 66a (481.9 ㎎, 1.19 mmol) 및 Ac-Tyr(tBu)-Val-Ala-OH(586.3 ㎎, 1.30 mmol)의 교반 용액에 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(18.0 ㎎), 수소화트리부틸주석(0.80 ㎖, 2.96 mmol)의 순서로 적가하였다. 히드록시벤조트리아졸(320.4 ㎎, 2.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 염산염(278.2 ㎎, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M 황산수소나트륨으로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 2.0 g의 미가공 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(95:5의 염화메틸렌/메탄올)로 백색 고체인 844.0 ㎎(94%)의 표제 화합물을 얻었다.
C39H55N5O10·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.40; H, 7.40; N, 9.18
실측치 : C, 61.43; H, 7.31; N, 9.07
MS (+ FAB) 754 (M++ 1), 698, 338, 267
(3S,4R,S) t-부틸 N-(N-아세틸-(S)-(O-t-부틸-티로시닐)-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-히드록시-4-(2-(4-메톡시벤족사졸릴)부타노에이트(67b)를 화합물 67a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 순백색 분말인 1.05 g(94%)의 표제 화합물을 얻었다.
C39H55N5O10·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 61.40; H, 7.40; N, 9.18
실측치 : C, 61.58; H, 7.38; N, 8.91
MS (+ FAB) 754 (M++ 1, 30%); 72(100)
(3S) t-부틸 N-(N-아세틸-(S)-(O-t-부틸-티로시닐)-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-(2-(7-메톡시벤족사졸릴))-4-옥소부타노에이트(68a)
데스-마틴 제제(1.082 g, 2.55 mmol)[참고 문헌: Ireland et al.,J. Org. Chem., 58, 2899 페이지(1993); Dess et al.,J. Org. Chem., 48, 4155-4156 페이지 (1983)]을 염화메틸렌(46.0 ㎖)내의 알콜 67a (641.0 ㎎, 0.85 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후, 포화 티오황산나트륨:포화 중탄산나트륨(1:1, 86.0 ㎖) 및 에틸 아세테이트(86.0 ㎖)에 분배시켰다. 생성된 유기 상을 포화 티오황산나트륨:포화 중탄산나트륨(1:1), 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미가공 생성물 660.0 ㎎을 얻었다. 그 다음 플래쉬 크로마토그래피(94:6염화메틸렌/메탄올)하여 636.0 ㎎(100%)의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
(3S) t-부틸 N-(N-아세틸-(S)-(O)-t-부틸-티로시닐)-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-(2-(4-메톡시벤족사졸릴))-4-옥소부타노에이트(68b)를 케톤 68a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 백색 고체인 420 ㎎(55%)의 표제 화합물을 얻었다.
(3S) N-(N-아세틸-(S)-티로시닐-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-(2-(7-메톡시벤족사졸릴))-4-옥소부타노에이트(69a, R)
1:1 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산(65.0 ㎖) 혼합물내의 에스테르 68a (600.0 ㎎, 0.80 mmol) 용액을 1 시간 동안 무수 N2대기내에서 교반시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 에테르내에서 취하고, 다시 농축시켰다. 상기 방법을 6회 반복하여 회백색 고체인 미가공 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 95:5∼80:20 염화메틸렌/메탄올)로 흡습성 백색 고체인 420.8 ㎎(83%)의 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 케토 형태(c 50%) 및 이의 아실옥시 케토 형태(C-4 에서 두개의 이성체, c 50%)로 구성된 CD3OD 내의 3가지 이성체 혼합물로서 존재하였다 : m.p.는 150℃에서 분해된다;
C31H37N5O10·3H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.67; H, 6.25; N, 10.10
실측치 : C, 53.76; H, 5.56; N, 10.28
M.S.(+FAB); 640(M++1); 435, 147
(3S) t-부틸 N-(N-아세틸-(S)-티로시닐-(S)-발리닐-(S)-알라니닐)-3-아미노-4-(2-(4-메톡시벤족사졸릴))-4-옥소부타노에이트(69b, S)를 산 69a에 대해 기재된방법에 의해 제조하여 252 ㎎(96%)의 흡습성 표제 화합물을 얻었다. 생성물은 케토 형태 및 이의 아실옥시 케탈 형태(C-4 에서의 두개의 이성체)로 구성된 CD3OD 내의 3가지 이성체 혼합물로서 존재하였다. 상기 생성물은 d-6 DMSO 내의 단일 이성체로서 존재하였다.
C31H37N5O10·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 55.85; H, 6.05; N, 10.51
실측치 : C, 55.21; H, 5.69; N, 10.13
MS (+FAB); 640(M++1, 22%); 107(100)
반응식 21
(3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-4-옥소-5-(1,2-디옥소-2-페닐에틸옥시)펜타노에이트(80)
불소화 칼륨(792 ㎎, 13.6 mmol) 및 벤조일 포름산(1.02 g, 6.82 mmol)을 디메틸포름아미드(30 ㎖)내의 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜타노에이트(WO93/16710)(2.17 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140 분 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4×50 ㎖)로 세척한 후, 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 이를 건조(MgSO4), 농축시켜 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피(20∼45%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2.44 g(94%)의 무색 오일을 얻었다.
(3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-히드록시-4-옥소-펜타노에이트(81)
상기 에스테르 80 (2.40 g, 5.71 mmol), 테트라히드로푸란(200 ㎖) 및 1M 중탄산 칼륨 수용액(200 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO5), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10∼60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.48 g(90%)의 담황색오일을 얻었다.
C18H21N1O6·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.51; H, 7.43; N, 4.80
실측치 : C, 53.61; H, 7.18; N, 4.71
MS (C.I.); 280(M++1, 87%); 232(100)
(3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2,6-디클로로페닐-메톡시)-4-옥소-펜타노에이트(82)
상기 알콜 81 (1.44 g, 5.01 mmol), 요오드화 2,6-디클로로벤질[참고 문헌: Abraham et al.,J. Chem, Soc., 1605-1607 페이지 (1936)](4.31 g, 15.0 mmol), 산화은(2.32 g, 10.0 mmol) 및 디클로로메탄(25 ㎖)의 교반 혼합물을 45 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(50 ㎖)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(50 ㎖,25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(50 ㎖)로 세척한 후, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10∼100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.65 g(74%)의 무색 오일을 얻었다.
C20H25Cl2N1O6·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.28; H, 5.70; N, 3.11
실측치 : C, 53.15; H, 5.52; N, 2.98
MS (C.I.); 446(M+, 27%); 390(100)
(3R, S) t-부틸 N-[N-페닐메틸옥시카르보닐발라니닐알라니닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로페닐메틸옥시)-4-옥소-펜타노에이트(83a)
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(379 g, 1.98 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(486 ㎎, 3.60 mmol)을 테트라히드로푸란(40 ㎖) 및 물(1 ㎖)내의 N-페닐-메틸옥시카르보닐발리닐알라닌(637 ㎎, 1.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 에테르 82 (802 ㎎, 1.80 mmol) 및 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(약 5 ㎎)을 첨가하였다. 수소화 트리부틸 주석(785 ㎎, 725 1, 2.70 mmol)을 20 분 동안 적가하고, 생성된 용액을 3.75 시간 동안 교반하고, 1M 염산(50 ㎖)으로 반응을 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 염산, 중탄산나트륨 수용액(2회), 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10∼30%의 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여 941 ㎎(79%)의 담황색 고체를 얻었다.
C32H41Cl2N3O8·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 57.25; H, 6.23; Cl, 10.57; N, 6.26
실측치 : C, 57.18; H, 6.23; Cl, 10.58; N, 5.95
MS (+FAB); 667(M+1, 1%); 666(3), 159(25), 91(100)
(3R,S) t-부틸 N-[(N-아세틸-O-t-부틸-티로시닐)-발라니닐-알라니닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로페닐메틸옥시)-4-옥소-펜타노에이트(83b)를 화합물 83a에 대해 기재된 방법에 의해 제조하여 554 ㎎(64%)의 무색 고체를 얻었다.
(R,S) N-[N-(페닐메틸옥시)카르보닐-발리닐-알라니닐]-3-아미노-5-(2,6 -디클로로페닐메틸옥시)-4-옥소-펜탄산(84a; V)
트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 디클로로메탄(20 ㎖)내의 에스테르 83a (918 ㎎, 1.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에테르(25 ㎖)로 처리하고, 무수 상태로 증발시켰다. 상기 절차를 3회 반복하였다. 생성된 생성물을 에테르(10 ㎖)로 배산시킨 후, 건조시켜 730 ㎎(87%)의 담갈색 분말을 얻었다.
C28H33Cl2N3O8·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 54.27; H, 5.53; Cl, 11.45; N, 6.78
실측치 : C, 54.49; H, 5.39; Cl, 11.33; N, 6.73
MS (+FAB); 610(M+1, 10%); 91(100)
(R,S) N-[N-(아세틸)티로시닐-발리닐-알라니닐]-3-아미노-5-(2,6-디클로로페닐메틸옥시)-4-옥소-펜탄산(84b; W)를 화합물 84a에 대해 기재된 방법에 의해 95%의 무색 고체로서 얻었다.
C31H38Cl2N4O9·H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 53.22; H, 5.76; Cl, 10.14; N, 8.09
실측치 : C, 53.33; H, 5.54; Cl, 10.02; N, 7.85
MS (+FAB); 682(M+2, 30%); 681(67), 158(100)
(-FAB); 680(45); 679(100)
실시예 6
본 출원인은 실시예 2에 기재된 바와 같은 UV-가시 기재, 형광 기재를 사용한 효소 분석 및 세포 분석을 사용하여 본 발명의 여러 가지 화합물의 억제 상수(Ki) 및 IC50수치를 얻었다. 하기 Ki및 IC50수치는 제시된 분석을 사용하여 화합물 22e, 54b, 54j, 54k, 57b, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 98, 102a∼102c, 106a∼106c, 108a∼108c, 114a, 114b, 115, 121, 125a, 125b, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132a, 132b, 133, 135a, 135b, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158,159, 160, 161, 162 및 163에 대해 측정하였다. 화합물 22e, 54b, 54j, 54k 및 57b의 구조는 실시예 5에 제시되어 있다. 다른 화합물 구조는 실시예 7에 제시되어 있다.
실시예 7
화합물 69a의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 화합물 126, 127, 128, 129, 135a, 135b, 137, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 162 및 163을 합성하였다.
화학식 126
화학식 127
화학식 128
화학식 129
화학식 135a
화학식 135b
화학식 137
화학식 144
화학식 145
화학식 146
화학식 147
화학식 148
화학식 149
화학식 150
화학식 151
화학식 152
화학식 153
화학식 154
화학식 155
화학식 156
화학식 157
화학식 159
화학식 160
화학식 162
화학식 163
하기 화학식 158의 화합물을 화합물 K의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화학식 158
하기 화학식 130의 화합물을 화합물 56b의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화학식 130
하기 화학식 131, 136, 138 및 142의 화합물을 화합물 57b의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화학식 131
화학식 136
화학식 138
화학식 142
하기 화학식 132a, 132b, 139, 140 및 141의 화합물을 화합물 47a의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 화합물 140에 대한 출발 물질은 참고 문헌[Robl, et al.,J. Am. Chem. Soc., 116, 2348-2355 (1994)]에 기재된 바와 같이 얻었다. 화합물 141에 대한 출발 물질은 참고 문헌[Wyvratt, et al.,Pept. Struct : Funct. Proc.(8th Am. Pept. Symp.), (1983)] 또는 미국 특허 제 4415496호에 기재된 바와 같이 얻었다.
화학식 132a
화학식 132b
화학식 139
화학식 140
화학식 141
하기 화학식 133의 화합물을 화합물 47b의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화학식 133
하기 화학식 161의 화합물을 화합물 125a의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화학식 161
하기 화학식 22e, 54b, 54j, 54k 및 57b의 화합물을 실시예 5에 기재된 바와 같이 합성하였다.
하기 화학식 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 98, 102a, 102b, 102c, 106a, 106b, 106c, 108a, 108b, 108c, 114a, 114b, 115, 121, 125a 및 125b를 하기와 같이 합성하였다.
화학식 85
N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4(R)-알릴옥시프롤리닐))-3(S)-아미노-4-옥소부탄산 (85)
단계 A N-t-부톡시카르보닐-4(R)-알릴옥시프롤린
100 ㎖의 무수 테트라히드로푸란내의 60% 수소화나트륨(3.36 g, 84 mmol) 용액에 N-t-부톡시카르보닐(4R)-히드록시프롤린(9.25 g, 40 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 브롬화알릴(6.9 ㎖, 80 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 6 시간 동안 환류하였다. 열음 조각을 첨가하여 혼합물의 반응을 종결시킨 후, 부가의 물을 첨가하고, 혼합물을 헥산으로 세척하였다. 10% 황산수소나트륨으로 수성 층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 5 g의 표제 생성물을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않았다.
단계 B 4(R)-알릴옥시프롤린 메틸 에스테르 염산염
N-t-부톡시카르보닐-4(R)-알릴옥시프롤린(5 g, 18.4 mmol)을 50 ㎖의 포화 메탄올성 염화수소내에서 6 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켜 황색 껌인 3.78 g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 C N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4(R)-알릴옥시프롤린) 메틸 에스테르
4(R)-알릴옥시프롤린 메틸 에스테르 염산염(1.05 g, 4.75 mmol) 및 N-아세틸-Tyr-Val-OH(1.68 g, 5.21 mmol)를 10 ㎖의 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드의 1:1 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(1 ㎖, 5.93 mmol)을 상기 냉각된 혼합물에 첨가한 후, N-히드록시벤조트리아졸(0.769 g, 5.69 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.18 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트에 붓고, 50 ㎖의 각각의 물, 10% 황산수소나트륨 및 10% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 중발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이를 디클로로메탄/메탄올/피리딘(100:3:0.5)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 780 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4(R)-알릴옥시프롤리닐)-3(S)-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존
N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4-알릴옥시프롤린) 메틸 에스테르(770 ㎎, 1.57 mmol)를 20 ㎖의 테트라히드로푸란 및 4 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 수산화리튬(145 ㎎, 3.46 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간후에, 1 ㎖의 10% 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻고, 5 ㎖의 물 및 50 ㎖의 에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기 층을 분리시키고, 진공하에서 증발시켜 430 ㎎의 산을 얻고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
N-아세틸-티로시닐-빌리닐-4-알릴옥시프롤린(420 ㎎, 0.88 mmol) 및 3-아미노-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존[184 ㎎, 0.8mol; Graybill et al.,Int. J. Protein Res., 44, 173-82 페이지 (1994)]으로 백색 무정질 고체인 100 ㎎(20%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 E N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4(R)-알릴옥시프롤리닐))-3(S)-아미노-4-옥소부탄산(85)
N-(N-아세틸-티로시닐-발리닐-(4(R)-알릴옥시프롤리닐)-3(S)-아미노-4-옥소부탄산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(100 ㎎)을 상기 기재된 바와 같이 (실시예3, 화합물 K, 단계 C) 탈보호시켜 44.2 ㎎(53%)의 표제 화합물을 얻었다.
화합물 86 및 87을 실시예 5의 화합물 69a의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
화학식 86
N-아세틸-(S)-발리닐-(4-(S)-펜옥시)-프롤리닐-3(S)-아미노-4-(7-메톡시벤족사졸-2-일)-4-옥소-부탄산 (86)
N-아세틸-(S)-발리닐-(S)-(4-(S)-펜옥시)프롤린을 백색 분말인 상기 화학식 302의 화합물로 전환시켰다.
화학식 87
N-아세틸(4-(R)-펜옥시)프롤리닐-3(S)-아미노-4-(7-메톡시벤족사졸-2-일)-4-옥소-부탄산 (87)
N-아세틸-(S)-(4-(S)-펜옥시)프롤린을 백색 분말인 상기 화학식 87의 화합물로 전환시켰다.
화학식 88
N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸-3(S)-아미노-5-히드록시-4-옥소펜탄산 (88)
화학식 52b 및 81의 화합물로부터 화학식 83a의 화합물의 합성에 대해 기재된 방법에 의해 N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸-3(S)-아미노-5-히드록시-4-옥소-펜탄산 t-부틸 에스테르를 제조하여 백색 고체(45%)를 얻었다.
생성된 생성물을 실시예 5, 화합물 84a에 기재된 방법에 의해 화학식 88의 화합물로 전환시켜 백색 고체인 표제 화합물(42%)을 얻었다.
화합물 89 및 90을 실시예 5의 화학식 84a의 화합물의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
화학식 89
N-아세틸-(S)-티로시닐-(S)-발리닐-(S)-알라니닐-3(S)-아미노-5-(2-클로로벤질옥시)-4-옥소-펜탄산(89)을 Ac-Tyr-Val-Ala-OH 및 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메톡시)-4-옥소-펜타노에이트(화합물 82 와 같은방법으로 제조함)로부터 제조하여 백색 고체를 얻었다.
화학식 90
N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸-3-아미노-5-(2-클로로벤질옥시)-4-옥소펜탄산(90)을 화합물 52b 및 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메톡시)-4-옥소-펜타노에이트(화합물 82 와 같은 방법으로 제조함)로부터 제조하여 백색 고체를 얻었다.
화학식 91
N-2-(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐)아미노-1-피리딜)아세틸-3(S)-아미노-5-(5-(2,6-디클로로페닐)티아졸-2-일)-4-옥소펜탄산(91)을 화합물 52b 및 3-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-[(2,6-디클로로-페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시-부티르산 t-부틸 에스테르(99)로부터 화합물 69a의 제조에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 분말을 얻었다.
화학식 92
3-(S)-(2-(3[3-(S)-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-2-옥소-아제판-1-일)-아세틸아미노)-4-옥소부티르산(92)을 2-(3[3-(S)-(4-히드록시-페닐)프로피오닐아미노]-2-옥소-아제판-1-일)아세트산 및 N-알릴옥시카르보닐-4-아미노-5-벤질옥시-2-옥소테트라히드로푸란[참고 문헌: Chapman,Biorg. Med. Chem. Lett., 2, 613-18 페이지 (1992)] 로부터 화합물 54a의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.
반응식 22
4-에톡시메틸렌-2-스티릴-4H-옥사졸-5-온(94)을 참고 문헌[Cornforth,The Chemistry of Penicillin, 클라크, 존슨, 로빈슨(편저), 프린스턴 유니버시티 프레스, 804 페이지 (1949)]에 의해 제조하였다.
4-옥소-3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산 에틸 에스테르(95)를 화합물 94 로부터 화합물 3에 대한 실시예 5의 절차에 의해 제조하여 4.5 g(30%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-옥소-3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산(96)
메탄올(10 ㎖)내의 4-옥소-3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산 에틸 에스테르(95, 3.1 g, 8.8 mmol) 및 수성 1N 수산화리튬(8.8 ㎖, 8.8 mmol) 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 이를 에틸 에테르(1×20 ㎖)로 세척하였다. 수성 층을 진한 염산으로 산성화시켰다. 여과로 고체를 수거하고, 이를 물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐내에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 황갈색 고체인 2.2 g(75%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-옥소-3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산 (2-벤질옥시-5-옥소-테트라히드로푸란-(3S)-일)아미드(97)를 화합물 H, 단계 A에 대한 실시예 3에 기재된 방법에 의해 화합물 96 으로부터제조하여 부분입체이성체의 혼합물로서 0.52 g(75%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]-아미노}부티르산(98)를 화합물 H, 단계 D에 대한 실시예 3 기재된 방법에 의해 제조하여 0.13 g(45%)의 표제 화합물을 얻었다
반응식 23
3(S)-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-[(2,6-디클로로페닐)-옥사졸-2-일]-4(R,S)-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르(99)
테트라히드로푸란(65 ㎖)내의 5-(2,6-디클로로페닐)옥사졸[2.71 g, 12.7 mmol; 참고 문헌:Tet. Lett.23, 2369 페이지 (1972)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조함] 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 냉각시켰다. 상기 용액에 n-부틸 리튬(헥산내의 1.5M 용액, 8.5 ㎖, 13.3 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30 분 동안교반하였다. 브롬화 마그네슘 에테레이트(3.6 g,13.9 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 15분 동안 -45℃로 가온시켰다. 그 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(65 ㎖)내의 알데히드 58 [3.26 g, 12.7 mmol; Graybill et al.,Int. J. Protein Res., 44, 173-82 페이지 (1993)]를 적가하였다. 반응물을 25 분 동안 교반한 후, -40℃로 가온시키고, 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 반응을 5% NaHCO3(12 ㎖)로 정지시키고 3시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 6.14 g의 표제 화합물을 얻었다. 정제로 4.79 g(80%)의 화합물 99를 얻었다.
4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로 [1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산(100)
메탄올(50 ㎖)내의 4-옥소-3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로 [1,2-a]피리미딘-(6S)-카르복실산(96; 2.1 g, 6.5 mmol) 및 20%의 탄소상 수산화팔라듐(0.5 g) 혼합물을 수소 대기하에 4 시간 동안 교반하였다. 생성된혼합물을 여과, 농축시켜 백색 고체인 2.1 g(100%)의 표제 화합물을 얻었다.
반응식 24
2,6-디클로로-벤조산 4-t-부톡시카르보닐-2-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]아미노}부틸 에스테르(101a)를 화합물 56a에 대한 실시예 5의 절차에 의해 제조하여0.16 g(20%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-(7-메톡시-벤족사졸-2-일)-4-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-1-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]-아미노}부티르산 t-부틸 에스테르(101b)
화합물 67a에 대한 실시예 5의 절차에 의해 화합물 100 및 66a 로부터 4-히드록시-4-(7-메톡시-벤족사졸-2-일)-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]-아미노}부티르산 t-부틸 에스테르를 제조하여 부분입체이성체 혼합물인 0.95 g(정량적 함량)의 생성물을 얻었다.
생성된 생성물을 화합물 68a에 대한 실시예 5의 방법에 의해 화합물 101b로전환시켜 0.36 g(50%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-[5-(2,6-디클로로페닐)-옥사졸-2-일]-4-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]아미노}부티르산 t-부틸 에스테르(101c)
실시예 5, 화합물 67a에 기재된 방법을 사용하여 화합물 100 및 99 로부터 4-[5-(2,6-디클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-4-히드록시-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]아미노}부티르산 t-부틸 에스테르를 부분입체이성체 혼합물인 0.09 g(60%)의 생성물로 얻었다.
생성된 생성물을 화합물 68a에 대한 실시예 5의 방법에 의해 화합물 101c로전환시켜 0.04 g(45%)의 표제 화합물을 얻었다.
2,6-디클로로-벤조산 4-카르복시-2-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]-아미노}부틸 에스테르(102a)를 화합물 57a에 대한 실시예 5의 절차에 의해 제조하여 0.12 g(80%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-(7-메톡시-벤족사졸-2-일)-4-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]아미노}부티르산(102b)를 화합물 69a에 대한 실시예 5의 절차에 의해 화합물 101b 로부터 제조하여 0.12 g(35%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-[5-(2,6-디클로로-페닐)-옥사졸-2-일]-4-옥소-(3S)-{[4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-a]피리미딘-(6S)-카르보닐]아미노}부티르산(102c)
실시예 5, 화합물 69a에 기재된 방법을 사용하여 화합물 101c 로부터 제조하여 0.01 g(40%)의 표제 화합물을 얻었다.
반응식 25
(3-t-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제판-1-일)아세트산 메틸 에스테르(103)
단계 A
2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐-아미노)프로피온산
2-t-부톡시카르보닐아미노-3-아미노프로피온산(10 g, 49 mmol), 2-플로오로니트로벤젠(5.7 ㎖, 54 mmol) 및 중탄산나트륨(8.25 g, 98 mmol)을 130 ㎖의 디메틸포름아미드에 넣고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜 점성 오렌지색 잔류물을 얻고, 이를 300 ㎖의 물에 용해시키고, 디에틸 에테르(3×150 ㎖)으로 추출하였다. 수용액을 10% 황산수소나트륨으로 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×250 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 오렌지색 무정질 고체인 12.64 g(83%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산
100 ㎖ 메탄올내의 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산(12.65 g, 40.5 mmol) 및 0.5 g의 10% Pd/C 혼합물을 수소 대기하에 1atm 에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 545에 여과시키고, 여과액을 진공하에 증발시켜 정량적 수율의 암갈색 고체인 11.95 g의 표제 화합물을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C
3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[b] [1,4]디아제핀-2-온
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(8.54 g, 44.5mmol)을 100 ㎖내의 디메틸포름아미드내의 2-t-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산(11.95 g, 40.5 mmol)의 저온(0℃) 용액에 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 700 ㎖의 에틸 아세테이트에 붓고, 100 ㎖의 물로 4회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 3:7 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 8 g(71%)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 D (3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트산 메틸 에스테르(103)
THF내의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.4 ㎖, 3.4 mmol)의 1.0M의 용액을 20 ㎖의 무수 테트라히드로푸란내의 3-t-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(0.94 g, 3.38 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하고, 30 분 동안 교반시켰다. 메틸 브로모아세테이트(0.44 ㎖, 4 mmol)를 반웅 혼합물에 적가한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.3N의 황산 수소 칼륨(50 ㎖), 물(2×50 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 껌을 얻고, 이를 3:7의 EtOAC/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인0.98 g(83%)의 표제 화합물을 얻었다.
반응식 26
[2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104a)
무수 염화수소를 25 ㎖의 에틸 아세테이트내의 (3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트산 메틸 에스테르(103, 1 g, 2.86 mmol)의 용액에 2 분 동안 버블링시킨 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 증발시켜 백색 고체인 2-옥소-3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일 아세트산 메틸 에스테르 염산염을 얻었다. 염산염 및 히드로시남산(0.47 g, 3.15 mmol)을 20 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(1 ㎖, 5.72 mmol)을 상기 용액에 첨가한 후, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10%의 황산수소나트륨, 10%의 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 미가공 고체로 증발시키고, 이를 7:3 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 600 ㎎(55%)의 표제 화합물을 얻었다.
(3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산(105a)
90% 메탄올에 (3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트산 메틸 에스테르(104a)를 용해시켰다. 수산화리튬 수화물을 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이를 20 ㎖의 물에 용해시키고, pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 백색 고체인 304 ㎎(88%)의 표제화합물을 얻었다.
4-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-2(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일아세틸아미노}부티르산(106a)
실시예 3, 화합물 H(단계 A)의 절차에 의해 화합물 105a 로부터 N-[1-(2-벤질옥시-5-옥소테트라히드로푸란-3-카르바모일메틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트리히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]-3-페닐프로피온아미드를 제조하여 부분입체이성체인 390 ㎎(93%)의 생성물을 얻었다.
생성된 생성물을 실시예 3, 화합물 H(단계 D)에 기재된 방법에 의해 화학식 106a의 화합물로 전환시켜 백색 고체인 표제 화합물(17%)을 얻었다.
[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104b)
무수 염화수소를 25 ㎖의 에틸 아세테이트내의 (3(S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)아세트산 메틸 에스테르(103, 1 g, 2.86 mmol)의 용액에 2 분 동안 버블링시킨 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 증발시켜 백색 고체인 2-옥소-3(S)-아미노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일 아세트산 메틸 에스테르 염산염을 얻었다. 염산염을 20 ㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.6 ㎖, 11.5 mmol)을 상기 현탁액에 첨가한 후, 염화 디히드로신나모일(0.9 ㎖, 6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 ㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고, 50 ㎖의 물로 2회, 50 ㎖의 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과, 증발시켜 점성 황색 오일을 얻고, 이를 1:1 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 1.35 g(92%)의 표제 생성물을 얻었다
[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3(S)-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산(105b)
화합물 105a의 절차로 [2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104b, 680 ㎎, 1.32 mmol)를 가수분해하여 백색 고체인 645 ㎎(98%)의 표제 화합물을 얻었다.
2-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐-프로피오닐-아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산(106b)
실시예 3, 화합물 K(단계 A)의 절차로 [2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 및 3-아미노-4-옥소부티르산 t-부틸에스테르 세미카르바존을 커플링시켜 350 ㎎ (85%)의 백색 고체를 얻었다.
실시예 3, 화합물 K (단계 C)에 기재된 바와 같이 4-옥소-3-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존을 탈보호시켜 백색 고체인 118 ㎎(47%)의 표제 화합물을 얻었다.
[5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104c)
[2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 메틸 에스테르(104a; 500 ㎎, 1.31 mmol), 탄산 칼슘(155 ㎎, 1.58 mmol) 및 브롬화벤질(170 ㎕, 1.44 mmol)을 10 ㎖의 디메틸포름아미드에 넣고, 80℃로 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 ㎖의 물로 4회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과, 증발시켜 점성 황색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(8:2)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 460 ㎎(75%)의 표제 화합물을 얻었다.
[5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산(105c)를 화합물 105a에 보고된 절차로 상기 에스테르(102c)를 가수분해시켜 제조하여 백색 고체인 450 ㎎(98%)의 표제 화합물을 얻었다.
3(S)-{2-[5-벤질-2-옥소-3-(3(S)-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}-4-옥소부티르산(106c)
[5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세트산 및 3(S)-아미노-4-옥소부티르산 t-부틸에스테르 세미카르바존을 실시예 3, 화합물 K (단계 A)의 절차로 커플링시켜 260 ㎎(85%)의 백색 고체를 얻었다.
3(S)-{2-[5-벤질-2-옥소-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존을 실시예 3, 화합물 K (단계 C)의 절차로 탈보호시켜 백색 고체인 168 ㎎(81%)의 표제 화합물을 얻었다.
반응식 27
2,6-디클로로벤조산 4-t-부톡시-카르보닐-2-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸-아미노}부틸 에스테르(107a)
상기 생성된 세미카르바존을 화합물 105b 및 t-부틸-3-(알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소-5-(2,6-디클로로벤조일옥시)펜타노에이트(WO93/16710)을 화합물 56a에 기재된 바와 같이 커플링시켜 백색 고체인 256 ㎎(58%)의 표제 화합물을 얻었다.
2,6-디클로로벤조산 4-카르복시-2-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부틸 에스테르(108a)를 화합물 107a 로부터 화합물 57a에 기재된 방법에 의해 제조하여 백색 고체인 156 ㎎(68%)의 표제 화합물을 얻었다.
4-(7-메톡시벤족사졸-2-일)-4-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산 t-부틸 에스테르(107b)
4(R,S)-히드록시-4-(7-메톡시벤족사졸-2-일)-3(S)-{2-(2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로[b][1,4]디아제핀-1-일-아세틸아미노}부티르산 t-부틸 에스테르를 화합물 105b 및 66a 로부터 실시예5, 화합물 67에 기재된 방법에 의해 제조하여 56%의 백색 고체를 얻었다.
생성된 생성물을 실시예 5, 화합물 68a에 기재된 방법에 의해 화학식 107b의 화합물로 전환시켜 백색 고체인 표제 화합물(56%)을 얻었다.
4-(7-메톡시벤족사졸-2-일)-4-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산(108b)를 실시예 5, 화합물 69a에 기재된 방법에 의해 제조하여 백색 고체인 50%의 표제 화합물을 얻었다.
4-[5-(2,6-디클로로페닐)옥사졸-2-일]-4-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산 t-부틸 에스테르(107c)
4-[5-(2,6-디클로로페닐)옥사졸-2-일]-4(R,S)-히드록시-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산 t-부틸 에스테르를 화합물 106c 및 99 로부터 화합물 67a에 기재된 유사한 방법에 의해 제조하여 72%의 백색 고체를 얻었다.
생성된 생성물을 실시예 5, 화합물 68a에 기재된 유사한 방법에 의해 화학식 107c의 화합물로 전환시켜 정량적 수율의 백색 고체를 얻었다.
4-[5-(2,6-디클로로페닐)옥사졸-2-일]-4-옥소-3(S)-{2-[2-옥소-5-(3-페닐프로피오닐)-3(S)-(3-페닐프로피오닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일]아세틸아미노}부티르산(108c)를 실시예 5, 화합물 69a에 기재된 방법에 의해 화합물 107c 로부터 제조하여 백색 고체인 72%의 표제 화합물을 얻었다.
반응식 28
3(S)-{2(R,S)-[4-벤질-7-옥소-6(S)-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일]-프로피오닐아미노}-4-옥소-부티르산 트리플루오로아세트산 염(114a)
단계 A
메탄올(45 ㎖)내의 t-부틸-2-N-벤질옥시카르보닐-3-N-벤질-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(110; 0.85 g, 2.2 mmol), 3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2-메틸-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르(109a; 0.65 g, 2.7 mmol), 아세트산(0.1 ㎖, 1.8 mmol), 아세트산 나트륨(0.36 g, 2 mmol) 및 4Å 분자체(1 g) 용액에 시아노붕소 수소화나트륨(0.33 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 셀라이트에 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3×40 ㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과, 농축시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로서 4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 오일인 0.92 g(68% 수율)의 화합물 111a를 얻었다.
단계 B
상기 물질을 0℃로 냉각된 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄내의 25% 트리플루오로아세트산(20 ㎖) 용액으로 처리한 후, 25℃로 가온시키고, TLC(4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 제거한 후, 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 4-메틸모르폴린(1 ㎖, 9 mmol), HOBT(0.2 g, 1.5 mmol) 및 EDC(0.61 g, 3.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 25℃에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과, 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 3:2 헥산:에틸 아세테이트)로 점성 오일인 0.49 g(74% 수율)의 화합물 112a를 얻었다.
단계 C
2(R,S)-[4-벤질-7-옥소-6(S)-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(112a; 0.15 g, 0.32 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 1M LiOH(0.32 ㎖)로 처리하고, 5.5 시간 동안 25℃에서 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(2×10 ㎖), 아세토니트릴(2×10 ㎖), 벤젠(2×10 ㎖)로 공비시킨 후, 진공하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실시예 3, 화합물 K(단계 A, B 및 C)에 기재되고 이와 유사한 방법에 의해 화학식 114a의 화합물로 전환시키고, 역상(C18 칼럼) HPLC로 용출제로서 0.1% TFA:물/0.1% TFA:아세토니트릴을 사용하여 정제하여 17 ㎎(10% 수율)의 점성 오일을 얻었다.
3(S)-{2-[4-벤질-7-옥소-6(S)-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디어제판-1-일]아세틸아미노}-4-옥소-부티르산 트리플루오로아세트산 염(114b)를 화합물 114a의 합성에 대해 기재된 유사한 방법으로 화합물 109b 로부터 제조하여 85 ㎎의 점성 오일을 얻었다.
4-옥소-3(S)-{2(R,S)-[7-옥소-4-(3-페닐프로피오닐)-6(S)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일]프로피오닐아미노}-부티르산(115)
단계 D 에탄올내의 2(R,S)-[4-벤질-7-옥소-6(S)-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르(112b; 0.22 g, 0.49 mmol) 및 20% 탄소상 Pd(OH)2(50 ㎎)의 현탁액을 수소 대기하에 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1 ㎖) 및 염화 디히드로신나모일(170 ㎎, 1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4), 여과, 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 오일인 0.175 g(75% 수율)의 화합물 113를 얻었다.
단계 C 0.15 g의 화합물 113의 샘플(0.32 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 1M LiOH(0.32 ㎖)로 처리하고, 40℃에서 밤새 교반시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(2×10 ㎖), 아세토니트릴(2×10 ㎖), 벤젠(2×10 ㎖)로 공비시킨 후, 진공하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실시예 3, 화합물 K(단계 A, B 및 C)에 기재되고 이와 유사한 방법에 의해 화학식 115의 화합물로 전환시켰다.
반응식 29
3-{2-[2,4-디벤질-3,7-디옥소-6-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일]-아세틸아미노}-4-옥소-부티르산(121)
단계 E 디클로로메탄(50 ㎖)내의 t-부틸-2-N-카르보벤족시-3-N-벤질-(S)-2,3-디아미노프로피오네이트(110, 1.77 g, 4.6 mmol), N-알릴-N-t-부톡시카르보닐-(S)-페닐알리닌(116; 1.04 g, 4.8 mmol), HOBT(0.74 g, 5.5 mmol) 및 EDC(1.33 g, 6.9 mmol) 용액을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과, 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 85:15 헥산:에틸 아세테이트)로 무색 점성 오일인 1.34 g(43% 수율)의 화합물 117를 얻었다.
단계 F 1.34 g의 화합물 117의 샘플을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄내의 50% 트리플루오로아세트산(20 ㎖) 용액으로 처리하였다. 1.5시간후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시킨 후, 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고, 4-메틸모르폴린(0.2 ㎖, 2 mmol), HOBT(0.27 g, 2 mmol) 및 EDC(0.8 g, 4 mmol)와 합하였다. 혼합물을 밤새 25℃에서 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4), 여과, 증발시켜 오일을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 7:3 헥산:에틸 아세테이트)로 점성 오일인 0.8 g(80% 수율)의 화합물 118를 얻었다.
단계 G 0.8 g의 화합물 118의 샘플을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 용액의 색상이 푸른색이 될 때까지 오존으로 포화시켰다. 아르곤 퍼아지로 과량의 오존을 제거한 후, 디메틸설피드(5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 25℃로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 백색 고체인 0.74 g(74% 수율)의 화합물 119를 얻었다.
단계 H 0.2 g(0.4 mmol)의 화합물 119의 샘플을 아세톤(25 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 오렌지 색상이 유지될 때까지 존즈 제제 용액으로 적가 처리하였다. 2-프로판올(5 ㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 셀라이트에 여과시키고, 아세톤으로 세척하였다. 용매를 제거하여 녹백색 고체가 얻어졌으며, 이를 진공하에 건조시켜 화합물 120을 얻었다. 생성된 잔류물을 실시예 3, 화합물 K (단계 A, B 및 C)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화학식 121의 화합물로 전환시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 95:4.5:0.5 디클로로메탄:메탄올:아세트산 용리액)로 85 ㎎(53% 수율)의 크림색 고체를 얻었으며, 이는 하기와 같은 스펙트럼 데이터를 기준으로 하여 3-{2-[2,4-디벤질-3,7-디옥소-6-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-[1,4]디아제판-1-일-아세틸아미노)-4-옥소-부티르산(121)인 것으로 밝혀졌다.
반응식 30
t-부틸 (3S) N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소-펜타노에이트(123)
플루오르화 칼륨(273 ㎎, 4.70 mmol)에 이어서, 2-클로로페닐메틸 티올(373 ㎎, 2.35 mmol)을 디메틸포름아미드(20 ㎖)내의 (3S) t-부틸 N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-브로모-4-옥소-펜타노에이트(122; 749 ㎎, 2.14 mmol; WO93/16710)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반시키고, 물(50 ㎖)로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4×50 ㎖)로 세척한 후, 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 이를 건조(MgSO4), 농축시켜 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피(10∼35%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 832 ㎎(91%)의 무색 고체를 얻었다.
C20H26ClNO5S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 56.13; H, 6.12; N, 3.27; S, 7.49
실측치 : C, 56.08; H, 6.11; N, 3.26; S, 7.54
MS (C.I.) 430/28(M++1, 3%), 374/2 (100)
t-부틸 (3S) 3(2(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3(3-페닐프로피오닐아미노)-1-피리딜)아세틸아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소-펜타노에이트(124a)
THF(7 ㎖)내의 6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-피리딜아세트산(52b; 300 ㎎, 0.76 mmol)을 1-히드록시벤조트리아졸(205 ㎎, 1.52 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염)과 함께 교반시켰다. 3 분 후, 물(12 방울)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, t-부틸 (3S) N-(알릴옥시카르보닐)-3-아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소펜타노에이트(123)(325 ㎎, 0.76 mmol), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20 ㎎) 및 수소화트리부틸주석(0.6 ㎖, 2.28 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 1M HCl로 2회, 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 펜탄으로 배산시키고, 상청액을 버렸다. 크로마토그래피(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 439 ㎎(81%)의 무색 발포물을 얻었다.
C39H42ClN3O6S에 대한 원소 분석
이론치 : C, 65.39; H, 5.91; N, 5.87
실측치 : C, 65.51; H, 5.99; N, 5.77
t-부틸 [3S(1S,9S)]-3-(6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로)-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다진[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복스아미도-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소펜타노에이트(124b)를 화합물 124a와 유사한 방법으로 티오에테르 123 및 [3S(1S,9S)]-3-(6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로)-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다지노[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산(45a)으로부터 제조하여 452 ㎎(50%)의 무색 발포물을 얻었다.
C35H43ClN4O7S·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 59.73; H, 6.23; Cl, 5.04; N, 7.96; S, 4.56
실측치 : C, 59.73; H, 6.19; Cl, 5.10; N, 7.79; S, 4.58
MS (-FAB) 697(M-1,100)
(3S) 3(2(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-1-피리딜)아세틸아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소펜탄산(125a)
디클로로메탄(3 ㎖)내의 t-부틸-3(2(6-벤질-1,2-디히드로-2-옥소-3-(3-페닐프로피오닐아미노)-1-피리딜)아세틸-아미노-5-(2-클로로페닐메틸티오)-4-옥소-펜타노에이트(124a)(400 ㎎, 0.56 mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산(3 ㎖)으로처리하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 다시 농축시켰다. 상기 절차를 3회 반복하였다. 잔류물을 에테르내에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 무색 고체(364 ㎎, 99%)를 얻었다.
[3S(1S,9S)]-3-(6,10-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로)-9-(3-페닐프로피오닐아미노)-6H-피리다진[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복스아미도-5-(2-클로로페닐-메틸티오)-4-옥소펜탄산(125b)를 화합물 125a 와 유사한 방법으로 t-부틸 에스테르 124b 로부터 제조하여 362 ㎎(93%)의 무색 분말을 얻었다.
C31H35Cl2N4O7S·0.25H2O에 대한 원소 분석
이론치 : C, 57.49; H, 5.53; N, 8.65; S, 4.95
실측치 : C, 57.35; H, 5.43; N, 8.45; S, 4.88
MS (-FAB) 641(M-1,100)
상기 실시예의 데이터는 본 발명의 화합물이 IL-1β 전환 효소에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 예시한다.
현재까지는 본 발명의 화합물이 생체외에서 ICE를 억제할 수 있으며, 게다가, 포유 동물에게 경구 전달될 수 있는 것으로 알려졌으며, 이들이 IL-1 매개 질환의 치료에 임상적으로 유용성이 있다는 것으로 밝혀졌다. 상기 테스트는 ICE를 생체내에서 억제할 수 있는 화합물이라는 것을 예시한다.
본 출원인은 본 발명의 여러 가지 구체예를 기술하였으며, 본 출원인의 기본적인 개념을 변형하여 본 발명의 생성물 및 방법을 이용하여 다른 구체예를 제공할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 영역은 예시용으로 제시된 특정 구체예에 의한다기보다는 첨부된 특허 청구의 범위에 의해 정의되는 것으로 이해해야 한다.

Claims (29)

  1. (a) 제1 수소 결합 부분 및 제2 결합 부분 각각이 인터류킨-1β 전환 효소(ICE)의 여러 가지 주쇄 원자와 수소 결합을 형성할 수 있고, 상기 주쇄 원자는 Arg-341의 카르보닐 산소, Arg-341의 아미드 -NH- 기, Ser-339의 카르보닐 산소 및 Ser-339의 아미드 -NH- 기로 구성된 군에서 선택되는 것인 제1 수소 결합 부분 및 제2 결합 부분;
    (b) ICE 억제제가 ICE에 결합될 때, 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분 각각이 ICE의 별도의 결합 포켓과 결합될 수 있으며, 상기 결합 포켓은 P2 결합 포켓, P3 결합 포켓, P4 결합 포켓 및 P' 결합 포켓으로 구성된 군에서 선택되는 것인 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분; 및
    (c) 1 종 이상의 전기 음성 원자가 전기 음성 부분내의 동일 원자 또는 이웃하는 원자에 결합되고, ICE의 P1 결합 포켓내의 잔기와 하나이상의 수소 결합 또는 염 다리를 형성할 수 있는 하나이상의 전기 음성 원자를 포함하는 전기 음성 부분을 포함하고,
    여기서, (a)의 제1 수소 결합 부분 및 제2 수소 결합 부분, (b)의 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분 및 (c)의 전기 음성 부분은 (a)의 수소 결합을 형성할 수 있으며, (b)의 별도의 결합 포켓 및 (c)의 수소 결합 또는 염 다리 각각의 결합은 주쇄 원자와 함께 ICE의 결합포켓 또는 잔기를 동시에 결합시키며,
    상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 하기 4 가지 조건 d)∼g)중에서 2이상이 충족되는 화합물 :
    d) 상기 중간 소수성 부분중 하나가 ICE의 P2 결합 포켓과 결합하여
    1) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소까지의 거리가 7.1Å∼12.5Å이 되며,
    2) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 아미드 질소까지의 거리가 6.0Å∼12Å이 되며,
    3) P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소까지의 거리가 3.7Å∼9.5Å이 되며;
    e) 상기 중간 소수성 부분중 하나가 ICE의 P3 결합 포켓과 결합하여
    1) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소까지의 거리가 3.9Å∼9.5Å이 되며,
    2) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 아미드 질소까지의 거리가 5.4Å∼11Å이 되며,
    3) P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소까지의 거리가 7.0Å∼13Å이 되며;
    f) 상기 중간 소수성 부분의 하나가 ICE의 P4 결합 포켓과 결합하여
    1) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소까지의 거리가 4.5Å∼7.5Å이 되며,
    2) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 아미드 질소까지의 거리가 5.5Å∼8.5Å이 되며,
    3) P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소까지의 거리가 8Å∼11Å이 되며;
    g) 상기 중간 소수성 부분의 하나가 ICE의 P' 결합 포켓과 결합하여
    1) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소까지의 거리가 11Å∼16Å이 되며,
    2) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Arg-341의 아미드 질소까지의 거리가 10Å∼15Å이 되며,
    3) P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소까지의 거리가 8Å∼12Å이 되며,
    여기서, 제1의 수소 결합 부분 및 제2의 수소 결합 부분은 3∼7 종의 치환체를 갖는 다중치환된 시클릭기, 또는 하기 화학식 I∼화학식 VII로부터 선택된 스카폴드(scaffold)를 포함한다.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C 또는 N 이며;
    Z는 CO 또는 SO2이며;
    각각의 W1은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
    각각의 W2은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3∼5 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
    각각의 W3은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 2∼4 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
    각각의 W4은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼2 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화 또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
    각각의 W5은 C, N, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 4∼6 개의 공유 결합 원을 포함하는 직쇄이며, 상기 원 사이의 공유 결합은 독립적으로 포화또는 불포화되며, 상기 직쇄는 결합 r을 통해 2개의 상이한 원자에 공유 결합되는 2개의 말단을 포함하며;
    r로 표시된 각각의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며;
    H는 제1 수소 결합 부분이며, Z는 제2 수소 결합 부분이며, 각각의 제1 중간 소수성 부분 및 제2 중간 소수성 부분 각각은 스카폴드에 공유결합되며, 전기 음성 부분은 상기 스카폴드에 공유 결합되며,
    단, 화학식 II의 스카폴드가 X5가 C; X6가 N; Z 가 CO; 각각의 r 이 단일결합; 또 W16이 C 인 다음 구조식 IIC 스카폴드인 경우에는, 스카폴드 IIC의 고리가 Q1로 치환되거나, 또는 벤조융합 된다.
    여기서, Q1은 -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9이고;
    각각의 T1은 독립적으로 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR1-NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, O-CO-NR10-, -NR10-CO-NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10- 이며;
    각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되고, 하나 또는 두 개의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄알킬기이고;
    각각의 R10은 독립적으로 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며; 또 각각의 Ar1은 6,10,12 또는 14개의 탄소원자 및 1∼3개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -0-, -S-,-SO-, -SO2-, =N- 및 -NH-에서 선택된 하나 이상의 이종원자기를 포함하며, 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 또
    이때, 임의 Ar1에서 임의 고리원자에 결합된 임의 수소는 =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬 또는 -Q1로 임의로 대치될 수도 있으며; 또 Ar1이 1개 이상의 추가의 Ar1을 포함하는 -Q1로 치환된 경우, 추가의 Ar1기는 Q1로 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 억제제가 ICE에 결합될 때, 상기 억제제 및 ICE 사이의 모든 정전기적 상호 작용의 총합으로부터의 중성 또는 유리한 엔탈피 기여를 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 분자량이 700 달톤 또는 그 이하인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 분자량이 400 달톤∼600 달톤인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 2 미만의 2차 아미드 결합을 더 포함하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 2차 아미드 기 및 카르바메이트 기로 구성된 군에서 선택된 2 미만의 기를 더 포함하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 ICE에 대한 억제제의 결합 변형 에너지가 10 ㎉/몰 또는 그 이하인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은 ICE의 P' 결합 포켓 및 ICE의 P2 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 6.5Å∼13Å인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은 ICE의 P' 결합 포켓 및 ICE의 P3 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 6Å∼15Å인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은ICE의 P' 결합 포켓 및 ICE의 P4 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P' 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 14Å∼22Å 인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은 ICE의 P2 결합 포켓 및 ICE의 P3 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 5.5Å∼13Å 인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은 ICE의 P2 결합 포켓 및 ICE의 P4 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P2 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 9Å∼17Å 인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 중간 소수성 부분은 ICE의 P3 결합 포켓 및 ICE의 P4 결합 포켓과 별도로 결합하며, 상기 P3 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심으로부터 P4 결합 포켓내의 중간 소수성 부분의 질량 중심까지의 거리가 7.5Å∼17Å 인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 제1 수소 결합 부분은 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소와 수소 결합을 형성하며, 상기 제2 수소 결합 부분은 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소와 수소 결합을 형성하며, 이때, 상기 수소 결합 부분 사이의 거리는 5Å∼7.5Å 인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 제1 수소 결합 부분은 ICE의 Ser-339의 카르보닐 산소와 수소 결합을 형성하며, 상기 제2 수소 결합 부분은 ICE의 Arg-341의 아미드 -NH- 기와 수소 결합을 형성하며, 이때, 상기 수소 결합 부분 사이의 거리는 2.5Å∼5Å 인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 ICE에 결합될 때, 상기 제1 수소 결합 부분은 ICE의 Arg-341의 카르보닐 산소와 수소 결합을 형성하며, 상기 제2 수소 결합 부분은 ICE의 Arg-341의 아미드 -NH- 기와 수소 결합을 형성하며, 이때, 상기 수소 결합 부분 사이의 거리는 2.5Å∼4Å 인 화합물.
  17. 하기 화학식σ의 화합물.
    화학식σ
    상기 식에서, 고리는 1이상, 바람직하게는 0, 1 또는 2 개의 R기로 임의로치환되며;
    R1은 R5-(A)p-이고;
    R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및이며;
    각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    Y는 -O-, -S- 또는 -NH 이며;
    R은 -H, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S-C1-C6알킬, -C1-C6알킬 또는 -Q2이며;
    각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
    각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ar1은 6, 10,12또는 14개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 함유하는 아릴기, 3∼15 개의탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 함유하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 함유하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH-에서 선택된 1이상의 이종 원자기를 포함하며 1이상의 이중 결합을 임의로 함유하며 1이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭기이며;
    각각의 Q1은 -Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    단, -Ar1이 1이상의 추가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환될 때, 상기 추가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않는다.
  18. 제17항에 있어서, 하기 화학식 (Q), (R), (S), (T) 및 (V)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 :
    화학식Q
    화학식R
    화학식S
    화학식T
    화학식V
  19. 제17항에 있어서, 각각의 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 하기 화학식π로 표현되는 화합물 :
    화학식π
    상기 식에서, R1은 R5-(A)p-이고;
    각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-, -NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및이고;
    각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R9은 -OH 또는 -F로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
    각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    Ar1은 6, 10,12 또는 14개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH-에서 선택된 1이상의 이종 원자기를 포함하며 1이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CH, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,, -R9또는 -T1-R9으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭기이다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 (W)∼(Z)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 :
    화학식W
    화학식X
    화학식Y
    화학식Z
  22. 제20항에 있어서, 각각의 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  23. 제20항에 있어서,
    하기 화학식 (89)인 화합물 :
    화학식 89
  24. 하기 화학식 (ν)인 화합물 :
    화학식ν
    상기 식에서, m은 0, 1 또는 2이며;
    T는 -CO2H 또는, -CO2H 대신의 임의의 생등전자배열 치환물이고;
    R3는 -CN, -CO-R13또는이며;
    R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및로 구성된 군에서 선택되며;
    각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    p는 2 또는 3 이며;
    각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
    각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10-, -NR10-CO-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NR10-, -O-CO-NR10-, -NR10-CO-O-, -NR10-CO-NR10-, -SO2-NR10-,-NR10-SO2- 및 -NR10-SO2-NR10-으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 R10은 -H 또는 -C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 R13은 H, R9, Ar2및 -CH2-T1-R9으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ar1은 6, 10,12 또는 14개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH-에서 선택된 하나이상의 이종원자기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭기이며;
    각각의 Ar2은 하기 화학식 (hh)∼(kk)에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며 :
    화학식 hh
    ;
    화학식 ii
    ;
    화학식 jj
    ;
    화학식 kk
    ;
    각각의 X는 독립적으로 =W- 또는 =CH-이고;
    각각의 Y는 독립적으로 -O- 또는 -S-이며;
    각각의 Q1은 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    단, -Ar1이 하나이상의 추가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환되는 경우, 상기 추가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않는다.
  25. 제24항에 있어서,
    하기 화학식 (I), (K), (85), (156), (159), (161) 및 (162)로 구성된 군에서 선택되는 화합물 :
    화학식I
    화학식K
    화학식 85
    화학식 156
    화학식 159
    화학식 161
    화학식 162
  26. 제24항에 있어서, 각각의 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  27. 하기 화학식 (δ)인 화합물 .
    화학식δ
    상기 식에서, R1은 R5-(A)p- 이고;
    R5는 -H, -Ar1, -CO-Ar1, -SO2-Ar1, -R9, -CO-R9, -CO-O-R9, -SO2-R9, 및이며;
    각각의 A는 임의의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    각각의 R9은 -OH, -F 또는 =O로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며 하나의 Ar1기로 임의로 치환된 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
    각각의 R10은 -H 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 T1은 -CH=CH-, -O-, -S- 및 -SO-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ar1은 6, 10,12 또는 14개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하는 아릴기, 3∼15 개의탄소 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 임의로 벤조 융합되는 시클로알킬기, 5∼15 개의 고리 원자 및 1∼3 개의 고리를 포함하며 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, =N- 및 -NH- 에서 선택된 하나이상의 이종원자기를 포함하며 하나이상의 이중 결합을 임의로 포함하며 하나이상의 방향족 고리를 임의로 포함하는 헤테로사이클기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며 -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, =O, -OH, 퍼플루오로 C1-C3알킬,또는 -Q1으로 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되는 시클릭기이며;
    각각의 Ar2은 하기 화학식 (ii)∼(kk) 에서 독립적으로 선택되며, 이때, 임의의 고리는 -Q1및 -Q2에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며 :
    화학식 ii
    화학식 jj
    화학식 kk
    ;
    각각의 Q1은 -Ar1, -O-Ar1, -R9, -T1-R9및 -(CH2)1,2,3-T1-R9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Q2는 -OH, -NH2, -CO2H, -Cl, -F, -Br, -I, -NO2, -CN, -CF3및로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    단, -Ar1이 하나이상의 추가의 -Ar1기를 포함하는 Q1기로 치환되는 경우, 상기 추가의 -Ar1기는 Q1으로 치환되지 않으며;
    각각의 X는 =N- 및 =CH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Y는 -O-, -S- 및 -NH로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  28. 제27항에 있어서,
    하기 화학식 (144)∼(155) 및 (163)으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
    화학식 144
    화학식 145
    화학식 146
    화학식 147
    화학식 148
    화학식 149
    화학식 150
    화학식 151
    화학식 152
    화학식 153
    화학식 154
    화학식 155
    화학식 163
  29. 제27항에 있어서, 각각의 A가 알라닌, 히스티딘, 리신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 발린, 류신, 이소류신, 글루타민, 메티오닌, 호모프롤린, 3-(2-티에닐)알라닌 및 3-(3-티에닐)알라닌의 α-아미노산으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
KR10-2004-7016887A 1994-06-17 1995-06-16 인터류킨-1베타 전환 효소 억제제 KR100478323B1 (ko)

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