KR20030016371A - 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염, 활성 성분으로서 그를포함하는 살진균제, 그의 제조 방법 및 그의 제조를 위한중간체 - Google Patents

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히데마사 고미나미
고지 히구찌
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Abstract

본 발명은 신규한 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염을 포함하는 살진균제에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염을 포함하는 살진균제를 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2는 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다.

Description

벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염, 활성 성분으로서 그를 포함하는 살진균제, 그의 제조 방법 및 그의 제조를 위한 중간체{BENZOYLPYRIDINE DERIVATIVE OR ITS SALT, FUNGICIDE CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT, ITS PRODUCTION PROCESS AND INTERMEDIATE FOR PRODUCING IT}
본 발명의 화합물과 유사한 벤조일피리딘 유도체에는 예를 들면 WO99/41237, WO99/38845, WO96/17829, JP-A-7-309837 및 JP-A-2-275858에 개시된 바의 화합물들이 있다. 그러나 그들은 본 발명의 화합물과 다르다. 또한 이들 화합물의 사용 목적도 본 발명 화합물의 것과 다르다.
통상 제공되는 많은 살진균제들은 식물 병해를 일으키는 병해충에 대한 방제 효과에 있어서 각기 고유한 특성을 갖는다. 일부는 예방 효과에 비해 치료 효과가 약간 더 떨어지고 일부는 잔존 효과가 비교적 짧은 기간 동안에만 지속되어 병해충에 대한 그들의 방제 효과는 일부의 경우 실질적으로 충분치 못하다. 따라서 식물 병해를 일으키는 병해충에 대한 강한 방제 효과를 갖는 신규한 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 신규한 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염, 활성 성분으로서 그를 포함하는 살진균제, 그의 제조 방법 및 그의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
본 발명자는 상기 문제를 극복하기 위해 광범위한 연구를 수행하였고, 그 결과 활성 성분으로서 화학식 I 화합물의 사용이 다양한 식물 병해, 특히 보리, 채소류, 과일류, 개화 식물의 백분병에 대한 뛰어난 예방 효과 및 치료 효과를 나타낸다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염, 활성 성분으로서 그를 포함하는 살진균제, 그의 제조 방법 및 그의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
식 중,
X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2는 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n이 1이고, m이 1 또는 2인 경우는 제외함).
X로 표시한 할로겐 원자는 예를 들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 예를 들면 플루오르, 염소 또는 브롬이 사용될 수 있다.
각각 X 및 R2로 표시한 치환가능한 알콕시기에서 알콕시 잔기는 예를 들면 C1-6알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시)일 수 있고, 바람직하게는 예를 들면 C1-4알콕시 (예를 들면, 메톡시 또는 에톡시)일 수 있다. 또한 치환가능한 알콕시기의 제2 치환체는 아릴, 아릴옥시, 히드록실, 니트로, 니트록시, 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시 (예를 들면, CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시), 시클로알킬, 아미노, 알킬티오 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다. 이 치환가능한 알콕시기들 중 치환되지 않은 알콕시기가 바람직하며, 특히 C1-4알콕시기가 바람직하다.
X로 표시한 치환가능한 아릴옥시기에서 아릴 잔기로서 페닐뿐 아니라 나프틸과 같은 축합형 폴리시클릭기가 언급될 수 있고, 페닐이 바람직하다. 치환가능한 아릴옥시기의 제2 치환체는 예를 들면 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록실일 수 있다. 이들 치환가능한 아릴옥시기 중 페녹시기가 가장 바람직하다.
X로 표시한 치환가능한 시클로알콕시기에서 시클로알킬 잔기는 보통 탄소수가 3 내지 10이고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭기 및 축합형 폴리시클릭기가 언급될 수 있다. 그러나 모노시클릭 기가 바람직하다. 치환가능한 시클로알콕시기의 제2 치환체는 예를 들면 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록실일 수 있다. 이들 치환가능한 시클로알콕시기 중 시클로헥실옥시기가 가장 바람직하다.
X로 표시한 치환가능한 탄화수소기에서 탄화수소 잔기는 예를 들면 C1-6알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸), C2-6알케닐기 (예를 들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐), C2-6알키닐기 (예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐), C3-6시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 C6-10아릴일 수 있다. 또한 치환가능한 탄화수소기의 제2 치환체는 아릴, 아릴옥시, 히드록실, 니트로, 니트록시, 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시 (예를 들면, CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시), 시클로알킬, 아미노, 알킬티오 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다. 이들 치환가능한 탄화수소기 중 치환가능한 알킬기가 바람직하고, 알킬기가 특히 바람직하다. 또한 C1-4알킬기가 알킬기들 중 가장 바람직하다.
X로 표시한 치환가능한 알킬티오기에서 알킬티오 잔기는 예를 들면, C1-6알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오 또는 t-부틸티오)이고, 바람직하게는 C1-4알킬티오 (예를 들면, 메틸티오 또는 에틸티오)가 언급될 수 있다. 치환될 수 있는 이들 알킬티오기 중 알킬티오기가 바람직하고, C1-4알킬티오기가 특히 바람직하다. 치환가능한 알킬티오기의 제2 치환체는 아릴, 아릴옥시, 히드록실, 니트로, 니트록시, 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시 (예를 들면, CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시) 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다.
X로 표시한 에스테르화되거나 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실기는 에스테르화될 수 있는 카르복실기 예를 들면, C1-6알콕시카르보닐기 (예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기), 니트록시 C1-4알콕시아미노카르보닐기 (예를 들면, 2-니트록시에톡시카르보닐기 또는 3-니트록시프로폭시카르보닐기), 페닐 C1-4알콕시카르보닐기 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐기 또는 펜에틸옥시카르보닐기); 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기 예를 들면, 카르바모일기, C1-6모노알킬아미노카르보닐기 (예를 들면, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기 또는 t-부틸아미노카르보닐기), C1-6디알킬아미노카르보닐기 (예를 들면, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기 또는 이소부틸아미노카르보닐기), 니트록시 C1-4알킬아미노카르보닐기 (예를 들면, 2-니트록시에틸아미노카르보닐기 또는 3-니트록시프로필아미노카르보닐기), 페닐 C1-4알킬아미노카르보닐기 (예를 들면, 벤질아미노카르보닐기 또는 펜에틸아미노카르보닐기), C3-6시클로알킬아미노카르보닐기 (예를 들면, 시클로프로필아미노카르보닐기, 시클로펜틸아미노카르보닐기 또는 시클로헥실아미노카르보닐기), 시클릭 아미노카르보닐기 (예를 들면, 모르폴리노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 피롤리디노카르보닐기 또는 티오모르폴리노카르보닐기) 또는 아미노카르보닐기일 수 있다.
X로 표시한 치환가능한 아미노기는 예를 들면, 아미노기, 또는 모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기와 같은 알킬아미노기일 수 있다. 알킬아미노기 (모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기)에서 알킬 잔기는 바람직하게는 C1-4알킬이다. 치환가능한 아미노기의 제2 치환체는 아릴, 아릴옥시, 히드록실, 니트로, 니트록시, 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시 (CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시), 시클로알킬, 아미노, 알킬티오 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다.
각각 R1및 R2로 표시한 치환가능한 알킬기에서 알킬 잔기는 바람직하게는 C1-6알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)이고, 그 중에서 C1-4알킬이 바람직하다. 치환가능한 알킬기의 제2 치환체는 아릴, 아릴옥시, 히드록실, 니트로, 니트록시, 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시 (예를 들면, CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시), 시클로알킬, 아미노, 알킬티오 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다. 이들 치환가능한 알킬기 중 치환되지 않은 알킬기가 바람직하고, C1-4알킬기가 특히 바람직하다. 그 중에서 메틸기가 가장 바람직하다.
R2로 표시한 치환가능한 알콕시기에서 알콕시 잔기는 바람직하게는 C1-6알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시)이고, 그 중에서 C1-4알콕시가 바람직하다. 치환가능한 알콕시기의 제2 치환체는 아릴기, 아릴옥시기, 히드록실기, 니트로기, 니트록시기, 할로겐 원자 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), 할로알콕시기 (예를 들면, CF3O 또는 HCF2O와 같은 C1-4할로알콕시), 시클로알킬기, 아미노기, 알킬티오기 및 시아노기로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 1 내지 5개의 치환체일 수 있다. 이들 치환가능한 알콕시기 중 치환되지 않은 알콕시기가 가장 바람직하다.
R2로 표시한 치환가능한 아릴옥시기의 아릴 잔기로서 페닐뿐 아니라 나프틸과 같은 축합형 폴리시클릭기가 언급될 수 있고, 페닐이 바람직하다. 치환가능한 아릴옥시기의 제2 치환체는 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 또는 히드록실기일 수 있다. 이들 치환가능한 아릴옥시기 중 치환되지 않은 페녹시기가 가장 바람직하다.
R2로 표시한 치환가능한 시클로알콕시기에서 시클로알킬 잔기는 보통 탄소수 3 내지 10이고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭기 및 축합형 폴리시클릭기가 언급될 수 있으나, 모노시클릭기가 바람직하다. 치환가능한 시클로알콕시기의 제2 치환체는 예를 들면, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록실일 수 있다. 이들 치환가능한 시클로알콕시기 중 치환되지 않은 시클로헥실옥시기가 가장 바람직하다.
X, R1및 R2로 표시한 치환체의 제2 치환체에서 아릴 잔기, 시클로알킬기 및 알킬티오기는 X, R1, R2및 R3으로 표시한 치환체에 대하여 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 산 물질과 함께 염을 형성할 수 있고, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로메이트, 포스페이트, 술페이트 또는 니트레이트와 같은 무기염, 또는 아세테이트, 벤조에이트 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 프로판술포네이트와 같은 유기염을 형성할 수 있다.
본 발명의 수행을 위한 가장 바람직한 방법
화학식 I의 벤조일피리딘 유도체에 대한 몇가지 바람직한 형태가 하기에 나타나 있다. 이들 형태는 상호 조합될 수 있다. 또한 이들 화합물은 살진균제로서 유용하다.
R2', R2"및 R2"'는 상기 R2에 대해 정의된 바와 같고, X1, X2, X3및 X4는 상기 X에 대해 정의된 바와 같다.
(1) 화학식 I'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
식 중,
X, n 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이고, p는 1, 2 또는 3이며, R2"는 치환가능한 알콕시기 또는 히드록실기인데, 단 2개 이상의 R2'및 R2"가 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, p는 1인 경우는 제외함).
(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I"의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
식 중,
X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
(3) 상기 항목 (2)에 있어서, X가 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 알킬기, 치환가능한 알킬티오기 또는 아미노기인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
(4) 항목 (3)에 있어서, 화학식 I"의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
<화학식 I">
식 중,
X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 알킬기, 치환가능한 알킬티오기 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다(피리딘 고리가 3-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고, 피리딘 고리가 2,6-위치 중 하나 이상에서 CF3기를 갖는 경우는 제외함).
(5) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I"'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
식 중,
X는 할로겐 원자, 치환가능한 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
(6) 항목 (5)에 있어서, 화학식 I"'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
<화학식 I"'>
식 중,
X는 할로겐 원자, 치환가능한 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다(피리딘 고리가 3-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고, 피리딘 고리가 2,6-위치 중 하나 이상에서 CF3기를 갖는 경우는 제외함).
(7) 항목 (5) 또는 (6)에 있어서, X로 표시한 할로겐 원자가 플루오르 원자 또는 염소 원자인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
(8) 항목 (5) 또는 (6)에 있어서, n이 3 또는 4인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
(9) 항목 (5) 또는 (6)에 있어서, n이 1 또는 2이고, X로 표시한 할로겐 원자가 플루오르 원자 또는 염소 원자인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
(10) 항목 (5)에 있어서, 화학식 I""의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
식 중,
X는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2 또는 3이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
(11) 상기 항목 (10)에 있어서, 화학식 I""의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
<화학식 I"">
식 중,
X는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2 또는 3이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다(피리딘 고리가 3-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고, 피리딘 고리가 2,6-위치 중 하나 이상에서 CF3기를 갖는 경우는 제외함).
(12) 상기 항목 (8)에 있어서, 화학식 I""'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
식 중,
A가 -N=일 때, B는 -CX4=이고; A가 -CH=일 때, B는 -N=이고; 서로 독립적인 각각의 X1및 X2는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
(13) 상기 항목 (8)에 있어서, 화학식 I""'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염:
<화학식 I""'>
식 중,
A가 -N=일 때, B는 -CX4=이고; A가 -CH=일 때, B는 -N=이고; 서로 독립적인 각각의 X1및 X2는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다(A가 -CH=이고, B가 -N=이며, X2가 CF3기인 경우는 제외함).
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 유사한 화합물의 공지된 제조 방법 (예를 들면, WO96/17829에 개시된 방법)에 따라 제조될 수 있다. 그러나 바람직한 방법으로서 하기 반응식에 표시한 방법 1 내지 3이 언급될 수 있다. 여기서 화학식의 X, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II에서 M1및 화학식 III에서 M2로 표시한 치환체 중 하나는 시아노기이고 다른 하나는 금속 원자 또는 그의 복합 염이고; 화학식 V에서 W로 표시한 치환체는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄 술포닐옥시기이고; 화학식 VI에서 M3및 화학식 VII에서 M4로 표시한 치환체 중 하나는 포르밀기이고 다른 하나는 금속 원자 또는 그의 복합 염이다.
방법 1
화학식 I 화합물의 제조 방법은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 축합 반응시켜 화학식 VIII의 이민 화합물을 제조하고 이를 가수분해하는 것을 포함한다.
(식 중, X, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 금속 원자 또는 그의 복합 염임).
화학식 II 및 III에서 각각 M1및 M2로 표시한 금속 원자는 예를 들면 리튬, 마그네슘, 아연 또는 구리와 같은 전형적인 금속 원자; 또는 팔라듐 또는 루테늄과 같은 전이 금속 원자일 수 있다. 또한 금속 원자의 복합 염을 금속 원자 대신 사용할 수 있다.
M1이 시아노기인 화학식 II의 화합물 및 M2가 시아노기인 화학식 III의 화합물을 문헌[Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 pages 2323-2326, 1999]에 개시된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이민 화합물을 제조하는 축합 반응은 적당한 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 염화 메틸렌, 또는 그의 용매 혼합물과 같은 불활성 용매)의 존재 하에 반응 온도 -100 내지 70 ℃,바람직하게는 -80 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들면 질소 또는 아르곤 분위기 하에 수행된다.
축합 반응에 의해 제조된 이민 화합물은 공지된 방법에 의해 가수분해되어 화학식 I의 화합물로 전환된다. 가수분해 반응은 예를 들면 물, 알콜 또는 그의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 방법 1에서, 축합 반응 및 가수분해 반응은 통상 연속적으로 수행되고 어떠한 이민 화합물도 단리되지 않는다. 또한 화학식 I의 화합물을 고수율로 얻기 위해서는 축합 반응이 완결된 후에 가수분해 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
방법 2
화학식 I 화합물의 제조 방법은 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 축합 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조하고 이를 염기의 존재 하에 산화적으로 탈시아노겐화하는 것을 포함한다.
(식 중, X, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같음).
방법 2의 전반부에서 화학식 IX 화합물의 제조 반응은 통상 염기의 존재 하에, 바람직하게는 용매 중에 수행된다. 반응에 사용될 염기는 예를 들면 수소화리튬, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드일 수 있다. 용매는 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 DMF, 또는 그의 용매 혼합물일 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 반응 온도에서 수행된다. 또한 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들면 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 수행된다. 또한 반응을 가속화시킬 필요가 있는 경우에 나트륨 벤젠술피네이트 또는 나트륨 p-톨루엔술피네이트를 첨가할 수 있다.
방법 2의 후반부에서 산화적 탈시아노겐화 반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 염기는 예를 들면 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨일 수 있다. 또한 상간이동 촉매 (예를 들면, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트)를 필요한 경우에 사용할 수 있다. 이 반응은 통상 적당한 용매 (예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, DMF 또는 DMSO과 같은 불활성 용매, 물-함유 용매 또는 그의 용매 혼합물) 중에 반응 온도 0 내지 50 ℃에서 수행된다.
방법 3
화학식 I 화합물의 제조 방법은 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올로 제조하고 그를 산화시키는 것을 포함한다.
(식 중, X, n, m, R1및 R2는 화학식 I을 조건으로 하여 상기 정의된 바와 같음).
방법 3에서 M3및 M4로 표시한 각각의 금속 원자들은 예를 들면 리튬, 마그네슘, 아연 또는 구리와 같은 전형적인 금속 원자; 또는 팔라듐 또는 루테늄과 같은 전이 금속 원자일 수 있다. 또한 금속 원자의 복합 염이 금속 원자 대신 사용될 수 있다.
화학식 VI의 화합물(식 중, M3로 표시한 치환체는 포르밀기임) 및 화학식 VII의 화합물(식 중, M4로 표시한 치환체는 포르밀기임)은 통상 문헌[Journal of Organic Chemistry vol. 57, pages 6847-6852,1992]에 개시된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물로부터 형성된 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올은 이산화 망간 또는 크롬산과 같은 금속 산화제와 같은 공지된 수단에 의해, 스웨른 (Swern) 산화 방법 (디메틸술폭시드 + 옥살릴 클로라이드) 또는 루테늄 산화 방법 (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 + N-메틸모르폴린-N-옥시드)에 의해 산화시켜 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법 3의 수행 방법은 하기에 기재되어 있다.
(1) 화학식 I 화합물의 제조 방법은 화학식 VI-1의 치환된 벤즈알데히드와 화학식 VII-1의 치환된 피리딘 유도체의 금속 염을 반응시켜 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올을 제조하고 그를 산화시키는 것을 포함한다.
(식 중, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, X는 상기 정의된 바와 같고, Z는 금속 원자 또는 그의 복합 염임).
(2) 화학식 I 화합물의 제조 방법은, 화학식 VI-2의 치환된 벤젠 유도체의 금속 염과 화학식 VII-2의 치환된 피리딜알데히드를 반응시켜 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올을 제조하고 그를 산화시키는 것을 포함한다:
(식 중, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 금속 원자 또는 그의 복합 염임)
(식 중, X는 상기 정의된 바와 같음).
여기서 화학식 I 화합물의 제조를 위한 중간체인 화학식 IX의 페닐피리딜 메탄올의 바람직한 형태를 하기에 나타내었다.
(1) 화학식 X'의 페닐피리딜 메탄올:
식 중,
X, n 및 R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, R2'치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이고, p는 1, 2 또는 3이며; R2"치환가능한 알콕시기 또는 히드록실기인데 단, 두 개 이상의 R2'및 R2"가 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고, 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기에 의해 치환되며, n은 1이고 p는 1인 경우는 제외함).
(2) 항목 (1)에 있어서, 화학식 X"의 페닐피리딜 메탄올
식 중,
X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고, p는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
(3) 상기 항목 (2)에 있어서, X가 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 알킬기, 치환가능한 알킬티오기 또는 치환가능한 아미노기인 페닐피리딜 메탄올.
(4) 상기 항목 (2) 또는 (3)에 있어서, 피리딘 고리가 4-위치에서 벤조일기에 의해 치환된 페닐피리딜 메탄올.
(5) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 X"'의 페닐피리딜 메탄올:
식 중,
X는 할로겐 원자, 치환가능한 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
(6) 상기 항목 (5)에 있어서, 화학식 X""의 페닐피리딜 메탄올:
식 중,
X는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2 또는 3이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
(7) 상기 항목 (5) 또는 (6)에 있어서, 피리딘 고리가 4-위치에서 벤조일기에 의해 치환된 페닐피리딜 메탄올.
(8) 상기 항목 (6)에 있어서, 화학식 X""'의 페닐피리딜 메탄올:
식 중,
A가 -N=일 때, B는 -CX4=이고; A가 -CH=일 때, B는 -N=이고; 서로 독립적인각각의 X1및 X2가 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'은 알콕시기이다.
(9) 상기 항목 (8)에 있어서, A가 -N=인 페닐피리딜 메탄올.
또한 치환체를 화학식 I의 화합물에 친전자적으로 또는 친핵적으로 도입할 수 있다. 즉 화학식 I의 화합물을 하기의 반응식에 도시된 화학식 (I-a) 또는 (I-b)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 치환체를 화학식 I의 화합물로 래디칼에 의해 도입시킬 수 있다. 화학식 Ia에서 E는 친전자성 시약이고, 화학식 (Ib)에서 Nu는 친핵성 시약이다.
n' 및 n"는 상기 n에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I-a 화합물의 제조 반응은 친전자체에 따라 적절히 달라질 수 있고, 반응은 보통 공지 방법 또는 그에 따른 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면 상기 방법 1이 사용될 수 있다. 화학식 I-b 화합물을 제조하는 친핵성 치환 반응은 친핵체에 따라 적절히 달라질 수 있고, 반응은 보통 공지 방법 또는 그에 따른 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면 에틸옥시 친핵성 시약의 경우에 용매로서 에탄올 또는 디옥산, 톨루엔 또는 옥탄과 같은 불활성 용매의 존재 하에 반응 온도 0 내지 120 ℃에서 적절한 시간 동안 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 에틸옥시 친핵성 시약은 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 5 몰 당량으로 사용될 수 있다.
또한 화학식 I-c의 화합물 (X가 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물)을 하기반응식에 표시한 바와 같이 할로겐 치환체를 제거시킴으로써 화학식 I-d의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응식에 도시된 반응에서, 촉매 수소화 반응, 수소 전이 반응 또는 금속 환원 반응을 적절하게 사용할 수 있다. 반응식에서 Hal은 할로겐 원자이다.
촉매 수소화 반응을 촉매의 존재 하에 수소 기체 분위기 하에 정상 압력 또는 상승 압력에서 적당한 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용되는 촉매는 예를 들면, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 니켈 또는 이리듐을 갖는 촉매계일 수 있다. 사용되는 용매는 예를 들면, 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올 또는 에탄올), 에틸 아세테이트, 아세트산, 디옥산, 에테르, 벤젠 또는 헥산일 수 있다. 상기 경우에 촉매를 화학식 I-c의 화합물을 기준으로 0.01 내지 1.2 mol의 비율로 사용한다. 또한 반응은 트리에틸아민 또는 탄산 수소 나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 또한 수소 전이 반응 (예를 들면, 수소 공급원으로서 팔라듐 탄소, 암모늄 포르메이트, 또는 나트륨 디히드로겐 포스페이트) 또는 금속 환원 반응 (예를 들면, 사마륨 디요오드)와 같은 공지된 환원 반응이 사용될 수 있다.
이제 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 및 그의 제조를 위한 중간체의 구체적인 합성 실시예가 하기에 기재된다(합성 실시예의 화합물은 IUPAC 명명법에 기초하며 편의상 치환 위치는 하기 표에 나타난 것과 다를 수 있다).
합성 실시예 1
3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 3)의 합성
(a) 14 ㎖ (20 mmol)의 n-부틸리튬 (1.5 M 헥산 용액)을 62 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 2.9 ㎖ (21 mmol)의 디이소프로필아민의 용액에 0 ℃에서 적가한 후에 30분간 교반하였다. 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, 5 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 4.0 g (19 mmol)의 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘의 용액을 첨가한 후에 5분간 교반하고, 7 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 3.8 g (18 mmol)의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 용액을 첨가한 후에 1.5시간 동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.2 g (수율 81 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올 (갈색 유성 물질)을 얻었다.
(b) 14 g의 이산화 망간을 140 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 단계 (a)에서 얻은 5.4 g의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올의 용액에 첨가한 후에 6시간 동안 가열에 의한 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 여과하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하여 4.4 g (수율81 ％)의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 3; 융점 81 내지 83 ℃)를 얻었다.
합성 실시예 2
3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 11) 및 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 7)의 합성
2.4 ㎖ (17 mmol)의 트리에틸아민 및 0.3 g의 5 ％ 팔라듐 탄소를, 50 ㎖의 메탄올에 용해시킨 합성 실시예 1에서 얻은 3.4 g (8.0 mmol)의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 3)에 첨가한 후에 수소 분위기 하에 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 50 ㎖의 물을 첨가하고, 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g (수율 55 ％)의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 11; 융점 110 내지 112 ℃) 및 1.1 g (수율 37 ％)의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 7; 융점 59 내지 62 ℃)를 얻었다.
합성 실시예 3
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,5-디클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 90)의 합성
(a) 17 ㎖ (25 mm0l)의 n-부틸리튬 (1.5 M 헥산 용액)을 60 ㎖의 디에틸 에테르에 용해시킨 3.6 ㎖ (25 mmol)의 디이소프로필아민 용액에 0 ℃에서 적가한 후에 45분간 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 8 ㎖의 디에틸 에테르에 용해시킨 6.0 g (24 mmol)의 2,3,6-트리클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 용액을 적가한 후에 5분간 교반하고, 12 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 5.0 g (24 mmol)의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드 용액을 적가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3,6-트리클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 (융점 131 내지 135 ℃)을 얻었다.
(b) 2.7 ml (19 mmol)의 트리에틸아민 및 0.9 g의 5 ％ 팔라듐 탄소를 200 ㎖의 메탄올에 용해시킨 단계 (a)에서 얻은 (2,3,4트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3,6-트리클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 용액에 첨가한 후에 수소 분위기 하에 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 30 ㎖의 물을 첨가하고 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.38 g (수율 24 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,5-디클로로-3-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 (융점 162 내지 165 ℃)을 얻었다.
(c) 14 g의 이산화 망간을 100 ㎖의 톨루엔에 용해시킨 단계 (b)에서 얻은3.5 g (8.2 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,5-디클로로-3-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 용액에 첨가한 후에 6시간 동안 가열에 의한 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 여과하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.1 g (수율 89 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일-2,5-디클로로-3-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 90; 융점 106 내지 109 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 4
3-(4,5-디메톡시-2-메틸벤조일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 32)의 합성
0.9 g (16 mmol)의 나트륨 메톡시드를 20 ml의 톨루엔에 용해시킨 합성 실시예 1에 따라 합성한 1.5 g (4.2 mmol)의 3-(4,5-디메톡시-2-메틸벤조일)-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 용액에 첨가한 후에 4시간 동안 가열에 의한 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 20 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 완결시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 실리카 겔 케이크를 사용함으로써 여과하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 1.5 g (수율 99 ％)의 3-(4,5-디메톡시-2-메틸벤조일)-2-메톡시-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 32; 융점 125 내지 127 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 5
3-[4,5-(메틸렌디옥시)-2-메틸벤조일]-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 13)의 합성
(a) 3.2 ㎖ (62 mmol)의 브롬을 110 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 7.0 ㎖ (58 mmol)의 3,4-(메틸렌디옥시)톨루엔 및 5.5 ㎖ (68 mmol)의 피리딘 용액에 0 ℃에서 적가한 후에 30분간 교반하고, 온도를 실온으로 올린 후에 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13 g (수율 99 ％)의 2-브로모-4,5-(메틸렌디옥시)톨루엔을 얻었다.
(b) 13 ml (20 mmol)의 n-부틸리튬 (1.5 M 헥산 용액)을 50 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 4.0 g (19 mmol)의 2-브로모-4,5-(메틸렌디옥시)톨루엔 용액에 -78 ℃에서 적가한 후에 30분간 교반하고, 1.5 ㎖ (19 mmol)의 디메틸포름아미드를 적가한 후에 70분간 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류 제거하였다. 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 실리카 겔 케이크를 사용함으로써 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 3.1 g (수율 99 ％)의 2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드 (융점 84 내지 86 ℃)를 얻었다.
(c) 1.5 g (8.3 mmol)의 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 및 1.4 g (8.2 mmol)의 2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드를 사용하여 2.1 g (수율 73 ％)의 (2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐)(2-클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올 (융점 127 내지 130 ℃)을 합성 실시예 1의 단계 (a)에 따른 방법에 의해 얻었다.
(d) 단계 (c)에서 얻은 1.5 g (4.3 mmol)의 (2-메틸-4,5-(메틸렌디옥시)페닐)(2-클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올 및 8.0 g (92 mmol)의 이산화 망간을 사용하여 0.3 g (수율 22 ％)의 3-[4,5-(메틸렌디옥시)-2-메틸벤조일]-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 13; 융점 119 내지 122 ℃)을 합성 실시예 1의 단계 (b)에 따른 방법에 의해 얻었다.
합성 실시예 6
3-(5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸벤조일)-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 27)의 합성
(a) 2-메톡시-4-메틸페놀 (6.91 g)의 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 수소화 나트륨 (2.4 g)의 디메틸포름아미드 (20 ml) 현탁액에 첨가한 후에 30분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (9.41 g)의 디메틸포름아미드 (15 ml) 용액을 적가하고 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가한 후에 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 온도를 실온으로 올리고 추가로 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물 (250 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물 (100 mg)로 3회 세척한 다음 염화 나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 11.4 g의 4-벤질옥시-3-메톡시톨루엔 (융점 38 내지 39 ℃)을 정량 수득하고, 그의 구조를 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
(b) 4-벤질옥시-3-메톡시톨루엔 (8.0 g)을 디메틸포름아미드 (30 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (6.36 g)의 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 용액을 적가한후에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 빙수 (400 ㎖)에 붓고, 그리하여 축적된 결정을 여과에 의해 모으고 물로 적절히 세척하고 밤새 건조시켜 10.64 g의 4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시톨루엔 (융점 110 내지 111 ℃)을 실질적으로 정량 수득하고, 그의 구조를 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
(c) n-부틸리튬의 헥산 용액 (17 ㎖)을 4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시톨루엔 (7.83 g)의 테트라히드로푸란 (190 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 20분에 걸쳐 적가한 후에 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (3.73 g)의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액을 -78 ℃에서 적가한 후에 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 점차 실온으로 올리고 밤새 추가로 교반하였다. 반응 용액을 염화 암모늄 수용액 (200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 염화 나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3.14 g (수율 48 ％)의 5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (융점 107 내지 109 ℃)를 얻고, 그의 구조를 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
(d) n-부틸리튬의 헥산 용액 (11.4 ㎖)을 디이소프로필아민 (2.81 g)의 테트라히드로푸란 (45 ㎖) 용액에 0 ℃에서 적가한 후에 1시간 동안 교반하여 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액을 제조하였다. 용액을 -50 ℃로 냉각시키고, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (2.81 g)의 테트라히드로푸란 (7.5 ㎖) 용액을 차차 적가한 후에 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 용액을 -78 ℃로냉각시키고, 5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (3.97 g)의 테트라히드로푸란 (37.5 ㎖) 용액을 차차 적가한 후에 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액 (50 ㎖)을 첨가하고 온도를 실온으로 올리고, 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 (50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 염화 나트륨 수용액 (100 ㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6.48 g (수율 96 ％)의 (5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸페닐)(2-클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올을 적황색 유성 물질로 얻고, 그의 구조를 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
(e) (5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸페닐)(2-클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올 (5.9 g)을 무수 염화 메틸렌 (50 ㎖) 및 아세토니트릴 (5 m)의 용매 혼합물에 용해시키고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (95 mg), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.38 g) 및 분자 체 4A (6.8 g)를 연속하여 첨가한 후에 아르곤 스트림 하에 실온에서 3일 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증류 제거하고, 그리하여 얻은 잔류물을 염화 메틸렌에 현탁시키고 셀라이트에 의해 여과하고, 잔류물을 염화 메틸렌 (200 ㎖)으로 적당히 세척하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4.93 g (수율 84 ％)의 3-(5-벤질옥시-4-메톡시-2-메틸벤조일)-2-클로로-4트리플루오로메틸피리딘 (화합물 27; 융점 116 내지 117 ℃)를 얻고, 그의 구조를핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
합성 실시예 7
3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-메틸티오-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 50)의 합성
나트륨 메탄티올레이트 (0.32 g)를 0.9 g의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 11)의 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 용액에 실온에서 첨가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 m)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.54 g (수율 58 ％)의 3-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-메틸티오-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 50; 담황색 유성 물질)을 얻고, 그의 구조를 핵자기공명 스펙트럼에 의해 확인하였다.
합성 실시예 8
5-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-아세틸-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 62)의 합성
(a) 9.6 ㎖ (14 mmol)의 n-부틸리튬 (1.5 M 헥산 용액)을 0 ℃에서 2.0 ㎖ (14 mmol)의 디이소프로필아민의 테트라히드로푸란 (16 ml) 용액에 적가한 후에 30분간 교반하였다. 용액을 -50 ℃로 냉각시키고, 2.9 g (7 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올의 테트라히드로푸란 (11 ㎖) 용액을 적가한 후에 30분간 교반한 다음 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 과량의 아세트알데히드를 첨가한 후에 2시간 동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.5 g (수율 78 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,6-디클로로-5-(1-히드록시에틸)-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올을 얻었다.
(b) 10 g의 이산화 망간을 단계 (a)에서 얻은 2.3 g (5 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,6-디클로로-5-(1-히드록시에틸)-4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메탄올의 톨루엔 (80 ml) 용액에 첨가한 후에 1시간 동안 가열에 의한 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고, 톨루엔을 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5 g (수율 66 ％)의 5-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-아세틸-2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 62; 융점 109 내지 112 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 9
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메톡시피리딘 (화합물 123)의 합성
(a) 70.0 ㎖ (106 mmol)의 n-부틸리튬 (1.5 M 헥산 용액)을 0 ℃에서 15.0 ㎖ (107 mmol)의 디이소프로필아민의 디에틸 에테르 120 ㎖ 용액에 적가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 22.1 g (102 mmol)의 2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘의 디에틸 에테르 10 ㎖ 용액을 첨가한 후에 30분간 교반한 다음 21.0 g (100 mmol)의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 톨루엔 40 ㎖ 용액을 첨가한 후에 2시간 동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 24.8 g (수율 58 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 (융점 95 내지 98 ℃)을 얻었다.
(b) 2.1 g의 5 ％ 팔라듐 탄소를 단계 (a)에서 얻은 24.8 g (58.1 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올의 메탄올 200 ㎖ 용액 및 9.50 ㎖ (68.2 mmol)의 트리에틸아민에 첨가한 후에 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 50 ㎖의 물을 첨가하고 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.9 g (수율 70 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(3-클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올 (융점 102 내지 105 ℃)을 얻었다.
(c) 45 g의 이산화 망간을 단계 (b)에서 얻은 15.9 g (40.6 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(3-클로로-5-트리플루오로메틸-4-피리딜)메탄올의 톨루엔220 ㎖ 용액에 첨가한 후에 가열에 의한 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 14.9 g (수율 94 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 ; 융점 75 내지 77 ℃)을 얻었다.
(d) 16.4 g (304 mmol)의 나트륨 메톡시드를 단계 (c)에서 얻은 18.5 g (47.5 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘의 톨루엔 150 ㎖ 용액 및 16.6 ml (95.4 mmol)의 헥사메틸인산 트리아미드에 첨가한 후에 30분간 가열에 의한 환류 하에 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 완결시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11.7 g (수율 64 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 122; 융점 103 내지 106 ℃)을 얻었다.
(e) 6.1 g (28 mmol)의 m-클로로퍼벤조산 (m-CPBA)을 0 ℃에서 5.6 g (15 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘 (화합물 122)의 클로로포름 100 ml 용액에 첨가한 후에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수산화 나트륨 수용액으로 세척하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 5.8 g (수율 99 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘-N-옥시드 (융점 128 내지 134 ℃)를 얻었다.
(f) 1.8 ㎖ (19 mmol)의 옥시염화 인을 0 ℃에서 4 ml의 톨루엔 및 8 ml의디메틸포름아미드에 첨가한 후에 10분간 교반하고 4.0 g (10 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘-N-옥시드를 첨가한 후에 20분간 교반하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 반응 용액을 빙수에 부어 반응을 완결시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.57 g (수율 85 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-클로로-3-트리플루오로메틸-5-메톡시피리딘 (화합물 123; 융점 117 내지 119 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 10
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-브로모-3-트리플루오로메틸-5-메톡시피리딘 (화합물 124)의 합성
7.2 g (18 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘-N-옥시드, 7 ㎖의 톨루엔, 17 ㎖의 디메틸포름아미드 및 10 g (35 mmol)의 옥시브롬화 인을 사용하여 4.1 g (수율 49 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-브로모-3-트리플루오로메틸-5-메톡시피리딘 (화합물 124; 융점 145 내지 147 ℃)을 합성 실시예 9의 단계 (f)와 동일한 방법으로 얻었다.
합성 실시예 11
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,3,5-트리클로로피리딘 (화합물 186)의 합성
(a) 17.2 mg (26.7 mmol)의 n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액)을 0 ℃에서 2.7g (26.7 mmol)의 디이소프로필아민의 디에틸 에테르 (20 ㎖) 용액에 적가한 후에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 4.8 g (26.7 mmol)의 2,3,5-트리클로로피리딘의 톨루엔 용액을 적가한 다음 5.0 g (24.0 mmol)의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 톨루엔 용액을 적가한 후에 30분간 교반하였다. 온도를 실온으로 다시 올리고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.7 g (수율 72 ％)의 비결정질 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3,5-트리클로로-4-피리딜)메탄올을 얻었다.
(b) 16.2 g의 이산화 망간을 단계 (a)에서 얻은 5.6 g의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(2,3,5-트리클로로-4-피리딜)메탄올의 톨루엔 (180 ㎖) 용액에 첨가한 후에 가열에 의한 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 4.7 g (수율 87 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,3,5-트리클로로피리딘 (화합물 186; 융점 60 내지 61 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 12
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3,5-디클로로피리딘 (화합물 191)의 합성
4.6 g (6.9 mmol)의 트리에틸아민 및 1.8 g의 10 ％ 팔라듐 탄소를 17.8 g(4.6 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,3,5-트리클로로피리딘 (화합물 186)의 메탄올 280 ㎖ 용액에 첨가한 후에 수소 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11.6 g (수율 72 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3,5-디클로로피리딘 (화합물 191; 융점 109 내지 111 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 13
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 244)의 합성
5.0 g (2.8 mmol)의 헥사메틸인산 트리아미드 및 1.1 g (2.1 mmol)의 나트륨 메톡시드를 5.0 g (1.4 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3,5-디클로로피리딘 (화합물 191)의 톨루엔 (60 ㎖) 용액에 첨가한 후에 가열에 의한 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 50 ml의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.4 g (수율 69 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 244; 담황색 유성 물질)을 얻었다.
합성 실시예 14
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,3-디클로로-5-메톡시피리딘 (화합물193)의 합성
(a) 3.4 g (1 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 244)의 클로로포름 (60 ㎖) 용액을 얼음으로 냉각시키고 4.1 g (1.6 mmol)의 m-클로로퍼벤조산을 첨가한 후에 2시간 동안 얼음으로 냉각시키며 교반하고 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 30 ㎖의 0.5 mol/l 수산화 나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 3.5 g (수율 85 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘-N-옥시드 (융점 160 내지 166 ℃)를 얻었다.
(b) 5 ml의 디메틸포름아미드를 2.5 ml의 톨루엔에 첨가하고 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 1.3 ㎖ (1.4 mmol)의 옥시염화 인을 적가하였다. 10분 동안 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 교반한 후에, 2.5 g (0.7 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘-N-옥시드를 첨가하였다. 30분 동안 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 교반한 후에, 온도를 실온으로 다시 올리고 난 후 2시간 동안 교반하였다. 30 mg의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.0 g (수율 76 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2,3-디클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 193; 융점 98 내지 99 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 15
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-브로모-3-클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 245)의 합성
5 ml의 디메틸포름아미드를 2.5 ml의 톨루엔에 첨가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 0.7 g (0.2 mmol)의 옥시브롬화 인을 적가하였다. 10분 동안 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 교반한 후에, 합성 실시예 14 (a)에서 얻은 0.42 g (0.1 mmol)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-클로로-5-메톡시피리딘 -N-옥시드를 첨가하였다. 30분 동안 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 교반한 후에 온도를 실온으로 다시 올리고 난 후 2시간 동안 교반하였다. 10 ml의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.32 g (수율 65 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-2-브로모-3-클로로-5-메톡시피리딘 (화합물 245; 융점 97 내지 99 ℃)을 얻었다.
합성 실시예 16
4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-브로모-5-메틸피리딘 (화합물 228)의 합성
(a) 57.0 ㎖ (88.9 mmol)의 n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액)을 0 ℃에서 12.5 ml (89.2 mmol)의 디이소프로필아민의 디에틸 에테르 (110 ㎖) 용액에 적가한 후에 60분간 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 20 g (85 mmol)의 3,5-디브로모피리딘의 톨루엔 (80 ml) 용액을 첨가한 후에 5분간 교반한 다음 21.0 g (100 mmol)의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 톨루엔 50 ml 용액을 첨가한 후에2시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11.8 g (수율 31 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(3,5-디브로모-4-피리딜)메탄올 (황색 유성 물질)을 얻었다.
(b) 단계 (a)에서 얻은 2.0 g (4.6 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐) (3,5-디브로모-4-피리딜)메탄올의 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 6.0 ㎖ (9.4 mmol)의 n-부틸리튬 (1.56 M 헥산 용액)을 적가한 후에 5분간 교반하고 0.5 ㎖ (8.0 mmol)의 메틸 요오드를 첨가한 후에 2.5시간 동안 교반하였다. 20 ㎖의 물을 첨가하고 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.44 g (수율 25 ％)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(3-브로모-5-메틸-4-피리딜)메탄올을 얻었다.
(c) 3 g의 이산화 망간을 단계 (b)에서 얻은 0.43 g (1.1 mmol)의 (2,3,4-트리메톡시-6-메틸페닐)(3-브로모-5-메틸-4-피리딜)메탄올의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에 첨가한 후에 가열에 의한 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하고 그리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.23 g (수율 54 ％)의 4-(2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤조일)-3-브로모-5-메틸피리딘 (화합물 228; 융점 88 내지 93 ℃)을 얻었다.
중간체에 대한 합성 실시예
상기 합성 실시예 1, 3, 9, 11 및 16에서 중간체로서 사용된 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 합성 실시예가 하기에 기재되어 있다.
2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 합성
128 g (0.7 mol)의 3,4,5-트리메톡시톨루엔의 무수 염화 메틸렌 (100 ㎖) 용액을 얼음으로 냉각시키며 112 g (0.84 mol)의 염화 알루미늄의 무수 염화 메틸렌 500 ml 용액에 차차 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 45분간 교반하고, 88.5 g (0.77 mol)의 디클로로메틸 메틸 에테르의 무수 염화 메틸렌 용액을 2시간에 걸쳐 차차 적가하였다. 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고 혼합물을 실온으로 점차 올린 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 ℓ의 빙수에 붓고 염화 메틸렌 상을 분리하고 수성상을 200 ml의 염화 메틸렌으로 2회 추출하였다. 추출물 및 염화 메틸렌 상을 모으고 200 ml의 물, 200 ml의 포화 중탄산 나트륨 수용액 그리고 200 ㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 결정을 위한 시드 (seed)를 잔류물에 접종하고 결과의 결정을 여과에 의해 모으고 헥산으로 세척하고 공기로 건조시켜 128 g의 2,3,4-트리메톡시-6-메틸벤즈알데히드 (융점 55 내지 57 ℃)로 얻었다.
합성 실시예 1 내지 16에 따른 방법에 의해 제조된 화합물은 하기 표 1 내지 18에 나타내었다.
화학식 I-1 내지 I-9의 화합물은 하기 표의 화합물이다. 또한 표에서, Me는메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, Butyl은 부틸기를 나타내고, i-propyl은 이소프로필기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내고, Allyl은 알릴기를 나타내고, c-Hexyl은 시클로헥실기를 나타내고, Benzyl은 벤질기를 나타내고, Propargyl은 프로파르길기를 나타내며, Pentyl은 펜틸기를 나타낸다.
합성 실시예 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11 및 16에 따른 방법에 의해 제조된, 중간체로 사용된 화학식 X의 화합물은 하기 표 19 내지 36에 나타나 있다.
화학식 X-1 내지 X-9의 화합물은 하기 화합물이다.
또한 표에서, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, Butyl은 부틸기를 나타내고, i-propyl은 이소프로필기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내고, Allyl은 알릴기를 나타내고, c-Hexyl은 시클로헥실기를 나타내고, Benzyl은 벤질기를 나타내고, Propargyl은 프로파르길기를 나타내며, Pentyl은 펜틸기를 나타낸다.
<표 34>
화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염은 살진균제를 위한 활성 성분으로서, 특히 농업용 및 원예용 살진균제를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 농업용 및 원예용 살진균제로서 벼 (Oryza sativa)의 도열병, 벼깨씨무늬병 또는 잎집무늬마름병; 보리 (Hordeum vulgare)의 맥류흰가루병, 맥류붉은곰팡이병, 녹병, 설부병, 밀겉깜부기병, 눈점무늬병, 딸기뱀눈무늬병 또는 밀껍질마름병; 감귤 (Citrus)의 감귤수지병 또는 감귤더뎅이병; 사과 (Malus pumila)의 꽃잎 마름병, 사과나무흰가루병, 점무늬낙엽병 또는 검은별무늬병; 배 (Pyrus serotina,Pyrus ussuriensis,Pyrus communis)의 검은별무늬병 또는 배나무잎검은점병; 복숭아 (Prunus persica)의 복숭아나무잿빛무늬병, 검은별무늬병 또는 잔나비버섯 속 썩음병; 포도 (Vitis vinifera)의 탄저병, 만부병, 백분병 또는 노균병; 감 (Diospyros kaki)의 감나무탄저병 또는 둥근무늬낙엽병; 박과작물 (cucurbit) (Cucumis melo)의 탄저병, 백분병, 덩굴마름병 또는 노균병; 토마토 (Lycopersicon esculentum)의 겹둥근무늬병, 잎곰팡이병 또는 역병; 유채과작물 (cress) (Brassica sp.,Raphanus sp., 등)의 잎마름병; 감자 (Solanum tuberosum)의 감자겹둥근무늬병 또는 감자역병; 딸기 (Fragaria chiloensis)의 백분병; 다양한 농작물의 회색곰팡이병 또는 균핵병과 같은 병해를 방제하는 데에 효과적이다. 특히 보리 및 채소류의 백분병 및 벼도열병에서 뛰어난 방제 효과를 나타낸다. 또한Fusarium,Pythium,Rhizoctonia,Verticillium및Plasmodiophora와 같은 식물병원 진균에 의한 토양병 방제에도 효과적이다.
본 발명의 화합물은 화합물을 포함하는 살진균제의 다양한 제제, 예를 들면 분제, 입제, 입상 수화제, 수화제, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 수용성 분말, 유화 농축액, 수용액, 페이스트, 에어로졸 또는 마이크로도스 분진형 분말 (microdose dusting powder)을 제조하기 위하여 농업 보조제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 목적에 부합하는 한 농업 및 원예 분야에서 통상적으로 사용되는 임의 제제로 형성될 수 있다. 제제에 사용될 보조제는 예를 들면, 고형 담체, 예를 들면 규조토, 소석회, 탄산 칼슘, 활석, 화이트 카본, 카올린, 벤토나이트, 카올리나이트 및 견운모의 혼합물, 점토, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 글라우버염, 비석 또는 녹말; 용매, 예를 들면 물, 톨루엔, 크실렌, 나프타 용매, 디옥산, 아세톤, 이소포론, 메틸 이소부틸 케톤, 클로로벤젠, 시클로헥산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 알콜; 음이온 계면 활성제 또는 수면 전개제 예를 들면, 지방산염, 벤조에이트, 알킬 술포숙시네이트, 디알킬 술포숙시네이트, 폴리카르복실레이트, 알킬 술푸르산 에스테르 염, 알킬 술페이트, 알킬 아릴 술페이트, 알킬 디글리콜 에테르 술페이트, 알콜 술푸르산 에스테르 염, 알킬 술포네이트, 알킬 아릴 술포네이트, 아릴 술포네이트,리그닌 술포네이트, 알킬 디페닐 에테르 디술포네이트, 폴리스티렌 술포네이트, 알킬 포스포르산 에스테르 염, 알킬 아릴 포스페이트, 스티릴 아릴 포스페이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 술푸르산 에스테르 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르 술페이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르 술푸르산 에스테르 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 포스페이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 포스포르산 에스테르 염, 또는 나프탈렌 술폰산 포르말린 축합물의 염; 비이온성 계면 활성제 또는 수면 전개제, 예를 들면 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 지방산 폴리글리세라이드, 지방산 알콜 폴리글리콜 에테르, 아세틸렌 글리콜, 아세틸렌 알콜, 옥시알킬렌 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스티릴 아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일 또는 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르; 식물성유 또는 광유, 예를 들면 올리브유, 케이폭 오일, 캐스터 오일, 팜유, 동백유, 코코넛 오일, 참깨 오일, 옥수수유, 미강유, 땅콩유, 대두유, 평지유, 아마인유, 동유 또는 액체 파라핀일 수 있다. 공지된 보조제는 본 발명의 목적을 벗어나지 않는 범위 내에서 농업 및 원예 분야에 공지된 보조제로부터 선택될 수 있다. 또한 통상적으로 사용되는 보조제, 예를 들면 증량제, 증점제, 침강 방지제, 동결 방지제, 분산 안정화제, 작물 보호제 (crop injury-reducing agent) 또는 방미제도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 대 보조제의 블렌딩 비율은 일반적으로 0.005:99.995 내지 95:5, 바람직하게는0.2:99.8 내지 90:10이다. 이 제제는 실질적으로 그 자체로서 또는 소정의 농도로 물과 같은 희석제로 희석한 후에 사용될 수 있고 필요한 경우 수면 전개제가 첨가될 수 있다.
본 발명 화합물의 농도는 목적한 작물, 적용 방법, 제제 형태 또는 투여량 에 따라 달라질 수 있어 일반적으로 결정될 수 없다. 그러나 군엽 처리의 경우, 활성 성분으로서 화합물의 농도는 일반적으로 0.1 내지 10,000 ppm, 바람직하게는 1 내지 2,000 ppm이다. 토양 처리의 경우, 일반적으로 10 내지 100,000 g/ha, 바람직하게는 200 내지 20,000 g/ha이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 희석물을 포함하는 살진균제 제제는 통상 사용되는 적용 방법, 예를 들면 전개 (전개, 분무, 미스트 (misting), 분무화 (atomizing), 미립 확산법 (grain diffusing) 또는 수상 살포), 토양 살포 (예를 들면 혼합 또는 관개) 또는 표면 살포 (예를 들면 코팅, 분진 코팅 또는 커버링)에 의해 살포될 수 있다. 또한 소위 극미량 (ultra low volume) 살포에 의해서도 살포될 수 있다. 이 방법에 의해 제제는 100 ％의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 살진균제는 혼합되거나 또는 예를 들면 살충제, 살비제, 살선충제, 살진균제, 항바이러스제, 유인제, 제초제 또는 식물 성장 조절제와 같은 다른 농업 화학품과 함께 사용될 수 있다. 상기의 경우 일부 경우에선 훨씬 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.
살충제, 살비제 또는 살선충제, 즉 상기 다른 농약의 살진균제의 예 (일반명; 출원중인 화합물 포함함)로는 유기 포스페이트형 화합물 예를 들면, 프로페노포스, 디클로르보스, 페나미포스, 페니트로티온, EPN, 디아지논, 클로르피리노포스-메틸, 아세페이트, 프로티오포스, 포스티아제이트, 포스포카르브, 카두사포스 및 디슬루포톤;
카르바메이트형 화합물 예를 들면 카르바릴, 프로폭수르, 알디카르브, 카르보푸란, 티오디카르브, 메토밀, 옥사밀, 에티오펜카르브, 피리미카르브, 페노부카르브, 카르보술판 및 벤푸라카르브;
넬리세톡신 유도체 예를 들면, 카르탑 및 티오시클람;
유기 염소형 화합물 예를 들면, 디코폴 및 테트라디폰;
유기 금속형 화합물 예를 들면, 펜부타틴 옥시드;
피레트로이드형 화합물 예를 들면, 펜발러레이트, 퍼메트린, 시퍼메트린, 델타메트린, 시할로트린, 테플루트린, 에토펜프록스 및 플루펜프록스;
벤조일 우레아형 화합물 예를 들면, 디플루벤주론, 클로르플루아주론, 테플루벤주론 및 플루페녹수론;
유충 호르몬 유사 화합물 예를 들면, 메토프렌;
피리다지논형 화합물 예를 들면 피리다벤;
피라졸형 화합물 예를 들면, 펜피록시메이트, 피프로닐, 테부페닐피라드, 에티프롤, 톨레펜피라드 및 아세토프롤;
네오니코티노이드 예를 들면, 이미다클로프리드, 니텐피람, 아세타미프리드, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 클로티아니딘, 니디노테푸란 및 디노테푸란;
히드라진형 화합물 예를 들면, 테부페노지드, 메톡시페노지드 및 크로마페노지드;
피리딘형 화합물 예를 들면 피리다릴 및 플로니카미드;
테트론산형 화합물 예를 들면, 스피로디클로펜;
스트로빌루린형 화합물 예를 들면, 플루아크리피린;
디니트로형 화합물, 오르가노술푸르 화합물, 우레아형 화합물, 트리아진형 화합물, 히드로존형 화합물 및 다른 화합물 예를 들면, 부프로페진, 헥시티아족스, 아미트라즈, 클로르디메포름, 실라플루오펜, 트리아자메이트, 피메트로진, 피리미디펜, 클로르페나피르, 인독사카르브, 아세퀴노실, 에톡사졸, 시로마진 및 1,3-디클로로프로펜; AKD-1022 및 IKA-2000이 포함된다. 또한 본 발명의 살진균제는 혼합되거나 또는 BT 약제와 같은 미생물 살균제 (microbial pesticide), 해충 병원성 바이러스제 (insect pathogenic virus agent), 또는 아버멕틴, 밀베마이신, 스피노사드 또는 에마멕틴 벤조에이트와 같은 항생제와 함께 사용될 수 있다.
이들 다른 농약 중에, 살진균제의 활성 성분 화합물의 예 (속명; 출원중인 화합물 포함)로는 피리미딘아민형 화합물 예를 들면, 메파니피림, 피리메타닐 및 시프로디닐, 피리딘아민형 화합물 예를 들면, 플루아지남;
아졸형 화합물 예를 들면, 트리아디메폰, 비터탄올, 트리플루미졸, 에타콘아졸, 프로피콘아졸, 펜콘아졸, 플루실아졸, 미클로부타닐, 시프로콘아졸, 터부콘아졸, 헥사콘아졸, 푸르콘아졸-시스, 프로클로라즈, 메트콘아졸, 에폭시콘아졸, 테트라콘아졸, 옥스포콘아졸 푸마레이트 및 시프콘아졸;
퀴녹살린형 화합물 예를 들면, 퀴노메티오네이트;
유기 염소형 화합물 예를 들면, 프탈리드, 클로로탈로닐 및 퀸토젠;
이미다졸형 화합물 예를 들면, 베노밀, 티오파네이트-메틸, 카르벤다짐 및 시아조파미드;
시아노아세트아미드형 화합물 예를 들면, 시목사닐;
페닐아미드형 화합물 예를 들면, 메탈락실, 메탈락실 M, 옥사딕실, 오푸레이스, 베날락실, 푸랄락실 및 시프로푸람;
술펜산형 화합물 예를 들면, 디클로플루아니드;
구리형 화합물 예를 들면, 쿠푸르산 히드록시드 및 옥신 구리;
이속사졸형 화합물 예를 들면, 히드록시이속사졸;
오르가노포스포러스 화합물 예를 들면, 포세틸-A1, 톨로코포스-메틸, S-벤질 O,O-디이소프로필포스포로티오에이트, O-에틸 S,S-디페닐포스포로디티오에이트 및 알루미늄 에틸 히드로겐 포스포네이트;
N-할로게노티오알킬형 화합물 예를 들면, 캅탄, 캅타폴 및 폴페트;
디카르복시이미드형 화합물 예를 들면, 프로시미돈, 이프로디온 및 빈클로졸린;
벤자닐리드형 화합물 예를 들면, 플루토라닐, 메프로닐 및 족사미드;
피페라진형 화합물 예를 들면, 트리포린;
피리딘형 화합물 예를 들면, 피리페녹스;
카르비오놀형 화합물 예를 들면, 페나리몰 및 플루트리아폴;
피페리딘형 화합물 예를 들면, 펜프로피딘;
모르폴린형 화합물 예를 들면, 펜프로피모르프;
오르가노틴형 화합물 예를 들면, 펜틴 히드록시드 및 펜틴 아세테이트;
우레아형 화합물 예를 들면, 펜시쿠론;
시남산형 화합물 예를 들면, 디메토모르프;
페닐 카르바메이트형 화합물 예를 들면, 디에토펜카르브;
시아노피롤형 화합물 예를 들면, 플루디옥소닐 및 펜피클로닐;
스트로빌루린형 화합물 예를 들면, 아족시스트로빈, 크레속심-메틸, 메토미노펜, 트리플로욱시스트로빈, 피콕시스트로빈 및 피라클로스트로빈:(BAS 500F); 옥사졸리디논형 화합물 예를 들면, 파목사돈; 티아졸 카르복스아미드형 화합물 예를 들면, 에타복삼;
실릴 아미드형 화합물 예를 들면, 실티오팜; 아미노산 아미드카르바메이트형 화합물 예를 들면, 이프로발리카르브 및 벤티아발리카르브; 이미다졸리딘형 화합물 예를 들면, 페나미돈; 히드록시아닐리드형 화합물 예를 들면, 펜헥스아미드; 벤젠 술폰아미드형 화합물 예를 들면, 플루술파미드; 옥심 에테르형 화합물 예를 들면, 시플루펜아미드; 페녹시아미드형 화합물 예를 들면, 페녹사닐; 트리아졸형 화합물 예를 들면, 시메콘아졸;
안트라퀴논형 화합물; 크로톤산형 화합물; 항생제 및 다른 화합물 예를 들면, 이소프로티올란, 트리시클라졸, 피로퀼론, 디클로메진, 프로. 벤아졸, 퀴녹시펜, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 스피록스아민, 클로로피크린, 다조메트 및 메탐-나트륨; 및 BJL-993, BJL-994, BAS-510, BAS-505, MTF-753 및 UIBF-307이 포함된다.
본 발명의 농업용 및 원예용 살진균제의 시험 실시예가 하기에 기재되어 있다. 그러나 본 발명은 이로써 제한되지 않는다. 각각의 시험에서, 방제 지수를 하기표준을 기준으로 하여 결정하였다.
[방제 지수] : [발병한 병해 정도: 육안으로 관찰]
5 : 알아볼 수 있는 어떠한 발병 또는 포자생식도 없음
4 : 발병 지역, 발병 수 또는 포자 생식 지역이 비처리된 논의 10 ％ 보다 작음
3 : 발병 지역, 발병 수 또는 포자 생식 지역이 비처리된 논의 40 ％ 보다 작음
2 : 발병 지역, 발병 수 또는 포자 생식 지역이 비처리된 논의 70 ％ 보다 작음
1 : 발병 지역, 발병 수 또는 포자 생식 지역이 비처리된 논의 70 ％ 이상임
시험 실시예 1
밀 백분병에 대한 예방 효과 시험
밀 (재배종: Norin-61-go)을 직경 7.5 cm인 폴리에틸렌 용기에 심고 밀이 1엽 및 1/2엽 단계에 도달했을 때, 밀에 소정 농도의 본 발명 화합물을 갖는 약품 용액 10 ml을 분무기로 분무하였다. 약품 용액을 건조시킨 후에 백분병 진균의 분생포자를 살포시킴으로써 밀에 접종시키고 밀을 20 ℃에서 자동온도조절 챔버에 두었다. 접종 후 6 내지 6일로부터 상기 평가 기준에 따른 방제 지수를 결정하기 위하여 포자생식 지역을 조사하였다. 결과적으로 상기 화합물 중에 화합물 1, 2, 8, 47, 58, 61, 62, 69, 73, 76, 77, 78, 83, 87, 91, 107, 110, 112, 114, 117, 119, 138, 250, 262 및 274가 농도 500 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었고, 화합물 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 18, 19, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 41, 43, 50, 51, 54, 55, 56, 59, 65, 72, 74, 75, 82, 84, 89, 90, 92, 93, 94, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 113, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 133, 136, 142, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 199, 200, 210, 211, 213, 228, 243, 245, 249, 252, 254, 272, 287, 288, 289, 290, 291 및 292가 농도 125 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었다.
시험 실시예 2
벼 도열병에 대한 예방 효과 시험
벼 (재배종: Nihonbare)를 직경 7.5 cm의 폴리에틸렌 용기에서 재배하고, 벼가 1엽 및 1/2엽 단계에 도달했을 때, 소정 농도의 본 발명 화합물을 갖는 약품 용액 10 ㎖을 분무기로 벼에 분무하였다. 약품 용액이 건조된 후에, 벼를 벼 도열병 진균의 분생 포자 현탁액으로 분무 및 접종시키고 벼를 20 ℃에서 24시간 동안 접종 상자에 둔 다음 자동온도조절 챔버 내에 20 ℃에서 두었다. 접종 후 6 내지 11일째에 상기 평가 기준에 따른 방제 지수를 결정하기 위하여 발병 수를 조사하였다. 결과적으로 상기 화합물 중 화합물 31, 56, 76, 90, 103 및 136이 농도 500 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었고, 화합물 50, 74,75 및 102가 농도 125 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었다.
시험 실시예 3
가지 백분병에 대한 예방 효과 시험
가지 (재배종: Senryo-2-go)를 직경 7.5 cm의 폴리에틸렌 용기에서 재배하고, 가지가 2엽 단계에 도달했을 때, 소정 농도의 본 발명 화합물을 갖는 약품 용액 10 ㎖을 분무기로 가지에 분무하였다. 약품 용액이 건조된 후에, 가지를 가지 백분병 진균의 분생 포자 현탁액으로 분무 및 접종시키고 가지를 자동온도조절 챔버 내에 20 ℃에서 두었다. 접종 후 16일째에 상기 평가 기준에 따른 방제 지수를 결정하기 위하여 포자생식 지역을 조사하였다. 결과적으로 상기 화합물 중 화합물 1, 3, 5, 7, 92, 101 및 103이 농도 500 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었고, 화합물 9, 11, 55, 90 및 102가 농도 125 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었다.
시험 실시예 4
오이 백분병에 대한 예방 효과 시험
오이 (재배종: Suyo)를 직경 7.5 cm의 폴리에틸렌 용기에서 재배하고, 오이가 1엽 및 1/2엽 단계에 도달하였을 때, 소정 농도의 본 발명 화합물을 갖는 약품 용액 10 ㎖을 분무기로 오이에 분무하였다. 약품 용액이 건조된 후에, 오이를 백분병 진균의 분생 포자 현탁액으로 분무 및 접종시키고, 오이를 자동온도조절 챔버 내에 20 ℃에서 두었다. 접종 후 7 내지 11일째에 상기 평가 기준에 따른 방제 지수를 결정하기 위하여 포자생식 지역을 조사하였다. 결과적으로 상기 화합물 중 화합물 98이 농도 500 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었고, 화합물 1, 5, 7, 9, 55, 74, 90, 92, 93, 102, 103, 123 및 124가 농도 125 ppm에서 4 또는 그 이상의 방제 지수를 갖는 효과를 나타내었다.
본 발명 화합물의 제제 실시예가 하기에 기재되어 있다. 그러나 제제 투여량, 제제 형태 등은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
제제 실시예 1
(1) 본 발명의 화합물20 중량부
(2) 점토72 중량부
(3) 나트륨 리그닌 술포네이트8 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하여 수화제를 얻었다.
제제 실시예 2
(1) 본 발명의 화합물5 중량부
(2) 활석95 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하여 분제를 얻었다.
제제 실시예 3
(1) 본 발명의 화합물20 중량부
(2) N, N'-디메틸아세트아미드20 중량부
(3) 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르10 중량부
(4) 크실렌50 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하고 용해시켜 유화 농축액을 얻었다.
제제 실시예 4
(1) 점토68 중량부
(2) 나트륨 리그닌 술포네이트2 중량부
(3) 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 술페이트5 중량부
(4) 미세 실리카25 중량부
상기 성분의 혼합물 및 본 발명의 화합물을 중량비 4:1로 혼합하여 수화제를 얻었다.
제제 실시예 5
(1) 본 발명의 화합물50 중량부
(2) 옥실레이트화된 폴리알킬페닐 포스페이트-트리에탄올아민
2 중량부
(3) 실리콘0.2 중량부
(4) 물47.8 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하고 분쇄하여 원액을 얻고, 추가로
(5) 나트륨 폴리카르복실레이트 5 중량부
(6) 무수 황산 나트륨42.8 중량부
를 첨가한 후에 균일하게 혼합하고 과립화하고 건조시켜 입상 수화제를 얻었다.
제제 실시예 6
(1) 본 발명의 화합물5 중량부
(2) 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르1 중량부
(3) 폴리옥시에틸렌의 포스페이트0.1 중량부
(4) 미립질 탄산 칼슘93.9 중량부
상기 성분 (1) 내지 (3)을 미리 균일하게 혼합하고 적당한 양의 아세톤으로 희석시키고, 희석된 혼합물을 성분 (4)에 분무하고 아세톤을 제거하여 입제를 얻었다.
제제 실시예 7
(1) 본 발명의 화합물2.5 중량부
(2) N-메틸-2-피롤리돈2.5 중량부
(3) 대두유95.0 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하고 용해시켜 극미량 제제를 얻었다.
제제 실시예 8
(1) 본 발명의 화합물20 중량부
(2) 옥실레이트화된 폴리알킬페놀 포스페이트 트리에탄올아민
2 중량부
(3) 실리콘0.2 중량부
(4) 크산탄 검0.1 중량부
(5) 에틸렌 글리콜5 중량부
(6) 물72.7 중량부
상기 성분을 균일하게 혼합하고 분쇄하여 수성 현탁액을 얻었다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염은 살진균제의 활성 성분으로서 뛰어난 효과를 갖는다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2는 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n이 1이고, m이 1 또는 2인 경우는 제외함).
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기 또는 치환가능한 아미노기인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, m이 2, 3 또는 4인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 알킬기이고, R2가 알킬기, 알콕시기 또는 히드록실기인 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I'>
    식 중,
    X, n 및 R1은 제1항에 기재된 바와 같고, R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이고, p는 1, 2 또는 3이며, R2"는 치환가능한 알콕시기 또는 히드록실기인데, 단 2개 이상의 R2'및 R2"가 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, p는 1인 경우는 제외함).
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I"의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I">
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고, p는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 I"'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I"'>
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 치환가능한 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 I""의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I"">
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2 또는 3이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며, 각각의R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I""'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I""'>
    식 중,
    A가 -N=일 때 B는 -CX4=이고; A가 -CH=일 때 B는 -N=이고; 서로 독립적인 각각의 X1및 X2는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
  10. 제1항에 정의된 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 살진균제.
  11. 제5항에 정의된 화학식 I'의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 살진균제.
  12. 화학식 VI-1의 치환된 벤즈알데히드와 화학식 VII-1의 치환된 피리딘 유도체의 금속 염을 반응시켜 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올을 제조하고 그를 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    [식 중, X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2가 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있음(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, m은 1 또는 2인 경우는 제외함)]
    <화학식 VI-1>
    (식 중, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 VII-1>
    (식 중, X는 상기 정의된 바와 같고, Z는 금속 원자 또는 그의 복합 염임)
    <화학식 X>
    (식 중, X, n, m, R1및 R2는 화학식 I을 조건으로 하여 상기 정의된 바와 같음).
  13. 화학식 VI-2의 치환된 벤젠 유도체의 금속 염과 화학식 VII-2의 치환된 피리딜 알데히드를 반응시켜 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올을 제조하고 그를 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 벤조일피리딘 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    [식 중, X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2는 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있음(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, m은 1 또는 2인 경우는 제외함)]
    <화학식 VI-2>
    (식 중, R1, R2및 m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 금속 원자 또는 그의 복합 염임)
    <화학식 VII-2>
    (식 중, X는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 X>
    (식 중, X, n, m, R1및 R2는 화학식 I을 조건으로 상기 정의된 바와 같음).
  14. 화학식 X의 페닐피리딜 메탄올.
    <화학식 X>
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 히드록실기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 치환가능한 알킬기이고; R2는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이며; m은 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m이 2 이상일 때, R2는 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘 고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, m은 1 또는 2인 경우는 제외함).
  15. 제14항에 있어서, 화학식 X'의 페닐피리딜 메탄올:
    <화학식 X'>
    식 중,
    X, n 및 R1은 제14항에 정의된 바와 같고, R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기 또는 히드록실기이고, p는 1, 2 또는 3이며, R2"는 치환가능한 알콕시기 또는 히드록실기인데, 단 2개 이상의 R2'및 R2"가 산소 원자를 포함하여 축합 고리를 형성할 수 있다(피리딘고리가 2-위치에서 벤조일기에 의해 치환되고; 피리딘 고리가 3-위치에서 알콕시기, 히드록실기 또는 벤질옥시기로 치환되며; n은 1이고, p가 1인 경우는 제외함).
  16. 제15항에 있어서, 화학식 X"의 페닐피리딜 메탄올.
    <화학식 X">
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 니트로기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기, 치환가능한 시클로알콕시기, 치환가능한 탄화수소기, 치환가능한 알킬티오기, 시아노기, 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기 또는 치환가능한 아미노기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기, 치환가능한 아릴옥시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고, p는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 X"'의 페닐피리딜 메탄올.
    <화학식 X"'>
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 치환가능한 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; R1은 알킬기이고; R2'는 치환가능한 알킬기, 치환가능한 알콕시기 또는 치환가능한 시클로알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'는 치환가능한 알콕시기이다.
  18. 제15항에 있어서, 화학식 X""의 페닐피리딜 메탄올.
    <화학식 X"">
    식 중,
    X는 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; n은 1, 2 또는 3이고; R1은 알킬기이고; R2'는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의R2"및 R2"'는 알콕시기이다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 X""'의 페닐피리딜 메탄올.
    <화학식 X""'>
    식 중,
    A가 -N=일 때, B는 -CX4=이고; A가 -CH=일 때, B는 -N=이고; 서로 독립적인 각각의 X1및 X2가 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; X4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, CF3기 또는 알킬티오기이고; R1은 알킬기이고; R2는 알콕시기이고; p는 1, 2 또는 3이며; 각각의 R2"및 R2"'은 알콕시기이다.
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