ES2296767T3 - Derivado de benzoilpiridina novedoso o su sal, un fungicida que lo contiene como ingrediente activo, su procedimiento de produccion y un intermediario para producirlo. - Google Patents

Derivado de benzoilpiridina novedoso o su sal, un fungicida que lo contiene como ingrediente activo, su procedimiento de produccion y un intermediario para producirlo. Download PDF

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ES2296767T3 ES01947857T ES01947857T ES2296767T3 ES 2296767 T3 ES2296767 T3 ES 2296767T3 ES 01947857 T ES01947857 T ES 01947857T ES 01947857 T ES01947857 T ES 01947857T ES 2296767 T3 ES2296767 T3 ES 2296767T3
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Hisaya c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd NISHIDE
Munekazu c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd OGAWA
H. c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd KOMINAMI
Koji c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd HIGUCHI
A. c/o Ishihara Sangyo Kaisha Ltd NISHIMURA
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Abstract

Un derivado de benzoilpiridina representado por la siguiente fórmula (I'') o su sal: donde X es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, hidroxilo, nitro, nitroxi, halógeno, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, amino, alquiltio C1-C6 o ciano; un grupo naftiloxi que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 o hidroxilo; un grupo fenoxi que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 o hidroxilo; un grupo cicloalcoxi C3-C10 que puede estar sustituido con halógeno o hidroxilo; un grupo hidroxilo; un grupo hidrocarbonado seleccionado entre alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, y un grupo arilo C6-C10, cuyos grupos pueden estar sustituidos con arilo C6-C10, ariloxi C6-C10 hidroxilo, nitro, nitroxi, halógeno, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, amino, alquil(C1-C6)tio o ciano; un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, hidroxilo, nitro, nitroxi, halógeno, haloalcoxi C1-C4 o un grupo ciano; un grupo ciano; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo; un grupo nitroxialcoxi(C1-C4)aminocarbonilo; un grupo fenilalcoxi(C1-C4)carbonilo; un grupo carbamoilo; un grupo monoalquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo; un grupo dialquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo; un grupo nitroxialquil(C1-C4)aminocarbonilo; un grupo fenilalquil(C1-C4)aminocarbonilo; un grupo cicloalquil(C3-C6)aminocarbonilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo piperidinocarbonilo; un grupo pirrolidinocarbonilo; un grupo tiomorfolinocarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo amino, un grupo monoalquil(C1- C4)amino o un grupo dialquil(C1-C4)amino; n es 1, 2, 3 o 4; R1 es un grupo alquilo C1-C6; R2'' es un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6, p es 1, 2 o 3, y R2" es un grupo alcoxi C1-C6 con la condición de que se excluyen los derivados de fórmula (I'') cumplen todos los criterios siguientes: el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, la posición 3 del anillo de piridina está sustituida con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi, n es 1, y p es 1.

Description

Derivado de benzoilpiridina novedoso o su sal, un fungicida que lo contiene como ingrediente activo, su procedimiento de producción y un intermediario para producirlo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de benzoilpiridina novedoso o su sal, un fungicida que lo contiene como ingrediente activo, su procedimiento de producción, un intermedio para producirlo, y a un uso de los derivados de benzoilpiridina como fungicida.
Técnica anterior
Los derivados de benzoilpiridina que son análogos a los compuestos de la presente invención pueden ser los compuestos descritos p. ej. en la Publicación WO99/41237, la Publicación WO99/38845, la Publicación WO96/17829, JP-A-7-309837 y JP-A-2-275858. No obstante, son diferentes de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los propósitos de uso de estos compuestos son diferentes de los de los compuestos de la presente invención.
Muchos fungicidas que han sido proporcionados convencionalmente tienen sus propias características en sus efectos controladores sobre las plagas que ocasionan las enfermedades de las plantas. Algunos tienen un efecto curativo ligeramente peor en comparación con el efecto preventivo, y algunos tienen un efecto residual que permanece sólo durante un período de tiempo relativamente corto, de manera que sus efectos controladores de las plagas tienden a ser insuficientes prácticamente en algunos casos. Por consiguiente, se ha deseado desarrollar un compuesto novedoso que tiene un fuerte efecto controlador de las plagas que causan las enfermedades de las plantas.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han llevado a cabo extensos estudios para superar los problemas anteriores y como resultado, han encontrado que el uso del compuesto representado por la fórmula (I) como ingrediente activo presenta un efecto preventivo y un efecto curativo excelente contra diferentes enfermedades de las plantas, particularmente el oidio de la cebada, vegetales, frutos, y plantas con flores, y se ha completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere al uso de un derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I) o su sal como fungicida:
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C1-C6 sustituible, un grupo ariloxi sustituible seleccionado entre un grupo naftiloxi y un grupo fenoxi, un grupo cicloalcoxi C3-C10 sustituible, un grupo hidroxilo, un grupo hidrocarbonado sustituible como se define en la reivindicación 1, un grupo alquil(C1-C6)tio sustituible como se define en la reivindicación 1, un grupo ciano, un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado como se define en la reivindicación 1, o un grupo amino sustituible como se define en la reivindicación 1; n es 1, 2, 3 o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2} es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y m es 1, 2, 3 o 4, (excluyendo el caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, el anillo de piridina está sustituido con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi en la posición 3, n es 1, y m es 1 o 2). La invención proporciona adicionalmente un derivado de benzoilpiridina según la reivindicación 1 y un fungicida que lo contiene como ingrediente activo, su procedimiento de producción y un intermedio para producirlo.
El átomo de halógeno representado por X puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente se puede utilizar flúor, cloro o bromo.
El radical alcoxi en el grupo alcoxi sustituible representado por X es alcoxi C1-C6 (tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi o t-butoxi), y preferiblemente puede ser alcoxi C1-C4 (tal como metoxi o etoxi). Adicionalmente, el sustituyente del grupo alcoxi sustituible puede tener de uno a cinco sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, hidroxilo, nitro, nitroxi, un halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo), haloalcoxi C1-C4 tal como CF_{3}O o HCF_{2}O, cicloalquilo C3-C6, amino, a alquil(C1-C6)tio y ciano. De estos grupos alcoxi sustituibles, se prefiere un grupo alcoxi que no está sustituido, es particularmente preferido un grupo alcoxi C1-C4.
El radical arilo en el grupo ariloxi representado por X se selecciona entre naftilo como grupo policíclico de tipo condensación y fenilo, con los que se prefiere fenilo. El sustituyente del grupo ariloxi sustituible puede ser un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi o hidroxilo. De estos grupos ariloxi sustituibles, el más preferido es un grupo fenoxi.
El radical cicloalquilo C3-C10 en el grupo cicloalcoxi C3-C10 sustituible representado por X es uno que tiene un número de carbonos de 3 a 10, y se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, así como un grupo policíclico de tipo condensación. No obstante, se prefiere un grupo monocíclico. El sustituyente del grupo cicloalcoxi sustituible puede ser un halógeno, alquilo, alcoxi o hidroxilo. De estos grupos cicloalcoxi sustituibles, el más preferido es un grupo ciclohexiloxi.
El radical hidrocarbonado en el grupo hidrocarbonado sustituible representado por X se selecciona entre un grupo alquilo C1-C6 (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo), alquenilo C2-C6 (tal como vinilo, alilo, isopropenilo o 3-metil-2-butenilo), alquinilo C2-C6 (tal como etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo), cicloalquilo C3-C6 (tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o arilo C6-C10. Adicionalmente, el sustituyente del grupo hidrocarbonado sustituible puede tener de uno a cinco sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, hidroxilo, nitro, nitroxi, un halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo), haloalcoxi C1-C4 tal como CF_{3}O o HCF_{2}O, cicloalquilo C3-C6, amino, a alquil(C1-C6)tio y ciano. De estos grupos hidrocarbonados sustituibles, se prefiere un grupo alquilo C1-C6 sustituible, y se prefiere particularmente un grupo alquilo C1-C6. Adicionalmente, entre los grupos alquilo el más preferido es un grupo alquilo
C1-C4.
El radical alquiltio en el grupo alquil(C1-C6)tio sustituible representado por X es alquil(C1-C6)tio (tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio o t-butiltio), y preferiblemente alquil(C1-C4)tio (tal como metiltio o etiltio). De estos grupos alquil(C1-C6)tio que pueden estar sustituidos, se prefiere un grupo alquil(C1-C6)tio, es particularmente preferido un grupo alquil(C1-C4)tio. El sustituyente del grupo alquil(C1-C6)tio sustituible puede tener de uno a cinco sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, hidroxilo, nitro, nitroxi, un halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo), haloalcoxi C1-C4 tal como CF_{3}O o HCF_{2}O y ciano.
El grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, representado por X, se selecciona entre un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo (tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo o un grupo t-butoxicarbonilo), un grupo nitroxialcoxi(C1-C4)aminocarbonilo (tal como un grupo 2-nitroxietoxicarbonilo o un grupo 3-nitroxipropoxicarbonilo), un grupo fenilalcoxi(C1-C4)carbonilo (tal como un grupo benciloxicarbonilo o un grupo fenetiloxicarbonilo); o un grupo carboxilo que puede estar amidado seleccionado entre un grupo carbamoilo, un grupo monoalquil(C1-C6)aminocarbonilo C1-C6 (tal como un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo isopropilaminocarbonilo, un grupo butilaminocarbonilo, un grupo isobutilaminocarbonilo o un grupo t-butilaminocarbonilo), un grupo dialquil(C1-C6)aminocarbonilo (tal como un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo dipropilaminocarbonilo, un grupo diisopropilaminocarbonilo, un grupo dibutilaminocarbonilo o un grupo isobutilaminocarbonilo), un grupo nitroxialquil(C1-C4)aminocarbonilo (tal como un grupo 2-nitroxietilaminocarbonilo o un grupo 3-nitroxipropilaminocarbonilo), un grupo fenilalquil(C1-C4)aminocarbonilo (tal como un grupo bencilaminocarbonilo o un grupo fenetilaminocarbonilo), un grupo cicloalquil(C3-C6)aminocarbonilo (tal como un grupo ciclopropilaminocarbonilo, un grupo ciclopentilamino-carbonilo o un grupo ciclohexilaminocarbonilo), un grupo morfolinocarbonilo, un grupo piperidinocarbonilo, un grupo pirrolidinocarbonilo o un grupo tiomorfolinocarbonilo) o un grupo aminocarbonilo.
El grupo amino sustituible representado por X se selecciona entre un grupo amino o un grupo alquilamino tal como un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino. El radical alquilo en el grupo alquilamino (un grupo monoalquilamino o un grupo dialquilamino) es alquilo C1-C4.
El radical alquilo en el grupo alquilo representado por cada uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C1-C6 (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo), y entre ellos, se prefiere alquilo C1-C4.
El radical alcoxi en el grupo alcoxi representado por R^{2} es C1-C6 (alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi o t-butoxi), y entre ellos, se prefiere alcoxi C1-C4.
El compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal junto con una sustancia ácida, y puede formar, por ejemplo, una sal inorgánica tal como un hidrocloruro, un hidrobromato, un fosfato, un sulfato o un nitrato, o una sal orgánica tal como un acetato, un benzoato, un p-toluenosulfonato, a metanosulfonato o a propanosulfonato.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Algunos de los modos preferidos del derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I) se muestran más abajo. Estos modos se pueden combinar mutuamente. Adicionalmente, estos compuestos son útiles como fungi-
cida.
R^{2'}, R^{2''} y R^{2'''} se definen como para el anterior R^{2}, y X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se definen como para el anterior X.
(1) Un derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I') o su sal:
2
donde X, n y R^{1} se definen como para la fórmula general (I) anterior, R^{2}, es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6, p es 1, 2 o 3, y R_{2''} es un grupo alcoxi C1-C6 (excluyendo un caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2; el anillo de piridina está sustituido con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi en la posición 3; y n es 1, p es 1).
(2) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (1) anterior, que está representado por la fórmula (I''):
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donde X se define como en la reivindicación 2; n es 1, 2, 3 o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(3) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (2) anterior, donde X es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C1-C6 sustituible, un grupo cicloalcoxi C3-C10 sustituible, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)tio sustituible o un grupo amino.
(4) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (3) anterior, que está representado por la fórmula (I''):
4
donde X es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C1-C6 sustituible, un grupo cicloalcoxi C3-C10 sustituible, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)tio sustituible o un grupo amino sustituible; donde las sustituciones opcionales se definen como en la reivindicación 2; n es 1, 2, 3, o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6 (excluyendo un caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 3, y el anillo de piridina tiene un grupo CF_{3} al menos en una de las posiciones 2,6).
(5) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (1) anterior, que está representado por la fórmula (I'''):
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6; un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquiltio C1-C6; n es 1, 2, 3 o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(6) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (5) anterior, que está representado por la fórmula (I'''):
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; n es 1, 2, 3, o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6; p es 1, 2 o 3; cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6 (excluyendo un caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 3, y el anillo de piridina tiene un grupo CF_{3} al menos en una de las posiciones 2,6).
(7) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (5) o (6) anteriores, donde el átomo de halógeno representado por X es un átomo de flúor, un átomo de cloro.
(8) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (5) o (6) anteriores, donde n es 3 o 4.
(9) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (5) o (6) anteriores, donde en un caso en el que n es 1 o 2, el átomo de halógeno representado por X es un átomo de flúor un átomo de cloro.
(10) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (5) anterior, que está representado por la fórmula (I''''):
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donde x es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; n es 1, 2 o 3; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(11) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (10) anterior, que está representado por la fórmula (I''''):
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; n es 1, 2 o 3; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6 (excluyendo un caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 3, y el anillo de piridina tiene un grupo CF_{3} al menos en una de las posiciones
2,6).
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(12) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (8) anterior, que está representado por la fórmula (I'''''):
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donde B es -CX^{4}= cuando A es -N=; B es -N= cuando A es -CH=; cada uno de X^{1} y X^{2} que son independientes entre sí, es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(13) El derivado de benzoilpiridina o su sal según el apartado (8) anterior, que está representado por la fórmula (I'''''):
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donde B es -CX^{4}= cuando A es -N=; B es -N= cuando A es -CH=; cada uno de X^{1} y X^{2} que son independientes entre sí, es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6 (excluyendo un caso en el que A es -CH= y B es -N=, y X^{2} es un grupo CF_{3}).
El compuesto representado por la fórmula (I) o su sal se puede producir según un procedimiento de producción conocido de un compuesto análogo (tal como un procedimiento como se describe en la Publicación WO96/17829). No obstante, en cuanto a los modos preferidos, se pueden mencionar los Procedimientos 1 a 3 mostrados en los siguientes esquemas. En la presente memoria, X, R^{1}, R^{2}, n y m en las fórmulas se definen como antes. Uno de los sustituyentes representados por M^{1} en la fórmula (II) y M^{2} en la fórmula (III) es un grupo ciano, y el otro es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo; el sustituyente representado por W en la fórmula (V) es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi; uno de los sustituyentes representados por M^{3} en la fórmula (VI) y M^{4} en la fórmula (VII) es un grupo formilo, y el otro es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo.
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Procedimiento 1
Un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (I), que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (II) y un compuesto representado mediante la fórmula (III) a una reacción de condensación para producir un compuesto imina representado por la fórmula (VIII):
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donde X, R^{1}, R^{2}, n y m se definen como antes, y Z es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo, e hidrolizarlo.
El átomo metálico representado por cada uno de M^{1} y M^{2} en las fórmulas (II) y (III) puede ser, por ejemplo, un átomo metálico típico tal como litio, magnesio, cinc o cobre; o un átomo metálico de transición tal como paladio o rutenio. Adicionalmente, se puede utilizar una sal compuesta de un átomo metálico en lugar de un átomo metálico.
El compuesto de la fórmula (II) donde M^{1} es un grupo ciano y el compuesto de la fórmula (III) donde m^{2} es un grupo ciano se puede producir según un procedimiento conocido tal como un procedimiento como se describe en Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 páginas 2323-2326, 1999.
La reacción de condensación para producir un compuesto imina se lleva a cabo en presencia de un disolvente apropiado (tal como un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, hexano, benceno, tolueno o cloruro de metileno, o una mezcla disolvente de los mismos) a una temperatura de reacción de -100 a 70ºC, preferiblemente de -80 a 30ºC. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas inerte p. ej. de nitrógeno o argón.
El compuesto imina producido por la reacción de condensación es hidrolizado mediante un procedimiento conocido y convertido en el compuesto representado por la fórmula (I). La reacción de hidrólisis puede ser llevada a cabo en presencia p. ej. agua, un alcohol o una mezcla de los mismos. En la presente memoria, en el Procedimiento 1, la reacción de condensación y la reacción de hidrólisis se llevan a cabo usualmente continuamente, y no se aísla el compuesto imina. Adicionalmente, para obtener el compuesto representado por la fórmula (I) con un alto rendimiento, se prefiere llevar a cabo la reacción de hidrólisis después de dirigir completamente la reacción de condensación.
Procedimiento 2
Un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (I), que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (IV) y un compuesto representado por la fórmula (V) a una reacción de condensación para producir un compuesto representado por la fórmula (IX):
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donde X, R^{1}, R^{2}, n y m se definen como antes, y someterlo a descianogenación oxidativamente en presencia de una base.
La reacción para producir el compuesto representado por la fórmula (IX) en la fase de la primera mitad del Procedimiento 2 se lleva a cabo usualmente en presencia de una base preferiblemente en un disolvente. La base que se va a utilizar para la reacción puede ser, por ejemplo, hidruro de litio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio. El disolvente puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo o DMF, o una mezcla disolvente de los mismos. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de reacción de 0 a 100ºC. Adicionalmente, se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas inerte de p. ej. nitrógeno o argón. Adicionalmente, se puede añadir bencenosulfinato sódico o p-toluenosulfinato sódico según requiera el caso para acelerar la reacción.
La reacción de descianogenación oxidativa en la fase de la última mitad del Procedimiento 2 se lleva a cabo en presencia de una base. La base puede ser, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Adicionalmente, se puede utilizar un catalizador de transferencia de fases (tal como cloruro de benciltrietilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio) según requiera el caso. Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente apropiado (tal como un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, benceno, tolueno, DMF o DMSO, o un disolvente que contiene agua o una mezcla disolvente de los mismos) a una temperatura de reacción de 0 a 50ºC.
Procedimiento 3
Un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI) y un compuesto representado por la fórmula (VII) para producir fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X):
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(donde X, n, m, R^{1} y R^{2} se definen como antes con una condición como la de la fórmula (I)) y oxidarlo.
Cada uno de los átomos metálicos representados por M^{3} y M^{4} en el Procedimiento 3, puede ser, por ejemplo, un átomo metálico típico tal como litio, magnesio, cinc o cobre; o un átomo metálico de transición tal como paladio o rutenio. Adicionalmente, se puede utilizar una sal compuesta de un átomo metálico en lugar de un átomo metálico.
El compuesto de la fórmula (VI) donde el sustituyente representado por M^{3} es un grupo formilo y el compuesto de la fórmula (VII) donde el sustituyente representado por M^{4} es un grupo formilo, se pueden producir usualmente según un procedimiento conocido tal como un procedimiento como se describe en Journal of Organic Chemistry vol. 57, páginas 6847-6852, 1992.
El fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X), formado a partir del compuesto representado por la fórmula (VI) y el compuesto representado por la fórmula (VII), puede ser oxidado mediante un método conocido tal como un agente oxidante metálico tal como dióxido de manganeso o ácido crómico, un método de oxidación de Swern (dimetilsulfóxido + cloruro de oxalilo) o un método de oxidación con rutenio (perrutenato de tetrapropilamonio + N-oxido de N-metilmorfolina) y convertido en un compuesto representado por la fórmula (I).
Ahora, se describe más abajo el modo de llevar a cabo el Procedimiento 3.
(1) un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un benzaldehído sustituido representado por la fórmula (VI-1):
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(donde R^{1}, R^{2} y m se definen como antes), y una sal metálica de un derivado de piridina sustituido representado por la fórmula (VII-1):
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(donde X se define como antes, y Z es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo), para producir fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X), y oxidarlo.
(2) un procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (I), que comprende hacer reaccionar una sal metálica de un derivado de benceno sustituido representado por la fórmula (VI-2):
17
(donde R^{1}, R^{2} y m se definen como antes, y Z es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo), y un piridilaldehído representado por la fórmula (VII-2):
18
(donde X se define como antes), para producir fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X), y oxidarlo.
En la presente memoria los modos preferidos del fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X) que es un intermedio para la producción del compuesto representado por la fórmula (I) se muestran más abajo.
(1) El fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X'):
19
donde X, n y R^{1} se definen como para la fórmula general (I) anterior, R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, p es 1, 2 o 3; y R es un grupo alcoxi C1-C6, siempre que al menos dos de R^{2'} y R^{2''} pueden contener un átomo de oxígeno para formar un anillo condensado (excluyendo un caso en el que el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2; el anillo de piridina está sustituido con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi en la posición 3; y n es 1, p es 1).
(2) El fenilpiridilmetanol según el apartado (1) anterior, que está representado por la fórmula (X''):
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donde X se define como en la reivindicación 9; n es 1, 2, 3 o 4; R^{1} es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6, p es 1, 2 o 3, y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(3) El fenilpiridilmetanol según el apartado (2) anterior, donde X es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alcoxi C1-C6 sustituible, un grupo cicloalcoxi C3-C10 sustituible, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquil(C1-C6)tio sustituible o un grupo amino sustituible, donde las sustituciones opcionales se definen como en la reivindicación
9.
(4) El fenilpiridilmetanol según el apartado (2) o (3) anteriores, donde el anillo de piridina está sustituido con el radical \alpha-hidroxibencilo sustituido de fórmula (X'') en la posición 4.
(5) El fenilpiridilmetanol según el apartado (1) anterior, que está representado por la fórmula (X'''):
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 sustituible, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; n es 1, 2, 3 o 4; R^{1} es un grupo alquilo; R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6 o, un grupo alcoxi C1-C6, p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(6) El fenilpiridilmetanol según el apartado (5) anterior, que está representado por la fórmula (X''''):
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donde X es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; n es 1, 2 o 3; R es un grupo alquilo C1-C6; R es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(7) El fenilpiridilmetanol según el apartado (5) o (6) anteriores, donde el anillo de piridina está sustituido con el radical \alpha-hidroxibencilo sustituido de fórmula (X''') o (X'''') en la posición 4.
(8) El fenilpiridilmetanol según el apartado (6) anterior, que está representado por la fórmula (X'''''):
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donde B es -CX^{4}= cuando A es -N=; B es -N= cuando A es -CH=; cada uno de X^{1} y X^{2} que son independientes entre sí, es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; X^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, un grupo CF_{3} o un grupo alquil(C1-C6)tio; R es un grupo alquilo C1-C6; R^{2'} es un grupo alcoxi C1-C6; p es 1, 2 o 3; y cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
(9) El fenilpiridilmetanol según el apartado (8) anterior, donde A es -N=.
Se puede introducir adicionalmente un sustituyente en el compuesto representado por la fórmula (I) electrofílicamente o nucleofílicamente. Esto es, El compuesto representado por la fórmula (I) puede ser convertido en un compuesto representado por la fórmula (I-a) o (I-b) como se ilustra en el esquema siguiente. Adicionalmente, también es posible introducir radicalmente un sustituyente en el compuesto representado por la fórmula (I). En la presente memoria, en la fórmula (I-a), E es un reactivo electrofílico, y en la fórmula (I-b), Nu es un reactivo nucleofílico.
n' y n'' se definen como para el anterior n.
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La reacción para preparar el compuesto representado por la fórmula (I-a) varía apropiadamente dependiendo del electrófilo, y la reacción se puede llevar a cabo usualmente mediante un procedimiento conocido o un procedimiento conforme a éste. Por ejemplo, se puede emplear el Procedimiento 1 anteriormente descrito. La sustitución nucleofílica para preparar el compuesto representado por la fórmula (I-b) varía apropiadamente dependiendo del nucleófilo, y la reacción se lleva a cabo usualmente mediante un procedimiento conocido o un procedimiento conforme a éste. Por ejemplo, en el caso de un reactivo nucleofílico con etiloxi, se prefiere llevar a cabo la reacción en presencia de un disolvente inerte tal como etanol o dioxano, tolueno o octano como disolvente, a una temperatura de reacción de 0 a 120ºC durante el tiempo apropiado. El reactivo nucleofílico con etiloxi se utiliza en una cantidad de 0,1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 5 equivalentes molares.
Adicionalmente, El compuesto representado por la fórmula (I-c) (el compuesto de la fórmula (I) donde X es un átomo de halógeno) se puede convertir adicionalmente en un compuesto representado por la fórmula (I-d) eliminando el sustituyente halógeno, mostrado en el esquema siguiente. Para la reacción ilustrada mediante el esquema, se pueden emplear apropiadamente hidrogenación catalítica, una reacción de transferencia de hidrógeno o una reacción de reducción de un metal. En el esquema, Hal es un átomo de halógeno.
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La hidrogenación catalítica puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador en atmósfera de gas hidrógeno a presión normal o a presión elevada en presencia de un disolvente apropiado. El catalizador que se va a utilizar puede ser, por ejemplo, un sistema catalizador que tiene platino, paladio, rodio, rutenio, níquel o iridio. El disolvente que se va a utilizar puede ser, por ejemplo, agua, un alcohol (tal como metanol o etanol), acetato de etilo, ácido acético, dioxano, éter, benceno o hexano. En tal caso, el catalizador se utiliza en una proporción de 0,01 a 1,2 moles basándose en el compuesto representado por la fórmula (I-c). Adicionalmente, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o hidrogenocarbonato de sodio. Adicionalmente, se puede emplear una reacción de reducción conocida tal como una reacción de transferencia de hidrógeno (p. ej. paladio-carbono, formiato de amonio como fuente de hidrógeno, o dihidrogenofosfato de sodio) o una reacción de reducción de metal (p. ej. diyoduro de samario).
Ahora, se describen más abajo los Ejemplos de Síntesis del derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I) y el intermedio para su producción (los compuestos de los Ejemplos de Síntesis están basados en la nomenclatura de la IUPAC, y las posiciones de sustitución pueden ser diferentes de las mostradas en las Tablas como se menciona más adelante, convenientemente).
Ejemplo de síntesis 1
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 3)
(a) Se añadieron gota a gota 14 m\ell (20 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,5 M) a 0ºC a una solución que tenía 2,9 m\ell (21 mmol) de diisopropilamina disueltos en 62 m\ell de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 30 minutos. La solución se enfrió a -20ºC, a esto se le añadió una solución que tenía 4,0 g (19 mmol) de 2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina disueltos en 5 m\ell de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 5 minutos, y a esto se le añadió una solución que tenía 3,8 g (18 mmol) de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído disueltos en 7 m\ell de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 1,5 horas. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y el tetrahidrofurano se separó mediante destilación a presión reducida. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 6,2 g (rendimiento 81%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,6-dicloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol (sustancia oleosa de color pardo).
(b) Se añadieron 14 g de dióxido de manganeso a una solución que tenía 5,4 g de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,6-dicloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol obtenido en la etapa (a) disueltos en 140 m\ell de tolueno, seguido de agitación a reflujo calentando durante 6 horas. La mezcla se enfrió y después se sometió a filtración, y el tolueno se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 4,4 g (rendimiento 81%) de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 3; p.f. 81-83ºC).
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Ejemplo de síntesis 2
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 11) y 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 7)
Se añadieron 2,4 m\ell (17 mmol) de trietilamina y 0,3 g de paladio sobre carbono al 5% a una solución que tenía 3,4 g (8,0 mmol) de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 3) obtenida en el Ejemplo de Síntesis 1 disueltos en 50 m\ell de metanol, seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 6,5 horas. La mezcla se sometió a filtración, a esto se le añadieron 50 m\ell de agua, y el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. Se llevó a cabo la extracción del acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,7 g (rendimiento 55%) de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 11; p.f. 110-112ºC) y 1,1 g (rendimiento 37%) de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 7; p.f. 59-62ºC).
Ejemplo de síntesis 3
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,5-dicloro-3-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 90)
(a) Se añadieron gota a gota 17 m\ell (25 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,5 M) a 0ºC a una solución que tenía 3,6 m\ell (25 mmol) de diisopropilamina disueltos en 60 m\ell de éter dietílico, seguido de agitación durante 45 minutos. La solución se enfrió a -78ºC, a esto se le añadió una solución que tenía 6,0 g (24 mmol) de 2,3,6-tricloro-5-trifluorometilpiridina disueltos en 8 m\ell de éter dietílico, seguido de agitación durante 5 minutos, y a esto se le añadió una solución que tenía 5,0 g (24 mmol) de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído disueltos en 12 m\ell de tolueno, seguido de agitación durante 1 hora. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3,6-tricloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol (p.f. 131-135ºC).
(b) Se añadieron 2,7 m\ell (19 mmol) de trietilamina y 0,9 g de paladio sobre carbono al 5% a una solución que tenía (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3,6-tricloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (a) disueltos en 200 m\ell de metanol, seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La mezcla se sometió a filtración, a esto se le añadieron 30 m\ell de agua, y el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,38 g (rendimiento 24%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,5-dicloro-3-trifluorometil-4-piridil)metanol (p.f. 162-165ºC).
(c) Se añadieron 14 g de dióxido de manganeso a una solución que tenía 3,5 g (8,2 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,5-dicloro-3-trifluorometil-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (b) disueltos en 100 m\ell de tolueno, seguido de agitación a reflujo calentando durante 6 horas. La mezcla se enfrió y después se sometió a filtración, y tolueno se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,1 g (rendimiento 89%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil-2,5-dicloro-3-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 90; p.f. 106-109ºC).
Ejemplo de síntesis 4
Síntesis de 3-(4,5-dimetoxi-2-metilbenzoil)-2-metoxi-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 32)
Se añadieron 0,9 g (16 mmol) de metóxido de sodio a una solución que tenía 1,5 g (4,2 mmol) de 3-(4,5-dimetoxi-2-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina sintetizada según un procedimiento del Ejemplo de Síntesis 1 disueltos en 20 m\ell de tolueno, seguido de agitación a reflujo calentando durante 4 horas. La mezcla se enfrió, y después se añadieron a esto 20 m\ell de agua para terminar la reacción, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración utilizando una torta de gel de sílice. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 1,5 g (rendimiento 99%) de 3-(4,5-dimetoxi-2-metilbenzoil)-2-metoxi-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 32; p.f. 125-127ºC).
Ejemplo de síntesis 5
Síntesis de 3-[4,5-(metilendioxi)-2-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 13)
(a) Se añadieron gota a gota 3,2 m\ell (62 mmol) de bromo a 0ºC a una solución que tenía 7,0 m\ell (58 mmol) de 3,4-(metilendioxi)tolueno y 5,5 m\ell (68 mmol) de piridina disueltos en 110 m\ell de diclorometano, seguido de agitación durante 30 minutos, y la temperatura se elevó a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 22 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 13 g (rendimiento 99%) de 2-bromo-4,5-(metilendioxi)tolueno.
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(b) Se añadieron gota a gota 13 m\ell (20 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,5 M) a -78ºC a una solución que tenía 4,0 g (19 mmol) de 2-bromo-4,5-(metilendioxi)tolueno disueltos en 50 m\ell de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 30 minutos, y a esto se le añadieron 1,5 m\ell (19 mmol) de dimetilformamida, seguido de agitación durante 70 minutos. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y el tetrahidrofurano se separó mediante destilación a presión reducida. Se llevó a cabo la extracción con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración utilizando una torta de gel de sílice, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 3,1 g (rendimiento 99%) de 2-metil-4,5-(metilendioxi)benzaldehído (p.f. 84-86ºC).
(c) Utilizando 1,5 g (8,3 mmol) de 2-cloro-4-trifluorometilpiridina y 1,4 g (8,2 mmol) de 2-metil-4,5-(metilendioxi)benzaldehído, se obtuvieron 2,1 g (rendimiento 73%) de (2-metil-4,5-(metilendioxi)fenil)(2-cloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol (p.f. 127-130ºC) mediante un procedimiento según la etapa (a) del Ejemplo de Síntesis 1.
(d) Utilizando 1,5 g (4,3 mmol) de (2-metil-4,5-(metilendioxi)fenil)(2-cloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol obtenido en la etapa (c) y 8,0 g (92 mmol) de dióxido de manganeso, se obtuvieron 0,3 g (rendimiento 22%) de 3-[4,5-(metilendioxi)-2-metilbenzoil]-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 13; p.f. 119-122ºC) mediante un procedimiento según la etapa (b) del Ejemplo de Síntesis 1.
Ejemplo de síntesis 6
Síntesis de 3-(5-benciloxi-4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 27)
(a) Se añadió gota a gota una solución en dimetilformamida (15 m\ell) de 2-metoxi-4-metilfenol (6,91 g) a una suspensión en dimetilformamida (20 m\ell) de hidruro de sodio (2,4 g) enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. A esto se le añadió gota a gota una solución en dimetilformamida (15 m\ell) de bromuro de bencilo (9,41 g), y a esto se le añadió bromuro de tetrabutilamonio en una cantidad catalítica, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. La temperatura se elevó a la temperatura ambiente y se llevó a cabo adicionalmente la agitación durante una noche. La solución de reacción se vertió en agua (250 m\ell), y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (100 m\ell) tres veces. La fase de acetato de etilo se lavó con agua (100 m\ell) tres veces y después se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio (100 m\ell). Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 11,4 g de 4-benciloxi-3-metoxitolueno (p.f. 38-39ºC) cuantitativamente, y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
(b) Se disolvió 4-benciloxi-3-metoxitolueno (8,0 g) en dimetilformamida (30 m\ell), y a esto se le añadió gota a gota una solución en dimetilformamida (15 m\ell) de N-bromosuccinimida (6,36 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se vertió en agua helada (400 m\ell), y los cristales depositados de este modo se recogieron mediante filtración, se lavaron adecuadamente con agua, y se secaron durante una noche para obtener 10,64 g de 4-benciloxi-2-bromo-5-metoxitolueno (p.f. 110-111ºC) sustancialmente cuantitativamente, y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
(c) Una solución en hexano (17 m\ell) de n-butil litio se añadió gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (190 m\ell) de 4-benciloxi-2-bromo-5-metoxitolueno (7,83 g) a -78ºC a lo largo de un período de 20 minutos, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A esto se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (10 m\ell) de dimetilformamida (3,73 g) a -78ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La temperatura se elevó gradualmente a la temperatura ambiente, y se llevó a cabo adicionalmente la agitación durante una noche. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio (200 m\ell), y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (150 m\ell) dos veces. La fase de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio (100 m\ell) dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3,14 g (rendimiento 48%) de 5-benciloxi-4-metoxi-2-metilbenzaldehído (p.f. 107-109ºC), y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
(d) Una solución en hexano (11,4 m\ell) de n-butil litio se añadió gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (45 m\ell) de diisopropilamina (2,81 g) a 0ºC, seguido de agitación durante 1 hora para preparar una solución en tetrahidrofurano de diisopropilamiduro de litio. La solución se enfrió a -50ºC, y a esto se le añadió gradualmente una solución en tetrahidrofurano (7,5 m\ell) de 2-cloro-4-trifluorometilpiridina (2,81 g), seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución se enfrió a -78ºC, y a esto se le añadió gradualmente una solución en tetrahidrofurano (37,5 m\ell) de 5-benciloxi-4-metoxi-2-metilbenzaldehído (3,97 g), seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A esto se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 m\ell), la temperatura se elevó a la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 m\ell), y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (150 m\ell) dos veces. La fase de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio (100 m\ell) y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 6,48 g (rendimiento 96%) de (5-benciloxi-4-metoxi-2-metilfenil)(2-cloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol en forma de una sustancia oleosa de color rojo-amarillo, y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
(e) Se disolvió (5-benciloxi-4-metoxi-2-metilfenil)(2-cloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol (5,9 g) en una mezcla disolvente de cloruro de metileno anhidro (50 m\ell) y acetonitrilo (5 m\ell), y a esto se le añadieron sucesivamente perrutenato de tetrapropilamonio (95 mg), N-oxido de N-metilmorfolina (2,38 g) y tamices moleculares 4A (6,8 g), seguido de agitación en una corriente de argón a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se separó mediante destilación a presión reducida, el residuo obtenido de este modo se suspendió en cloruro de metileno y se sometió a filtración mediante celite, y el residuo se lavó adecuadamente con cloruro de metileno (200 m\ell). El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4,93 g (rendimiento 84%) de 3-(5-benciloxi-4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 27; p.f. 116-117ºC), y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
Ejemplo de síntesis 7
Síntesis de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-metiltio-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 50)
Se añadió metanotiolato de sodio (0,32 g) a una solución en dimetilformamida (15 m\ell) de 0,9 g de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-cloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 11) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (50 m\ell), y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 0,54 g (rendimiento 58%) de 3-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-metiltio-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 50; sustancia oleosa de color amarillo pálido), y su estructura se confirmó mediante el espectro de resonancia magnética nuclear.
Ejemplo de síntesis 8
Síntesis de 5-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-acetil-2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 62)
(a) Se añadieron gota a gota 9,6 m\ell (14 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,5 M) a una solución en tetrahidrofurano (16 m\ell) de 2,0 m\ell (14 mmol) de diisopropilamina a 0ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. La solución se enfrió a -50ºC, a esto se le añadió una solución en tetrahidrofurano (11 m\ell) de 2,9 g (7 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,6-dicloro-4-trifluorometil-3-piridil)metanol, seguido de agitación durante 30 minutos, después la solución se enfrió a -78ºC, y a esto se le añadió una cantidad en exceso de acetaldehído, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y el tetrahidrofurano se separó mediante destilación a presión reducida. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,5 g (rendimiento 78%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,6-dicloro-5-(1-hidroxietil)-4-trifluorometil-3-piridil)metanol.
(b) Se añadieron 10 g de dióxido de manganeso a una solución en tolueno (80 m\ell) de 2,3 g (5 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,6-dicloro-5-(1-hidroxietil)-4-trifluorometil-3-piridil)metanol obtenido en la etapa (a), seguido de agitación a reflujo calentando durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se sometió a filtración, y el tolueno se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,5 g (rendimiento 66%) de 5-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-acetil-2,6-dicloro-4-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 62; p.f. 109-112ºC).
Ejemplo de síntesis 9
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-cloro-3-trifluorometil-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 123)
(a) Se añadieron gota a gota 70,0 m\ell (106 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,5 M) a gota a una solución en éter dietílico 120 m\ell de 15,0 m\ell (107 mmol) de diisopropilamina a 0ºC, seguido de agitación durante 1 hora. La solución se enfrió a -78ºC, a esto se le añadió una solución en éter dietílico 10 m\ell de 22,1 g (102 mmol) de 2,3-dicloro-5-trifluorometilpiridina, seguido de agitación durante 30 minutos, y después se añadió a esto una solución en 40 m\ell de tolueno de 21,0 g (100 mmol) de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 24,8 g (rendimiento 58%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3-dicloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol (p.f. 95-98ºC).
(b) Se añadieron 2,1 g de paladio sobre carbono al 5% a una solución en 200 m\ell de metanol de 24,8 g (58,1 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3-dicloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (a) y 9,50 m\ell (68,2 mmol) de trietilamina, seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se sometió a filtración, a esto se le añadieron 50 m\ell de agua, y el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 15,9 g (rendimiento 70%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3-cloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol (p.f. 102-105ºC).
(c) Se añadieron 45 g de dióxido de manganeso a una solución en 220 m\ell de tolueno de 15,9 g (40,6 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3-cloro-5-trifluorometil-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (b), seguido de agitación a reflujo calentando durante 2 horas. La mezcla se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 14,9 g (rendimiento 94%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 102; p.f. 75-77ºC).
(d) Se añadieron 16,4 g (304 mmol) de metóxido de sodio a una solución en 150 m\ell de tolueno de 18,5 g (47,5 mmol) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-trifluorometilpiridina obtenida en la etapa (c) y 16,6 m\ell (95,4 mmol) de triamida hexametilfosfórica, seguido de agitación a reflujo calentando durante 30 minutos. A esto se le añadió agua para terminar la reacción, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 11,7 g (rendimiento 64%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-metoxi-5-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 122; p.f. 103-106ºC).
(e) Se añadieron 6,1 g (28 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) a una solución en 100 m\ell de cloroformo de 5,6 g (15 mmol) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-metoxi-5-trifluorometilpiridina (compuesto Núm. 122) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 5,8 g (rendimiento 99%) de N-oxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-metoxi-5-trifluorometilpiridina (p.f. 128-134ºC).
(f) Se añadieron 1,8 m\ell (19 mmol) de oxicloruro de fósforo a 4 m\ell de tolueno y 8 m\ell de dimetilformamida a 0ºC, seguido de agitación durante 10 minutos, y a esto se le añadieron 4,0 g (10 mmol) de N-oxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-metoxi-5-trifluorometilpiridina, seguido de agitación durante 20 minutos. La agitación se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 2 horas, y después la solución de reacción se vertió en agua helada para terminar la reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,57 g (rendimiento 85%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-cloro-3-trifluorometil-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 123; p.f. 117-119ºC).
Ejemplo de síntesis 10
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-bromo-3-trifluorometil-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 124)
Utilizando 7,2 g (18 mmol) de N-óxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-metoxi-5-trifluorometilpiridina, 7 m\ell de tolueno, 17 m\ell de dimetilformamida y 10 g (35 mmol) de oxibromuro de fósforo, se obtuvieron 4,1 g (rendimiento 49%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-bromo-3-trifluorometil-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 124; p.f. 145-147ºC) en el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Síntesis 9 etapa (f).
Ejemplo de síntesis 11
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,3,5-tricloropiridina (compuesto Núm. 186)
(a) Se añadieron gota a gota 17,2 m\ell (26,7 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,56 M) a una solución en éter dietílico (20 m\ell) de 2,7 g (26,7 mmol) de diisopropilamina a 0ºC, seguido de agitación durante 1 hora. La solución se enfrió a -78ºC, a esto se le añadió gota a gota una solución en tolueno de 4,8 g (26,7 mmol) de 2,3,5-tricloropiridina, y después se añadió a esto gota a gota una solución en tolueno de 5,0 g (24,0 mmol) de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído, seguido de agitación durante 30 minutos. La temperatura se recuperó a la temperatura ambiente, y la agitación se llevó a cabo adicionalmente durante 1 hora. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y se añadió acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 6,7 g (rendimiento 72%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3,5-tricloro-4-piridil)metanol amorfo.
(b) Se añadieron 16,2 g de dióxido de manganeso a una solución en tolueno (180 m\ell) de 5,6 g de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(2,3,5-tricloro-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (a), seguido de agitación a reflujo calentando durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla, ésta se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 4,7 g (rendimiento 87%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,3,5-tricloropiridina (compuesto Núm. 186; p.f. 60-61ºC).
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Ejemplo de síntesis 12
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3,5-dicloropiridina (compuesto Núm. 191)
Se añadieron 4,6 g (6,9 mmol) de trietilamina y 1,8 g de paladio-carbono al 10% a una solución en 280 m\ell de metanol de 17,8 g (4,6 mmol) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,3,5-tricloropiridina (compuesto Núm. 186), seguido de agitación en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 11,6 g (rendimiento 72%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3,5-dicloropiridina (compuesto Núm. 191; p.f. 109-111ºC).
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Ejemplo de síntesis 13
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 244)
Se añadieron 5,0 g (2,8 mmol) de triamida hexametilfosfórica y 1,1 g (2,1 mmol) de metóxido de sodio a una solución en tolueno (60 m\ell) de 5,0 g (1,4 mmol) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3,5-dicloropiridina (compuesto Núm. 191), seguido de agitación a reflujo calentando durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla, se añadieron 50 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y a esto se le añadió acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,4 g (rendimiento 69%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 244; sustancia oleosa de color amarillo pálido).
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Ejemplo de síntesis 14
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,3-dicloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 193)
(a) Una solución en cloroformo (60 m\ell) de 3,4 g (1 mmol) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 244) se enfrió con hielo, a esto se le añadieron 4,1 g (1,6 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico, seguido de agitación enfriando con hielo durante 2 horas, y la agitación se dirigió adicionalmente a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 30 m\ell de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 0,5 mol/\ell a la mezcla para terminar la reacción, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida para obtener 3,5 g (rendimiento 85%) de N-oxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina (p.f. 160-166ºC).
(b) Se añadieron 5 m\ell de dimetilformamida a 2,5 m\ell de tolueno, la mezcla se enfrió con hielo, y a esto se le añadieron gota a gota 1,3 m\ell (1,4 mmol) de oxicloruro de fósforo. Después de agitar la mezcla enfriando con hielo durante 10 minutos, se añadieron a esto 2,5 g (0,7 mmol) de N-oxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina. Después de agitar la mezcla enfriando con hielo durante 30 minutos, la temperatura se recuperó a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadieron 30 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y a esto se le añadió acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se sometió a filtración y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,0 g (rendimiento 76%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2,3-dicloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 193; p.f. 98-99ºC).
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Ejemplo de síntesis 15
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2-bromo-3-cloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 245)
Se añadieron 5 m\ell de dimetilformamida a 2,5 m\ell de tolueno, la mezcla se enfrió con hielo, y a esto se le añadieron gota a gota 0,7 g (0,2 mmol) de oxibromuro de fósforo. Después de agitar la mezcla enfriando con hielo durante 10 minutos, se añadieron a esto 0,42 g (0,1 mmol) de N-oxido de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-cloro-5-metoxipiridina obtenida en el Ejemplo de Síntesis 14 (a). Después de agitar la mezcla enfriando con hielo durante 30 minutos, la temperatura se recuperó a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadieron 10 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, y a esto se le añadió acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se sometió a filtración y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,32 g (rendimiento 65%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-2bromo-3-cloro-5-metoxipiridina (compuesto Núm. 245; p.f. 97-99ºC).
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Ejemplo de síntesis 16
Síntesis de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-bromo-5-metilpiridina (compuesto Núm. 228)
(a) Se añadieron gota a gota 57,0 m\ell (88,9 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,56 M) a una solución en éter dietílico (110 m\ell) de 12,5 m\ell (89,2 mmol) de diisopropilamina a 0ºC, seguido de agitación durante 60 minutos. La solución se enfrió a -78ºC, a esto se le añadió una solución en tolueno (80 m\ell) de 20 g (85 mmol) de 3,5-dibromopiridina, seguido de agitación durante 5 minutos, y después se añadió a esto una solución en 50 m\ell de tolueno de 21,0 g (100 mmol) de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído, seguido de agitación durante 2 horas. Se añadieron 50 m\ell de agua a la mezcla para terminar la reacción, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 11,8 g (rendimiento 31%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3,5-dibromo-4-piridil)metanol (sustancia oleosa de color amarillo).
(b) Una solución en tetrahidrofurano (15 m\ell) de 2,0 g (4,6 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3,5-dibromo-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (a) se enfrió a -78ºC, a esto se le añadieron gota a gota 6,0 m\ell (9,4 mmol) de n-butil litio (solución en hexano 1,56 M), seguido de agitación durante 5 minutos, y a esto se le añadieron 0,5 m\ell (8,0 mmol) de yoduro de metilo, seguido de agitación durante 2,5 horas. Se añadieron 20 m\ell de agua, y el tetrahidrofurano se separó mediante destilación a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,44 g (rendimiento 25%) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3-bromo-5-metil-4-piridil)
metanol.
(c) Se añadieron 3 g de dióxido de manganeso a una solución en tolueno (30 m\ell) de 0,43 g (1,1 mmol) de (2,3,4-trimetoxi-6-metilfenil)(3-bromo-5-metil-4-piridil)metanol obtenido en la etapa (b), seguido de agitación a reflujo calentando durante 2 horas. La mezcla se sometió a filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,23 g (rendimiento 54%) de 4-(2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzoil)-3-bromo-5-metilpiridina (compuesto Núm. 228; p.f. 88-93ºC).
Ejemplo de síntesis para un intermedio
Ahora, se describe más abajo el Ejemplo de Síntesis de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído a utilizar como intermedio en los Ejemplos de Síntesis 1, 3, 9, 11 y 16 anteriores.
Síntesis de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído
Una solución en cloruro de metileno seco (100 m\ell) de 128 g (0,7 mol) de 3,4,5-trimetoxitolueno se añadió gota a gota a una solución en 500 m\ell de cloruro de metileno de 112 g (0,84 mol) de cloruro de aluminio enfriando con hielo gradualmente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos, a esto se le añadió gota a gota gradualmente una solución en cloruro de metileno seco de 88,5 g (0,77 mol) de éter diclorometilmetílico a lo largo de un período de 2 horas. La agitación se dirigió a la misma temperatura durante 2 horas, y la mezcla se recuperó gradualmente a la temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 1\ell de agua helada, la fase de cloruro de metileno se separó, y la fase acuosa se extrajo con 200 m\ell de cloruro de metileno dos veces. El extracto y la fase de cloruro de metileno se combinaron entre sí, se lavaron sucesivamente con 200 m\ell de agua, 200 m\ell de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 200 m\ell de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. Se inoculó en el residuo una siembra para cristales, y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con hexano y se secaron al aire para obtener 128 g de 2,3,4-trimetoxi-6-metilbenzaldehído (p.f. 55-57ºC).
Los compuestos producidos mediante los procedimientos según Ejemplos de Síntesis 1 a 16 se muestran en las siguientes Tablas 1 a 18.
En la presente memoria los compuestos representados por las fórmulas (I-1) a (I-9) en las Tablas son los siguientes compuestos. Adicionalmente, en las Tablas, Me representa un grupo metilo, Et representa un grupo etilo, Butilo representa un grupo butilo, i-Propilo representa un grupo isopropilo, Ph representa un grupo fenilo, Alilo representa un grupo alilo, c-Hexilo representa un grupo ciclohexilo, Bencilo representa un grupo bencilo, Propargilo representa un grupo propargilo, y Pentilo representa un grupo pentilo.
26 
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27
TABLA 1
28
29 
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TABLA 2
30
31
32 
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TABLA 3
33
34
TABLA 4
35
36 
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TABLA 5
37 
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TABLA 6
38
39
40 
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TABLA 7
41
42
43 
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TABLA 8
44 
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TABLA 9
45 
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TABLA 10
46 
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TABLA 11
47
TABLA 12
48
49 
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TABLA 13
50
51
52 
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TABLA 14
53
54
55 
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TABLA 15
56
57
TABLA 16
58
59 
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TABLA 17
60
61
62 
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TABLA 18
63
64 
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Los compuestos representados por la fórmula (X) que se va a utilizar como intermedio, producidos mediante los procedimientos según Ejemplos de Síntesis 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11 y 16, se muestran en las siguientes Tablas 19 a 36.
En la presente memoria los compuestos representados por las fórmulas generales (X-1) a (X-9) en las Tablas son los siguientes compuestos.
Adicionalmente, en las Tablas, Me representa un grupo metilo, Et representa un grupo etilo, Butilo representa un grupo butilo, i-Propilo representa un grupo isopropilo, Ph representa un grupo fenilo, Alilo representa un grupo alilo, c-Hexilo representa un grupo ciclohexilo, Bencilo representa un grupo bencilo, Propargilo representa un grupo propargilo, y Pentilo representa un grupo pentilo.
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65
600 
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650
TABLA 19
66
67
TABLA 20
68
69
TABLA 21
70
71 
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TABLA 22
72
73 
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TABLA 23
74
TABLA 24
75
76
77 
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TABLA 25
78
79
80 
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TABLA 26
81
TABLA 27
82 
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TABLA 28
83 
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TABLA 29
84
TABLA 30
85
86 
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TABLA 31
200
87
88 
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TABLA 32
89
90
91 
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TABLA 33
92
93
TABLA 34
94
95 
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TABLA 35
96
97
98
TABLA 36
99
El derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I) o su sal es útil como ingrediente activo para un fungicida, particularmente como ingrediente activo para un fungicida agrícola y hortícola. Como fungicida agrícola y hortícola, es eficaz para controlar enfermedades tal como el añublo, la helmintosporiosis o el tizón de la vaina del arroz (Oryza sativa); el oidio, la roña, la roya, la fusariosis, el carbón, la mancha ocular, la mancha foliar o la mancha de la gluma y el nudo de la cebada (Hordeum vulgare); melanosis o verrugosis de los cítricos (Citrus); el tizón del cáliz, el oidio, la mancha foliar por Altenaria del manzano (Malus pumila); la roña o la mancha negra del peral (Pyrus serotina, Pyrus ussuriensis, Pyrus communis); la podredumbre parda, la roña o la podredumbre por Fomitopsis del melocotón (Prunus persica); la Antracnosis, la podredumbre de los frutos, el oidio o el mildiu algodonoso de la uva (Vitis vinifera); la antracnosis o la mancha ocular circular del kaki (Diospiros kaki); la antracnosis, el oidio, la roya del tallo gomoso o el mildiu algodonoso de las cucurbitáceas (Cucumis melo); el tizón temprano, el moho de las hojas o el tizón tardío del tomate (Lycopersicon esculentum); el tizón de las hojas del berro (Brassica sp., Raphanus sp., etc); tizón temprano y tizón tardío de la patata (Solanum tuberosum); el oidio de la fresa (Fragaria chiloensis); el moho gris o la podredumbre del tallo de diferentes cultivos. Muestra un efecto controlador excelente particularmente sobre el oidio de la cebada y los vegetales y el añublo del arroz. Adicionalmente, también es eficaz para controlar enfermedades portadas por el suelo causadas por hongos fitopatógenos tales como Fusarium, Pythium, Rhizoctonia, Verticillium y Plasmodiofora.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar combinado con un coadyuvante agrícola para formular diferentes preparaciones del fungicida que contiene el compuesto, tal como un espolvorable, gránulos, un polvo mojable granulado, un polvo mojable, una suspensión acuosa, una suspensión oleosa, un polvo soluble en agua, un concentrado emulsionable, una solución acuosa, una pasta, un aerosol o un polvo espolvoreable en microdosis. El compuesto de la presente invención se puede formar en cualquier preparación que se utilice usualmente en el campo agrícola y hortícola con tal que se satisfaga el propósito de la presente invención. El coadyuvante que se va a utilizar para la preparación puede ser, por ejemplo, un portador sólido tal como tierra de diatomeas, cal hidratada, carbonato de calcio, talco, hulla blanca, caolín, bentonita, una mezcla de caolinita y sericita, arcilla, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, sal de glauber, zeolita o almidón; un disolvente tal como agua, tolueno, xileno, nafta disolvente, dioxano, acetona, isoforona, metilisobutilcetona, clorobenceno, ciclohexano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o un alcohol; un tensioactivo aniónico o un agente difusor tal como una sal de ácido graso, un benzoato, un alquilsulfosuccinato, un dialquilsulfosuccinato, un policarboxilato, una sal de éster alquilsulfúrico, un alquilsulfato, un alquilarilsulfato, un alquildiglicoletersulfato, sal de éster sulfúrico y alcohol, un alquilsulfonato, un alquilarilsulfonato, un arilsulfonato, un lignosulfonato, un alquildifenileterdisulfonato, un poliestireno-sulfonato, una sal de éster alquilfosfórico, un alquilarilfosfato, un estirilarilfosfato, una sal de éster polioxietilenalquiletersulfúrico, un polioxietilenalquilariletersulfato, una sal de éster polioxietilenalquilariletersulfúrico, un polioxietilen-alquileterfosfato, una sal de éster polioxietilenalquilarilfosfórico o una sal de un producto condensado de ácido naftalenosulfónico y formalina; un tensioactivo no iónico o un agente difusor tal como un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de glicerol, un poliglicérido de ácido graso, un alcohol poliglicol éter de ácido graso, un glicol de acetileno, un alcohol de acetileno, un polímero de bloques de oxialquileno, un polioxietilenalquileter, un polioxietilenalquilarileter, un polioxietilenestiril-arileter, un polioxietilenglicolalquileter, un éster de ácido graso y polioxietileno, un éster de ácido graso y polioxietilensorbitán, un éster de ácido graso y polioxietilenglicerol, un aceite de ricino de polioxietileno endurecido o un éster de ácido graso y polioxipropileno; aceite vegetal o aceite mineral tal como aceite de oliva, aceite de kapok, aceite de ricino, aceite de palma, aceite de camelia, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de salvado de arroz, aceite de cacahuete, aceite de semilla algodón, aceite de soja, aceite de colza, aceite de linaza, aceite de tung o parafina líquida. Se puede seleccionar un coadyuvante conocido entre los coadyuvantes que son conocidos en el campo agrícola y hortícola en un intervalo que no se aparte del objeto de la presente invención. Adicionalmente, también se puede emplear un coadyuvante que se utiliza usualmente, tal como un agente para conferir volumen, un espesante, un agente antisedimentación, un agente anticongelante, un estabilizador de la dispersión, un agente reductor del daño a las cosechas o un agente contra mildiu. La proporción de mezcla del compuesto de la presente invención respecto al coadyuvante es generalmente de 0,005:99,995 a 95:5, preferiblemente de 0,2:99,8 a 90:10. Estas formulaciones se pueden usar en la práctica tal cual o después de diluirlas con un diluyente tal como agua hasta concentraciones predeterminadas y a esto se le añade un agente difusor según requiera el caso.
La concentración del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la planta de cultivo como objeto, el modo de aplicación, la forma de preparación o la dosis, y por tanto no se puede determinar genéricamente. No obstante, en el caso del tratamiento foliar, la concentración del compuesto como ingrediente activo es generalmente de 0,1 a 10.000 ppm, preferiblemente de 1 a 2.000 ppm. En el caso del tratamiento del suelo, es generalmente de 10 a 100.000 g/ha, preferiblemente de 200 a 20.000 g/ha.
La preparación fungicida que contiene el compuesto de la presente invención o un producto diluido del mismo se puede aplicar mediante un método de aplicación que es utilizado comúnmente, tal como difusión (diseminación, pulverización, nebulización, atomización, difusión en granos o aplicación al agua), aplicación al suelo (tal como mezcla o irrigación) o aplicación a la superficie (tal como recubrimiento, recubrimiento con espolvoreable o cobertura). Adicionalmente, se puede aplicar también mediante el denominado volumen ultra-bajo. Mediante este método, la preparación puede contener 100% del ingrediente activo.
El fungicida de la presente invención se puede mezclar o utilizar junto con p. ej. otro producto químico agrícola tal como un insecticida, un acaricida, un nematocida, un fungicida, un agente antiviral, un atrayente, un herbicida o un regulador del crecimiento vegetal. En algunos casos, se puede obtener un efecto todavía mejor.
Los ejemplos del compuesto ingrediente activo (nombre genérico; incluyendo los compuestos que están bajo solicitud) del insecticida, acaricida o nematocida esto es, un plaguicida de los otros productos químicos agrícolas, incluyen compuestos de tipo fosfato orgánico tales como Profenofos, Diclorvos, Fenamifos, Fenitrotion, EPN, Diazinon, Clorpirifos-metilo, Acefato, Protiofos, Fostiazato, Fosfocarb, Cadusafos y Dislufoton;
compuestos de tipo carbamato tales como Carbarilo, Propoxur, Aldicarb, Carbofurano, Tiodicarb, Metomilo, Oxamilo, Etiofencarb, Pirimicarb, Fenobucarb, Carbosulfan y Benfuracarb;
derivados de nelicetoxina tales como Cartap y Tiociclam;
compuestos de tipo organoclorado tales como Dicofol y Tetradifon;
compuestos de tipo metal orgánico tales como Fenbutatin Oxido;
compuestos de tipo piretroide tal como Fenvalerato, Permetrina, Cipermetrina, Deltametrina, Cihalotrina, Teflutrina, Etofenprox y Flufenprox;
compuestos de tipo benzoilurea tales como Diflubenzuron, Clorfluazuron, Teflubenzuron y Flufenoxuron;
compuestos de tipo hormona juvenil tales como Metopreno;
compuestos de tipo piridazinona tales como Piridaben;
compuestos de tipo pirazol tales como Fenpiroximato, Fipronil, Tebufenpirad, Etiprol, Tolefenpirad y Acetoprol;
neonicotinoides tales como Imidacloprid, Nitenpiram, Acetamiprid, Tiacloprid, Tiametoxam, Clotianidin, Nidinotefuran y Dinotefuran;
compuestos de tipo hidrazina tales como Tebufenozida, Metoxifenozida y Cromafenozida;
compuestos de tipo piridina tales como Piridarilo y Flonicamid;
compuestos de tipo ácido tetrónico tales como Espirodiclofen;
compuestos de tipo estrobilurina tales como Fluacripirina;
compuestos de tipo dinitro, compuestos de organoazufre, compuestos de tipo urea, compuestos de tipo triazina, compuestos de tipo hidrazona y otros compuestos tales como Buprofezin, Hexitiazox, Amitraz, Clordimeform, Silafluofen, Triazamato, Pimetrozina, Pirimidifeno, Clorfenapir, Indoxacarb, Acequinocilo, Etoxazol, Ciromazina y 1,3-dicloropropeno; AKD-1022 y IKA-2000. Adicionalmente, el fungicida de la presente invención se puede mezclar o utilizar también junto con un plaguicida microbiano tal como un agente BT o un agente vírico patógeno de insectos o un antibiótico tal como Avermectina, Milbemicina, Espinosad o Benzoato de Emamectina.
De estos productos químicos agrícolas, los ejemplos de los compuestos ingrediente activo de los fungicidas (nombre genérico; incluyendo los compuestos que están bajo solicitud) incluyen compuestos de tipo pirimidinamina tales como Mepanipirim, Pirimetanil y Ciprodinil, compuestos de tipo piridinamina tales como Fluazinam;
compuestos de tipo azólico tales como Triadimefon, Bitertanol, Triflumizol, Etaconazol, Propiconazol, Penconazol, Flusilazol, Miclobutanil, Ciproconazol, Terbuconazol, Hexaconazol, Furconazol-cis, Procloraz, Metconazol, Epoxiconazol, Tetraconazol, Fumarato de oxpoconazol y Sipconazol;
compuestos de tipo quinoxalina tales como Quinometionato;
compuestos de tipo ditiocarbamato tales como Maneb, Zineb, Mancozeb, Policarbamato, Metiram y Propineb;
compuestos de tipo organoclorado tales como Ftalida, Clorotalonil y Quintozeno;
compuestos de tipo imidazol tales como Benomilo,
Tiofanato-Metilo, Carbendazim y Ciazofamid;
compuestos de tipo cianoacetamida tales como Cimoxanil;
compuestos de tipo fenilamida tales como Metalaxilo, Metalaxilo M, Oxadixilo, Ofurace, Benalaxilo, Furalaxilo y Ciprofuram;
compuestos de tipo ácido sulfénico tales como Diclofluanid;
compuestos de tipo cobre tales como Hidróxido cúprico y Oxina-Cobre;
compuestos de tipo isoxazol tales como Hidroxiisoxazol;
compuestos organofosforados tales como Fosetil-Al, Tolcofos-Metilo, O,O-diisopropilfosforotioato de S-bencilo, S,S-difenilfosforoditioato de O-etilo y etil hidrogenofosfonato de alumino;
compuestos de tipo N-halogenotioalquilo tales como Captan, Captafol y Folpet;
compuestos de tipo dicarboxiimida tales como Procimidona, Iprodiona y Vinclozolina;
compuestos de tipo benzanilida tales como Flutolanil, Mepronil y Zoxamid;
compuestos de tipo piperazina tales como Triforina;
compuestos de tipo piridina tales como Pirifenox;
compuestos de tipo carbionol tal como Fenarimol y Flutriafol;
compuestos de tipo piperidina tales como Fenpropidina;
compuestos de tipo morfolina tales como Fenpropimorf;
compuestos de tipo organoestaño tales como Fentin- Hidroxido y Fentin-Acetato;
compuestos de tipo urea tal como Pencicuron;
compuestos de tipo ácido cinámico tales como Dimetomorf;
compuestos de tipo fenilcarbamato tales como Dietofencarb;
compuestos de tipo cianopirrol tales como Fludioxonil y Fenpiclonil;
compuestos de tipo estrobilurina tales como Azoxiestrobina, Kresoxim-Metilo, Metominofeno, Triflouxiestrobina, Picoxistrobina y Piraclostrobina: (BAS 500F);
compuestos de tipo oxazolidinona tales como Famoxadona; compuestos de tipo tiazolocarboxamida compuestos tal como Etaboxam;
compuestos de tipo sililamina tales como Siltiofam; compuestos de tipo amidocarbamato de aminoácido tales como Iprovalicarb y Bentiavalicarb; compuestos de tipo Imidazolidina tales como fenamidona; compuestos de tipo hidroxianilida tales como Fenhexamida; compuestos de tipo bencenosulfonamida tales como Flusulfamid; compuestos de tipo éter oxima tales como Ciflufenamida; compuestos de tipo fenoxiamida tales como Fenoxanil; compuestos de tipo triazol tales como Simeconazol;
compuestos de tipo antraquinona; compuestos de tipo ácido crotónico; antibióticos y otros compuestos tales como Isoprotiolano, Triciclazol, Piroquilon, Diclomezina, Pro. benazol, Quinoxifen, Hidrocloruro de Propamocarb, Espiroxamina, Cloropicrina, Dazomet y Metam-sodio; y BJL-993, BJL-994, BAS-510, BAS-505, MTF-753 y UIBF-307.
Ahora, se describirán más abajo los Ejemplos de Ensayo de los fungicidas agrícolas y hortícolas de la presente invención. No obstante, la presente invención no está restringida por ello de ningún modo. En cada ensayo, el índice de control se determinó sobre la base de los siguientes patrones.
[Índice de Control]:[Grado de comienzo de la enfermedad:observación visual]
5: Lesiones o esporogonias no reconocibles
4: La zona de lesiones, el número de lesiones o la zona de esporogonia es menor de 10% de la parcela no tratada
3: La zona de lesiones, el número de lesiones o la zona de esporogonia es menor de 40% de la parcela no tratada
2: La zona de lesiones, el número de lesiones o la zona de esporogonia es menor de 70% de la parcela no tratada
1: La zona de lesiones, el número de lesiones o la zona de esporogonia es al menos 70% de la parcela no tratada
Ejemplo de ensayo 1
Ensayos sobre el efecto preventivo contra el oidio del trigo
Se cultivo trigo (cultivar: Norin-61-go) en un tiesto de polietileno que tenía un diámetro de 7,5 cm, y cuando el trigo alcanzó la fase de una hoja y media, el trigo se roció con 10 m\ell de una solución de fármaco que tenía una concentración predeterminada del compuesto de la presente invención mediante una pistola rociadora. Después de secar la solución del fármaco, el trigo se inoculó rociándolo con conidiosporas de hongos de oidio, y el trigo se mantuvo en una cámara termostática a 20ºC. De 6 a 8 días después de la inoculación, la zona de esporogonia se examinó para determinar el índice de control según los patrones de evaluación anteriores. Como resultado, de los compuestos anteriores, los compuestos Núms. 1, 2, 8, 47, 58, 61, 62, 69, 73, 76, 77, 78, 83, 87, 91, 107, 110, 112, 114, 117, 119, 138, 250, 262 y 274 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 500 ppm, y los compuestos Núms. 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 18, 19, 23, 27, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 40, 41, 43, 50, 51, 54, 55, 56, 59, 65, 72, 74, 75, 82, 84, 89, 90, 92, 93, 94, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 113, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 133, 136, 142, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 199, 200, 210, 211, 213, 228, 243, 245, 249, 252, 254, 272, 287, 288, 289, 290, 291 y 292 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 125 ppm.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo sobre el efecto preventivo contra el añublo del arroz
Se cultivó arroz (cultivar: Nihonbare) en un tiesto de polietileno que tenía un diámetro de 7,5 cm, y cuando el arroz alcanzó la fase de una hoja y media, el arroz se roció con 10 m\ell de una solución de fármaco que tenía una concentración predeterminada del compuesto de la presente invención mediante una pistola rociadora. Después de secar la solución del fármaco, el arroz se roció y se inoculó con una suspensión de conidiosporas de hongos del añublo del arroz, y el arroz se mantuvo en una caja de inoculación a 20ºC durante 24 horas, y después se mantuvo en una cámara termostática a 20ºC. De 6 a 11 días después de la inoculación, se examinó el número de lesiones para determinar el índice de control según los patrones de evaluación anteriores. Como resultado, de los compuestos anteriores, los compuestos Núms. 31, 56, 76, 90, 103 y 136 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 500 ppm, y los compuestos Núms. 50, 74, 75 y 102 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 125 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo sobre el efecto preventivo contra oidio de la berenjena
Se cultivó berenjena (cultivar: Senryo-2-go) en un tiesto de polietileno que tenía un diámetro de 7,5 cm, y cuando la berenjena alcanzó la fase de dos hojas, la berenjena se roció con 10 m\ell de una solución de fármaco que tenía una concentración predeterminada del compuesto de la presente invención mediante una pistola rociadora. Después de secar la solución del fármaco, la berenjena se inoculó rociándola con conidiosporas de hongos de oidio de berenjena, y la berenjena se mantuvo en una cámara termostática a 20ºC. Dieciséis días después de la inoculación, la zona de esporogonia se examinó para determinar el índice de control según los patrones de evaluación anteriores. Como resultado, de los compuestos anteriores, los compuestos Núms. 1, 3, 5, 7, 92, 101 y 103 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 500 ppm, y los compuestos Núms. 9, 11, 55, 90 y 102 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 125 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo 4
Ensayo sobre el efecto preventivo contra el oidio del pepino
Se cultivó pepino (cultivar: Suyo) en un tiesto de polietileno que tenía un diámetro de 7,5 cm, y cuando el pepino alcanzó la fase de una hoja y media, el pepino se roció con a 10 m\ell de una solución de fármaco que tenía una concentración predeterminada del compuesto de la presente invención mediante una pistola rociadora. Después de secar la solución del fármaco, el pepino se roció y se inoculó con una suspensión de conidiosporas de hongos de oidio, y el pepino se mantuvo en una cámara termostática a 20ºC. De 7 a 11 días después de la inoculación, la zona de esporogonia se examinó para determinar el índice de control según los patrones de evaluación anteriores. Como resultado, de los compuestos anteriores, el compuesto Núm. 98 mostró efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 500 ppm, y los compuestos Núms. 1, 5, 7, 9, 55, 74, 90, 92, 93, 102, 103, 123 y 124 mostraron efectos con un índice de control de 4 o superior a una concentración de 125 ppm.
Ahora, se describirán más abajo los Ejemplos de Formulación de los compuestos de la presente invención. No obstante, la dosis de formulación, la forma de dosificación o similares no están restringidos de ningún modo por los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 1
100
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente para obtener un polvo mojable.
\newpage
Ejemplo de formulación 2
101
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente para obtener un espolvoreable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 3
102
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente y se disuelven para obtener un concentrado emulsionable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 4
103
Una mezcla de los componentes anteriores y el compuesto de la presente invención se mezclan a una razón en peso de 4:1 para obtener un polvo mojable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 5
104
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente y se pulverizan para obtener una solución de partida, y a esto se añaden adicionalmente
105
seguido de mezclado uniforme, granulación y secado para obtener un polvo mojable granulado.
Ejemplo de formulación 6
106
Los componentes anteriores (1) a (3) se mezclan preliminarmente uniformemente y se diluyen con una cantidad apropiada de acetona, la mezcla diluida se rocía sobre el componente (4), y la acetona se elimina para obtener gránulos.
Ejemplo de formulación 7
107
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente y se disuelven para obtener una formulación de volumen ultra-bajo.
Ejemplo de formulación 8
108
109
Los componentes anteriores se mezclan uniformemente y se pulverizan para obtener una suspensión acuosa.
Aplicabilidad industrial
Como se ha mencionado antes, el derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I) o su sal tiene efectos excelentes como ingrediente activo de un fungicida.

Claims (15)

1. Un derivado de benzoilpiridina representado por la siguiente fórmula (I') o su sal:
110
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo nitro,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquiltio C1-C6 o
\quad
ciano;
\quad
un grupo naftiloxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo fenoxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo cicloalcoxi C3-C10 que puede estar sustituido con
\quad
halógeno o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo hidroxilo;
\quad
un grupo hidrocarbonado seleccionado entre
\quad
alquilo C1-C6,
\quad
un grupo alquenilo C2-C6,
\quad
un grupo alquinilo C2-C6,
\quad
un grupo cicloalquilo C3-C6, y
\quad
un grupo arilo C6-C10,
\quad
cuyos grupos pueden estar sustituidos con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquil(C1-C6)tio o
\quad
ciano;
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4 o
\quad
un grupo ciano;
\quad
un grupo ciano;
\quad
un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo;
\quad
un grupo nitroxialcoxi(C1-C4)aminocarbonilo;
\quad
un grupo fenilalcoxi(C1-C4)carbonilo;
\quad
un grupo carbamoilo;
\quad
un grupo monoalquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo;
\quad
un grupo dialquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo;
\quad
un grupo nitroxialquil(C1-C4)aminocarbonilo;
\quad
un grupo fenilalquil(C1-C4)aminocarbonilo;
\quad
un grupo cicloalquil(C3-C6)aminocarbonilo;
\quad
un grupo morfolinocarbonilo;
\quad
un grupo piperidinocarbonilo;
\quad
un grupo pirrolidinocarbonilo;
\quad
un grupo tiomorfolinocarbonilo;
\quad
un grupo aminocarbonilo;
\quad
un grupo amino, un grupo monoalquil(C1-C4)amino o
\quad
un grupo dialquil(C1-C4)amino;
n
es 1, 2, 3 o 4;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alquilo C1-C6, o un grupo alcoxi C1-C6,
p
es 1, 2 o 3, y
R^{2''}
es un grupo alcoxi C1-C6
con la condición de que se excluyen los derivados de fórmula (I') cumplen todos los criterios siguientes: el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, la posición 3 del anillo de piridina está sustituida con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi, n es 1, y p es 1.
2. El derivado de benzoilpiridina o su sal según la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (I''):
111
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo nitro,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar
\quad
sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquil(C1-C6)tio o
\quad
ciano;
\quad
un grupo naftiloxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo fenoxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo cicloalcoxi C3-C10 que puede estar sustituido con
\quad
halógeno, o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo hidrocarbonado seleccionado entre
\quad
alquilo C1-C6,
\quad
un grupo alquenilo C2-C6,
\quad
un grupo alquinilo C2-C6,
\quad
un grupo cicloalquilo C3-C6, y
\quad
un grupo arilo C6-C10,
\quad
cuyos grupos pueden estar sustituidos con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquil(C1-C6)tio o
\quad
ciano;
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4 o
\quad
ciano;
\quad
grupo ciano,
\quad
un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo,
\quad
un grupo nitroxialcoxi(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo fenilalcoxi(C1-C4)carbonilo,
\quad
un grupo carbamoilo,
\quad
un grupo monoalquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo dialquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo nitroxialquil(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo fenilalquil(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo cicloalquil(C3-C6)aminocarbonilo,
\quad
un grupo morfolinocarbonilo;
\quad
un grupo piperidinocarbonilo;
\quad
un grupo pirrolidinocarbonilo;
\quad
un grupo tiomorfolinocarbonilo;
\quad
un grupo aminocarbonilo;
\quad
un grupo amino,
\quad
un grupo monoalquil(C1-C4)amino o
\quad
un grupo dialquil(C1-C4)amino;
n
es 1, 2, 3 o 4;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un C_{1-6} grupo alquilo o un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3, y cada uno de
R^{2''} y R^{2'''} son un grupo alcoxi C1-C6.
3. El derivado de benzoilpiridina o su sal según la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (I'''):
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
n
es 1, 2, 3 o 4;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alquilo C1-C6 o
\quad
un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3; y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
4. El derivado de benzoilpiridina o su sal según la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula (I''''):
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
n
es 1, 2 o 3;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3, y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
5. El derivado de benzoilpiridina o su sal según la reivindicación 4, que está representado por la siguiente fórmula (I'''''):
\vskip1.000000\baselineskip
114
donde
B
es -CX^{4}= cuando A es -N=;
B
es -N= cuando A es -CH=;
cada uno de X^{1} y X^{2} que son independientes entre sí, es
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
a grupo alquilo C1-C6,
\quad
a grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
X^{3}
es un átomo de hidrógeno,
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
X^{4}
es un átomo de hidrógeno,
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio,
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3; y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
6. A fungicida que comprende, como ingrediente activo, el derivado de benzoilpiridina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo.
7. un procedimiento para producir un derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I') o su sal:
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X, n y R^{1} se definen como en la reivindicación 1,
R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6,
p es 1, 2 o 3, y
R^{2''} es un grupo alcoxi C1-C6
(con la condición de que se excluyen los derivados de fórmula (I') que cumplen todos los criterios siguientes: el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, la posición 3 del anillo de piridina está sustituida con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi, n es 1, y p es 1), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un benzaldehído sustituido representado por la fórmula (VI-1'):
116 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1}, R^{2'}, R^{2''} y p se definen como antes) y una sal metálica de un derivado de piridina sustituido representado por la fórmula (VII-1):
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde X se define como antes, y Z es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo) para producir fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X'):
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde X, n, p, R^{1}, R^{2'} y R^{2''} se definen como antes), y oxidarlo.
8. un procedimiento para producir un derivado de benzoilpiridina representado por la fórmula (I') o su sal:
119
donde
X, n y R^{1} se definen como en la reivindicación 1,
R^{2'} es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6,
p es 1, 2 o 3, y
R^{2''} es un grupo alcoxi C1-C6
(con la condición de que se excluyen los derivados de fórmula (I') que cumplen todos los criterios siguientes: el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, la posición 3 del anillo de piridina está sustituido con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi, n es 1, y p es 1), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar una sal metálica de un derivado de benceno sustituido representado por la fórmula (VI-2'):
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\newpage
(donde R^{1}, R^{2'}, R^{2''} y p se definen como antes y Z es un átomo metálico o una sal compuesta del mismo) y un piridilaldehído sustituido representado por la fórmula (VII-2):
\vskip1.000000\baselineskip
121
(donde X se define como antes) para producir fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X'):
\vskip1.000000\baselineskip
122
(donde X, n, p, R^{1}, R^{2'} y R^{2''} se definen como antes con una condición como la de la fórmula (I')), y oxidarlo.
9. El fenilpiridilmetanol representado por la siguiente fórmula (X''):
123
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo nitro,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquil(C1-C6)tio o
\quad
ciano;
\quad
un grupo naftiloxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo fenoxi que puede estar sustituido con
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C1-C6 o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo cicloalcoxi C3-C10 que puede estar sustituido con
\quad
halógeno o
\quad
hidroxilo;
\quad
un grupo hidrocarbonado seleccionado entre
\quad
alquilo C1-C6,
\quad
un grupo alquenilo C2-C6,
\quad
un grupo alquinilo C2-C6,
\quad
un grupo cicloalquilo C3-C6, y
\quad
un grupo arilo C6-C10,
\quad
cuyos grupos pueden estar sustituidos con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10;
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4,
\quad
cicloalquilo C3-C6,
\quad
amino,
\quad
alquil(C1-C6)tio o
\quad
ciano;
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con
\quad
arilo C6-C10,
\quad
ariloxi C6-C10,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
nitroxi,
\quad
halógeno,
\quad
haloalcoxi C1-C4 o
\quad
ciano;
\quad
un grupo ciano,
\quad
un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo,
\quad
un grupo nitroxialcoxi(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo fenilalcoxi(C1-C4)carbonilo,
\quad
un grupo carbamoilo,
\quad
un grupo monoalquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo dialquil(C1-C6)alquilaminocarbonilo,
\quad
un grupo nitroxialquil(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo fenilalquil(C1-C4)aminocarbonilo,
\quad
un grupo cicloalquil(C3-C6)aminocarbonilo,
\quad
un grupo morfolinocarbonilo;
\quad
un grupo piperidinocarbonilo;
\quad
un grupo pirrolidinocarbonilo;
\quad
un grupo tiomorfolinocarbonilo;
\quad
un grupo aminocarbonilo,
\quad
un grupo amino,
\quad
un grupo monoalquil(C1-C4)amino o
\quad
un grupo dialquil(C1-C4)amino;
n
es 1, 2, 3 o 4;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3, y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
10. El fenilpiridilmetanol representado por la siguiente fórmula (X'''):
124
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
n
es 1, 2, 3 o 4;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3; y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
11. El fenilpiridilmetanol representado por la fórmula (X''''):
125
donde
X
es un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
n
es 1, 2 o 3;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3, y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
12. El fenilpiridilmetanol según la reivindicación 11, que está representado por la siguiente fórmula (X'''''):
126
donde
B
es -CX^{4}= cuando A es -N=;
B
es -N= cuando A es -CH=;
cada uno de X^{1} y X^{2}, que son independientes entre sí, es
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
X^{3}
es un átomo de hidrógeno,
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio,
X^{4}
es un átomo de hidrógeno,
\quad
un átomo de halógeno,
\quad
un grupo alcoxi C1-C6,
\quad
un grupo alquilo C1-C6,
\quad
un grupo CF_{3} o
\quad
un grupo alquil(C1-C6)tio;
R^{1}
es un grupo alquilo C1-C6;
R^{2'}
es un grupo alcoxi C1-C6;
p
es 1, 2 o 3; y
cada uno de R^{2''} y R^{2'''} es un grupo alcoxi C1-C6.
13. El uso de un derivado de benzoilpiridina representado por la siguiente fórmula (I) o su sal como fungicida:
127
donde
X y R^{1} se definen como en la reivindicación 1,
R^{2} es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6,
n es 1, 2, 3 o 4; y
m es 1, 2, 3 o 4;
con la condición de que se excluyen los derivados de fórmula (I) que cumplen todos los criterios siguientes: el anillo de piridina está sustituido con un grupo benzoilo en la posición 2, la posición 3 del anillo de piridina está sustituido con un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un grupo benciloxi, n es 1, y m es 1 o 2.
14. El uso de un derivado de benzoilpiridina como se define en la reivindicación 1 o su sal como fungicida.
15. El uso de un derivado de benzoilpiridina como se define en la reivindicación 1 o su sal para preparar una composición fungicida.
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