KR20030003294A - 트립타제 억제제로서 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체 - Google Patents

트립타제 억제제로서 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의해 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 화합물은 트립타제 억제제이며, 예를 들면, 천식 및 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1-4, n 및 Ar은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

트립타제 억제제로서 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체{Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors}
트립타제는 비만세포 분비 과립내에 저장되며, 사람 비만세포의 주요 분비 프로테아제이다. 트립타제는 각종 생물학적 과정, 예를 들면 혈관확장성 및 기관지이완성 신경펩티드의 분해[참조 문헌: Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951; and Tamm et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3 pages 27-32] 및 히스타민에 대한 기관지 반응의 조절[참조 문헌: Sekizama, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179]에 연루되어 있다. 결과로서, 트립타제 억제제는 소염제로서[참조 문헌: K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Devolpment, 1999, 2(5), pages 463-474]특히 만성 천식의 치료[참조 문헌: M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317]에 유용하며, 또한 알레르기성 비염[참조 문헌: S.J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1988, 28, pages 220-227], 염증성 장 질환[참조 문헌: S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, pages 1-13], 건선[참조 문헌: A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346], 결막염[참조 문헌: A.A. Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol. Res., 1990, 86, pages 34-40], 아토피성 피부염[참조 문헌: A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877], 류마티스성 관절염[참조 문헌: L.C. Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555], 골관절염[참조 문헌: M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74], 통풍 관절염, 류마티스성 척추염, 및 관절 연골 파괴 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 트립타제는 섬유아세포에 대한 강한 마아토젠인 것으로 밝혀졌으므로, 천식 및 간질성 폐 질환에서의 폐 섬유증과 관련이 있음이 제시된다[참조 문헌: Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499]. 따라서, 트립타제 억제제는 섬유성 병리상태[참조 문헌: J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321], 예를 들면 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경변, 심근섬유증, 신경섬유증 및 비후성 반흔의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
추가로, 트립타제 억제제는 심금경색, 뇌졸중, 협심증 및 기타 아테롬성동맥경화성 플라크 파열의 결과의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 티립타제가 프로스토멜리신을 활성화하고, 이것이 다시 콜라겐아제를 활성화함으로써, 각각 연골 및 치주 결합조직의 파괴를 개시함이 발견되었다. 따라서, 트립타제 억제제는 관절염, 치주 질환, 당뇨성 망막증, 및 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용할 수 있었다[참조 문헌: W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1988) 26, pages 158-169]. 또한, 트립타제 억제제가 아나팔락시스[참조 문헌: L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest, 1995, 96, pages 2702-2710], 다발성 경화증[참조 문헌: M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N.Y.0, 2000, 6(2), pages 151-158], 소화성 궤양 및 신시티움 바이러스 감염증의 치료에 유용할 수 있다.
비만세포 매개된 염증 질환, 특히 천식은 더해가고 있는 공중위생의 관심사이다. 종종, 천식은, 면역특이적 알레르기항원 및 전신성 화학적 또는 물리적 자극 모두에 대한 기관 및 기관지의 과민-반응의 진행성 발달을 특징으로 하는 것으로서, 이러한 진행성 발달은 만성 염증의 발병을 초래한다. IgE 수용체를 함유하는 백혈구, 특히 비만세포 및 호염구는 기관지의 상피 및 내부 평활근 조직에 존재한다. 이들 백혈구는 IgE 수용체에 대해 특이적인 흡입된 항체가 결함함으로써 활성화된 다음, 다수의 화학적 매개인자를 방출시킨다. 예를 들면, 비만세포의 탈과립이 프로테오글리칸, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 트립타제 및 키마제의 방출을 유도하고, 이는 세기관지 수축을 초래한다.
따라서, 유익한 약제학적 특성, 특히 트립타제를 억제할 수 있는 능력을 가진, 신규하고 유용한 화합물 그룹이 필요하다. 이러한 화합물은, 트립타제의 억제제를 투여함으로써 호전될 수 있는 병리상태, 예를 들면 비만세포 매개된 염증 상태, 염증, 및 혈관확장성 및 기관지이완성 신경펩티드의 분해와 관련된 질환 또는 장애를 겪고 있는 환자를 치료하는데 쉽게 유용성을 갖는다. 이러한 병리상태의 특정 예가 후술될 것이다.
본원에서 참조 문헌을 인용하는 것이, 이러한 참조 문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"로서 이용가능하다는 것을 시인하는 것으로 간주되어서는 안된다.
발명의 요약
넓은 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 N-산화물, 이의 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물을 포함한다.
상기식에서,
Ar은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고,
그룹은 아릴에서그룹에 대해 β 위치에 존재하고,
은 단일결합 또는 이중결합이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 연결된 헤테로사이클로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6(여기서, m은 0 또는 정수 1 또는 2이고, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 알킬이고,
R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 그룹 -NY1Y2는 사이클릭 아민을 형성할 수 있다), 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고,
R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 티오플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7[여기서, Z1은 O, S(O)m(여기서, m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 NR8(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R7는 하이드록시, 알콕시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬(여기서, m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2이다], 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬(여기서, m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이며,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 당해 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 당해 화합물의 프로드럭; 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및, 이러한 화합물, N-옥사이드 및 프로드럭의 용매화물(예: 수화물)을 포함한다.
상기식에서,
은 단일 또는 이중 결합이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 연결된 헤테로사이클로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시,-S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 티오플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 하이드록시, 알콕시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬 또는 NY1Y2이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 그룹 -NY1Y2는 사이클릭 아민을 형성할 수 있고;
Z1은 O, S(O)m또는 NR8이고;
m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물, 당해 화합물의 상응하는 N-산화물, 당해 화합물의 프로드럭, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 당해 화합물, N-산화물 및 프로드럭의 용매화물을 포함한다.
상기식에서,
R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 연결된 헤테로사이클로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 티오플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7, 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이다.
이러한 화합물의 특정 예가 후술된다.
또한, 본 발명은 상기한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명에서 적용되는 약제학적 담체의 다수의 예가 후술된다.
또한, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 트립타제의 억제제를 투여함으로써 호전될 수 있는 병리 증상을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물를 사용하여 치료할 수 있는 병리상태의 예로는 염증 질환, 예를 들면 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척수염, 통풍 관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염, 및 기타 만성 염증성관절 질환이 포함되지만, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 의해 치료할 수 있는 병리상태의 다른 예로는, 단지 몇개를 제시한다면, 관절 연골 파괴, 안구 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경변, 심근 섬유증, 신경섬유증, 비후성 반흔, 각종 피부학적 병리상태(예: 아토피성 피부염 및 건선), 심근경색, 뇌졸중, 협심증 및 기타 아테롬성동맥경화성 플라크 파열의 결과의 질환은 물론, 치주 질환, 당뇨성 망막증, 종양 성장, 아나팔락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양 및 신시티움 바이러스 감염이 포함된다.
특정 양태로서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 천식을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 관절 염증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 베타 안드렌성(andrenergic) 효능제, 항콜린성, 소염성 코리티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹중에서 선택된 제2의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제를 포함한다. 이러한 약제학적 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 특정 염증 질환 또는 장애로는천식이 포함되나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다.
더욱이, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 및 베타 안드렌성 효능제, 항콜린성, 소염성 코리티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹중에서 선택된 제2의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을포함한다. 이러한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물이 제2 화합물에 앞서 환자에게 투여될 수 있고, 제2 화합물이 본 발명의 화합물에 앞서 환자에게 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물 및 제2 화합물이 동시에 투여될 수 있다. 안드렌성 효능제, 항콜린제, 항소염성 코르티코스테로이드, 및 본 발명의 방법에 적용되는 소염제의 특정 예는 후술된다.
따라서, 항-트립타제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이 주요 목적이다. 이러한 화합물은, 트립타제의 억제제를 투여함으로써 호전될 수 있는 병리상태를 치료하는데 쉽게 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 트립타제의 억제제를 투여함으로써 호전될 수 있는 병리상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 양상 및 기타 양상은 아래의 상세한 설명을 참조함으로써 보다 잘 이해될 것이다.
본 발명은 치환된 아릴메틸아민, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 트립타제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환 상태의 치료에서의 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
상기 사용된 바와 같이, 본 명세서 및 첨부한 청구항에 걸쳐 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물", 및 상응하는 표현은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하여 의미하고, 문맥이 허용하는 이러한 표현은 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함한다. 유사하게, 중간체의 언급은, 청구되거나 되지 않거나, 문맥이 허용하는 이의 염, 및 용매화물을 포함하여 의미한다. 투명도를 위해서, 문맥이 허용하는 상세한 예시가 때때로 문맥에 지시되지만, 이들 예시는 순수하게 예시적인 것으로 문맥이 허용하는 기타 예시를 배제하기 위함이 아니다.
본 원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 만성 증상의 예방 요법 및 치료를 포함한다.
"환자"는 사람 및 기타 포유동물 모두를 포함한다.
"유효량"은 트립타아제를 억제하여 목적하는 치료적 효과를 야기하는 본 발명의 화합물의 유효적 양을 기재하는 것으로 의미한다.
"아실"은 본원에 기재된 바와 같이, 아실 그룹을 갖는 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹을 의미한다.
"아실아미노"는 본원에 정의된 바와 같이, 아실을 갖는 아실-NH- 그룹이다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소를 의미하고, 이는 탄소수 약 2 내지 약 15의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 약 12의 쇄이고; 보다 바람직하게는 탄소수 약 2 내지 4의 쇄이다. 본원 및 원문에 걸쳐 사용된 바와 같이, "측쇄"는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄; 여기에서는 알케닐 직쇄에 결합된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 탄소수 약 2 내지 약 4의 쇄를 의미하고, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알콕시"는 본원에 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-O-그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
"알킬옥시카보닐"은 본원에 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-O-C(=O)- 그룹을 의미한다. 알킬옥시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐을 포함한다.
"알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 임의로 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 약 1 내지 약 15의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 특히 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 약 6이다. 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐 그룹 또는 그룹의 일부분과 같이, "저급 알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 탄소수 약 1 내지 약 4의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다.
"알킬카보닐아미노"는 본원에 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-C(=O)-NH- 그룹을 의미한다. 알킬카보닐아미노 그룹의 예로는 아세트아미도 및 프로피온아미도를 포함한다.
"알킬렌"은 본원에 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로부터 유도된 지방족 이가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌을 포함한다.
"알킬렌디옥시"는 상기 정의된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 -O-알킬-O- 그룹을 의미한다. 알킬렌디옥시 그룹의 예로는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
"알킬설피닐"은 상기 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-SO- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설피닐 그룹은 알킬 그룹이 C1-4알킬인 것이다.
"알킬설포닐"은 상기 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-SO2- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬설포닐 그룹은 알킬 그룹이 C1-4알킬인 것이다.
"알킬설포닐아미노"는 본원에 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-SO2-NH- 그룹을 의미한다. 알킬설포닐아미노 그룹의 예로는 메탄설폰아미도 및 에탄설폰아미도를 포함한다.
"알킬티오"는 상기 기재된 바와 같이, 알킬 그룹을 갖는 알킬-S- 그룹을 의미한다. 알킬티오 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.
"알키닐"은 탄소수 약 2 내지 약 15의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 약 12의 쇄이고; 보다 바람직하게는 탄소수 약 2 내지 약 4의 쇄이다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 및 n-펜티닐을 포함한다.
"아로일"은 본원에 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 아로일 그룹의 예로는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아로일아미노"는 상기 정의된 바와 같이, 아로일 그룹을 갖는 아로일-NH- 그룹이다.
그룹 또는 그룹의 일부분으로서 "아릴"은 (i) 페닐 또는 나프틸과 같은 탄소수 약 6 내지 약 14의 임의로 치환된 일환식 또는 다환식 지방족 카보사이클릭 잔기; 또는 (ii) 아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 융합되어 테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 환과 같은 사이클릭 구조를 형성하는 임의로 치환되고 부분적으로 포화된 다환식 방향족 카보사이클릭 잔기를 나타낸다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환될 수 있고, 여기서, "아릴 그룹 치환체"는 예를 들면, 아실, 아실아미노, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시카보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, -NY1Y2, -CONY1Y2, -SO2NY1Y2, -Z2-C2-6알킬렌-NY1Y2{여기서, Z2는 O, NR8또는 S(O)m이다}, -NY1-(C=O)알킬, -NY1-SO2알킬 또는 알콕시, 아로일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 또는 -NY1Y2로 임의로 치환된 알킬이다.
"아릴알케닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 및 알케닐이 있는 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 아릴알케닐 그룹의 예로는 스티릴 및 페닐알릴을 포함한다.
"아릴알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 및 알킬 잔기를 갖는 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를 함유한다. 아릴알킬 그룹의 예로는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다.
"아릴알킬옥시"는 상기 기재된 바와 같이, 아릴알킬 그룹을 갖는 아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시 그룹의 예로는 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.
"아릴알킬옥시카보닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴알킬 그룹을 갖는 아릴알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 아릴알킬옥시카보닐 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐이 있다.
"아릴알킬티오"는 상기 기재된 바와 같이, 아릴알킬 그룹을 갖는 아릴알킬-S- 그룹을 의미한다. 아릴알킬티오 그룹의 예로는 벤질티오가 있다.
"아릴알키닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 및 알키닐을 갖는 아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 아릴알키닐 그룹의 예로는 페닐에티닐 및 3-페닐부트-2-이닐을 포함한다.
"아릴옥시"는 상기 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-O-그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹의 예로는 임의로 치환된 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"아릴옥시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 및 알킬 그룹을 갖는 아릴-O-알킬- 그룹을 의미한다. 아릴옥시알킬 그룹의 예로는 페녹시메틸 및 1- 또는 2-나프틸옥시메틸을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-O-C(=O)- 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다.
"아릴설피닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-SO- 그룹을 의미한다.
"아릴설포닐"은 상기 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-SO2- 그룹을 의미한다.
"아릴티오"는 상기 기재된 바와 같이, 아릴 그룹을 갖는 아릴-S- 그룹을 의미한다. 아릴티오 그룹의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.
"아자헤테로아릴"은 환 원의 하나가 질소이고 다른 환 원이 탄소, 산소, 황, 또는 질소 중에서 선택되는 약 5 내지 약 10 환 원의 방향족 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 아자헤테로아릴 그룹의 예로는 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소자졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 티아졸릴을 포함한다.
"사이클릭 아민"은 환 탄소 원자중 하나가 질소로 치환되는 3 내지 8원의 일환식 사이클로알킬 환 시스템을 의미하고, 이는 (i) O, S 또는 NY3[여기서, Y3은 수소, 알킬, 아릴알킬, 및 아릴이다] 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, (ii) 추가의 아릴 또는 헤테로아릴 환과 융합하여 이환식 환 시스템을 형성할 수 있다. 사이클릭 아민의 예로는 피롤리딘, 피페라딘, 모르폴린, 피페리진, 인돌린 및 피린돌린을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 일환식 사이클로알케닐 환의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 옥소, 알킬, 아릴 또는 -C(=O)-NY1Y2로 임의로 치환된 탄소수 약 3 내지 약 10의 포화된 일환식 또는 이환식 환 시스템을 의미한다. 일환식 사이클로알킬 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 C3-8사이클로알킬 환을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 사이클로알킬 및 알킬 잔기를 갖는 사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다. 일환식 사이클로알킬알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아로일"은 본원에 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 그룹을 갖는 헤테로아릴-C(=O)- 그룹을 의미한다. 그룹의 예로는 피리딜카보닐을 포함한다.
"헤테로아로일아미노"는 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 잔기를 갖는 헤테로아로일-NH- 그룹을 의미한다.
그룹 또는 그룹이 일부분으로서 "헤테로아릴"은 (i) 하나 이상의 환 원이 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황을 갖는 약 5 내지 약 10의 환 원의 임의로 치환된 방향족 일환식 또는 다환식 유기 잔기(이러한 그룹의 예로는 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티오페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소자졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 그룹을 포함한다); (ii) 헤테로아릴 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 서로 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 임의로 치환되고 부분적으로 포화된 다환식 헤테로카보사이클릭 잔기(이러한 그룹의 예로는 피리다닐 그룹을 포함한다)를 나타낸다. 임의의 치환체는 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체"를 포함한다.
"아릴디일"은 본원에 정의된 바와 같이, 아릴 그룹으로부터 유도된 임의로 치환된 이가의 라디칼을 의미한다. 아릴디일 그룹의 예로는 임의로 치환된 페닐렌, 나프틸렌 및 인다닐렌을 포함한다. 적절한 치환체는 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 "아릴 그룹 치환체", 특히 할로겐, 메틸 또는 메톡시를 포함한다.
"헤테로아릴디일"은 하기 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 이가의 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴알케닐"은 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 및 알케닐 잔기를 갖는 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐 그룹은 저급 알케닐 잔기를 함유한다. 헤테로아릴알케닐 그룹의 예로는 피리딜에테닐 및 피리딜알릴을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 및 알킬 잔기를 갖는 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬 그룹은 C1-4알킬 잔기를 함유한다. 헤테로아릴알킬 그룹의 예로를 피리딜메틸을 포함한다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴알킬 그룹을 갖는 헤테로아릴알킬-O- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시 그룹의 예로는 임의로 치환된 피리딜메톡시를 포함한다.
"헤테로아릴알키닐"은 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 및 알키닐 잔기를 갖는 헤테로아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알케닐 그룹의 예로는 피리딜에티닐 및 3-피리딜부트-2-이닐을 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 그룹을 갖는 헤테로아릴-O- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시 그룹의 예로는 임의로 치환된 피리딜옥시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 헤테로아릴 및 알킬 그룹을갖는 헤테로아릴-O-알킬- 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시알킬 그룹의 예로는 피리디옥시메틸 및 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐옥시메틸을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 O, S 또는 NY4(여기서, Y4는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 알킬옥시카보닐이다) 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 약 3 내지 7 환 원의 사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예로는 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 (i) O, S 또는 NY4(여기서, Y4는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 및 알킬옥시카보닐이다) 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 옥소로 치환될 수 있는 약 3 내지 7 환 원의 사이클로알킬 그룹(이러한 그룹의 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로티오페닐을 포함한다); (ii) 하나 이상의 아릴(또는 헤테로아릴) 환 및 약 3 내지 7 환 원의 사이클로알킬 그룹(이는 O, S 또는 NY4중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 옥소로 임의로 치환될 수 있다)이 서로 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 임의로 치환되고 부분적으로 포화된 다환식 헤테로카보사이클릭 잔기(이들 그룹의 예로는 크로마닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐 및 피린돌리닐 그룹을 포함한다)를 의미한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 기술된 바와 같이 존재하는 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 기술된 바와 같이 존재하는 헤테로사이클로알킬-알킬-O- 그룹을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬이 상기 기술된 바와 같이 존재하는 헤테로사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다.
"프로드럭"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자에게 투여되기에 적합하고 대사적 수단에 의해(예를 들면, 가수분해에 의해) 생체내에서 본 발명의 화합물 및 이의 N-옥사이드로 전환가능한 화합물을 의미한다. 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symphosium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriders in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이 둘 모두는 본원에 참조로 도입된다]에서 제공된다. 예를 들면, 하이드록시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해서 모 분자로 전환될 수 있다. 대안으로, 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르는 생체내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
하이드록시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 멜레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로설파메이트 및 퀴네이트가 있다.
하이드록시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르의 특정 유용한 부류는 문헌[Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기술된 것들로부터 선택된 산 잔기로부터 형성될 수 있으며, 치환된(아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들면, 두 개의 알킬 그룹이 함께 결합될 수 있고/있거나 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들면, 알킬화 질소 원자에 의해 방해될 수 있는 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 보다 특히 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들면, 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들면, 문헌[F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18. page 379]에 기술되어져 있다.
본 발명의 화합물은 염기성이며, 상기 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 유용하다.
산 부가염은 사용하기에 보다 용이한 형태이며, 실질적으로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용과 동일하다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 유리 염기와 혼합되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉 이의 음이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비독성인 염을 포함하며, 결과적으로 유리 염기내에 본질적인 유익한 억제 효과가 음이온과 관련된 부작용으로 손상되지 않는다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하기는 하지만, 모든 산 부가염이, 특정 염 그 자체가 예를 들면, 정제 및 확인 목적만으로 형성되는 경우, 또는 이온 교화 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 있어서 중간체로 사용되는 경우와 같이 중간체 생성물로서 바람직한 경우에 조차 유리 염기 형태의 공급원으로써 유용하다. 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 하이드로할라이드, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트를 포함한다.
활성 화합물로서 그 자체로 유용할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 염은 예를 들면, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 기술에 의해서 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용한, 화합물의 정제 목적으로도 유용하다.
상기 화학식 Ia와 관련하여, 하기는 특히 바람직한 그룹이다:
R1은 특히 수소일 수 있다.
R2는 특히 수소일 수 있다.
R3은 특히 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸, 특히 치환된 페닐일 수 있다. 예시적인 임의의 치환체는 할로 원자 또는 아릴로 치환된알킬, 아릴옥시로 치환된알킬, 아로일로 치환된알킬, 헤테로아릴로 치환된알킬, 아릴알킬닐, 헤테로아릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐 또는 아릴아킬옥시(이때, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 추가로 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환될 수 있다) 하나 이상을 포함한다.
R3은 또한 특히 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐 또는 임의로 치환된 인돌릴, 특히 치환된 티에닐, 치환된 피리딜 또는 인돌릴일 수 있다. 예시적인 임의의 치환체는 아릴로 치환된 알킬, 아릴옥시로 치환된 알킬, 아로일로 치환된 알킬, 알킬 치환된 헤테로아릴, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴, 아릴알케닐 또는 아릴알키닐옥시(이때, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 추가로 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 치환된다)를 포함한다.
R4는 특히 수소일 수 있다.
R4는 또한 특히 시아노, 특히 3급 환 탄소 원자에 부착되는 경우 시아노일 수 있다.
R5는 특히 수소일 수 있다.
R5는 또한 특히 저급 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다.
====는 특히 단일 결합일 수 있다.
n은 특히 2일 수 있다.
본 발명은 본원에서 언급된 그룹화물의 모든 적합한 특정 및 바람직한 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹은 화학식 Ib의 화합물 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들면, 수화물)이다.
화학식 Ib
상기식에서,
R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
R3이 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸, 특히 치환된 페닐인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체는 알로 원자 또는 아릴 치환된 알킬 또는 알킬 치환된 헤테로아릴(이때, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 추가로 치환될 수 있다) 하나 이상을 포함한다. R3은 특히 디클로로페닐[예를 들면, 3,4-디클로로페닐], 페닐C1-3알킬페닐[예를 들면, 펜에틸], 하이드록시페닐C1-3알킬페닐[예를 들면, 4-하이드록시페닐에틸페닐] 및 아미노피리딜C1-3알킬페닐[예를 들면, (4-아미노-피리드-3-일)에틸페닐]이다.
R3이 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸라닐 또는 임의로 치환된 인돌릴, 특히 치환된 티에닐, 치환된 피리딜 또는 인돌릴인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다. 바람직한 임의의 치환체는 아릴로 치환된 알킬 및 알킬 치환된 헤테로아릴(이때, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체로 추가로 치환된다)을 포함한다. R3은 특히 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 및 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]이다.
R4가 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
R4가 시아노인 화학식 Ib의 화합물이 또한 바람직하다. R4는 바람직하게는 피페리딘 환의 4 위치에서 부착된다.
R5가 수소인 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다.
R5가 저급 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 할로(예를 들면, 플루오로)인 화학식Ib의 화합물이 또한 바람직하다. R5는 바람직하게는 페닐 환의 파라 위치 내지 -CH2NH2그룹에 부착된다.
본 발명의 바람직한 그룹은 R3이 치환된 페닐[특히, 3,4-디클로로페닐, 펜에틸, 4-하이드록시페닐에틸페닐 및 (4-아미노-피리드-3-일)에틸페닐] 또는 임의로 치환된 헤테로아릴[특히, 5-페닐에틸-피리드-3-일, 5-페닐에틸-티엔-2-일 또는 인돌-6-일]이고; R4가 수소, 또는 피페리딘 환의 4 위치에서 부착된 시아노이고; R5가 수소, 또는 파라 위치 내지 -CH2NH2그룹에서 페닐 환에 부착된 저급 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 할로(예를 들면, 플루오로)인 화학식 Ib의 화합물; 및 상응하는 N-옥사이드, 및 이의 프로드럭; 및 상기 화합물 및 이의 N-옥사이드 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들면, 수화물)이다.
본 발명의 특정 화합물은 표 1에 나타낸 단편(A1 내지 A10) 중 하나의 탄소 원자(C*)를 표 2에 나타낸 단편(B1 내지 B12) 중 탄소 원자(C*)에 결합시키고, 표 2에 나타낸 단편(B1 내지 B12) 중 하나의 질소 원자(N*)를 표 3에 나타낸 산성 단편(C1 내지 C103) 중 하나의 탄소 원자(C*)에 결합시켜 형성된 화합물로부터 선택된다.
단편 "A", "B", 및 "C"의 특히 바람직한 예를 하기 표 4에 나타내었다.
따라서, 예를 들어, A1-B1-C1으로서 나타낸 상기 기재한 화합물은 표 1의 그룹 A1 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1의 배합 생성물, 즉 하기 화학식의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 중에서 선택된다:
3-[1-5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피레리딘-4-일]-벤질아민;
3-[1-(3-페닐에틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민;
3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민;
3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민;
3-[1-(5-페닐에틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민;
4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민;
4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민;
3-[1-(인돌-6-카보닐)-피페리딘-4-일]벤질아민;
4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴[4-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-1-일]-(3,4-디클로로페닐)메타논;
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타토일}-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-메타논 트리플루오로아세테이트
1-{1[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-에틸설파닐-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리루오로아세테이트;
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트;
1-{1-[4-(3-아미노에틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-이소프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-벤조[b]티오펜-2-일-메타논-트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-1-(5-페네틸-피리딘-3-일)-메타논-디트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노에틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논-트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메타논 트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-페닐-메타논 트리-트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메타논 트리플루오로아세테이트;
(3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드;
3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트;
4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산(3,4-디클로로-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메타논;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-메타논;
(E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피레리딘-1-일]-1-(3-브로모-5-요오도-페닐)-메타논;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-5-요오도-페닐)-메타논;
(E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-페닐-프로페논;
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-사이클로헥실-프로판-1-온 및
상응하는 N-옥사이드 및 이의 전구약물; 및 이러한 화합물과 이의 N-옥사이드 및 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예: 수화물).
약제학적 조성물
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내므로 약제학적 조성물 내로 혼입되며 특정 내과 질환을 앓는 환자의 치료에서 사용된다. 따라서, 본 발명은 추가의 양상에 따라서 본 발명의 화합물 및 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 이때 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 바람직하게는 정부의 규제 기관, 특히 연방 정부 및 주 정부에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위한 일반적으로 인식되는 약전에 기재되어 있는 것으로 의미한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[참조문헌: "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 보조제로는, 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매가 포함된다. 조성물은 정제, 환제, 입제, 산제, 수성 용제 또는 현탁제, 주사가능한 용제, 일릭서제 또는 시럽제 형태로 존재할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 또는 안정화제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 비히클의 선택 및 비히클중 활성 성분의 함량은 일반적으로 활성 성분의 용해도 및 화학적 특성, 특히 투여 방식 및 약제 관행에서 관찰되는 규정에 따라서 결정된다. 예를 들어, 부형제(예: 락토스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 또는 인산이칼슘) 및 붕해제(예: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크)를 정제를 제조하는데 사용할 수 있다. 캅슐제를 제조하기 위해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 용제가 사용되는 경우, 이는 유화제 또는 현탁을 촉진하는 제제를 함유할 수 있다. 희석제(예: 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물)를 사용할 수도 있다. 또한, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균수, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원 오일, 예를 들어 ,땅콩유, 대두유, 광유 및 참기름 등을 포함하는 오일일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 물이 바람직한 담체이다. 식염 수용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은, 특히 주사가능한 용제용의 액상 담체로서 사용할 수도 있다. 적합한 약제학적 부형제로는 만니톨, 사람 혈청 알부민(HSA), 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 여화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물 및 에탄올 등이 포함된다. 이들 조성물은 용제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 서방성 제형의 형태를 취할 수 있다.
물론, 본 발명의 약제학적 조성물은 유효 진단량 또는 치료량의 활성 성분과 함께 적합한 양의 담체를 함유하여 환자에게 적절하기 투여하기 위한 형태를 제공할 수 있다. 정맥내 주사가 매우 효과적인 투여 형태인 한편, 예를 들어, 주사에 의해 또는 경구, 비강내 또는 비경구 투여에 의해 다른 방식을 사용할 수 있으며, 이는 상기에 논의되어 있다.
치료방법
본 발명의 범주내의 화합물은 문헌에 기술되어 있으며 하기에서 시험관내 방법에 기술되는 시험에 따르는 트립타제 억제 활성을 지니며, 당해 시험 결과는 사람 및 다른 포유동물에서 약리학적 활성과 관련되는 것으로 사료된다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 트립타제의 억제제를 투여하여 호전시킬 수 있는 질병을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 염증 질환, 예를 들어, 관절염, 류마티스 관절염 기타 관절염 질환(예: 류마티스 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염, 골관절염 및 기타 만성 염증성 관절 질환)을 포함하는 관절 염증, 또는 관절 연골 파괴 질환, 안구 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환, 섬유증, 경피증, 폐섬유증, 간경변증, 심근 섬유증, 신경섬유종증, 비후성 반흔, 각종 피부과 질병, 예를 들어, 아토피성 피부염 및 건선, 심근경색증, 뇌졸증, 협심증 및 기타 죽상경화성 플레이크 파열의 결과 뿐만 아니라, 치주 질환,당뇨병성 망막증, 종양 증식, 과민증, 다발성 경화증, 소화성 궤양 및 합포체바이러스 감염의 치료에서 유용하다.
본 발명의 치료방법의 구체적 양태는 천식의 치료이다.
본 발명의 치료방법의 다른 구체적 양태는 관절 염증의 치료이다.
본 발명의 치료방법의 또 다른 구체적 양태는 염증성 장질환의 치료이다.
본 발명의 추가의 특징에 따라서, 트립타제의 억제제를 투여하여 호전시킬 수 있는 질병, 예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 질병을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자 또는 동물 환자에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 당해 환자를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"은 트립타제를 억제함으로써 목적하는 치료 효과를 생성시키는데 있어 유효한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
배합 요법
상기 설명한 바와 같이, 다른 약제학적 활성 제제를 치료될 질병에 따라 본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 천식의 치료에서, 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 페르날린과 같은 베타-아드레날린성 효능제, 이프라토피움 브로마이드와 같은 항콜린제, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리아미시놀론 아세토니드, 플루니솔리드 또는 덱사메타손과 같은 소염 코르티코스테로이드, 및 나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀 나트륨과 같은 소염제가 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 베타 아드레날린성효능제, 항콜린제, 소염 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 확장된다. 이러한 약제학적 조성물에서 용도를 갖는 특정 약제학적 담체가 본원에서 기술된다.
추가로, 본 발명은 천식을 앓는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여함으로 포함하여, 당해 환자를 치료하는 방법, 및 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 화합물로 확장된다. 이러한 배합 방법에서, 본 발명의 화합물은 제2 화합물을 투여하기 전에 투여할 수 있거나, 본 발명의 화합물은 제2 화합물을 투여한 후에 투여할 수 있거나, 본 발명의 화합물과 제2 화합물은 동시에 투여될 수 있다.
전달 방식
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비경구, 경점막, 예를 들어, 경구, 비강내, 폐 또는 직장내 또는 경피 도입할 수 있다.
경구 전달
본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990(Mack Publishing Co. Easton PA 18042) at Chapter 89]에 전반적으로 기술되어 있는 경구 고체 투여 형태가 본원에서 사용하기 위해 고려된다. 고체 투여 형태로는, 정제, 캅슐제, 환제, 트로키 또는 로젠지제, 샤셰제 또는 펠릿이 포함된다. 또한, 리포좀 또는 프로테노이드 캡슐화를 사용하여 본 조성물을 제형화할 수 있다(예를 들어, 프로테노이드 마이크로스피어는 미국 특허 제4,925,673호에 보고되어 있다). 리포좀 캡슐화가 사용될 수 있으며, 리포좀은 각종 중합체(예: 미국 특허 제5,013,556호)를 사용하여 유도체화할 수 있다. 치료용으로 가능한 고체 투여 형태는 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조문헌: Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979]에 기술되어 있다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물, 및 위 환경으로부터 보호하고 장내에서 생물학적 활성 물질, 즉 본 발명의 화합물이 방출되록 하는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 경구 투여 형태를 구체적으로 고려한다. 이러한 화합물은 경구 전달이 보다 효율적으로 되도록 화학적으로 변형시킬 수 있다. 일반적으로는, 고려되는 화학적 변형은 하나 이상의 잔기의 성분 분자 자체에의 결합이며, 여기서, 상기 잔기는 (a) 단백질분해의 억제 및 (b) 위 또는 장으로부터 혈류로의 흡수를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 화합물의 전체적인 안정성의 증가 및 체내 순환 시간의 증가가 바람직하다. 이러한 잔기의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다[참조: Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, etal., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189]. 사용할 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥산 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 폴리에틸렌 글리콜 잔기가 상기한 바와 같은 약제 취급법에 바람직하다.
본 발명의 화합물의 경우에, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위에서는 용해되지 않지만, 물질을 십이지장에서 또는 다른 경우에 소장에서 방출시킬 수 있는 이용가능한 제형을 보유하고 있다. 바람직하게는, 방출은 본 발명의 화합물의 보호에 의해 또는 위 환경의 너머에서, 예를 들어, 장내에서의 당해 화합물의 방출에 의해 위 환경의 유해 작용을 방지할 것이다.
전체 위 내성을 확보하기 위해서는, pH 5.0 이상에서 불침투성인 피복물이 필수적이다. 장용 피복물로서 사용되는 보다 통상적인 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), Eudragit L30D, Auqteric, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), Eudragit L, Eudragit S 및 셸락이다. 이들 피복물은 혼합 필름으로서 사용할 수 있다.
또한, 피복물 또는 피복물의 혼합물을 위에 대한 보호를 의도하지 않은 정제 상에서 사용할 수 있다. 이는 당의, 또는 정제의 연하를 보다 용이하게 하는 피복물을 포함할 수 있다. 캡슐제는 무수 치료제, 즉 산제 전달용 경질 쉘(예를 들어, 젤라틴)로 구성될 수 있고, 액체 형태용으로는 연질 젤라틴 쉘을 사용할 수 있다. 카세이의 쉘 재료는 두꺼운 전분 또는 다른 식용 페이퍼일 수 있다. 환제, 로젠지, 성형 정제 또는 정제 분말의 경우에, 습윤 매싱 기술을 이용할 수 있다.
치료제는 입자 크기는 약 1mm인 입제 또는 펠릿 형태의 미세 다중입자로서 제형내에 포함될 수 있다. 캡슐제 투여용 재료의 제형은 또한 분말; 가볍게 압축된 충전물 또는 심지어 정제로서 존재할 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조할 수 있다.
착색제 및 풍미제를 모두 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 (예를 들어, 리포좀 또는 미세구체 캡슐화에 의해) 제형화한 다음, 추가로 식용품, 예를 들어, 착색제 및 풍미제를 함유하는 냉장 음료내에 함유시킬 수 있다.
치료제의 용적을 불활성 물질로 희석시키거나 증가시킬 수 있다. 이러한 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 개질된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 또한, 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한 특정한 무기 염을 충전제로서 사용할 수 있다. 특정의 시판용 희석제는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx, Emcompress 및 Avicell이다.
붕해제를 고체 투여형으로의 치료제의 제형내에 포함시킬 수 있다. 붕해제로서 사용되는 재료는 전분을 기제로 하는 시판용 붕해제인 Explotab를 포함하는 전분을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 나트륨 스타치 글리콜레이트, Amberlite, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 울트라아밀로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카복실메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 펩토나이트를 모두 사용할 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말화 검을 붕해제 및 결합제로서 사용할 수 있으며, 이들은 분말화 검, 예를 들어, 한천, 카라야 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다. 또한, 알긴산 및 이의 나트륨 염이 붕해제로서 유용하다.
결합제를 사용하여, 치료제를 함께 확보하여 경질 정제를 형성시킬 수 있으며, 이는 천연 산물, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴으로부터의 재료를 포함한다. 다른 것들로는 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)가 포함된다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 둘 다를 알콜계 용액 중에서 사용하여, 치료제를 과립화시킬 수 있다.
윤활제를 치료제의 제형에 포함시켜, 제형화 공정 동안 점착을 방지할 수 있다. 윤활제를 치료제와 다이 벽 사이의 층으로서 사용할 수 있으며, 이들은 스테아르산의 마그네슘 및 칼슘 염을 포함한 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTEE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, Carbowax 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제를 사용할 수 있다.
제형화 동안의 약물의 유동 특성을 개선시키고, 압축 동안의 재배열을 보조하는 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제는 전분, 활석, 발열성 실리카 및 수화 규산알루민산을 포함할 수 있다.
치료제의 수성 환경으로의 용해를 보조하기 위해서는, 계면호라성제를 습윤제로서 첨가할 수 있다. 계면활성제는 비이온성 세제, 예를 들어, 나트륨 라우릴설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 및 디옥틸 나트륨 설포네이트를 포함할 수 있다. 양이온성 세제를 사용할 수 있으며, 벤즈알콕늄 클로라이드 또는 벤즈에토뮴 클로라이드를 포함할 수 있다. 제형내에 계면활성제로서 포함시킬 수 있는 잠재적인 비이온성 세제의 리스트는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스이다. 이들 계면활성제는 본 발명의 화합물의 제형내에서 단독으로 또는 상이한 비율로 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 흡수를 잠재적으로 증강시킬 수 있는 첨가제는, 예를 들어, 지방산인 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산이다.
조절된 방출형 경구용 제형이 바람직할 수 있다. 약물은 분산 또는 삼출 메카니즘에 의해 방출시킬 수 있는 불활성 매트릭스, 예를 들어, 검내로 혼입시킬 수 있다. 또한, 서서히 변성하는 매트릭스를 제형내로 혼입할 수 있다. 특정의 장용 피복물은 또한 서방성 효과를 갖는다.
이러한 치료제의 또 다른 조절된 방출 형태는 Oros 치료 시스템(Alza Corp.)을 기재로 하는 방법에 의한 것이며, 즉 물을 유입하고, 약물을 삼투 효과로 인해 단일의 소형 개구부를 통해 약물을 방출시킬 수 있는 반투과성 막내에 약물을 봉입시킨다.
다른 피복물을 제형화를 위해 사용할 수 있다. 이들은 피복 팬에서 도포할 수 있는 다양한 당을 포함한다. 또한, 치료제는 필름 피복된 정제로 제공할 수 있으며, 이러한 경우에 사용되는 재료는 2그룹으로 분할한다. 제1 그룹은 비장용 재료이고, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시-에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시-메틸 셀룰로스, 프로비돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 제2 그룹은 통상적으로 프탈산의 에스테르인 장용 재료로 이루어진다.
재료의 혼합물을 사용하여, 최적 필름 피복물을 제공할 수 있다. 필름 피복은 팬-피복기내에서 또는 유동 상내에서 또는 압축 피복에 의해 수행할 수 있다.
폐 전달
또한, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약제학적 조성물로 폐에 전달하는 것이 본원에서 고려된다. 당해 화합물은 포유동물의 폐에 전달됨과 동시에, 흡입되고, 폐 상피 내층을 가로질러 혈류로 횡단한다. 이들의 다른 보고는 문헌[참조: Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144(루프롤라이드 아세테이트); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146(엔도텔린-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol.III, pp. 206-212(a1-안티트립신); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146(a-1-프로테이나제); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (재조합 사람 성장 호르몬); Debs et al., 1988, J.Immunol. 140/:3482-3488(인터페론-γ 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호(과립구 콜로니 자극 인자)]을 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달 방법 및 이를 위한 조성물은 1995년 9월 19일에 웡(Wong)에게 허여된 미국 특허 제5,451,569호에 기술되어 있다.
당업자에게 익히 알려져 있는 분무제, 투여량 계량된 흡입기 및 산제 흡입기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 치료제 제품의 폐 전달용으로 고안된 광범위한 기계 장치를 본 발명의 실행에서 사용하기 위해 고려한다.
본 발명의 실행에 적합한 시판용 장치의 특정한 구체적 예는 단지 몇가지만 명명하자면 울트라벤트(Unltrvent) 분무기(제조원: Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri), 아콘(Acorn) II 분무기(제조원: Marquest Medical Procucts, Englewood, Colorado), 벤톨린(Ventolin) 투여량 계량된 흡입기(제조원: Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina) 및 스핀헤일러(Spinhaler) 산제 흡입기(제조원: Fisons Corp., Bedford, Massachussetts)이다. 상기 장치 모두 본 발명의 화합물을 분배하기에 적합한 제형의 사용을 필요로 한다. 전형적으로는, 각각의 제형은 사용되는 장치의 유형에 특이적이며, 치료에 유용한 통상의 희석제, 보조제 및/또는 담체 이외에 적합한 추진제 재료의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포좀, 미세캡슐 또는 미세구체, 봉입 복합체 또는 다른 유형의 담체의 사용을 고려한다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물을 또한 화학적 변형의 유형 또는 사용되는 장치의 유형에 따라 상이한 제형으로 제조할 수 있다.
젯트 또는 초음파 분무기의 사용에 적합한 제형은 전형적으로는 용액 mL당화합물 약 0.1 내지 25mg의 농도로 물에 용해된 본 발명의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 당해 제형은 (예를 들어, 삼투압의 안정화 및 조절을 위해) 완충액 및 단당을 포함할 수도 있다. 분무기 제형은 또한 계면활성제를 함유하여, 에어로졸을 형성하는데 있어서 용액의 분무화에 의해 유발되는 화합물의 표면 유도되 응집을 감소시키거나 방지할 수 있다.
투여량 계량된 흡입기 장치와 함께 사용하기 위한 제형은 일반적으로는 계면활성제의 원조로 추진제에 현탁된 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 산제를 포함할 것이다. 추진제는 상기 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 재료, 예를 들어, 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한 탄화수소, 또는 이의 배합물일 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴을 포함한다. 또한, 올레산이 계면활성제로서 유용할 수 있다.
산제 흡입기 장치로부터 분배하기 위한 제형은 본 발명의 화합물을 함유하는 미분된 무수 산제를 포함할 것이고, 또한 벌킹제, 예를 들어, 락토스, 소르비톨, 수크로스 또는 만니톨을 장치로부터 산제의 분산을 촉진시키는 양, 예를 들어, 제형의 50 내지 90중량%로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 원위부 폐에의 가장 유효한 전달을 위해 가장 유리하게는 평균 입자 크기가 10mm 미만(또는 마이크론), 가장 바람직하게는 0.5 내지 5mm인 미립자 형태로 제조하여야만 한다.
비내 전달
본 발명의 화합물의 비내 전달을 또한 고려한다. 비내 전달은 치료제 제품을 코에 투여한 직후에 폐내에서의 제품의 침착에 대한 필요성 없이 화합물을 혈류로 전달가능하게 한다. 비내 전달용 제형은 덱스트란 또는 사이클로덱스트란을 함께 포함한다.
경피 전달
다양한 다수의 방법이 경피 패취를 통한 약물의 경피 투여에 대한 분야에서 공지되어 있으며, 본 발명에서의 적용성을 갖는다. 경피 패취는, 예를 들어, 롤란도(Roland) 등에게 1995년 4월 18일에 허여된 미국 특허 제5,407,713호; 팔론(Fallon) 등에게 1994년 10월 14일에 허여된 미국 특허 제5,352,456호; 드 안젤로(D'Angelo) 등에게 1994년 8월 9일에 허여된 미국 특허 제5,332,213호; 시발리스(Sibalis) 등에게 1994년 8월 9일에 허여된 미국 특허 제5,336,168호; 파르하디에(Farhadieh) 등에게 1994년 3월 1일에 허여된 미국 특허 제5,290,561호; 타커(Tucker) 등에게 1993년 10월 19일에 허여된 미국 특허 제5,254,346호; 버거(Berger) 등에게 1992년 11월 17일에 허여된 미국 특허 제5,164,189호; 시발리스(Sibalis) 등에게 1992년 11월 17일에 허여된 미국 특허 제5,163,899호; 시발리스(Sibalis) 등에게 1992년 2월 18일에 허여된 미국 특허 제5,088,977호 및 제5,087,240호; 베넥케(Benecke) 등에게 1991년 4월 16일에 허여된 미국 특허 제5,008,110호; 및 시발리스(Sibalis) 등에게 1990년 5월 1일에 허여된 미국 특허제4,921,475호에 기술되어 있으며, 이들 각각의 명세서의 전체 내용은 참고로 본원에 인용되어 있다.
경피 경로 투여는 피부 침투 증진제, 예를 들어, 본원에 참조문헌으로서 전반적으로 인용되는 미국 특허 제5,164,189호, 미국 특허 제5,008,110호 및 아루가(Aruga)등의 1989년 11월 7일자로 특허된 미국 특허 제4,879,119호에 기술된 증진제를 사용하여 증진될 수 있다는 것은 용이하게 인지할 수 있다.
국소 투여
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 겔(물 또는 알콜 주성분), 크림 또는 연고를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 패치에 적용하기 위해 겔 또는 매트릭스 기재에 혼입될 수 있고 경피 장벽을 통한 화합물의 방출을 조절할 수 있다.
직장 투여
직장 투여를 위한 고형 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화되고 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
본 발명의 조성물중의 활성 성분의 %는 필요에 따라 다양할 수 있고 이것은 적합한 투여량이 달성될 수 있는 비율로 구성되어야만 한다. 명백하게, 여러 단위 투여 형태가 거의 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 담당 의사에 의해 결정되고 목적하는 치료효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 다양하다. 성인에서, 투여량은 일반적으로 흡입 투여의 경우 하루 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5 mg/체중 kg이고 경구 투여의 경우, 하루 약0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히 0.5 내지 10mg/체중 kg이고 정맥 투여의 경우, 하루 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.001 내지 1mg/체중 kg이다. 각각의 특정 용도에서, 투여량은 치료될 환자 특유의 인자, 예를 들어, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의료 행위의 효능에 영향을 줄 수 있는 또 다른 특징에 따라 결정된다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 몇몇 환자는 고투여량 또는 저투여량에 신속하게 반응할 수 있고 보다 약한 적정 투여량이 적합한 것으로 인지할 수 있다. 또 다른 환자를 위해 특정 환자 각각의 생리학적 요구량에 따라 하루당 1 내지 4회 투여하여 장기 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 산물은 하루당 1회 내지 4회 경구적으로 투여될 수 있다. 물론, 몇몇 환자를 위해서는 하루에 1 또는 2회 이하로 복용할 필요가 있다. 본 발명의 화합물의 투여가 효과적인 치료 섭생인 환자는 바람직하게 사람이지만 임의의 동물일수도 있다. 따라서, 당해 기술 분야의 기술자에 의해 용이하게 인지될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약제학적 조성물은 특히 임의의 동물, 특히, 포유동물에 적합하고 수의사 의료 용도로서 여기에는 애완용 동물(예를 들어, 고양이과 또는 개과), 농장 동물(예를 들어, 소, 말, 염소, 양 및 돼지), 야생 동물(야생 또는 동물원에 있는), 실험용 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 새끼양, 돼지, 개, 고양이등) 및 조류(예를 들어, 닭, 칠면조, 우는새등)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 공지된 방법[이것은 이전에 사용된 방법 또는 문헌에 기술된 방법, 예를 들어, 문헌(참조: R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989)에 기술된 방법을 의미한다)을 응용하거나 적용하여 제조될 수 있다.
이후에 기술되는 반응에서 반응성 작용 그룹, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹(이들은 최종 생성물에 요구된다)을 보호하여 원치않는 반응의 유발을 회피할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호 그룹은 표준 관행에 따라 사용될 수 있다[문헌참조: T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]. 화학식 IX로 나타낸, R3, R4, R5및 n이 이전에 정의된 바와 같고 R1및 R2둘다가 수소이고이 단일결합인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 IX의 화합물은,
(i) 화학식 II의 화합물(여기서, R4및 n은 이전에 정의된 바와 같고 P1은 벤질옥시카보닐과 같은 적합한 보호 그룹이다)을 약 -78℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중의 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 적합한 염기로 처리함에 이어서 N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, R4, P1및 n은 이전에 정의된 바와 같고 Tf는 SO2CF3이다)을 수득하는 단계,
(ii) 중탄산 나트륨과 같은 수성 염기 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 약 80 내지 100℃의 온도에서 화학식 III의 트리플레이트를 화학식 X의 아릴 보론산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R4, R5및 P1및 n은 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(iii) 화학식 IV의 화합물을 에탄올중에서 붕소수소화나트륨으로 환원시켜 화학식 V의 화합물(여기서, R4, R5및 P1은 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(iv) 화학식 V의 화합물중 하이드록시메틸 그룹을, 이후에 기술되는 추가의 공정, 예를 들어, 피리딘중의 삼브롬화인과 화학식 V의 화합물의 반응 및 이어서 수득한 브로모메틸 중간체의 디-3급-부틸이미노디카복실레이트를 사용한 처리를 촉진시키기 위해 적합하게 보호된 아미노메틸 그룹으로 전환시켜 화학식 VI의 화합물(여기서, R4, R5, P1및 n은 이전에 정의된 바와 같고 P2및 P3는 각각 3급 부틸옥시카보닐(보호 그룹 P1을 후속적으로 제거하기 위한 조건하에서 안정한 적합한 보호 그룹)을 수득하는 단계,
(v) 화학식 VI의 화합물(여기서, P1은 벤질옥시카보닐이고 P2및 P3둘다는 3급-부틸옥시카보닐이고 바람직하게 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서, 탄소와 같은 불활성 담체상에 임의로 지지되는 적합한 금속 촉매, 예를 들어, 플라티늄 또는 팔라듐과 같은 적합한 금속 촉매 존재하에 수소화하여 간편하게 탈보호될 수 있다)의 보호 그룹 P1을 제거하여 화학식 VII의 화합물(R4, R5및 n은 이전의 정에된 바와 같고 P2및 P3는 직전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(vi) 표준 커플링 조건[예를 들어, X1이 하이드록시 그룹인 경우, 예를 들어, 실온에서, 테트라하이드로푸란(또는 디메틸포름아미드)중에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민(또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 표준 펩타이드 커플링 과정을 사용하여 반응을 수행할 수 있고 X1이 할로겐 원자인 경우, 거의 실온에서 염기, 예를 들어, 피리딘의 보조하에 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 아실화 반응을 수행할 수 있다)을 사용하여 화학식 VII이 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계, 및
(여기서, R3은 이전에 정의한 바와 같고 X1은 하이드록시 그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이다)
(vi) 화학식 VIII의 화합물중에서 보호 그룹 P2및 P3을 제거하는 단계[예를 들어, P2및 P3둘다가 3급-부틸옥시카보닐인 경우, 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄중에서 트리플루오르아세트산과 같은 산의 존재하에 또는 메탄올중에서 염화수소로 처리하여 반응을 간편하게 수행할 수 있다]에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI에 나타낸 바와 같이 R1, R2, R3, R4, R5및 n이 이전에 정의한 바와 같고이 단일 결합인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 XVI의 화합물은,
(i) 약 80℃의 온도에서 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매중에서 탄산칼륨 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 복합체와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물[여기서, R4및 n은 이전에 정의된 바와 같고 P1은 적합한 보호 그룹(예: 벤질옥시카보닐)이다)을화학식 XVII의 아릴 보로네이트와 반응시켜 화학식 XII의 화합물(여기서, R1, R2, R4, R5, n, P1, P2및 P3은 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하거나,
(여기서, R1, R2, P2및 P3은 이전에 정의된 바와 같다)
약 80℃의 온도에서 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 칼륨 아세테이트, (디페닐포스피노)-페로센 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)의 존재하에 화학식 II의 화합물을 비스(피나콜라토)보론과 반응시킴에 이어서 약 80℃의 온도에서 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 용매중에서 탄산칼륨 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 복합체의 존재하에 화학식 XIII의 중간체 보로네이트를 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하는 단계,
(여기서, R1, R2, P1및 P2는 이전에 정의된 바와 같다)
(ii) 화학식 XII의 화합물중의 보호 그룹 P1을 제거하여(여기서, 예를 들어, P1이 벤질옥시카보닐이고 P2및 P3둘다가 3급 부틸옥시카보닐인 경우, 상기된 바와같이 수소화하여 간편하게 탈보호를 수행할 수 있다) 화학식 XIV의 화합물(여기서, R1, R2, R4, n, P2및 P3은 바로 전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(iii) 표준 커플링 조건을 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XI의 화합물(여기서, R1은 이전에 정의된 바와 같고 X1은 하이드록실 그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 염소이다)과 반응시켜 화학식 XV의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, n, P2및 P3은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계 및
(vii) 표준 커플링 조건(예를 들어, 상기된 바와 같음)을 사용하여 화학식 XV의 화합물중의 보호 그룹 P2및 P3을 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI에서 나타낸 바와 같이, R1, R2, R3, R4, R5및 n이 상기 정의된 바와 같고이 단일 결합인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 수지 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 XVI의 화합물은,
수지(XIX, 아미노메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체)(여기서,는중합체 코어(1% 내지 2%의 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌 포함)를 문헌[참조: J.M.Salvino et. al. in International Patent Application Publication No. WO 99/67228]에 기술된 방법에 따라 4-하이드록시-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산과 커플링시켜 TFP 수지(여기서,는 이전에 정의된 바와 같다)를 수득하는 단계,
(ii) TFP 수지를 거의 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 디이소프로필 카보디이미드 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에 화학식 XI의 산(여기서, R3은 이전에 정의된 바와 같고 X1은 하이드록시이다)으로 처리하여 수지 1(여기서,는 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(iii) 수지 1을 거의 실온에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 화학식 XIV의 화합물(여기서, R1, R2, R4, R5, n, P1및 P2는 바로 전에 정의된 바와 같다)로 처리하여 화학식 XV의 화합물을 수득하는 단계 및
(iv) 화학식 XV의 화합물중의 보호 그룹을 제거하는 단계(여기서, 예를 들어, P2및 P3둘다가 3급-부틸옥시카보닐인 경우, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 트리플루오르아세트산과 같은 산의 존재하에 간편하게 반응시키거나 메탄올중에서 염화수소로 처리할 수 있다)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XX에서 나타낸 바와 같이 R3및 R5가 본원에서 정의된 바와 같고 R4는피페리딘 환의 4번 위치에 결합된 시아노인 화학식 Ib의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 XX의 화합물은,
(i) 거의 실온에서 물과 디클로로메탄과 같은 불활성 용매의 혼합물중에서 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 XXI의 벤질브로마이드(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)를 시안화나트륨과 반응시켜 화학식 XXII의 화합물(여기서, R5는 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
거의 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 수소화나트륨의 존재하에 화학식 XXII의 벤질시아니드를 적합하게 보호된 비스-(2-할로에틸)아민으로 처리하여 화학식 XXIII의 화합물(여기서, R5및 P1은 이전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(여기서, X는 할로, 바람직하게는 클로로이고 P1은 3급 부틸옥시카보닐과 같은 적합한 보호 그룹이다)
(iii) 가압하에 에탄올중에 염산의 존재하에 화학식 XXIII의 화합물을 수소화시켜 화학식 XXIV의 화합물(여기서, R5및 P1은 사전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(iv) 화학식 XXIV의 화합물중의 아미노 그룹을 적합한 보호 그룹, 예를 들어, 벤질옥시카보닐 그룹으로 처리하여 화학식 XXV의 화합물(여기서, R5, P1및 P2는 사전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(v) 화학식 XXV의 화합물중의 보호 그룹 P1을 제거하여 화학식 XXVI의 화합물(여기서, R5및 P2는 사전에 정의된 바와 같다)을 수득하는 단계,
(vi) 표준 커플링 조건(상기된 바와 같은 조건)을 사용하여 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XI의 화합물(여기서, P1은 상기된 바와 같고 X1은 하이드록시 그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 염소이다)과 반응시켜 화학식 XXVII의 화합물(여기서, R5및 P2는 상기에 정의된 바와 같음)을 수득하는 단계 및
(vii) 표준 커플링 조건(상기된 조건)을 사용하여 화학식 XXVII의 화합물중의 보호 그룹 P2를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IX로 제시되는, R3, R4, R5및 n이 위에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 둘 다 수소이고,가 이중결합인 화학식 Ia의 화합물은 화학식 VI의 화합물에서 P1보호 그룹을 제거한 다음, 화학식 XI이 화합물을 사용하여 아실화시킨 후, P2및 P3보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XVI로 제시되는, R1, R2, R3, R4, R5및 n이 위에서 정의한 바와 같고,가 이중결합인 화학식 Ia의 화합물은 화학식 XII의 화합물에서 P1보호 그룹을 제거한 다음, 화학식 XI이 화합물을 사용하여 아실화시킨 후, P2및 P3보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 특성에 따라서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 상호변환함으로써 제조할 수 있다.
상호변환 공정의 일례로서, R1, R2, R4, R5및 n이 위에서 정의한 바와 같고, R3이 임의로 치환된 알킬렌 결합을 함유하는 화학식 Ia의 화합물은 R3이 상응하는 임의로 치환된 알케닐렌 또는 알키닐렌 결합을 함유하는 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다. 수소화 반응은 적합한 금속 촉매, 예를 들면, 탄소와 같은 불활성 담체 상에 임의로 지지된 백금 또는 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매의 존재하에 약 실온의 온도에서 수소(임의로 압력하)를 사용하여 수행할 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 헤테로 원자가 질소원자인 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물을 이들의 상응하는 N-옥사이드로 산화시킬 수 있다. 산화 반응은 바람직하게 실온 이상, 예를 들어 약 60 내지 90℃의 온도에서 과산화수소와 유기 산(예: 아세트산)의 혼합물과의 반응에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 또는, 산화 반응은 클로로포름 또는 디클로로포메탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 실온 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 승온에서 과산(예: 과아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산)과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또는, 산화 반응은 실온 내지 약 60℃의 온도에서 텅스텐산나트륨의 존재하에 과산화수소와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
상호변환 공정의 또다른 예로서, 설폰 결합을 함유하는 화학식 Ia의 화합물은 -S- 또는 설폭사이드 결합을 함유하는 상응하는 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 산화 반응은, 바람직하게는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 바람직하게는 실온 내지 대략 실온에서 퍼옥시산(예: 3-클로로퍼벤조산)과의 반응에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 이들 비대칭성 중심은 독립적으로 R 배위 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 기하 이성질 현상을 나타낼 수 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 본 발명은 라세미체 혼합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 개개의 기하 이성체 및 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 이성체들은 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기법 및 개결정화 기법을 적용하거나 채택함으로써 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적합한 이성체들로부터 개별적으로 제조된다.
본 발명의 추가의 특성에 따라서, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 채택하여 유리 산과 적합한 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 물 또는 알콜 수용액 또는 적합한 산을 함유하는 기타 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리시키거나, 유리 염기와 산을 유기 용매 속에서 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 이 경우 염은 직접 분리하거나 용액을 농축시킴으로써 수득된다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 채택함으로써 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모체 화합물은 알칼리, 예를들면, 중탄산나트륨 수용액 도는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산 부가염으로부터 재생시킬 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를 들면, 참조 실시예에 기술되어 있는 바와 같은 방법 또는 이들의 명백한 화학적 등가물을 적용하거나 채택함으로써 제조될 수 있다.
R1, R2, P2및 P3이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XVII의 아릴 보로네이트는 불활성 용매(예: 디옥산) 중의 칼륨 아세테이트 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)의 존재하에 약 80℃의 온도에서 R1, R2, P2및 P3이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물과 비스(피나콜라토)붕소와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같고, P2및 P3이 둘 다 3급 부톡시카보닐인 화학식 XVIII의 화합물은 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 약 실온의 온도에서 화학식 XXIX의 화합물과 수소화나트륨 및 디-3급 부틸이미노디카복실레이트와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
위의 화학식 XXIX에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII 및 XV의 중간체는 신규한 화합물이고, 그 자체로, 보누언에 기술된 이들 및 이들의 제조방법은 본 발명의 추가의 특성을 구성한다.
본 발명은 다음 예시용 실시예 및 참조 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)에서, 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm 단위로 표현된다. 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: br= 광범위한, dd= 이중 이중선, s= 단일선, m= 다중선.
체류 시간(RT)를 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS) 조건은 다음과 같다: (i) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19,v/v), (ii) 10분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19 내지 19:1, v/v) 구배 용출, (iii) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(19:1, v/v) 및 (iv) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19 내지 19:1, v/v) 구배 용출로 용출시키는 3μ 루나 C18(2) HPLC 컬럼(30mm×4.6mm); 질량 분광계에서 약 20㎕/분 스플릿과 함께 유속 2ml/분; 주입 용적 10 내지 40㎕; 라인 다이오드 어레이(220 내지 450㎚), 라인 증발성 광 산란(ELS) 검출 ELS- 온도 50℃, 수율 8 내지1.8ml/분; 근원 온도 150℃.
본 발명은 본 발명의 예시용으로서 제시된 다음 비제한적인 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 것이다. 다음 실시예들은 본 발명의 특정 양태를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 그러나, 이들은 본 발명의 광범위한 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
이하에 기록된 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)에서, 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm 단위로 표현된다. 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: br= 광범위한, dd= 이중 이중선, s= 단일선, m= 다중선.
또한, 당해 실시예에서 체류 시간(RT)를 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS) 조건은 다음과 같다: (i) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19,v/v), (ii) 10분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19 내지 19:1, v/v) 구배 용출, (iii) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(19:1, v/v) 및 (iv) 2분 동안 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:19 내지 19:1, v/v) 구배 용출로 용출시키는 3μ 루나 C18(2) HPLC 컬럼(30mm×4.6mm); 질량 분광계에서 약 20㎕/분 스플릿과 함께 유속 2ml/분; 주입 용적 10 내지 40㎕; 라인 다이오드 어레이(220 내지 450㎚), 라인 증발성 광 산란(ELS) 검출 ELS- 온도 50℃, 수율 8 내지 1.8ml/분; 근원 온도 150℃.
실시예 1
3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에티닐-피리딘-3-일)-메탄온)디-하이드로클로라이드
A. B-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피나콜라토-붕소
무수 테트라하이드로푸란(80ml) 중의 3-브로모벤질브로마이드(7.5g, 30mmol) 및 디-3급 부틸이미노디카복실레이트(6.5g, 30mmol)의 용액을 수소화나트륨(1.2g, 광유 중의 60% 분산액)을 사용하여 적가 처리한다. 주위 온도에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(90ml) 및 에틸 아세테이트(250ml 2로트)에 분배한다. 합한 유기 층을 염수(75ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 펜탄과 디클로로메탄의 혼합물(2:1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여, 3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-브로모벤젠을 담황색 오일(9.52g)로서 수득한다. 이 물질의 샘플(2.0g, 5.2mmol)을 무수 디메틸설폭사이드(30ml)에 용해시키고, 용액을 칼륨 아세테이트(1.52g, 15.5mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(1.54g, 5.7mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(0.13g, 0.16mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 5시간동안 교반한 다음, 냉각시킨 후, 물(100ml) 및 디에틸 에테르(75ml의 4로트)에 분배한다. 합한 유기 층을 염수(75ml)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 펜탄 및 디클로로메탄의 혼합물(2:1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여,B-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-아미노메틸]-페닐}-피나콜라토-붕소를 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.27 (s, 18H), 1.35 (s, 12H). MS (EI) : 434 (M++H).
B. 4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘
-78℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 리튬 디이소프로필아민(54mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 벤질 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(11.4g, 49mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(55ml) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(19.26g, 54mmol)의 용액으로 처리한다. 생성되는 오렌지색 현탁액을 0℃로 가온한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여, 벤질 1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-피리딘-1-카복실레이트를 황색 오일(11.34g)로서 수득한다. 이 물질의 분량(0.84g, 2.3mmol)을 무수 디메틸포름아미드(20ml)에 용해시키고, 용액을 B-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐-피나콜레토-붕소(1.0g, 2.3mmol), 탄산칼륨(0.96g, 6.7mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(0.1g, 0.14mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시킨 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml의 2로트) 및 진한 수산화암모늄(6ml)를 함유하는 물(100ml)에 분배한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 생성되는 오일을 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물(1:4, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여, 황색 오일(0.9g)을 수득한다. 이 물질을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 용액을 탄소상 10% 팔라듐(20mg)으로 처리한 다음, 주위 온도에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 하이프로의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜,4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘을 무색 오일(0.54g)로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.10 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 2.98 (br m, H), 2.75 (br m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.42 (s, 18H). MS (EI) : 391 (M++H).
C. N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민
무수 디메틸포름아미드(5ml) 중의 5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산(0.25g,1.1mmol)의 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.42g, 1.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.5ml, 3mmol)으로 처리한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드(5ml) 중의 4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘(0.39g, 1.0mmol)의 용액으로 처리한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(15ml)에 분배한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(49:1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 적용하여,N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 황색 오일(0.25g)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.62 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.23 (br m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.83 (br m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.39 (s, 18H). MS (EI) : 596 (M++H).
D. 3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(20ml) 중의 3-[1-(5-페닐에티닐-피리긴-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤조니트릴(0.15g, 0.25mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 염화수소 기체로 포화시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 건고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(10ml)로 처리하고, 용매를 진공하에 제거한다. 당해 공정을 2회 반복하여3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드를 백색 고체(0.11g)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 4.64 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.25 (br m, 1H), 2.90 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.70 (m, 3H). MS (EI) : 396 (M++H).
실시예 2
3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온)디-하이드로클로라이드
A. 5-페닐에틸-피리딘-3-카복실산
테트라하이드로푸란(50ml) 중의 5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산(2g, 8.9mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(200mg)으로 처리하고, 주위 온도에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 하이플루의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜,5-페닐에틸-피리딘-3-카복실산을 백색 고체(2g)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.90 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.21 (m, 5H), 3.38 (br s, 1H), 2.95 (m, 4H).
B. N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 5-페닐에틸-피리딘-3-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1C에 기재되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여,N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 백색 무정형 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30-7.05 (m, 9H), 4.68 (s, 2H), 4.62 (br m, 1H), 3.48 (br m, 1H), 3.35 (s, 4H), 3.18 (br m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.82 (br m, 1H), 1.65 (br m, 1H), 1.58 (br m, 2H), 1.39 (s, 18H). MS (EI) : 600 (M++H).
C. 3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 대신 N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 사용하는 것 외에는, 실시예 1D에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여,3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.90 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 8H), 4.62 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.45 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H). MS (EI) : 400 (M++H).
실시예 3
3-[1-(1-옥시-5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-옥시-5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온) 하이드로클로라이드
디클로로메탄(10ml) 중의 N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민(100mg, 0.17mmol, 실시예 2B)의 용액을 메타클로로퍼벤조산(80%, 80mg, 0.37mmol)으로 처리한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(40ml)으로 희석시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(20ml)으로 3회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98:2, v/v)로용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 적용하여, N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(1-옥시-5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 무색 오일(70mg)로서 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 염화수소 기체로 포화시킨 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하여 진공하에 건고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(10ml)로 처리하고, 용매를 진공하에 제거한다. 당해 공정을 2회 반복하여표제 화합물을 백색 고체(45mg)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.18 (m, 8H), 4.59 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.50 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.85 (br m, 2H), 1.84 (br m, 1H), 1.68 (br m, 3H). MS (EI) : 416 (M++H).
실시예 4
3-[1-(퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-퀴놀린-3-일-메탄온) 디-하이드로클로라이드
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 퀴놀린-3-카복실산을 사용하는 것 외에는, 실시예 1에 기재되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여,표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 4.72 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.30 (br m, 1H), 2.90 (br m, 2H), 1.90 (br m, 1H), 1.75 (br m, 3H). MS (EI) : 346 (M++H).
실시예 5
3-[1-(3-페닐에틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-페닐에티닐-페닐)-메탄온) 하이드로클로라이드
A. N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 3-에티닐-벤조산[문헌(참조: C. Eaborn et al., J. Chem. Soc. C, 1967, (15), pages 1364-1366]을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1C에 기재되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여,N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 백색 무정형 고체로서 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 4H), 4.95 (br m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 2.84 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.42 (s,18H). MS (EI) : 541 (M++Na).
B. N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일)피페리딘-4-일]벤질아민
N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]벤질아민(0.24g, 0.46mmol), 요오도벤젠(95mg, 0.46mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35mg, 0.05mmol), 요오드화구리(I)(26mg, 0.14mmol), 트리에틸아민(0.57㎖, 4.1mmol) 및 무수 디메틸포름아미드(8㎖)를 주위 온도에서 질소하에 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖ 3분획)와 물(20㎖) 사이에서 분별한다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:2, v/v)로 용출시키는 크로마토그래피시켜 황색 오일로서N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일)피페리딘-4-일]벤질아민을 수득한다(0.23g).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.58 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.90 (br m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.84 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.42 (s, 18H). MS (EI) : 617 (M++Na).
C. 3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드록사이드
0℃로 냉각시킨 메탄올(10㎖) 중의 N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일-4-일]-벤질아민(100mg, 0.17mmol) 용액을 염화수소 기체로 포화시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 건조 상태로 농축시킨다. 잔사를 클로로메탄과 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄시켜 백색 부정형 고체(46mg)로서의3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드록사이드를 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.61-7.30 (m, 13H), 4.62 (br m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.25 (br m, 1H), 2.85 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H). MS (EI) : 395 (M++H).
실시예 6
2-{3-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-1-(4-하이드록시페닐)-에탄온(A.K.A. 2-{3-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-1-(4-하이드록시-페닐)-에탄온 하이드록사이드)
A. N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민
요오도벤젠 대신 4-요오도페놀을 사용함을 제외하고는, 실시예 5B에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여, 황색 무정형 고체로서N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7. 58 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 4.90 (br m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (br m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.84 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.42 (s, 18H). MS (EI) : 633 (M++Na).
B. 2-{3-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-1-(4-하이드록시페닐)-에탄온 하이드로클로라이드
N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 5C이 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여, 백색 무정형 고체로서2-{3-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-1-(4-하이드록시페닐)-에탄온 하이드로클로라이드를 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.92 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 6.82 (m, 2H), 4.60 (br m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.18 (br m, 1H), 2.80 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.70-1.60 (br m, 3H). MS (EI) : 429 (M++H).
실시예 7
3-{1-[3-(6-아미노피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[3-(6-아미노피리딘-3-일에티닐)-페닐]-메탄온 하이드로클로라이드)
A. 3-요오도-6-(3급 부톡시카보닐아미노)피리딘
질소하에 무정형 테트라하이드로푸란(7㎖) 중의 6-아미노-3-요오도피리딘(0.44g, 2.0mmol)의 교반된 용액을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1M, 4.4㎖, 4.4mol)으로 적가 처리한다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 무정형 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 디-3급 부틸디카복실레이트(440mg, 2mmol) 용액으로 처리한다. 수득한 점성의 슬러리를 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50㎖ 3분획)과 물(50㎖) 사이에서 분배한다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(9:1, v/v)의 혼합물로 용출시킨 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 백색 고체(0.56g)로서3-요오도-6-(3급 부톡시카보닐아미노)피리딘을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 8.50 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 1.58 (s, 9H). MS (EI) : 319 (M+-H).
B. N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(6-3급 부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민
요오도벤젠 대신 3-요오도-6-(3급 부톡시카보닐아미노)피리딘을 사용함을 제외하고는, 실시예 5B에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행하여, 황색 무정형 고체로서N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(6-3급 부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 8.41 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.90 (br m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (br m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.84 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). MS (EI) : 710 (M+).
C. 3-{1-[3-(6-아미노피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드
N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(6-3급 부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)에티닐-벤조일]피페리딘-4-일}-벤질아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 5C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여, 백색 무정형 고체로서3-{1-[3-(6-아미노피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드를 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.60-7.41 (m, 5H), 7.30 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 4.60 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.25 (br m, 1H), 2.85 (br m, 2H), 1.84 (br m, 1H), 1.60 (br m, 3H). MS (EI) : 411 (M++H).
실시예 8
3-{1-[3-(4-하이드록시메틸페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-[3-(4-하이드록시메틸-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 하이드로클로라이드)
요오도벤젠 대신 4-요오도벤질알콜(다음 문헌을 참조하여 제조함: D.S. Tan et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(33), pages 8565-8566)을 사용함을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여, 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.61-7.25 (m, 12H), 5.33 (m, 1H), 4.62 (br m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 2.83 (br m, 2H), 1.84 (br m, 1H), 1.72-1.62 (br m, 3H). MS (EI) : 425 (M++H).
실시예 9
3-[1-(3-펜틸에틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-펜에틸-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드)
에탄올(10㎖) 중의 N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(3-페닐에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민(110mg, 0.18mmol, 실시예 5B) 용액을 탄소상 10% 팔라듐(20mg)으로 처리하고, 주위 온도에서 수소 대기하에 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 하이플로의 짧은 패드를 통하여 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 무정형 고체(0.54g)를 수득한다. 이 물질을 실시예 5C에 기재된 공정에 따라 메탄올성 염화수소로 처리하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득한다(25mg).
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.40-7.15 (m, 13H), 4.62 (br m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (br m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 2.80 (br m, 2H), 1.85 (br m, 1H), 1.60 (br m, 3H). MS (EI) : 399 (M++H).
실시예 10
3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-{3-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 하이드로클로라이드)
N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민(실시예 6A)을 사용함을 제외하고는, 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 9.18 (br s, 1H), 7.41 (s,1H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.82 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80(br m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 2.80 (m, 6H), 1.82 (br m, 1H), 1.70 (br m, 1H), 1.60 (br m, 2H). MS (EI) : 415 (M++H).
실시예 11
3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-메탄온 하이드로클로라이드)
N,N-비스(3급 부톡시카보닐)-3-{1-[3-(6-3급 부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민(실시예 7B)을 사용함을 제외하고는, 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.90 (br s, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.61 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.60 (br m, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.92 (br m, 6H), 1.90 (br m, 1H), 1.70 (br m, 1H), 1.60 (br m, 2H). MS (EI) : 415 (M++H).
실시예 12
3-[1-(4-페닐에틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-펜에틸-티오펜-2-일)-메탄온 하이드로클로라이드)
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신에 4-페닐에틸-티오펜-2-카복실산(다음 문헌을 참조하여 제조함: S. Gronowitz et al., Heterocycles, 1981, 15(2), pages 947-959)을 사용하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.41-7.18 (m, 11H), 4.37 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.05 (br m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.85 (br m, 2H), 1.90 (br m, 2H), 1.60 (br m, 2H), MS (EI) : 405 (M++H).
실시예 13
3-[1-(5-페닐에틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-티오펜-2-일)-메탄온 하이드로클로라이드)
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 5-페닐에티닐-티오펜-2-카복실산을 사용함을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 백색 무정형 고체로서 표제 호합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.41 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 9H), 6.83 (s, 1H), 4.40 (br m, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.08 (br m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.85 (br m, 2H), 1.82 (br m, 2H), 1.60 (br m, 2H), MS (EI) : 405 (M++H)
실시예 14
3-{1-[3-(벤조옥사조-2-일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-벤즈옥사졸-2-일-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드)
5-페닐에티닐-피페리딘-3-카복실산 대신 3-(벤조옥사조-2-일)-벤조산(다음 문헌을 참조하여 제조함: V.F. Bystrov et al., Zh. Obshch. Khim., 1968, 38(5), pages 1001-1005)을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 4.66 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (br m, 1H), 3.25 (br m, 1H), 2.92 (br m, 1H), 2.82 (br m, 1H), 1.90 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H), MS (EI) : 412 (M++H).
실시예 15
3-[1-(3-페녹시메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 하이드로클로라이드(A.K.A.[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-페녹시메틸-1-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드)
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 3-페녹시메틸-벤조산(다음 문헌을 참조하여 제조함: H. Oelschlaeger et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1978, 311(2), pages 81-97)을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여, 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.58-7.25 (m, 10H), 7.00 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.62 (br m, 1H), 3.18 (br m, 1H), 3.18 (br m, 1H), 2.82 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.65 (br m, 3H), MS (EI) : 401 (M++H).
실시예 16
3-{1-[3-(2-E-페닐에틸)-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[3-((E)-스티릴)-페닐]-메탄온 하이드로클로라이드)
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 3-(2-E-페닐에테닐)-벤조산(다음 문헌을 참조하여 제조함: N.A. Bumagin et al., Zh. Org. Khim., 1995, 31(4), pages 481-487)을 사용함을 제외하고는, 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 7.71 (m, 1h), 7.63 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 9H), 4.63 (br m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.71 (br m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 2.84 (br m, 2H), 1.88 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H), MS (EI) : 397 (M++H).
실시예 17
4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드(A.K.A. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드)
A. 4-(피나콜라토보로닐)-,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 트리플루오로아세테이트
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 리튬 디이소프로필아민(59mmol) 용액을 무수 테트라하이드로푸란(70㎖) 중의 3급 부틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(10.7g, 54mmol) 용액으로 적가 처리한다. -78℃에서 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(90㎖) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(21.2g, 59mmol) 용액으로 처리한다. 수득한 오렌지색 현탁액을 0℃로 가온시킨 다음, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 펜탄과 디클로로메탄의 혼합물(1:1, v/v)로 용출시키는 실리카 겔상 크로마로그래피로 처리한 다음, 펜탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(9:1, v/v)로 용출시키는 알루민상 크로므토그래피로 처리하여 황색 오일로서 3급 부틸1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-피리딘-1-카복실레이트를 수득한다(15g). 이 물질 일부(1.72g, 5.2mmol)를 무수 디옥산(30㎖)에 용해시키고 용액을 비스(피나콜라토)디보론(1.46g, 5.75mmol), 아세트산칼륨(1.54g, 15.7mmol), (디페닐포스피노)-페로센(86mg, 0.16mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)(114mg, 0.16mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖ 2분획)와 물(100㎖) 사이에서 분별한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트와 펜탄(1:8, v/v)의 혼합물로 용출시킨 실리카 겔상 크로마토그래피로 처리한다. 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(10㎖) 중의 이 물질 용액을 트리플루오로아세트산(3.9㎖)으로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 트리플루오로아세테이트를 잔류시킨다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.76 (br s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 3.61 (br m, 2H), 3.11 (br m, 2H), 2.23 (br m, 2H), 1.20 (s, 2H). MS (EI) : 210 (M++H).
B. 1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
무수 디메틸포름아미드(9㎖) 중의 5-페닐에틸-피리딘-3-카복실산(0.46g,2.0mmol, 실시예 2A) 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.87g, 2.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.7㎖, 10mmol)으로 처리한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드(9㎖) 중의 4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 트리플루오로아세테이트(0.81g, 2.5mmol) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(50㎖ 2분획)과 포화 수성 이탄산나트륨(15㎖) 사이에서 분별한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 크로마로그래피로 처리하여 갈색 무정형 고체로서1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 수득한다(0.73g).
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.48 (br s, 1H), 4.18 (br m, 1H), 3.83 (br m, 1H), 3.62 (br m, 1H), 3.23 (br m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.17 (br m, 2H), 1.20 (s, 12H). MS (EI) : 441 (M++Na).
C. N-(3급 부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민
디클로로메탄(20㎖) 중의 3-브로모-4-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드(2.41g, 10mmol), 트리에틸아민(2.8㎖, 20mmol) 및 디-3급 부톡시카보네이트(1.8g, 10.3mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안ㅇ 교반한 다음, 물(20㎖)로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트(3:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상 크로마토그래피로 처리하여 백색 고체(1.4g)로서N-(3급 부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민을 수득한다(1.4g).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
D.N-(3급 부톡시카보닐)-4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-벤질아민
N-(3급 부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로-벤질아민(0.28g, 0.92mmol), 무수 디메틸포름아미드(10㎖), 1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(0.37g, 0.88mmol), 탄산칼륨(0.36g, 2.6mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]디클로로팔라듐 (II)-디클로로메탄 착체(43mg, 0.05mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖ 2분획)와 물(10㎖) 사이에서 분별한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축한다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔상 크로마토그래피로 처리하여 담황색 오일로서N-(3급 부톡시카보닐)-4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-벤질아민을 수득한다(0.18g).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.38 (br m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.98 (br m, 2H), 3.50 (br m, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.60 (br m, 1H), 2.50 (br m, 1H). MS (EI) : 538 (M++Na).
E. 4-플루오로-3-[(1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
에탄올(12ml) 중의 N-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-벤질아민의 용액을 탄소(75mg)상에서 10% 팔라듐으로 처리하고 당해 혼합물을 수소 대기하에서 72시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 짧은 패드의 하이플로를 통해 여과하고 그 여과물을 진공하에서 농축시켜 N-(3급-부톡시카보닐-4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 무색 오일(85mg)로서 제공한다. 이 물질을 메탄올(10ml)에서 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시키고 나서 염화수소 가스로 포화시킨다. 이 물질을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 나서 진공하에서 건조한 상태로 농축된다. 잔류물은 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 분쇄되어4-플루오로-3-[(1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드를 백색의 무정형 고체(50mg)으로서 제공한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1h), 7.83 (s, 1H),7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 4.61 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.50 (br m, 1H), 3.20 (br m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (br m, 1H), 1.82 (br m, 1H), 1.65 (br m, 3H). MS (EI) : 418 (M++H).
실시예 18
4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(5-아미노메틸-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드)
A. 4-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-2-브로모-톨루엔
무수 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 4-메틸-3-브로모벤질브로마이드(1.63g, 6.2mmol, 국제 공개공보 제0009475호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조됨) 및 디-3급-부틸이미노디카복실레이트(1.48g, 6.8mmol)의 용액을 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액 0.27g, 6.8mmol)로 분취방식으로 처리한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 나서 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20ml) 및 에틸 아세테이트(80ml) 사이에서 분할된다. 배합된 유기층을 브라인(80ml)으로 세척하고 나서 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축한다. 잔류물을 사이클로헥산 및 디에틸 에테르(9:1, v/v)의 혼합물로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하여4-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-2-브로모-톨루엔을 엷은 황색의 오일(2.4g)로서 제공한다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) : δ 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 18H).
B. 4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
실시예 17에 기술되어 있는 방법과 유사하나 N-(3급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로-벤질아민 대신에 4-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-2-브로모-톨루엔을 사용하여 진행함으로써,4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드가 백색의 무정형 고체로서 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.60 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 7H), 4.62 (br m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.45 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.80 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H). MS (EI) : 414 (M++H).
실시예 19
3-{1-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드
(A.K.A [4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐]-메탄온 하이드로클로라이드)
A. 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-벤조산
메틸 수소 이소프탈레이트(1.8g, 10mmol), 벤조 하이드라지드(1.4g, 10mmol) 및 산염화인(20ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 120℃에서 18시간 동안 가열하고 나서 실온으로 냉각시키고 그 후 얼음물(500ml)에 쏟아붓는다. 수성층이 염기성(pH 8 내지 9)이고 수득한 분홍색 고체가 여과될 때까지 이 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 처리한다. 이 물질을 100ml의 메탄올로 처리하고 현탁액을 수산화나트륨 용액(30ml, 1M)으로 처리한다. 반응 혼합물을 환류액에서 4시간 동안 가열하고 나서 냉각시키고, 그 후 건조물로 농축시킨다. 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 용액에 농축된 염산을 첨가하여 pH3으로 산성화한다. 수득한 침전물을 여과하고 나서 건조시키고, 그 후 디클로로메탄 및 메탄올(98:2, v/v)의 혼합물로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하여3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-벤조산을 백색의 고체(600mg)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.80 (s, 1H), 8.38 (m ,1H), 8.18 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 3H). MS (EI) : 265 (M+-H).
B. 3-{1-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드
실시예 1에 기술되어 있는 방법과 유사하나 5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신에 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-벤조산을 이용하여 진행함으로써,3-{1-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질아민 하이드로클로라이드가 엷은 황색의 무정형 고체로서 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.21 (m, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 4.70 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (br m, 1H), 3.25 (br m, 1H), 2.90 (br m, 1H), 2.85 (br m, 1H), 1.88 (br m, 1H), 1.70 (m, 3H), MS (EI) : 439 (M++H).
실시예 20
3-[1-(인돌-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(1H-인돌-6-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트)
유리병 속의 디메틸포름아미드의 디이소프로필아민의 용액(1ml, 180㎛)을 디메틸포름아미드의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 용액(1ml, 60㎛)으로 처리하고 디메틸포름아미드의 인돌-6-카복실산의 용액(1ml, 60㎛)으로 처리한다. 주위 온도에서 15분 도안 스탠딩한 후, 혼합물을 디메틸포름아미드의 4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노에틸]-페닐}-피페리딘의 용액(1ml, 60㎛, 실시예 1B)으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 정치시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(5ml) 및 수성 탄산나트륨 용액(5%)으로 처리한다. 혼합물을 30분 동안 천천히 흔들어 융해된 폴리프로필렌 튜브에 쏟아붓고 프릿을 통과한 유기 층이 유리병에 수거된다. 클로로포름은 진공하에서 증발되고 잔류물이 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 물(4ml, 55/40/5, v/v/v)로 처리된다. 이 혼합물을 2시간 동안 천천히 흔들고 나서 증발시켜 황색 오일의표제 화합물을 남긴다.
LC-MS: RT=3.43분(ELSD에 의해서는 >96%); MS (ES+), 334 (MH+).
실시예 21
3-[1-(쿠머린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. 3-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-벤조피란-2-온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 쿠마린-3-카복실산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.15분(ELSD에 의해서는 >86%); MS (ES+), 363 (MH+).
실시예 22
3-[1-(나프틸-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-나프탈렌-2-일-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 2-나프토산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.66분(ELSD에 의해서는 100%); MS (ES+), 345 (MH+).
실시예 23
3-{1-[3-(2-나프틸티오)프로피오닐]-피페리딘-4-일}-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(나프탈렌-2-일설파닐)프로판-1-온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 3-(2-나프틸티오)프로피온산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=4.00분(ELSD에 의해서는 >95%); MS (ES+), 405 (MH+).
실시예 24
3-{1-[4-(인돌-3-일)부타노일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄-1-온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 4-(인돌-3-일)부타노산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.64분(ELSD에 의해서는 >90%); MS (ES+), 376 (MH+).
실시예 25
3-{1-[4-(4-비페닐)-4-케토부타노일]-피페리딘-4-일}-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-비페닐-4-일-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 4-(4-비페닐)-4-케토부타노산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=4.00분(ELSD에 의해서는 100%); MS (ES+), 427 (MH+).
실시예 26
3-[1-(3-벤질옥시벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-벤질옥시-페닐)-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 23에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 3-벤질옥시벤조산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.87분(ELSD에 의해서는 100%); MS (ES+), 401 (MH+).
실시예 27
3-[1-(5-페닐에티닐-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에티닐-티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 5-페닐에티닐-티오펜-2-카복실산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=4.09분(ELSD에 의해서는 >97%); MS (ES+), 410 (MH+).
실시예 28
3-[1-(4-페닐에티닐-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-페닐에티닐-티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 4-페닐에티닐-티오펜-2-카복실산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=4.08분(ELSD에 의해서는 >96%); MS (ES+), 401 (MH+).
실시예 29
3-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-페닐-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 벤조산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.39분(ELSD에 의해서는 >95%); MS (ES+), 295 (MH+).
실시예 30
3-[1-(4-N,N-디메틸아미노벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-디메틸아미노-페닐)-메탄온 트리플루오로아세테이트)
실시예 20에 기술되어 있는 방법과 유사하나 인돌-6-카복실산 대신에 4-N,N-디메틸아미노벤조산을 사용하여 진행함으로써, 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
LC-MS: RT=3.32분(ELSD에 의해서는 100%); MS (ES+), 338 (MH+).
실시예 31
6-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드)
실시예 17에 기술되어 있는 방법과 유사하나 3-브로모-4-플루오로-벤질아민 대신에 3-브로모-6-플루오로-벤질아민을 사용하여 진행함으로써, 엷은 황색 오일의표제 화합물이 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.44 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.05 (m, 1H), 4.62 (br m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.45 (br m, 1H),3.20 (br m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.80 (br m, 1H), 1.70 (br m, 3H). MS (EI) : 418 (M++H).
실시예 32
1-{3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-페닐)에틸아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A. {4-[3-(1-아미노-에틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드)
실시예 17에 기술되어 있는 방법과 유사하나 3-브로모-4-플루오로-벤질아민 대신에 1-(3-브로모페닐)에틸아민(문헌[참조: C.P.Chen et al., Tetrahedron Letters, 199, 32(49), pages 7175-7178]의 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 진행함으로써, 백색의 고체로서표제 화합물이 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.62 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 (m, 8H), 4.62 (br m, 1H), 4.38 (t, J=6Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (br m, 1H), 3.20 (br m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.87 (br m, 1H), 1.65 (br m, 3H), 1.50 (d, J=6Hz, 3H). MS (EI) : 414 (M++H).
실시예 33
3-[1-(4-하이드록시-퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸)-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-하이드록시-퀴놀린-3-일)-메탄온)
실시예 1에 기술되어 있는 방법과 유사하나 5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신에 4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산(문헌[참조: K.J.Shah, and E.A.Coats, J.Med.Chem.,1977, 20(8), pages1001-1006]의 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 진행함으로써, 백색의 무정형 고체로서표제 화합물이 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.10 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.65 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.35 (br m, 1H), 3.10 (br m, 1H), 3.00 (br m, 1H), 1.90-1.75 (br m, 4H). MS (EI) : 362 (M++H).
실시예 34
3-[1-(6-페닐-퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
(A.K.A. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(6-페닐-퀴놀린-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드)
실시예 1에 기술되어 있는 방법과 유사하나 5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신에 6-페닐-퀴놀린-3-카복실산(문헌[참조: J.Biwersi et al.,Am.J.Physiol., 1992, 262(1,Pt.1), C243-C250]의 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 진행함으로써,백색의 무정형 고체로서표제 화합물이 제조된다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (m,2 H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.75 (br m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br m, 1H), 3.35 (br m, 1H), 3.00 (br m, 1H), 2.90 (br m, 1H), 1.90-1.75 (br m, 1H). MS (EI) : 422 (M++H).
실시예 35
4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴
A. 3-시아노벤질시아나이드
물 50ml 중의 나트륨 시아나이드 9.8g(200mmole) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.61g(5mmole)의 용액에 디클로로메탄 150ml 중의 α-브로모-m-톨루니트릴 19.61g(100mmole)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 요오도메탄 6.2ml(100mmole)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 층이 분리되고 유기 층이 황산마그네슘하에 건조되어 여과된다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하고 불용성 물질이 수거되어 융점 66-9℃의 백색 고체 14.5g이 100% 수율로 제공된다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 3.80-3.90 (s, 2H), 7.49-7.72 (m, 4H).
B. N-3급-부톡시카보닐-비스(2-클로로에틸)아민
디클로로메탄 100ml 중의 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 17.85g(100mmole) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 24.0g(110mmole)의 혼합물에 디클로로메탄 50ml 중의 트리에틸아민 15.3ml(110mmole)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 물에 쏟아붓는다. 유기층을 황산마그네슘 하에 건조시키고 여과한다. 여과물을 증발시켜 오일 24g을 100% 수율로 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCL3) δ (TMS) 1.37-1.56 (m, 9H), 3.50-3.62 (m, 8H); MS (ESI) m/e 242 (M+H)+.
C. 4-(3-시아노페닐)-1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-카보니트릴
무수 DMF 100ml 중의 3-시아노벤질니트릴 2.8g(19.7mmole) 및 N-3급-부틸카보닐-비스(2-클로로에틸)아민 4.77g(19.7mmole)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 2.36g(59.1mmole)을 10분에 걸쳐서 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하여 물에 쏟아붓고 에테르로 추출한다. 에테르 층은 황산마그네슘 하에 건조되고 여과된다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 4:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래로 정화하여 백색 고체인 생성물을 수득한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (TMS) 1.45 (s, 9H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.0-2.28 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 2H), 4.12-4.4 (m, 2H), 7.53-7.80 (m, 4H).
D. 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-3급 부톡시카보닐-피페리딘-4-카보니트릴
무수 에탄올 30ml 중의 4-(3-시아노페닐)-1-3급 부톡시카보닐-피페리딘-4-카보니트릴 0.31g(1mmol)의 혼합물에 진한 염산 0.08ml (1mmol) 및 5% Pd/C 30mg을 차례로 가한다. 혼합물을 파르 진탕기에서 30lb의 수소압하에 3시간동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 처리하고 30분동안 교반시킨 후 여과한다. 여과 케이크를 수성 탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하여 생성물 0.2g을 수득한다:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (TMS) 1.38-1.60 (m, 9H), 1.88-2.18 (m, 4H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.79-4.0 (m, 2H), 7.22-7.85 (m, 4H); MS (ESI) m/e 316 (M+H)+.
E. 4-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-페닐)-1-3급 부톡시카보닐-피페리딘-4-카보니트릴
디클로로메탄 15ml중의 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-3급 부톡시카보닐-피페리딘-4-카보니트릴 0.2g의 용액에 몇방울의 트리에틸아민 및 몇방울의 벤질 클로로포르메이트를 차례로 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 수성 탄산나트륨 상으로 부은 다음 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (TMS) 1.39-1.52 (m, 9H), 1.80-2.16 (m, 4H),3.08-3.42 (m, 4H), 4.19-4.50 (m, 2H), 5.08-5.13 (d, 2H), 7.28-7.79 (m, 9H); MS (ESI) m/e 450 (M+H)+.
F. 4-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴
상기한 단계로부터의 잔류물을 트리플루오로아세트산 1ml를 함유하는 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 실온에서 45분동안 교반시킨다. 용액을 수성 탄산나트륨 상으로 붓고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기층을 건조 및 증발시키고 잔류물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 생성물을 수득한다:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (TMS) 1.80-2.18 (m, 4H), 3.07-3.35 (m, 4H), 4.28-4.50 (m, 2H), 5.09-5.13 (d, 2H), 7.10-7.77 (m, 9H); MS (ESI) m/e 349 (M+H)+.
G. 4-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴
아세토니트릴 20ml중의 4-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴 0.15g (0.33mmol) 용액에 N-에틸모르폴린 0.038g (0.33mmol) 및 TBTU 0.11g (0.33mmol)을 차례로 가한다. 이 용액에, 5-페네틸피리딘-3-카복실산 0.075g (0.33mmol)을 10분에 걸쳐 분획적으로 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨다. 용액을 농축시키고 잔류물을 95:5 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.2g을 수득한다:
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (TMS) 1.79-2.20 (m, 4H), 2.70-2.82 (m, 4H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.15-3.70 (m, 2H), 4.35-4.40 (d, 2H), 5.07-5.25 (d, 2H), 7.10-7.50 (m, 15H), 8.42-8.58 (m, 2H); MS (ESI) m/e 559 (M+H)+.
H. 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴
빙초산 5ml 중의 4-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴 0.15g 용액에 아세트산 중의 30% HBr 1ml를 가한다. 이 용액을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 용액을 포화 탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 10 내지 100% (아세토니트릴-0.1% 수성 TFA)를 사용하여 레이닌 HPLC로 정제시켜 트리플루오로아세트산염으로서 분리되는 생성물 16mg을 수득한다:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (TMS) ; 1.95-2.30 (m, 4H), 2.45-2.62 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 4H), 3.70-4.20 (m, 2H), 7.12-7.38 (m, 4H), 7.45-7.82 (m, 6H), 8.50-8.65 (m, 2H); MS (ESI) m/e 425 (M+H)+.
실시예 36
[4-(3-아미노에틸페닐)피페리딘-1-일]-(3,4-디클로로페닐)메탄온 트리플루오로아세테이트
TFP 수지[살비노 제이 엠(J. M. Salvino) 등의 국제공개특허공보 제WO99/67228호에 기술되어 있는 공정에 따라 제조된, 산 100% 하중하에, 1.25mmol/g 수지 125mg(156mmol)]를 디클로로메탄(2.5ml) 속에서 15분동안 팽윤시킨 다음, 디클로로메탄(2.5ml) 중의 4-(3-아미노메틸페닐)피페리딘(40mg, 100mmol) 용액으로 처리한다. 이어서, 혼합물을 반응 용기에 봉입시킨 후 8시간동안 진탕시킨다. 수지를 여과한 다음, 디클로로메탄(2ml)[TLC (5% MeOH/EtOAc)에 따르면, 단일 생성물 반점(아민 기준선은 나타나지 않음)이 나타난다]로 세척하고, 이어서 트리플루오로아세트산(0.5ml)으로 처리한다. 2시간동안 진탕시키면, TLC는 잔류하는 중간체가 없음을 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물[HPLC: 97% 순도; RT=7.32분; 10 내지 100% 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물이 용출하는 10 ㎛ C18역상 컬럼(4.6mm×10cm)]을 물(50ml)에 용해시키고 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.15 (br s, 3H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 4H). MS (이온 분무) 363 및 365 (M++1).
실시예 37
1-[4-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-1-일]-1-(2-페녹시-페닐)메탄온 트리플루오로아세테이트
3,4-디클로로벤조산 TFP 수지 대신, 2-페녹시벤조산 유도된 TFP 수지를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 36에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.11 (br s, 3H, NH3 +); 7.43-7.04 (m, 10H); 7.02-6.85 (m, 3H); 4.65-4.52 (m, H); 4.05-3.90 (m, 2H); 3.62-3.49 (m, H); 3.21-3.05 (m, H); 2.86-2.66 (m, 2H); 1.87-1.30 (m, 4H). MS (이온 분무) 587 (M++1).
실시예 38
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(120mg, 0.38mmol)를 질소하에 디메틸포름아미드 (2ml) 중의 3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]티오펜-1-카복실산 (88mg, 0.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(140mg, 1.08mmol) 실온 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드 (2ml) 중의 4-[3-(N,N-디-3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘(140mg, 0.36mmol) 및디이소프로필에틸아민(140mg, 1.08mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고, 진공하에서 농축, 건조시키고, 50:50의 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 무수 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시킨다. 1-{1-[4-(3-(N,N-디-3급 부톡시카보닐아미노메틸)페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온을 무색 오일(177mg)로서 분리한다. 중간체를 디클로로메탄 (20ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 (2ml)로 처리한다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간동안 교반시키고 진공하에서 농축, 건조시킨다. 잔류물을 20% 아세토니트릴/물[0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는](9ml)에 용해시키고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는)로 용출시키는 준비된 역상 HPLC(C-18, 10㎛ 역상 컬럼)로 정제한다. 생성물 분획을 합하고 아세토니트릴을 진공하에서 제거한다. 수성 잔류물을 동결, 건조시켜, 표제 화합물을 무정형 백색 고체(122mg, 64%)로서 수득한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.16 (br s, 3H, NH3 +); 7.41-7.24 (m, 4H); 4.21 (br d, 2H); 4.03 (q, 2H); 3.18-3.02 (m, 2H); 2.91-2.72 (m, 3H); 2.59 (s, 3H); 2.53-2.41 (m, 2H); 1.98-1.90 (m, 2H); 1.90-1.79 (m, 2H); 1.68-1.50 (m, 2H). MS (이온 분무) 415 (M++1).
실시예 39
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카복실산(국제공개특허공보 제WO0107436호에 기술되어 있는 공정에 따라 제조된)을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.17 (d, H); 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.91 (d, H); 7.73 (s, H); 7.45 (dd, H); 7.37 (s, H); 7.35-7.24 (m, 3H); 4.42 (br s, 2H); 4.00 (q, 2H); 3.12 (br s, 1H); 2.93-2.79 (m, H); 1.89-1.77 (m, 2H); 1.70-1.55 (m, 2H). MS (이온 분무) 385 및 387 (M++1).
실시예 40
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 11.78 (s, 1H); 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.63 (s,1H); 7.43-7.22 (m, 5H); 7.16 (dd, H); 6.76 (s, H); 4.55 (br d, 2H); 4.00 (q, 2H); 3.14 (br s, 2H); 2.94-2.80 (m, H); 1.90-1.79 (m, 2H); 1.73-1.54 (m, 2H); MS (이온 분무) 368 및 370 (M++1).
실시예 41
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(8-클로로-4H-1,5-디티아-사이클로펜타[a]나프탈렌-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 8-클로로-4H-1,5-디티아사이클로펜타[a]나프탈렌-2-카복실산을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.52 (d, H); 7.44-7.23 (m, 7H); 4.45 (s, 2H); 4.43 (br d, 2H); 4.00 (q, 2H); 3.12 (br s, 2H); 2.95-2.80 (m, 1H); 1.90-1.78 (m, 2H); 1.72-1.56 (m, 2H). MS (이온 분무) 453 및 455 (M++1).
실시예 42
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(2',4'-디플루오로-4-하이드록시-비페닐-3-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 디플루니살을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 10.15 (s, H, OH); 8.15 (br s, 3H, NH3 +); 7.56-7.46 (m, H); 7.40-7.22 (m, 7H); 7.13 (td, H); 6.97 (d, H); 4.64 (br s, H); 3.98 (q, 2H); 3.51 (br s, H); 3.10 (br s, H); 2.88-2.71 (m, H); 1.90-1.46 (m, 4H). MS (이온 분무) 423 및 424 (M++1).
실시예 43
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [CDCl3] : δ 8.13 (br s, 3H, NH3 +); 7.38-7.30 (m, H); 7.27-7.18 (m, 3H); 6.68 (d, H); 6.11-6.04 (m, H); 4.52-4.25 (br m, 2H); 4.01-3.93 (brm, 2H); 3.40-3.38 (m, H); 3.12-2.97 (m, H); 2.90-2.75 (m, H); 2.75 (t, 2H); 2.43 (s, 3H; 2.37-2.28 (m, 2H); 1.97-1.81 (m, 2H); 1.89-1.60 (m, 2H). MS (이온 분무) 400 (M++1).
실시예 44
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-6,6-디메틸-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 6,6-디메틸-3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.16 (br s, 3H, NH3 +); 7.40-7.34 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 2H); 4.20 (br d, 2H); 4.01 (br s, 2H); 3.20-3.06 (m, 2H); 2.93-2.80 (m, H); 2.67 (s, 2H); 2.60 (s, 3H); 2.38 (3, 2H); 1.89-1.78 (m, 2H); 1.67-1.50 (m, 2H); 0.98 (s, 6H). MS (이온 분무) 444 (M++1).
실시예 45
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-메탄온 비스플루오로아세테이트
A. 6-브로모니코틴산 하이드로클로라이드
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 8.0ml, 20mmol)을 질소하에 -100℃에서 THF (100ml)중의 2,5-디브로모피리딘(4.74g, 20mmol)의 교반액에 적가한다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 통해 (20분 동안) 무수 이산화탄소 가스를 버블링시키고, -20℃로 가온한다. 1N HCl(20ml)와 염수 (20ml)를 사용하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축, 건조시킨다. 6-브로모니코틴산 하이드로클로라이드를 담황색 분말(3.8g, 16mmol)로서 분리한다:
1H NMR [CDCl3+CD3OD] : δ 8.86 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H). MS (이온 분무) 202 및 204 (M++1).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-메탄온 비스플루오로아세테이트
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 6-브로모니코틴산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [CD3OD] : δ 8.48 (d, H); 7.89 (dd, 1H); 7.82 (d, H); 7.48-7.30(m, 4H); 4.90-4.81 (m, H); 4.15 (s, 2H); 3.84 (br d, H); 3.46-3.36 (m, H); 3.11-2.91 (m, 2H); 2.13-1.68 (m, 4H). MS (이온 분무) 374 및 376 (M++1).
실시예 46
6-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]메타노일}-2,3-디하이드로-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온
3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신에, 5-옥소-2,3-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복실산을 사용하여, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다:
1H NMR [CD3OD] : δ 7.97 (s, H); 7.44-7.29 (m, 4H); 4.76 (br d, H); 4.59-4.51 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.83 (br d, 1H); 3.69-3.57 (m, 2H); 3.41-3.21 (m, H); 3.02-2.85 (m, 2H); 2.05-1.67 (m, 4H). MS (이온 분무) : 371 (M++1).
실시예 47
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(3-클로로페닐)메타논 트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신 3-클로로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.57-7.43 (m, 3H); 7.40-7.22 (m, 5H); 4.70-7.22 (m, 5H); 4.70-4.56 (m, H); 4.01 (q, 2H); 3.64-3.56 (m, H); 3.23-3.10 (m, H); 2.91-2.79 (m, 2H); 1.92-1.52 (m, 4H). MS (이온 분무) 329 및 331 (M++1).
실시예 48
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(4-클로로페닐)메타논 트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신 4-클로로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.15 (br s, 3H, NH3 +); 7.53 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.40-7.23 (m, 4H); 4.64-4.56 (m, H); 4.02 (q, 2H); 3.72-3.58 (m, H); 3.24-3.10 (m, H); 2.95-2.89 (m, 2H); 1.90-1.50 (m, 4H). MS (이온 분무) 329 및 331 (M++1).
실시예 49
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-{3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트
A. 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산 메틸 에스테르
문헌에 기재된 방법에 따라 제조된 3-(2H-테트라졸-5-일)벤조산 메틸 에스테르(204mg, 1mmol)[참고: Tanaka et al, J. Med. Chem., 1998, 41(13), 2406] 및 2-클로로벤조일 클로라이드(175mg, 1mmol)을 실온에서 아니솔(10ml) 속에서 합하고, 아니솔(1ml) 중의 2,4,6-콜리딘(121mg, 1mmol)을 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 15분 동안 120℃에서 가열하고, 풍선에 의한 기체 방출[참고: 방출된 기체 용적은 수위 증가로 측정한다. 총 용적 = 22ml]. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 5 내지 40% 희석 구배의 에틸 아세테이트/헵탄를 사용하여 실리카에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 처리한다. 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산 메틸 에스테르를 무색 분말(229mg, 73%)로서 분리시킨다.
1H NMR [CDCl3] : δ 8.79 (s, H); 8.36 (d, H); 8.25 (d, H); 8.14 (d, H); 7.72-7.57 (m, 2H); 7.57-7.41 (m, 2H); 4.00 (s, 3H). MS (이온 분무) 315 및 317 (M++1).
B.1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-{3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트
1N 수산화나트륨(2ml, 2mmol)을 메탄올(5ml) 및 THF(2ml) 중의 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]벤조산 메틸 에스테르(113mg, 0.36mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 1N 염산으로 pH 7로 중화시킨다. 당해 용액을 진공하에 건조될 때까지 농축시키고, 고진공하에 밤새 정치시킨다. 조 물질을 정제하지 않고 바로 사용한다[MS(이온 스프레이): 301 및 303(M+1); LC/MS 순도 > 95%, 유일한 주요 불순물은 염화나트륨이다]. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(116mg, 0.36mmol)을, 질소하에, 디메틸포름아미드(2ml) 중의 조 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 및 디이소프로필에틸아민(150mg, 1.14mmol)의 실온 용액/현탁액에 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드(2ml) 중의 4-[3-(N,N-디-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘(78mg, 0.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(150mg, 1.14mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 건조될 때까지 농축시키고, 50:50 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카에서 건조 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 처리한다. 1-{4-[3-(N,N-디-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-피페리딘-1-일}-1-{3-[5-(2-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-메타논을 무색 오일로서 분리시키고, 이를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 0℃에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1ml)로 처리한다. 당해 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공하에 건조될 때까지 농축시킨다. 잔사를 20% 아세토니트릴/물[0.1% 트리플루오로아세트산 함유)에 용해시키고, 20 내지 60% 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산 함유)로 용출시키면서 제조용 역상 HPLC(C-18, 10㎛ 역상 컬럼)에 의해 정제한다. 당해 생성물 분획을 합하고, 진공하에 건조될 때까지 농축시킨다. 당해 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체(98mg, 83%)로서 분리한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.16 (br s, 3H, NH3 +) 중복된 8.22-8.16 (m, 2H) 및 8.13 (s, 1H); 7.79-7.72 (m, 3H); 7.69 (td, H); 7.62 (td, H); 7.41 (s, H); 7.39-7.27 (m, 3H); 4.64 (br d, H); 4.03 (q, 2H); 3.79-3.63 (m, H); 3.28-3.20 (m, H); 3.03-2.80 (m, 2H); 1.96-1.57 (m, 4H). MS (이온 분무) 473 및 475 (M++1).
실시예 50
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-[3-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐]-메타논 비스트리플루오로아세테이트
A. 3-(5-피리딘-3-일[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조산 메틸 에스테르
실시예 49A에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하되, 2-클로로벤조일 클로라이드, 2,4,6-콜리딘 2mmol 대신 니코티노일 클로라이드를 사용하고 100℃에서 가열하는 대신 110℃에서 가열한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 처리한다. 3-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조산 메틸 에스테르를 무색 분말(84mg,30%)로서 분리한다.
1H NMR [CDCl3] : δ 9.40 (s, H); 8.84-8.80 (m, H); 8.80-8.78 (m, H); 8.47 (dt, H); 8.38 (dt, H); 8.26 (dt, H); 7.67 (t, H); 7.52 (dd, H); 4.00 (s, 3H). MS (이온 분무) 282 (M++1).
B.1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-[3-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐]-메타논 비스트리플루오로아세테이트
실시예 49B에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 대신 3-(5-피리딘-3-일[1,3,4]옥사디아졸-2-일)벤조산 메틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.37 (br s, H); 8.86 (br s, H); 8.55 (d, H); 8.28-8.23 (m, H); 8.20 (s, H); 8.16 (br s, 3H, NH3 +); 7.79-7.65 (m, 3H); 7.41 (s, H); 7.39-7.26 (m, 3H); 4.63 (br d, H); 4.09-4.00 (m, 2H); 3.80-3.62 (m, H); 3.37-3.16 (m, H); 3.02-2.80 (m, 2H); 1.98-1.55 (m, 4H). MS (이온 분무) 441 (M++1).
실시예 51
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-에틸설파닐-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트
실시예 49B에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 대신 3-에틸설파닐-6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.16 (br s, 3H, NH3 +); 7.40-7.33 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 4H); 3.21-3.10 (m, 2H); 3.06 (q, 2H); 2.92-2.80 (m, H); 2.66 (s, 2H); 2.38 (s, 2H); 1.90-1.78 (m, 2H); 1.68-1.50 (m, 2H); 0.98 (s, 6H). MS (이온 분무) 458 (M++1).
실시예 52
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트
실시예 49B에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 대신 4-옥소-3-프로필설파닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.41-7.23 (m, 4H); 4.21 (br d, 2H); 4.08-3.99 (m, 2H); 3.39-2.99 (m, 4H); 2.94-2.71 (m, 3H); 2.54-2.49 (m, 2H); 2.02-1.90 (m, 2H); 1.90-1.70 (m, 4H); 1.70-1.51 (m, 2H); 1.03 (t, 3H). MS (이온 분무) : 443 (M++1).
실시예 53
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-이소프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트
실시예 49B에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 대신 3-이소프로필설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.43-7.23 (m, 4H); 4.30-4.16 (m, 2H); 4.09-3.98 (m, 2H); 3.53 (칠중선, H); 3.22-3.03 (m, 2H); 2.93-2.72 (m, 3H); 2.54-2.47 (m, 2H); 2.02-1.86 (m, 4H); 1.70-1.51 (m, 2H); 1.42 (d, 6H). MS (이온 분무) : 443 (M++1).
실시예 54
3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
실시예 49B에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 대신 3-시아노-6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 유리상 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.14 (br s, 3H, NH3 +); 7.41-7.33 (m, 2H); 7.32-7.26 (m, 2H); 4.30-3.90 (br m, 2H); 4.04-3.98 (m, 2H); 3.30-3.01 (m, 2H); 2.93-2.80 (m, H); 2.71 (s, 2H); 2.54 (s, 2H); 1.89-1.76 (m, 2H); 1.73-1.51 (m, 2H); 1.01 (s, 6H). MS (이온 분무) : 423 (M++1).
실시예 55
3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, 실시예 54에서의 3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카보니트릴 트리플루오로아세테이트를 합성하기 위해 수행한 반응으로부터의 부산물로서 분리한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.70 (s, H, OH); 8.11 (br s, 3H, NH3 +); 7.42-7.26 (m, 4H); 4.28-3.96 (br m, 2H); 4.03-3.99 (m, 2H); 3.27-3.06 (m, 2H); 2.96-2.85 (m, H); 2.70 (s, 2H); 2.63 (s, 2H); 1.93-1.72 (m, 2H); 1.69-1.52 (m, 2H); 1.01 (s, 6H). MS (이온 분무) : 442 (M++1).
실시예 56
3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을, 실시예 54에서의 3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카보니트릴 트리플루오로아세테이트를 합성하기 위해 수행한 반응으로부터의 부산물로서 분리한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.16 (br s, 3H, NH3 +); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.33-7.27 (m, 2H); 4.30-3.95 (br m, 2H); 4.06-4.00 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.25-3.04 (m, 2H); 2.94-2.80 (m, H); 2.71 (s, 2H); 2.51 (s, 2H); 1.90-1.78 (m, 2H); 1.71-1.51 (m, 2H); 1.00 (s, 6H). MS (이온 분무) : 456 (M++1).
실시예 57
1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-메타노일}-3-메톡시-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메톡시-6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.22 (br s, 3H, NH3 +), 7.54-7.27 (m, 4H); 4.29-4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). MS (이온 분무) : 427.3 (M++1).
실시예 58
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(4-피롤-1-일-페닐)-메타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신 4-(1H-피롤-1-일)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3OD] : δ 7.62-7.51 (m, 4H), 7.41-7.22 (m, 6H), 6.32-6.28(m, 2H), 4.85-4.66 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.15-2.86 (m, 2H), 2.11-1.62 (m, 4H). MS (이온 분무) : 360 (M++1).
실시예 59
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-벤조[b]티오펜-2-일-메타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메틸설파닐-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-카복실산 대신 벤조(b)-티오펜-2-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3OD] : δ 7.98-7.81 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.80-4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.28-3.05 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 2H). MS (이온 분무) : 351 (M++1).
실시예 60
(E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-3-(3-메톡시-페닐)-프로페논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-메톡시신남산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3OD] : δ 7.56 (d, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.01-2.75 (m, 2H), 2.08-1.83 (m, 2), 1.81-1.61 (m, 2H). MS (이온 분무) : 351 (M++1).
실시예 61
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(3-에톡시-티오펜-2-일)-메타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3-에톡시티오펜-2-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3OD] : δ 7.53 (d, 1H), 7.46-7.22 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 4.60-4.21 (br.m., 2H), 4.19 (q, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.18-2.98 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.0-1.86 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.37 (t, 3H). MS (이온 분무) : 345 (M++1).
실시예 62
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-2-인단-2-일-에타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 2-인다닐아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3OD] : δ 7.45-7.25 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 6H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 2H). MS (이온 분무) : 349 (M++1).
실시예 63
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(5-(3-클로로-페닐)피리딘-3-일]-메타논-디트리플루오로아세테이트
A. 5-(3-클로로페닐)-니코틴산
3구 플라스크에 5-브로모니코틴산(2g, 9.90mmol), 3-클로로페닐보론산(1.55g, 9.90mmol), 0.4M 탄산나트륨 수용액(37 ml, 14.8mmol) 및 아세토니트릴(37ml)을 채운다. 당해 용액을 진공하에 탈기시키고 테트라키스트리페닐포스핀 Pd(0)(0.57g, 0.495mmol)을 가하고, 반응물을 진소하에 밤새 환류시킨다. 당해 반응을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과물을 감압하에 부분적으로 증발시키고, 잔여 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수거하고 진공하에 건조시킨다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 9.15-9.05 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 2H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(3-클로로페닐)-피리딘-3-일]메타논-디트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 5-(3-클로로페닐)-니코틴산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (br.s., 3H, NH3 +), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 4.80-4.58 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.78-3.55 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.98-2.71 (m, 2H), 1.95-1.52 (m, 4H). MS (이온 분무) : 406 (M++1).
실시예 64
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-메타논-디트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, WO 0107436에서와 같이 제조된 5-클로로-벤조(b)티오펜-2-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.08 (br.s., 3H, NH3 +), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40-7.21 (m, 4H), 4.41 (br.s., 2H), 3.99 (q, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 2H). MS (이온 분무) : 385 (M++1).
실시예 65
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-디클로로-페닐)-에타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 3,4-디클로로페닐 아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.08 (br.s., 3H, NH3 +), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38-7.15 (m, 5H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.15-3.92 (m, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.85-2.55 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 2H). MS (이온 분무) : 376 (M++1).
실시예 66
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-에타논-디트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, WO 0107436에서와 같이 제조된 (5-클로로-피리딘-3-일옥시)-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.28-8.21 (m, 2H), 8.15 (br.s., 3H, NH3 +), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.20 (M, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.52-4.38 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.88-2.58 (m, 2H), 1.88-1.35 (m, 4H). MS (이온 분무) : 360 (M++1).
실시예 67
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-2-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-에타논-디트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, WO 0107436에서와 같이 제조된 (6-클로로-피리딘-2-일옥시)아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.10 (br.s., 3H, NH3 +), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.41-7.18 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.15-4.92 (m, 2H), 4.50-4.31 (m, 1H), 4.08-3.81 (m ,3H), 3.27-3.08 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.75-2.60 (m,1H), 1.90-1.58 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 2H). MS (이온 분무) : 360 (M++1).
실시예 68
(E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(5-클로로-티오펜-2-일)-프로페논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, WO 0107436에서와 같이 제조된 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-아크릴산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.08 (br.s., 3H, NH3 +), 7.56 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.41-4.21 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.28-3.05 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.65-1.35 (m, 2H). MS (이온 분무) : 361 (M++1).
실시예 69
(E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(4-클로로-티오펜-2-일)프로페논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, WO 0107436에서와 같이 제조된 3-(4-클로로티오펜-2-일)-아크릴산을 사용하여, 표제 화합물을무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.06 (br.s., 3H, NH3 +), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 2H). MS (이온 분무) : 361 (M++1).
실시예 70
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)메타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 문헌[JOC V62#6 1997p.1599]에서와 같이 제조된 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조(c)티오펜-1-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.13 (br.s., 3H, NH3 +), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.17-2.98 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 2H). MS (이온 분무) : 355 (M++1).
실시예 71
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-일)메타논-트리플루오로아세테이트
실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방식으로 공정을 수행하되, 2-클로로-3-메톡시-티오펜-4-카복실산을 사용하여, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.13 (br.s., 3H, NH3 +), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 2H). MS (이온 분무) : 365 (M++1).
실시예 72
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1H-인돌-3-일)-메탄온-트리플루오로아세테이트
인돌-3-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행시켜, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.13 (br.s., 3H, NH3 +), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.52-7.20 (m, 6H), 7.20-7.03 (m, 2H), 4.57-4.38 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H). MS (이온분무) : 334 (M++1).
실시예 73
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-1-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온-디트리플루오로아세테이트
A. 4-(3-시아노-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르
THF(20ml) 중의 3-브로모벤조니트릴(0.48g, 2.64mmol)의 용액을 -78℃에서 질소하에서 교반한다. 여기에, 헥산(1.38ml, 2.72mmol) 중의 2.0M nBuLi의 용액을 적가한다. 용액을 1.5시간 동안 -15℃로 가온한다. 용액을 -78℃로 재냉각시키고, THF(5ml) 중의 N-Boc-4-피페리돈(0.53g, 2.64mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 1/2 포화 염화암모늄 용액(30ml)를 사용하여 급냉시키고, 15분 동안 교반한다. THF를 증발 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3×50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 3:5:2 메틸렌 클로라이드:헵탄:에틸 아세테이트로 정제하여, 표제 화합물(0.30g)을 투명한 오일로서 수득한다.
1H NMR [(CDCl3] : δ 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.08-1.83 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
B. 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-페닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르
7N 암모니아/메탄올(25ml) 및 알루미나 상 5% 로듐(0.15g) 중의 4-(3-시아노-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르(0.30g, 0.99mmol)의 용액을 파르 장치(45psi)에서 밤새 수소화한다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH:톨루엔 1:1(2×30ml)와 함께 공비혼합하여, 4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르를 발포체로서 수득한다. 이 화합물은 다음 단계에 직접 사용된다.
4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르(0.30g, 0.99mmol), 메틸렌 클로라이드(10ml) 및 물(10ml)의 교반된 혼합물에 탄산칼륨(0.28g, 2.02mmol)에 이어, 벤질클로로포르메이트(0.34g, 2.02mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(3×30ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜, 황갈색 오일을 수득한다. 플래시 크로마토그래피 40% 에틸 아세테이트:헵탄으로 정제하여, 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-페닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(0.40g)를 수득한다.
1H NMR [(CDCl3] : 7.45-7.18 (m, 9H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (br.s., 1H, NH), 4.40 (d, 2H), 4.15-3.93 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
C. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-1-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온-디트리플루오로아세테이트
0℃에서 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-페닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-3급 부틸 에스테르(0.38g, 0.86mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)의 교반된 용액에 트릴플루오로아세트산(5ml)을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고 건고 증발시켜, [3-(4-(하이드록시-피페리딘-4-일)-벤질]-카밤산 벤질 에스테르를 수득하여 다음 단계에 직접 사용한다.
5-펜에틸-피리딘-3-카복실산(0.027g, 0.1mmol) 및 DMF(10ml)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민(0.014g, 0.11mmol)에 이어, TBTU(0.0353g, 0.11mmol)을 가한다. 이를 [3-(4-(하이드록시-피페리딘-4-일)-벤질]-카밤산 벤질 에스테르(0.045g, 0.1mmol), DMF(2ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.039g, 0.3mmol)의 용액을 가하기 전에 5분 동안 교반한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발 제거하고, 잔류하는 잔사를 에틸아세테이트(50ml)와 포화 중탄산나트륨(10ml)에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨(10ml)으로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)로 정제하여, (3-{4-하이드록시-1-[1-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄오일]-피페리딘-4-일}-벤질)-카밤산 벤질 에스테르(0.030g)를 투명한 오일로서 수득한다. 메탄올(10ml), 아세트산(1ml) 및 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 수소화한 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 조생성물을 수득하고, 이를 실시예 38에서와 같이 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무정형고체(9.1mg)로서 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.58-8.42 (m, 2H), 8.15 (br.s., 3H, NH3 +), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.60-3.10 (m, 3H), 3.05-2.86 (m, 4H), 2.06-1.80 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 1H). MS (이온 분무) : 416 (M++1).
실시예 74
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온-트리플루오로아세테이트
1-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행시켜, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CDCl3] : δ 8.63 (br.s., 3H, NH3 +), 7.60 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.01 (br.s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 1H), 1.85-1.45 (m, 4H). MS (이온 분무) : 348 (M++1).
실시예 75
1-(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄오일}-인돌-1-일)-에탄온-트리플루오로아세테이트
1-아세틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행시켜, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.39 (d, 1H), 8.21 (br.s., 3H, NH3 +), 8.13 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68-7.25 (m, 6H), 4.40 (br.s., 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H). MS (이온 분무) : 376 (M++1).
실시예 76
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온-트리플루오로아세테이트
5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행시켜, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.13 (br.s., 3H, NH3 +), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.23(m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 2H). MS (이온 분무) : 378 (M++1).
실시예 77
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
A. 4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘
또 다른 경로로서, 원-포트 가교 커플링 반응을 표제 화합물을 제조하는데 적용한다. 무수 DMF(60ml) 중의 3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-브로모벤젠(실시예 1A)(7.7g, 20mmol)의 용액을 칼륨 아세테이트(5.9g, 60mmol), 비스(피나콜레토)이붕소(5g, 20mmol) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로세노]-디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(0.49g, 0.60mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 4시간 동안 교반한 다음, 벤질 1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-피리딘-1-카복실레이트(실시예 1B)(9.2g, 조악함, 25mmol 미만)에 이어, 수성 Na2CO3(2M, 60ml)를 가한다. 혼합물을 80℃에서 질소하에 2시간 동안 추가로 가열한 다음, 농축시킨다. 정제(실시예 1B에 기술된 바와 같이) 후, 가교 커플링 생성물(2.2g)을 수득한다. 추가로 환원(실시예 1B에 기술된 바와 같이)하여, 표제 화합물을 수득한다.
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
2-요오도벤조트리플루오라이드를 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.80-7.30 (m, 12H), 4.81 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 463 (M++1).
실시예 78
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-메틸-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
2-요오도톨루엔을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.66-7.16 (m, 12H), 4.81 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.97 (m ,2H), 2.51 (s, 3H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 409 (M++1).
실시예 79
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-클로로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
1-클로로-4-요오도벤젠을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.68-7.28 (m, 12H), 4.82 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.87 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 429 및 431 (M++1).
실시예 80
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-클로로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
1-클로로-2-요오도벤젠을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.69-7.28 (m, 12H), 4.82 (br, 1H), 4.11 (s, 2H),3.87 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 429 및 431 (M++1).
실시예 81
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
1-플루오로-2-요오도벤젠을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.69-7.16 (m, 12H), 4.80 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 413 (M++1).
실시예 82
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
1-플루오로-2-요오도벤젠을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.67-7.10 (m, 12H), 4.80 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 413 (M++1).
실시예 83
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트
1-플루오로-4-요오도벤젠을 사용하는 것 이외에는, 실시예 5B에 기술되어 있는 커플링 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.64-7.10 (m, 12H), 4.80 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (br, 1H), 3.30 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 413 (M++1).
실시예 84
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기술되어 있는 환원 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.43-6.96 (m, 12H), 4.78 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.72 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.02-2.86 (m, 6H), 2.05-1.50 (br, 4H). MS (이온 분무) : 417 (M++1).
실시예 85
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기술되어 있는 환원 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.43-6.80 (m, 12H), 4.78 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.70 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.02-2.85 (m, 6H), 2.05-1.50 (br, 4H). MS (이온 분무) : 417 (M++1).
실시예 86
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기술되어 있는 환원 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.43-6.88 (m, 12H), 4.78 (br, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.00-2.85 (m, 6H), 2.05-1.50 (br, 4H). MS (이온 분무) : 417 (M++1).
실시예 87
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)에티닐]-페닐}-메탄온 트리플루오로아세테이트
(6-3급 부톡시카보닐아미노-피리딘-3-일)에티닐-피리딘-3-카복실산(실시예 7에 기술되어 있는 방법에 따라 제조됨)을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.10 (s,2H), 3.79 (br, 1H), 3.37 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.05-1.70 (br, 4H). MS (이온 분무) : 412 (M++1).
실시예 88
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-메탄온 트리-트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기술되어 있는 환원 방법 및 실시예 38에 기술되어 있는 탈보호 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 8.60 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 4.80 (br, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (br, 1H), 3.10-2.90 (m, 7H), 2.05-1.60 (br, 4H). MS (이온 분무) : 416 (M++1).
실시예 89
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
6-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.18 (m, 4H), 4.50 (br, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.12 (br, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.85 (b, 2H), 1.67 (m, 2H). MS (이온 분무) : 391 및 393 (M++1).
실시예 90
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-플루오로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
5-플루오로-티에노[3,2-b]티오펜-2-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.65 (s, 1H), 7.44-7.17 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.22 (br, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.97 (b, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (이온 분무) : 375 (M++1).
실시예 91
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
5-메틸-티에노[3,2-b]티오펜-2-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.60 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 4.63 (br, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.21 (br, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.96 (b, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (이온 분무) : 371 (M++1).
실시예 92
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트
5-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 38에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, 표제 화합물을 무정형 회백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.63 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 4.60 (br, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.12 (br, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.97 (b, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (이온 분무) : 391.
위에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조한다:
실시예 93
1-[4-[3-(1-아미노에틸)페닐]-피페리딘-1-일}-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온-디하이드로클로라이드
A. [1-(3-브로모페닐)에틸]-카밤산 3급 부틸 에스테르
3-브로모아세토페논 옥심(23.4mmol)을 실온에서 질소하에 빙초산(150ml) 중에서 교반하고, 아연 분진(94mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 여액을 건고 농축시킨다. 잔사를 물로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성을 탄산수소나트륨을 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 건고 농축시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드(30ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(36.9mmol)을 가한다. 이 용액에 DMF(10ml) 중의 디-3급 부틸디카보네이트(32.4mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 건고 농축시키기 전에 24시간 동안 정치시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 건고 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(3-브로모페닐)에틸]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화된다. MS(EI): 300 및 302(M++H).
B. 1-{4-[3-(1-아미노에틸)페닐]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온-디하이드로클로라이드
N-(3급 부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민 대신 [1-(3-브로모페닐)에틸]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 사용하는 것 이외에는, 실시예 17D에 기술되어 있는 방법과 유사한 방식으로 진행하여, [1-(3-{1-(3-펜에틸-페닐)-메탄오일]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-페닐)-에틸]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 제조한다. 이 물질을, 5-페닐에티닐피리딘-3-카복실산 대신에 [1-(3-{1-[1-(3-펜에틸-페닐)-메탄오일]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-페닐)-에틸]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 사용하는 것 이외에는, 실시예 2A에 기술되어 있는 바돠 동일한 조건하에 적용한다. 이 반응으로부터의 조생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤조니트릴 대신에 [1-(3-{1-[1-(3-펜에틸페닐)-메탄오일]-피페리딘-4-일}페닐)에틸]카밤산 3급 부틸 에스테르를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1D에 기술되어 있는 바와 동일한 조건하에 적용한다. 1-{4-[3-(1-아미노에틸)페닐]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드가 담황색 고체로서 단리된다. MS(EI): 414(M++H).
실시예 94
1-[4-(5-아미노메틸-3-하이드록시페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
A. 3-브로모-N,N-(비스-3급-부톡시카보닐)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)벤질아민
(3-브로모-5-메틸-페녹시)-3급-부틸디메틸실란(3.32mmol)[문헌(참조: J. E. Baldwin et al., Tetrahedron, 1991, 47(29), 5603)의 고정에 따라서 제조], N-브로모석신이미드(3.65mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.332mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 4시간 동안 조사한다. 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 조 물질을 10% 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제시켜 (3-브로모-5-브로모메틸-페녹시)-3급-부틸디메틸실란을 무색 오일로서 수득한다. 당해 물질을 (3-브로모-5-브로모메틸-페녹시)-3급-부틸디메틸실란을 3-브로모벤질브로마이드 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1A의 제1 부분에 기재한 조건으로 처리하여 3-브로모-N,N-(비스-3급-부톡시카보닐)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)벤질아민을 무색 오일로서 수득한다. MS(EI): 561 및 518(M++ H)
B. 1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
5-페닐에티닐피리딘-3-카복실산을 5-펜에틸피리딘-3-카복실산 대신에 사용하는 점 이외에는 실시예 17B에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 담황색 고체로서 제조한다. MS(EI): 415(M++ H)
C. 1-{4-[3-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-5-하이드록시페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-페닐에티닐피리딘-3-일)메탄온
3-브로모-N,N-(비스-3급-부톡시카보닐)-5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)벤질아민을 N-(3급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민 대신에 사용하고 1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)-4-피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 1-(5-페닐에틸피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 17D에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-{4-[3-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-5-하이드록시페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-페닐에티닐피리딘-3-일)메탄온을 담갈색 고체로서 제조한다. MS(EI): 610(M++ H). 예기치 않게도 당해 공정 동안에 3급-부틸-디메틸실릴 잔기가 제거되었다.
D. 1-[4-(5-아미노메틸-3-하이드록시페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
1-{4-[3-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-5-하이드록시페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-페닐에티닐피리딘-3-일)메탄온을 5-페닐에티닐피리딘-3-카복실산 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2A에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-{4-[3-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-5-하이드록시-페닐]피페리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온을 제조한다. 당해 반응으로부터의 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한후, 1-{4-[3-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-5-하이드록시-페닐]피페리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온을 3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤조니트릴 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에 기재한 바와 같은 조건으로 처리한다. 1-[4-(5-아미노메틸-3-하이드록시페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 분리한다. MS(EI): 416(M++ H)
실시예 95
1-[4-(5-아미노메틸-2-하이드록시페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
A. 4-벤질옥시-3-브로모벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르
3-브로모-4-플루오로벤조니트릴(3.00g, 15mmol), 벤질 알콜(1.71ml, 16.5mmol) 및 THF(40ml)를 합하고, 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.66g, 16.5mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 가열 환류시킨다. 수성 후처리하고 크로마토그래피(사이클로헥산:디클로로메탄, 3:1)로 정제시켜 4-벤질옥시-3-브로모벤조니트릴을 백색 고체(3.88g, 13.5mmol)로서 수득한다. THF(25ml) 속의 당해 물질의 일부분(2.64g, 9.16mmol)을 THF 속의 1M 보란 용액(18.3ml, 18.3mmol)으로 처리한다. 발열 반응이 진정된 후, 반응물을 질소 하에 2일 동안 환류시킨다. 과량의 보란을 메탄올을 가하여 파괴시키고, 4-벤질옥시-3-브로모벤질아민을염산염(1.58g, 4.8mmol)으로서 침전시킨다. 당해 물질을 디클로로메탄(30ml) 속에서 현탁시키고, 트리에틸 아민(1.68ml, 12.02mmol)과 디-3급-부틸 디카보네이트(1.26g, 5.77mmol)로 연속적으로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 교반하고, 수성 후처리하고 크로마토그래피(에틸 아세테이트:사이클로헥산, 3:7)로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.69g, 4.3mmol)로서 수득한다. MS(EI) 394(M+)
B. 4-벤질옥시-3-{1-[1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)메탄오일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 17B에서 제조한 1-(5-페닐에틸피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.628g, 1.5mmol), 4-벤질옥시-3-브로모벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르(0.62g, 1.58mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.074g, 0.08mmol), 탄산칼륨(0.622g, 4.5mmol) 및 DMF(15ml)를 질소 하에 3시간 동안 80℃로 가열한다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 수성 후처리한 후, 유기 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 회색 발포체(0.45g, 0.75mmol)를 수득한다.
C. 3-하이드록시-2-{1-[1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)메탄오일]-피페리딘-4-일}-벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르
4-벤질옥시-3-{1-[1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)메탄오일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르(0.34g, 0.56mmol)를 수소 가스및 10% P/C로 가수소분해하여 표제 화합물을 백색 발포체(0.27g, 0.52mmol)로서 수득한다. MS(EI): 515(M+)
D. 1-[4-(5-아미노메틸-2-하이드록시페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
3-하이드록시-2-{1-[1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)메탄오일]-피페리딘-4-일}-벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르(0.09g, 0.175mmol)를 실시예 5C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물(0.053g, 0.11mmol)로 전환시킨다. MS(EI): 416(M++ H)
실시예 96
1-[4-(5-아미노메틸-2-벤질옥시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
4-벤질옥시-3-{1-[1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)메탄오일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}-벤질 카밤산 3급-부틸 에스테르(0.11g, 0.184mmol)를 실시예 5C에 기재된 공정에 의해 표제 화합물(0.080g, 0.15mmol)로 전환시킨다. MS(EI): 504(M++ H)
실시예 97
1-[4-(3-아미노메틸페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4-페닐에틸-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드
A. 4-페닐에티닐벤조산
4-페닐에티닐벤즈알데히드(1.01g, 4.85mmol)를 물(15ml) 속의 산화은(0.56g, 2.43mmol)과 수산화나트륨(0.97g, 24.3mmol)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 90℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 산성화한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 농축시킨다. 생성된 고체를 에테르와 0.1M 수산화나트륨 용액으로 분배시킨다. 수성 층을 산성화하고, 침전된 표제 화합물(0.55g, 2.5mmol)을 수집한다. M.P. 224-225℃; MS(EI): 222(M+)
B. 1-[4-(3-아미노메틸페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4-페닐에틸-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드
4-페닐에티닐벤조산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)-3-[1-(4-페닐에티닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민을 제조한다. 이어서, 실시예 9에 기재한 방법을 순서대로 수행함으로써 표제 화합물을 제조한다. MS(EI): 399(M++ H)
실시예 98
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 하이드로클로라이드
2-요오도페놀을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 6a에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조한 N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)-3-{1-[3-(2-하이드록시페닐)에티닐-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 10에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 제조한다. MS(EI): 415(M + H)
실시예 99
1-[4-(5-아미노메틸-2-하이드록시메틸페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸피리딘-3-일)-메탄온
A. 아세트산 4-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-브로모벤질 에스테르
2-브로모-4-(브로모메틸)벤질브로마이드(2.91mmol)[문헌(참조: Bridger et al., J.Med. Chem. 1995, 38(2), 366)의 공정에 따라서 제조]를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(공유 속의 60%, 2.91mmol)을 실온에서 아르곤 하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 조 잔류물을 사이클로헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 3-브로모-4-브로모메틸-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)벤질아민을 백색 고체로서 분리한다. 3-브로모-4-브로모메틸-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)벤질아민(1.88mmol)을 아세토니트릴(15ml)에 용해시키고, 여기에 칼륨 아세테이트(3.7mmol)와 18-크라운-6(0.095mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로건조시키고, 농축 건조시킨다. 디에틸 에테르:사이클로헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 아세트산 4-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-브로모벤질 에스테르를 무색 고체로서 분리한다. MS(EI): 458 및 460(M++ H)
B. 1-{4-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-아세톡시메틸페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온
아세트산 4-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-브로모벤질 에스테르를 N-(3급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 17D에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-{4-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-아세톡시메틸페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온을 제조한다. MS(EI): 670(M++ H)
C. 1-[4-(5-아미노메틸-2-하이드록시메틸페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온
1-{4-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-아세톡시메틸페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온(0.3mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.1mmol)을 가하면서 0℃에서 냉각시킨다. 실온에서 16시간 동안 방치하고, 농축 건조시켜, 조 잔류물을 다음 단계에 직접 사용한다. 1-{4-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-2-하이드록시메틸페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일}-1-(5-펜에틸피리딘-3-일)메탄온을 3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤조니트릴 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-[4-(5-아미노메틸-2-하이드록시메틸페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온을 담황색 고체로서 제조한다. MS(EI): 428(M++ H)
실시예 100
1-[4-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
A. 2-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-4-브로모-티오펜
브로모-티오펜-2-카브알데히드를 환원시킨 후, 알콜을 브롬화하여 간단히 제조한 4-브로모-2-브로모메틸-티오펜을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1A에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
B. 1-[4-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드
2-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-4-브로모-티오펜을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 93에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 제조한다. MS(EI): 406(M + H)
실시예 101
[4-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 트리하이드로클로라이드
A. 3-브로모-5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸피리딘
3-브로모-5-하이드록시메틸피리딘(16.1mmol)[문헌(참조: Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(9), 2446)의 과정에 따라서 제조]과 피리딘(32.3mmol)을 아세토니트릴(32ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 디브로모트리페닐포스포란(20.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 스토퍼드 플라스크(stoppered flask) 속에서 4시간 동안 방치하여 실온으로 가온시킨다. 조 반응 생성물을 디에틸 에테르:사이클로헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 직접 칼럼 크로마토그래피하여 정제시킨다. 3-브로모-5-브로모메틸피리딘을 담갈색 고체로서 분리한다. 3-브로모-5-브로모메틸피리딘(7.7mmol)과 디-3급-부틸이미노디카복실레이트(10mmol)를 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 속의 60%, 10mmol)을 실온에서 아르곤 하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시킨다. 조 잔류물을 사이클로헥산:디에틸 에테르(2:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 3-브로모-5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸피리딘을 담황색 고체로서 분리한다. MS(EI): 387 및 389(M++ H)
B. [4-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 트리하이드로클로라이드
3-브로모-5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸피리딘을 N-(3-급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로벤질아민 대신에 사용하고 1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 1-(5-페닐에틸피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 17D에 기재한 방법과 유사한 방법으로 처리하여 1-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일]-1-(5-페닐에티닐피리딘-3-일)메탄온을 제조한다. 당해 물질을 1-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4']-비피리디닐-1'-일]-1-(5-페닐에티닐피리딘-3-일)메탄온을 5-페닐에티닐피리딘-3-카복실산 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2A에서 기재한 바와 같은 조건으로 처리한다. 당해 반응으로부터의 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, {4-[5-(N,N-비스-3급-부톡시카보닐)아미노메틸피리딘-3-일]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온을 3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤조니트릴 대신에 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에서 기재한 바와 같은 조건으로 처리한다. [4-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 트리하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 분리한다. MS(EI): 401(M++ H)
실시예 102
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-메타논-트리플루오로아세테이트
A. 1-에틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
플라스크에 무수 THF(25㎖) 중의 1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(2g, 11.41mmol)와 요오도에탄(4.4g, 28.5mmol)을 충전한다. 이들 혼합물을 수욕에서 교반하여, 광유 중의 수소화나트륨(0.68g, 17.12mmol)의 60% 분산액을 5분에 걸쳐 소량씩 가한다. 반응물을 48시간 동안 교반하고, 물을 주의해서 첨가하여 급냉한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 섬광 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 1-에틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(1.8g)를 수득한다.
1H NMR [CDCl3] : δ 8.22-8.15 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.52 (t, 3H).
B. 1-에틸-1H-인돌-3-카복실산
1-에틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(1.8g, 8.8mmol)의 용액을 THF:MeOH(40㎖)의 1:1 혼합물 속에서 교반하여, 이에 2N NaOH(20㎖)를 가한다. 이들 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 일부 증발시켜 THF, MeOH를 제거하고, 나머짐 물질을 물(20㎖)로 희석시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2로되도록 산성화시킨다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하며, 이를 후속 단계에 직접 사용한다.
C. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-메타논-트리플루오로아세테이트
1-에틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 38에 기재된 방법과 유사한 방법으로 가공함으로써, 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR [CD3OD] : δ 7.75-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 3H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.49 (t, 3H). MS (이온 분무) : 362 (M++1).
A. 4-하이드록시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
0℃에서 THF(70㎖)와 물(35㎖) 중의 에틸 4-피페리돈-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(5g, 24.05mmol)의 용액에 트리에틸아민(8.7㎖, 62.5mmol)을 가한 다음 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(7.79g, 31.27mmol)를 가한다. 이들 반응 혼합물을 교반하여 실온으로 가온시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100㎖)를 가한다 . 수성 상을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 유기 상을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 용매를 진공에서 제거한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제, 에틸 아세테이트:펜탄 = 1:5)로 정제하여 4-하이드록시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르를 무색 오일(7.26g, 94%)로서 수득한다. MS (EI) 305 (M+).
B. 4-트리플루오로메탄설포닐-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
4-하이드록시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르(15.94g, 52.5mmol)를 질소하에 무수 THF(150㎖)에 용해시키고, 캐뉼라를 통해 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M, 68㎖, 68mmol)를 가하는 동안 -78℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF(230㎖) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(22.42g, 62.8mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가한다. 이 온도에서 10분 동안 반응 혼합물을 교반한 다음 0℃로 가온시켜 2시간 동안 교반한다. 48시간 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시켜 DCM으로 추출하고 건조(MgSO4)시켜 진공에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제; 에틸 아세테이트:펜탄 = 4:1)로 정제하여 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르를 무색 오일(18.59g, 81%)을 수득한다. 이 물질은 정치시 암적색 물질로분해되므로 어두운 곳에 0℃에서 질소하에 보관한다. MS (EI) 437 (M+).
C. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
4-트리플루오로메탄설포닐옥시-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르(200mg, 0.458mmol)를 무수 디옥산(6㎖)에 용해시킨 다음 이를 질소하에 캐뉼라를 통해 칼륨 아세테이트(135mg, 1.374mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(8mg, 0.014mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세노]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물(10mg, 0.014mmol) 및 비스-핀나콜레이토 디보란(116mg, 0.458mmol)의 혼합물에 적가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 DCM과 물 사이에 분배한다. 수성 상을 DCM로 추출하고, 유기 상을 합하여 건조(MgSO4)시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피(용출제; 펜탄:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르를 무색 오일(94mg, 50%)로서 수득한다. MS (EI) 415 (M+).
D.4-{3-[(N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
DMF(120㎖) 중의 3-[N,N-비스(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]브로모벤젠 (3.51g, 9.1mmol)[실시예 1A의 방법으로 제조함]과 4-(4,4,5,5-테트라메틸=1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르(3.6g, 8.67mmol)를 질소하에 캐뉼라를 통해 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세노]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착물(425mg, 0.52mmol)과 탄산칼륨(3.59g, 26mmol)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음 건조될 때까지 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배한다. 수성 상은 DCM으로 추출하고, 유기 상은 합하여 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 조 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제; 펜탄:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 4-{3-[N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르를 무색 오일(2.27g, 44%)로서 수득한다. MS (EI) 594 (E+).
E. (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
고체상 이산화탄소(1g)를 IMS(20㎖) 중의 4-{3-[N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1,3-디카복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르(2.07g, 3.48mmol)의 용액에 가한다. 탄소상 10% 팔라듐(200mg)을 가하여 이들 반응 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 탄소상 팔라듐을 셀리트를 통해 여과제거하여 (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 담회색/갈색 오일(1.35g, 84%)로서 수득하며, 이는 후속 반응에 사용하기가 충분할 정도로 순수하다. MS (EI) 462 (M+).
F. (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
4-{3-[(N,N-비스(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘 대신에 (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(N,N-비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2B에 기재된 방법과 유사한 방법으로 가공함으로써, (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 무색 광택성 고체(414mg, 0.62mmol)로서 수득한다. MS (EI) 671 (M+).
G. (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드
N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤질아민 대신에 (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-{3-[(비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1D에 기재된 방법과 유사한 방법으로 가공함으로써, (3S,4S) 및 (3R,4R) 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드의 1:1 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (EI) 471 (M+).
실시예 104
(3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)피페리딘
-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드
A. (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-{3-[(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
수소화나트륨(10mg, 광유 중의 60%, 0.25mmol)을 에탄올(㎖)에 가하여 거품이 이도록 한 다음 침강시켜 (3S,4S) 및 (3R,4R)-4-{3-[비스-3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(100mg)의 1:1 혼합물을 실온에서 가한다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배한다. 수성 상은 DCM으로 추출하고, 유기 상은 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 조 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제; DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-{3-[(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 담황색 광택성 고체(43mg, 51%)로서 수득한다. MS (EI) 571 (E+).
B. (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드
N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)-3-[1-(5-페닐에티닐피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일]벤질아민 대신에 (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-{3-[(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-1-(5-펜에틸피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 가공함으로써, (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드의 1:1 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (EI) 471 (M+).
실시예 105
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
A. 5-3급 부톡시카보닐아미노-니코틴산
에탄올(650㎖) 중의 디에틸 3,5-피리딘디카복실산[문헌(참조; J. C. Speelman and R. M. Kellogg, J. Org. Chem., 1990, 55(2), pages 647-653, 64.19g, 0.248mol)의 방법에 따라 제조함]의 용액에 KOH 펠렛(14.56g, 0.260mol)을 가한다. 이들 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 세정한 다음 물에 용해시킨다. 수용액을 에테르로 추출한 다음 pH 3으로 되도록 산성화시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 피리딘-3,5-디카복실산 모노메틸 에스테르(33.70g)를 수득한다. 이 물질의 일부(10.00g, 51.3mmol)를 무수 3급 부탄올(300㎖)에 용해시킨 다음 트리에틸아민(7.85㎖, 56.4mmol)와 디메틸 포스포릴 아지드(11.5㎖, 53.4mmol)로 순서대로 처리한다. 상기 혼합물을 90분 동안 환류시킨 다음 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 층을 분리하여, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조하여 농축시킨다. 펜탄과 에틸 아세테이트(3:1, v/v)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 5-3급 부톡시카보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르(4.97g)를 수득한다. 이러한 에스테르를 메탄올(45㎖)에 용해시켜 1N NaOH(54㎖, 54mmol)로 처리한다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 생성되는 슬러리가 pH 3에 도달할 때까지, 잔류물을 1N HCl로 처리한다. 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세척하고 건조시켜 5-3급 부톡시카보닐아미노-니코틴산(4.21g)을 수득한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 13.39 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 1.50 (s, 9H);13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 166.2, 152.7, 143.4, 143.2, 136.2, 126.3, 124.9, 80.0, 27.9; MS (ESI) m/z 239 (M+H).
B. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}카밤산 3급 부틸 에스테르
디메틸포름아미드(5.0㎖) 중의 4-{3-[N,N-비스(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘(0.1545g, 0.3956mmol, 실시예 1B), 5-3급 부톡시카보닐아미노-니코틴산(0.0966g, 0.4055mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(0.0290g, 0.2131mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.1500g, 0.7824mmol)의 0℃ 용액에 피리딘(0.065㎖, 0.8037mmol)을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 불활성 대기하에서 실온으로 가온한다. 주위 온도에서 16시간 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 포화 염화암모늄(2×15㎖), 포화 중탄산나트륨(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 메틸렌 클로라이드(1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급 부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}카밤산 3급 부틸 에스테르를 무색 오일(0.1812g)로서 수득한다. TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트, Rf=0.20.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.21-7.36 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 4.81-4.93 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.81-3.93 (br m, 1H), 3.11-3.28 (br m, 1H), 2.70-2.96 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (s, 18H), 1.40-2.02 (부분적으로 불명확한 m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.5, 152.6, 152.5, 144.8, 141.3, 141.0,138.9, 135.7, 131.8, 128.5, 125.6, 125.3, 125.2, 124.1, 82.4, 81.0, 77.2, 49.3, 42.5, 28.1, 27.8; MS (CI) m/z 611 (M+H).
C. (4-브로모-2-플루오로-벤질)-{5-[-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스테르(0.0745g, 0.1220mmol)에 수소화나트륨(광유 중의 61% 현탁액, 0.0216g, 0.5499mmol)을 가한다. 불활성 대기하에 교반하면서 3분에 걸쳐 탈양자화시킨다. 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드(0.1559g, 0.5819mmol)를 음이온에 가한다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 물(5.0mL)로 켄칭시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 유기상을 염수(2 ×10mL)로 세척하며 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며 무수 상태가 되도록 건조시킨다. 먼저, 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/헥산(1:1:2, v/v/v)으로, 이어서 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드(1:1, v/v)를 사용하여 실리카 겔 상에서 용출시킴으로써 정제하여 (4-브로모-2-플루오로-벤질)-{5-[-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일(0.0917g)로서 수득한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.59.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.47-8.51 (m, 2H) 7.61 (br s, 1H), 7.07-7.32 (m, 7H), 4.89 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.77-4.92 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.68-3.83 (br m, 1H), 3.09-3.24 (br m, 1H, 2.70-2.97 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 1.30-2.04 (부분적으로 불명확한 m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.0, 160.4 (d, 250.8), 154.0, 152.7, 148.5, 144.9, 139.0, 138.7, 132.2, 131.9, 130.7, 129.7, 127.9 (d, 3.4), 125.8, 125.7, 125.3 , 123.8 (d, 14.5), 121.8 (d, 9.7), 119.3 (d, 24.8), 82.5, 82.2, 49.5, 46.9, 42.6, 32.8 (br), 28.4, 282., 28.0;19F NMR (282MHz, CDCl3) δ -114.9; MS (CI) m/z 797 (M+H).
D. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
(4-브로모-2-플루오로-벤질)-{5-[-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르(0.0806g, 0.1010mmol)를 1,4-디옥산(2.0mL, 8.0mmol) 중의 4M HCl로 처리하고 주위 온도에서 교반한다. 25분 후에 반응 혼합물을 이소프로필 알콜(0.5mL)로 희석시키고 추가로 2.5시간 동안 교반을 계속한다. 반응 용액을 격렬히 교반하면서 에테르(40mL)에 적하하여 백색 침전물을 수득하며, 이를 여과에 의해 수집하고 신선한 에테르(3.0mL)로 세척하며 건조시켜 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-2-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드(0.0563g)을 수득한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 8.39 (br s, 2H), 8.16 (d, J=2.7hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.16-7.70 (m, 8H), 4.49-4.64 (br m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05-4.30 (m, 1H), 4.00 (AB q, J=5.7Hz, 2H), 3.01-3.25 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 1H), 1.45-1.75 (br m, 3H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6) δ -114.1; MS (ESI) m/z 497 (M+H).
실시예 106
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-벤질아미노-피리딘-3-일)메타논 트리하이드로클로라이드
A. 벤질-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 벤질-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 황색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.48.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.52 (d, J=2.2Hz, 1H0, 8.46 (d, J=1.2Hz,1H), 7.56 (s, 1H), 7.04-7.38 (m, 9H), 4.89 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.75-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.63-3.88 (br m, 1H), 3.00-3.19 (br m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 1.37-2.04 (m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.0, 154.1, 152.6, 148.4, 144.8, 144.5, 138.9, 137.5, 132.0, 131.5, 128.6, 128.5, 127.5, 127.2, 125.7, 125.5, 125.2, 82.4, 81.6, 53.4, 49.4, 42.5, 33.8, 28.3, 28.1, 27.9; MS (CI) m/z 701 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-벤질아미노-피리딘-3-일)메타논 트리하이드로클로라이드
벤질-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]페닐}-피페리딘-1-일)메타노일]-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-벤질아미노-피리딘-3-일)메타논 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300Mhz, DMSO-d6) : δ 8.45 (br s, 2H), 8.13 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18-7.45 (m, 8H), 4.50-4.63 (br m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 3.99 (AB q, J=5.5Hz, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 2.70-2.95 (m,2 H), 1.75-1.90 (br m, 1H), 1.50-1.70 (br m, 3H); MS (ESI) m/z 401 (M+H).
실시예 107
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}메타논 트리하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.42.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=187.5Hz, 1H), 7.58-7.83 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.21-7.29 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 7.16 (d, J=7.7Hz, 1H) 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.48-3.62 (br m, 1H), 2.59-3.03 (m, 3H), 1.45 (s, 27H), 1.27-1.95 (m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.9, 154.3, 152.6, 148.6, 144.8, 144.7, 138.9, 138.8, 134.9, 133.3, 132.8, 132.2, 131.6, 128.6, 127.7, 126.3, 126.2, 126.0, 125.8, 125.5, 125.3, 125.2,82.4, 81.8, 53.6, 49.4, 42.5, 33.2, 28.4, 28.2, 28.0; MS (CI) m/z 752 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}메타논 트리하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}메타논 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.97 (m, 4H), 5.58-7.77 (m, 1H), 7.25-7.57 (m, 6H), 7.22 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50-4.68 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.10-4.35 (m, 1H), 4.00 (AB q, J=5.7Hz, 2H), 2.91-3.12 (m, 1H), 2.66-2.90 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 1H), 1.36-1.69 (m, 3H); MS (ESI) m/z 451 (M+H).
실시예 108
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
A. (4-브로모벤질)-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 (4-브로모벤질)-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.41.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.45-8.51 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.30 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96-7.17 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.75-4.87 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.65-3.80 (br m, 1H), 3.05-3.23 (br m, 1H), 2.69-2.91 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (s, 9H), 1.30-2.00 (m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 154.0, 152.5, 148.4, 144.7, 138.9, 138.7, 136.5, 132.1, 131.8, 131.7, 131.5, 129.0, 128.6, 125.7, 125.5, 125.2, 121.4, 82.4, 81.9, 52.8, 49.3, 42.5, 33.5, 28.3, 28.1, 27.9; MS (CI) m/z 781 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-벤질아미노)-피리딘-3-일}메타논 트리하이드로클로라이드
(4-브로모벤질)-{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)메타노일}-피리딘-3-일}-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-브로모-벤질아미노)-피리딘-3-일}메타논 트리하이드로클로라이드를 크림색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (br s, 2H), 8.11 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.15-7.67 (m, 5H), 4.49-4.64 (br m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.01 (AB q, J=5.7Hz, 2H), 3.00-3.20 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 1.72-1.88 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 479 (M+H).
실시예 109
3-[(5-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]메타노일}-피리딘-3-일아미노)-메틸]벤조니트릴 트리하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(3-시아노-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 α-브로모-m-톨루니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(3-시아노-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 황색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.44.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46-8.52 (m, 2H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.24-7.31 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.79-4.92 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.70-3.85 (br m, 1H), 3.10-3.28 (br m, 1H), 2.71-2.99 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 1.30-2.05 (부분적으로 불명확한 m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.7, 153.8, 152.5, 148.1, 145.2, 144.7, 139.2, 138.9, 138.7, 132.1, 131.9, 131.5, 131.2, 130.6, 129.6, 128.6, 125.6, 125.5, 125.2, 118.3, 112.9, 82.4, 80.6, 52.8, 49.3, 42.4, 33.5, 28.3, 28.0, 27.9; MS (CI) m/z 727 (M+H).
B. 3-[(5-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-피리딘-3-일아미노)-메틸]-벤조니트릴 트리하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(3-시아노-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 3-[(5-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-피리딘-3-일아미노)-메틸]-벤조니트릴 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br s, 2H), 8.13 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.91 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.20-7.7.41 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.40-4.62 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.00 (AB q, J=5.7Hz, 2H), 2.90-3.20 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 2H), 1.75-1.90 (br m, 1H), 1.45-1.70 (br m, 3H); MS (ESI) m/z 426 (M+H).
실시예 110
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.48.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 4H), 6.97 (td, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 4.96 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.75-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.70-3.85 (br m, 1H), 3.05-3.25 (br m, 1H), 2.70-2.90 (m, J=21.45, sHz, 18H), 1.44(s, 9H), 13.0-2.05 (m, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.9, 161.8 (d, 250.1), 153.8, 152.6, 148.1, 144.7, 144.6, 138.9, 138.6, 133.6 (d, 9.7), 13.19, 131.7, 130.8 (d, 3.4), 129.8 (d, 7.6), 128.6, 125.7, 125.6, 125.2, 117.0 (d, 24.9), 114.3 (d, 21.4), 82.4, 84.1, 50.3, 49.4, 42.5, 33.8, 28.3, 28.1, 27.9;19F NMR (282MHz, CDCl3) δ -112.0; MS (CI) m/z 754 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br s, 2H), 8.15 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.12-7.55 (m, 8H), 4.50-4.65 (br m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.12-4.24 (br m, 1H), 4.00(AB q, J=5.8Hz, 2H), 3.05-3.20 (br m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 1.72-1.90 (br m, 1H), 1.48-1.73 (br m, 3H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6) δ -112.6; MS (ESI) m/z 453 (M+H).
실시예 111
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.48.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.45-8.53 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 5H), 4.88 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.75-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.70-.384 (br m, 1H), 3.08-3.24 (br m, 1H, 2.70-2.93 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 1.35-2.05 (m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.9, 154.0, 152.6, 148.3, 144.7, 144.6, 138.9, 138.8, 136.3, 132.2, 131.9,128.7, 128.6, 125.7, 125.6, 125.2, 121.2, 120.1 (q, 252), 82.4, 82.0, 52.7, 49.4, 42.5, 32.3, 28.3, 28.1, 27.9;19F NMR (282MHz, CDCl3) δ -57.4; MS (CI) m/z 786 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피리딘-3-일]-메타논 트리하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br s, 2H), 8.12 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.20-7.75 (m, 9H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.00 (AB q, J=5.9Hz, 2H), 3.05-3.25 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.50-1.70 (br m, 3H);19F NMR (282MHz, DMSO-d6) δ -56.3; MS (ESI) m/z 485 (M+H).
실시예 112
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 15:58-이소프로필 알콜: 메틸렌 클로라이드, Rf=0.54.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46-8.56 (m, 4H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.22-7.31 (부분적으로 불명확한 m, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.75-4.99 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.69-3.83 (br m, 1H), 3.05-3.25 (br m, 1H), 2.70-2.96 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 1.20-2.03 (m, 4H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 154.0, 152.6, 14.1, 149.0, 148.6, 144.9, 144.7, 138.9, 138.7, 135.1, 133.1, 132.4, 131.9, 128.7, 125.7, 125.6, 125.3, 123.6, 82.5, 82.2, 51.2, 49.4, 42.6, 33.9, 28.4, 28.2, 28.0; MS (CI) m/z 702 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-3-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르(0.0250g, 0.0356mmol)을 이소프로판올(1.0mL, 8.0mmol) 중의 5-6M HCl로 처리하고 주위 온도에서 교반한다. 90분 후에 반응 혼합물을 메틸 알콜(0.5mL)로 희석시키고 추가로 75분 동안 교반을 계속한다. 반응 용액을 격렬히 교반하면서 에테르(40mL)에 적하하여 백색 침전물을 수득하며, 이를 여과에 의해 수집하고 신선한 에테르(3.0mL)로 세척하며 건조시켜 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드(0.0160g)을 수득한다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.95 (m, 2H), 8.390 (s, 2H), 8.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97-8.25 (m, 2H), 7.65-7.85 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.20-7.38 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.43-4.61 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.00 (AB q, J=5.8Hz, 2H), 3.05-3.25 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 2.72-2.95 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.47-1.77 (m, 3H); MS (CI) m/z 402 (M+H).
실시예 113
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드
A. {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 {5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 무색 오일로서 제조한다: TLC, 50:50-메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트, Rf=0.09.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.7Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59-7.72 (m, 1H), 7.22-7.31 (부분적으로 불명확한 m, 2H), 7.00-7.20 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.72-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 3.74-3.89 (br m, 1H), 3.04-3.25 (br m, 1H), 2.69-2.94 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H), 1.23-2.03 (부분적으로 불명확한 m, 4H), MS (CI) m/z 702 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드
{5-[1-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-일)-메타노일]-피리딘-3-일}-피리딘-2-일메틸-카밤산 디메틸-에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 112B에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 402 (M + H).
다음 화합물들을 실시예 105 및 실시예 112에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 114
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{5-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-피리딘-3-일}-메타논 테트라하이드로클로라이드
실시예 115
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-벤질아미노-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐) -페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
5-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산 대신에 3-(Boc-아미노)벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105B에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 4.77-4.90 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81-3.96 (br m, 1H), 3.05-3.20 (br m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 18H), 1.35-1.85 (부분적으로 불명확한 m, 4H); MS (CI) m/z 610 (M+H).
B. 벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 벤질 브로마이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.03-7.34 (m, 13H), 4.84 (br s, 2H), 4.78-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.69-3.85 (br m, 1H), 2.90-3.10 (br m, 1H), 2.65-2.88 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.95 (부분적으로 불명확한 m, 4H); MS (CI) m/z 700 (M+H).
C. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-벤질아미노-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-벤질아미노-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 400 (M + H).
실시예 116
1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐 )-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 650 (M + H).
B. 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 450 (M + H).
실시예 117
3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴 디하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐) -페닐]-(3-시아노-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 α-브로모-m-톨루니트릴을 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-(3-시아노-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 제조한다.
MS (CI) m/z 725 (M + H).
B. 3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸] -벤조니트릴 디하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-(3-시아노-벤질)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 425 (M + H).
실시예 118
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-브로모-벤질아미노)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드
A. (4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 (4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 투명 오일로서 제조한다.
MS (CI) m/z 778 (M + H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[(3-(4-브로모-벤질아미노)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드
(4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[(3-(4-브로모-벤질아미노)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제조한다. MS (ESI) m/z 480 (M + H).
실시예 119
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐) -페닐]-피리딘-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H, 7.08-7.24 (m, 5H), 4.97 (s, 2H), 4.70-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.75-3.95 (br m, 1H), 2.65-3.20 (br m, 3H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.39 (s, 9H). MS (ESI) : m/z 701 (M+H).
B. 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-2-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드를 황색 고체로서 제조한다.
MS (ESI) m/z 480 (M + H).
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.69 (d, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.19 (tr, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (tr, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.14 (tr, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.40-4.70 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.70-3.95 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 2.90-3.15 (br m, 1H),2.65-2.90 (br m, 2H), 1.35-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) m/z 401 (M+H).
실시예 120
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐) -페닐]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 크림색 오일로서 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49 (br s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.07-7.24 (m, 8H), 4.70-4.95 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.65-3.90 (br m, 1H), 2.65-3.15 (br m, 3H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 701 (M+H).
B. 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-3-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 수행하여 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 제조한다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.81 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.34 (m, 4H), 7.86 (tr, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H), 7.14 (tr, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.40-4.70 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.70-3.90 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 2.90-3.15 (br m, 1H), 2.65-2.90 (br m, 2H), 1.35-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) m/z 401 (M+H).
실시예 121
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 트리하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모--2-플루오로벤질 브로마이드 대신 4-피콜릴 클로하이드 하이드로클로하이드를 사용하고 [3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 105C에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 크림색 오일로서 [3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.55 (br d, 2H), 7.33 (q, 2H), 7.06-7.26 (m, 8H), 4.70-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.70-3.90 (br, 1H), 2.68-3.15 (br m, 3H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 701 (M+H).
B. 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온 트리하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-피리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 105D에 기술된 방법과 유사한 방법으로 크림색 고체로서 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-페닐}-메탄온 트리하이드로클로라이드를 제조한다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.76 (br s, 2H), 8.33 (br s, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.13 (tr, 1H), 6.65-.700 (br, 1H), 6.56-6.64 (m, 3H), 4.40-4.70 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.70-3.90 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 2.90-3.15 (br m, 1H), 2.65-2.90 (brm, 2H), 1.35-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) : m/z 401 (M+H).
실시예 122
3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트
A. 4-옥소-피페리딘-1-카복실산(트리메틸실릴)에틸 에스테르
아세토니트릴(300ml) 중의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(13.55g, 88mmol) 및 2-트리메틸실릴에틸-p-니트로페닐카보네이트(25.00g, 88mmol)의 용액을 트리에틸아민(50ml, 359mmol) 및 디메틸-아미노피리딘(10.78g, 88mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 용액을 냉각하고 오일로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고, 모든 황색이 유기 물질로부터 제거될때까지 1M 염산으로 2회 및 1M 수산화나트륨으로 2회 세척한다. 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 4-옥소-피페리딘-1-카복실산(트리메틸실릴)에틸 에스테르(19.35g)를 수득한다.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.24 (2H, t), 3.78 (4H, t), 2.45 (4H, t), 1.05 (2H, t), 0.05 (9H, s). MS (EI) 284 (M+CH3CN).
B. 4-(3-시아노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(150ml) 중의 리튬 헥사메틸디실라지드(60mmol)의용액을 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산(트리메틸실릴)에틸 에스테르(13.30g, 55mmol)의 용액으로 적가 처리한다. -65 내지 -70℃에서 내부 온도를 유지시키면서 20분에 걸쳐 가한다. 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 무수 테트라하이드로푸란(75ml) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(19.65g, 55mmol)의 용액으로 처리한다. 용액을 0℃로 가온하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척한 당음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 황색 오일로서 2-(트리메틸실릴)에틸 1,2,3,6-테트라하이드로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-피리딘-1-카복실레이트(22.1g)를 수득한다. 실리카 겔 또는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피는 물질을 분해시키므로 물질을 조악한 상태로 사용한다. 이러한 물질 부분(20.65g, 55mmol)을 아세토니트릴(300ml)에 용해시키고, 용액을 3-시아노보론산(8.90g, 60mmol), 2M 탄산나트륨(82.5ml, 165mmol) 및 염화리튬(6.98g, 165mmol)으로 처리한다. 비-균질 혼합물을 격렬하게 교반하고 질소로 5분 동안 플러싱한 다음, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)(3.10g, 3mmol)으로 플러싱한다. 혼합물을 90분 동안 가열 환류(90℃ 오일 욕)시키고, 냉가한 다음, 여과한다. 적색 여액을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄(3 로트 100ml) 및 2M 탄산나트륨(200ml) 사이에 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트, 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물(1:5:1, v/v)로 용출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 4-(3-시아노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸에스테르(10.46g)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 7.40-7.65 (m, 4H), 6.10 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.12 (t, 2H), 0.05 (s, 9H).
C. 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 하이드로클로라이드
4-(3-시아노-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(10.40g, 32mmol)을 에탄올(250ml)에 용해시키고, 농축 염산(3ml, 35mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(50중량%, 5.0g)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 50psi에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축한다. 수득된 오일상 고체를 에테르/펜탄으로 연마하여 백색 고체로서 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.10g)을 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 300MHz] : δ 8.38 (br s, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 4.10 (t, 4H), 3.98 (s, 2h), 2.63-3.00 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.94 (t, 2H), 0.02 (s, 9H). LC-MS (ES) 335 (M++H), 93% TIC.
D. (3-피페리딘-4-일-벤질)카바메이트 왕 수지
p-니트로페닐 카보네이트 왕 수지(11.00g, 15mmol) 및 무수 디메틸포름아미드(100ml)을 펩타이드 합성 용기에 넣고, 수지를 15분 동안 팽윤시킨다. 50ml 디메틸폴름아미드, 디메틸아미노피리딘(0.72, 6mmol) 및 디이소프로필에틸-아민 중의 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.50g, 21mmol)로 처리한다. 펩타이드 용기를 실온에서 24시간 동안 진탕시키고, 디메틸포름아미드(x5), 메탄올(x2), 디메틸포름아미드(x2), 메탄올(x2), 디클로로메탄(x3), 메탄올(x2), 디클로로메탄(x2) 및 메탄올(x3)로 철저히 세척한 다음 건조시킨다. 수지를 테트라하이드로푸란으로 처리하여 수지를 팽윤시키고, 배출한다. 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(75ml, 테트라하이드로푸란 중의 1M)를 가하고, 수지를 18시간 동안 진탕시킨다. 수지를 배출하고, 테트라하이드로푸란(x5), 메탄올(x3), 디클로로메탄(x3), 메탄올(x3), 디클로로메탄(x3) 및 메탄올(x3)로 세척한 다음, 건조시켜 (3-피페리딘-4-일-벤질)카바메이트 왕 수지(12.30g)을 수득한다.
E. 3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리풀루오로아세테이트
디메틸포름아미드(3ml) 및 5-페닐에티닐-푸란 2 카복실산(80mg, 0.38mmol)에 현탁된 (3-피페리딘-4-일-벤질)카바메이트 왕 수지(60mg, 0.075mmol), 디이소프로필카보디이미드(48mg, 0.38mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(50mg, 0.38mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고, 디메틸포름아미드(x5), 메탄올(x5), 디클로로메탄(x5) 및 메탄올(x5)로 세척한다. 수지를 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:1, v/v, 4ml)로 45분 동안 처리하고, 여과한다. 여액을 농축하여 담황색 오일로서 3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리풀루오로아세테이트(30mg)을 황색 오일로 수득한다. LC-MS(ES) 385 (M++ H)100% TIC.
실시예 112에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 표 5에 나타낸 다음 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조한다:
실시예 36에 기재된 방법과 동일한 방식으로 가공하지만, 3,4-디클로로벤조산 TFP 수지 대신 적합한 카복실산으로 유도된 TFP 수지를 사용함으로서, 다음 표 6에 나타낸 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
실시예 344
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온 하이드로클로라이드
A. {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메탄온
5-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산 대신 3-브로모벤조산을 사용하여 실시예 105B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 무색 오일로서 {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메탄온을 제조한다.
MS (CI) m/z 573(M+H).
B. {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온
1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-4-(피나콜라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 대신 4-비페닐보론산을 사용하고, N-(3급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로-벤질아민 대신 {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메탄온을 사용하여 실시예 17D에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 황색 오일로서 {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온을 제조한다. MS (CI) m/z 647 (M+H).
C. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온 하이드로클로라이드
{4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온을 사용하여 실시예 105D에 기술된 방법과 유사한 방법으로 크림색 고체로서 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]터페닐-3-일-메탄온 하이드로클로라이드를 제조한다. MS (CI) m/z 447 (M+H).
실시예 345
3-[1-(6-클로로퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 디-하이드로클로라이드
A. 에틸 6-클로로퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 4,6-디클로로퀴놀린-3-카복실레이트{문헌[참조: C. C. Price and R. M. Roberts J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1964); C. J. Ohnmacht, Jr. J. Med. Chem. 14, 17 (1971)]에 기술된 바와 같이 제조}(2.0g, 7.4mmol)을 약 0℃에서 메톡시에탄올 15ml 중의 수소화붕소나트륨(1.2g, 31mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 표준 수성 처리(묽은 HCl, 포화 NaHCO3)한 후, 유기 층을 건조(NaSO4)하고, 잔사로 농축시킨다. 잔사를 공기 산화(약 14일)에 노출시키고, 비등 헵탄으로 반복 추출한다. 헵탄을 진공하에 제거하여 베이지색 고체로서 에틸 6-클로로퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
1H NMR [(CDCl3), 300MHz] : δ 9.38 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.39 (t, 3H). MS (EI) : 236 (M++H).
B. 6-클로로퀴놀린-3-카복실산
에틸 6-클로로퀴놀린-3-카복실레이트(0.19g, 0.81mmol)을 디옥산(10ml) 및 10% 수성 수산화나트륨(10ml)로 3시간 동안 환류하에 처리하여 비누화시킨다. 디옥산을 진공하에 제거하고, 잔류 수용액을 HCl로 산성화한다. 침전 생성물을 수집하고, 물로 세척하여 회백색 고체로서 6-클로로퀴놀린-3-카복실산(0.14g, 0.67mmol)을 분리한다.
1H NMR [(CD3OD), 300MHz] : δ 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.87 (d, 1H).
C. N,N-비스(3급-부톡시카보닐)-3-[1-(6-클로로퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]벤질아민
5-페닐에티닐-피리딘-3-카복실산 대신 6-클로로퀴놀린-3-카복실산을 사용하여 실시예 1C에 기술된 방법과 유사한 방법으로 조악한 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(25 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR [(CDCl3), 300MHz] : δ 8.98 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.08-7.31 (m, 4H), 4.93 (br m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (br m, 1H), 3.27 (br m, 1H), 3.95 (br m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.6-2.1 (br m, 4H), 1.47 (s, 18H).
D. 3-[1-(6-클로로퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민
N,N-비스(3급-부톡시카보닐)-3-[1-(6-클로로퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]벤질아민(0.055g, 0.095mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 15% 트리플루오로아세튼산의 용액으로 처리한다. 반응물을 2.5시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에테르로 연마하여 무정형 고체로서 표제 화합물(0.033g, 0.087mmol)을 수득한다.
1H NMR [(CD3)2SO, 500MHz] : δ 8.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.23-7.40 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.75 (br m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (br m, 1H), 3.30 (br m, 1H), 2.80-3.00(br m, 2H), 1.90 (br m, 1H), 1.6-1.8 (br m, 3H). MS (EI) 380 (M++H).
실시예 346
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-벤질아미노-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드
A. [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
5-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산 대신 3-(Boc-아미노)벤조산을 사용하여 실시예 105B에 기술된 방법과 유사한 방법으로 백색 고체로서 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40-7.50 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 4.75-4.90 (br m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.80-3.96 (br m, 1H), 3.00-3.25 (br m, 1H), 2.68-2.95 (m, 2H), 1.40-2.05 (부분적으로 불명확한 br m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 18H); MS (CI) m/z 610 (M+H).
B. 벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 105C에 기술된 방법과 유사한 방법으로 백색 고체로서 벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 제조한다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.03-734 (m, 1H), 4.75-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.69-3.85 (br m, 1H), 2.90-3.10 (br m, 1H), 2.65-2.90 (m, 2H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H). MS (CI) : m/z 700 (M+H).
C. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-벤질아미노-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드
제조된 벤질-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-벤질아미노-페닐)-메탄논 디하이드로클로라이드를 제조하였다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.26 (br s, 3H), 7.20-7.55 (m, 9H), 7.11 (tr, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.40-4.70 (br m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.90-3.15 (br m, 1H), 2.65-2.90 (br m, 2H), 1.35-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) : m/z 400 (M+H).
실시예 347
1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
A.[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 2-(브로모메틸)타프탈렌을 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.61-7.80 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 3H), 6.99-7.34 (m, 8H), 5.00 (br s, 2H), 4.70-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.55-3.75 (br m, 1H), 2.70-2.95 (br m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 1.40-1.95 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) : m/z 650 (M+H).
B.1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-나프탈렌-2-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 1-{4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드를 제조하였다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.22 (br s, 3H), 7.81-7.88 (m, 4H), 7.11-7.54 (m, 8H), 6.69 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.45-4.65 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.60-3.80 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 2.85-3.05 (br m, 1H), 2.65-2.85 (br m, 2H), 1.30-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) : m/z 450 (M+H).
실시예 348
3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴 디하이드로클로라이드
A.[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-(3-시아노-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 α-브로모-m-톨루니트릴을 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-(3-시아노-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.06-7.55 (m, 12H), 4.70-4.90 (부분적으로 불명확한 m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.70-3.90 (br m, 1H), 2.95-3.20 (br m, 1H), 2.65-2.95 (br m, 2H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H). MS (CI) : m/z 725 (M+H).
B. 3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸]-벤조니드릴 디하이드로클로라이드
[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐]-(3-시아노-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 3-[(3-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-페닐아미노)-메틸]-벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 제조하였다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.18 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.49 (tr, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.08 (tr, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.40-4.70 (br m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.50-3.70 (부분적으로불명확한 m, 1H), 2.85-3.10 (br m, 1H), 2.65-2.85 (br m, 2H), 1.30-1.90 (br m, 4H). MS (ESI) : m/z 425 (M+H).
실시예 349
1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-브로모-벤질아미노)-페틸]-메타논 디하이드로클로라이드
A.(4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 대신에 4-브로모벤질 브로마이드를 사용하고, [3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105C에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 청정 오일로서 (4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.41 (d, 2H), 7.06-7.38 (m, 8H), 7.10 (d, 2H), 4.70-4.90 (부분적으로 불명확한 br m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25-4.45 (br m, 1H), 3.70-3.85 (br m, 1H), 2.90-3.15 (br m, 1H), 2.65-2.90 (br m, 2H), 1.40-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.41 (s, 9H). MS (CI) : m/z 778 (M+H).
B. 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-브로모-벤질아미노)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드
(4-브로모-벤질)-[3-(4-{3-[N,N-비스-(3급-부톡시카보닐)아미노-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 백색 고체로서 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-브로모-벤질아미노)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드를 제조하였다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.28 (br s, 3H), 7.25-7.66 (m, 8H), 7.11 (tr, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.45-4.70 (br m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.90-3.15 (br m, 1H), 2.65-2.90 (br m, 2H), 1.30-1.95 (br m, 4H). MS (ESI) : m/z 480 (M+H).
실시예 350
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]테르페닐-3-일-메타논 하이드로클로라이드
A. {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메타논
5-3급-부톡시카보닐아미노-니코틴산 대신에 3-브로모벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105B에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 무색 오일로서{4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메타논을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 4.75-4.92 (br m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.75-3.90 (br m, 1H), 3.00-3.25 (br m, 1H), 2.70-3.00 (br m, 2H), 1.50-2.00 (부분적으로 불명확한 m, 4H), 1.45 (s, 18H). MS (CI) : m/z 573 (M+H).
B. {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4',1"]테르페닐-3-일-메타논
1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-4-(피나코라토보로닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 대신에 4-비페닐보론산를 사용하고, N-(3급-부톡시카보닐)-3-브로모-4-플루오로-벤질아민 대신에 {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-(3-브로모-페닐)-메타논을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 황색 오일로서 {4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4'1"]테르페닐-3-일-메타논을 제조하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 7.61-7.71 (m, 8H), 7.34-7.53 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.80-5.00 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85-4.05 (br m, 1H), 3.00-3.25 (br m, 1H), 2.70-3.00 (br m, 2H), 1.50-2.05 (m, 4H), 1.44 (s, 18H). MS (CI) :m/z 647 (M+H).
C. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]테르페닐-3-일-메타논 하이드로클로라이드
{4-[3-N,N-디-(3급-부톡시카보닐)아미노메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-[1,1';4',1"]테르페닐-3-일-메타논을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 105D에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 크림색의 고체로서 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1,1';4',1"]테르페닐-3-일-메타논 하이드로클로라이드를 제조하였다.
1H NMR [300MHz, (CD3)2SO] : δ 8.24 (br s, 3H), 7.73-7.84 (m, 8H), 7.29-7.61 (m, 9H), 4.55-4.80 (br m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65-3.85 (br m, 1H), 2.75-3.05 (br m, 2H), 1.50-2.00 (br m, 4H). MS (CI) : m/z 447 (M+H).
실시예 351
4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산(3,4-디클로로-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트
3,4-디클로로페닐 이소시아네이트(60㎎, 0.319mmol)을 실온에서 DCM(5㎖)중 4-[3-(N,N-디-3급-부톡시카보닐아미노페닐)페닐]피페리딘(100㎎, 0.256mmol)의 교반 용액에 가하였다. 16시간 후, 반응을 물(5㎖)를 사용하여 급냉하고 분리하고, DCM(5㎖)을 사용하여 수성 상을 추출하였다. 혼합된 유기물들을 나트륨 설페이트무수물 상에 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 50:50의 디클로로메탄:에틸아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 건조 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정화시켰다. 4-[3-(N,N-디-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-피페리딘-1-카복실산 (3,4-디클로로-페닐)-아미드를, 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(3㎖)로 처리하여 무색 오일로서 분리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 20% 아세토니트릴/물[0.1% 트리플루오로아세트산 함유](9㎖)에 용해시키고, 10% 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1%트리플루오로아세트산 함유)로 용리된 예비 역상 HPLC(C-18, 10μ 역상 칼럼)하여 정화시켰다. 생성물 분획을 혼합하고, 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 수성 잔여물을 냉각시키고, 동결건조하여 비결정질 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR [(CD3)2SO] : δ 8.82 (s, H, NH); 7.88 (s, H); 7.84 (br s, 3H, NH3 +); 7.46 (s, H); 7.37-7.22 (m, 5H); 4.24 (br d, 2H); 3.99 (s, 2H); 2.89 (br t, 2H); 2.83-2.70 (m, H); 1.82-1.71 (m, 2H); 1.60-1.44 (m, 2H). MS (이온 분무) 378 및 380 (M++1).
실시예 352
4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2,3-디메톡시벤질아드-트리플루오로아세테이트
(3-피페리딘-4-일-벤질) 카르바메이트 왕(Wang) 수지(실시예 122D)(60μmol)를 디클로로메탄(2㎖)에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민(0.66mmol)을 가한 다음, 포스겐(톨루엔 중 20% 용액의 0.6mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을, 수지를 톨루엔(x8)으로 세정하기 전에 5분 동안 쉐이킹(shaking) 하였다. 수지를 DMF(2㎖) 중에 현탁시키고, 여기에 DMF(1.5㎖)중 2,3-디메톡시벤질아민(0.6mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 DMF(x3)으로 수지를 세정하기 전에 5분 동안 쉐이킹하였다. 이어서, 수지를 디클로로메탄(2㎖)에 현탁시키고, TFA(0.5㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 쉐이킹한 다음, 수지를 여과제거하고 여액을 건조될 때까지 농축시켜 표제 화합물(48μmol)을 엷은 황색 고체로서 제조하였다. MS(EI)383(M+)
실시예 351 및 352에 기재된 방법과 유사한 방법을 실시하여, 표 7에 설명된 하기 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제조하였다.
시험관내 시험 과정
본 발명의 배경 부분에서 언급한 바와 같이, 트립타제의 모든 작용이 이의 촉매적 활동에 의존하기 때문에, 이의 촉매적 활동을 억제하는 화합물은 트립타제의 작용을 잠재적으로 억제한다. 이러한 촉매적 활동의 억제는 생체내 효소 검정 및 세포 검정에 의해 측정될 수 있다.
트립타제 억제 활동은 이스트 세포에 나타낸 분리된 사람 폐 트립타제 또는재조합된 사람 β 트립타제를 사용하여 확인된다. 필수적인 동등한 결과는 분리된 고유 효소 또는 발현된 효소를 사용하여 수득된다. 검정 과정은 기질로서의 L-피로글루타밀-L-프롤릴-L-아르기닌-p-니트로아닐리드[S2366: 쿼드라테크(Quadratech)]를 사용하여 96 웰 마이크로플레이트[코스타(Costar) 3590]를 사용한다[참조: McEuen et al., Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340]. 검정은 0.5mM 기질(2 x Km)을 사용하여 실온에서 수행되며 마이크로플레이트는 405nm 파장에서 마이크로플레이트 판독기[베크만 바이오멕 플레이트 판독기(Beckman Biomek Plate reader)]로 해독한다. 본 발명의 특별한 화합물에 대한 억제 상수(Ki)는 표 8에 기재한다. 이는 다음에 기재한 과정을 사용하여 측정한다.
트립타제 일차 스크린을 위한 물질 및 방법(색소원성 검정)
검정 완충액
50mN 트리스(pH 8.2), 100mM NaCl, 0.05% Tween 20, 50ug/㎖ 헤파린.
기질
S2366(2.5mM의 원액).
효소
정제된 재조합 β 트립타제 원액 310ug/㎖.
프로토콜(단일점 측정)
· 각각의 웰에 희석된 기질(검정 완축액 중의 최종 농도 500uM)을 60ul 가한다.
· 최종 농도 20uM, 용적 20ul의 2배의 화합물을 가한다.
· 용적 20ul 속에서 최종 농도 50ng/㎖에서 효소를 가한다.
· 각각의 웰에 대한 전체 용적은 100ul이다.
· 간단히 진탕시켜 30분 동안 암실 속에서 실온에서 혼합 및 배양한다.
· 405nM에서 흡수도를 판독한다.
각각의 플레이트는 다음과 같이 제어한다-
총계: 기질 60ul, 완충액 20ul(DMSO의 0.2% 최종 농도를 사용함), 효소 20ul
비특이적: 기질 60ul, 완충액 40ul(0.2% DMSO를 사용함)
총계: 기질 60ul, 완충액 20ul(DMSO 없음), 효소 20ul
비특이적: 기질 60ul, 완충액 40ul(DMSO 없음).
프로토콜(IC 50 및 Ki 측정)
프로토콜은 당해 화합물을 다음의 최종 농도의 2배로 가하는 것을 제외하고는 위에서와 동일하다: 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10um(모든 희석은 수동으로 수행됨). 모든 검정, 즉 단일점 또는 IC50측정을 위해, 표준 화합물을 사용하여 비교용으로 IC50을 유도한다. IC50값으로부터, Ki는 다음 수학식 1을 사용하여 계산할 수 있다.
당해 과정을 사용하여, 본 발명의 특별한 화합물을 위한 트립타제에 대한 Ki 값은 다음 표 8에 기재한다:
실시예 명칭 티립타제 Ki(nM)
13 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-티오펜-2-일)-메탄온 하이드로클로라이드 50
15 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-페녹시메틸-1-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드) 1,070
18 [4-(5-아미노메틸-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드 69
19 [4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-[3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐]-메탄온 하이드로클로라이드 180
35 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴 93
36 [4-(3-아미노에틸페닐)피페리딘-1-일]-(3,4-디클로로페닐)메탄온 트리플루오로아세테이트 31
48 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(4-클로로페닐)메타논 트리플루오로아세테이트 390
49 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-{3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트 390
70 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)메타논-트리플루오로아세테이트 290
83 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트 870
92 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트 190
97 [4-(3-아미노메틸페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4-페닐에틸-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 450
98 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 하이드로클로라이드 180
100 [4-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드 490
실시예 명칭 티립타제Ki(nM)
13 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-티오펜-2-일)-메탄온 하이드로클로라이드 50
15 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(3-페녹시메틸-1-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드) 1,070
18 [4-(5-아미노메틸-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-(5-펜에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디-하이드로클로라이드 69
35 4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-펜에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴 93
48 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-(4-클로로페닐)메타논 트리플루오로아세테이트 390
49 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)피페리딘-1-일]-1-{3-[5-(2-클로로페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트 390
70 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)메타논-트리플루오로아세테이트 290
83 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(4-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트 870
92 1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트 190
97 [4-(3-아미노메틸페닐)-피페리딘-1-일]-1-(4-페닐에틸-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 450
98 [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 하이드로클로라이드 180
100 [4-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-피페리딘-1-일]-(5-페닐에틸-피리딘-3-일)-메탄온 디하이드로클로라이드 490
당해 데이타는 본 발명의 화합물이 트립타제 억제 활동을 나타낸다는 사실을 보여주고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 광범위한 트립타제 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 적용할 수 있음은 물론이며, 환자의 그러한 질환의 치료방법에 적용할 수 있다.
본 발명의 범주는 당해 명세서에 기재된 특정 양태로 제한되지 않는다. 또한, 당해 기술 분야의 숙련가들은 위에서 언급한 발명의 상세한 설명 및 첨부된 수치로부터 본 명세서에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형을 명백히 이해할 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 특허청구 범위의 범주내에 속하는 것으로 간주된다.
각종 공보가 당해 명세서에 인용되었으며, 이들의 명세서 전문이 참조 문헌으로 인용되었다.

Claims (72)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 프로드럭, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Ar은 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    그룹은 아릴에서그룹에 대해 β 위치에 존재하고,
    은 단일결합 또는 이중결합이고,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 결합된 헤테로사이클로알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6(여기서, m은 0 또는 정수 1 또는 2이고, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고,
    R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 그룹 -NY1Y2는 사이클릭 아민을 형성할 수 있다), 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고,
    R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7[여기서, Z1은 O, S(O)m(여기서, m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 NR8(여기서, R8은 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R7은 하이드록시, 알콕시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬(여기서,m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2이다], 또는 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬(여기서, m, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이며,
    n은 0 또는 정수 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및/또는 R2가 수소이며, R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3에서 아릴이 페닐 또는 나프틸을 포함하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R3에서 아릴이 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 치환체가 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴옥시에 의해 치환된 알킬, 아로일에 의해 치환된 알킬, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐 및 아릴알킬옥시로이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 헤테로아릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐 또는 인돌릴을 포함하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로아릴이 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 치환체가 알킬, 아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴옥시에 의해 치환된 알킬, 아로일에 의해 치환된 알킬, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴, 아릴알케닐 또는 아릴알킬옥시를 포함하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 치환체 중의 아릴이 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4가 수소 또는 시아노 그룹을 포함하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,이 단일결합인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Ar이 페닐 그룹을 포함하고, R1=R2가 수소이고, R3이 아릴, 나프틸 또는 헤테로아릴을 포함하고, R4가 수소 또는 시아노 그룹을 포함하고, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하고,가 단일결합을 나타내며, n이 2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R3의 아릴 또는 나프틸이 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴옥시에 의해 치환된 알킬, 아로일에 의해 치환된 알킬, 아릴옥시에 의해 치환된 알킬, 아로일에 의해 치환된 알킬, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐 또는 아릴알킬옥시를 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R3의 헤테로아릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐 또는 인돌릴을 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 헤테로아릴의 치환체가 아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴옥시에 의해 치환된 알킬, 아로일에 의해 치환된 알킬, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴, 아릴알케닐 또는 아릴알킬옥시를 포함하는 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 잔기 중의 아릴이 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 추가로 치환되는 화합물.
  21. 화학식 Ia의 화합물, 당해 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 당해 화합물의 프로드럭, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및, 이러한 화합물, N-옥사이드 및 프로드럭의 용매화물.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 결합된 헤테로사이클로알킬 또는, 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고,
    R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2또는, 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이며,
    R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7또는, 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, R3이 페닐 또는 나프틸을 포함하는 아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 아릴이 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 포함하는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된 화합물.
  25. 제21항에 있어서, R3이 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 또는 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]을 포함하는 화합물.
  26. 제21항에 있어서, R3이 피리딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐 또는 인돌릴을 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 헤테로아릴이, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 포함하는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3이 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 또는 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]을 포함하는 화합물.
  30. 제21항에 있어서, R4가 수소 또는 시아노를 포함하는 화합물.
  31. 제21항에 있어서, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R5가 메틸 또는 플루오로를 포함하는 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R5가 CH2NH2그룹에 대하여 파라 위치로 화학식 Ia의 페닐 환에 결합되어 있는 화합물.
  34. 제21항에 있어서, R3이 페닐; 나프틸; 피리딜, 퀴놀리닐, 티에틸, 푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴; 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 나프틸; 또는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 티에틸, 푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된다)으로부터 선택된다]이고, R4가 수소 또는 시아노를 포함하며, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R3이 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 또는 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]을 포함하고, R4가 수소 또는 시아노를 포함하고, R5가 메틸 또는 플루오로를 포함하고 CH2NH2그룹에 대하여 파라 위치로 화학식 Ib의 페닐 환에 결합되어 있는 화합물.
  36. 화학식 Ib의 화합물, 당해 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 당해 화합물의 프로드럭, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및, 이러한 화합물, N-옥사이드 및 프로드럭의 용매화물.
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ib에서,
    R3은 아릴, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 탄소 결합된 헤테로사이클로알킬 또는, 하이드록시, 알콕시, 알킬옥시카보닐아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R6, -OR6, -S(O)mR6및 -C(=O)-R6으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의 치환된 알킬이고,
    R4는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, -C(=O)-NY1Y2또는, 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 하이드록시, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이고,
    R5는 수소, 아실, 알콕시, 알킬옥시카보닐, 아릴, 카복시, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, -C(=O)-NY1Y2, -NY1Y2, -Z1-C2-6알킬렌-R7또는, 알콕시, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 우레이도, -C(=O)-NY1Y2, -SO2-NY1Y2, -S(O)m-알킬 또는 -NY1Y2에 의해 임의 치환된 알킬이다.
  37. 제36항에 있어서, R3이 페닐 또는 나프틸을 포함하는 아릴인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 아릴이 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 포함하는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된 화합물.
  40. 제36항에 있어서, R3이 피리딜, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐 또는 인돌릴을 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제41항에 있어서, 헤테로아릴이, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 포함하는 치환체 하나 이상에 의해 치환된 화합물.
  42. 제42항에 있어서, 치환체 중의 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된 화합물.
  43. 제36항에 있어서, R3이 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 또는 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]을 포함하는 화합물.
  44. 제36항에 있어서, R4가 수소 또는 시아노를 포함하는 화합물.
  45. 제36항에 있어서, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R5가 메틸 또는 플루오로를 포함하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서, R5가 CH2NH2그룹에 대하여 파라 위치로 화학식 Ib의 페닐 환에 결합되어 있는 화합물.
  48. 제36항에 있어서, R3이 페닐; 나프틸; 피리딜, 퀴놀리닐, 티에틸, 푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴; 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐; 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 나프틸; 또는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 티에틸, 푸라닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로 원자, 아릴에 의해 치환된 알킬 및 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬로 이루어진 그룹(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 추가로 치환된다)으로부터 선택된다]이고, R4가 수소 또는 시아노를 포함하며, R5가 수소, 저급 알킬 또는 할로를 포함하는 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R3이 페닐C1-3알킬피리딜[예를 들면, 5-페닐에틸-피리드-3-일], 페닐C1-3알킬티에닐[예를 들면, 5-페닐에틸-티엔-2-일] 또는 인돌릴[예를 들면, 인돌-6-일]을 포함하고, R4가 수소 또는 시아노를 포함하고, R5가 메틸 또는 플루오로를 포함하고 CH2NH2그룹에 대하여 파라 위치로 화학식 Ib의 페닐 환에 결합되어 있는 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-[1-(3-페닐에틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민,
    3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민,
    3-[1-(5-페닐에틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-[1-(인돌-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴[4-(3-아미노메틸페닐)피리딘-1-일]-(3,4-디클로로페닐)메탄온,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-에틸설파닐-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-이소프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-벤조[b]티오펜-2-일-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-1-(5-페네틸-피리딘-3-일)-메탄온 디플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-플루오로-페닐에틸닐)-페닐]-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-메탄온 트리-트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트,
    (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드,
    3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트,
    4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산(3,4-디클로로-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄온,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄온,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-메탄온,
    (E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-니트로-페닐)-프로펜온,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-5-요오도-페닐)-메탄온 및
    (E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-페닐-프로펜온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제1항의 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서,
    3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-[1-(3-페닐에틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-{1-[3-(4-하이드록시페닐)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민,
    3-{1-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)에틸-벤조일]-피페리딘-4-일}-벤질아민,
    3-[1-(5-페닐에틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-플루오로-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-메틸-3-[1-(5-페닐에틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    3-[1-(인돌-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민,
    4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-카보니트릴 [4-(3-아미노메틸페닐)피페리딘-1-일]-(3,4-디클로로페닐)메타논,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-메틸설파닐-6,7-디하이드로-벤조[c]티오펜-1-일)-메타논 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-에틸설파닐-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-{1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타노일}-3-이소프로필설파닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[c]티오펜-4-온 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-벤조[b]티오펜-2-일-메타논-트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-1-(5-페네틸-피리딘-3-일)-메타논-디트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메타논-트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-[3-(2-플루오로-페닐에티닐)-페닐]-메타논 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-페닐}-메타논 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-{3-[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-페닐}-메타논 트리-트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(6-클로로-티에노[3,2-b]티오펜-2-일)-메타논 트리플루오로아세테이트,
    (3R,4S) 및 (3S,4R)-4-(3-아미노메틸-페닐)-1-(5-페네틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드,
    3-[1-(5-페닐에티닐-푸란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질아민 트리플루오로아세테이트,
    4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산(3,4-디클로로-페닐)-아미드 트리플루오로아세테이트,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메타논,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-메타논,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-메타논,
    (E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-(2-니트로-페닐)-프로페논,
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1-(3-브로모-5-요오도-페닐)-메타논,
    (E)-1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-페닐-프로페논 및
    1-[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-3-사이클로헥실-프로판-1-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  53. 제21항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제36항에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 트립타제 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 증상을 앓고 있거나 이러한 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 제1항에 따른 화합물의 유효량 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
  56. 제55항에 있어서, 증상이 염증성 질환, 관절 연골 파괴 질환, 안구 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환, 섬유증, 공피증, 폐 섬유증, 간 경변, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비대성 반흔, 피부학적 상태, 죽상판 파열 관련 상태, 치주질환, 당뇨 망막병증, 종양 성장, 과민증, 다발성 경화증, 소화성 궤양 또는 세포융합 바이러스 감염을 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 염증성 질환이 관절 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염을 포함하고, 피부학적 상태가 아토피성 피부병 또는 건선을 포함하고, 죽상판 파열 관련 상태가 심근경색, 발작 또는 협심증을 포함하는 방법.
  58. 트립타제 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 증상을 앓고 있거나 이러한 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 제21항에 따른 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
  59. 제58항에 있어서, 증상이 염증성 질환, 관절 연골 파괴 질환, 안구 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환, 섬유증, 공피증, 폐 섬유증, 간 경변, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비대성 반흔, 피부학적 상태, 죽상판 파열 관련 상태, 치주질환, 당뇨 망막병증, 종양 성장, 과민증, 다발성 경화증, 소화성 궤양 또는 세포융합 바이러스 감염을 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 염증성 질환이 관절 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염을 포함하고, 피부학적 상태가 아토피성 피부병 또는 건선을 포함하고, 죽상판 파열 관련 상태가 심근경색, 발작 또는 협심증을 포함하는 방법.
  61. 트립타제 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 증상을 앓고 있거나 이러한 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 제36항에 따른 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
  62. 제61항에 있어서, 증상이 염증성 질환, 관절 연골 파괴 질환, 안구 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환, 섬유증, 공피증, 폐 섬유증, 간 경변, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비대성 반흔, 피부학적 상태, 죽상판 파열 관련 상태, 치주질환, 당뇨 망막병증, 종양 성장, 과민증, 다발성경화증, 소화성 궤양 또는 세포융합 바이러스 감염을 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 염증성 질환이 관절 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염을 포함하고, 피부학적 상태가 아토피성 피부병 또는 건선을 포함하고, 죽상판 파열 관련 상태가 심근경색, 발작 또는 협심증을 포함하는 방법.
  64. 제1항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 베타 아드레날린성 효능제가 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린을 포함하고, 항콜린제가 이프라트로퓸 브로마이드를 포함하고, 소염성 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드 또는 덱사메타손을 포함하고, 소염제가 나트륨 크로모글리케이트 또는 테도크로밀 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제21항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 베타 아드레날린성 효능제가 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린을 포함하고, 항콜린제가 이프라트로퓸 브로마이드를 포함하고, 소염성 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드 또는 덱사메타손을 포함하고, 소염제가 나트륨 크로모글리케이트 또는 테도크로밀 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 제36항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  69. 제66항에 있어서, 베타 아드레날린성 효능제가 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린을 포함하고, 항콜린제가 이프라트로퓸 브로마이드를 포함하고, 소염성 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드 또는 덱사메타손을 포함하고, 소염제가 나트륨 크로모글리케이트 또는 테도크로밀 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 천식을 앓고 있는 환자에게 제1항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물과의 혼합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
  71. 천식을 앓고 있는 환자에게 제21항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물과의 혼합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
  72. 천식을 앓고 있는 환자에게 제36항에 따른 화합물과 베타 아드레날린성 효능제, 항콜린제, 소염성 코르티코스테로이드 및 소염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화합물과의 혼합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료방법.
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