KR101182690B1 - 트립타제 억제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트립타제 억제제로 이용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법, 이들 화합물의 제조에 사용되는 중간체, 이와 같은 중간체를 제조하는 공정들 및 이와 같은 화합물에 이들 중간체들을 이용하는 것에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010010733403-pct00094
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.
트립타제 억제제, 중간체, 천식, 프로테아제.

Description

트립타제 억제제의 제조방법{Process for the preparation of tryptase inhibitors}
본 발명은 트립타제 억제제로 유용한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체, 이러한 중간체의 제조방법 및 상기 화합물을 제조하기 위한 이러한 중간체의 용도에 관한 것이다.
비만세포(mast cell) 매개된 염증 질환, 특히 천식이 공중 보건의 주요 사안으로 떠오르고 있다. 천식은 흔히 만성 염증을 초래하는 면역특이적 알레르기 원인물질(알레르겐) 및 화학적 또는 물리적 전신 자극에 대해 호흡관과 기관지의 과민성 반응의 점진적 발생을 특징으로 한다. IgE 수용체를 포함하는 백혈구, 주로 비만세포, 및 호염기성세포(basophils)는 기관지의 상피 내에 있고, 평활근(smooth muscle) 조직 아래에 있다. 이와 같은 백혈구세포들은 IgE 수용체에 특정 흡입된 항원이 결합하여 초기 활성화되고, 그 다음 여러 화학적 중개물질을 방출한다. 예를 들면, 비만세포의 탈과립화(degranulation)에 의해 프로테오글리칸, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 키마제, 및 트립타제 등의 방출을 유도하여 세기관지 협착(bronchiole constriction)을 초래한다.
트립타제는 비만세포 분비성 과립에 저장되는 사람의 비만세포의 주요 분비성 프로테아제이다. 트립타제는 다양한 생물학적 과정에 연루되어 있는데, 예를 들면, 혈관 확장 및 기관지이완 뉴로펩타이드의 분해[참조: Caughey 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, 페이지 133-137; Franconi 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, 페이지 947-951; and Tam 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, 페이지 27-32] 및 히스타민에 대한 기관지 반응 조절[참조: Sekizawa 등, J. Clin. Invest., 1989, 83, 페이지 175-179]등이 포함된다.
그 결과, 트립타제 억제제는 항염증 물질로 유용한 것으로 간주되며[참조: K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, 페이지 463-474], 특히 만성 천식 치료에 유용하며[참조: M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, 페이지 311-317], 알레르기성 비염 [참조: S. J. Wilson 등, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 페이지 220-227], 염증성 장 질환[참조: S. C. Bischoff 등, Histopathology, 1996, 28, 페이지 1-13], 건선[참조: A. Naukkarinen 등, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, 페이지 341-346], 결막염[참조: A. A. Irani 등, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, 페이지 34-40], 아토피성 피부염[참조: A. Jarvikallio 등, Br. J. Dermatol., 1997, 136, 페이지 871-877], 류마티스 관절염[참조: L. C Tetlow 등, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, 페이지 549-555], 골관절염[참조: M. G. Buckley 등, J. Pathol., 1998, 186, 페이지 67-74], 통풍 관절염, 류마티스성 척추염, 및 관절 연골 파괴성 질환 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
또한, 트립타제는 섬유아세포의 강력 미토겐(mitogen)인 것으로 밝혀진 바 있고, 간질성 폐질환 및 천식에서 폐 섬유증에 연관이 있음을 시사하고 있다[참조: Ruoss 등, J. Clin. Invest., 1991, 88, 페이지 493-499].
따라서, 트립타제 억제제는 섬유증 질환, 예를 들면, 섬유증, 경화증, 폐 섬유증, 간경화, 심근섬유증, 신경섬유종 및 비후성반흔(hypertrophic scars)과 같은 질환 치료 또는 예방에 유용하다[참조: J. A. Cairns, A. F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, 페이지 1313-1321].
또한, 트립타제 억제제는 심근경색, 졸중, 앙기나(angina:협심증) 및 동맥경화판 파열(atherosclerotic plaque rupture)로 인한 다른 질환의 치료 또는 예방에도 유용한 것으로 보고 있다[참조: M. Jeziorska 등, J. Pathol., 1997, 182, 페이지 115-122].
트립타제는 프로스트로멜리신(prostromelysin)을 활성화시키고 이어서 콜라게나제를 활성화시켜, 각각 연골 및 치주 연결조직의 파괴를 개시하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 트립타제 억제제는 관절염, 치주질환, 당뇨성 망막증, 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 보고 있다[참조:W.J. Beil 등, Exp. Hematol., 1998, 26, 페이지 158-169]. 또한, 트립타제 억제제는 과민증[참조: L. B. Schwarz 등, J. Clin. Invest., 1995, 96, 페이지 2702-2710], 다발성경화증[참조: M. Steinhoff 등, Nat. Med.(N.Y.), 2000, 6, 페이지 151-158], 소화성 궤양 및 합포체 바이러스 감염[참조: syncytial viral infections]의 치료 또는 예방에도 유용한 것으로 보고 있다.
화학식 I의 화합물들은 트립타제 억제제로 유용한 것으로 개시되었는데, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO　01/90101호 및 국제 공개공보 제WO 2004/060884호(국제 특허 출원 제PCT/US2003/040653호)에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 제조방법도 개시되어 있으나, 이들은 상당한 결점 및 유해성으로 인해 문제가 있으며, 특히 화학식 I의 화합물을 대량으로 만들 필요가 있을 때가 그러하다. 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용하고 선행 기술 방법에서의 결점과 유해성을 피할 수 있게 하는 이로운 방법을 제공한다.
Figure 112006063904035-pct00001
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006063904035-pct00002
R1은 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이고,
R2는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴옥시(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디-((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체, 이러한 중간체의 제조방법 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 이러한 중간체의 용도에 관한 것이다.
제1 태양에서, 본 발명은,
화학식 II의 페닐에티닐실란 화합물을 지방족 알콜 또는 지방족 알콜과 에테르의 혼합물, 예를 들면, 메탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 용매 속에서 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 알칼리 토금속 알콜 화합물로 처리하여, 화학식 III의 페닐에틴 용액을 형성하는 단계(a) 및
생성된 페닐에틴 용액을 균질성 팔라듐 촉매, 제1구리염 및 입체 장애 아민의 존재하에 에테르 또는 에테르와 지방족 알콜의 혼합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물 등의 용매 속에서 화학식 IV의 화합물과 결합시켜 화학식 V의 보호된 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006063904035-pct00003
Figure 112006063904035-pct00004
Figure 112006063904035-pct00005
Figure 112006063904035-pct00006
Figure 112006063904035-pct00007
위의 화학식 I, II, III, IV 및 V에서,
R1은 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이고,
R2는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴옥시(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디-((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이며,
G는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 또는 디메틸-t-부틸실릴이고,
R2'는 위에서 정의한 R2와 같거나 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이며,
X는 브로모 또는 요오도이고,
R1'는 위에서 정의한 R1과 같거나 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
본 발명의 제1 태양의 특정 양태는 G가 트리메틸실릴이고/이거나, X가 브로모이고/이거나, 균질성 팔라듐 촉매가 염화 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀)이고/이거나, 제1구리염이 구리(I) 요오드화물이고/이거나 입체 장애 아민이 트리에틸아민인 화합물들이다.
제1 태양의 특정 양태는, 화학식 V의 보호된 화합물로부터 t-부톡시카보닐 그룹을 추가로 제거하고 가능하다면, 지방족 알콜 또는 에테르와 같은 용매 속에서 표준 과정에 의해 화학식 V의 화합물에서 R1' 및/또는 R2'에 존재할 수 있는 임의의 다른 보호 그룹을 제거하고/하거나 전구체 잔기를 전환시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 것이다. 제1 태양의 또 다른 특정 양태는 화학식 V의 보호된 화합물, 특히 R1'및 R2'가 각각 R1 및 R2인 경우의 화합물로부터 용매, 예를 들면, 이소프로판올과 같은 지방족 알콜 또는 에테르에서, 산, 특히 생리학적으로 허용가능한 산, 예를 들면, 메탄설폰산의 존재하에 t-부톡시카보닐 그룹을 제거하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 것이다.
본 발명의 제2 태양은,
화학식 IIa의 2-플루오로페닐에티닐실릴 화합물을 지방족 알콜 또는 지방족 알콜과 에테르의 혼합물, 예를 들면, 메탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 용매 속에서 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 알칼리 토금속 알콜 화합물, 예를 들면, 메탄올에서 탄산칼륨염으로 처리하여, 2-플루오로페닐에틴을 형성하는 단계(a) 및
생성된 2-플루오로페닐에틴 용액을 균질성 팔라듐 촉매, 제1구리염 및 입체 장애 아민의 존재하에 에테르 또는 에테르와 지방족 알콜의 혼합물, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란과 메탄올 혼합물과 같은 용매 속에서 화학식 IVa의 화합물과 결합시켜 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘, 즉 화학식 Va의 화합물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘, 즉, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006063904035-pct00008
Figure 112006063904035-pct00009
Figure 112006063904035-pct00010
Figure 112006063904035-pct00011
위의 화학식 Ia, IIa, IVa 및 Va에서,
G는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 또는 디메틸-t-부틸실릴이고,
X는 브로모 또는 요오도이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
본 발명의 제2 태양의 특정 양태는 상기 화학식에서 G가 트리메틸실릴이고/이거나, X가 브로모이고/이거나, 균질성 팔라듐 촉매가 염화 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀)이고/이거나, 제1구리염이 구리(I) 요오드화물이고/이거나, 입체 장애 아민이 트리에틸아민인 것이다.
제2 태양의 특정 양태는 용매 속에서 화학식 Va의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘으로부터 t-부톡시카보닐 그룹을 추가로 제거하여 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 것이다. 제2 태양의 또 다른 특정 양태는 지방족 알콜 또는 에테르, 예를 들면, 이소프로판올과 같은 용매에서, 산, 특히 생리학적으로 허용가능한 산, 예를 들면, 메탄설폰산 존재하에 화학식 Va의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘으로부터 t-부톡시카보닐 그룹을 제거하여, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염, 예를 들면, 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 태양은,
예를 들면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔과 같은 용매 속에서 염화 티오닐 또는 염화 옥살일과 같은 할로겐화제로 약 0 내지 약 120℃의 온도, 예를 들면, 용매의 환류 온도에서 처리하거나, 에틸 클로로카르보네이트 또는 이소부틸 클로로카르보네이트와 같은 알킬 클로로카르보네이트와 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르로 약 -10 내지 약 30℃의 온도에서 처리하여 5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산을 활성화된 산 유도체(동일계 제조되거나 분리될 수 있는), 예를 들면, 산 할로겐화물, 특히 산 염화물, 활성 에스테르 또는 무수물 또는 혼합된 무수물로 전환시키거나,
임의로 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 보조제 존재하에, 예를 들면, 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 할로겐화 탄화수소 또는 에테르 또는 아미드 속에서, 약 0 내지 약 30℃의 온도에서, 펩티드 화학에서 아미드 결합을 만드는데 통상적으로 이용되는 응축제 또는 결합제, 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 또는 카보닐디이미다졸과 같은 카보닐디아졸 또는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)-아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 프로필포스폰산 무수물로 처리함으로써 5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산을 활성화하여,
5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산의 활성화 형태(활성화 형태가 용액, 예를 들어 톨루엔 중의 용액 형태로 수득할 수 있고 후속적으로 이용할 수 있다), 예를 들어 각각 5-브로모-2-푸로일 클로라이드 또는 5-요오도-2-푸로일 클로라이드를 수득하는 단계(a), 및
5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산의 활성화 형태를, 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에, 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 탄화수소, 염소화 탄화수소 또는 에테르 속에서 화학식 VI의 화합물과 결합시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IV
Figure 112006063904035-pct00012
Figure 112006063904035-pct00013
위의 화학식 IV 및 VI에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
X는 브로모 또는 요오도이며,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
이러한 제3 태양의 추가 양태는,
5-브로모-2-푸로산을 활성화시켜 5-브로모-2-푸로산의 활성화 형태를 제공하는 단계(a) 및
5-브로모-2-푸로산의 활성화 형태를 임의로 염기의 존재하에 용매 속에서 화학식 VI의 화합물과 결합시키는 단계(b)를 포함하여, X가 브로모인 화학식 IV의 화합물, 즉, 화학식 IVb의 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 이때 본 발명의 제3 태양의 전술된 모든 설명은 이러한 추가 양태에도 적용된다.
Figure 112006063904035-pct00014
위의 화학식 IVb에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
예를 들면, 5-브로모-2-푸로산은 환류되는 톨루엔에서 염화티오닐로 처리함으로써 활성화되어, 톨루엔 중의 5-브로모-2-푸로일 클로라이드 용액을 제공할 수 있고, 이는 다시 톨루엔 또는 디클로로메탄 중의 3급 아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 VI 화합물과 반응시킨다.
본 발명의 제4 태양은,
예를 들면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔과 같은 용매 속에서 염화 티오닐 또는 염화 옥살일과 같은 할로겐화제로 약 0 내지 약 120℃의 온도, 예를 들면, 용매의 환류 온도에서 처리하거나, 에틸 클로로카르보네이트 또는 이소부틸 클로로카르보네이트와 같은 알킬 클로로카르보네이트와 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르로 약 -10 내지 약 30℃의 온도에서 처리하여 5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산을 활성화된 산 유도체(동일계 제조되거나 분리될 수 있는), 예를 들면, 산 할로겐화물, 특히 산 염화물, 활성 에스테르 또는 무수물 또는 혼합된 무수물로 전환시키거나,
임의로 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 보조제 존재하에, 예를 들면, 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 할로겐화 탄화수소 또는 에테르 또는 아미드 속에서, 약 0 내지 약 30℃의 온도에서, 펩티드 화학에서 아미드 결합을 만드는데 통상적으로 이용되는 응축제 또는 결합제, 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 또는 카보닐디이미다졸과 같은 카보닐디아졸 또는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)-아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 프로필포스폰산 무수물로 처리함으로써 5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산을 활성화하여,
5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산의 활성화 형태(활성화 형태가 용액, 예를 들어 톨루엔 중의 용액 형태로 수득할 수 있고 후속적으로 이용할 수 있다), 예를 들어 각각 5-브로모-2-푸로일 클로라이드 또는 5-요오도-2-푸로일 클로라이드를 수득하는 단계(a), 및
5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산의 활성화 형태를, 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에, 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 탄화수소, 염소화 탄화수소 또는 에테르 속에서 화학식 VIa의 화합물과 결합시키는 단계(b)를 포함하여, R1'가 수소인 화학식 IV의 화합물, 즉 화학식 IVa의 화합물의 제조방법을 제공한다.
삭제
화학식 IVa
Figure 112006063904035-pct00015
Figure 112006063904035-pct00016
위의 화학식 IVa 및 VIa에서,
X는 브로모 또는 요오도이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
제4 태양의 특정 양태는,
5-브로모-2-푸로산을 활성화시켜 5-브로모-2-푸로산의 활성화 형태를 제공하는 단계(a),
5-브로모-2-푸로산의 활성화 형태를 임의로 염기의 존재하에 용매 속에서 화학식 VIa의 화합물과 결합시키는 단계(b)를 포함하여, X가 브로모인 화학식 IVa의 화합물, 즉 화학식 IVc의 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 이때 본 발명의 제4 태양의 상기된 모든 설명은 본 특정 양태에도 동일하게 적용된다. 예를 들면, 5-브로모-2-푸로산은 환류되는 톨루엔 속에서 염화티오닐로 처리하여 5-브로모-2-푸로일 클로라이드 바람직하게는 톨루엔 속에서 용액 형태로 제공하고, 이는 다시 염기, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 3급 아민의 존재하에 화학식 VIa의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112006063904035-pct00017
화학식 VIa
Figure 112006063904035-pct00018
위의 화학식 IVc 및 VIa에서,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
본 발명의 제5 태양은,
화학식 VII의 3-할로벤질아민의 염을, 예를 들면, 염기, 예컨대 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매 속에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여, 화학식 VIII의 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 형성하는 단계(a),
화학식 VIII의 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 약 -80 내지 약 -40℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 속에서 알킬리튬 화합물, 예를 들면, n-부틸리튬과 1-벤질-4-피페리돈으로 처리하여 화학식 IX의 알콜을 수득하는 단계(b),
화학식 IX의 알콜을 용매, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 속에서 산, 예를 들면, 인산과 같은 무기산으로 처리하여 산의 염 형태인 화학식 X의 하이드록시피페리디닐벤질아민을 수득하는 단계(c),
화학식 X의 하이드록시피페리디닐벤질아민 또는 이의 염을 약 70 내지 약 150℃의 온도에서 농축된 비-산화성 산으로 처리하고, 알칼리화시켜 화학식 XI의 올레핀을 수득하는 단계(d),
화학식 XI의 올레핀을 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민, 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여, 화학식 XII의 보호된 아민을 제공하는 단계(e)를 포함하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
화학식 VI
Figure 112006063904035-pct00019
Figure 112006063904035-pct00020
Figure 112006063904035-pct00021
Figure 112006063904035-pct00022
Figure 112006063904035-pct00023
Figure 112006063904035-pct00024
Figure 112006063904035-pct00025
위의 화학식 VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이며,
Ph는 페닐이며,
X'는 브로모 또는 요오도이다.
제5 태양의 특정 양태는 X'가 브로모인 화합물이다.
이러한 제5 태양의 또 다른 특정 양태는 아세트산과 같은 유기 또는 무기산의 존재하에, 팔라듐 촉매의 존재하에 지방족 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 속에서 화학식 XII의 보호된 아민을 약 200kPa 내지 약 3000kPa의 압력에서 수소로 추가로 처리하여 이의 염 형태 또는 원하는 경우 화학식 VI의 유리 화합물의 형태로 화학식 VI의 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 XII
Figure 112006063904035-pct00026
화학식 VI
Figure 112006063904035-pct00027
위의 화학식 XII 및 VI에서,
Boc는 t-부톡시카보닐이고,
Ph는 페닐이며,
R1'는 화학식 VI에 대해 위에서 정의한 바와 같다,
본 발명의 제6 태양은,
화학식 XIII의 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 임의로 염기의 존재하에 지방족 알콜과 같은 용매 속에서 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 염으로 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 처리하여 화학식 XIV의 옥심 또는 이의 염을 수득하는 단계(a),
화학식 XIV의 옥심 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 용매, 예를 들어, 메탄올과 같은 지방족 알콜과 같은 극성 유기 용매 속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력에서 수소로 처리하여, 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 제공하는 단계(b),
화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 제공하는 단계(c) 및
화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 백금 촉매와 염화수소 또는 황산과 같은 산의 존재하에 에탄올과 같은 지방족 알콜의 용매 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하여 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계(d)를 포함하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 VI
Figure 112006063904035-pct00028
Figure 112006063904035-pct00029
Figure 112006063904035-pct00030
Figure 112010010733403-pct00031
Figure 112010010733403-pct00095
위의 화학식 VI, XIII, XIV, XV, 및 XVI에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
이러한 제6 태양의 특정 양태는,
화학식 XIII 의 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 용매, 예컨대 메탄올과 같은 지방족 알콜 용매 속에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 처리하여 화학식 XIVa의 옥심 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(a),
화학식 XIVa의 옥심 하이드로클로라이드를 팔라듐 촉매의 존재하에, 예컨대 메탄올과 같은 지방족 알콜과 같은 극성 유기 용매 속에서 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력에서 약 20 내지 약 50℃에서 수소로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드(화학식 XVa)를 수득하는 단계(b),
화학식 XVa의 3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드를 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 수득하는 단계(c) 및
화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 백금 촉매와 염화수소 또는 황산의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올과 같은 지방족 알콜 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa 압력에서 수소로 처리하여 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(d)를 포함하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 VI
Figure 112006063904035-pct00032
화학식 XIII
Figure 112006063904035-pct00033
Figure 112006063904035-pct00034
Figure 112006063904035-pct00035
화학식 XVI
Figure 112010010733403-pct00036
위의 화학식 VI, XIII, XIVa, XVa 및 XVI에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
본 발명의 제7 태양은,
화학식 XVII의 3-(4-피리딜)벤조니트릴을 팔라듐 촉매의 존재하에 염화수소와 같은 산의 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력하에 수소로 처리하거나, 임의로 클로로트리메틸실란 또는 산과 같은 보조제의 존재하에, 용매, 예컨대 지방족 알콜 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 속에서 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 착수소화물로 처리하여 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계(a),
화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여, 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 수득하는 단계(b),
화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 백금 촉매와 염화수소 또는 황산과 같은 산의 존재하에, 용매, 예컨대 에탄올과 같은 지방족 알콜 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(c)를 포함하여, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 VI
Figure 112006063904035-pct00037
Figure 112006063904035-pct00038
화학식 XV
Figure 112006063904035-pct00039
화학식 XVI
Figure 112006063904035-pct00040
위의 화학식 VI, XVII, XV 및 XVI에서,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
본 발명의 제8 태양은,
3-브로모벤질아민 하이드로클로라이드 또는 3-요오도벤질아민 하이드로클로라이드를 3급 아민의 존재하에 할로겐화 지방족 탄화수소 속에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 대응하는 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(여기서, 할로는 브로모 또는 요오도이다)을 수득하는 단계(a),
에테르 속에서 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 알킬리튬 화합물 및 1-벤질-4-피페리돈으로 약 -80 내지 약 -40℃의 온도에서 처리하여 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 수득하는 단계(b),
1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 할로겐화 탄화수소 속에서 무기산으로 처리하여 무기산의 염인 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계(c),
3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 약 70 내지 약 150℃의 온도에서 농축된 비-산화성 산으로 처리한 다음, 알칼리화시켜 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계(d),
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질 카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e)를 포함하여, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
제8 태양의 특정 양태는,
3-브로모 벤질아민 하이드로클로라이드를 3급 아민의 존재하에 할로겐화 지방족 탄화수소 속에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 수득하는 단계(a),
에테르 속에서 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 약 -80 내지 약 -40℃의 온도에서 알킬리튬 화합물 및 1-벤질-4-피페리돈으로 처리하여 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 수득하는 단계(b),
1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 할로겐화 지방족 탄화수소 속에서 무기산으로 처리하여 무기산의 염인 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계(c),
3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 약 70℃ 내지 약 150℃에서 농축된 비-산화성 산으로 처리한 후, 알칼리화시켜 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계(d) 및
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질 카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계(e)를 포함하여, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
이러한 제8 태양의 또 다른 특정 양태는, 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 유기 또는 무기산의 존재하에 팔라듐 촉매 존재하에 약 200kPa 내지 약 3000kPa의 압력에서 지방족 알콜 또는 에틸 아세테이트 속에서 수소로 추가로 처리하여, 유기 또는 무기산의 염으로서 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-피페리딘을 수득하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제9 태양은,
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 임의로 염기의 존재하에 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 지방족 알콜 속에서 하이드록실아민 또는 이의 염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 또는 이의 염을 수득하는 단계(a),
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 또는 이의 염을 팔라듐 촉매하에 지방족 알콜 속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도 및 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력에서 수소로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계(b),
3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(4-피리딜) 벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c),
3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 염화수소 또는 황산과 같은 산과 백금 촉매의 존재하에 지방족 알콜 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하는 단계(d)를 포함하여, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
이러한 제9 태양의 특정 양태는,
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 지방족 알콜 속에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(a),
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 하이드로클로라이드를 팔라듐 촉매의 존재하에, 지방족 알콜 속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도 및 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력에서 수소로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드를 수득하는 단계(b),
3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드를 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계(c) 및
염화수소 또는 황산과 같은 산과 백금 촉매의 존재하에 3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 지방족 알콜 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하는 단계(d)를 포함하는 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제10 태양은,
3-(4-피리딜)벤조니트릴을 팔라듐 촉매의 존재하에 지방족 알콜 또는 지방족 알콜과 물과의 혼합물 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하거나, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 지방족 알콜 또는 에테르 속에서 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 착수소화물로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계(a),
3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민 예컨대 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계(b),
3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 염화수소 또는 황산과 같은 산과 백금 촉매의 존재하에 지방족 알콜 속에서 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리하는 단계(c)를 포함하는 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물 또는 이의 염, 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염, 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염, 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 염, 화학식 XV의 화합물 또는 이의 염, 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 염 및 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제법을 위해 본 발명의 방법에 이용할 수 있는 신규한 중간체들, 및 본 발명의 또 다른 태양에서, 중간체로서, 특히 화학식 I 화합물 또는 이의 염의 제법을 위한 중간체로서 이들 각 화합물들의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112006063904035-pct00041
화학식 VIII
Figure 112006063904035-pct00042
화학식 IX
Figure 112006063904035-pct00043
화학식 X
Figure 112006063904035-pct00044
화학식 XI
Figure 112006063904035-pct00045
화학식 XII
Figure 112006063904035-pct00046
화학식 XIV
Figure 112006063904035-pct00047
화학식 XV
Figure 112006063904035-pct00048
화학식 XVI
Figure 112006063904035-pct00049
화학식 IVb
Figure 112006063904035-pct00050
위의 화학식 I, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XVI 및 IVb의 화합물에서,
R1은 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이고,
R2는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴옥시(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디-((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노이고,
R1'는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로원자들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다), (C6-C14)-아릴, (C1-C8)-알콕시, (C3-C10)-사이클로알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 디((C1-C8)-알킬)아미노, 디((C3-C10)-사이클로알킬)아미노 또는 디((C6-C14)-아릴)아미노, 또는 이의 보호된 유도체 또는 이의 전구체 잔기이며,
X'는 브로모 또는 요오도이고,
단 화학식 VIII의 화합물로부터 화합물 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄은 제외되며,
Ph는 페닐이고,
Boc는 t-부톡시카보닐이다.
특정 양태에서, 본 발명은 또한
1-(3-요오도벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄;
1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄;
3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민 또는 이의 염;
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민 또는 이의 염;
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르 또는 이의 염;
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 또는 이의 염;
3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염;
3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르 또는 이의 염 및
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-브로모-2-푸라노일]피페리딘을 포함하는, 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘 또는 이의 염의 제조를 위한 본 발명의 방법에 유용한 신규한 중간체, 및 본 발명의 또 다른 특정한 양태에서, 이들 각 화합물들의 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘 또는 이의 염의 제조를 위한 중간체로서의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 다음에서 설명하는 의미를 갖는 것으로 이해한다.
"알킬"은 약 1 내지 약 8개의 탄소원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 지방족 포화 탄화수소 그룹의 잔기를 의미한다. 바람직한 알킬 잔기는 약 1 내지 약 6개 탄소원자 특히, 약 1 내지 약 4개 탄소원자를 가지는 것이다. 예시적인 알킬 잔기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸 및 옥틸이 포함된다.
"사이클로알킬"이란 약 3 내지 약 10개 환 탄소원자들 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 탄소원자를 포함하는 포화된 모노사이클 또는 바이사이클 환 시스템의 잔기를 말한다. 바람직한 사이클로알킬 잔기는 약 3 내지 약 7개 탄소원자를 가지는 것이다. 예시적인 사이클로알킬 잔기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬"은 약 3원 내지 10원, 예를 들면, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-원의 포화된, 모노사이클 또는 멀티사이클 헤테로사이클 환 시스템의 잔기로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 이는 임의의 적절한 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통하여 결합되고, 이들 중 질소원자는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-으로부터 선택된 잔기를 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬은, 예를 들면, (i) 약 3원 내지 약 7원 환인 사이클로알킬기로서, 이들 중 1, 2 또는 3원은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 환 헤테로원자이며, 즉 포화된 모노사이클 헤테로사이클 그룹이며, 그리고 (ii) 포화된 멀티사이클 잔기, 예를 들면, 약 6원 내지 약 10원 환인 바이사이클 또는 트리사이클, 헤테로사이클 그룹으로, 이들 중 1, 2 또는 3원은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 환 헤테로원자이며, 이때 포화된 모노사이클 헤테로사이클 그룹은 하나 이상, 예를 들면, 하나 또는 두개의 사이클로알킬 그룹 및/또는 포화된 모노사이클 헤테로사이클 그룹에 융합되어 멀티사이클 환구조를 형성한다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 그룹에는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티에닐이 포함된다.
그룹 또는 그룹의 일부분으로써 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 환 탄소원자, 예를 들면, 6개, 8개, 9개, 10개, 12개, 13개, 14개의 환 탄소원자를 포함하는 모노사이클 또는 멀티사이클 환 시스템의 잔기를 말하는 것이다. 아릴에는 (i) 모노사이클 또는 멀티사이클 잔기, 예를 들면, 모든 환이 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족인 약 6 내지 약 14개 환 탄소원자로 된 바이사이클 또는 트리사이클, 방향족 카르보사이클 그룹; 또는 (ii) 부분적으로 포화된 멀티사이클 잔기, 예를 들면 아릴 그룹 및 사이클로알킬 그룹이 함께 융합되어 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐 잔기와 같은 환 구조를 형성하는 바이사이클 또는 트리사이클, 방향족 카르보사이클 그룹이 포함된다.
"헤테로아릴"은 약 5원 내지 10원, 예를 들면, 5원, 6원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로방향족 환 시스템으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 이는 임의의 적절한 환 탄소원자 또는 환 질소 원자를 통하여 결합되고, 이들 중 질소원자는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-으로부터 선택된 잔기를 가질 수 있다. 헤테로아릴에는 (i) 모든 환이 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸일, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴과 같은 잔기를 포함하는 방향족인 모노사이클 또는 바이사이클 방향족 헤테로사이클 그룹 잔기; 또는 (ii) 헤테로아릴 그룹 및 사이클로알킬그룹 또는 아릴 그룹 및 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 함께 융합되어 피린다닐 잔기와 같은 환구조를 형성하는, 부분적으로 포화된 비사이클릭 헤테로방향족 그룹의 잔기가 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O- 잔기를 말하는 것으로, 이때 알킬 그룹은 본원에서 설명된 것과 같다. 예시적인 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 및 헵톡시가 포함된다.
"사이클로알콕시"는 사이클로알킬-O- 잔기를 말하는 것으로 이때 사이클로알킬기는 본원에서 설명하는 것과 같다.
"아릴옥시"은 아릴-O- 잔기를 말하는 것으로, 이때 아릴 그룹은 본원에서 설명하는 것과 같다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 잔기를 말하는 것으로, 이때 헤테로아릴 그룹은 본원에서 설명하는 것과 같다.
"디알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬) 잔기를 말하는 것으로, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 설명하는 것과 같다.
"디사이클로알킬아미노"는 -N(사이클로알킬)(사이클로알킬) 잔기를 말하는 것으로, 사이클로알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 설명하는 것과 같다.
"디아릴아미노"는 -N(아릴)(아릴) 잔기를 말하는 것으로, 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 설명하는 것과 같다.
본 발명의 방법 및 화합물에서, 본원의 화학식에 그려진 벤젠 고리에 부착된 R1, R1', R2 및 R2'는 서로 독립적으로 1회 이상, 예를 들면 1회, 2회 또는 3회 존재할 수 있다. 바람직하게는 이들은 서로 독립적으로 1회 또는 2회 존재한다. 더욱 바람직하게는, 하나의 그룹 R1 또는 R1'가 존재하고 다른 그룹 R2 또는 R2'가 존재한다. R1, R1', R2 , R2' 그룹 중의 하나 이상이 존재하는 경우에 이들은 서로 독립적으로 본원에서 지시된 의미를 가지고, 동일하거나 상이할 수 있다. R1, R1', R2 또는 R2'를 가지지 않거나 화학식에 그려진 다른 그룹을 갖지 않는, 본원의 화학식에 나타낸 벤젠 환상의 위치에 수소원자를 가진다. 즉, 하나의 R1 및 하나의 R2를 갖는 화학식 I의 화합물에서, R1을 갖는 벤젠 환은 R1 및 그룹 -CH2NH2 외에도 3개의 수소 원자를 갖고, R2 를 갖는 벤젠 환은 R2 외에도 4개의 수소 원자를 갖는다. 두개의 R2를 갖는 화학식 I의 화합물에서, R2를 갖는 벤젠 환은 R2 외에도 3개의 수소 원자를 갖는다. R1, R1', R2, 및 R2' 그룹들은 임의의 원하는 위치에 존재할 수 있다. 예를 들면, 수소가 아닌 하나의 R2를 갖는 화학식 I의 화합물에서, R2는 정의에 의해 에틴 잔기가 있는 1위치에 대하여 2위치, 3위치, 4위치에 존재할 수 있다. 수소가 아닌 두개의 R2가 존재하는 경우에, 이들은 2,3위치, 2,4위치, 2,5위치, 2,6위치, 3,4위치, 및 3,5위치에 존재할 수 있다. 유사하게, 수소가 아닌 하나의 R1이 있는 경우, 화학식 I의 화합물 중의 -CH2NH2 또는 본 발명의 다른 화합물의 이로부터 유도된 그룹의 위치를 5로 한다면, 1위치에 있는 피페리딘 잔기에 대해 2위치, 3위치, 4위치, 및 6위치에 있을 수 있다(만일 -CH2-NH2 위치를 3위치로 나타낸다면, 그룹 R1 은 2위치, 4위치, 5위치 및 6위치에 존재할 수 있다).
그 자체로 본 발명의 주체가 되는 임의 화합물을 포함하고, 아미노 그룹, 피페리딜 그룹, 피리딜 그룹 및/또는 다른 염기성 헤테로사이클 그룹과 같이 프로톤을 제공할 수 있는 하나 이상의 염기성 그룹을 포함하는 본 발명에 따르거나 연관된 화합물의 염, 즉, 공정내에 이용되거나, 공정에 의해 수득되거나, 본원에서 설명되는 공정에서 중간체로서 생성되는 임의의 화합물은, 특히, 각 화합물과 미네랄 산 및 유기 카르복실산 및 설폰산을 포함하는 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산 부가염이 된다. 이와 같은 염을 형성하는 산의 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 시트르산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 두 개 이상의 염기성 그룹을 포함하는 화합물은 1가의 산 등가물 또는 2가 이상의 산 등가물과 산 부가염을 형성할 수 있다. 특히, 약제학적 조성물의 생산 또는 약리학적 활성성분으로써 이용할 목적인 화학식 I 및 Ia의 화합물의 경우, 바람직한 염은 독성이 없으며, 사용하고자 하는 용도의 적절한 특성 프로파일을 갖는 생리학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 본 발명에는 생리학적 적응성이 낮아 약제학조성물로 직접 사용하기에는 부적절하나 화학 반응의 중간체로서 또는 예를 들어 이온교환 과정에 의해 생리학적으로 허용가능한 염을 만드는 중간체로 사용할 수 있는 염이 또한 포함된다. 염들은, 본원에서 설명되는 임의 공정에 의해 수득될 수 있거나, 당업자에 공지된 통상의 방법, 예를 들면, 용매 속에서 염기화합물에 산을 접촉시키거나 또는 또 다른 염으로부터 이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 유사하게, 염을 용매내 염기와 접촉시키는 통상의 방법을 적용하여, 원하는 경우, 예를 들면, 염으로 분리된 중간체가 자유 염기로서 후속되는 반응 단계에서 필요한 경우, 염을 자유 염기로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 공정 및 화합물에서, 특히 R1 및 R2의 다양한 경우에서 최종 생성물에서 필요로 하는 반응성 관능 그룹을 보호하거나 또는 본 발명의 방법에 따른 반응에서 원하지 않는 반응 참여를 피하기 위해, 나중에 원하는 그룹으로 전환될 수 있는 전구체 잔기의 형태로 초기에 존재하도록 하는 것이 필요하거나 유익할 수 있다. 통상의 보호 그룹 및 전구체 잔기 및 원하는 그룹으로의 도입 및 제거 또는 전환 공정은 당해 기술분야에 공지된 표준 과정에 따라 이용될 수 있는데, 예를 들면, 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]에 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 공정 및 화합물에서 R1 및 R1'는 바람직하게는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C4)-알콕시, 페녹시 또는 디((C1-C4)-알킬)아미노이고, 더욱 적절하게는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 또는 디((C1-C4)-알킬)아미노이며, 특히 적절하게는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이며, 더욱 특별히 바람직하게는 H, F, CF3, OCF3, CH3 또는 OCH3이며, 특별히 바람직하게는 H 또는 F이며, 가장 바람직하게는 H이다. R1 또는 R1'가 F인 경우, 화학식 I의 화합물에서 -CH2-NH2 위치 또는 본 발명의 다른 화합물에서 이로부터 유도된 그룹의 위치가 5라면, 1위치에 있는 피페리딘 잔기의 위치에 대응하여 불소 원자는 위치 2에 존재하는 것이 바람직하다. R2 및 R2' 가 바람직하게 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, (C1-C4)-알콕시, 페녹시 또는 디((C1-C4)-알킬)아미노이며, 더욱 바람직하게는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 또는 디((C1-C4)-알킬)아미노이고, 특히 바람직하게는 H, F, CF3, OCF3, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고, 더욱 특히 바람직하게는 H, F, CF3, OCF3, CH3 또는 OCH3이고, 특히 바람직하게는 H 또는 F이다. R2 또는 R2'가 존재하는 경우, 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, R2 또는 R2'는 F이며, 특히 에틴 잔기에 대해 오르토 위치에 불소원자이다.
본 발명의 방법은 용매(또는 희석제) 존재하에 통상적으로 실행되나, 각 경우에 따라서 용매 첨가없이 실행될 수도 있다. 이용될 수 있는 용매에는 물과 같은 무기 용매, 그리고 유기 용매가 포함된다. 유기 용매는, 예를 들면, 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 페트롤 에테르, 리그로인, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 할로겐화된 지방족 및 방향족 탄화수소를 포함하는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 지방족 에테르 및 사이클 에테르를 포함하는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디-n-프로필에테르, 디-이소프로필 에테르, 디부틸에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 에스테르, 예를 들면, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 또는 디메틸카르보네이트, 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드 또는 N-메틸피롤리돈, 지방족 알콜을 포함하는 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올을 포함하는 프로판올, n-부탄올 및 이소부탄올을 포함하는 부탄올, 또는 에틸렌글리콜, 지방족 산을 포함하는 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산 또는 트리플로오르 아세트산 및 다른 산들, 예를 들면, 아세톤, 부타논, 디메틸 설폭시드 또는 아세토니트릴 등이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "용매"는 단일 용매 이외에도 혼화가능하거나 부분적으로 혼화가능하거나 혼화불가능한 두개 이상의 용매 혼합물이 포함되며, 두개 이상의 상을 형성할 수 있다. 따라서, 용어 "용매"는 두개 이상의 유기 용매 혼합물, 예를 들면, 에테르 및 알콜 혼합물, 또는 에테르 및 탄화수소 혼합물, 및 하나 이상의 유기 용매 혼합물, 예를 들면, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 물의 혼합물이 포함된다. 특정 제조 방법에 유익하게 이용되는 적절한 용매는 반응의 특징, 이용되고 수득되는 화합물 및 기술적 측면 및 기타의 측면에 근거하여 당업자가 선택할 수 있다. 일반적으로, 이용되는 화합물 및 제제 및/또는 수득되는 화합물과의 원하지 않는 반응을 수행하지않는 비활성 용매가 이용된다. 개별 경우에 따라서, 이용되는 화합물 및 제제 및/또는 수득되는 화합물을 용해시키는 용매 또는 이용되는 화합물 및 제제 및/또는 수득되는 화합물을 어느 정도 용해시키는 용매, 또는 이용되는 화합물 및 제제 및/또는 수득되는 화합물을 거의 용해시키지 않는 용매를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 용매는 본 발명에 따른 공정을 설명하는 상기 및 하기된 부분에서 예시되어 있다.
본 발명에 따르는 다양한 공정에서, 예를 들어 화학적 변환을 수행하거나 화합물에서 양성자를 제거하거나 염으로부터 염기성 출발 화합물을 유리시키거나 반응 중에 형성된 산을 제거하기 위해 염기가 이용된다. 이용될 수 있는 염기에는 3급 아민을 포함하는 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기, 그리고 무기 염기가 포함된다. 무기 염기는 통상적으로 알칼리 금속 리튬, 나트륨 및 칼륨 그리고 알칼리 토금속 마그네슘 및 칼슘의 염기 화합물이며, 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산염 및 탄산수소염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 알콜 화합물, 예를 들면, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 t-부탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 t-부탄올레이트, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 칼슘 메탄올레이트 또는 칼슘 에탄올레이트, 및 기타, 예를 들면, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, Na2HPO4, Na3PO4 또는 나트륨 아세테이트 등이 포함된다. 단일 염기 외에도 두개 이상의 염기 혼합물이 이용될 수도 있다. 특정 제조 방법에 유익하게 이용되는 적절한 염기는 반응의 특징, 이용되고 수득되는 화합물 및 기술적 측면 및 다른 측면에 근거하여 당업자가 선택할 수 있을 것이다. 적절한 용매는 본 발명에 따른 공정을 설명하는 상기 및 하기된 부분에서 예시되어 있다.
다음에 본 발명에 따른 공정의 추가 설명이 제공된다. 하기 반응식에서, R1, R2, R1', R2'와 같은 그룹들은 상기에서 정의된 바와 같고, Boc는 t-부톡시카보닐이며, Ph는 페닐이고, nBu은 n-부틸이다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 공정에 의해 화학식 I의 화합물들이 제조된다.
Figure 112012015576506-pct00051
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반응식 1
화학식 II의 페닐에티닐실릴 화합물(이때 G는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 또는 디메틸-t-부틸실릴이다)을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물, 예를 들면, 각각의 나트륨 또는 칼륨 화합물 또는 알칼리 토금속 알콜 화합물, 예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘 알콜 화합물, 바람직하게는 탄산칼륨으로 처리하고, 지방족 알콜 또는 지방족 알콜 및 에테르 혼합물, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란 혼합물과 같은 용매 속에서 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 처리하여 화학식 III의 상응하는 페닐에티닐 화합물 용액을 얻고, 당해 용액에는 페닐에티닐 화합물이 분리되지 않아서, 불안정한 페닐에티닐 화합물을 취급하는 것과 관련된 유해 물질을 피한다. 염기를 촉매량, 예를 들면, 화학식 II 화합물 1mol당 약 0.02 내지 0.05mol의 양으로 이용하거나 더 많은 양으로 최대 동량까지, 예를 들면, 화학식 II의 화합물 1mol당 약 0.02 내지 약 1.1mol의 1가 염기의 양으로 이용할 수도 있다.
용매, 예를 들면, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄 또는 디메틸탄산염 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 지방족 알콜과 에테르 혼합물과 같은 용매하에서 페닐에티닐 화합물 용액에 화학식 IV의 아미드를 결합시키고, 균질성 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)2Cl2, 제1구리염, 예를 들면, 요오드화제1구리, 브롬화제1구리, 염화제1구리 또는 트리플로오르메탄설폰산제1구리염(이때 제1구리염은 제2구리염, 예를 들면, 아세테이트제2구리염으로부터 형성될 수 있고) 및 입체 장애 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, 디에틸아민, 피롤리딘 또는 피페리딘 존재하에 약 30 내지 약 70℃의 온도에서 반응시킨다. 화학식 III 또는 II의 화합물들은 각각 약간 과량으로, 예를 들어 화학식 IV의 화합물1mol당 약 1 내지 약 1.5mol의 양으로 이용하는 것이 적절하다. 팔라듐 촉매 및 제1구리염의 각 이용되는 양은 바람직하게는 화학식 IV 화합물의 mol당 약 0.005 내지 약 0.2mol, 더욱 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.05mol이고, 입체 장애 아민의 양은 화학식 II의 화합물 1mol당 약 1 내지 약 10mol, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5mol의 양이다.
반응 혼합물의 후처리는 본 발명의 모든 공정에 적용한 바와 같이 유기상을 염수, 희석된 염화수소산 및 수성 탄산나트륨염으로 처리하는 것을 포함한 통상적인 공정에 의해 수행하여 화학식 V의 Boc-보호된 화합물을 제공한다. 본 발명에서 놀라운 양태는 화학식 II의 페닐에티닐실릴 화합물을 처리하여 생성된 용액 내에 존재하는 제제는 화학식 IV의 화합물과의 후속적 결합 반응을 간섭하지 않는다는 것이다.
화학식 V의 Boc-보호된 화합물을 화학식 I의 화합물의 저장형으로 이용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하고자 하는 경우, 화학식 V의 화합물을 Boc 그룹을 잘라내어 후속적으로 탈보호하고, 할 수 있다면, 다른 보호 그룹도 제거하고/하거나 R1' 및/또는 R2'에 존재하는 전구체 잔기를 전환시킬 수도 있다. 바람직하게는 화학식 V의 화합물을 산성 조건하에 탈보호시키는데, 약 10 내지 약 80℃의 온도서, 특히 R1' 및 R2' 이 R1 및 R2인 화합물로부터 이소프로탄올과 같은 용매 속에서 메탄설폰산과 같은 생리학적으로 허용가능한 산을 유리하게 이용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하며, 바람직하게는 탈보호 단계에서 이용된 산의 염을 얻는다.
화학식 IV의 화합물을 반응식 2에서 설명하는 것과 같이 준비할 수도 있다. 화학식 XVIII의 5-브로모-2-푸로산 또는 5-요오도-2-푸로산(여기서, X는 브로모 또는 요오도이다)을 출발물질로 할 때, 산을 우선 상기에서 설명한 것과 같이 활성화시켜 화학식 XIX의 활성화된 산 유도체를 얻거나(여기서 X는 브로모 또는 요오도가 되고, A는 이탈기, 예를 들면 클로로 또는 브로모이다), 화학식 XIX는 산과 카르보디이미드와 같은 응축제로부터 수득된 부가생성물 또는 산과 알킬 염화탄산염으로부터 수득된 혼합된 무수물이다. 바람직하게는 화학식 XVIII의 산을, 기체 방출이 중단될 때까지 환류하는 톨루엔에서 염화티오닐로 처리하여, 화학식 XIX(여기서, A는 클로로이다)의 산 염화물 용액을 제공하고, 이 용액은, 필요한 경우, 산 염화물의 분리없이 후속 단계에서 이용할 수도 있다. 임의로 용매, 임의로, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민 속에서 일반적으로 약 -10 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 화학식 XIX의 활성화된 산 유도체를 화학식 VI의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘과 결합시켜, 상응하는 화학식 IV의 아미드를 얻는다. 화학식 VI의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘은, 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알콜 화합물과 같은 염기로 처리하고, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 용매로 화학식 VI의 화합물을 추출해내고, 용액을 건조함으로써 화학식 VI의 화합물의 염, 예를 들면, p-톨루엔설폰산과의 염으로부터 분리할 수 있다.
Figure 112006063904035-pct00052
반응식 2
상기에서 설명한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에는 특정 화합물 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘 메탄설폰산염의 제조 방법도 포함되며 이는 WO 제2004/060884호(국제 특허 출원 PCT/US2003/040653) 에서도 설명되어 있으며, 반응식 3에 나타내고 있다.
Figure 112006063904035-pct00053
반응식 3
이미 설명된 과정에 따라, 팔라듐 매개된 공정을 통하여 화학식 IIIa의 2-플루오로페닐에틴을 화학식 XX의 메틸 5-브로모-2-퓨로에이트에 결합시킨다. 후처리 및 크로마토그래피를 통하여 화학식 XXI의 메틸 5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-퓨로에이트를 얻고, 이를 사포닌화시키고, 재결정화시켜, 화학식 XXII의 각각의 산을 얻는다. 산을 화학식 XXIII의 산 염화물로 전환하는 것은 염화옥살릴을 이용하여 실시한다. 이전의 공정에 따라 후술하는 고가의 시약을 이용하는 장황한 공정으로 제조된 화학식 VIa의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘을 산 염화물로 아실화시켜, 화학식 Va의 N-Boc-보호된 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘을 얻는다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 디에틸 에테르/펜탄으로 분쇄시키거나 재결정화시킨다. 메탄설폰산으로 처리하여, Boc 그룹을 제거하고, 화학식 Ib의 4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘 메탄설폰산염을 수득한다.
앞서 설명된 공정들의 상당한 결점은 출발물질로써 불안정한 것으로 알려진 페닐에틴을 이용하는 것이다. 예를 들면, 2-플루오로페닐에틴은 약 120℃에서 격렬히 분해된다. 따라서, 페닐에틴을 이용하는 것은 특히 대규모 생산에서 안전 위해를 가진다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 제조에 이용할 수 있고, 페닐에틴 분리가 필요없이 그 자리에서 실릴 화합물로부터 페닐 에틴을 생성하는 것을 특징으로 하는 유용한 공정들을 제공함으로써 유해 화합물을 취급하는 것을 피할 수 있다.
본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화학식 VI의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘은 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 만들 수 있다.
Figure 112006063904035-pct00054
반응식 4
따라서, 염 형태의 화학식 VII의 3-요오도벤질아민 또는 3-브로모벤질아민, 예를 들면 염화수소염을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소염을 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서, 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 대략 동몰량의 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리한다. 반응 혼합물의 후처리는 여과, 여과물의 기화, 잔류물을 지방족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄으로 처리함으로써 수행하여 임의의 잔류 아민 염을 제거하고, 화학식 VIII의 상응하는 3-할로벤질 화합물, 예를 들면, 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄 또는 1-(3-요오도벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 얻는다.
이후, 화학식 VIII의 화합물을 알킬리튬 화합물, 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 헥실리튬으로, 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로 푸란 등의 에테르 속에서 처리하고, 후속적으로 약 -80 내지 약 -40℃의 온도와 같은 낮은 온도에서, 예를 들면 약 -60℃에서 1-벤질-4-피페리돈으로 처리하여, 화학식 IX의 상응하는 알콜을 얻고, 원하는 경우 추가 정제없이 다음 공정에 사용할 수 있다. 알킬리튬 화합물과 1-벤질-4-피페리돈은 통상 화학식 VIII의 화합물 1mol당 각각 약 1 내지 1.2mol 및 약 1 내지 약 1.1mol의 양으로 사용된다.
화학식 IX의 알콜을, 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 속에서, 무기산, 예를 들면 황산, 염산 또는 인산, 바람직하게는 인산으로(산은 희석된 것이거나 농축된 것이 될 수도 있고) 물의 존재하에 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 처리하여, 화학식 X의 상응하는 벤질아민을 이용된 산과의 염 형태로 얻고, 이는 추가 정제없이 필요한 경우에 다음 공정에 사용할 수 있다.
화학식 X의 벤질아민염을 농축된 비-산화성 강산, 예를 들면, 인산, 황산, 트리플로오르아세트산, 또는 톨루엔설폰산, 바람직하게는 인산으로, 상승된 온도, 예를 들면, 약 70 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 약 100℃에서 탈수시키고, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기로 알칼리화시켜 상응하는 화학식 XI의 올레핀을 얻고, 이는 추가 정제없이 원하는 경우 다음 공정에 사용할 수 있다.
이후, 약 0 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 XI의 화합물을 용매 속에서 디-t-부틸중탄산염(Boc2O)으로 처리하여, 화학식 XII의 Boc-보호된 아민을 얻는데, Boc2O는 일반적으로 약 1 내지 약 1.2mol 당량의 약간 과량으로 이용되며, 이때 용매는 메탄올, 에틸아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두가지 이상의 용매 혼합물, 상기 한가지 이상의 용매와 물의 혼합물이다.
이후, 올레핀 이중 결합의 환원 및 벤질 그룹 제거를 동시에 달성하기 위한 유리한 방법에서, 화학식 XII의 Boc-보호된 아민을 약 10 내지 약 40℃의 온도에서 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소상의 팔라듐 또는 탄소상의 수산화 팔라듐 예를 들면, 펄먼(Pearlman) 촉매 및 아세트산과 같은 유기 또는 무기산의 존재하에 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올과 같은 지방족 알콜 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 속에서 약 200kPa 내지 약 3000kPa의 압력에서 수소로 처리하여, 화학식 VI의 상응하는 피페리딘을 이용된 산과의 염의 형태로 얻는다. 경우에 따라, 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물로 염을 처리하여 화학식 VI의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘으로 전환시킬 수 있다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 XII와 VI의 화합물 제조 방법에서, 원한다면 많은 중간체를 별도의 정제 단계 및 중간 분리 없이 다음 반응 단계로 가져가는 것도 유익할 수 있다.
본 발명의 방법에서 중간체로 유용한 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘은 다음 반응식 5에서 나타낸 것과 같이 본 발명의 방법에 따라 만들 수도 있다.
Figure 112006063904035-pct00055
반응식 5
따라서, 약 0 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 임의로 염기, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 탄산나트륨염과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소나트륨염과 같은 알칼리 금속 탄산수소염의 존재하에 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 지방족 알콜 속에서 하이드록실아민 또는 하이드록실아민염 예를 들면, 염화, 황산화 또는 인산화 하이드록실암모늄으로 화학식 XIII의 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 처리하여, 화학식 XIV의 상응하는 옥심 또는 이의 염을 제공한다. 옥심 용액은 추가 정제없이 원하는 경우 다음 단계로 가져갈 수 있다.
화학식 XIV의 옥심 또는 이의 염을, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 탄소상 팔라듐 또는 팔라듐 수산화물 존재하에, 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산과 같은 지방족 알콜 또는 카르복실산과 같은 극성 유기 용매 속에서 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력, 약 20 내지 약 50℃의 온도, 예를 들면 약 35℃에서 수소로 처리하여, 화학식 XV의 상응하는 벤질아민 또는 이의 염을 제공한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 용액은 원하는 경우에 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용할 수 있다.
약 0 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 10 내지 약 30℃의 온도에서, 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매 속에서 화학식 XV의 벤질아민 또는 이의 염을 디-t-부틸중탄산염(Boc2O)으로 처리하여, 화학식 XVI의 상응하는 Boc-보호된 아민을 얻는데, 원하는 경우 다음 단계에 추가 정제없이 이용할 수 있으며, 이때 Boc2O는 일반적으로 약 1 내지 약 1.2mol 당량의 약간 과량으로 이용되며, 이때 용매는 메탄올, 에틸아세테이트와 같은 지방족 알콜, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 상기 두가지 이상의 용매 혼합물, 상기 한가지 이상의 용매와 물의 혼합물이다.
용매, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 지방족 알콜 속에서 화학식 XVI의 3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 백금 촉매, 예를 들면, 탄소상 백금 또는 산화 백금, 예를 들면 탄소상 5% 백금 존재하에 약 20 내지 약 80℃의 온도에서, 예를 들어 약 50℃에서, 산, 예를 들어 염화수소 또는 황산과 같은 미네랄 산 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 수소로 처리한다. 본 발명의 놀라운 태양에서, Boc-보호 그룹은 환원 혼합물 중의 산 존재하에서도 유지된다. 수소의 흡수가 완료되면, 후처리를 위해 용매를 진공에서 제거하고, 이어서, 수성 염기, 예를 들면 수성 수산화나트륨으로 혼합물을 처리하고, 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄 또는 톨루엔으로 추출한다. 원하는 경우에 용매 기화시에 잔유물을 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산으로 처리하여 화학식 VI의 원하는 피페리딘을 염의 형태로, 예를 들어, p-톨루엔설폰산과의 염으로서 얻는다.
상기 설명된 바와 같이, 화학식 XIII의 피리딜벤즈알데하이드로부터 이를 옥심으로 전환시키고, 옥심 관능기에 수소를 제공하는 대신에, 화학식 XVII의 피리딜 벤조니트릴로부터, 예를 들면, 활성탄 상의 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매성 수소 첨가 반응에 의하거나 착수소화물 환원제를 이용하여 니트릴 관능기를 환원시켜서 화학식 XV의 아민 또는 이의 염을 추가로 제조할 수 있다. 니트릴 작용기의 촉매성 수소 첨가 반응은, 용매, 예를 들면, 메탄올과 같은 지방족 알콜 또는 지방족 알콜과 물 혼합물에서, 약 10 내지 약 40℃의 온도에서, 산, 예를 들어 염화수소산과 같은 미네랄산 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa 수소 압력에서 바람직하게 실시한다. 착수소화물에 의한 니트릴 관능기의 환원은 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수소화붕소나트륨과 같은 착수소화물이 이용되는 경우 용매, 예컨대, 양성자성 용매 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 지방족 알콜 용매 속에서 바람직하게 수행되거나, 수소화알루미늄리튬과 같은 착수소화물이 이용되는 경우 테트라하이드로푸란과 같은 에테르와 같은 비양성자성 용매 속에서 바람직하게 수행된다. 원하는 경우에 다음 단계를 위한 추가 정제없이 화학식 XV의 아민 또는 이의 염이 이용될 수 있는데, 여기에서 상기 설명된 바와 같이, 아민은 디-t-부틸 중탄산염으로 처리된다. 화학식 XIII 및 XVII의 출발 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 문헌[WO 98/21210, Z.Y. Wang 등., Chin. Chem. Lett. 2003, 14, 페이지 13-16, 또는 M.A. Massa 등., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 페이지 1625-1628]에서 설명하는 공정 또는 이와 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
상기에서 지적한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 XIII 또는 XVII의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에서 중간체는 별도의 정제 단계 및 중간 분리 없이 원하는 경우에 다음 반응 단계로 유익한 방식으로 가져갈 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 VI의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘은 전술된 공정보다 더 저렴한 시약을 이용하고, 상당히 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 전술한 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘의 제조 방법은 국제 공개공보 제WO 2004/060884호(국제 특허 출원 PCT/US2003/040653)에서 설명된, 반응식 6에 나타낸 것이 포함된다.
Figure 112006063904035-pct00056
반응식 6
전술된 공정의 제1 단계, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올로부터 형성된 카르바메이트의 동일 단계 생성을 이용한 화학식 XXV의 N-Teoc(2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐) 유도체로써 화학식 XXIV의 4-피페리돈 유도체 보호에는 156 내지 160℃에서 생성물의 고 진공 증류 및 고가의 시약인 2-(트리메틸실릴)에탄올의 이용이 요구된다. 화학식 XXV의 케톤을 엔올화시키기 위해서는 -78℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 속에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와의 반응 후에, N-페닐-비스(트리플로오르메탄설폰이미드) - 또 다른 고가 시약 - 으로 엔올화물의 반응을 중단시켜 화학식 XXVI의 비닐 트리플레이트를 얻는다. 화학식 XXVI의 비닐 트리플레이트는 고가의 촉매 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 고가의 시약 3-시아노페닐보론산과의 스즈키(Suzuki) 결합에 이용되어, 화학식 XXVII의 니트릴을 얻는데, 이는 크로마토그래피를 이용하여 반드시 정제하여야 한다. 염화수소 존재하에 Pd/C를 이용하여 니트릴 관능기 및 이중 결합에 수소 첨가 반응시켜 화학식 XXVIII의 원하는 아민 염산염 및 화학식 XXIX의 부분 환원된 니트릴 혼합물을 얻는다. 아민은 니트릴이 없도록 반드시 세척하고 그 다음 디-t-부틸 중탄산염(Boc2O)의 존재하에 화학식 XXX의 Boc-보호된 유도체로 전환시킨다. 화학식 XXIX의 잔류 니트릴은 원하는 아민으로 전환될 수 있고, NiCl2, 독성 제제, Boc2O, 및 NaBH4 존재하에 화학식 XXX의 Boc 유도체로써 보호될 수 있다. 화학식 XXX의 Boc 유도체는 분리하고 펜탄으로 분쇄하여 추가 정제해야 하거나 또는 사이클로헥산/헥산으로부터 재결정시킬 수 있다. 50℃에서 N-Teoc 그룹을 테트라-n-부틸암모니움 플로라이드로 제거하면, 디에틸 에테르/펜탄으로 분쇄후에 원하는 화학식 VIa의 피페리딘을 얻는데, 예를 들면, 화학식 VI의 화합물이 되며, 이때 R1'는 수소이다.
화학식 VIa의 피페리딘을 제조하는 선행기술 공정은 낮은 반응 온도 조건을 한단계에서 요구하며, 수개의 크로마토그래피 및 정제단계, 중간체의 분리 및 독성있는 고가의 시약 사용을 요구한다. 본원에서 설명하는 본 발명의 방법은 독성이 적고, 덜 비싼 시약을 이용하여 화학식 VI의 화합물을 제공하고, 중간체 분리가 적으며, 중간체 정제단계가 적어서, 경제적 기술적 측면에서 이와 같은 화합물의 상업적 양을 생산하는데 더욱 적합한 공정을 제공한다.
본 발명은 다음의 예시적 공정을 통하여 추가 설명된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예 1
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘
a) 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄
디클로로메탄(2L) 중의 3-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(310g, 1.39mol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(437g, 4.32mol)을 첨가하고, 디클로로메탄(700mL) 중의 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄(300g, 1.39mol) 용액을 첨가한다. 생성된 현탁액을 30분간 교반시킨 다음, 여과시킨다. 여과물을 진공하에서 농축시키고, 펜탄을 첨가한다. 여과 후에, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(435g, 95%)을 무색의 오일 형태로 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ = 7.4-7.1 (m, 4 H), 4.0 (s, 2 H), 0.8 (t, 4 H), 0.2 (s, 12 H).
b) 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란(4L) 중의 1-(3-브로모벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(435g, 1.33mol) 용액에 2.5M의 n-부틸리튬(n-BuLi)(609mL, 1.52mol) 용액을 -60℃에서 첨가한다. 30분 후에, 테트라하이드로푸란 중의 1-벤질-4-피페리돈(276g, 1.46mol) 용액을 상기 온도에서 첨가한다. 추가 30분 동안 교반 후에, 반응은 메탄올을 첨가하여 중단시키고, 온도를 실온으로 승온시킨다. 용액을 진공에서 농축시켜 끈적한 갈색 오일로서 조악한 알콜을 얻는다.
상기의 조악한 잔류물을 디클로로메탄(1.5L)에 용해시킨다. 이 용액에 농축된 인산(H3PO4)(1당량)을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시킨다. 노란색을 띈 인산염은 헵탄을 첨가하여 고형화시키고, 여과하여 분리한다.
상기의 건조된 고체를 농축 H3PO4(1.5L)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 물로 희석시키고, 에테르로 추출한다. 이후 수용성 층은 수산화나트륨을 이용하여 염기화시킨다. 침전물은 여과하여 분리하고, 건조시키지 않고 다음 단계에 이용한다.
상기 고체를 수산화나트륨(10.0g, 0.25mol)을 포함하는 메탄올(4L) 및 물(2L) 혼합물에 현탁시킨다. Boc2O(290g, 1.33mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 여과하여 고체를 분리하고, 이후 진공하에 건조시켜, 옅은 노란색 고체인 표제 화합물(390g, 76%)을 얻는다. 1H NMR (CDCl3) δ = 7.1-7.4 (m, 9 H), 6.03 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.25 (d, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H). MS m/z 379 (M + H), 380 (M + 2H).
c) 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 아세트산 염
메탄올 중의 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르(190g, 0.50mol), 펄먼 촉매(Pd(OH)2/C)(9.5g) 및 아세트산(60.2g, 1.0mol)의 혼합물을 실온, 345kPa 수소압에서 밤새 수소 첨가 반응을 시킨다. 여과 및 기화 후에, 수득된 오일을 디이소프로필 에테르에 용해시키면, 반응 생성물이 침전된다. 진공하에 건조시킨 후에, 순수한 표제 화합물(159g, 90%)이 노란색을 띈 고체로 분리된다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.1-7.4 (m, 4 H), 4.89 (m, 1 H), 4.29 (d, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H). MS m/z 291 (M + H), 292 (M + 2H).
d) 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 아세트산염(147g, 0.42mol)을 희석된 염화수소산에 용해시키고, 용액을 에테르로 추출한다. 수용성 상은 수산화나트륨으로 염기화시키고, 에테르로 추출한다. 유기상은 진공에서 농축시키고, 생성물을 펜탄/에테르로부터 침전시켜 회색 고체로서 표제 화합물(105g, 86%)을 얻는다. 1H　NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.25 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 3 H), 5.12 (m, 1 H), 4.29 (d, 2 H), 3.17 (m, 3　H), 2.72 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.55-1.70 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 291 (M+ + 1, 100).
실시예 2
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 p-톨루엔설폰산염
a) 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 하이드로클로라이드
3-(4-피리딜)벤즈알데하이드(100g, 546mmol)를 메탄올(500mL)에 용해시킨 다음, 메탄올(260mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(40.2g, 573mmol) 용액에 첨가한다. 완전하게 전환된 후에 반응 혼합물의 소량 샘플을 진공하에서 농축시킨다. MS (DCI) m/z 181.1, 199.1, 200.2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (t, J　=　7.7　Hz, 1　H), 7.70-7.75 (m, 3　H), 7.79-7.83 (m, 1　H), 7.97-7.99 (m, 1　H), 8.25 (s, 1　H), 8.65-8.67 (m, 2　H), 11.4 (s, 1　H).
b) 3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드
상기 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 하이드로클로라이드의 메탄올 용액을 활성탄상 팔라듐(13.1g, 5% Pd/C)에 첨가한다. 수소 소비가 끝날때까지 혼합물을 35℃, 500kPa 수소압에서 교반시킨다. 촉매는 여과해낸다. HPLC로 완전하게 전환되었는지를 확인한다. 반응 용액의 소량 샘플을 진공에서 농축시킨다. MS (DCI) m/z 185.2, 186.2. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.10 (s, 2　H), 7.54-7.61 (m, 2　H), 7.74-7.77 (m, 2　H), 7.83 (dt, J　=　2.1, 6.6 Hz, 1　H), 8.02-8.05 (m, 1　H), 8.53 (bs, 2　H), 8.67-8.70 (m, 2　H).
c) 3-(4-피리딜)벤질카르밤산 t-부틸 에스테르
상기 3-(4-피리딜)벤질아민 하이드로클로라이드 메탄올 용액을 NaHCO3(109g, 1.30mol)에 첨가한다. 혼합물은 가스 발생이 중단될 때까지 교반시킨다. 메탄올(450mL) 중의 디-t-부틸 중탄산염(139g, 623mmol) 용액을 첨가한다. HPLC로 완전히 전환되었음이 나타날 때까지 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 메탄올의 3/4을 진공에서 증류로 제거한다. 물(500mL)을 첨가하고, 나머지 메탄올을 진공에서 제거한다. 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 에탄올(100mL)에 용해시킨다. 반응 용액의 소량 샘플을 진공에서 농축시킨다. MS (DCI) m/z 229.3, 285.4, 286.4, 287.4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.48 (s, 9　H), 4.37-4.44 (m, 2　H), 4.95 (bs, 1　H), 7.34-7.39 (m, 1　H), 7.42-7.48 (m, 1　H), 7.48-7.51 (m, 2　H), 7.52-7.56 (m, 2　H), 8.64-8.67 (m, 2　H).
d) 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 p-톨루엔설폰산 염
활성탄(17 g)을 상기에서 얻은 3-(4-피리딜)벤질-카밤산 t-부틸 에스테르의 에탄올 용액의 절반에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 여과시키고, 여과물을 추가 에탄올(260mL)로 세척한다. 수득된 용액을 활성 탄소 상의 백금(44.7g, 5%　Pt/C)에 첨가한다. 농축 염화수소산(31g)과 에탄올(250mL)과의 혼합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 에탄올(500mL)로 희석시키고, 50℃, 3000kPa 수소압에서 수소 소비가 중단될 때까지 수소를 첨가한다. 촉매를 걸러낸다. HPLC를 통하여 전환의 완료를 확인한다. 에탄올 3/4를 진공에서 제거한다. 물(310 mL)과 수산화나트륨 용액 (33%, 33 g)의 혼합물을 첨가하고, 나머지 에탄올을 진공에서 제거한다. 수용성 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 이소프로판올(65 mL) 및 디이소프로필 에테르(2.8L)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그 다음 이소프로판올(260mL) 중의 p-톨루엔설폰산(57.5g) 용액을 첨가한다. 후속적으로 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 침전물을 걸러내고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 백색 고체의 표제 화합물 94.5g(4단계의 전체 수득율: 77%)을 얻는다. MS (ESI) m/z 291.26, 292.28, 293.28. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.39 (s, 9　H), 1.70-1.95 (m, 4　H), 2.29 (s, 3　H), 2.76-2.85 (m, 1　H), 2.96-3.05 (m, 2　H), 3.25-3.40 (m, 1　H), 4.08-4.13 (m, 2　H), 7.05-7.14 (m, 4　H), 7.23-7.30 (m, 1　H), 7.36-7.40 (m, 1　H), 7.46-7.56 (m, 2　H), 8.37 (bs, 2　H).
실시예 3
3-(4-피리딜)벤질아민 디하이드로클로라이드
염화수소산(34.0g, 30% w/w) 및 활성탄 상의 팔라듐(12.0g, 10% Pd/C)을 메탄올/물(1:1, 250mL) 중의 3-(4-피리딜)벤조니트릴(25.0g, 139mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물을 수소 소비가 종료될 때까지 3000kPa 수소압에서 실온에서 교반시킨다. 촉매를 걸러내고, HPLC로 전환이 완료되었음을 확인한다. 반응 용액 샘플을 진공에서 농축시킨다. MS (DCI) m/z 185.3. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.15 (s, 2　H), 7.62 - 7.66 (m, 1　H), 7.72 (d, J = 7.6　Hz, 1　H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1　H), 8.20 (s, 1　H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 2　H), 8.92 (d, J = 6.5　Hz, 2　H).
실시예 4
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-브로모-2-푸라노일]피페리딘
톨루엔 중의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 p-톨루엔설폰산염(185g, 0.40mol) 현탁액에 수용성 수산화나트륨(1.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 실온에서 교반시킨다. 상을 분리하고, 톨루엔 층을 물로 세척한다. 톨루엔 일부를 증류에 의해 제거하여 공비혼합물로써 건조시킨다. 이 용액에 트리에틸아민 (72 mL, 0.52 mol)을 첨가한다. 이 혼합물을 다음 단계에 바로 이용한다.
톨루엔(400mL) 중의 5-브로모-2-푸로산(80.8g, 0.44mol) 환류 현탁액에 염화티오닐(37mL, 0.52mol)을 첨가한다. 혼합물을 추가 30분 동안 환류시키고, 용매의 일부를 증류에 의해 제거하여 농축시킨다. 수득한 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 아민 용액에 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 헵탄으로 희석시킨다. 고체를 여과로 걸러내고, 진공하에 건조시킨다. 이소프로판올/물로부터 조악한 생성물을 재결정화시켜서 표제의 회색 고체 순수 화합물(143g, 77%)을 얻는다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ= 7.34 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.02 (d, J　= 3.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.40 (bs, 2 H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.25-2.90 (bs, 2 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.63-1.53 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 363 (M+ - 100, 100).
실시예 5
4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘
메탄올(40mL) 중의 (2-플루오로페닐에티닐)트리메틸실란(68.0g, 0.35mol) 용액을 메탄올(40mL) 중의 K2CO3(0.76g, 5.51mmol) 현탁액에 첨가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란(550mL) 중의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-브로모-2-푸라노일]피페리딘(126g, 0.27mol), Pd(PPh3)2Cl2(3.90g, 5.56mmol), CuI(1.0g, 5.25mmol) 및 트리에틸아민(94mL) 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 재환류시킨다. 트리머캅토트리아진(0.2당량)의 삼나트륨염 수용액을 넣고, 혼합물을 추가 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 염수을 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 희석 염산 및 탄산나트륨 용액으로 연속하여 세척한다. 유기상을 30분 동안 활성탄으로 환류시키고, 여과한후 진공에서 농축시킨다. 생성된 갈색 오일을 디클로로메탄(400mL)에 용해시키고, 실온에서 DeloxanR THP　II(135g)와 함께 밤새 교반한다. 여과 후에 용매를 기화시키고, 이소프로판올/디이소프로필 에테르로부터 생성물을 결정화하여 표제의 황색 분말 화합물(74.6g, 55%)을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (td, 1 H), 7.41-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.08 (m, 5 H), 7.04 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.83 (bs, 1 H), 4.72 (bm, 2 H), 4.31 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.1 (bs, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.79 (td, 2 H, J = 12.8, 4.0 Hz), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 503 (M+ + 1, 100).
실시예 6
4-[3-(아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘 메탄설폰산염
이소프로판올(350mL) 중의 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]-1-[5-(2-플루오로페닐에티닐)-2-푸라노일]피페리딘(67.4g, 0.13mol) 용액에 70℃에서 메탄 설폰산(13.5g, 0.14mol)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 이 온도에서 교반시키고, 서서히 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 걸러내고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 조악한 생성물을 수용성 이소프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시키면 분석학적으로 순수한 표제 화합물(56.5g, 84%)을 얻는다. 1H NMR (300　MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (bs, 3 H), 7.67 (tm, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.54 (qm, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.42-7.26 (m, 6 H), 7.10 (m, 2 H), 4.34 (bs, 2 H), 4.02 (q, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.5-2.7 (bs, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 403 (M+ + 1, 100).
실시예 7
4-[5-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘
표제 화합물은 실시예 1에서 설명한 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸) 페닐]피페리딘 제법과 유사하게 만든다. 간략하게 설명하면 a) 단계에서, 3-브로모-4-플로오르벤질아민 하이드로클로라이드를 1-(3-브로모-4-플로오르벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄으로 전환시킨다. b) 단계에서 상기 전환된 화합물을 n-BuLi 및 1-벤질-4-피페리돈과 -75 내지 -70℃의 온도에서 반응시켜 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-플로오르벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 얻고, 이를 인산으로 처리하여, 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-플로오르벤질아민으로(인산염으로서) 전환시키고, 이어서 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플로오르벤질아민으로 전환시킨다. Boc2O와 반응하면 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플로오르벤질카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻는다. c) 단계에서, 상기 화합물에 수소첨가반응시켜서 4-[5-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘 아세트산 염이 되고, 이를 t-부틸 메틸 에테르로 분쇄하여 정제한다. d) 단계에서, 상기 아세트산 염을 4-[5-(t-부톡시카보닐아미노메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘으로 전환시키고, 이를 펜탄으로부터 백색 고체로 침전시킨다. 1H　NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 4.84 (bs, 1 H), 4.26 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.18 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.95 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 1.81 - 1.48 (m, 5 H), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI) m/z 309 (M + H).

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  11. (a) 화학식 VII의 3-할로벤질아민의 염을 염기의 존재하에 용매 속에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 화학식 VIII의 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 VIII의 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 용매 속에서 알킬리튬 화합물과 1-벤질-4-피페리돈으로 약 -80 내지 약 -40℃의 온도에서 처리하여 화학식 IX의 알콜을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 IX의 알콜을 용매 속에서 산으로 처리하여 산의 염 형태로서 화학식 X의 하이드록시피페리디닐벤질아민을 수득하는 단계,
    (d) 화학식 X의 하이드록시피페리디닐벤질아민 또는 이의 염을 약 70 내지 약 150℃의 온도에서 농축된 비-산화성 산으로 처리하고, 알칼리화시켜 화학식 XI의 올레핀을 수득하는 단계,
    (e) 화학식 XI의 올레핀을 염기의 존재하에 용매 속에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 화학식 XII의 보호된 아민을 수득하는 단계, 및
    (f) 산 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 XII의 아민을 용매 속에서 수소로 처리하여 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    Figure 112012015576506-pct00096
    화학식 VII
    Figure 112012015576506-pct00097
    화학식 VIII
    Figure 112012015576506-pct00098
    화학식 IX
    Figure 112012015576506-pct00099
    화학식 X
    Figure 112012015576506-pct00100
    화학식 XI
    Figure 112012015576506-pct00101
    화학식 XII
    Figure 112012015576506-pct00102
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Boc는 t-부톡시카보닐이며,
    Ph는 페닐이며,
    X'는 브로모 또는 요오도이다.
  12. 제11항에 있어서,
    (a) 3급 아민의 존재하에 3-브로모벤질아민 하이드로클로라이드 또는 3-요오도벤질아민 하이드로클로라이드를 할로겐화 지방족 탄화수소 속에서 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 대응하는 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄(여기서, 할로는 브로모 또는 요오도이다)을 수득하는 단계,
    (b) 1-(3-할로벤질)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 에테르 속에서 알킬리튬 화합물 및 1-벤질-4-피페리돈으로 약 -80 내지 약 -40℃의 온도에서 처리하여 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 수득하는 단계,
    (c) 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄을 할로겐화 탄화수소 속에서 무기산으로 처리하여 무기산의 염으로서 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계,
    (d) 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민을 약 70 내지 약 150℃의 온도에서 농축된 비-산화성 산으로 처리한 다음, 알칼리화시켜 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 수득하는 단계, 및
    (e) 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민을 지방족 알콜, 에틸 아세테이트, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민의 존재하에 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질 카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계를 포함하는, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  13. 삭제
  14. (a) 화학식 XIII의 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 용매 속에서 하이드록실아민 또는 하이드록실아민의 염으로 처리하여 화학식 XIV의 옥심 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 XIV의 옥심 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 용매 속에서 수소로 처리하여 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 염기의 존재하에 용매 속에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 수득하는 단계, 및
    (d) 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 백금 촉매 및 산의 존재하에 용매 속에서 수소로 처리하여 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    Figure 112012015576506-pct00103
    화학식 XIII
    Figure 112012015576506-pct00104
    화학식 XIV
    Figure 112012015576506-pct00105
    화학식 XV
    Figure 112012015576506-pct00106
    화학식 XVI
    Figure 112012015576506-pct00107
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Boc는 t-부톡시카보닐이다.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드를 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 지방족 알콜 속에서 하이드록실아민 또는 이의 염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (b) 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 또는 이의 염을 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 팔라듐 촉매의 존재하에 약 300kPa 내지 약 1500kPa의 압력에서 지방족 알콜 속에서 수소로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (c) 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 지방족 알콜, 에틸아세테이트, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민의 존재하에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계, 및
    (d) 3-(4-피리딜)벤질카밤산 t-부틸 에스테르를 백금 촉매와 산의 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 지방족 알콜 속에서 수소로 처리하는 단계를 포함하는, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  16. (a) 화학식 XVII의 3-(4-피리딜)벤조니트릴을 팔라듐 촉매 및 산의 존재하에 수소로 처리하거나 용매 속에서 착수소화물로 처리하여 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 XV의 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 염기의 존재하에 용매 속에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 수득하는 단계, 및
    (c) 화학식 XVI의 Boc-보호된 3-(4-피리딜)벤질아민을 백금 촉매 및 산의 존재하에 용매 속에서 수소로 처리하여 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    Figure 112012015576506-pct00108
    화학식 XVII
    Figure 112012015576506-pct00109
    화학식 XV
    Figure 112012015576506-pct00110
    화학식 XVI
    Figure 112012015576506-pct00111
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Boc는 t-부톡시카보닐이다.
  17. 제16항에 있어서,
    (a) 3-(4-피리딜)벤조니트릴을 팔라듐 촉매의 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 지방족 알콜 또는 지방족 알콜과 물과의 혼합물 속에서 수소로 처리하거나, 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 지방족 알콜 또는 에테르 속에서 착수소화물로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 수득하는 단계,
    (b) 3-(4-피리딜)벤질아민 또는 이의 염을 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알콜 화합물 또는 3급 아민의 존재하에 지방족 알콜, 에틸 아세테이트, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 상기 두 가지 이상의 용매 혼합물 또는 상기 한 가지 이상의 용매와 물과의 혼합물 속에서 디-t-부틸 중탄산염으로 처리하여 3-(4-피리딜)벤질카밤산 t-부틸 에스테르를 수득하는 단계, 및
    (c) 3-(4-피리딜)벤질카밤산 t-부틸 에스테르를 백금 촉매 및 산의 존재하에 약 2000kPa 내지 약 6000kPa의 압력에서 지방족 알콜 속에서 수소로 처리하는 단계를 포함하는, 4-[3-(t-부톡시카보닐아미노메틸)페닐]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 화학식 IX의 화합물.
    화학식 IX
    Figure 112012015576506-pct00112
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Ph는 페닐이다.
  21. 제20항에 있어서, 1-[3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질]-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라사이클로펜탄 화합물.
  22. 화학식 X의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 X
    Figure 112012015576506-pct00113
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Ph는 페닐이다.
  23. 제22항에 있어서, 3-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)벤질아민 화합물 또는 이의 염.
  24. 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XI
    Figure 112012015576506-pct00114
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Ph는 페닐이다.
  25. 제24항에 있어서, 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질아민 화합물 또는 이의 염.
  26. 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XII
    Figure 112012015576506-pct00115
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Boc는 t-부톡시카보닐이며,
    Ph는 페닐이다.
  27. 제26항에 있어서, 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질카밤산 t-부틸 에스테르 화합물 또는 이의 염.
  28. 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XIV
    Figure 112012015576506-pct00116
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이다.
  29. 제28항에 있어서, 3-(4-피리딜)벤즈알데하이드 옥심 화합물 또는 이의 염.
  30. 화학식 XV의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XV
    Figure 112012015576506-pct00117
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이다.
  31. 제30항에 있어서, 3-(4-피리딜)벤질아민 화합물 또는 이의 염.
  32. 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XVI
    Figure 112012015576506-pct00118
    위의 화학식에서,
    R1'는 H 또는 F이고,
    Boc는 t-부톡시카보닐이다.
  33. 제32항에 있어서, 3-(4-피리딜)벤질카밤산 t-부틸 에스테르 화합물 또는 이의 염.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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