NO327378B1 - Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. - Google Patents
Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO327378B1 NO327378B1 NO20025601A NO20025601A NO327378B1 NO 327378 B1 NO327378 B1 NO 327378B1 NO 20025601 A NO20025601 A NO 20025601A NO 20025601 A NO20025601 A NO 20025601A NO 327378 B1 NO327378 B1 NO 327378B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- piperidin
- compound
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 192
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 5-phenyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims description 3
- HHKGATDJOAYQSW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(aminomethyl)phenyl]-n-(3,4-dichlorophenyl)piperidine-1-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 HHKGATDJOAYQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- XQLYZSVVUMUWIB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XQLYZSVVUMUWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXIJLJZBOLCXGH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(3-bromo-4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Br)C(F)=CC=2)=C1 JXIJLJZBOLCXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGSBBQAXTBXELX-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-(2-phenylethyl)phenyl]methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 SGSBBQAXTBXELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGSDHEKXBCRMNI-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]phenyl]methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC(O)=CC=3)C=CC=2)=C1 BGSDHEKXBCRMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKPWBHWNFDDGLH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)thiophen-2-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2SC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 HKPWBHWNFDDGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 24
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 18
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- DXJZBANECHYHRT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 DXJZBANECHYHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVVLDCQYTBYDPD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 TVVLDCQYTBYDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- IMNOWEMCWIDYNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[(3-piperidin-4-ylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 IMNOWEMCWIDYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 4
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUEPFPUBEDTMTC-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-4-oxo-6,7-dihydro-5h-2-benzothiophene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(=O)C2=C(SC)SC(C(O)=O)=C21 YUEPFPUBEDTMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- OLJQTVNTKSNOOS-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-(2-phenylethynyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 OLJQTVNTKSNOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUGDGJMIWBUZRZ-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(aminomethyl)-2-fluorophenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)pyridin-3-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=C(F)C(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=C1 YUGDGJMIWBUZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 3
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- WPXFKOSNDNRKIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(3-bromo-4-fluorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(F)C(Br)=C1 WPXFKOSNDNRKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMFBVMSFONVVMY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZMFBVMSFONVVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLPCQRAYNSXLK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carbonyl]piperidin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C=1N=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1C1=CC=CC(C#N)=C1 SBLPCQRAYNSXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFYXVKSDMFICM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(aminomethyl)phenyl]-1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound NCC1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)C#N)=C1 UXFYXVKSDMFICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVRWPXACFDNID-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(1-aminoethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)pyridin-3-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)C1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=C1 ATVRWPXACFDNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOMSQYXCFSAMIH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-(2-phenylethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 SOMSQYXCFSAMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNJJIFSEPVAPF-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GLNJJIFSEPVAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHVADSSWGSUNSP-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-(phenoxymethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(COC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ZHVADSSWGSUNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTNGMRXGBOFRTM-UEIGIMKUSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[(e)-2-phenylethenyl]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 KTNGMRXGBOFRTM-UEIGIMKUSA-N 0.000 description 2
- VHVIIBRDQHUVJJ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C(=CC=CC=3)F)C=CC=2)=C1 VHVIIBRDQHUVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LADJJFSUUQXHGN-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(2-fluorophenyl)ethynyl]phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C(=CC=CC=2)F)=C1 LADJJFSUUQXHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXBFFHBCFFORDY-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[4-(2-phenylethyl)thiophen-2-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2SC=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=2)=C1 ZXBFFHBCFFORDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRXCAFOYVAOADS-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)pyridin-3-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=C1 DRXCAFOYVAOADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBWICHXSWDPQY-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)thiophen-2-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2SC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 NHBWICHXSWDPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVFRAUFSOTXRX-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethynyl)pyridin-3-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=NC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 QZVFRAUFSOTXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- CVKBMWWNKUWISK-UHFFFAOYSA-L dichloromethane;dichloropalladium Chemical compound ClCCl.Cl[Pd]Cl CVKBMWWNKUWISK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILQDMVMUOOVYEL-XZWHSSHBSA-N ethyl (3s,4r)-4-[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]-1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2C(=O)OCC)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=CC=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 ILQDMVMUOOVYEL-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEQCOIOJKBDFX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 XJEQCOIOJKBDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWNQMGYJYMXOEU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(3-bromophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 WWNQMGYJYMXOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSADFGYTNCASNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-fluoro-3-[1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(F)C(C=2CCN(CC=2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=C1 WSADFGYTNCASNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) hypochlorite Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)OCl IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WIRTWOIWFFCEPB-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Br)=C1 WIRTWOIWFFCEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFNYNQGERWCMT-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-fluorophenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(F)C(Br)=C1 RSFNYNQGERWCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBWDEKBEYUNLV-UHFFFAOYSA-N (3-piperidin-4-ylphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 NEBWDEKBEYUNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRUUHBPUXOVPD-UHFFFAOYSA-N (4-bromothiophen-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Br)=CS1 XQRUUHBPUXOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBZHYLTOAGURM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC(Br)=C1 LIBZHYLTOAGURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1I MPEOPBCQHNWNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1 GWQSENYKCGJTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLHGQOBAPTEHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(O)C(F)=C1F FTLHGQOBAPTEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLYREZIPSJJQU-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(COC=2C=CC=CC=2)=C1 URLYREZIPSJJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKYEHRKNBWIDK-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-phenylethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=C1 RHKYEHRKNBWIDK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LLKBFIHTBMAQKA-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 LLKBFIHTBMAQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPQTXOBIHHOIK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothieno[3,2-b]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)O)S2 PWPQTXOBIHHOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPIMLZTBYCDSX-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#C)=C1 PHPIMLZTBYCDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZBNTUDLPJCXPNF-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiophene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C(C(=O)O)SC=C21 ZBNTUDLPJCXPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTFKGQSKBNUQNK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 VTFKGQSKBNUQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGZUGPOTBGMCLE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 OGZUGPOTBGMCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANALAOSHGYIEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CS1 NANALAOSHGYIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOGAEMLGAPYFB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 MIOGAEMLGAPYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJSYTYAIYFAKN-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothieno[3,2-b]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1C=C(C(=O)O)S2 VIJSYTYAIYFAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVJQRRJEWBUOI-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(3,4-dichlorophenyl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 NPVJQRRJEWBUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRUKLGIKCVLDG-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(3-chlorophenyl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 OLRUKLGIKCVLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRDVZRILDMTPH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiophen-1-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C2=C3CCCCC3=CS2)=C1 ACRDVZRILDMTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZZVIMXGIROOMG-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-(5-chlorothieno[3,2-b]thiophen-2-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2SC=3C=C(Cl)SC=3C=2)=C1 AZZVIMXGIROOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLAPCYRDYOODY-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(2-chlorophenyl)ethynyl]phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 FTLAPCYRDYOODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXGVLHUIKACPN-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C(=CC=CC=3)O)C=CC=2)=C1 UHXGVLHUIKACPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESOZDQWFPEAJF-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(3-fluorophenyl)ethynyl]phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 KESOZDQWFPEAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXPFYNVFYKJTI-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[3-[2-(4-fluorophenyl)ethynyl]phenyl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YCXPFYNVFYKJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYCQSUVQZJCJD-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[4-(2-phenylethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(CCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 ARYCQSUVQZJCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPVSDOKGNYAHFF-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(aminomethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethynyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=NC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 YPVSDOKGNYAHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHNFENIKUFMCX-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(aminomethyl)thiophen-2-yl]piperidin-1-yl]-[5-(2-phenylethyl)pyridin-3-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(CN)=CC=C1C1CCN(C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)CC1 VKHNFENIKUFMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTSAKMSVTHDBCS-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrazine Chemical compound [NH3+]N.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WTSAKMSVTHDBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNODYJHGYMVOX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QQNODYJHGYMVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIWZVBJGPWNGA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[3-(4-cyanopiperidin-4-yl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC(C=1)=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 NCIWZVBJGPWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOWLMXJOWQLER-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[3-[4-cyano-1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC(C=1)=CC=CC=1C(CC1)(C#N)CCN1C(=O)C(C=1)=CN=CC=1CCC1=CC=CC=C1 DOOWLMXJOWQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- XYPOZZARRUPZNK-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)OOC(C)(C)C XYPOZZARRUPZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000394 calcium triphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- PZCWEEOFDCYLCR-MBUXBYMASA-N ethyl (3s,4r)-4-[3-(aminomethyl)phenyl]-1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]piperidine-3-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2C(=O)OCC)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=CC=CC(CN)=C1 PZCWEEOFDCYLCR-MBUXBYMASA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XHDHEDITROOBDC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2h-tetrazol-5-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XHDHEDITROOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBHOSNKZIIHPPT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N(CCCl)CCCl VBHOSNKZIIHPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000023837 negative regulation of proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTLUYZIEQQUCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(aminomethyl)phenyl]-4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=CC(CN)=C1 LRTLUYZIEQQUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHCLNUSQGJYRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-4-(3-cyanophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=CC(C#N)=C1 XUHCLNUSQGJYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRXQWQDTGEVBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[[3-[1-(3-methylsulfanyl-4-oxo-6,7-dihydro-5h-2-benzothiophene-1-carbonyl)piperidin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=12CCCC(=O)C2=C(SC)SC=1C(=O)N(CC1)CCC1C1=CC=CC(CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 CQRXQWQDTGEVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GARMVYJQEIBCGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[[3-[1-[3-(2-phenylethynyl)benzoyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 GARMVYJQEIBCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUVVSIKBYIDEW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[[3-[1-[5-(2-phenylethyl)pyridine-3-carbonyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=NC=2)=C1 VNUVVSIKBYIDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWYMSSTHYUYEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[[3-[1-[5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carbonyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=NC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 VFWYMSSTHYUYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXRBUKPQNITJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(3-bromophenyl)methyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(Br)=C1 MHXRBUKPQNITJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVVQCBDADAJGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-bromothiophen-2-yl)methyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC(Br)=CS1 HAVVQCBDADAJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSLJWVJVHVDPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3-[1-(3-ethynylbenzoyl)piperidin-4-yl]phenyl]methyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#C)=C1 OOSLJWVJVHVDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKMDVYKURDDQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3-[1-[3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethynyl]benzoyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HPKMDVYKURDDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDXDOVFRKCFXBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3-[1-[3-[5-(2-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]benzoyl]piperidin-4-yl]phenyl]methyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 UDXDOVFRKCFXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel. (D,. hvori, R", n og Ar er som definert i krav 1, og deres farmasøytiske blandinger. Disse forbindelser er tryptaseinhibitorer og kan anvendes i behandlingen av for eksempel astma og inflammatoriske sykdommer.
Description
OPPFINNELSESOMRÅDET
Denne oppfinnelse vedrører substituerte arylmetylaminer, farmasøytiske
sammensetninger inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av preparater for behandling av sykdomstilstander som kan moduleres ved inhibisjon av tryptase.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tryptase lagres i mastcelle sekretoriske granuler og er den vesentlige sekretoriske
protease fra humane mastceller. Tryptase er blitt påvist implisert i en rekke biologiske prosesser, inklusive nedbrytning av vasodilaterende og bronkorelakserende neuropeptider (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,244, s. 133-137;
Franconi et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 1988,248 s. 947-951; og Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, s. 27-32) og modulering av bronkial responsivitet til histamin (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, s. 175-179). Som et resultat kan tryptaseinhibitorer være nyttige som anti-inflammatoriske midler (K. Rie, P.A.
Sprengler, Current Opinion in Drug Discorvery and Development, 1999, 2(5), s. 463-
474) spesielt ved behandling av kronisk astma (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997,112 s. 311-317) og kan også være nyttige ved behandling eller
forebygging av allergisk rhinitt (S.J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998,28, s. 220-227), inflammatorisk tarmsykdom (S.C. Bischoff et al., histopathology, 1996,28, s. 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993,285, s. 341-346), konjungtivitt (A.A. Irani et al., J. Allergy Clin. hnmunol., 1990, 86, s. 34-40), atopisk dermatitt (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol, 1997,136, s. 871-877), reumatoid artritt (L.C. Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, s. 549-555), osteoartritt (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998,186, s. 67-74), urinsyre artritt (podagra), reumatoid spondylitt og sykdommer med leddbruskødeleggelse.
I tillegg er tryptase blitt vist å være et sterktvirkende mitogen for fibroblaster, hvilket antyder dets involvering i den pulmonale fibrose i astma og interstitielle lungesyk-
dommer (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, s. 493-499). Tryptaseinhibitorer kan derfor være nyttige ved behandling eller forebygging av fibrotiske tilstander (J.A.
Cairns og A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, s. 1313-1321) for eksempel fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, levercirrhose, myokardial fibrose, neurofibromer og hypertrofiske arr.
I tillegg kan tryptaseinhibitorer være nyttige ved behandling eller forebygging av myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakkruptur (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997,182, s. 115-122). Tryptase er også blitt oppdaget å aktivere prostromelysin som i sin tur aktiverer kollagenase, og derved inhiberer ødeleggelsen av brusk, henholdsvis periodontalt bindevev. Tryptaseinhibitorer kunne derfor være nyttige ved behandlingen av, eller forebyggingen av artritt, periodontal sykdom, diabetisk retinopati og tumorvekst (W.J. Beil et al., Exp. Hematol, (1998) 26, s. 158-169). Tryptaseinhibitorer kan også være nyttige ved behandling av anafylakse (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995,96, s. 2702-2710), multiple sklerose (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N.Y.), 2000,6(2), s. 151-158, peptiske ulcere og syncytiale virale infeksjoner.
Mastcellemedierte inflammatoriske tilstander, spesielt astma, er et voksende folke-helseproblem. Astma karakteriseres ofte ved progressiv utvikling av hyperresponsivitet av trakea og bronki ovenfor både immunospesifikke allergener og generaliserte kjemiske eller fysiske stimuli, som fører til utvikling av kronisk inflammasjon. Leukocytter inneholdende IgE-reseptorer, særlig mastceller og basofiler er tilstede i epiteliet og ligger under glatt muskelvev av bronkiene. Disse leukocytter blir initialt aktivert ved binding av spesifikke inhalerte antigener til IgE-reseptorene og frigir så et antall kjemiske mediatorer. For eksempel fører degranulasjon av mastceller til frigivelse av proteoglykaner, peroksidase, arylsulfatase B, tryptase og kymase, som resulterer i bronkiolsammentrekning.
Det som trenges er følgelig en ny og nyttig gruppe av forbindelser med verdifulle farmasøytiske egenskaper, spesielt evnen til å inhibere tryptase. Slike forbindelser vil lett finne anvendelse i behandling av en pasient som lider av en tilstand som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase, for eksempel mastcellemedierte inflammatoriske tilstander, inflammasjon og sykdommer eller lidelser som er relatert til nedbrytningen av vasodilaterende og bronkorelakserende neuropeptider. Spesielle eksempler på slike tilstander er beskrevet infra.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Generelt omfatter den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvori
Ar er fenylen eller tienylen, hvilke grupper eventuelt er substituert med en Ci-Ci5 alkyl; og
er en enkelt binding;
R 1 og R 0 er hver uavhengig hydrogen eller C1-C4 alkyl;
R<3> er valgt fra
1) tienyl eller pyridinyl substituert med fenyl(Ci.is)alkyl,
2) fenyl substituert med (a) fenoksy(Ci.i5)alkyl,
(b) 5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert
med et halogenatom,
(c) Fenyl(Ci-i5)alkyl, fenyl(C2-is)alkenyl eller fenyl(C2-i5)alkynyl, hvor
fenylgruppen eventuelt er substituert med OH eller et halogenatom,
(d) ett eller to halogenatomer; 3) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tienyl; 4) 5-klortieno[3,2-b]tienyl;
R<4> er hydrogen, og
n er 2;
et N-oksid av nevnte forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, et solvat av nevnte forbindelse eller et hydrat av nevnte forbindelse.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I) hvori Ar er fenylen og R<1> og R<2> begge er hydrogen.
Foretrukket er videre forbindelser av formel (I) hvori Ar er fenylen.
En foretrukket utførelsesform er videre forbindelser av formel (I) hvori R<3> innbefatter fenylCi-C4alkylpyridyl og fenylCi-Caalkyltienyl.
I en annen foretrukket utførelsesform er fenyl-Ci-3 alkylpyridyl 5-fenyletylpyrid-3-yl og fenylCiJjalkyltienyl er 5-fenyletylien-2-yl.
Videre omfatter den foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, som beskrevet ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer derav.
Tallrike eksempler på farmasøytiske bærere som har anvendelse ved den foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Et eksempel på en tilstand som kan behandles med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer inflammatoriske sykdommer, f.eks. leddinflammasjon, artritt, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, urinsyreartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt og andre inflammatoriske leddsykdommer. Andre eksempler på tilstander som kan behandles med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer sykdommer med leddbruskødeleggelse, okular konjungtivitt, vernal konjungtivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitielle lungesykdommer, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibromer, hypertrofiske arr, forskjellige dermatologiske tilstander, f.eks. atopisk dermatitt og psoriasis, myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakkruptur, så vel som periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multiple sklerose, peptiske ulcere og syncytiale virale infeksjoner for bare å nevne noen.
Følgelig er det et hovedformål for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser med en anti-tryptaseaktivitet. Slike forbindelser kan hurtig anvendes for å behandle en tilstand som kan avhjelpes eller forbedres ved tilførselen av en inhibitor av tryptase.
Det er et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøy-tiske sammensetninger for behandling av en tilstand som kan forbedres ved tilførselen av en inhibitor av tryptasen.
Det er ennå et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Disse og andre aspekter ved den foreliggende oppfinnelse vil bedre bli forstått med henvisning til den etterfølgende detaljerte beskrivelse.
DETALJERT BESKRIVELSE
Som anvendt i det foregående og i den foreliggende beskrivelse og patentkravene skal de følgende betegnelser, med mindre annet er angitt, forstås å ha de følgende betydninger: Som anvendt heri er med betegnelsen "forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse" og ekvivalente uttrykt ment å omfatte forbindelser med formel (I) som beskrevet i det foregående, idet dette uttrykk inkluderer de farmasøytisk akseptable salter og solvater, for eksempel hydratene, hvor sammenhengen tillater dette. Tilsvarende er henvisning til mellomproduktforbindelser ment å omfatte deres salter og solvater hvor sammenhengen tillater dette. Av hensyn til klarheten er spesielle tilfeller, når sammenhengen tillater dette, enkelte ganger indikert i teksten, men disse tilfeller er rent illustrerende.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen "behandling" profylaktisk terapi så vel som behandling av en etablert tilstand.
"Pasient" inkluderer både mennesker og andre pattedyr.
"Effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv for inhibering av tryptase, og således frembringe den ønskede terapeutiske effekt.
"Alkenyl" angir en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon dobbeltbinding og som kan være rett eller forgrenet med det angitte antallet karbon-atomer i kjeden."Forgrenet" som anvendt heri og i hele beskrivelsen betyr at en eller flere akylgrupper som metyl, etyl eller propyl er knyttet til en lineær kjede; her en lineær alkenylkjede. Eksempelvise alkenylgrupper inkluderer etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl og decenyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkoksygrupper inkluderer metoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy og heptoksy.
"Alkyloksykarbonyl" angir en alkyl-0-C(=0)-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkyloksykarbonylgrupper inkluderer metoksy- og etoksykarbonyl.
"Alkylkarbonylamino" betyr en alkyl-C(=0)-NH-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylkarbonylaminogrupper inkluderer acetamido og propionamido.
"Alkylen" angir et alifatisk bivalent radikal avledet fra en rett eller forgrenet alkylgruppe, hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylenradikaler inkluderer metylen, etylen og trimetylen.
"Alkylendioksy" betyr en -O-alkyl-O-gruppe hvori alkylgruppen er som definert ovenfor. Eksempelvise alkylendioksygrupper inkluderer metylendioksy og etylendioksy.
"Alkylsulflnyl" betyr en alkyl-SO-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet i det foregående. Foretrukne alkylsulfinylgrupper er dem hvori alkylgruppen er CMalkyl.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-SO-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Foretrukne alkylsulfonylgrupper er dem hvori alkylgruppen er Ci^alkyl.
"Alkylsulfonylamino" betyr en alkyl-SO-NH-gruppe hvori alkylgruppen er som beskrevet heri. Eksempelvise alkylsulfonylaminogrupper inkluderer metansulfonamido og etansulfonamido.
"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe hvori alkylgruppen er som tidligere beskrevet. Eksempelvise alkyltiogrupper inkluderer metyltio, etyltio, isopropyltio og heptyltio.
"Alkynyl" angir en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbon trippelbinding og som kan være rett eller forgrenet og ha det angitte antallet karbon-atomer i kjeden. Eksempelvise alkynylgrupper inkluderer etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3 -metylbut-2-ynyl og n-pentynyl.
"Halo" eller "halogen" angir fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor eller klor.
Egnede estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe er for eksempel acetater, citrater, laktater, tartrater, malonater,
oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleinater, metylen-bis-P-hydroksynfatoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.
En særlig brukbar klasse av estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en hydroksygruppe kan tildannes fra syreenheter valgt fra dem som er beskrevet av Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, s. 2503-2507, og inkluderer substituert (aminometyl)-benzoater, for eksempel dialkylaminometylbenzoater hvori de to alkylgrupper kan være knyttet sammen og/eller avbrutt av et oksygenatom eller av et eventuelt substituert nitrogenatom, for eksempel et alkylert nitrogenatom, mer spesielt (morfolinometyl)benzoater, f.eks. 3- eller 4-(morfolinometyl)-benzoater og (4-alkyl-piperazin-l-yl)benzoater, f.eks. 3- eller 4-(alkylpiperazin-l-yl)benzoater.
Egnede estere av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholdende en karboksygruppe er for eksempel dem som er beskrevet av F.J. Leinweber, Drug metab.
Res., 1987,18, s. 379.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er basiske, og slike forbindelser er
nyttig i form av den frie base eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-
salt derav.
Syreaddisjonssalter er en mer passende bruksform; og i praksis omfatter anvendelse av saltformen anvendelsen av den frie baseform. De syrer som kan anvendes for å frem-
stille syreaddisjonssaltene inkluderer foretrukket dem som, når de kombineres med den fri base, frembringer farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-
giftige for pasienten i farmasøytiske doser av saltene, slik at den gunstige inhibitoriske effekt som ligger i den fri base ikke forringes ved bivirkninger som kan tilskrives anionene. Selv om farmasøytisk akseptable salter av de nevnte basiske forbindelser foretrekkes, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt i og for seg bare er ønskelig som mellomproduktforbindelse, som for eksempel når saltet dannes bare for renseformål, og identifikasjon, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionebytterprosedyrer. Farmasøytisk akseptable salter innenfor oppfinnelsens ramme
inkluderer dem som er avledet fra mineralsyrer og organiske syrer, og inkluderer hydrohalogenider, for eksempel hydroklorider og hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, sulfamater, acetater, citrater, laktater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleinater, metylen-bis-P-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinater.
Så vel som at de er nyttige i seg selv som aktive forbindelser er salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen nyttige for det formål å rense forbindelsene, for eksempel ved utnyttelse av oppløselighetsforskjeller mellom saltene og den parentale forbindelser, biprodukter og/eller utgangsmaterialer ved metoder som er vel kjent for de fagkyndige.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra: 3-[ 1 -(3-fenyletyl-benzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; 3 - {1 -[3 -(4-hydroksyfenyl)etyl-benzoyl] -piperidin-4-yl} -benzylamin; 3- [ 1 -(5-fenyletyl-tiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; [4-(3 -aminometyl-fenyl)piperidin-1 -yl] -(3,4-diklorfenyl)metanon; 1 -[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl]-l -[3-(2-fluor-fenyletynyl)-fenyl]-metanon trifluoracetat; 1 -[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-l -yl]-1 - {3-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-fenyl} - metanon trifluoracetat; 4- (3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre (3,4-diklorfenyl)-amid trifluoracetat;
og 1 -[4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl] -1 -(3 -brom-4-fluor-fenyl)-metanon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand valgt fra inflammasjonssykdom, sykdom med leddbruskødeleggelse, okular konjunktivitt, vernal konjunktivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitial lungesykdom, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibrom, hypertrofisk arr, dermatologisk tilstand, tilstand relatert til aterosklerotisk plakkruptur, periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptisk ulcer eller en syncytial viral infeksjon.
FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER
Som forklart i det foregående fremviser forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttig farmakologisk aktivitet og blir følgelig innlemmet i farmasøytiske sammensetninger og kan anvendes ved behandlingen av pasienter som lider av visse medisinske lidelser. Følgelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes i terapi, hvori en farma-søytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer derav. Som anvendt heri angir betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" foretrukket godkjent av et lovgivende organ av en regjering, spesielt føderal regjering eller en delstatsregjering, eller anført i US Pharmacopeia eller annen generelt anerkjent farmakopé for bruk i dyr, og mer spesielt i mennesker. Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences av E.W. Martin.
En farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder, ved bruk av et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller eksipiensmidler. Adjuvansmidlene omfatter blant annet fortynningsmidler, sterile vandige media og de forskjellige ikke-organiske løsningsmidler. Sammensetningene kan foreligge i form av tabletter, piller, korn, pulvere, vandige oppløsninger eller suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eleksirer eller siruper, og kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen omfattende søtningsmidler, aromamidler, fargemidler eller stabiliseirngsmidler for å oppnå farmasøytisk akseptable preparater. Valget av bærer og innholdet av aktiv substans i bæreren bestemmes generelt i samsvar med oppløseligheten og kjemiske egenskaper av den aktive forbindelse, dens spesielle tilførselsmåte og de forholdsregler som må iaktas i farmasøytisk praksis. For eksempel kan det for fremstilling av tabletter anvendes eksipiensmidler som laktose, natrium-citrat, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og desintegreirngsmidler som stivelse, alginsyrer og visse komplekse silikater kombinert med smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum. For fremstilling av en kapsel er det fordelaktig å anvende laktose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner anvendes kan de inneholde emulgeringsmidler eller midler for å lette oppslemming. Fortynningsmidler som sukrose, etanol, polyetylenglykol, polyetylenglykol, glyserol og kloroform eller blandinger av derav kan også anvendes. Slike farmasøytisk akseptable bærere kan også være sterilt vann og oljer, inklusive oljer av petroleums-, animalsk-, vegetabilsk- eller syntetisk opprinnelse, som peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesam-olje og lignende. Vann er en foretrukket bærer når den farmasøytiske blanding tilføres intravenøst. Saltoppløsninger og vandige dekstrose- og glyseroloppløsninger kan også anvendes som flytende bærere, særlig for injiserbare oppløsninger. Slike farmasøytiske eksipiensmidler inkluderer mannitol, humant serumalbumin (HSA), stivelse, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silikagel, magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserolmonostearat, talkum, natriumklorid, tørr skummet melk, glyserol, propylen, glykol, vann, etanol og lignende. Disse sammensetningene kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, sammensetninger med vedvarende frigivelse og lignende.
Selvfølgelig vil en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholde en effektiv diagnostisk eller terapeutisk mengde av den aktive forbindelse sammen med en passende mengde bærer slik at formen for riktig tilførsel til pasienten tilveiebringes. Mens intravenøs tilførsel er en meget effektiv form for tilførsel kan andre tilførselsmåter anvendes, som for eksempel ved injeksjon, eller ved oral, nasal eller parenteral tilførsel som drøftet infra.
BEHANDLINGSMETODER
Forbindelser innenfor rammen av den forliggende oppfinnelse har tryptaseinhibisjonsaktivitet ifølge tester beskrevet i litteraturen og i in vitro prosedyrer beskrevet i det følgende, idet testresultater derfra antas å korrelere til den farmakologiske aktivitet i mennesker og andre pattedyr. I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge oppfinnelsen og sammensetninger inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan anvendes ved behandlingen av en pasient som lider av, eller er utsatt for, tilstander som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase. For eksempel er forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttig ved behandling av inflammatoriske sykdommer, for eksempel leddinflammasjon, inklusive artritt, reumatoid artritt og andre artrittiske tilstander som reumatoid spondylitt, urinsyreartritt, traumatisk artritt, rubella artritis, psoriatisk artritt, osteoartritt og andre kroniske inflammatoriske leddsykdommer, eller sykdommer med leddbrusk-ødeleggelse, okular konjungtivitt, vernal konjungtivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitielle lungesykdommer, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrose, myokardial fibrose, neurofibromer, hypertrofiske arr, forskjellige dermatologiske tilstander, for eksempel atopisk dermatitt og psoriasis, myokardialt infarkt, slag, angina og andre følger av aterosklerotisk plakk, ruptur, så vel som periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptiske ulcere og synsytiale viralinfeksjoner.
En spesiell variant av de terapeutiske fremgangsmåter er behandlingen av leddinflammasj on.
En ytterligere spesiell variant av de terapeutiske fremgangsmåter er behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom.
En fremgangsmåte for behandling av en pasient som lider av tilstander som kan forbedres ved tilførsel av en inhibitor av tryptase, for eksempel tilstander som beskrevet i det foregående, kan omfatte tilførsel til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en sammensetning inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. "Effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv til å inhibere tryptase og således frembringe den ønskede terapeutiske effekt.
TILFØRSELSMÅTE
En forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilføres parenteralt, transmukosalt, f.eks. oralt, nasalt, pulmonalt eller rektalt eller transdermalt til en pasient.
Oral tilførsel
Orale faste doseformer som er beskrevet generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. 1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) i kap. 89. Faste doseformer inkluderer tabletter, kapsler, piller, pastiller eller drops, oblatkapsler eller pellets. Liposomal- eller proteininnkapsling kan også anvendes for å sammensette de foreliggende sammensetninger (som for eksempel proteinholdige mikrokuler angitt i US patent nr. 4,925,673). Liposomalinnkapsling kan anvendes, og liposomene kan avledes fra forskjellige polymerer (for eksempel US patent nr. 5,013,556). En beskrivelse av mulige faste doseformer for et terapeutikum er gitt av Marshall, K. i: Moderen Pharmaceutics, utgitt av G.S. Banker og C.T. Rhodes, kap. 10,1979. Generelt vil sammensetningen inkludere en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, og inerte bestanddeler som tillater beskyttelse mot magemiljøet og frigivelse av de biologiske materialer, dvs. en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i tarmen.
Også spesifikk omfattet er orale doseformer av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. En slik forbindelse kan være kjemisk modifisert slik at oral tilførsel er mer effektiv. Generelt er den kjemiske modifikasjon som omfattes tilknytningen av minst en enhet til selve komponentmolekylet, hvori den nevnte enhet tillater
(a) inhibisjon av proteolyse; og
(b) opptak i blodstrømmen fra magen eller tarmen.
Også ønsket er økningen i total stabilitet av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, og økning i sirkulasjonstiden i kroppen. Eksempler på slike enheter inkluderer: polyetylenglykol, kopolymerer av etylenglykol og propylenglykol, karboksymetylcellulose, dekstran, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og polyprolin. Abuchowski og Davis 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" i: Enzymes as Drugs, Hocenberg og Roberts, utg., Wiley-Interscience, New York, NY, s. 367-383; Newmark et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Andre polymerer som kunne anvendes er poly-1,3-dioksolan og poly-l,3,6-tioksokan. Foretrukket for farmasøytisk anvendelse er poly-etylenglykolenheter som angitt i det foregående.
For en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan frigivelsesstedet være magen, tynntarmen (duodenum, jejunum eller ileum) eller tykktarmen. En fagkyndig har tilgang på sammensetninger som ikke vil oppløses i magen, men som likevel vil frigi materialer i duodenum eller på annet sted i tarmen. Foretrukket vil frigivningen unngå de skadelige virkninger av magemiljøet, enten ved beskyttelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller ved frigivelse av forbindelsen forbi magemiljøet som for eksempel i tarmen.
For å sikre full gastrisk resistens er det vesentlig med et belegg som er impermeabelt til i det minste pH 5,0. Eksempler på de mer vanlige inerte bestanddeler som anvendes som enteriske belegg er celluloseacetattrimellitat (CAT), hydroksypropylmetylcellu-loseftalat (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, polyvinylacetatftalat (PVAP), "Eudragit" L30D, "Aquateric", celluloseacetatftalat (CAP), "Eudragit" L, "Eudragit" S og skjellakk. Disse belegg kan anvendes som blandede filmer.
Et belegg eller blanding av belegg kan også anvendes på tabletter og, som ikke er bestemt for beskyttelse mot magemiljøet. Dette kan inkludere sukkerbelegg, eller belegg som gjør tabletten lettere å svelge. Kapsler kan bestå av et hardt skall (som gelatin) for tilførsel av tørt terapeutikum, dvs. pulver; for flytende former kan det anvendes et mykt gelatinskall. Skallmaterialet av oblatkapsler kan være tykt stivelses- eller annet spiselig papir. For piller, pastiller, støpte tabletter eller tablett triturater kan det anvendes fuktige eltemetoder.
Terapeutikumet kan inkludere sammensetningen som fine multipartikler i form av granuler eller pellets med partikkelstørrelse omtrent 1 mm. Sammensetningen av materialet for kapseltilførsel kan også være som et pulver, svakt komprimerte plugger eller endog som tabletter. Terapeutikumet kan fremstilles ved kompresjon.
Fargemidler og aromamidler kan alle inkluderes, for eksempel kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse sammensettes (som ved liposom- eller mikrokuleinnkaps-ling) og deretter ytterligere innføres i et spiselig produkt som for eksempel avkjølt leskedrikk inneholdende fargemidler og aromamidler.
Man kan minske eller øke volumet av terapeutikumet med et inert materiale. Disse fortynningsmidler kan inkludere karbohydrater, spesielt mannitol, a-laktose, vannfri laktose, cellulose, sukrose, modifiserte dekstraner og stivelse. Visse uorganiske salter kan også anvende som fyllstoffer inklusive kalsiumtirfosfat, magnesiumkarbonat og natriumklorid. Noen kommersielt tilgjengelige fortynningsmidler er "Fast-Flo", "Emdex", "STA-Rx 1500", "Emcompress" og "Avicel".
Desintegreirngsmidler kan inkluderes i sammensetningen av terapeutikumet til en fast doseform. Materialer anvendt som desintegreirngsmidler inkluderer stivelse, inklusive det kommersielle desintegrasjonsmiddel basert på stivelse, "Explotab.". Natriumstiv-elsesglykolat, "Amberlite", natriumkarboksymetylcellulose, ultraamylopektin, natrium-alginat, gelatin, appelsinskall, sur karboksymetylcellulose, natursvamp og bentonitt kan alle anvendes. En ytterligere form av desintegreirngsmidler er de uoppløselige kation-bytterharpikser. Pulveriserte vegetabilske harpikser kan anvendes som desintegrerings-midler og som bindemidler og disse kan inkludere pulveriserte vegetabilske harpikser som agar, karaya eller tragakant. Alginsyre og dens natriumsalt er også nyttig som desintegreirngsmidler.
Bindemidler kan anvendes for å holde det terapeutiske middel sammen til å danne en hard tablett og inkluderer materialer fra naturprodukter som akasia, tragakant, stivelse og gelatin. Andre inkluderer metylcellulose (MC), etylcellulose (EC) og karboksymetylcellulose (CMC). Polyvinylpyrrolidon (PVP) og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) kan også anvendes i alkoholoppløsninger for å granulere terapeutikumet.
Anti-friksjonsmidler kan anvendes i sammensetningene av terapeutikumet for å forhindre klebing under sammensetningsprosessen. Smøremiddelet kan anvendes som et lag mellom terapeutikumet og formveggen og disse kan inkludere stearinsyre inklusive dens magnesium- og kalsiumsalter, polytetrafiuoretylen (PTFE), flytende parafin, vegetabilske oljer og voksarter. Oppløselige smøremidler kan også anvendes som for eksempel natriumlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, polyetylenglykol med forskjellige molekylvekter, "Carbowax" 4000 og 6000.
Glidemidler som kan forbedre strømningsegenskapene av legemiddelet under sammensetningen og å fremme rearrangement under kompresjon kan tilsettes. Glidemidlene kan inkludere stivelse, talkum, pyrogent silika og hydratisert silikoaluminat.
For å fremme oppløsningen av terapeutikumet i det vandige miljø kan et overflateaktivt middel tilsettes som et fuktemiddel. Overflateaktive midler kan inkludere anioniske overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat, dioktylnatriumsulfosuksinat og dioktyl-natriumsulfonat. Kationiske overflateaktive midler kan anvendes og kan inkludere benzalkoniumklorid og benzetoniumklorid. Listen av mulige ikke-ioniske overflateaktive midler som kan inkluderes i sammensetningen som overflateaktive midler er "lauromacrogol" 400, "polyoxyl" 40-stearat, polyoksyetylen hydrogenert kastorolje 10, 50 og 60, glyserolmonostearat, "polysorbate" 40, 60, 65 og 80, sukrose fettsyreester, metylcellulose og karboksymetylcellulose. Disse overflateaktive midler kan være tilstede i sammensetningen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse enten alene eller som en blanding i forskjellige forhold.
Tilsetningsstoffer som potensielt fremmer opptaket av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er for eksempel fettsyrene, oljesyrer, linolsyre og linolensyre.
Orale sammensetninger for kontrollert frigivelse kan være ønsket. Legemiddelet kan innlemmes i en inert matriks som tillater frigivelse enten ved mekanismer med diffusjon eller utluting, for eksempel vegetabilske harpikser. Sakte degenererende matrikser kan også innlemmes i sammensetningen. Noen enteriske belegg har også en forsinket frigivelseseffekt.
En ytterligere form for en kontrollert frigivelse av dette terapeutikum er ved hjelp av metoden basert på Oros terapeutiske system (Alza Corp.), dvs. at legemiddelet inne-sluttes i en semipermeabel membran som tillater vann å komme inn og fortrenge legemiddelet gjennom en enkelt smal åpning på grunn av osmotiske effekter.
Andre belegg kan anvendes for sammensetningen. Disse inkluderer en rekke sukkerarter som kunne påføres i en drageeringskjele. Det terapeutiske middel kunne også tilføres i en filmbelagt tablett, og materialene anvendt i dette tilfellet er oppdelt i to grupper. Den første gruppe er de ikke-enteriske materialer og inkluderer metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, povidon og polyetylenglykoler.
Den andre grupper består av de enteriske materialer som vanlig er estere av ftalsyre.
En blanding av materialer kan anvendes for å tilveiebringe det optimale filmbelegg. Filmbelegg kan påføres i en drageringskjele eller i et fluidisert lag eller ved kompresjonsbelegging.
Pulmonal tilførsel
Pulmonal tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, enten alene eller i en farmasøytisk sammensetning, er også en mulighet. Forbindelsen tilføres til lungene av et pattedyr under inhalering og traverserer gjennom lungens epiteliale foring til blodstrømmen. Andre rapporter av dette inkluderer Adj ei et al, 1990, Pharmaceutical REsearch, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (leuprolidacetat); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5):143-146 (endotelin-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, vol. III, s. 206-212 (al-antitrypsin); Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-proteinase); Oswein et al:, 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Deliverty II, Keystone, Colorado, March (rekombinant humant vektshormon); Debs et al,. 1988, J. Immunol. 140:3482-3488 (interferon-y og tumomekrosefaktor alfa) og Platz et al., US. Patent nr. 5,284,656 (granulocytt kolonistimulerende faktor). En metode og blanding for pulmonal tilførsel av legemidler for systemisk effekt er beskrevet i US patent nr. 5,451,569, (Wong et al.) utstedt 19. september 1995.
En lang rekke forskjellige mekaniske anordninger konstruert for pulmonal tilførsel av terapeutiske produkter kan anvendes, innbefattende nebulisatorer, inhalatorer for porsjonert dose og pulverinhalatorer, idet alle disse er kjent for de fagkyndige.
Noen spesifikke eksempler på kommersielt tilgjengelige anordninger som er egnede er "Ultravent" nebulisatoren, fremstilt av Mallinckrodt Ind., St. Louis, Missouri; "Acom" II nebulisator, fremstilt av Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; "Ventolin" inhalator for porsjonert dose fremstilt av Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; og "Spinhaler" pulverinhalator fremstilt av Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, bare for å nevne et fåtall. Alle slike anordninger krever bruk av sammenetninger egnet for avgivelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typisk er hver sammensetning spesifikk for den type av anordning som anvendes og kan innebære anvendelse av et passende drivmateriale, i tillegg til de vanlige fortynningsmidler, adjuvansmidler og/eller bærere som er nyttige i terapi. Også ved bruken av liposomer, mikrokapsler eller mikrokuler, inklusjonskomplekser eller andre typer av bærere er medomfattet. Kjemisk modifiserte forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i forskjellige sammensetninger avhengig av typen av kjemisk modifikasjon eller typen av anvendt anordning.
Sammensetninger for anvendelse med en nebulisator, enten av jet-type eller ultrasonisk type, vil typiske omfatte en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse oppløst i vann i en konsentrasjon på fra omtrent 0,1 til 25 mg forbindelse pr. ml oppløsning. Sammensetningen kan inkludere en buffer og en enkel sukkerart (for eksempel for stabilisering og regulering av osmotisk trykk). Nebulisatorsammensetningen kan også inneholde et overflateaktivt middel for å redusere eller hindre overflateindusert aggregasjon av forbindelsen bevirket ved forstøvning av oppløsningen ved dannelse av aerosolen.
Sammensetninger for bruk med en inhalatoranordning for porsjonert dose vil generelt omfatte et findelt pulver inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen oppslammet i et drivmiddel ved hjelp av et overflateaktivt middel. Drivmiddelet kan være et hvilket som helst konvensjonelt materiale anvendt for dette formål, som for eksempel et klor-luorkarbon, et hydroklorfluorkarbon, et hydrofluorkarbon, eller et hydrokarbon inkluive triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretanol og 1,1,1,2-tetrafluoretan eller kombinasjoner derav. Egnede overflateaktive midler inkluderer sorbitantrioleat og soyalecitin. Oljesyre kan også anvendes som et overflateaktivt middel.
Sammensetninger for avgivelse fra en pulverinhalatoranordning vil omfatte et findelt tørt pulver inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og kan også inkludere et volumøkende middel som laktose, sorbitol, sukrose eller mannitol i mengder som letter dispergering av pulveret fra anordningen, for eksempel 50 til 90 vekt% av sammensetningen. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse bør mest fordelaktig fremstilles i partikkelform med den gjennomsnittlige partikkelstørrelse på mindre enn 10 mm (eller mikrometer), mest foretrukket 0,5 til 5 mm, for mest effektiv tilførsel til den distale lunge.
Nasal tilførsel
Nasal tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er også mulig. Nasal tilførsel tillater at forbindelsen passerer direkte til blodstrømmen etter tilførsel av det terapeutiske produkt til nesen, uten at det er nødvendig med avsetning av produktet til lungen. Sammensetninger for nasal tilførsel inkluderer slike med dekstran eller cyklodekstran.
Transdermal tilførsel
Forskjellige og tallrike metoder er kjent på området for transdermal tilførsel av et legemiddel, for eksempel via et transdermalt plaster, og har anvendelser for den foreliggende oppfinnelse. Transdermale plaster er beskrevet i for eksempel US patent nr. 5,407,713 (Rolando et al.), utstedt 18. april 1995, US patent nr. 5,352,456 (Fallon et al.), utstedt 4. oktober 1994; US patent nr. 5,332,213 (D'Angelo et al.), utstedt 9. august 1994, US patent nr. 5,336,168 (Siabalis), utstedt 9. august 1994; US patent nr. 5,290,561 (Farhadieh et al.), utstedt 1. mars 1994; US patent nr. 5,254,346 (Tucker et al.), utstedt 19. oktober 1993; US patent nr. 5,164,189 (Berger et al.), utstedt 17. november 1992; US patent nr. 5,163,899 (Sibalis), utstedt 17. november 1992; US patent nr. 5,088,977 og 5,087,240 (Sibalis), begge utstedt 18. februar 1992; US patent nn 5,008,110 (Benecke et al.), utstedt 16. april 1991; og US patent nr. 4,921,475 (Sibalis) utstedt 1. mai 1990.
Det sees lett at en trandermal tilførselsmåte kan forbedres ved bruk av et dermalt penetrasjonsforbedrende middel, for eksempel slike penetrasjonsøkende midler som er beskrevet i US patent nr. 5,164,189 { supra), US patent nr. 5,008,110 ( supra) og US patent nr. 4,879,119 (Aruga et al.) utstedt 7. november 1989.
Topisk tilførsel
For topisk tilførsel kan det anvendes geler (vann- eller alkoholbaserte), kremer eller salver inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også innlemmes i en gel eller matriksbase for påføring i et plaster, som vil tillate en kontrollert frigivelse av forbindelse gjennom den transdermale barriere.
Rektal tilførsel
Faste blandinger for rektal tilførsel inkluderer stikkpiller sammensatt i samsvar med kjente metoder og inneholdende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Den prosentvise andel av aktiv bestanddel i blandingene ifølge oppfinnelsen kan varieres, idet den bør utgjøre en mengdeandel slik at en passende dose oppnås. Det er klart at flere enhetsdoseformer kan tilføres samtidig. Den anvendte dose bestemmes av legen og avhenger av den ønskede terapeutiske effekt, tilførselsmåten og varigheten av behandlingen og pasientens tilstand. I det voksne individ er dosene generelt fra omtrent 0,001 til omtrent 50, foretrukket fra omtrent 0,001 til omtrent 5 mg/kg kroppsvekt per dag med inhalasjon, fra omtrent 0,01 til omtrent 100, foretrukket fra 0,1 til 70, mer spesielt fra 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt per dag ved oral tilførsel, og fra omtrent 0,001 til omtrent 10, foretrukket fra 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt per dag ved intravenøs til-førsel. I hvert spesielt tilfelle bestemmes dosene i samsvar med faktorene som er distinktive for det individ som behandles, som alder, vekt, generell helsetilstand og andre egenskaper som kan påvirke effektiviteten av medisinproduktet.
Videre kan forbindelser ifølge oppfinnelsen tilføres så ofte som nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Noen pasienter kan respondere hurtig på en høyere eller lavere dose og kan finne mye svakere vedlikeholdsdose tilstrekkelig. For andre pasienter kan det være nødvendig å gjennomføre langtidsbehandlinger med tilførsel av 1 til 4 doser daglig i samsvar med de fysiologiske krav for hver spesielle pasient. Generelt kan det aktive produkt tilføres oralt 1 til 4 ganger daglig. Selvfølgelig vil det for noen pasienter være nødvendig å foreskrive ikke mer enn en eller to doser per dag.
Oftest vil en pasient til hvem tilførsel av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse er et effektivt terapeutisk behandlingsregime foretrukket være et menneske, men kan være et hvilket som helst dyr. Således, som det lett sees av en vanlig fagkyndig, er fremgangsmåtene og de farmasøytiske sammensetninger som her er beskrevet særlig egnet for tilførsel til et hvilket som helst dyr, særlig et pattedyr, og inkluderer tamme dyr, som katte- eller hundeindivider, gårdsdyr som for eksempel storfe, hester, geiter, fjærkre og svin, ville dyr (uansett om disse er i vill tilstand eller i en zoologisk hage), forskningsdyr som mus, rotter, kaniner, geiter, sauer, svin, hunder, katter etc., fuglearter som kyllinger, kalkuner, sangfulger etc, dvs. for veterinær medisinsk bruk.
FREMSTILLING AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av, eller tilpassing av, kjente metoder, hvormed det menes metoder tidligere anvendt eller beskrevet i litteraturen, for eksempel metoder beskrevet av R.C. Larock i Comprehensive Organic Transformations, VCH utg., 1989.
I reaksjonene beskrevet i det følgende kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy-, amino-, imino-, tio- eller karboksy-grupper, hvor disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltagelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttende grupper kan anvendes i samsvar med standard praksis, se for eksempel T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Forbindelser med formel (I), hvori R<3>, R<4>, R<5> og n er som tidligere definert, R<1> og R<2> er begge hydrogen og er en enkelt binding, representert ved formel (IX), kan fremstilles som vist i Skjema 1.
For eksempel kan forbindelse med formel (IX) fremstilles ved:
(i) behandling av forbindelser med formel (II) hvori R<4> og n er som definert i det foregående og P<1> er en passende beskyttende gruppe, som for eksempel benzyloksykarbonyl, med en egnet base som for eksempel litiumheksametyldisilazan, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på omtrent -78°C, etterfulgt av reaksjon med N-fenyltrifluormetansulfonimid til å gi forbindelse med formel (III), hvori R<4>, P<1> og n er som definert i det foregående og Tf er S02CF3; (ii) reaksjon av triflater med formel (III) med en arylborsyre med formel (X):
i nærvær av en vandig base som natriumbikarbonat og en palladiumkatalystator som for eksempel palladiumtetrakistrifenylfosfin, og ved en temperatur fra omtrent 80 til omtrent 100°C til å gi forbindelser med formel (IV) hvori R<4>, R<5>, P<1> og n er som definert i det foregående; (iii) reduksjon av forbindelser med formel (IV) med natriumborhydrid i etanol til å gi forbindelser med formel (V) hvori R<4>, R<5>, Pl og n er som definert i det foregående; (iv) omdannelse av hydroksymetylgruppen i forbindelser med formel (V) til en aminometyigruppe som passende beskyttes for å lette den videre prosess beskrevet i det følgende - for eksempel reaksjon av forbindelser med formel (V) med fosfortribromid i pyridin etterfulgt av behandling av den resulterende brommetyl-mellomproduktforbindelse med di-tert-butyliminodikarboksylat til å gi forbindelser med formel (VI) hvori R<4>, R<5>, P<1> og n er som definert i det foregående og P<2> og P<3> er hver tertiært butyloksykarbonyl (en egnet beskyttende gruppe som er stabil under betingelser for den etterfølgende fjernelse av den beskyttende gruppe P<1>); (v) fjerning av den beskyttende gruppe P<1> i forbindelse med formel (VI), for eksempel når Pl er benzyloksykarbonyl og P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbonyl, idet avbeskyttelsen passende kan gjennomføres ved hydrogenering i nærvær av en passende metallkatalysator, for eksempel platina eller palladium eventuelt understøttet på en inert bærer som karbon, foretrukket i et løsnings-middel som metanol eller etanol til å gi forbindelser med formel (VII), hvori R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, og P<2> og P<3> er som nettopp definert; (vi) reaksjon av forbindelse med formel (VII) med forbindelse med formel (XI):
hvori R<3> er som definert i det foregående og X<1> er en hydroksygruppe, eller et halogenatom foretrukket klor, ved bruk av standard koblingsbetingelser (for eksempel når X<1> er en hydroksygruppe kan reaksjonen gjennomføres ved bruk av standard peptidkoblingsprosedyrer som for eksempel kobling i nærvær av O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyluroniumheksafiuorfosfat og trietylamin (eller diisopropyletylamin) i tetrahydrofuran (eller dimetylformamid) ved romtemperatur, og når X<1> er halogen kan acyleringsreaksjonen gjennomføres ved hjelp av en base som pyridin, foretrukket i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved en temperatur på omtrent romtemperatur) til å gi forbindelse med formel (VIII) hvori R<3>, R4, R<5>, n, P<2> og P<3> er som definer i det foregående; (vii) fjerning av de beskyttende grupper P<2> og P<3> i forbindelse med formel (VIII), for eksempel når P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbonyl kan reaksjonen fordelaktig gjennomføres i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller ved behandling med hydrogenklorid i metanol.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, hvori R<5> er H, og n er som definert i det foregående og ---------- er en enkeltbinding, representert ved formel (XVI) kan fremstilles som vist i skjema 2.
For eksempel kan forbindelser med formel (XVI) fremstilles ved:
(i) reaksjon av forbindelse med formel (II) hvori R<4> og n er som definert i det foregående og P1 er en passende beskyttende gruppe som benzyloksykarbonyl, med et arylboronat med formel (XVII):
hvori R<1>, R<2>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående i nærvær av kaliumkarbonat og en palladiumkatalysator som [1,1 '-bis-(difenyl-fosflno)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks i et inert løsningsmiddel som dimetylsulfoksid, og ved en temperatur på omtrent 80°C for å gi en forbindelse med formel (XII) hvor R<1>, R<2>, R4, R5, n, P<1>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående; alternativt kan forbindelser med formel (XII) fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (II) med bis(pinakolato)bor i nærvær av kaliumacetat, (difenylfosfino)-ferrocen og [l,r-bis-(difenylfosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II), i et inert løsningsmiddel som dioksan, og ved en temperatur på omtrent 80°C etterfulgt av reaksjon av mellomproduktforbindelsen boronatet med formel (XIII) med forbindelser med formel (XVIII):
hvori R<1>, R<2>, P<1> og P<2> er som definert i det foregående, i nærvær av kaliumkarbonat og en palladiumkatalysator som [1,1 '-bis-(difenyl-fosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks i et inert løsningsmiddel som dimetylsulfoksid, og ved en temperatur på omtrent 80°C); (ii) fjerning av den beskyttende gruppe P<1> i forbindelse med formel (XII), for eksempel når P er benzyloksykarbonyl og P ogP begge er tertiært butyloksykarbonyl, idet avbeskyttelsen fordelaktig kan gjennomføres ved hydrogenering som beskrevet i det foregående til å gi forbindelse med formel (XTV) hvori R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, n, P<2> og P<3> er som nettopp definert; (iii) reaksjon av forbindelse med formel (XIV) med forbindelser med formel (XI) hvori R<1> er som definert i det foregående og X<1> er en hydroksygruppe eller et halogenatom, foretrukket klor, ved bruk av standard koblingsbetingelser (for eksempel dem som er beskrevet i det foregående) til å gi forbindelser med formel (XV) hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, n, P<2 >og P<3> er som definert i det foregående; (iv) fjerning av de beskyttende grupper P<2> og P<3> i forbindelse med formel (XV) ved bruk av standard koblingsreaksjoner (for eksempel dem som er beskrevet i det foregående).
Forbindelse med formel (Ia) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, hvor R<5> er H, og n er som definert i det foregående og --------- er en enkelt binding representert ved formel (XVI), kan også fremstilles ved bruk av harpiksteknologien som vist under skjema 3.
For eksempel kan forbindelser med formel (XVI) fremstilles ved:
(i) Kobling av harpiksen (XIX, en aminometylert styren/divinylbenzen kopolymer),
hvor
representerer den polymere kjerne (omfattende polystyren
tverrbundet med 1 til 2% divinylbenzen), med 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrafluorbenzosyre ifølge prosedyren beskrevet av J.M. Salvino et al. i
International patent Application Publication No. WO 99/67228, til å gi TFP-
harpiks hvori
er som definert i det foregårende; (ii) behandling av TFP-harpiks med syre med formel (XI) hvori R<3> er som definert i det foregående og X<1> er hydroksy, og nærvær av diisopropylkarbodiimid og dimetylaminopyridin i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, og ved en temperatur ved omtrent romtemperatur til å gi harpiks 1 hvori R<3> og er definert i det foregående; (iii) behandling av harpiks 1 med forbindelse med formel (XIV) hvori R1, R2, R<4>, R<5>, n, P<1> og P<2> er som definert umiddelbart i det foregående, i et inert løsningsmiddel som diklormetan, og ved en temperatur ved omtrent romtemperatur til å gi forbindelser med formel (XV); (iv) fjerning av de beskyttende grupper i forbindelse med formel (XV), for eksempel når P<2> og P<3> begge er tertiært butyloksykarbokyl kan reaksjonen passende gjennomføres i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel som diklormetan, eller ved behandling med hydrogenklorid i metanol.
Forbindelser med formel (I) hvori R<3>, R<4>, R<5>, hvor R<5> er H, og n er som definert i det foregående, R<1> og R<2> er begge hydrogen og -------- er en dobbeltbinding representert ved formel (IX), kan fremstilles ved fjerning av den P<1->beskyttende gruppe i forbindelser med formel (VI) etterfulgt av acylering med forbindelser med formel (XI) og etterfølgende fjerning av P og P beskyttelsesgrupper.
Forbindelser med formel (Ia) hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, og R<5> er H, og n er som definert i det foregående og er en dobbeltbinding representert ved formel (XVI) kan fremstilles ved fjerning av P<1> beskyttelsesgruppen i forbindelse med formel (XII), etterfulgt av acylering med forbindelser med formel (XI) og etterfølgende fjerning av P og P<3> beskyttelsesgruppene.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan videre fremstilles ved indre omdannelse av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Som et eksempel på en prosess med indre omdannelse kan forbindelser med formel (I), hvori R<1>, R2, R<4>, R<5> og n er som definert i det foregående, og R3 inneholder en eventuell substituert alkylenbinding, fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende forbindelser med formel (Ia), hvori R<3> inneholder den tilsvarende eventuelt substituerte alkenylen-eller alkynylenbinding. Hydrogeneringen kan gjennomføres ved bruk av hydrogen (eventuelt under trykk) i nærvær av en egnet metallkatalysator, for eksempel platina eller palladium eventuelt understøttet på en inert bærer som karbon, foretrukket i et løsningsmiddel som metanol eller etanol, og ved en temperatur på omtrent romtemperatur.
Som et ytterligere eksempel på prosessen med indre omdannelse kan forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdende en heterocyklisk gruppe hvori heteroatomet er et nitrogenatom oksideres til deres tilsvarende N-oksider. Oksidasjonen kan fordelaktig gjennom-føres ved hjelp av reaksjon med en blanding av hydrogenperoksid og en organisk syre, for eksempel eddiksyre, foretrukket ved eller over romtemperaturen, for eksempel ved en temperatur på omtrent 60-90°C. Alternativt kan oksidasjonen gjennomføres ved en reaksjon med en persyre, for eksempel pereddiksyre eller m-klorperoksybenzosyre, i et inert løsningsmiddel som kloroform eller diklormetan ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til reflukstemperatur, foretrukket ved forhøyet temperatur. Oksidasjonen kan alternativt gjennomføres ved reaksjon med hydrogenperoksid i nærvær av natrium-wolframat ved temperaturer mellom romtemperatur og omtrent 60°C.
Som et ytterligere eksempel på prosessen med indre omdannelse kan forbindelser med formel (I) inneholdende sulfonbindinger fremstilles ved oksidasjon av tilsvarende forbindelser inneholdende -S- eller sulfoksidbindinger. For eksempel kan oksidasjonen gjennomføres fordelaktig ved hjelp av reaksjon med en peroksysyre, for eksempel 3-klorperbenzosyre, foretrukket i et inert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan, foretrukket ved eller nær romtemperatur.
Det sees at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde asymmetriske sentere. Disse asymmetriske sentere kan uavhengig være i enten R- eller S-konfigurasjon. Det sees av fagkyndige at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremvise også geometrisk isomeri. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse inkluderer individuelle geometriske isomerer og stereoisomerer og blandinger derav, inklusive racemiske blandinger, av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike isomerer kan separeres fra deres blandinger ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel kromatografiske metoder eller omkrystallisasjonsmetoder, eller de fremstilles separat fra de egnede isomerer av deres mellomproduktforbindelser.
Syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved reaksjon av den frie base med den egnede syre, ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel kan syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse fremstilles enten ved å oppløse den frie base i vann eller vandig alkoholoppløsning eller andre egnede løsningsmidler inneholdende den angjeldende syre og isolere saltet ved inndamping av oppløsningen, eller ved å omsette den fri base og syre i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfellet saltet separeres direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan regenereres fra saltene ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder. For eksempel kan de parentale forbindelser ifølge oppfinnelsen regenereres fra deres syraddisjonssalter ved behandling med en alkalireagens, for eksempel vandig bikarbonatoppløsning eller vandig ammoniakkoppløsning.
Utgangsmaterialene og mellomproduktforbindelsene kan fremstilles ved utøvelse eller tilpasning av kjente metoder, for eksempel metoder som beskrevet i referanse-eksemplene eller deres innlysende kjemiske ekvivalenter.
Arylboronater med formel (XVII) hvori R<1>, R<2>, P<2> og P<3> er som definert i det foregående kan fremstilles ved reaksjon av forbindelse med formel (XVIII) hvori R 1, R 2 , P 2 og P<3> er som definert i det foregående, med bis(pinakolato)bor i nærvær av kaliumacetat og [l,r-bis-(difenylfosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II) i et inert løsningsmiddel som dioksan, og ved en temperatur på omtrent 80°C.
Forbindelser med formel (XVIII) hvori R<1> og R<2> er som definert i det foregående og P<2 >og P<3> begge er tertiært butoksykarbonyl kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (XXIX):
hvori R<1> og R<2> er som definert i det foregående med natriumhydrid og di-tertiært-butyliminodikarboksylat, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved en temperatur på omtrent romtemperaturen.
Mellomproduktforbindelse med formel (VIII) og (XV) er nye forbindelser og som sådanne utgjør de og deres fremstillingsfremgangsmåte beskrevet heri ytterligere trekk ved den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere eksemplifisert, men ikke begrenset ved de følgende illustrerende eksempler og referanseeksempler.
I de kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) er de kjemiske skift uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkortelser har de følgende betydninger: br = bred, dd = dobbel dublet, s = singlet, m = multiplet.
Høytrykks-væskekromatografi/massespektrometri (LC-MS) betingelser for bestemmelse av retensjonstider (Ry) var som følger: 3 mikrometer "Luna" Cl8 (2) HPLC-kolonne (30 mm x 4,6 mm) eluering med
(i) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19, v/v) i 2 minutter, (ii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 19:1, v/v), gradienteluering i løpet av 10 minutter, (iii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (19:1, v/v) i 2 minutter, (iv) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 1:19, v/v) gradienteluering i 2 minutter; strømningstakt 2 ml/min med omtrent 200 (il/min avdelt til massekspektrometeret; injeksjonsvolum 10-40
Hl; Diode Array anordnet på linje (220-450 nm), Evaporativ lysspredning (ELS) på linje med ELS-deteksjon - temperatur 50°C, fremføring "Gain" 8-1,8 ml/min; kildetemperatur 150°C.
Den foreliggende oppfinnelse kan forstås bedre med en henvisning til de følgende eksempler som er anført som eksempelvise for oppfinnelsen. De følgende eksempler anføres for mer fullstendig å illustrere spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen.
I de kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) er de kjemiske skift i uttrykt i ppm i forhold til tetrametylsilan. Forkortelser har de følgende betydninger: br = bred, dd = dobbel dublet, s = singlet, m = multiplet.
I eksemplene var videre høytryldcs-væskekromatografi/massespektrometri (LC-MS) betingelser for bestemmelse av retensjonstider (Ry) var som følger: 3 mikrometer "Luna" Cl8 (2) HPLC-kolonne (30 mm x 4,6 mm) eluering med
(i) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19, v/v) i 2 minutter, (ii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 19:1, v/v), gradienteluering i løpet av 10 minutter, (iii) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (19:1, v/v) i 2 minutter, (iv) blanding av 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril og 0,05% trifluoreddiksyre i vann (1:19 til 1:19, v/v) gradienteluering i 2 minutter; strømningstakt 2 ml/min med omtrent 200 ul/min avdelt til massekspektrometeret; injeksjons volum 10-40 ul; Diode Array anordnet på linje (220-450 nm), Evaporativ lysspredning (ELS) på linje med ELS-deteksjon - temperatur 50°C, fremføring "Gain" 8-1,8
ml/min; kildetemperatur 150°C.
REFERANSEEKSEMPEL 1
3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin dihydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletynylpyridin-3-yl)-metanon) dihydroklorid)
A. B- l3-[ N. N- bis-( tetr- butoksvkarbonvl) aminometvll- fenvll- pinakolatobor
En oppløsning av 3-brombenzylbromid (7,5 g, 30 mmol) og di-tert-butyliminodikarboksylat (6,5 g, 30 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) ble behandlet porsjonsvis med natriumhydrid (1,2 g, 60% dispersjon i mineralolje). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 7 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (90 ml) og etylacetat (2 porsjoner på 250 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning (75 ml) og så tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan (2:1, v/v) til å gi 3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-brombenzen som en blekgul olje (9,52 g). En prøve av dette materialet (2,0 g, 5,2 mmol) ble oppløst i vannfritt dimetylsulfoksid (30 ml) og oppløsningen ble behandlet med kaliumacetat (1,52 g, 15,5 mmol), bis(pinakolato)dibor (1,45 g, 5,7 mmol) og [l,l'-bis-(difenyl-fosfino)ferroceno]-diklorpalladium(II)-diklormetankompleks (0,13 g, 0,16 mmol). Denne blanding ble omrørt ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 5 timer og deretter avkjølt og ble så fordelt mellom vann (100 ml) og dietyleter (4 porsjoner på 75 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket 2 ganger med saltoppløsning (75 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan (2:1, v/v) til å bi B-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-aminometyl]-fenyl}-pinakolatobor som en fargeløs olje (1,08 g).
'H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 1,27 (s, 18H), 1,35 (s, 12H). MS(EI): 434 (M<+>+H).
B. 4- ( 3-|" N, N- bis-( tert- butoksvkarbonvl) aminometvll- fenvU- piperidin
En løsning av litiumdiisopropylamin (54 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) ved - 78°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av benzyl 4-okso-l-pipeirdinkarboksy-lat (11,4 g, 49 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml). Denne blanding ble omrørt ved
-78°C i 20 minutter og ble også behandlet med en oppløsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (19,26 g, 54 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (55 ml). Den resulterende orangefargede suspensjon ble oppvarmet til 0°C og ble så omrørt ved 0°C i 2 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel
under eluering med diklormetan til å gi benzyl l,2,3,6-tetrahydro-4-(trifluormetylsulfo-nyloksy)-pyridin-l-karboksylat som en gul olje (11,34 g). En porsjon av dette materialet (0,84 g, 2,3 mmol) ble oppløst i vannfritt dimetylformamid (20 ml) og oppløsningen ble behandlet med B- {3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenylpinakolatobor (1,0 g, 2,3 mmol), kaliumkarbonat (0,96 g, 6,7 mmol) og [l,r-bis-(difenylfosfino)-ferroceno]diklorpalladium(II)-diklormetankompleks (0,1 g, 0,14 mmol). Denne blanding ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer, deretter avkjølt og så konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 100 ml) og vann (100 ml) inneholdende konsentrert ammoniumhydroksid (6 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:4, v/v) til å gi en gul olje (0,9 g). Dette materialet ble oppløst i etanol (20 ml) og oppløsningen ble behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg) og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi 4-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenyl}-piperidin som en fargeløs olje (0,54 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,10 (m, 4H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 2,98 (brm, 1H), 2,75 (br m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 391 (M<+>+H).
C. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl)- 3-|" l-( 5- fenvletvnvlpvirdin- 3- karbonvl)-piperidin- 4- yll - benz ylamin
En løsning av 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre (0,25 g, 1,1 mmol) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetra-metyluroniumheksafluorfosfat (0,42 g, 1,1 mmol) og diisopropyletylamin (0,5 ml, 3 mmol). Denne blandingen ble omrørt i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og ble så behandlet med en oppløsning av 4-{3-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-fenyl}-piperidin (0,39 g, 1,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (49:1, v/v) til å gi N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som en gul olje (0,25 g). <l>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,62
(brm, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,23 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,83 (br m, 1H), 1,65 (m, 3H); 1,39 (s, 18H). MS(EI): 596 (M<+>+H).
D. 3-|" 1 -( 5- f( mvletvnvlpvridin- 3- karbonyl)- piperidin- 4- vll- benzvlamin dihydroklorid
En løsning av 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzonitril (0,15 g, 0,25 mmol) i etylacetat (20 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter mettet med hydrogenkloridgass. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble behandlet med etylacetat (10 ml) og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Denne prosess ble gjentatt 2 ganger til å gi 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid som et hvitt faststoff (0,11 g).
<l>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,64 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (brm, 1H), 2,90 (brm, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI): 396
(M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 2
3- [l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-]-benzylamin dihydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletylpyridin-3-yl)-metanon dihydroklorid
A. 5- fenvletvlpvridin- 3- karboksvlsyre
En løsning av 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre (2 g, 8,9 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (200 mg) og omrørt ved omgiv-elsestemperaturer under en atmosfære av hydrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre som et hvitt faststoff (2 g).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,90 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 3,38 (br s, 1H), 2,95 (m, 4H).
B. N^- bis- ftert- butoksvkarbonvll- S- Cl- fS- fenvletvlpvridin- S- karbonvD- piperidin-4- yll- benzvlamin
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Eksempel 1C, men ved bruk av 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble det fremstilt N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30-7,05 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 3,48 (br m, 1H); 3,35 (s, 4H), 3,18 (br m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,82 (brm, 1H), 1,65 (brm, 1H), 1,58 (brm, 2H), 1,39 (s, 18H). MS(EI) 600 (M<+>+H). C. 3- f 1 -( 5- fenvletvlpvridin- 3- karbon yl)- piperidin- 4- vl]- benzvlamin dih<y>droklorid Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Eksempel ID, men ved å anvende N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin i stedet for N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl-benzylamin ble det fremstilt 3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid som et hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,90 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38-7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 400 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 3
3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenyletynylfenyl)-metanonhydroklorid)
A. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- 1" 1 -( 3 - etvnvlbenzo vl)- piperidin- 4- yll - benzvlamin
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Referanseeksempel 1C, men ved å anvende 3-etynylbenzosyre (fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av C.Eaborn et al., J. Chem. Soc. C, 1967, (15), s. 1364-1366) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[ 1 -(3-etynylbenzoyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylamin fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 4H), 4,95 (br m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (brm, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m. 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 541 (M<+>+Na).
B. N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvD- 3- r 1 -( 3- fenvletvnvlbenzovD- piperidin- 4- yl1-benz<y>lamin
En blanding av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-etynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (0,24 g, 0,46 mmol), jodbenzen (95 mg, 0,46 mmol), diklorbis(trifenyl-fosfln)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol), kobber(I)jodid (26 mg, 0,14 mmol), trietylamin (0,57 ml, 4,1 mmol) og vannfritt dimetylformamid (8 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat (3 porsjoner på 50 ml) og vann (20 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning (50 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av cykloheksan og etylacetat (3:2, v/v) til å gi N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin som en gul olje (0,23 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,58 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,90 (br m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,15 (br m, 1H), 2,84 (br m, 1H), 2,78 (brm, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,42 (s, 18H). MS(EI): 617 (M<+>+Na).
C. 3-[ 1 -( 3- fenvletvnvlbenzovl)- piperidin- 4- vll- benzvlaminhvdroklorid
En oppløsning av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (100 mg, 0,17 mmol) i metanol (10 ml) avkjølt til 0°C, ble mettet med hydrogenkloridgass. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Blandingen ble triturert med en blanding av diklormetan og dietyleter til å gi 3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid som et hvitt amorft faststoff (46 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,61-7,30 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,85 (br m, 2H), 1,88 (br m, 1H), 1,70 (br m, 3H). MS(EI): 395 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 4
4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamindihydroklorid
(A.K.A. [4-(5-aminometyl-2-fluorfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid)
A. 4-( pinakolatoboronyl- 1. 2. 3. 6- tetrahvdropvridintrifluoracetat
En oppløsning av litiumdiisopropylamin (59 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av tert-butyl-4-okso-l-piperidin-karboksylat (10,7 g, 54 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (70 ml). Etter omrøring ved
-78°C i ytterligere 20 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med en oppløsning av N-fenyltrifluormetansulfonimid (21,2 g, 59 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (90 ml). Den resulterende orangefargede suspensjonen fikk oppvarme seg til 0°C og ble så omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av pentan og diklormetan
(1:1, v/v) og deretter underkastet kromatografi på aluminiumoksyd under eluering med en blanding av pentan og etylacetat (9:1, v/v) til å gi tert-butyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(trifluormetylsulfonyloksy)-pyridin-l-karboksylat som en gul olje (15 g). En del av dette materialet (1,72 g, 5,2 mmol) ble oppløst i vannfritt dioksan (30 ml) og oppløs-ningen ble behandlet med bis(pinakolato)dibor (1,46 g, 5,75 mmol), kaliumacetat (1,54 g, 15,7 mmol), (difenylfosifno)-ferrocen (86 mg, 0,16 mmol) og [l,l'-bis-(difenylfos-fin)ferrocen]-diklorpalladium(II) (114 mg, 0,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer, og ble deretter avkjølt og så konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 100 ml) og vann (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:8, v/v) til å gi en gul olje (1,4 g). En oppløsning av dette materialet i diklormetan (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med trifluoreddiksyre (3,9 ml). Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 2 timer, og deretter konsentrert under vakuum til å gi 4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridintirfluoracetat som en brun olje.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,76 (br s, 2H), 6,39 (br s, 1H), 3,61 (br m, 2H), 3,11 (brm, 2H), 2,23 (brm, 2H), 1,20 (s, 12H). MS(EI): 210 (M<+>+H).
B. 1 -( S- fenvletvlpvridin- S- karbonvD^- rpinakolatoboronvD- l . 2. 3. 6-tetrahvdropvridin
En oppløsning av 5-fenyletylpyridin-3-karboksylsyre (0,46 g, 2,0 mmol, Eksempel 2A) i vannfritt dimetylformamid (9 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (0,87 g, 2,2 mmol) og diisopropyletylamin (1,7 ml, 10 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter behandlet med en oppløsning av 4-(pinakolatoboronyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-dintrifluoracetat (0,81 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan (2 porsjoner på 50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat til å gi l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin som et brunt amorft faststoff (0,73 g).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,48 (br s, 1H), 4,18 (brm, 1H), 3,83 (brm, 1H), 3,62 (brm, 1H), 3,23 (brm, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,17 (brm, 2H), 1,20 (s, 12H). MS(EI): 441 (M<+>+Na).
C. N-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- brom- 4- fluorbenzvlamin
En blanding av 3-brom-4-fluorbenzylaminhydroklorid (2,41 g, 10 mmol), trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) og di-tert-butoksykarbonat (1,8 g, 10,3 mmol) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 18 timer og deretter vasket med vann (20 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av cykloheksan og etylacetat (3:1, v/v) til å gi N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin som et hvitt faststoff (1,4 g).
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 8 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
D. N- ftert- butoksvkarbonvn^- fluor- S- ri- fS- fenvletvlpvridin- S- karbonvn- l^. S^-tetrahvdropvridin- 4- vn- benzvlamin
En blanding av N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin (0,28 g, 0.92 mmol), vannfritt dimetylformamid (10 ml), l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-4-(pinakolatoboronyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (0,37 g, 0.88 mmol), kaliumkarbonat (0,36 g, 2,6 mmol) og [l,r-bis-(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II)-diklor-metankompleks (43 mg, 0,05 mmol) ble oppvarmet ved 80°C under en atmosfære av nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat (2 porsjoner på 50 ml) og vann (10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Den resulterende olje ble underkastet kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat til å gi N-(tert-butoksykarbonyl)-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyirdin-3-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-benzylamin som en blekgul olje (0,18 g).
<!>H NMR (CDCI3, 500 MHz): 8 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,38 (br m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (br m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,60 (br m, 1H), 2,50 (br m, 1H). MS(EI): 538 (M<+>+Na).
E. 4-fluor-3-[ 1 -( 5- fenvletvlpvridin- 3- karbonvl)- piperidin- 4- vl"|-benzylamindihvdroklorid
En oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-benzylamin i etanol (12 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (75 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og filtratet ble konsentrert under vakuum til å gi N-(tert-butoksykarbonyl-4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyirdin-3-karbonyl)-piperidin^ amin som en farveløs olje (85 mg). Dette materialet ble oppløst i metanol (10 ml) og oppløsningen ble avkjølt til 0°C og deretter mettet med hydrogenkloridgass. Denne blanding ble omrørt ved omgivelsestemperaturen i 4 timer, og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble triturert med en blanding av diklormetan og dietyleter til å gi 4-fluor-3-[l-(5-fenyletylpyridin-3-karbonyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylamindihydro-klorid som et hvitt amorft faststoff (50 mg).
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (S, lh), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 4,61 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 3,20 (br m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (br m, 1H), 1,82 (br m, 1H), 1,65 (br m, 3H). MS(EI): 418 (M<+>+H).
REFERANSEEKSEMPEL 5
1- {l-[4-(3-aminomerylfenyl)-piperidin-l-yl]-metanoyl}-3-merylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c]tiofen-4-on trifluoracetat
2- (lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (120 mg, 0,38 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-karboksylsyre (88 mg, 0,36 mmol) og diisopropyletylamin (140 mg, 1,08 mmol) i dimetylformamid (2 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur før tilsetning av en oppløsning av 4-[3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]piperidin (140 mg, 0,36 mmol) og diisopropyletylamin (140 mg, 1,08 mmol) i dimetylformamid (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert til tørrhet i vakuum og underkastet et tørrflash-kolonnekromatografi på silika med 50:50 diklormetan:etylacetat. 1 - {1 -[4-(3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl)-piperidin-l -yl]-metanoyl}-3-metylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-benzo[c]tiofen-4-on ble isolert som en fargeløs olje (177 mg). Mellomproduktforbindelsen ble oppløst i diklormetan (20 ml), avkjølt ved 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 20% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) (9 ml) og renset ved hjelp av preparativ reversfase HPLC (C-18,10 mikrometer reversfasekolonne) under eluering med 10% til 100% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre). Produktfraksjonene ble kombinert og acetonitrilet fjernet i vakuum. Den vandige rest ble fryst og frysetørket til å gi tittelforbindelsen som et amorft hvitt faststoff (122 mg, 64%).
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,16 (br s, 3H, NH3<+>), 7,41-7,24 (m, 4H), 4,21 (br d, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,91-2,72 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,53-2,41 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H). MS (ionespray): 415 (M<+>+l).
EKSEMPEL 1
3-[l-(3-fenyletylbenzoyl)-pipeirdin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenetylfenyl)-metanonhydroklorid)
En oppløsning av N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(3-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin (110 mg, 0,18 mmol, Referanseeksempel 3B) i etanol (10 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg) og ble så omrørt ved omgivelsestemperaturen under en atmosfære av hydrogen i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et kort lag av "hyflo" og deretter konsentrert under vakuum til å gi et hvitt amorft faststoff (0,54 g). Dette materialet ble behandlet med metanolisk hydrogenklorid ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel 5C til å tittelforbindelsen som et hvitt amorft fast stoff (25 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,40-7,15 (m, 13H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,60 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,80 (br m, 2H), 1,85 (br m, 1H), 1,60 (br m, 3H). MS(EI): 399 (M<+>+H).
EKSEMPEL 2
3-{2-[3-(4-hydroksyfenyl)etylbenzoyl]-piperidin-4-yl}-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-{3-[2-(4-hydroksyfenyl)-etyl]-fenylj-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1, men ved å anvende N,N-bis(tert-butyloksykarbonyl)-3- {1 -[3-(4-hydroksyfenyl)etynylbenzoyl]-piperidin-4-yl} - benzylamin (Eksempel 6A) ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 9,18 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 4,82 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (brm, 1H), 2,80 (m, 6H), 1,82 (brm, 1H), 1,70 (brm, 1H), 1,60 (brm, 2H). MS(EI): 415 (M<+>+H).
EKSEMPEL 3
3-[l-(4-fenyletyltiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(4-fenetyltiofen-2-yl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men under anvendelse av 4-fenyletyltiofen-2-karboksylsyre (fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av S. Gronowitz et al., Heterocycles, 1981,15(2), s. 947-959) i stedet for 5-fenyletynyl-pyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. •H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,41-7,18 (m, 11H), 4,37 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,05 (br m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,85 (br m, 2H), 1,90 (br m, 2H), 1,60 (br m, 2H). MS(EI): 405 (M<+>+H).
EKSEMPEL 4
3-[l-(5-fenyletyltiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(5-fenetyltiofen-2-yl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 2, men ved anvendelse av 5-fenyletynyltiofen-2-karboksylsyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<*>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,41 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, 9H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (br m, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,08 (br m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,85 (br m, 2H), 1,82 (brm, 2H), 1,60 (brm, 2H). MS(EI): 405 (M<+>+H).
EKSEMPEL 5
3-[l-(3-fenoksymetylbenzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-(3-fenoksymetylfenyl)-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-fenoksymetylbenzosyre (fremstilt ifølge prosedyren til H. Oelschlaeger et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Tyskland), 1978, 311(2), s. 81-97) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
<!>H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,58-7,25 (m, 10H), 7,00 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,62 (br m, 1H), 3,18 (br m, 1H), 2,82 (br m, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,65 (brm, 3H). MS(EI): 401 (M<+>+H).
EKSEMPEL 6
3-{l-[3-(2-E-fenyletenyl)-benzoyl]piperidin-4-yI}-benzylaminhydroklorid (A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-[3-((E)-styryl)-fenyl]-metanonhydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-(2-E-fenyletenyl)benzosyre (fremstilt ifølge prosedyren til N.A. Bumagin et al., Zh., Org. Khim., 1995,31(4), s. 481-487) i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H), 4,63 (br m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,71 (br m, 1H), 3,10 (br m, 1H), 2,84 (br m, 2H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (brm, 3H). MS(EI): 397 (M<+>+H).
EKSEMPEL 7
3-{l-[3-(5-fenyl-l,3»4-oksadiazol-2-yl)-fenylkarbonyl]-piperidin-4-yl}-benzylaminhydroklorid
(A.K.A. [4-(3-aminometylfenyl)-pipeirdin-l-yl]-[3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-fenyl]-metanonhydroklorid)
A. 3-( 5- fenyl- L3. 4- oksadiazol- 2- vl')- benzosvre
En blanding av metylhydrogenisoftalat (1,8 g, 10 mmol), benzosyrehydrazin (1,4 g, 10 mmol) og fosforoksyklorid (20 ml) ble under en atmosfære av nitrogen oppvarmet ved 120°C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og deretter helt ut på et isbad (500 ml). Denne blanding ble behandlet med fast natriumkarbonat inntil det vandige lag var basisk (pH 8-9) og det resulterende rosa faststoff ble filtrert. Dette materialet ble behandlet med 100 ml metanol og suspensjonen ble behandlet med natriumhydroksid-oppløsning (30 ml, IM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under refluks i 4 timer og deretter avkjølt og konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (100 ml) og oppløs-ningen ble surgjort til pH 3 ved tilsetting av konsentrert saltsyre. Den resulterende ut-felling ble filtrert, deretter tørket og underkastet kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av diklormetan og metanol (98:2 v/v) til å gi 3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-benzosyre som et hvitt faststoff (600 mg).
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,80 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 3H). MS(EI): 265 (M<+->H).
B. 3- ( 1 -|" 3-( 5- fenvl- l . 3. 4- oksadiazol- 2- vlVfenvlkarbonvll- piperidin- 4- vll - benzylaminhydroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 1, men ved anvendelse av 3-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-benzosyre i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre ble 3- {1 -[3-(5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-fenylkarbonyl]-piperidin-4-yl} -benzylaminhydroklorid fremstilt som et blekgult faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,21 (m, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,70 (br m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,70 (br m, 1H), 3,25 (br m, 1H), 2,90 (brm, 1H), 2,85 (brm, 1H), 1,88 (brm, 1H), 1,70 (m, 3H). MS(EI): 439
(M<+>+H).
EKSEMPEL 8
1- {3- [1 -(5-fenyletylpy ridin-3-karbony l)-piperidin-4-y 1] -
fenyl)etylamindihydroklorid
(A.K.A. {4-[3-(l-aminoetyl)-fenyl]-piperidin-l-yl}-(5-fenyIetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid)
Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 4, men ved anvendelse av l-(3-bromfenyl)etylamin (fremstilt ifølge prosedyren til CP. Chen et al., Tetrahedron Letters, 199, 32(49), s. 7175-7178) i stedet for 3-brom-4-fluorbenzylamin ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt faststoff. •H NMR [(CD3)2SO, 500 MHz]: 8 8,62 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (m, 8H), 4,62 (br m, 1H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (br m, 1H), 3,20 (br m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,87 (brm, 1H), 1,65 (brm, 3H), 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H). MS(EI): 414 (M<+>+H).
EKSEMPEL 9
4-(3-aminometylfenyl)-l-(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-karbonitril
A. 3- cvanobenzvlcvanid
Til en oppløsning av 9,8 g (200 mmol) natriumcyanid og 1,61 g (5 mmol) tetrabutyl-ammoniumbromid i 50 ml vann ble det tilsatt en oppløsning av 19,61 g (100 mmol) a-brom-m-tolunitril i 150 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blanding ble det tilsatt 6,2 ml (100 mmol) jodmetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Lagene ble separert og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og frafiltrert. Filtratet ble inndampet og resten ble findelt med lettbensin og det uoppløselige materialet ble samlet til å gi 14,5 g hvitt faststoff, smp: 66-9°C; 100% utbytte: <*>H NMR (200 MHz, CDC13) 8 (TMS) 3,80-3,90 (s, 2H), 7,49-7,72 (m, 4H).
B. N- tert- butoks vkarbonvlbis( 2- kloretyl) amin
Til en blanding av 17,85 g (100 mmol) bis(2-kloretyl)aminhydroklorid og 24,0 g (110 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 100 ml diklormetan ble det dråpevis i løpet av 30 minutter tilsatt en oppløsning av 15,3 ml (110 mmol) trietylamin i 50 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ble helt ut i vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 24 g av en olje, 100% utbytte: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,37-1,56 (m, 9H), 3,50-3,62 (m, 8H); MS(ESI) m/e 242 (M+H)<+>.
C. 4-( 3 - cyanofenvD- 1 - tert- butoksvkarbon vlpiperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 2,8 g (19.7 mmol) av 3-cyanobenzylnitril og 4,77 g (19,7 mmol) N-tert-butylkarbonylbis(2-kloretyl)amin i 100 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 2,36 g (59,1 mmol) 60% natriumhydrid i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og ble helt ut i vann og ekstrahert med eter. Eterlaget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 4:1 heksametylacetat til å gi produktet som et hvitt faststoff: <X>U NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS) 1,45 (m, 9H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,0-2,8 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 4,12-4,4 (m, 2H), 7,53-7,80 (m, 4H).
D. 4-( 3- aminometvlfenvl)- l- tert- butoksvkarbon vlpiperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 0,31 g (1 mmol) 4-(3-cyanofenyl)-l-tert-butoksykarbonylpiperi-din-4-karbonitril i 30 ml absolutt etanol ble det tilsatt 0,08 ml (1 mmol) konsentrert saltsyre etterfulgt av 30 mg 5% Pd/C. Blandingen ble omrørt i et Parr rysteapparat i 3 timer ved 2,1 kg hydrogentrykk. Blandingen ble filtrert gjennom "celite" og filtratet ble inndampet. Resten ble behandlet med eter og omrørt i 30 minutter og ble filtrert. Filterkaken ble behandlet med vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan til å gi 0,2 g produkt: <l>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,38-1,60 (m, 9H), 1,88-2,18 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,79-4,0 (m, 2H), 7,22-7,85 (m, 4H); MS(ESI) m/e 316 (M+H)<+>.
E. 4-( 3- benzvloksykarbonvlamino^ karbonitril
Til en oppløsning av 0,2 g 4-(3-aminometylfenyl)-l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karbonitril i 15 ml diklormetan ble det tilsatt noen få dråper etylamin etterfulgt av noen få dråper benzylklorformiat. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble helt ut i vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing: <!>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 (TMS) 1,39-1,52 (m, 9H), 1,80-2,16 (m, 4H), 3,08-3,42 (m, 4H), 4,19-4,50 (m, 2H), 5,08-5,13 (d, 2H), 7,28-7,79 (m, 9H); MS(ESI) m/e 450
(M+H)<+>.
F. 4-( 3- benzvloksvkarbonvlaminometvlfenvn- piperidin- 4- karbonitril
Resten fra det foregående trinn ble oppløst i diklormetan inneholdende 1 ml trifluoreddiksyre og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningen ble helt ut i vandig natriumkarbonat og ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket og inndampet og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 7:3 heksan:etylacetat til å gi produktet: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) 1,80-2,18 (m, 4H), 3,07-3,35 (m, 4H), 4,28-4,50 (m, 2H), 5,09-5,13 (d, 2H), 7,10-7,77 (m, 9H); MS(ESI) m/e 349 (M+H)<+.>
G. 4-( 3- benzvloksvkarbonvlaminometvlfenvlVl-( 5- fenetvlpvridin- 3- karbonvlV piperidin- 4- karbonitril
Til en oppløsning av 0,15 g (0,33 mmol) 4-(3-benzyloksykarbonylaminometylfenyl)-piperidin-4-karbonitril i 20 ml acetonitril ble det tilsatt 0,38 g (0,33 mmol) N-etyl-morfolin etterfulgt av 0,11 g (0,33 mmol) TBTU. Til denne oppløsning ble 0,075 g (0,33 mmol) 5-fenetylpyridin-3-karboksylsyre i porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi ved bruk av 95:5 diklormetammetanol til å gi 0,2 g produkt: <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 (TMS) 1,79-2,20 (m, 4H), 2,70-2,82 (m, 4H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,15-3,70 (m, 2H), 4,35-4,40 (d, 2H), 5,07-5,25 (d, 2H), 7,10-7,50 (m, 15H), 8,42-8,58 (m, 2H); MS(ESI) m/e 559 (M+H)<+>.
H. 4-( 3- aminometvlfenvl)- l-( 5- fenetvlpvridin- 3- karbonvl)- piperidin- 4- karbonitril Til en oppløsning av 0,15 g 4-(3-benzyloksykarbonylaminometylfenyl)-l-(5-fenetyl-pyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-karbonitril i 5 ml iseddiksyre ble det tilsatt 1 ml 30% HBr i eddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble helt ut i en mettet natriumkarbonatoppløsning som ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og tørket og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av Rainin HPLC ved bruk av 10-100% (acetonitril-0,1% vandig TF A) til å gi 16 mg produkt isolert som trifluoreddiksyresaltet: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) 8 (TMS) 1,95-2,30 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,88-3,12 (m, 4H), 3,70-4,20 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 4H), 7,45-7,82 (m, 6H), 8,50-8,65 (m, 2H); MS(ESI) m/e 425 (M+H)<+>. EKSEMPEL 10 [4-(3-aminometylfenyl)piperidin-l-yl]-(3,4-diklorfenyl)metanontrifluoracetat TFP-harpiks (125 mg av 1,25 mmol/g harpiks, med 100% opptak av syre, 156 mmol, fremstilt ifølge prosedyren beskrevet av J.M. Salvino et al., i internasjonal patent-publikasjon WO 99/67228) ble svellet i diklormetan (2,5 ml) i 15 minutter og ble så behandlet med en oppløsning av 4-(3-aminometylfenyl)piperidin (40 mg, 100 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Blandingen ble forseglet i en reaktor og fikk stå under omrysting i 8 timer. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med diklormetan (2 ml) (TLC (5% MeOH/- EtOAc) viste en enkel produktflekk (ikke noe basislinjeamin)) og ble deretter behandlet med trifluroeddiksyre (0,5 ml). Etter risting i 2 timer viste TLC ikke noen rest mellomproduktforbindelse og reaksjonsblandingen ble inndampet. Resten (97% renhet ved HPLC: Rt = 1,32 minutter, 10 mikrometer Cis reversfasekolonne (4,6 mm x 10 cm) under eluering med 10-100% acetonitril og vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) ble oppløst i vann (50 ml) og oppløsningen ble frysetørket til å gi tittelforbindelsen som et amorft faststoff. 'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,15 (br s, 3H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,69-3,48 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 1H), 2,91-2,73 (m, 2H), 1,90-1,54 (m, 4H). MS (ionespray): 363 og 365 (M<+>+l). EKSEMPEL 11 l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(3-klorfenyl)-metanontrifluoracetat Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 3-klorbenzosyre i stedet for 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff. <!>H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,14 (br s, 3H, NH3<+>), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,40-7,22 (m, 5H), 4,70-4,56 (m, H), 4,01 (q, 2H), 3,64-3,56 (m, H), 3,23-3,10 (m, H), 2,91-2,79 (m, 2H), 1,92-1,52 (m, 4H). MS (ionespray): 329 og 331 (M<+>+l). EKSEMPEL 12 l-[4-(3-aminomerylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4-klorfenyl)-metanontrilfuoracetat Ved å gå frem på en lignende måte som beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 4-klorbenzosyre i stedet for 3-metylsulfanyl-4-okso-4,5,6,7-
tetrahydroben2o[c]tiofen-l-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,15 (br s, 3H, NH3<+>), 7,53 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,40-7,23 (m, 4H), 4,64-4,56 (m, H), 4,02 (q, 2H), 3,72-3,58 (m, H), 3,24-3,10 (m, H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 4H). MS (ionespray): 329 og 331 (M<+>+l).
EKSEMPEL 13
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[5-(2-klorfenyI)-[l,3»4]oksadiazol-2-y I] -feny l}-metanontrifluoracetat
A. 3- r5-( 2- klorfenvl)-[ 1. 3. 41oksadiazol- 2- yll- benzosvremetvlester 3-(2H-tetrazol-5-yl)-benzosyremetylester (204 mg, 1 mmol) (fremstilt ved hjelp av metoden til Tanaka et al., J. Med. Chem., 1998,41(13), 2406) og 2-klorbenzoylklorid (175 mg, 1 mmol) ble kombinert i anisol (10 ml) ved romtemperatur og 2,4,6-kollidin (121 mg, 1 mmol) i anisol (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time etterfulgt av 120°C i 15 minutter, idet utviklingen av gass ble overvåket ved hjelp av en ballong (utviklet gassvolum ble målt ved hjelp av positiv fortrengning av vann, totalt = 22 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur og ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble underkastet flash-kolonnekromatografi på silika med gradientfortynning 5% til 40% etylacetat/heptan. 3-[5-(2-klorfenyl)-[ 1,3,4]-oksadiazol-2-yl]-benzosyremetylester ble isolert som et fargeløst pulver (229 mg, 73%).
'H NMR (CDC13): 8 8,79 (s, H), 8,26 (d, H), 8,25 (d, H), 8,14 (d, H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,57-7,41 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). MS (ionespray): 315 og 317 (M<+>+1).
B. l- r4-( 3- aminometvlfenvl)- piperidin- l- yll- l-( 3- r5-( 2- klorfenvl)-T1. 3. 41 oksadiazol- 2- yll - fenyl) - metanontirfluoracetat
IN natriumhydroksid (2 ml, 2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-benzosyremetylester (113 mg, 0,36 mmol) i metanol (5 ml) og THF (2 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før nøytralisering til pH 7 med IN saltsyre. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum og anbrakt under høyvakuum over natten. Råmaterialet ble anvendt direkte uten rensing (MS (ionespray): 301 og 303 (M<*>+l); LC/MS renhet >95%, med eneste vesentlige forurensing natriumklorid). 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat (TBTU) (116 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt til en romtemperatur-oppløsning/suspensjon av rå 3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-benzosyre og diisopropyletylamin (150 mg, 1,14 mmol) i dimetylformamid (2 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur før tilsetting av en oppløsning av 4-[3-(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]piperidin (78 mg, 0,2 mmol) og diisopropyletylamin (150 mg, 1,14 mmol) i dimetylformamid (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert til tørrhet i vakuum og underkastet tørr fiash-kolonnekromatografi på silika med 50:50 diklormetan: etylacetat. 1 - {4-[3 -(N,N-di-tert-butoksykarbonylaminometyl)fenyl] -piperidin-1 - yl}-l-{3-[5-(2-klorfenyl)-[l,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenyl}-metanonble isolert som en fargeløs olje som ble oppløst i diklormetan (10 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 20% acetonitril/vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre (9 ml) og renset ved preparativ reversfase HPLC (C-18,10 mikrometer reversfasekolonne) under eluering med 20% til 60% acetonitril/vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre). Produktfraksjonene ble kombinert og konsentrert til tørrhet i vakuum. Tittelforbindelsen ble isolert som et amorft hvitt glassaktig faststoff (98 mg, 83%).
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,16 (br s, 3H, NH3<+>) overlappet med 8,22-8,16 (m, 2H) og 8,13 (s, H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,69 (td, H), 7,62 (td, H), 7,41 (s, H), 7,39-7,27 (m, 3H), 4,64 (br d, H), 4,03 (q, 2H), 3,79-3,63 (m, H), 3,28-3,20 (m, H), 3,03-2,80 (m, 2H), 1,96-1,57 (m, 4H). MS (ionespray): 473 og 475 (M<+>+1).
EKSEMPEL 14
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tiofen-l-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 4,5,6,7-tetrahydrobenzo(c)tiofen-l-karboksylsyre, fremstilt som i JOC V62#6,1997, s. 1599, ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitt faststoff.
'H NMR [(CD3)2SO]: 8 8,13 (br s, 3H, NH3<+>), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,17-2,98 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 2H). MS (ionespray): 355 (M<+>+l).
EKSEMPEL 15
1 - [4-(3-aminomety lfeny l)-piperidin-l -y I] -1- [3-(4-klorfeny lerynyl)-feny 1] - metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-klor-4-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Eksempel 38 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff. <l>H NMR (CD3OD): 8 7,68-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 429 pg 431 (M+l).
EKSEMPEL 16
l-[4-(3-aminometyIfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(2-klorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-klor-2-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,69-7,28 (m, 12H), 4,82 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 429 og 431 (M+l).
EKSEMPEL 17
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-[3-(2-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-2-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,69-7,16 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 18
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(3-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Refeeranseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-3-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,67-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 19
l-[4-(3-aminometyIfenyl)-piperidin-l-yl]-l-[3-(4-fluorfenyletynyl)-fenyl]-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som for koblingsmetoden beskrevet i Referanseeksempel 3B, men ved bruk av l-fluor-4-jodbenzen og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,64-7,10 (m, 12H), 4,80 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,05-1,60 (br, 4H). MS (ionespray): 413 (M+l).
EKSEMPEL 20
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(2-fluorfenyl)-etyl]-fenyl}-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,96 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,86 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 21
1 - [4-(3-aminomety lfenyl)-piperidin-l-y 1]-1-{3-[2-(3-fluorfenyl)-ety 1] -feny 1}-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,80 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,02-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 22
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(4-fluorfenyl)-eryl]-fenyl}-metanontrifiuoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved reduksjonsmetoden beskrevet i Eksempel 1 og avbeskyttelsesmetoden beskrevet i Referanseeksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,43-6,88 (m, 12H), 4,78 (br, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (br, 1H), 3,18 (br, 1H), 3,00-2,85 (m, 6H), 2,05-1,50 (br, 4H). MS (ionespray): 417 (M+l).
EKSEMPEL 23
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(6-klortieno[3^-b]tiofen-2-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 6-klor-tieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
■h NMR (CD3OD): 8 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 4,50 (br, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,85 (b, 2H), 1,67 (m, 2H). MS (ionespray): 391 og 393 (M+l).
EKSEMPEL 24
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(5-klortieno[3,2-b]tiofen-2-yl)-metanontrifluoracetat
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 5, men ved bruk av 5-klortieno[3,2-b]tiofen-2-karboksylsyre ble tittelforbindelsen fremstilt som et amorft hvitaktig faststoff.
'H NMR (CD3OD): 8 7,63 (s, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 4,60 (br, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,78 (m, 2H). MS (ionespray): 391
På samme måte som beskrevet for metodene ovenfor er de følgende forbindelser fremstilt: EKSEMPEL 25
1- {4- [3-(l -aminoetyl)feny 1] -piperidin-1 -y -(5-feny lety Ipy ridin-3-y 1)-metanondihydroklorid
A. f 1 -( 3 - bromfenvOetvl] - karbaminsvretetr- but vlester
3-bromacetofenonoksim (23,4 mmol) ble omrørt i iseddik (150 ml) ved romtemperatur under nitrogen, og sinkstøv (94 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en romtemperatur i 24 timer, faststoffene ble frafiltrert og filtratet ble
konsentrert til tørrhet. Resten ble fortynnet med vann, surgjort til pH 5 med IN HC1 og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert inn i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble oppløst i dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (36,9 mmol) ble tilsatt. Til denne
oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av ditertbutyldikarbonat (32,4 mmol) i DMF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og fikk stå i 24 timer før konsentrering til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel til å gi [l-(3-bromfenyl)etyl]-karbaminsyretert-butylester som en blekgul olje som krystalliserte ved henstand. MS(EI): 300 og 302 (M<+>+H).
B. 1 - ( 4- f3-( l - aminoetvDfenyll- piperidin- l - vi) -( 5- fenvletvlpvridin- 3- vl')-metanondihydroklorid
Ved å gå frem på en måte lignende som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel 4D, men ved bruk av [l-(3-bromfenyl)etyl]-karbaminsyretertbutylester i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)-3-brom-4-fluorbenzylamin ble [ 1 -(3- {1 -[ 1 -(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-l,2,3,6-tetrahydropyirdin-4-yl}-fenyl)-etyl]-karbaminsyretert-butylester fremstilt. Dette materialet ble underkastet de samme betingelser som beskrevet i Referanseeksempel 2A, men ved bruk av [l-(3-{l-[l-(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-12,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-fenyl)-etyl]-karbaminsyretert-butylester i stedet for 5-fenyletynylpyridin-3-karboksylsyre. Råproduktet fra denne reaksjon ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel før den ble underkastet de samme betingelser som beskrevet i Referanseeksempel ID, men ved bruk av [l-(3-{l-[l-(3-fenetylfenyl)-metanoyl]-piperidin-4-yl}fenyl)etyl]karbaminsyretert-butylester i stedet for 3-[l-(5-fenyletynylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-yl]benzonitril. l-{4-[3-(l-aminoetyl)fenyl]-piperidin-l-yl}-l-(5-fenyetylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid ble isolert som et blekgult faststoff. MS(EI): 414 (M<+>+H).
EKSEMPEL 26
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-(4-fenyletylfenyl)-metanonhydroklorid
A. 4- fenvletvnvlbenzosyre
4-fenyletylnylbenzaldehyd (1,01 g, 4,85 mmol) tilsettes til en suspensjon av sølvoksid (0,56 g, 2,43 mmol) i vann (15 ml) og natriumhydroksid (0,97 g, 24,3 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 1,5 timer og avkjøles og surgjøres. Den vandige blanding ekstraheres med etylacetat og det organiske lag konsentreres. Det resulterende faststoff fordeles mellom eter og 0,1 M natriumhydroksidoppløsmng. Det vandige lag surgjøres og den utfelte tittelforbindelsen (0,55 g, 2,5 mmol) samles. Smp. 224-225°C; MS(EI): 222 (M<+>).
B. 1 - r4-( 3- aminometylfenvO- piperidin- 1 - vl]-( 4- fenvletvlfenvl')-metanonhvdroklorid
Ved å gå frem på lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1C, men ved bruk av 4-fenyletynylbenzosyre ble N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(4-fenyletynylbenzoyl)-piperidin-l-yl]-benzylamin fremstilt. Tittelforbindelsen fremstilles deretter ved i rekkefølge å anvende metodene beskrevet i Eksempel 9. MS(EI): 399 (M<+>+H).
EKSEMPEL 27
l-[4-(3-aminometylfenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-[2-(2-hydroksyfenyl)-etyl]-fenyl}-metanonbydroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2, men ved å bruke N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)-l-{l-[3-(2-hydroksyfenyl)etynyl-benzoyl]-piperidin-4-yl}-benzylamin, ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. MS(EI): 415 (M+H).
EKSEMPEL 28
l-[4-(5-aminometyltiofen-2-yl)-piperidin-l-yl]-(5-fenyletylpyridin-3-yl)-metanondihydroklorid
A. 2-|" N. N- bis-( tert- butoksvkarbonvl') aminometvl1- 4- bromtiofen
Ved å gå frem på en lignende måte som metoden beskrevet i Referanseeksempel IA, men ved bruk av 4-brom-2-brommetyltiofen, som enkelt ble fremstilt fra reduksjon av 4-bromtiofen-2-karbaldehyd og etterfølgende bromering av alkoholen ble tittelforbindelsen fremstilt.
B. 1 - r4-( 5- aminometvltiofen- 2- yl>piperidin- l - vll-( 5- fenvletvlpvridin- 3- vl)-metanondih<y>droklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, men ved bruk av 2-[N,N-bis-(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]-4-bromtiofen ble tittelforbindelsen fremstilt som et hvitt amorft faststoff. MS(EI): 406 (M+H).
EKSEMPEL 29
(3R,4S) og(3S,4R)-4-(3-aminomerylfenyl)-l-(5-fenetylpyirdin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylesterdihydroklorid
A. ( 3R. 4S) oe f3S. 4RV4-( 3- r( tert- butoksvkarbonvnaminometvl1fenvU- l-( 5-fenetvlpyridin- 3 - karbon vl)- piperidin- 3 - karboks vlsvreetvlester
Natriumhydrid (10 mg, 60% i mineralolje, 0,25 mmol) ble tilsatt til etanol (10 ml) og etter at brusingen hadde opphørt ble en 1:1 blanding av (3S,4S) og (3R,4R)-4-{3-[(bis-tert-butoksykarbonyl)aminometyl] fenyl} -1 -(5 -fenetylpyridin-3 -karbonyl)piperidin-3 - karboksylsyreetylester (100 mg) tilsatt ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsnings-middelet fjernet i vakuum og resten fordelt mellom DCM og vann. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM, de kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning og tørket (MgS04). Det rå materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: DCM.MeOH = 10:1) til å gi en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4- {3-[(tert-butoksykarbonyl)aminometyl]fenyl} -1 -(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylester som et lysegult glassaktig faststoff (43 mg, 51%). MS(EI) 571 (M<+>).
B. ( 3R. 4S) oe f3S. 4R)- 4-( 3- aminometvlfenvl)- 1 -( 5- fenetvlpvirdin- 3- karbonvlV piperidin- 3- karboksvlsvreetvlesterdihvdroklorid
Ved å gå frem på en lignende måte som ved metoden beskrevet i Referanseeksempel ID, men ved bruk av en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4-{3-[(tert-butoksykarbonyl)aminometyl] fenyl} -1 -(5 -fenetylpyirdin-3 -karbonyl)-piperidin-3 - karboksylsyreetylester i stedet for N,N-bis(tert-butoksykarbonyl)-3-[l-(5-fenyletynylpyirdin-3-karbonyl)piperidin-4-yl]benzylaminble en 1:1 blanding av (3R,4S) og (3S,4R)-4-(3-aminometylfenyl)-l-(5-fenetylpyridin-3-karbonyl)-piperidin-3-karboksylsyreetylesterdihydroklorid fremstilt som et hvitt faststoff. MS(EI) 471 (M<*>).
På lignende måte som ved metodene beskrevet i de foregående eksempler, ble de følgende forbindelser anført i Tabell 5 fremstilt som trifluoracetatsaltene:
Ved å gå frem på lignende måte som ved metoden beskrevet i Eksempel 10, men ved anvendelse av den passende karboksylsyreavledede TFP-harpiks i stedet for 3,4-diklorbenzosyre TFP-harpiksen ble den følgende forbindelsen fremstilt som trifluoraetatsalt:
IN VITRO TESTPROSEDYRE
Ettersom alle virkningene av tryptase, som beskrevet i avsnittet om bakgrunnsteknikk er avhengig av dens katalytiske aktivitet vil da forbindelser som inhiberer dens katalytiske aktivitet kunne inhibere virkningene av tryptase. Inhibisjon av denne katalytiske aktivitet kan måles ved den in vitro enzymanalyse og den cellulære analyse.
Tryptåseinhibisjonsaktivitet bekreftes ved bruk av enten isolert human lungetryptase eller rekombinant human P-tryptase uttrykt i gjærceller. Hovedsakelig ekvivalente resultater oppnås ved bruk av isolert nativt enzym eller det uttrykte enzym. Denne analyseprosedyre anvender en 96-brønners mikroplate (Costar 3590) ved bruk av L-pyroglutamyl-L-prolyl-L-arginin-para-nitroanilid ("2366: Quadratech) som substrat (hovedsakelig som beskrevet av McEuen et al., Biochem Pharm, 1996, 52, s. 331-340). Analyser foretas ved romtemperatur ved bruk av 0,5 mM substrat (2 x Km) og mikro-platen avleses på en mikroplateleser (Beckman Biomek Plateleser) ved 405 nm bølge-lengde. Inhibisjonskonstanten (Ki) for spesielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er angitt i Tabell 8. Den ble bestemt ved bruk av prosedyren angitt heri.
Materialer og metoder for tryptase primær screening (kromogen analyse)
Assaybuffer
50 mM Tris (pH 8,2), 100 mM NaCl, 0,05% 'Tween" 20, 50 ug/ml heparin
Substrat
S2366 (stamoppløsninger på 2,5 mM)
Enzym
Rensede rekombinante beta tryptaseprodukter med 310 ug/ml.
Protokoll ( enkelt punkt bestemmelse)
• Tilsett 60 ul fortynnet substrat (sluttkonsentrasjon 500 uM i analysebuffer) til hver brønn
• Tilsett forbindelsen i duplikat, sluttkonsentrasjon 20 ul, volum 20 ul
• Tilsett enzym til en sluttkonsentrasjon på 50 ng/ml i et volum på 20 ul
• Totalt volum for hver brønn er 100 ul
• Omrør i kort tid for å blande og inkubere ved romtemperatur i mørket i 30 minutter
• Absorbenser avleses ved 405 nM
Hver plate har de følgende kontroller:
Protokoll ( bestemmelse av ICsn oe Kil
Protokollen er hovedsakelig den samme som ovenfor, bortsett fra at forbindelsen tilsettes i duplikater i de følgende konsentrasjoner: 0,01,0,03,0,1, 0,3,1,3,10 uM (alle fortynninger gjennomført manuelt). For hver analyse uansett om denne utgjøres av enkeltpunkt eller ICso-bestemmelse, anvendes en standard forbindelse for å avlede IC50 for sammenligning. Fra ICso-verdien kan Ki beregnes ved bruk av den følgende formel: Ki = IC50/(1 0 (substrat)/Km).
Ved anvendelse av denne prosedyre er Ki-verdier i forhold til tryptase for spesielle forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse angitt i den følgende Tabell 8.
Disse data viser klart at forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremviser tryptaseinhibisjonsaktivitet. Følgelig vil forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse lett finne anvendelser innenfor farmasøytiske sammensetninger for behandling av en lang rekke forskjellige tryptaserelaterte tilstander, og selvfølgelig ved fremgangsmåter for å behandle slike tilstander i pasienter.
Claims (10)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvori
Ar er fenylen eller tienylen, hvilke grupper eventuelt er substituert med en C1-C15 alkyl; og
er en enkelt binding;
R og R er hver uavhengig hydrogen eller C1-C4 alkyl;
R3 er valgt fra 5) tienyl eller pyridinyl substituert med fenyl(Ci-i5)alkyl, 6) fenyl substituert med (a) fenoksy(Ci-i5)alkyl, (b) 5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med et halogenatom, (c) Fenyl(Ci.is)alkyl, fenyl(C2-is)alkenyl eller fenyl(C2-i5)alkynyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med OH eller et halogenatom, (d) ett eller to halogenatomer; 7) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]tienyl; 8) 5-klortieno[3,2-b]tienyl;
R<4> er hydrogen eller cyano, og
n er 2;
et N-oksid av nevnte forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, et solvat av nevnte forbindelse eller et hydrat av nevnte forbindelse.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ar er fenylen, og R<1> og R<2> er begge hydrogen.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atArer fenylen.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<3 >innbefatter fenylCi-3alkylpyridyl og fenylCualkyltienyl.
5.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at fenylCualkylpyridyl er 5-fenyletylpyrid-3-yl og fenylCi-3alkyltienyl er 5-fenyletyltien-2-yl.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av: 3-[ 1 -(3-fenyletyl-benzoyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; 3 - {1 -[3 -(4-hydroksyfenyl)etyl-benzoyl] -piperidin-4-yl} -benzylamin; 3-[ 1 -(5-fenyletyl-tiofen-2-karbonyl)-piperidin-4-yl]-benzylamin; [4-(3 -aminometyl-fenyl)piperidin-1 -yl] -(3,4-diklorfenyl)metanon; l-[4-(3-aminometyl-fenyl)-pipeirdin-l-yl]-l-[3-(2-fluor-fenyle^ metanon trifluoracetat; l-[4-(3-aminometyl-fenyl)-piperidin-l-yl]-l-{3-^ metanon trifluoracetat; 4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -karboksylsyre (3,4-diklorfenyl)-amid trifluoracetat;
og 1 - [4-(3 -aminometyl-fenyl)-piperidin-1 -yl] -1 -(3 -brom-4-fluor-fenyl)-metanon.
/■
7.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
8.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge krav 3 og en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, 3 eller 6 for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand valgt fra inflammasjonssykdom, sykdom med leddbruskødeleggelse, okular konjunktivitt, vernal konjunktivitt, inflammatorisk tarmsykdom, astma, allergisk rhinitt, interstitial lungesykdom, fibrose, skleroderma, pulmonal fibrose, lever cirrhose, myokardial fibrose, neurofibrom, hypertrofisk arr, dermatologisk tilstand, tilstand relatert til aterosklerotisk plakkruptur, periodontal sykdom, diabetisk retinopati, tumorvekst, anafylakse, multippel sklerose, peptisk ulcer eller en syncytial viral infeksjon.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, hvor inflammasjonssykdommen innbefatter leddinflammasjon, artritt, reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, giktartritt, traumatisk artritt, rubella arthritis, psoriatisk artritt eller osteoartritt;
idet den dermatologiske tilstand innbefatter atopisk dermatitt eller psoriasis; og tilstanden relatert til aterosklerotisk plakkruptur innbefatter myokardialt infarkt, slag eller angina.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0012362.0A GB0012362D0 (en) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Chemical compounds |
US09/843,126 US6977263B2 (en) | 2000-05-22 | 2001-04-26 | Chemical compounds |
PCT/US2001/013811 WO2001090101A1 (en) | 2000-05-22 | 2001-04-27 | Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025601D0 NO20025601D0 (no) | 2002-11-21 |
NO20025601L NO20025601L (no) | 2003-01-06 |
NO327378B1 true NO327378B1 (no) | 2009-06-22 |
Family
ID=26244322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025601A NO327378B1 (no) | 2000-05-22 | 2002-11-21 | Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050228018A1 (no) |
EP (1) | EP1296972B1 (no) |
KR (1) | KR100858642B1 (no) |
CN (1) | CN1230431C (no) |
AR (1) | AR033525A1 (no) |
AU (2) | AU5741301A (no) |
BR (1) | BR0111206A (no) |
CA (1) | CA2409827C (no) |
DZ (1) | DZ3347A1 (no) |
HK (1) | HK1057899A1 (no) |
HR (1) | HRP20020926B1 (no) |
HU (1) | HU227630B1 (no) |
IL (1) | IL152830A0 (no) |
MA (1) | MA25809A1 (no) |
MX (1) | MXPA02011400A (no) |
NO (1) | NO327378B1 (no) |
OA (1) | OA12274A (no) |
PL (1) | PL360495A1 (no) |
WO (1) | WO2001090101A1 (no) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0309475A (pt) | 2002-04-23 | 2005-03-01 | Shionogi & Co | Derivados de pirazolo-[1,5-a]-pirimidina e inibidores de nad(p)h oxidase que contêm os mesmos |
CA2507465C (en) | 2002-11-26 | 2009-04-28 | Pfizer Products Inc. | Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators |
GB0308613D0 (en) * | 2002-12-26 | 2003-05-21 | Aventis Pharma Inc | 4-(3-Aminomethylphenyl) piperidin-1-yl- 5-(2-fluorophenylethynyl) furan-2-yl- methanone as an inhibitor of mast cell tryptase |
PL3632902T3 (pl) | 2003-04-11 | 2021-12-20 | Ptc Therapeutics, Inc. | Związek kwasu 1,2,4-oksadiazolobenzoesowego i jego zastosowanie do supresji mutacji nonsensownych i leczenia choroby |
JP2006525355A (ja) * | 2003-05-01 | 2006-11-09 | アボット・ラボラトリーズ | ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド |
ATE431822T1 (de) | 2003-07-24 | 2009-06-15 | Euro Celtique Sa | Zur behandlung oder vorbeugung von schmerzen geeignete heteroaryl-tetrahydropiperidyl- verbindungen |
EP1571150A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Process for the preparation of tryptase inhibitors |
KR101182690B1 (ko) * | 2004-03-02 | 2012-09-14 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 트립타제 억제제의 제조방법 |
DE602005017129D1 (de) * | 2004-03-22 | 2009-11-26 | Lilly Co Eli | Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten |
DOP2005000039A (es) * | 2004-03-26 | 2005-10-31 | Aventis Pharma Inc | Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos |
PL2433943T3 (pl) | 2004-07-01 | 2014-04-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Intermediaty dla pochodnych tienopirazolowych wykazujące efekt hamowania PDE 7 |
AU2005268030B2 (en) | 2004-08-06 | 2009-02-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic compounds |
EP2311455B1 (en) * | 2004-10-13 | 2015-07-15 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, and methods for their use |
JP2008521821A (ja) | 2004-11-29 | 2008-06-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
EP1838690A2 (en) * | 2004-12-21 | 2007-10-03 | Devgen N.V. | Compounds with kv4 ion channel activity |
US7576218B2 (en) * | 2005-10-11 | 2009-08-18 | Chemocentryx, Inc. | 4-phenylpiperdine-pyrazole CCR1 antagonists |
SI1957073T1 (sl) | 2005-12-05 | 2014-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A Corporation Organized Under The Laws Of Japan | Medicinsko zdravilo |
EP2007365A2 (en) | 2006-03-30 | 2008-12-31 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith |
US8115005B2 (en) | 2006-08-04 | 2012-02-14 | Decode Genetics Ehf. | Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation |
UA95978C2 (ru) | 2006-10-02 | 2011-09-26 | Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. | Ингибитор активации stat3/5 |
WO2008075077A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives for the treatment of obesity |
TW200833663A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
JP5603770B2 (ja) | 2007-05-31 | 2014-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2受容体拮抗薬およびその使用 |
US8703119B2 (en) * | 2007-10-05 | 2014-04-22 | Polygene Ltd. | Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation |
WO2009067202A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Spiropiperidines for use as tryptase inhibitors |
PL2367812T3 (pl) * | 2008-08-22 | 2016-03-31 | Sanofi Sa | [4-(5-aminometylo-2-fluorofenylo)piperydyn-1-ylo]-[7-fluoro-1-(2-metoksyetylo)-4-trifluorometoksy-1H-indol-3-ilo]metanon jako inhibitor tryptazy komórek tucznych |
PE20120061A1 (es) | 2008-12-19 | 2012-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2 |
FR2955324A1 (fr) * | 2010-01-15 | 2011-07-22 | Sanofi Aventis | [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones disubstituees |
BR112012015873B1 (pt) | 2009-12-17 | 2021-06-01 | Centrexion Therapeutics Corporation | Antagonistas de receptores ccr2 |
SG181594A1 (en) * | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Sanofi Sa | [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof |
WO2011079103A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Sanofi | Spiropiperidine benzylamines as beta-tryptase inhibitors |
KR20120107999A (ko) * | 2009-12-23 | 2012-10-04 | 사노피 | 염증성 장 질환의 치료 |
JP2013515732A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | サノフイ | [4[4−(5−アミノメチル−2−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−(1h−ピロロ−ピリジン−イル)−メタノンのプロドラッグ及びその合成 |
JP2013515733A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | サノフイ | β−トリプターゼインヒビターとしてのインドリル−ピペリジニルベンジルアミン |
EP2558087A4 (en) * | 2010-03-11 | 2013-09-11 | Univ New York | AMID COMPOUNDS AS RORYT MODULATORS AND ITS USES |
US8877745B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
JP5647339B2 (ja) | 2010-05-17 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2アンタゴニスト及びこれらの使用 |
EP2576542B1 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases |
US8962656B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists |
EP2694707B1 (en) | 2011-04-07 | 2018-08-15 | Cornell University | Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same |
EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
US10092574B2 (en) | 2012-09-26 | 2018-10-09 | Valorisation-Recherche, Limited Partnership | Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof |
SG11201504231PA (en) | 2012-11-30 | 2015-07-30 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
TW201441193A (zh) * | 2012-12-06 | 2014-11-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 吡啶酮化合物 |
MX2016006325A (es) | 2013-11-15 | 2016-12-02 | Wistar Inst | Inhibidores del antígeno nuclear 1 de epstein-barr, y su método de uso. |
KR102497273B1 (ko) | 2014-03-06 | 2023-02-07 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염 |
CA2985348C (en) | 2015-05-14 | 2023-10-24 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Ebna1 inhibitors and methods using same |
JP6917910B2 (ja) | 2015-07-02 | 2021-08-11 | セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション | (4−((3r,4r)−3−メトキシテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(5−メチル−6−(((2r,6s)−6−(p−トリル)テトラヒドロ−2h−ピラン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−4イル)メタノンクエン酸塩 |
CA3003132A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating epilepsy |
EP3793546A4 (en) | 2018-05-17 | 2021-12-08 | The Wistar Institute | CRYSTALLINE FORMS OF EBNA1-INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF |
CN110357833B (zh) * | 2019-06-03 | 2022-05-24 | 杭州维坦医药科技有限公司 | 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用 |
TW202115086A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商輝瑞大藥廠 | Bckdk抑制劑 |
JP2023529354A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-10 | ピライ ユニバーサル エルエルシー | 癌治療における標的化不能kraの標的分解のための新規の小分子 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4407139A1 (de) * | 1994-03-04 | 1995-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6673908B1 (en) * | 1999-02-22 | 2004-01-06 | Nuvelo, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 2 |
-
2001
- 2001-04-27 PL PL36049501A patent/PL360495A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 CA CA2409827A patent/CA2409827C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 WO PCT/US2001/013811 patent/WO2001090101A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-27 BR BR0111206-6A patent/BR0111206A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 AR ARP010102009A patent/AR033525A1/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 HU HU0302485A patent/HU227630B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CN CNB018119522A patent/CN1230431C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 OA OA1200200357A patent/OA12274A/en unknown
- 2001-04-27 IL IL15283001A patent/IL152830A0/xx unknown
- 2001-04-27 KR KR1020027015683A patent/KR100858642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 AU AU5741301A patent/AU5741301A/xx active Pending
- 2001-04-27 AU AU2001257413A patent/AU2001257413B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 MX MXPA02011400A patent/MXPA02011400A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 DZ DZ013347A patent/DZ3347A1/fr active
- 2001-04-27 EP EP01930925A patent/EP1296972B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-21 MA MA26919A patent/MA25809A1/fr unknown
- 2002-11-21 NO NO20025601A patent/NO327378B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 HR HR20020926A patent/HRP20020926B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-06 HK HK04100765A patent/HK1057899A1/xx unknown
-
2005
- 2005-02-14 US US11/057,809 patent/US20050228018A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA02011400A (es) | 2003-05-23 |
IL152830A0 (en) | 2003-06-24 |
AR033525A1 (es) | 2003-12-26 |
KR20030003294A (ko) | 2003-01-09 |
MA25809A1 (fr) | 2003-07-01 |
CN1439003A (zh) | 2003-08-27 |
HUP0302485A3 (en) | 2007-09-28 |
PL360495A1 (en) | 2004-09-06 |
HRP20020926A2 (en) | 2005-02-28 |
EP1296972B1 (en) | 2009-12-23 |
AU5741301A (en) | 2001-12-03 |
BR0111206A (pt) | 2003-04-15 |
AU2001257413B2 (en) | 2007-01-18 |
CA2409827A1 (en) | 2001-11-29 |
WO2001090101A1 (en) | 2001-11-29 |
HRP20020926B1 (en) | 2011-01-31 |
HUP0302485A2 (hu) | 2003-12-29 |
US20050228018A1 (en) | 2005-10-13 |
NO20025601L (no) | 2003-01-06 |
KR100858642B1 (ko) | 2008-09-17 |
EP1296972A1 (en) | 2003-04-02 |
OA12274A (en) | 2006-05-09 |
CN1230431C (zh) | 2005-12-07 |
NO20025601D0 (no) | 2002-11-21 |
CA2409827C (en) | 2010-06-01 |
HU227630B1 (hu) | 2011-10-28 |
HK1057899A1 (en) | 2004-04-23 |
DZ3347A1 (fr) | 2001-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327378B1 (no) | Arylmetylaminderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske sammensetninger. | |
JP5094453B2 (ja) | メラノコルチン−4受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 | |
JP4796732B2 (ja) | トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体 | |
AU2001257413A1 (en) | Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors | |
JP4980928B2 (ja) | Gタンパク質共役受容体(gpr116)作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用 | |
JP4323169B2 (ja) | メラノコルチン−4受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 | |
US7700778B2 (en) | Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists | |
US20070032475A1 (en) | Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism | |
AU2002258414A1 (en) | Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists | |
KR20060130682A (ko) | 비만세포 트립타제 저해물질인[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(4-브로모-3-메틸-5-프로폭시-티오펜-2-일)-메탄온하이드로클로라이드 | |
KR20100033541A (ko) | 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체 | |
US20040266821A1 (en) | Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists | |
CN102770431A (zh) | [4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶-基)-甲酮及其合成 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: AVENTISUB LLC, US |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |