KR20120107999A

KR20120107999A - 염증성 장 질환의 치료

Info

Publication number: KR20120107999A
Application number: KR1020127018732A
Authority: KR
Inventors: 앤 민니치; 에스테르 베카시; 용미 초이-슬레데스키
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2012-10-04
Also published as: UY33135A; US20120238603A1; AR079779A1; AU2010333892A1; CA2785434A1; MX2012006741A; CN102753144A; EP2515851A1; WO2011078983A1; TW201141475A; JP2013515723A; RU2012131327A; SG181592A1

Abstract

[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논인 화합물을 사용하는, 염증성 장 질환의 치료가 개시되어 있다.

Description

염증성 장 질환의 치료{TREATMENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}

본 발명은 염증성 장 질환을 앓고 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 사람 및 비사람 환자들에 대한 치료 방법에 관한 것이다.

비만 세포 매개 염증성 상태들(conditions), 특히, 천식은 점점 증대하는 공중 위생 관심사이다. 천식은 흔히, 만성 염증의 발병을 가져오는, 면역특이 알레르기항원들 및 일반화된 화학적 또는 물리적 자극 모두에 대한 기관 및 기관지의 과반응성의 진행성 발현을 특징으로 한다. IgE 수용체들을 포함하는 백혈구들, 특히 비만 세포들 및 호염기구들은, 기관지의 상피 및 하부 평활근 조직들에 존재한다. 이 백혈구들은 먼저 특정 흡입 항원들의 IgE 수용체들에 대한 결합에 의해 활성화된 다음에, 다수의 화학적 매개 물질들을 방출한다. 예를 들어, 비만 세포들의 탈과립화는 프로테오글리칸들, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 키마제, 및 트립타제의 방출을 가져오며, 이것은 세기관지 수축을 일으킨다.

트립타제는 비만 세포 분비 과립들에 저장되며, 사람 비만 세포들의 주요한 프로테아제이다. 트립타제는 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드들의 분해[참조: Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,248, pages 947-951; 및 Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32] 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절[참조: Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179]을 포함하는, 다양한 생물학적 프로세스들에 관련되어 있다.

결과적으로, 트립타제 억제제들은, 항염증제로서[참조: K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474] 특히 만성 천식의 치료에[참조: M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317] 유용할 수 있고, 알레르기성 비염[참조: S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227], 염증성 장 질환[참조: S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13], 건선[참조: A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346], 결막염[참조: A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40], 아토피성 피부염[참조: A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877], 류마티스성 관절염[참조: L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555], 골 관절염[참조: M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74], 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염 및 관절 연골 파괴 질환들의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다.

또한, 트립타제는 섬유아세포들에 대한 강력한 미토겐인 것으로 나타났으며, 이것은 천식 및 간질성 폐 질환들의 폐 섬유증에 대한 이의 연관성을 시사한다[참조: Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499].

따라서, 트립타제 억제제들은 섬유증 상태들[참조: J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321], 예를 들어, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종 및 비후성 반흔의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

더욱이, 트립타제 억제제들은 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다[참조: M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122].

트립타제는 또한 프로스트로멜리신을 활성화시키고, 이것은 다시 콜라게나제를 활성화시킴으로써, 각각 연골 및 치주 결합 조직의 파괴를 일으키는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 트립타제 억제제들은 관절염, 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 및 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다[참조: W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169]. 또한, 트립타제 억제제들은, 아나필락시스(anaphylaxis)[참조: L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710], 다발성 경화증[참조: M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158], 소화성 궤양들 및 합포체성 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.

이러한 화합물은 트립타제 억제제의 투여에 의해 호전될 수 있는 상태들, 예컨대, 비만 세포 매개 염증성 상태들, 염증, 및 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드들의 분해와 관련된 질환들 또는 장애들을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용하여야 하며, 세미카바지드-민감성 아민 옥시다제(semicarbazide-sensitive amine oxidase: SSAO) 대사에 대한 취약성을 감소시켜야 한다.

특히, 궤양성 대장염(ulcerative Colitis: UC)은 비만 세포 매개 또는 변형 질환인 것으로 생각된다.

ㆍUC 환자들의 장 점막에서 비만 세포 수가 증가되고 탈과립화의 증거가 있다[참조: World J Gasteroenterol 2004, 10(3), 309-318].

ㆍUC 환자들의 결장 조직에서 b-트립타제가 크게 증가된다[참조: Scand J Gastroenterol 2001, 2, 174-179].

ㆍ사람 b-트립타제의 결장내 투여는 장 염증을 유발하고, PAR-2의 활성화를 통해 마우스들에서 장 투과성을 증가시킨다[참조: Am J Pathol 2002, 161, 1903-1915].

나파모스타트 메실레이트(Nafamostat mesilate: NM)는 낮은 용량(Ki = 95 pM)의 선택성 b-트립타제 억제제인 것으로 보고되어 있다. 이 화합물은 래트 모델에서 TNBS-유도 대장염에 대해 시험되었다[참조: Isozaki Y et al. Scand. J. Gast (2006), 41:8, 944-953].

ㆍ6일 동안 매일 NM(10-9, 10-11 및 10-13M), 5-ASA(25mg/Kg) 또는 비히클(vehicle)의 결장내 주입

ㆍ모의 처치 래트들(sham treated rats)과 비교하여 TNBS의 결장 점막에서 비만 세포 트립타제가 증가되었다.

ㆍNM이 5-ASA와 유사하게 결장 점막 염증을 상당히 약화시켰다.

주사용 b-트립타제 억제제 APC-2059를 사용한 임상 연구로부터의 데이터는 또한 UC에 트립타제 억제제들을 사용하기 위한 논리적 근거를 제공하였다[참조: Tremaine WJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16, 407-413].

경증(mild)에서 중간 정도(moderate)의 UC에 있어서의 오픈-라벨 Ph 2 파일럿 연구:

o 채택 기준: 경구적 5-ASA 요법에도 불구하고 6-9의 질병 활성 지수(disease activity index: DAI)를 가진 증상을 나타냄.

o 경구적 5-ASA를 배경으로(치료 중인 환자들) 28일 동안 APC-2059 투여(20mg, SC, BID).

o 1차 EP: DAI ≤ 3으로 정의되는 반응

o 2차 EP: 완화(DAI = 0), 개선(DAI ≤ 3 또는 기준선으로부터 4 포인트 감소)

o 49/56 피험자들이 임상 연구를 완료(2명: AE, 1명: 추적 불가능, 4명: 조기 탈퇴)

o APC-2059는 안전하고 잘 받아들여짐.

o 1차: 29%의 환자들(16/56)이 "반응있음"으로서 1차 EP에 부합하였음.

o 2차: 9%의 환자들(5/56)이 "완화" 기준에 부합하고, 49%의 환자들(27/56)이 "호전" 기준에 부합하였음.

o 사후 검정: 기준선 DAI 점수 6-7이 기준선 DAI 점수 7-9(6/33, 18%) 보다 더 높은 반응율(10/22, 45%)을 가짐. 한 명의 환자(기준선 DAI = 11)가 반응하지 않았음.

화학식 I의 화합물은, 각각 38 및 920nM의 재조합 효소들에 대한 Ki 를 가진 사람 베타-트립타제 및 마우스 MCPT-6(사람 베타-트립타제의 마우스 상동체)의 선택성 및 가역성 억제제이다.

화학식 I

발명의 요약

본 발명자들은 본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들이 염증성 장 질환의 치료에 유용함을 밝혀내었다.

다시 말해서, 본 발명은, 활성 성분으로서, 화학식 I로 표시된 화합물 또는 이의 염을 함유하는, 염증성 장 질환에 대한 예방적 또는 치료적 약물에 관한 것이다.

약제학적 유효량의 하기 화학식 I로 표시된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로서의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법이 또한 개시되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 염증성 장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

이 화합물은 또한 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논으로도 알려져 있다.

본 발명은 현재 염증성 장 질환에 대한 동물 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀진 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물이다.

본 발명의 다른 측면은 염증성 장 질환에 대한 치료이다.

본 발명의 또 다른 측면은 일반적으로 베타-트립타제 억제제로 환자를 치료함에 의한 염증성 장 질환의 치료이다.

발명의 상세한 설명

따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은, [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논으로 또한 공지되어 있는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.

본 명세서에서, "본 발명의 화합물"이라는 용어 및 이의 등가의 표현들은, 앞에 설명된 화학식 I의 화합물을 포괄하기 위한 것이며, 이러한 표현은 에스테르 전구약물들(prodrugs), 약제학적으로 허용가능한 염들 및 용매화물들, 예컨대, 문맥에서 허용되는 경우에, 수화물들을 포함한다. 마찬가지로, 이들 자체가 특허청구되든 안되든, 중간산물들에 대한 언급은, 문맥에서 허용되는 경우에, 이들의 염들과 용매화물들을 포괄하기 위한 것이다. 명료하게 하기 위해, 문맥에서 허용되는 특정한 경우들이 종종 명세서 상에 나타내지지만, 이러한 경우들은 단지 설명을 위한 것이며, 문맥에서 허용되는 다른 경우들을 배제하고자 하는 것이 아니다.

제조의 상세설명

화학식 I의 화합물은 이전에 사용되거나 예를 들어, 문헌[참조: R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법들을 의미하는, 공지된 방법들을 적용하거나 응용함으로써 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

아래에 기술된 반응들에서, 반응성 작용기들, 예컨대, 아미노 그룹들을, 반응에서의 이들의 바람직하지 않은 참여를 피하기 위해 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호 그룹들을 표준 관행에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, "T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991" 참조).

특히, 화학식 I의 화합물은 반응식(Scheme) 1-2를 통해 나타나 있는 바와 같이 제조될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 이의 제조가 수렴형 합성(convergent synthesis)으로 이루어지는 비키랄(achiral) 화합물이다. 이의 벤조에이트 염으로서의 본 발명의 화합물은 하기 반응식들에 나타나 있는 바와 같이 제조된다.

반응식 1

(i) 에틸 클로로포메이트, 피리딘, THF, 0℃, 100%; (ii) a: 2급-BuLi, THF, -78℃, b: I₂, THF, -78℃, 52-68%; (iii) TMS-아세틸렌, TEA, CuI, Pd(PPh₃)₂Cl₂, 탈기된 THF, 60℃, 93%; (iv) KOH, t-BuOH, 70℃, 91%; (v) 분말 KOH, 2-메톡시에틸 브로마이드, DMSO, 실온, 95%; (vi) TFAA, DMF, 40℃, 89%; (vii) 5M NaOH, MeOH, 85℃, 96%; (viii) 2,2,2-트리플루오로-N-(플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드, EDCI, TEA, CH₂Cl₂ (DCM), 실온, 99%; (ix) a: K₂CO₃, MeOH/H₂O, b: Et₂O 중의 1M HCl, 90%

화합물 1은, 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 에틸 클로로포메이트와 같은 아미노 보호제로 아미노 그룹을 보호함으로써 화합물 2로 변환되어, 보호된 화합물 2를 생성시킨다.

화합물 2는 3 단계 과정으로 화합물 5로 변환된다. 화합물 2를 2차 부틸 리튬과 같은 강염기와 반응시켜서 음이온을 형성시키고, 이것을 분자 요오드와 같은 요오다이드 공급물과 반응시켜서 화합물 3을 생성시킴으로써, 화합물 2는 카르밤산 에스테르 옆의 위치에서 요오드화된다. 그 다음에 화합물 3은 트리에틸아민과 같은 염기와 트리메틸실릴아세틸렌의 존재하에 구리(I) 요오다이드 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 촉매 조건들을 사용하여 아세틸렌계 화합물 4로 변환된다. 화합물 4는 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용하고 가열하여 고리화되어 인돌 화합물 5를 생성시킨다.

화합물 5는 화합물 6을 생성시키기 위해 실온에서 디메틸설폭사이드와 같은 양쪽성 비양성자성 용매에서 수산화칼륨과 같은 강염기의 존재하에 이의 인돌 질소를 알킬 할라이드로 알킬화시킴으로써 화합물 6으로 변환된다.

화합물 6은 2 단계 과정으로 화합물 8로 변환된다. 먼저, 화합물 6을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하고 가열함으로써, 화합물 6은 화합물 7로 변환된다. 화합물 7은 수산화나트륨과 같은 강염기로 처리되어 이의 3-위치에 산 작용기를 갖는 화합물 8을 생성시킨다.

화합물 8은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 EDCI와 같은 산 커플링 시약 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 산 8을 2,2,2-트리플루오로-N-(플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(화합물 14)와 반응시킴으로써 아미드 9로 변환된다.

화합물 9는 메탄올/물과 같은 용매 혼합물에서, 탄산칼륨과 같은 약한 염기로 처리하여 N-벤질 트리플루오로아세트아미드를 탈보호함으로써 화합물 10으로 변환된다. 하이드로클로라이드 염이 에테르와 같은 극성 유기 용매의 존재하에 형성되어, 화학식 1의 ([4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논)의 하이드로클로라이드 염인, 화합물 10을 생성시킬 수 있다.

이 반응식의 반응들은 다음과 같다.

단계 A: (2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(2)의 제조

0℃의 THF(500mL) 중의 화합물 1(50.72g, 0.26mol) 및 피리딘(27.3mL, 0.34mol)의 용액에 에틸 클로로포메이트(32.2mL, 0.39mol)를 30분의 기간에 걸쳐 적가한다. 1시간 후에, LC/MS 및 TLC가 둘 다 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 유기 층을 1M HCl, H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc(95/5 내지 70/30)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 69.23g(99%)의 생성물 2를 투명한 무색 액체로서 수득한다.

단계 B: (6-플루오로-2-요오도-3-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(3)의 제조

-78℃의 THF(180mL) 중의 화합물 2(31.34g, 117.2mmol)의 용액에 2급-BuLi(사이클로헥산 내에서 1.4M, 200mL, 280mmol)를 1시간의 기간에 걸쳐 적가한다. 20분 후에, THF(150mL) 중의 I₂(44.6g, 175.8mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 그 다음에 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 포화 NH₄Cl을 첨가하고, 냉각욕(cooling bath)을 제거한다. 반응 혼합물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 유기 층을 10% Na₂SO₃, H₂O, 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM(50mL) 중에 현탁시키고, 헵탄(300mL)을 첨가한다. 수득한 현탁액으로부터 흰색 분말 3(18.1g, 39%)을 흡입 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헵탄(200mL) 중에 현탁시킨다. 화합물 3의 또다른 배치(batch)(3.8g, 8%)를 흡입 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 여액을 정제하여 추가적인 생성물을 수득할 수 있다.

단계 C: (6-플루오로-3-트리플루오로메톡시-2-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(4)의 제조

탈기된 THF(180mL) 중의 화합물 3(18.1g, 45.9mmol), Et₃N(12.8mL, 91.9mmol), Pd(PPh)₂Cl₂(1.6g, 5%mol), CuI(0.7g, 8%mol), 및 TMS-아세틸렌(19.6mL, 137.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액의 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 15.6g(93%)의 생성물 4를 베이지색 고형물로서 수득한다.

단계 D: 7-플루오로-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌(5)의 제조

탈기된 T-BuOH(300mL) 중의 화합물 4(28.9g, 79.6mmol) 및 KOH(35.7g, 636.7mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 H₂O와 Et₂O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 수성 층을 Et₂O로 추출한다(2X). 합한 유기 층들을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 60/40)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 16g(91%)의 화합물 5를 황색 액체로서 수득한다.

단계 E: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌(6)의 제조

DMSO(150mL) 중의 화합물 5(16g, 72.8mmol) 및 분말 KOH(20.4g, 364.2mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 2-메톡시에틸 브로마이드(10.3mL, 109.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 H₂O와 Et₂O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 수성 층을 Et₂O(2X)로 추출한다. 합한 유기 층들을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 19.3g(95%)의 화합물 6을 황색 액체로서 수득한다.

단계 F: 2,2,2-트리플루오로-1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논(7)의 제조

DMF(135mL) 중의 화합물 6(19.3g, 69.7mmol)의 혼합물에 TFAA(26.2mL, 188.2mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한다. TLC가 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 H₂O와 Et₂O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 유기 층을 포화 NaHCO₃(2X), H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 23.4g(89%)의 화합물 7을 연한 녹색 고형물로서 수득한다.

단계 G: 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산(8)의 제조

MeOH(100mL) 및 5M NaOH(100mL) 중의 화합물 7(23.4g, 62.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공하에 농축시켜서, 대부분의 MeOH를 제거한다. 잔류물을 H₂O에 용해시킨 다음에, Et₂O로 1회 세척한다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 약 2로 천천히 산성화시킨다. 산성화된 현탁액을 Et₂O로 추출하고, 유기 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM/헵탄(10/90) 중에 현탁시킨다. 현탁액 중의 흰색 분말 8(19.4g, 96%)을 흡입 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시킨다.

단계 H: 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(9)의 제조

CH₂Cl₂ 중의 화합물 8(19.1g, 59.6mmol), Et₃N(24.8mL, 177.9mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(11, 26.4g, 77.5mmol)(14), 및 EDCI(17.1g, 89.3mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC 및 LC/MS가 둘 다 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 H₂O와 CH₂Cl₂ 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 용리제로서 헵탄/EtOAc(40/60 내지 0/100)를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 9(36g, 99%)를 흰색 폼(foam)으로서 수득한다.

단계 I: [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드 염(10)의 제조

MeOH(400mL) 중의 화합물 9(36g, 59.3mmol)의 혼합물에 수성 K₂CO₃(65.5g, 474mmol, 120mL H₂O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들이 분리되며, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜서 27.5g(90%)의 화합물 10을 투명한 무색의 점착성 검(gum)으로서 수득한다.

Et₂O(30mL) 중의 상기 물질(2.856g, 5.59mmol)의 용액에 2N HCl/Et₂O(3mL, 6mmol)를 적가한다. 고형 침전물이 형성되며, 에테르성 용액을 따라낸다. 고형물을 추가적인 Et₂O로 세척한 다음에 따라낸다. 남아 있는 담황색 고형물을 따뜻한 MeOH(10mL)에 용해시킨 다음에, 용액이 약간 흐려질 때까지 Et₂O(50mL)를 첨가한다. 약 2시간 후에 고형 침전물이 나타난다. 추가적인 Et₂O(5-10mL)를 첨가한 다음에, 현탁액을 냉장고에 밤새 둔다. 흰색 결정질 생성물(2.475g, 4.52mmol)을 수집하고, 고 진공 하에 4시간 동안 건조시킨다.

[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트(10 벤조에이트 염).

[4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논(1320g, 2.58mol)을 함유하는 것으로 추정되는 톨루엔 용액을 미리 담고 있는 20-L들이 유리-재킷 반응기(glass-jacketed reactor)를 교반하고, 61℃로 가열한다. 벤조산(316g, 2.58mol)을 첨가하고, 모든 벤조산이 용해된 후에, 사이클로헥산(6.04L)을 첨가한다. 반응물을 77℃로 가열하고, 여기에 선행 배치로부터의 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트(0.100g)로 시딩(seeding)한다. 결정화가 77℃에서 진행되며, 15분 후에, 반응물을 -10℃/h로 냉각시킨다. 반응물이 61℃에 도달하면, 교반과 냉각을 모두 중단하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 밤새 정치시킨 후에, 교반을 다시 시작하고, 생성물을 여과에 의해 수집한다. 필터 케이크를 톨루엔(3L) 및 사이클로헥산(1.5L)으로부터 제조된 용매 혼합물로 세척한다. 흡인에 의해 부분적으로 건조시킨 후에, 생성물을 건조 오븐으로 옮기고, 여기서 그것을 40℃로 건조시켜서 [4-(5-아미노메틸-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일][7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]메타논 벤조에이트를 무색 고형물로서 수득한다: 1408.8g(86%), mp = 156-159℃. 원소 분석: C₂₅H₂₆F₅N₃O₃ㆍC₇H₆O₂에 대한 계산치: C, 60.66; H, 5.09; N, 6.63. 실측치: C, 60.44; H, 5.01; N, 6.87. 적외선 스펙트럼 특징(cm-1): 1612, 1526, 1511, 1501, 1394, 1362, 1256, 1232, 1211, 1158, 1117, 999, 826.

반응식 2

3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(Wychem)는, 적어도 이소프로필 알코올, 예컨대, n-프로필 알코올, n-부틸 알코올 등의 것과 같은 비등점을 가진 알코올성 용매; 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등과 같은 극성 비양성자성 용매, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르성 용매에서 피리딘-4-보론산[클라리안트(Clariant) 또는 보론 몰레큘러(Boron Molecular)]과 반응시킨다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(PdCl₂dppf-CH₂Cl₂), Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dtbpf)Cl₂ 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 위에 언급된 용매 중의 어느 것과 물의 혼합물 중의 화합물 12 및 화합물 13을 약 70℃ 내지 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 혼합물의 비등점의 온도까지 충분히 가열함으로써 피리딘을 제공한다.

이 피리딘은 약 -20 내지 약 30℃의 트리플루오로아세틸화 반응 온도에서, 트리플루오로아세틸화 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이의 동등물과 같은 에스테르 용매; 톨루엔, 또는 이의 동등물과 같은 방향족 탄화수소 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 또는 이의 동등물과 같은 염소화 탄화수소 용매에서, 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로아세틸 플루오라이드, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 등과 같은 적합한 트리플루오로아세틸화제를 사용하고, 이어서 염산으로 처리하는 트리플루오로아세틸화 조건하에 트리플루오로아세트아미드 화합물 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드로 변환된다.

2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드는 약 10 내지 약 60℃의 수소화 반응 온도 및 약 20 내지 약 1000 psi의 수소화 압력에서 수소화 반응 용매, 예컨대, 에탄올, 이소프로필 알코올 등과 같은 알코올 용매; 또는 아세트산; 또는 알코올 용매 또는 아세트산 및 물의 혼합물에서, HCl 등과 같은 무기 산 또는 아세트산 등과 같은 유기 산을 첨가하거나 첨가하지 않고서 PtO₂, Pd/C, Pd(OH)₂, Rh/C 등의 수소화 촉매 수단의 존재하에 수소로 처리함으로써 수소화 조건 하에 화합물 14로 환원된다.

본 발명의 화합물은 염기성이며, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태로 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 유용하다.

산 부가염들이 사용하기에 더 편리한 형태일 수 있으며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용에 해당한다. 산 부가염들을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산들은, 유리 염기의 고유한 유익한 억제 효과가 음이온들에 기인하는 부작용들에 의해서 손상되지 않도록, 유리 염기와 조합하는 경우에 약제학적으로 허용가능한 염들, 즉, 이들의 음이온들이 염들의 약제학적 용량에서 환자에게 무독성인 염들을 만들어내는 것들을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염들이 바람직하지만, 특정한 염, 그 자체가, 예를 들어, 염이 정제 및 확인만을 목적으로 하여 형성된 경우 또는 염이 이온 교환 과정에 의한 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 중의 중간산물로 사용되는 경우와 같이, 단지 중간 생성물로서만 바람직하더라도 모든 산 부가염들이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용가능한 염들은 무기산들 및 유기산들로부터 유래된 것들을 포함하며, 하이드로할라이드들, 예컨대, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트들, 포스페이트들, 니트레이트들, 설파메이트들, 아세테이트들, 시트레이트들, 락테이트들, 타르트레이트들, 말로네이트들, 옥살레이트들, 살리실레이트들, 프로피오네이트들, 숙시네이트들, 푸마레이트들, 말레에이트들, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트들, 벤조에이트들, 토실레이트들, 겐티세이트들, 이세티오네이트들, 디-p-톨루오일타르트레이트들, 메탄설포네이트들, 에탄설포네이트들, 벤젠설포네이트들, p-톨루엔설포네이트들, 사이클로헥실설파메이트들 및 퀴네이트들을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 더욱 특정한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 본 발명의 다른 특정한 염은 화학식 I의 화합물의 푸마레이트이다. 본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 벤조에이트이다.

본 발명의 화합물의 염들은, 그 자체로 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 당해 기술 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있는 기술들에 의해 염들 및 모 화합물, 부산물들 및/또는 출발 물질들 사이의 용해도 차이들을 이용하여, 화합물을 정제할 목적에 유용하다.

본 발명의 추가적인 특성에 의하면, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 공지된 방법들을 적용 또는 응용하여, 유리 염기를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염들은 유리 염기를 물 또는 알코올 수용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적합한 용매들에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리함으로써 또는 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 이 경우에 염은 직접적으로 분리하거나, 용액의 농축에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물의 산 부가염들은 공지된 방법들을 적용 또는 응용하여 염들로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모 화합물은 알칼리, 예컨대, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산 부가염들로부터 재생될 수 있다.

출발 물질들과 중간산물들은 공지된 방법들, 예를 들어, 참조 실시예들에 기술된 방법들 또는 이들의 명백히 화학적으로 동등한 방법들을 적용 또는 응용하여 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 반응식 1의 몇몇 중간산물들에 관한 것이며, 그러므로 이들의 제조를 위해 본 명세서에 기술된 과정들은 본 발명의 추가적인 특성들을 구성한다.

약어들의 리스트

상기 및 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된 다음의 약어들은, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미들을 가지는 것으로 이해되어야 한다.

ACN 아세토니트릴

AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴

bid 1일 2회

BOC 또는 Boc 3급-부틸 카바메이트

BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄

n-Bu₃SnH 트리-n-부틸틴 하이드라이드

t-Bu 3급-부틸

Cbz 벤질 카바메이트

PTC 상 전이 촉매

DAST (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드(Et₂NSF₃)

DCC 디사이클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄(CH₂CI₂)

DIC 1,3-디이소프로필카보디이미드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMP 시약 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane) 시약

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EA 원소 분석

EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 HCl

eq 당량(들)

Et 에틸

Et₂O 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

FMOC 9-플루오레닐메톡시카보닐

HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBT 1-하이드록시벤즈트리아졸

HOSu N-하이드록시숙신아미드

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LAH 리튬 알루미늄 무수물

Me 메틸

MeI 메틸요오다이드

MeOH 메탄올

MeOC(O) 메틸 클로로포메이트

MOMCI 메톡시메틸클로라이드

MOM 메톡시메틸

MS 질량 분석법

NaBH₄ 나트륨 보로하이드라이드

Na₂C₄H₄O₆ 나트륨 타르트레이트

NMR 핵 자기 공명

P 중합체 결합

PO 경구적 투여

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TBD 1,5,7-트리아자바이사이클로[4.4.0]-데크-5-엔

RP-HPLC 역상-고압 액체 크로마토그래피

TBSCI 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드

TCA 트리클로로아세트산

TFA 트리플루오로아세트산

Tf₂O 트리플레이트(triflate) 무수물

THF 테트라하이드로푸란

THP 테트라하이드로피란

TLC 박층 크로마토그래피

정의

상기 및 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 사용된 다음의 용어들은, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미들을 가지는 것으로 이해되어야 한다.

"산 생물학적 동족체(acid bioisostere)"는 카복시 그룹과 광범위하게 유사한 생물학적 특성들을 야기하는 화학적 및 물리적 유사성들을 가진 그룹을 의미한다[참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)]. 예시적인 산 생물학적 동족체들은, -C(O)-NHOH, -C(O)-CH₂OH, -C(O)-CH₂SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 하이드록시헤테로아릴, 예컨대, 3-하이드록시이속사졸릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴 등을 포함한다.

"유효량"은 원하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 본 발명에 의한 화합물/조성물의 양을 의미한다.

"수화물"은 용매 분자(들)가 H₂O인 용매화물을 의미한다.

"환자"는 사람과 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.

"약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르들을 나타내며, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹들은, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 지방족 카복실산들, 구체적으로는, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 6개 이하의 탄소 원자들을 가지는 것이 유리하다. 예시적인 에스테르들은 포메이트들, 아세테이트들, 프로피오네이트들, 부티레이트들, 아크릴레이트들, 에틸숙시네이트들 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 전구약물들(prodrugs)"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자들의 조직들과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응하며, 본 발명의 화합물들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물들의 전구약물들을 나타낸다. "전구약물"이라는 용어는, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해, 생체 내에서 급속히 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 만들어내는 화합물들을 나타낸다. 생체 내에서, 대사적 개열에 의해, 급속히 변형될 수 있는 작용기들은 본 발명의 화합물들의 카복실 그룹에 반응성인 종류의 그룹들을 형성한다. 이들은, 알카노일(예컨대, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등), 미치환 및 치환 아로일(예컨대, 벤조일 및 치환 벤조일), 알콕시카보닐(예컨대, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카복실산들로 형성된 모노에스테르들(예컨대, 숙시닐) 등과 같은 그룹들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물들의 대사적으로 개열가능한 그룹들이 생체 내에서 용이하게 개열되기 때문에, 이러한 그룹들을 가진 화합물들은 전구약물로서 작용한다. 대사적으로 개열가능한 그룹들을 가진 화합물들은 이들이 대사적으로 개열가능한 그룹의 존재 덕분에 모 화합물에 부여되는 용해도 및/또는 흡수율 향상의 결과로서 개선된 생물학적 이용성(bioavailability)을 나타낼 수 있다는 장점을 가진다. 이에 대한 철저한 고찰이 본 명세서의 참고문헌으로 인용되는 문헌[참조: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.

"약제학적으로 허용가능한 염들"은 본 발명의 화합물들의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염들, 및 염기 부가염들을 나타낸다. 이 염들은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일계내에서 제조될 수 있다. 특히, 산 부가염들은 이의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 예시적인 산 부가염들은, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트, 설파메이트들, 말로네이트들, 살리실레이트들, 프로피오네이트들, 메틸렌-비스-ß-하이드록시나프토에이트들, 겐티세이트들, 이세티오네이트들, 디-p-톨루오일타르트레이트들, 메탄설포네이트들, 에탄설포네이트들, 벤젠설포네이트들, p-톨루엔설포네이트들, 사이클로헥실설파메이트들 및 라우릴설포네이트 염들 등을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서의 참고문헌으로 인용되는 문헌[참조: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다. 염기 부가염들은 또한 이의 산 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 그렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조할 수 있다. 염기 부가염들은 약제학적으로 허용가능한 금속 및 아민 염들을 포함한다. 적합한 금속 염들은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄 염들을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염들이 바람직하다. 적합한 무기 염기 부가염들은, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기들로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염들은 안정된 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 이들의 낮은 독성 및 의학적 용도에 대한 용인성으로 인해 의약 화학에서 자주 사용되는 아민들, 예컨대, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산들, 예컨대, 리신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민 등을 포함하는 아민들로부터 제조된다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자들의 물리적 회합체를 의미한다. 이 물리적 회합체는 수소 결합을 포함한다. 특정한 경우들에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자들이 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에, 분리할 수 있다. "용매화물"은 용액-상(solution-phase) 및 분리가능 용매화물들을 둘 다 포함한다. 예시적인 용매화물들은 수화물들, 에탄올레이트들, 메탄올레이트들 등을 포함한다.

"치료하는" 및 "치료"라는 용어는 질환 상태 또는 장애를 호전시키거나, 질환 상태 또는 장애를 예방하거나, 질환 상태 또는 장애의 진행을 둔화시키기 위한 화합물의 투여를 의미한다. 또한 이 용어들은 질환 상태 또는 장애에 대한 민감성을 저하시키는 것을 나타낸다. 이 용어들은 또한 비치유적인(non-curative) 완화 치료(palliative therapy)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

양태

본 명세서에 기술된 본 발명과 관련하여, 아래에 이와 관련된 특정 양태들이 제시되어 있다.

본 발명의 특정 양태는, 염증성 장 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 N-옥사이드, 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법이다.

본 발명의 다른 특정 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 상응하는 N-옥사이드, 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 염을, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 배합하여 포함하는, 염증성 장 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 염증성 장 질환의 치료가 필요한 환자에게 유효량의, 베타-트립타제 억제제인, 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법이다.

본 발명의 화합물들은 임의로 염으로서 제공된다. 약제학적으로 허용가능한 이들 염들은 의학적 목적을 위해 전술한 화합물들을 투여하는데 유용하기 때문에 특히 중요하다. 약제학적으로 허용 가능하지 않은 염들은 분리 및 정제 목적을 위해, 그리고 경우에 따라, 본 발명의 화합물들의 입체이성질체 형태들을 분리하는데 사용하기 위해, 제조 공정들에서 유용하다. 후자는 광학적 활성 아민들로부터 제조된 아민 염들의 경우에 특히 그러하다.

본 발명의 화합물이 카복시 그룹, 또는 충분히 산성인 생물학적 동족체를 포함하는 경우에, 염기 부가염들이 형성될 수 있고, 이들은 간단히 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 산 형태의 사용에 해당한다.

또한, 본 발명의 화합물이 염기성 그룹, 또는 충분히 염기성인 생물학적 동족체를 포함하는 경우에, 산 부가염들이 형성될 수 있고, 이들은 간단히 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용에 해당한다.

본 발명의 다른 목적은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 본 발명에 의해 이용할 수 있는 다수의 활성 성분들을 포함하기 때문에, 유익한 병용 요법에 사용하기에 그 자체로서 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 환자의 황반 변성을 치료 또는 예방하는데 유용한 둘 이상의 활성 성분들을 병용한 키트(kits) 또는 단일 패키지(single packages)를 제공한다. 키트는 화학식 1의 화합물(단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께) 및 추가적인 활성 성분(단독으로 또는 희석제 또는 담체와 함께)을 제공할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 것과 같은 공지된 방법들을 적용하거나 응용하여, 또는 본 명세서에 개시된 방법들에 의해 제조할 수 있다.

상기 적용예들 중 어느 것에서 화학식 I의 화합물의 양은, 성분들의 최종 조합이 환자의 황반 변성을 치료 또는 예방하는데 효과적인 약제학적 유효량의 화합물들을 포함하는 한, 약제학적 유효량, 준최적(suboptimal) 유효량, 또는 이의 조합들일 수 있다.

약물학

본 명세서에 기술되어 있는 본 발명에 의한 화합물들은 베타-트립타제를 억제할 수 있게 하는데 유용하며, 또한 염증성 장 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 특정한 측면은, 화합물이 단독으로 투여될 수도 있지만, 본 발명에 의한 화합물이 약제학적 조성물의 형태로 투여되도록 제공한다. "약제학적 조성물"은, 화학식 1의 화합물, 및 투여 방식 및 용량형(dosage forms)의 특성에 따라, 약제학적으로 허용가능한 담체들, 희석제들, 코팅제들, 보조제들, 부형제들, 또는 비히클들, 예컨대, 보존제들, 충전제들, 붕해제들, 습윤제들, 유화제들, 에멀젼 안정화제들, 현탁화제들, 등장화제들, 감미제들, 방향제들, 향료들, 착색제들, 항균제들, 항진균제들, 다른 치료제들, 윤활제들, 흡착 지연제 또는 촉진제, 및 분산제들을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물들은 정제, 환제, 과립제, 산제(powders), 수용액제 또는 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭시르제(elixirs) 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 현탁화제들은, 에톡실화 이소스테아릴 알코올들, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르들, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천(agar-agar) 및 트래거캔스(tragacanth), 또는 이 물질들의 혼합물들을 포함한다. 미생물들의 작용을 방지하기 위한 예시적인 항균제 및 항진균제는 파라벤들, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함한다. 예시적인 등장화제들은 당류, 염화나트륨 등을 포함한다. 흡수를 지연시키는 예시적인 흡착 지연제들은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함한다. 흡수를 증진시키는 예시적인 흡착 촉진제들은 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사물들을 포함한다. 예시적인 담체들, 희석제들, 용매들, 비히클들, 가용화제들, 유화제들 및 에멀젼 안정화제들은, 물, 클로로포름, 수크로오스, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올들, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜들, 디메틸포름아미드, 트윈(Tween®) 60, 스판(Span®) 60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르들, 식물성유들(예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름) 및 에틸 올레에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르들 또는 이 물질들의 적합한 혼합물들을 포함한다. 예시적인 부형제들은, 락토오스, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘을 포함한다. 예시적인 붕해제들은, 전분, 알긴산들 및 특정 규산착염들(complex silicates)을 포함한다. 예시적인 윤활제들은, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크(talc) 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.

다른 치료제들이 본 발명의 화합물과 병용되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용되는 치료제들은 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물 이외의 약제학적 조성물 내의 물질의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성들, 특정 투여 방식 및 약제학적 관행에서 준수될 규정들에 따라 결정된다. 예를 들어, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제들 및 전분, 알긴산들 및 특정 규산착염들과 같은 붕해제들이 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제들과 조합되어 정제들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

약제학적 조성물들은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수용액제 또는 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭시르제 또는 시럽제와 같은 다양한 형태들로 제공될 수 있다.

"액체 용량형"은 액체 형태로, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제로 환자에게 투여될 활성 화합물의 용량을 의미한다. 활성 화합물들에 더하여 액체 용량형들은 용매들, 가용화제들 및 유화제들과 같은, 이 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제들을 함유할 수 있다.

고체 조성물들은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제들 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

수성 현탁액제가 사용되는 경우에, 이들은 유화제들 또는 현탁을 촉진시키는 제제들을 함유할 수 있다.

에멀젼 약제학적 조성물의 유상(oily phase)은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유상은 단지 유화제(그렇지 않으면 에멀젼트(emulgent)라고 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 특정한 양태에서, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 이와 함께, 안정화제(들)를 포함하거나 포함하지 않는 유화제(들)는 유화 왁스(emulsifying wax)를 형성하고, 오일 및 지방을 함께 포함하는 방식은 크림 제형들(cream formulations)의 유성 분산 상(oily dispersed phase)을 형성하는 유화 연고 기제를 형성한다.

필요한 경우에, 크림 기제의 수상(aqueous phase)은, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 그룹들을 가지는 알코올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 이의 혼합물들을 포함할 수 있다. 국소 제형들은 바람직하게는 활성 성분의 피부 또는 다른 환부들을 통한 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.

제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 특성들의 달성을 토대로 한다. 따라서, 크림제는 바람직하게는 튜브들 또는 다른 용기들로부터 누출되지 않도록 하기에 적합한 점조성(consistency)을 가지는, 기름기가 없고, 얼룩이 없는, 세척 가능 제품이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르들, 예컨대, 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려져 있는 측쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성들에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안으로, 고 융융점 지질들, 예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일들이 사용될 수 있다.

실제로, 본 발명의 화합물/약제학적 조성물들은 경구, 흡입, 직장, 비 내(nasal), 협측(buccal), 설하, 질 내, 결장, 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내, 피 내, 경막내 및 경막 외를 포함), 수조 내(intracisternal) 및 복강 내를 포함하는 국소적 또는 전신적 투여에 의해서 사람 및 동물에게 적합한 제형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

"약제학적으로 허용가능한 용량형들"은 본 발명의 화합물의 용량형들을 나타내며, 예를 들어, 정제, 당의정(dragees), 산제, 엘릭시르제, 시럽제, 액체 제제, 예컨대, 현탁액제, 스프레이제, 흡입용 정제, 로젠지제, 에멀젼, 용액제, 과립제, 캡슐제 및 좌제 뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 관련 기술들 및 제형들은 일반적으로 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.

"경구 투여에 적합한 제형들"은 각기 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제(cachets) 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁제 또는 용액제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼(oil-in-water liquid emulsion) 또는 유중수 액체 에멀젼(water-in-oil liquid emulsion)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트제(paste)로서 제공될 수 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압축 정제들은 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계 장치 내에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제들은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말형 화합물들의 혼합물을 적합한 기계 장치 내에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제들은 임의로 코팅되거나 스코어링될(scored) 수 있고, 그 안의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다.

직장 투여를 위한 고체 조성물들은 공지된 방법들에 따라 제형화되고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 좌제들을 포함한다.

필요한 경우에, 그리고 더욱 효과적인 분포를 위해, 화합물들은 생체 적합성, 생물 분해성 중합체 매트릭스들(예를 들어, 폴리(d,l-락타이드 코-글리콜라이드)), 리포좀 및 미소구체(microspheres)와 같은 서방형 또는 표적화된 전달 시스템들로 마이크로캡슐화되거나 그러한 전달 시스템들에 부착될 수 있으며, 2주 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 서방출을 제공하기 위해 피하 또는 근육내 데포(depot)로 불리우는 기술에 의해서 피하로 또는 근육내로 주사될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 무균수 또는 몇몇 다른 무균 주사용 매질에 용해될 수 있는 무균 고체 조성물 형태의 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

"비내 또는 흡입 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 비 내로 또는 흡입에 의해 투여되기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 이러한 제형은, 예를 들어, 1 내지 500 미크론 범위 내의 입자 크기(30 미크론, 35 미크론 등과 같이 20 미크론과 500 미크론 사이의 범위 내에서 5 미크론씩 증가하는 입자 크기들을 포함함)를 가진, 분말 형태의, 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 점적제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인, 적합한 제형들은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제들을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제형들은 통상적인 방법들에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제들과 함께 전달될 수 있다. 흡입 요법은 정량 분무식 흡입기(metered dose inhaler)에 의해 용이하게 투여된다.

"경구 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 경구적으로 투여되기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 이러한 제형들은 각기 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 현탁액제 또는 용액제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 지제 또는 페이스트제로 제공될 수 있다.

"비경구 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 비경구적으로 투여되기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 이러한 제형들은 무균 상태이며, 현탁화제 및 농후제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 예정된 수용자의 혈액과 제제가 등장성이 되게 하고 이러한 혈액에 맞추어 적절히 조절된 pH를 가진 용질들을 함유할 수 있는, 에멀젼, 현탁액제, 수성 및 비-수성 주사용 용액제를 포함한다.

"직장 또는 질내 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 직장으로 또는 질 내로 투여되기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 좌제들은 상온에서 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 성분을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제들 또는 담체들과 본 발명의 화합물들을 혼합시킴으로써 제조할 수 있는 그러한 제형들의 특수한 형태이다.

"전신적 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 전신적으로 투여되기에 적합한 20 형태의 제형들을 의미한다. 이러한 제형들은 경근육(transmuscular), 정맥 내, 복강내 및 피하를 포함하는, 주사에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 주사 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 액체 용액에서, 특히, 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액(Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 상용성인 완충제에서 제형화된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 고체 형태로 제형화되고, 사용 직전에 재용해되거나 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 또한 포함된다. 전신적 투여는 또한 경점막 또는 경피적 수단에 의한 것일 수 있거나, 본 발명의 화합물들이 경구적으로 투여될 수 있다. 경점막 또는 경피적 투여를 위해서, 투과될 장벽에 적절한 침투제들이 제형에 사용된다. 이러한 침투제들은 일반적으로 이 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위한 담즙염 및 푸시드산 유도체들을 포함한다. 또한, 세정제들이 침투를 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어, 비내 스프레이, 또는 좌제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 캡슐제, 정제 및 강장제와 같은 통상적인 경구 투여 형태들로 제형화된다.

"국소 투여에 적합한 제형들"은 환자에게 국소적으로 투여되기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 이러한 제형들은 이 분야에 일반적으로 공지되어 있는 바와 같이 국소 연고제, 납고제(salves), 산제, 스프레이제 및 흡입제, 겔(물 또는 알코올 기제), 크림제로 제공될 수 있거나, 경피 장벽을 통한 화합물의 제어 방출을 허용할 패치(patch)에 적용하기 위한 매트릭스 기제 내에 혼입될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우에, 활성 성분들은 파라핀성 또는 수 혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분들이 수중유 크림 기제를 사용하여 크림제로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형들은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히, 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형들은 방향성 기제 내에, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아(acacia) 또는 트래거캔스 내에, 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸제(pastilles); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.

"고체 용량형"은 본 발명의 화합물의 용량형이 고체 형태, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 당의정 또는 과립제인 것을 의미한다. 이러한 고체 용량형들에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제들 또는 증량제들, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트들, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제들, (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은 보습제들, (d) 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산착염들 및 탄산나트륨과 같은 붕해제들, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제들, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물들과 같은 흡수 촉진제들, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제들, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제들, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜들, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제들, (j) 불투명화제들, (k) 완충제들, 및 본 발명의 화합물(들)을 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 방출시키는 제제들과 혼합된다.

본 발명의 조성물들에서 활성 성분(들)의 실제 용량 수준들은, 환자를 위한 특정 조성물 및 투여의 방법에 대해 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 획득하도록 변화될 수 있다. 그러므로, 임의의 특정 환자를 위해 선택된 용량 수준은 원하는 치료 효과, 투여의 경로, 원하는 치료 기간, 질환의 병인 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각 활성 성분의 종류 및 효능, 흡수, 대사 및/또는 배설의 속도, 및 그 밖의 요인들을 포함하는 다양한 요인들에 따라 좌우된다.

단일 용량 또는 분할 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물들의 1일 총 용량은 예를 들어, 하루에 약 0.001 내지 약 100mg/kg(체중), 그리고 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/일(day)의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우에, 용량은 일반적으로, 흡입에 의해서는 하루에 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/kg(체중), 경구 투여에 의해서는 하루에 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 10mg/kg(체중), 그리고 정맥내 투여에 의해서는 하루에 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg(체중)이다. 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 용량이 얻어지도록 비율을 구성하여야 한다. 용량 단위 조성물들은 하루 용량을 구성하기 위해 사용될 수 있는 그러한 양들의 약수에 해당하는 양들을 함유할 수 있다. 몇 개의 단위 용량들이 거의 동시에 투여될 수 있는 것은 명백하다. 용량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 몇몇 환자들은 더 높거나 더 낮은 용량에 대해 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지 용량들이 적합한 것으로 밝혀질 수 있다. 다른 환자들의 경우에, 각 특정 환자의 생리학적 필요 조건들에 따라 하루에 1 내지 4회 용량들의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자의 경우에, 하루에 1 또는 2회 용량들 보다 많지 않게 처방하는 것이 필요할 수 있음은 두말할 필요가 없다.

제형들은 약학 분야에서 잘 알려진 방법들 중의 어떤 것에 의해서 단위 용량으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형들은 활성 성분을 액체 담체들 또는 미분된 고체 담체들, 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음에, 필요한 경우에, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.

제형들은 단일-용량 또는 다중-용량 용기들, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 엘라스토머 마개(stopper)를 구비한 바이알(vials)로 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가 만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사용 용액제 및 현탁액제는 앞서 설명한 종류의 무균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 범위 내의 화합물들은 문헌 및 아래에 기술된 시험들에 따라 현저한 약물학적 활성들을 나타내며, 이러한 시험들의 결과들은 사람 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관 관계가 있는 것으로 믿어진다.

위에 인용된 문헌들에 기술된 화학 반응들은 일반적으로 본 발명의 화합물들의 제조에 대한 이들의 가장 광범위한 적용에 관하여 개시되어 있다. 때로는, 이러한 반응들이 본 명세서에 개시되어 있는 화합물들의 범위 내에 포함되는 각 화합물에 대해 기술된 바와 같이 적용되지 못할 수 있다. 이것이 일어나는 화합물들은 당해 기술 분야의 숙련가들이 용이하게 알 수 있을 것이다. 모든 이러한 경우들에서, 반응들 중 어느 하나는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 변경에 의해, 예컨대, 간섭 그룹들(interfering groups)의 적절한 보호에 의해, 통상적인 대체 시약들로 바꾸어줌으로써, 반응 조건의 일상적인 개질 등에 의해, 성공적으로 수행될 수 있고, 또는 본 발명에 개시되거나 그 밖의 통상적인 다른 반응들이 본 발명의 상응하는 화합물들의 제조에 적용 가능할 것이다. 모든 제조 방법들에서 모든 출발 물질들은 공지된 것이거나, 공지된 출발 물질들로부터 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물들로 사구체신염을 앓는 환자를 치료하기 위한 용법(regimen)은 환자의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 감염의 중증도, 투여의 경로, 사용된 특정 화합물들의 약물학적 고려사항, 예컨대, 활성, 효능, 약물동태학 및 독물학 프로파일들, 및 약물 전달 시스템의 사용 여부를 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택된다. 본 발명에 개시된 약물 병용물(drug combinations)의 투여는 제어되었거나 근절되었음을 나타내는, 허용가능할 때까지의 기간에 걸쳐 지속되어야 하는 것이 일반적이다. 본 명세서에 개시된 약물 병용물들로 치료를 받고 있는 환자들은 치료의 유효성을 결정하기 위해 신장 기능을 측정하는 통상적인 방법에 의해 관례대로 모니터링될 수 있다. 이 방법들에 의해 수득된 데이터의 연속적인 분석은, 병용물 내의 각 성분의 최적량이 투여되고, 치료의 기간이 또한 결정될 수 있도록, 치료 중에 치료 용법의 변형을 가능하게 한다. 따라서, 더불어 만족스러운 유효성을 나타내는 병용된 최저량들의 각 화합물들이 투여되도록, 그리고 이러한 화합물들의 병용 투여가 신장 장애를 성공적으로 치료하는데 필요한 기간 동안만 계속되도록, 치료 용법/투약 스케줄이 치료 기간 내내 합리적으로 수정될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 각각 38 및 920nM의 재조합 효소들에 대한 Ki를 가진 사람 베타-트립타제 및 마우스 MCPT-6(사람 베타-트립타제의 마우스 상동체)의 선택성 및 가역성 억제제이다.

뮤린 TNBS-유도 궤양성 대장염에서 화학식 I의 화합물의 효과. TNBS(트리니트로 벤젠 설폰산)는 결장 단백질들을 합텐화(haptenating)시켜서 면역 반응을 일으킴으로써 마우스들과 래트들의 몇몇 균주들에서 대장염을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이 모델은 사람 IBD(특히, 크론 병(Crohn's disease))의 조직학적 및 면역학적 모두의 다양한 특성들과 유사하다.

프로토콜:

몇몇 실험들에서, 수컷 balb/마우스들을 -7일에 피부표면을 통해 투여된 1% TNBS로 감작시켰다(pre-sensitized). 0일에, 35% 에탄올 중의 TBNS(2.5mg/100mcl) 또는 50% 에탄올 중의 100mg/kg TNBS를 직장 내에 투여하고, 대장염-관련 판독정보를 4일 후에 측정하였다. 하이드로클로라이드 염 또는 푸마레이트 염으로서의 화학식 I의 화합물을 1% 카복시메틸셀룰로오스-트윈(Tween) 중에서 경구 투여하였다. 설파잘라진(Sulfazalazine)을 100mg/kg으로 투여하였다. 두 화합물들 모두가 하루에 한 번 투여되었다.

육안관찰 점수평가

0 손상 없음

1 궤양 없이 충혈 있음

2 궤양 없이 충혈 및 장벽 비후(bowel wall thickening) 있음

3 장벽 비후 없이 한 부위에 궤양형성 있음

4 둘 이상의 부위에 궤양형성/염증 있음

5 0.5cm 염증 및 큰 손상 있음

6-10 1cm 이상의 큰 손상(0.5cm = 1 점)

0/1 설사 +/-

0/1/2 확장증 없음/부분 확장증/전장에 확장증

결과:

화학식 I의 화합물은 육안으로 보이는 손상을 3-30mg/kg의 범위 내의 용량으로 약 20-50%로 감소시켰다. 이러한 화합물은 또한 실험용 대장염의 다양한 측면들에서 보호 효과를 나타내었으며, 이것은 설파잘라진 양성 대조군과 잘 비교되었다.

그 결과들이 하기 표 1에 나타나 있다.

이 데이터는 IBD(크론 병 및 궤양성 대장염)의 치료를 위한 화학식 I의 화합물(및 다른 트립타제 억제제들)의 유용성을 시사한다.

현행 IBD 치료는 발적(flares)을 조절하기 위해 사용된 스테로이드들과 함께 일선(first-line)의 치료로서의, 5-ASA(설파잘라진)로 이루어진다. 5-ASA는 기껏해야 그다지 높지 않은 유효성을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 스테로이드들의 사용은 복합적인 독성들에 의해 제한된다. 항-TNFα는 경구 약물 요법에 대해 반응을 보이지 않는 환자들에서 사용된다. 전격성(fulminant) 또는 저항성 케이스들의 경우에 수술이 사용된다. 화학식 I의 화합물의 잠재적인 이점은 5-ASA 보다 우수한 효능, 스테로이드들 보다 우수한 안전성 및 항-TNFα와 대비되는 경구 투여성을 포함한다.

본 발명은 이의 취지 또는 본질적인 속성들을 벗어나지 않고서 다른 특정한 형태들로 구현될 수 있다.

Claims

장 장애(bowel disorder)의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 N-옥사이드, 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 장 장애의 치료 방법:
화학식 I
화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 N-옥사이드, 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 염을, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 치료용 약제학적 조성물.
약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 호전될 수 있는 상태를 앓고 있거나 이러한 상태에 걸리기 쉬운 사람 또는 비사람 동물 환자의 치료 방법으로서,
상기 상태가 크론 병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는, 방법:
화학식 I