TW201141475A - Treatment for inflammatory bowel disease - Google Patents

Description

201141475 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域 本發明係關於一種治療患有或易患發炎性腸病的人類和非 人類患者的方法。 【先前技術】 本發明之背景 肥大細胞介導的發炎性病症，尤其是哮喘，是一個日益引 起關注的公共健康問題。哮喘的特徵通常被描述為氣管和支氣 管對免疫特異性過敏原和一般性化學和物理刺激的過度反應的 進行性發展’這種進行性發展導致慢性炎症的發作。含有igE 受體的白細胞，尤其是肥大細胞和嗜鹼性粒細胞存在於支氣管 的上皮和下層平滑肌組織内。這些白細胞最初由吸入的特定igE 受體抗原的結合而激活，然後釋放出許多化學中介體。例如， 肥大細胞的脫粒導致蛋白聚醣、過氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、 胃促胰酶和類胰蛋白酶的釋放，結果造成細支氣管的緊縮。 類胰蛋白酶儲存於肥大細胞分泌顆粒内，是人類肥大細胞 的主要蛋白酶。類胰蛋白酶涉及各種生物過程，包括使血管舒 張和支氣管鬆弛的神經肽的降解(Caughey，et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1988，244, pages 133-137; Franconi, et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther·, 1988, 248, pages 947-951;以及 Tam，et al·， Am. J. Respir. Cell Mol. Biol·，1990, 3, pages 27-32)以及支氣管 對組織胺反應的調節（Sekizawa，et al., J. Clin. Invest.，1989，83, 201141475 pages 175-179) ° 因此，類胰蛋白酶抑制劑可作為抗炎藥使用（K Rice，PA Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5)，pages 463-474 )，尤其是在慢性哮喘的治療方面（MQ Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317) ’且可能用於治療或預防過敏性鼻炎（SJ Wilson et al， Clin. Exp. Allergy，1998, 28, pages 220-227)、發炎性腸道疾病 (SC Bischoff et al，Histopathology，1996, 28, pages 1-13 )、牛皮 癬（A. Naukkarinen et al，Arch. Dermatol. Res.，1993,285, pages 341-346)、結膜炎（AAIranietal，J. Allergy Clin. Immunol·, 1990, 86, pages 34-40)、遺傳過敏性皮炎（A. jarvikalli〇 et al，Br. j, Dermatol” 1997，136, pages 871-877)、類風濕性關節炎（LC Tetlow et al，Ann. Rheum. Dis” 1998, 54, pages 549-555 )、骨關節 炎（MG Buckley et al，J. Pathol.，1998, 186, pages 67-74)、痛風 性關節炎、類風濕性脊椎炎，以及關節軟骨損傷的各種疾病。 此外，類胰蛋白酶已被證明是一種很強的成纖維細胞有絲 分裂原，表明其涉及肺纖維化、哮喘和間質性肺病（Ru〇ssetal.， J. Clin. Invest” 1991，88, pages 493-499)。 因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防纖維化病症（JA Cairns and AF Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321) ’例如纖維化、硬皮症、肺纖維化、肝硬化、心肌纖 維化、神經纖維瘤和肥厚性瘢痕。 此外，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防心肌梗塞、中 風，心絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果（M ^^ 4 201141475 et al，J. Pathol” 1997，182, pages 115- 122)。 另外還發現，類胰蛋白酶可激活前基質溶素，後者又進而 激活膠原酶，從而分別引起軟骨和牙周結締組織的損傷。 因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防關節炎、牙周 疾病、糠尿病視網膜病變以及腫瘤生長（WJ Beil et al，Exp. Hematol.，（1998) 26, pages 158-169)。而且，類胰蛋白酶抑制劑 可用於治療過敏症（LB Schwarz et al，J. Clin. Invest.，1995, 96, pages 2702-2710)、多發性硬化症（M. Steinhoff et al，Nat. Med. (NY)，2000, 6(2)，pages 151-158)、消化性潰瘍以及呼吸道融合病 毒感染。 這種化合物應很容易用於為患者治療可透過投與類騰蛋白 酶抑制劑改善的症狀，例如肥大細胞介導的發炎症狀、炎症、 以及與使血管舒張和支氣管鬆弛的神經肽的降解過程相關的疾 病或障礙，且不易被胺基脲敏感性胺氧化酶（SSAO)代謝機制 所代謝。 尤其是，潰瘍性結腸炎（UC)被認為是肥大細胞介導或改 變的一種疾病： •肥大細胞數量升高，且有證據顯示UC患者腸黏膜内發生脫 粒[World J Gasteroenterol 2004，10(3)，309-318] • UC患者結腸組織中β-類胰蛋白酶顯著增加[Scand J Gastroenterol 2001, 2, 174-179] •結腸内投與人類β-類胰蛋白酶引起腸道發炎以及因PAR-2激 活而使小鼠腸道滲透性增加[Am J Pathol 2002, 161，1903-1915] 據報導，甲續酸萘莫司他（Nafamostatmesilate，NM)在低 201141475 劑量（Ki = 95 PM)時是一種選擇性β_類胰蛋白酶抑制劑。在 TNBS誘導的大鼠結腸炎模型中，對這種化合物進行了試驗 [IsozakiY et al· Scand. J. Gast (2006)，41:8, 944-953]. •每天在結腸内注射 NM( 10-9、10-11 和 10-13 M)、5_ASA(25 mg/Kg)或載體溶劑達6天。 相對於假治療，用TNBS治療的大鼠結腸黏膜内肥大細胞類 騰蛋白酶增加。 •類似於5-ASA ’ NM顯著地減輕了結腸黏膜發炎： 注射型β-類胰蛋白酶抑制劑ApC_2〇59臨床研究的資料也 k供將類胰蛋白酶抑制劑用於UC治療的理論根據[Tremaine WJ et al.Aliment Pharmacol Ther 2002, 16, 407-413] 輕度至中度UC的第二期開放標籤研究： 〇入選標準··儘管經口服5_ASA治療但仍有症狀，疾病活動指 數（DAI)為 6-9 〇在具有口服5-ASA背景（患者現有治療）的情況下注射 APC-2059達28天（20 mg，皮下，每日兩次） 〇主要終點：DAI定義的反應 〇次要終點：缓解（DAI = 〇)，改善（DAI$3或從基線減少4 點） 〇 49/56名受試者完成試驗（2例不良事件，1名失訪，4名提 前退出） 〇 APC-2059安全且耐受性良好 〇主要終點：29%患者（16/56)達到「有反應」的主要終點 〇次要終點：9% (5/56)達到「緩解」標準，49% (27/56)達 6 201141475 到「改善」標準 。回顧(post hoc) ··與基線DAI指數。^ ^ 比’基線DAI指數Λ 6 y者（6/33 ’ 18/。）相 名基u的患者無J反應率（10/22，45%)。一 類胰i白酶的小I直，^A㈣和小鼠MCPT-6 (人類β_ 組酶的Ki分別為38 '、5 =、 的選擇性和可逆性抑制劑，重 w μ 和 920 nM。 tr

(I) 【發明内容1 可用於治 療發炎性腸病 我們發現’式I化合物或 恣Μ鸱店。 予丄』接又的鹽， 換言之’本發明、、+ 0 __ 其含有式I所示的^ 治療發炎性腸病的藥物， 太々从鹽作為活性成分。 *、種治療哺乳動物發炎,Η：腊广+ 括投與一種醫藥上有效量 毛火性腸病方法，其步驟包 可接受的鹽。 里、D下式1所不的化合物或其藥學上 本發明之概述 本發明關於〜種#用十 '化5物治療發炎性腸病的方法： 201141475

F

式I 此化合物又已知為[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)哌啶-1-基][7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基]曱酮。 本發明針對一種式I化合物，現發現它對發炎性腸病之動 物模型是有活性的。 本發明的另一方面是一種治療發炎性腸病的醫藥組成物。 本發明的另一方面是一種治療發炎性腸病的方法。 本發明的又一方面是總體上用β-類胰蛋白酶抑制劑治療患 者的發炎性腸病。 本發明之詳述 因此，在一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包 含一種通式I的化合物，其又已知為：[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基) 哌啶-1-基][7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基] 曱酮。 在本說明書中，「本發明之化合物」及其等同的表達，意為 包括上述通式(I)之化合物，在上下文允許的情況下該表述還可 包括其酯類前體藥物、藥學上可接受的鹽以及溶劑合物，例如 8 201141475 水合物。類似地，當提及中間體時，無論是否就其本身提出 利權要求’在上下文允許的情況下均意為包括它們的鹽和溶劑 合物。為了明晰起見，有時當上下文允許時會在文中舉出某: 具體例子，但這些例子純粹是作為例證，並非旨在排除上^文 允許的其他例子。 製備細節

式I化合物可通過應用或改進已知方法來製備，所謂已知 方法是指此前用過的方法或文獻中敘述的方法，例如RC

Larock 在 Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers，1989中所述的那些方法，或本文所述的方法。 在以下所述的那些反應中，可能有必要保護某些反應性官 能團’例如胺基，以免它們不必要地參加這些反應。傳統的保 護基可按照標準的做法使用，例如可參閱T.W. Green and P.G.M. Wuts 的"Protective Groups in Organic Chemistry”（「有機化學中 的保護基」），John Wiley and Sons (1991)。 尤其是，式I化合物可按照示意圖1-2所示而製備。 例如，本發明之化合物是一種非手性化合物，它的製備包 括一個收斂式合成過程。本發明之化合物，以其苯曱酸鹽的形 式’是按照如下諸示意圖所示而製備的。 示意圖1 9 201141475

(i)氣曱酸乙酯，吡啶 ’ THF，0 °C，100%; (ii) a:仲-BuLi， THF，-78 0C，b : I2，THF，-78 0C，52-68% ; (iii) TMS-乙炔，TEA，Cul，Pd(PPh3)2Cl2，已脫氣 THF，60 〇C，93% ; (iv) KOH，ί-BuOH，70 0C，91% ; (v)粉末 KOH，2-曱 氧基乙基溴，DMSO，室溫，95% ; (vi) TFAA，DMF，40 °C， 89% ； ( vii) 5MNaOH，MeOH，85 °C，96% ; (viii) 2,2,2-三氟-AH氟-3-哌啶-4-基苄基)-乙醯胺鹽酸鹽，EDCI，TEA， CH2C12 ( DCM)，室溫，99% ; ( ix) a : K2C03，MeOH/H20， b : 1M HC1 Et20 溶液，90%。 用一種胺基保護劑如氣曱酸乙酯保護胺基，在一種適宜的 201141475 鹼如吡啶存在條件下，將化合物ι 護的化合物2。 為化&物2，以生成被保 在一個包括三步驟的過程中 讓化合瓣一種強驗如仲丁基鐘反應 如分子社應，即得化合物3。錢化物源 和雙(三苯基膦基)二氯倾⑻:化條件如魏銅（I) 驗如三乙基胺存在條件下將化合物3轉-;甲:么 在強2如魏化鉀存核件下，錢 曱基亞颯中，於室溫用烷基鹵化人 卜二于，合片！如一 化，從而將化合物5轉化為化合物°6。°°木•實現燒基 在-個兩步驟的過程中，將化合物6轉化為化合細 在-^劑如Ν，Ν·二曱基f_存在條件下並加熱，用先， 酸針處理化合物6，將化合物6轉化為化合物7。再用, 氫氧化鈉處理化合物7，即得化合物8， 強鹼如 能團。 匕在其弟3位有一個酸官 在一種酸偶聯劑如EDCI和—種有機驗如三乙基胺存在條件 下’在-種惰性溶劑如二氯甲燒中’讓酸8與2,2,2_三敦牛 終4-基㈣-乙醯胺鹽酸鹽（化合物14)反應，^ 物8轉化為醯胺9。 T1C* 口 種 在溶劑混合物如甲醇/水中，用弱驗如碳酸钟處理 氟乙酸胺使其脫保護，從而將化合物9轉化為化合物1(>。在土二 11 201141475 極性有機㈣如乙_存在的條件τ，可以形成舰鹽，以產生 :匕合物10 ’其是式I的[4办胺基曱基冬氟苯基)_哌啶基]_[7_ 說-1-(2-曱氧基乙基)-4-甲基]H_D弓卜朵各基]_甲_的鹽酸鹽。 此示意圖的諸反應如下所示 步驟A : (2-氟-5-三氟甲氧基苯基)_胺基甲酸乙酯（2)的製備 OOF ^

於0 0C.在30 min時間内在化合物1 ( 50.72 g ’ 0.26 mol) 和吼咬（27.3 mL ’ 0.34 mol)的THF ( 500 mL)溶液中滴加氣 曱酸乙酯（32.2 mL，0.39 mol)。1小時之後，LC/MS和TLC均 表明反應已完全。將反應混合物在H20和EtOAc之間分配。將 兩層分離，並將有機層用1 MHChH20以及鹽水洗滌，以MgS04 乾燥’過濾’並真空濃縮。在矽膠上純化粗產物，以庚烷/EtOAc (95/5至70/30)為洗脫劑，即得69.23 g (99%)產物2，為無 色透明液體。]HNMR (CDC13) δ8.11 (brs，1H)，7.07 (dd， «/= 9.1，9.3 Hz，1H) ’ 7.00-6.80 (m，2H)，4.27 (q，J= 7.1 Hz， 2H)，1.33 (t，*/=7.1 Hz，3H); 19FNMR(CDC13) δ -57.84 (s， 3F)，-134.01 (brs，IF) ; MS 309 (M+CH3CN+卜 100%)， 268 (M+l)。 12 201141475 步驟B: (6_1-2-蛾-3·三氟曱氧基苯基)·胺基甲酸乙醋（3)的製 備

於-78。〇在1小時時間内在化合物2〇1 34g，n7 2mm〇i) 的THF (180mL)溶液中滴加^BuLi 〇 4M環己炫溶液，細 mL ’ 280 mmol)。20 min 之後，在 3〇 min 時間内滴加 l2 ( 44 6 g， 175.8 mmol)的THF (150 mL)溶液。然後將此混合物於_78 〇c 攪拌30 min。加入飽和NH/l，並移去冷浴。將反應混合物在 H20和EtOAc之間分配。將兩層分離，並將有機層用i〇〇/0 NajO3、HbO以及鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，並真空濃 縮。將殘餘物懸浮在DCM( 50 mL)中，並加入庚烷（3〇〇 mL)。 以吸濾法從生成的懸浮液中收集白色粉末3 ( 18.1 g，39%)並 風乾。將濾液真空濃縮’並將殘餘物懸浮在庚烷（200 mL)中。 以吸濾法收集另一批化合物3 (3.8g ’ 8%)並風乾。以矽膠層 析純化濾液可獲得更多產物。1HNMR(CDC13) δ 7.30-17.10(m， 2H)，6.16 (brs，1H)，4.26 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.32 (t，·/ = 7.1 Hz，3H) ; 19FNMR (CDC13) δ-56.90 (s，3F)，-114.35 (d，8.5 Hz，IF) ; MS 394 (M+卜 100%)，374 ’ 364，32卜 267. 步驟C : (6-氟-3-彡氟甲氧基-2-三曱基矽烷基乙炔基苯基)-胺基 13 201141475 甲酸乙酯（4)的製備

4 將化合物 3 ( 18.1 g，45.9 mmol)、ΕΐβΝ ( 12.8 mL ’ 91.9 mmol) ' Pd(PPh)2Cl2 ( 1-6 g » 5% mol) ' Cul ( 0.7 g » 8% mol) 以及 TMS-乙炔（19.6 mL，137.8 mmol)在已脫氣 THF ( 180 mL ) 中的混合物於60 °C加熱過夜。將此混合物冷卻至室溫，然後在 氏0和EtOAc分配之間。將此混合物通過矽藻土過濾以除去不 溶物。將濾液的兩層分離，並將有機層用H20和鹽水洗滌，以 MgSCU乾燥，過濾，並真空濃縮。在矽膠上純化粗產物，以庚 烧/EtOAc為洗脫劑，即得15.6 g ( 93% )產物4,為米黃色固體。 H NMR ( CDC13) δ 7.15-7.00 (m，2H)，6.41 ( br s，1H)，4.26 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.31 Hz，3H)，〇 27(s，9H); F NMR ( CDC13) δ -57.59 ( s，3F) ’ -118.15 ( s，IF) ; MS 364 (M+l > 100%) 〇

步驟D : 7-氟-4-三氟甲氧基吲哚（5)的製備 OCF, I OCF. 201141475 將化合物 4(28.9 g，79.6 mmol)和 ΚΟΗ( 35.7 g，636.7 mmol) 在已脫氣叔BuOH (300 mL)中的混合物於7〇 加熱過夜。 LC/MS表明反應已完全。將此混合物冷卻至室溫，然後在h2〇 和EtzO之間分配。將兩層分離，用Et20 (2X)萃取水層。將合 併的有機層用和鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，並真空 濃縮。在矽膠上純化粗產物’以庚烷/EtOAc ( 100/0至60/40) 為洗脫劑’即得16 g (91%)化合物5為黃色液體。hNMR (CDC13) δ 8.47 (brs，1H) ’ 7.35-7.20 (m，1H)，6.95-6.80 (m，2H)，6.68(d，《7=2.5 Hz，1H); 19FNMR(CDC13) δ -57.63 (s，3F)，-136.10 ( d，《/= 8.5 Hz，IF) ; MS 220 ( M+l，100%)， 200。 步驟E:7_氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基弓丨嗓（6)的 製備

將化合物 5 ( 16 g，72.8 mmol)和粉末 KOH ( 20.4 g，364.2 mmol)在DMSO ( 150 mL)中的混合物於室溫搜拌i〇min。加 入2-甲氧基乙基溴（10.3 mL，109.2 mmol)。將此混合物於室溫 加熱過夜。LC/MS表明反應已完全。將混合物在h2〇和Et20 之間分配。將兩層分離，用EkO ( 2X )萃取水層。將合併的有 15 201141475 機層用H20和鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮。 在矽膠上純化粗產物，以庚烷/EtOAc ( 100/0至50/50)為洗脫 劑’即得19.3 g(95%)化合物6為黃色液體。iHNMRCCDCb) δ 7.15 (d，《7=2.1 Hz，1H)，6.90-6.75 (m，2H)，6.56 (t，《/ = 2.5 Hz，1 H)，3.72 (t，/=5.2 Hz，2H)，3.72 (t，*7=5.2 Hz， 2H)’ 3.31 (s，3H); 19FNMR(CDC13)5-57.54(s，3F)，-137.00 (d，·/= 11.3 Hz，IF) ; MS 278 (M+卜 100%)。 步戰F : 2,2,2-三氟小[7-氟小(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱氧基-1丑-*引鳴-3-基】-乙酮（7)的製備

向化合物 6 ( 19.3 g，69.7 mmol)與 DMF ( 135 mL)的混 & 物加入 TFAA (26.2 mL，188.2 mmol)。將此混合物於 40 0C

力熱過仪。TLC表明反應已完全。將此混合物冷卻至室溫，然 後在HsO和EtzO之間分配。將兩層分離，並將有機層用飽和 =明(：〇3 (2χ)、Ηβ和鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾，並真 工濃縮。在矽膠上純化粗產物，以庚烷/Et〇Ac ( 1〇〇/〇至5〇/5〇) 為洗脫劑，即得23.4 g( 89%)化合物7為淡綠色固體。iHNMR (CDC13) δ 8_03 (d，J = 1.4 Hz，1H)，7.20-6.95 (m，2H)， 4.54 (t，X9Hz，2H)，3.76 (t，Hz，2H)，3.33 (s， 201141475 3H); 19FNMR(CDC13)S-57.74(s，3F)，-71.10(s，3F)，-134.95 (d，《/= 11.5 Hz，IF) ; MS 374 (M+卜 100%)。 步驟G : 7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基弓丨蜂_3_叛酸 (8)的製備

將化合物 7 (23.4 g ’ 62.6 mmol)在 MeOH ( 100 mL)和 5 Μ NaOH ( 100 mL)中的混合物於80 °C加熱過夜。LC/MS表明反 應已完全。將反應混合物冷卻至室溫，然後真空濃縮以除去大 部分MeOH。將殘餘物溶於Η"，然後用玢2〇洗滌一次。用濃 HC1將水層緩慢地酸化至ρΗ〜2。用设2〇萃取酸化的懸浮液， 並用Hbo和濃鹽水洗滌有機萃取液，以MgS〇4乾燥，過濾，並 真空濃縮。將殘餘物懸浮在DCM/庚烷（1〇/9〇)中。以吸濾法 收集懸浮液中的白色粉末8 ( 19 4 g，96%)並風乾。ihnmr (CDC13) δ 8.02 (s，1H)，7.15-7.05 (m，1H)，7.00-6.90 (m， 1H)’ 4.49 (t，J= 5.0 Hz，2H)，3.75 (t，J= 4.9 Hz，2H)，3.33 (s ’ 3H) ; 19FNMR (CDC13) δ-57.74 (s，3F)，-135.65 (d， J= 11.3 Hz > IF) ； MS 363 (M+CH3CN+I) > 322 (M+l > 100%) ° 步驟H:甲氧基乙基)_4_三氟 17 201141475 甲氧基-l/Γ-吲哚-3-幾基】-派啶-4-基卜苄基)_乙醢胺（9)的製備

將化合物 8 ( 19.1 g，59.6 mmol)、Et3N ( 24.8 mL，177.9 mmol)、2,2,2-三氟氟-3-哌啶-4-基苄基)-乙醯胺鹽酸鹽 (11，26.4 g，77.5 mmol) ( 14)以及 EDCI ( 17.1 g，89.3 mmol) 在CH2C12中的混合物於室溫攪拌過夜。TLC和LC/MS均表明 反應已完全。將此混合物在H20和CH2C12之間分配。將兩層分 離，並將有機層用鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，並真空濃 縮。在矽膠上純化粗產物，以庚烷/EtOAc (40/60至0/100)為 洗脫劑，即化合物得9(36 g，99%)為白色泡沫。WNMRCCDCh) δ 7.37 (s，1H) ’ 7.20_7.10 (m，2H) ’ 7.10-6.85 (m，4H)，4.95 (br s ’ 1H)，4.60-4.35 (m，4H)，3.90 (brs，1 H)，3.73 (t ’ /= 5.0 Hz，2H)，3.32( s，3H)，3.25-2.70(m，3H)，2.05-1.50(m， 4H); 19F NMR( CDC13) δ -57.54( s，3F)，-75.39( s，3F)，-119.31 (s> IF)»-134.96((1^= 11.3 Hz> 1F)；MS 608(M+1> !00%)〇 步驟I : [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基 乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基卜甲酮鹽酸鹽（10)的製備 201141475

向化合物 9 (36 g，59.3 mmol)與 MeOH (400 mL)的混 合物加入 K2C〇3 水溶液（65.5 g，474 mmol，溶於 120 mL H20 )。 將此混合物於室溫I*拌過夜。LC/MS表明反應已完全。將反應 混合物真空濃縮以除去大部分甲冑。將殘餘物在邮和Et〇Ac 之間分配。將兩層分離’並將有機層用H2〇和鹽水洗條，以

MgS〇4乾燥’過渡’並真空濃縮即得5 g (9〇%)化合物ι〇， 為無色透明粘膠。 】HNMR(CDC13)57.42(S，1H)’ 7.25-7.10(m，2H)，7.05-6.85 (m ’ 3H) ’ 4.92 (br s ’ 1H)，4.46 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.86 (br s ’ 3 H) ’ 3.74 (t ’/= 5.1 Hz，2H)’ 3.32 (s，3H)，3.30-2.75 (m ’ 3H)’ 2.24( br s ’ 2H)’ 2.05-1.55( m，4H); 19F NMR( CDC13 ) δ-57·52 (s，3F)，-121.64 (s，IF)，-136.03 (d，《/= 11.3 Hz， IF) ; MS 512 (M+l，100%) 〇 在上述物質（2.856 g，5.59mmol)的 Et2〇 (30mL)溶液 中滴加2NHC1/Et20 (3mL，6mmol)。在固體沉澱形成後傾析 出乙醚溶液。再用一些EkO洗滌固體，然後再傾析。將剩餘的 淡黃色固體溶於熱MeOH (10mL)然後加入扮2〇 (5〇mL)直 至溶液略顯混濁。大約2小時之後出現固體沉澱。再加入一此 EtzO (5-10 mL)，然後將懸浮液放入冰箱過夜。收集白色晶狀 19 201141475 產物（2.475 g，4.52 mmol)並在高真空中乾燥4小時。 ^NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (br s，2H)，7.71 (s，1H) ’ 7.43 (d，1H，J = 7.2 Hz)，7.36 (m，1H)，7.26-7.20 (m，1H)， 7.12-7.08 (m，2H)，4.49 (t，J = 5.1Hz，2H)，4.00 (s，2H)， 3.71 (t，J = 5.1Hz，2H)，3.32 ( s，3H)，3.21-3.07 (m，3H)， 2.99 (brs，2H)，1.80-1.62 (m，4H) ; 19FNMR (DMSO-d6) δ -56.79 (s，3F)，-119.34 (s，IF)，-134.53 (d，J = 9.6 Hz，IF); MS 512 (M+l ’ 100%)。CHN :理論值：c 53.06%，H 5.16%， N 7.42%(以 1.0 H20 計）。實際值：C 53.03%，H 4.82%，N 7.22，

Cl 6.64%。 [4-(5-胺基甲基-：2-氟苯基)旅咬-1-基】[7_說小(2_甲氧基乙基)_4_ 三氟甲氧基-1丑··吲哚-3-基】甲酮苯甲酸鹽（化合物苯曱酸鹽）。 將已經盛有[4-(5-胺基曱基-2-說苯基)d辰咬_1_基][7_說_1_(2_甲氧 基乙基)-4-三氟曱氧基-1//-吲哚-3-基]曱酮（132〇 g，2.58 mol) 的曱苯溶液的20-L玻璃夾套反應器攪拌並加熱至61〇c。加入 苯曱酸（316 g，2.58 mol)，在所有苯甲酸溶解之後，加入環己 烧（6.04L)。將反應物加熱至77 〇C，用前一批[4-(5-胺基甲基 -2-氟苯基)哌啶-1-基][7-氟-1-(2-曱氧基乙基)_4_三氟曱氧基 °弓1°朵-3-基]曱_苯甲酸鹽（O.lOOg)作為晶種。於77〇(^晶， 在15 min之後，以-10 oC/h的速率冷卻反應物。當反應物達到 61 〇C時’停止擾拌和冷卻’並任反應物冷卻至室溫。靜置過夜 後，恢復攪拌並以過濾收集產物。用從曱笨（3 L)和環己烷（i 5 L)配製的溶劑混合物洗麟餅l及法進行部分乾燥之後， 20 201141475 將此產物轉移至一乾燥烘箱内於40 oC乾燥，即得[4-(5-胺基曱 基_2-氣苯基底啶-1-基][7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱氧基 _1H_°弓卜朵基]曱酮笨曱酸鹽，為無色固體：1408.8 g (86%)， 溶點=156'159°C。元素分析：C25H26F5N303.C7H602 計算值： C ’ 60.66 ; Η，5.09 ; N，6.63。實際值：C，60.44 ; Η，5.01 ; Ν ’ 6.87 ° 紅外光譜特徵（cm-1) : 1612，1526，1511，1501， 1394 ’ 1362，1256，1232，1211，1158，1117，999，826。 示意圖2

步驟1

11

1. PdCI2(dppf)CH2CI2 aq. /-PrOH

rtto 80 °C to 15 °C

2. 2NHCI 3. CH2CI2

4. 50% NaOH 5. BuOAc

1. H2l5%Pt/C CH30H, rt 2. BuOAc 步驟2 6. TFAA, 5 °C 7. 10%Na2CO3 8. 5-6 N HCI in/-PrOH 9. BuOAc

讓3-漠-4-氟苄胺鹽酸鹽（Wychem)與D比。定-4-石朋酸（Clariant 或Boron Molecular)在一種沸點至少高於異丙醇的醇溶劑（如 正丙醇、正丁醇等，極性非質子溶劑如二曱基曱醯胺、1-曱基-2- 21 201141475 吡咯烷酮、二曱基亞砜等，醚類溶劑如2-甲基四氫呋喃、二甲氧 基乙烧專）中反應。在上述任何一種溶劑和水的混合物中，在 一種適宜的催化劑（如1，1，_雙(二苯基膦基)二茂鐵_鈀(11)二氣化 物與二氯曱烷的絡合物（PdCl2dppf-CH2Cl2、Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、Pd(dtbpf)ci2等）存在條件下，將化合物12和化合 物13從約70 °C充分加熱至鈴木偶聯反應混合物的沸點溫度即 得0比淀。 在二氟乙醯基化條件下使用一種適宜的三氟乙醯基化試劑 如二氟乙酸針、二氟乙酿氣、五氟苯基三氟乙酸鹽等，在三氟 乙醯基化溶劑如一種酯溶劑如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或類似 物，一種芳香烴溶劑如曱苯或類似物，一種氣化烴溶劑如二氯 甲烷、1，2-二氣乙烷或類似物中，於約_2〇至約3〇〇c的三氟乙醯 基化反應溫度下反應，再用鹽酸處理，此吡啶被轉化為三氟乙 醯胺化合物2,2,2-三氣#(4|3 _。比n定基节基)_乙酿胺鹽酸 鹽0 在-種氫化催化劑如Pt〇2、Pd/C、Pd(〇H)2、Rh/c等存在條 件下，加或不加無機酸如HC1等或有機酸如乙酸 ; 一種氫化反應溶劑如醇溶劑如乙醇、異丙醇等；曳乙酸. 種醇溶劑或乙酸和水㈣合物巾，於約_至觸。氮= ’以及約20至約⑽―的氣化壓強下 用虱處理，將2,2,2-三氟善(4-氟〜比料 鹽還原為化合物14。 D 6騎J夂 化合物以游離鹼或以 時是报有用的。 本發明之化合物是鹼性的，而且這種 其藥學上可接受的酸式加成鹽的形式存在 22 201141475 酸式加成鹽可能是更便於使用的形式；實際上，以鹽的形 式使用在本質上相當於以游離鹼的形式使用。用於製備酸式加 成鹽的酸最好是這樣一些酸，當它們與游離鹼結合時，將形成 藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子 對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益抑制作用不會因陰離 子的副作用而受到損害。雖然上述鹼性化合物之藥學上可接受 的鹽是首選的，但所有的酸式加成鹽作為游離鹼形式的來源都 是有用的，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如， 當僅僅是出於純化和鑒別的目的而製備該鹽時，或當使用該鹽 作為中間體以離子交換步驟製備一種藥學上可接受的鹽時。屬 於本發明範圍内的藥學上可接受的鹽包括從無機酸和有機酸衍 生的各種鹽，包括氫鹵化物如鹽酸鹽和氫漠酸鹽、硫酸鹽、構 酸鹽、硝酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒 石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞曱基-雙-β-羥基萘曱酸鹽、苯曱酸鹽、 曱苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯醯基酒石酸 鹽、曱石黃酸鹽、乙續酸鹽、苯礦酸鹽、對曱苯石黃酸鹽、環己基 胺基磺酸鹽以及奎尼酸鹽。一種較佳的式I化合物的鹽是鹽酸 鹽。另一種較佳的本發明的鹽是式I化合物的富馬酸鹽。一種首 選的本發明之藥學上可接受的鹽是結構式為I之化合物的笨曱 酸鹽。 本發明之化合物的鹽不但其本身作為活性化合物是很有用 的，從純化該化合物的目的而言，它們也是很有用的，例如， 以本領域熟練技術人員眾所周知的技術，利用該鹽、副產物和/ 23 201141475 ^初始材料與母體化合物之間在溶解性上的制可純化該化合 &明的另—個特點，本發明之化合物的酸式加成鹽 i ϋ Γ用或改進已知的方法通過游離驗與適當的酸進行反應 1㈣供例如’本發明之化合物的酸式加成鹽可通過以下任一 ,y 2 .或者疋將垓游離鹼溶於水或醇的水溶液，或其他含 if二酸的適當溶劑，並通過蒸魏溶液而分離出該鹽；或者 /游離驗在一種有機溶劑中與酸反應，在此情況下可直接 刀離出》亥鹽或可通過漢縮該溶液的方式而獲得該鹽。 本發明之化合物的酸式加成鹽可通過應用或改進已知的方 =從鹽再生。例如，通過用一種鹼例如碳酸氫鈉水溶液或氨水 /合液處理，本發明的母體化合物可從它們的酸式加成鹽再生。 初始材料和中間體可藉由應用或改進已知的方法來製備， 例如對照實例中所述的方法或明顯與它們相當的化學方法。 本發明還係關於如上示意圖1中所示的某些中間體，就此 而論’本文所述的這些中間體的製備過程構成了本發明的進一 步特點。 縮寫詞表 如上文所用及貫穿本發明的說明’下列縮寫詞應被理解為 具有以下含義 ，除非另行說明： ACN 乙腈 aibn 2,2'-偶氮二異丁腈 bid 每曰兩次 24 201141475 BOC 或 Boc 胺基曱酸叔丁酯 BOP 苯并三唑基氧三(二曱胺基)鱗 n-Bu3SnH 三正丁基氫化錫 t-Bu 叔丁基 Cbz 胺基曱酸苄酯 PTC 相轉移觸媒 DAST (二乙胺基)三氟化硫（Et2NSF3) DCC 二環己基碳二醯亞胺 DCM 二氯曱烷（ch2ci2) DIC 1，3-二異丙基碳二醯亞胺 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N,N-二曱胺基)吼啶 DMP試劑 戴斯·馬丁高價碘試劑 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱基亞砜 EA 元素分析 EDCI 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基)碳二醯亞胺鹽 酸鹽 eq 當量 Et 乙基 Et2〇 二乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 FMOC 9-芴基曱氧基曱醯基 25 201141475 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBT 1-羥基苯并三唑 HOSu N-羥基琥珀醯胺 HPLC 高效液相層析法 LAH 氫化鋰鋁 Me 曱基 Mel 甲基碘 MeOH 曱醇 MeOC(O) 氣曱酸曱酯 MOMCI 曱氧基曱基氯 MOM 曱氧基曱基 MS 質譜法 NaBH4 棚氫化納 Na2C4H4〇6 酒石酸鈉 NMR 核磁共振 P 聚合物鍵 PO 口月艮 PyBOP 苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鱗六氟磷酸鹽 TBD 1，5,7-三氮雜二環[4.4.0]-癸-5-烯 RP-HPLC 逆相高壓液相層析法 TBSCI 叔丁基二曱基曱石夕烧基氯 TCA 三氯乙酸 TFA 三氟乙酸 Tf2〇 三氟曱績酸酐 26 201141475 THF 四氫呋喃 THP 四氫B比喃 TLC 薄層層析法 定義 如上文所用及貫穿本發明之說明，下列術語應被理解為具 有以下含義，除非另行說明： 「酸性生物電子等排體」意指在化學和物理方面類似於羧 基且其生物特性與叛基很類似的基團（參閱Lipinski，Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" (「藥物設計中的生物電子等排性」）21，283 (1986); Yun， Hwahak Sekye, Application of Bioisosterism To New Drug Design"(「生物電子等排性在新藥物設計中的應用」）33, 576_579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”（「藥物設計中 的生物等排取代與先導化合物的展開」）34-38,（1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres1' (「理論研究用於藥物設 計：生物等排體中電子分佈」）343, 105-109,(1995))。代表性的 酸性生物電子等排體包括-C(0)-NH0H、-C(0)-CH20H、 -C(0)-CH2SH、-C(0)-NH-CN、磺基、膦醯基、烷基磺醯基胺基 曱醯基、四唑基、芳基磺醯基胺基曱醯基、N-曱氧基胺基曱醯 基、雜芳基磺醯基胺基曱醯基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷基，或羥基雜芳基如3-羥基異噁唑基、3-羥基-1-曱基°比唑基等。 27 201141475 罝」忍為能有效地產生所希望; 治療效果的本發明之

鏈烧基或鏈烯基有祕含有不超過6個碳原子。代表性的醋包 乙_、旨、丁酸g旨、㈣酸醋、乙基伽酸 「有效量」意為 化合物/組成物的量。 括曱酸醋、 酯，等等。 本文所述的「藥學上可接受的前體藥物」，係指本發明之化 合物的這樣一些前體藥物：在合理的醫學判斷範圍内，對於那 些易呈現過度的毒性、刺激和過敏性反應等的患者，它們適合 於與身體組織接觸的用途，且具有合理的受益/風險比；而且"， 它們在本發明之化合物的預期用途方面是有效的。術語「前體 藥」是指這樣一些化合物，它們在體内迅迷地轉化，例如通過 在血液中水解’從而產生具有上述結構式的母體化合物。可通 過代謝裂解迅速地轉化的官能團，在體内形成了一類能與本發 明之化合物的羧基反應的基團。它們包括但不限於這樣一類基 團：烷醯基（如乙醯基、丙醯基、丁醯基等）、未取代的和取代 的芳酿基（如苯曱醯基和取代的苯曱醯基）、烷氧基羰基（如乙 氧基羰基）、三烧基曱石夕烧基（如三曱基曱石夕院基和三乙基曱石夕 院基）、與二羧酸（如丁二醯基）形成的單酯，等等。由於本發 28 201141475 明之化合物的可代謝裂解基團易於在體内裂解，含有這類基團 的化合物可像前體藥那樣起作用。含有可代謝裂解基團的化合 物的優點在於’由於該可代謝裂解基團之存在，提高了母體化 合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生物效應。以 下文獻提供了詳盡的討論：Design of Prodrugs (前體藥物的設 計），H. Bundgaard，ed” Elsevier (1985); Methods in Enzymology (酵素化學之方法）；K. Widder et al，Ed.，Academic Press，42， 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥 物設計和研發教程），Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged，ed.， Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" (「前體藥物的 設計和應用」）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews， H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77., 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984) ； Pro-drugs as Novel Delivery Systems (「作為新穎給藥系統的前體藥物」），T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design (「藥物設計中的生物可逆 性載體」），E.B. R〇che，ed·，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它們均透過引證納入本文。 「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒性的本發明之化合物 的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這些鹽可在該化合物 最終分離和純化期間在現場製備。尤其是，酸式加成鹽可通過 讓游離鹼形式的純化後化合物與適當的有機或無機酸分別反 應、然後分離所形成的鹽來製備。代表性的酸式加成鹽包括氫 溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸 29 201141475 鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸 鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬 酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、 甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水 楊酸鹽、丙酸鹽、亞曱基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙 基磺酸鹽、二對曱苯醯基酒石酸鹽、曱磺酸鹽、乙基磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，、環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽， 等等。參閱，例如 S.M. Berge，et al·，’’Pharmaceutical Salts”（「藥 用鹽」），J.Pharm.Sci.，66, 1-19 (1977)，此文係透過引證納入本 文。鹼式加成鹽也可通過讓酸形式的純化後化合物與適當的有 機鹼或無機鹼分別反應，然後分離所形成的鹽來製備。鹼式加 成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括 鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂以及鋁的鹽。鈉鹽和鉀鹽是首選的。 適當的無機鹼式加成鹽是從金屬的鹼製備的，金屬鹼包括氫化 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、 氫氧化鎂、氳氧化鋅等。適宜的胺的鹼式加成鹽是從某些胺製 備的，這些胺具有足夠的鹼性以形成穩定的鹽，首選的是醫藥 化學中經常使用的那些胺因為它們具有適合於醫學用途的低毒 性和可接受性：氨、乙二胺、N-曱基··葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、 鳥氨酸、膽鹼、N，N’-二苄基乙二胺、氣普魯卡因、二乙醇胺、 普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基曱基)-胺基 曱烷、四曱基氫氧化銨、三乙胺、二苄基胺、二苯羥曱胺、脫 氫樅胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四曱基銨、四乙基銨、曱基胺、 二曱基胺、三曱基胺、乙胺、鹼性胺基酸如賴氨酸和精氨酸， 201141475 以及二環己基胺，等等。 「溶劑合物」意為本發明之化合物與一個或數個溶劑分子 的物理性締合。這種物理性締合包括氫鍵鍵合。在某些情況下， 例如當結晶固體的晶格内含有__個或數個溶劑分子時，溶劑合 物可以被刀_。「溶劑合物」包括溶液相以及可分離的溶劑合 物代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇鹽、甲醇鹽，等等。 、術语「治療」無論是名詞還是動詞均意為投與一種化合物 以改，或預防一種病症或障礙。或減緩這種病症或障礙的發 ^這二又稱為降低某種病症或障礙的易感性。此術語還包括 但不限於非治癒性的保守療法。 具體實施例 以下疋與本文敘述的發明相關的具體實施例。 方、本本=月的個較佳的具體實施例是—種治療發炎性腸病的 或絲:括：給需要治療的患者投與一種有效量的式1化合物， 私Γ〜的N_氧化物、前體藥物、藥學上可接受的鹽或溶劑合 的醫另；個較佳的具體實施例是-種治療發炎性腸g 前體_、種式1化合物，或其對應終氧化物 劑結合。—可接觉的鹽’並與一種藥學上可接受的賦子 病的明ΐ又—個較佳的具體實施例，m療發炎性月 物：即R作Γ包括給需要治療的患者投與一種有效量的化< Ρ β-頒胰蛋白酶抑制劑。 31 201141475 本發明之化合物可任選地以鹽的形式提供。藥學上可接受 的那些鹽尤其令人感興趣，因為它們在前述化合物的給藥過程 =可用於醫學目的。非藥學上可接受的鹽可在製造過程中用於 刀離和提純的目的，在某些情況下可用於分離本發明之化合物 =立體異構形式。後-種情況對於從絲活性胺製備的胺鹽而 言尤其如此。 备本發明之化合物含有—她基或—個足夠酸性的生物電 體時’可形成鹼式加成鹽，而且該鹽是更便於使用的形 ;實際上使用鹽的形式在本質上相當於使用游離酸形式。 生物：ί二當本發明之化合物含有-個鹼基或-個足夠鹼性的 生物電子專排體時， 用的形式；督^ f 形成駄式加成鹽，而且該鹽是更便於使 形诖 75 使用鹽的形式在本質上相當於使用游離鹼 +發明的另 有致量的幻化合物和^成物’其包含醫藥上 本發明的另一目的=上可接受的載體或稀釋劑。 有益的結合治療中是有=提供—種醫藥組成物’其本身在一種 利用的活性成分。 政的，因為其含有多種可依照本發明而 本發明還提供包扭 裝，可用於為串者、、“種或多種活性成分的套組或單一包 合物（單獨或與藥防黃斑變性。-套組可提供式1化 活性成分（單L藥:接料稀釋劑或載體結合）和其他的 製備沣禮々、學上可接受的稀釋劑或載體結合）。 如此前^或i獻中所物可11由應用或改進已知的方法， 斤迷的方法，或藉由本文所揭示的方法。 32 201141475 在前述的任何應用中，式1化合物 g 之量或低於最佳的有效量，或兩者的結合里 ::合能構成―種有效地治療或預防患者黃斑以= 藥理學 本文所述的本發明之化合物因能抑制 用，它們也可用於治療發炎㈣病。j β•類胰蛋白酶故很有 本發明的-個特別方面提供了一種以醫藥 的本發明之化合物，儘f該化合物也可單獨給I取 方式的性質、劑量和形式，「醫藥組成物」意為—種六的 化合物以及至少-種選自包含以下的成分：藥學上可接^的載 體、稀釋劑、包衣、佐劑、賦形劑或媒介，如防腐劑 崩散劑、潤濕劑、乳化劑、乳液穩定劑、懸浮劑、、 味劑、調味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、抗真菌劑:二 療劑、潤滑劑、吸附延緩或促進劑、以及分配劑/、他、/ 口 給樂’片劑、丸劑、顆粒、粉劑、水落液』浮 液、注射洛液、醜劑、或糖滎。代表性的懸浮劑认子 異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖_和失水山梨糖醇酸、=氧基化 素，偏氫氧化銘、膨潤土、壤脂和黃¥膠，或這喊晶纖維 物。代表性的預防微生物作㈣抗菌劑和抗真的混合 苯曱酸酉旨、氯丁醇、苯紛、山梨酸等。代表性的等^對經基 氣化納等等。代表性的用於延緩吸收的吸附延緩^上括糖、 酸铭和明膠。代表性的用於增加吸收的吸附促“=單石^ 201141475 亞砜和相關類似物。代表性的載體、稀釋劑、溶劑、媒介、增 溶劑、乳化劑和乳液穩定劑包括水、氯仿、蔬糖、乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氫糠醇、苯甲酸苯曱酯、 多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱基曱醯胺、 Tween® 60，Span® 60，錄躐醇/硬脂醇混合物、肉豆蔻醇、單 硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植 物油（如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄禮油、蓖麻油和芝 麻油）以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或這些物質的適當 混合物。代表性的賦形劑包括乳糖、牛奶糖、檸檬酸鈉、碳酸 鈣和磷酸二鈣。代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合 矽酸鹽類。代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑 石粉，以及高分子量聚乙二醇。 其他治療劑可與本發明的的化合物結合使用。與本發明之 化合物結合使用的其他治療劑可單獨、同時或依次給藥。除式1 化合物以外醫藥組成物中其他物質的選擇，通常取決於活性化 合物的化學性質如可溶性、給藥的特定方式和用藥過程中須遵 守的規定。例如，某些賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷 酸二鈣，某些崩散劑如澱粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂 基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑相結合的絡合矽酸鹽類都可用於製 備片劑。 醫藥組成物可以下列形式給藥：片劑、丸劑、顆粒、粉劑、 水溶液或懸浮液、注射溶液、酿劑、或糖HI。 「液體劑型」意為欲給患者投與的活性化合物是處於液 態，例如藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖聚和驰劑。 34 201141475 常用的惰性稀釋 除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域内 劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。 固體醫藥組成物也可作為軟膠囊和硬膠囊的迫充劑，以乳 糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 當使用水絲浮液時，它們可含有乳化劑或促進懸浮的試 、乳液狀醫藥組成物的油相可以已知的方式由已知的成分組 成。雖然該油相可僅由一種乳化劑組成，但它最好含有由至少 -種乳化顯-種祕或油，或與脂師油兩麵組成的混合 物。在-項首選的實施财，—種親水乳化劑與—種作為穩定 劑的親脂乳化劑-起使用^該乳化劑單獨域穩定劑一起構成 乳化蠟，與油和脂肪一起則構成乳化軟膏基質，後者形成乳膏 藥劑的油性分散相。 如果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少30% w/w的多 元醇，即含有兩個或兩個以上羥基的醇，如丙二醇、丁二醇-丨一、 甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇（包括PEG400)及其混合 物。局部應用的藥劑可理想地含有一種能促進吸收或促進活二 成分穿透皮膚或其他受影響部位的化合物。 適合於某種調配物的油類或脂肪的選擇是基於能否達到理 想的性質。因此，該乳膏最好應是—種非油脂、不著色及容易 洗去的產品，並具有適當的稠度以避免從軟管或其他容器中滲 漏。直鏈或支鏈、一元或二元的烷基酯如豆蔻酸二異丙酯、油 酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸·2_乙基己鲳或被 稱為Crodamol CAP的支鏈酯混合物均可使用。取決於所需的性 35 201141475 質’這些助劑可單獨使用或結合使用。或者，也可使用高溶點 脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。 實際上’本發明之化合物/醫藥組成物可以一種適合於人和 動物的娜物形式，通過局雜或全身㈣財倾與，包括 口服、吸人、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結腸、注射（包 括皮下:肌内、靜脈、皮内、鞘内和硬膜外）、腦池内，以及腹 腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨例如受藥者的身體狀況 而改變。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑型，包 括例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿、包括懸浮液在内的 液體製劑、喷霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、溶液、顆粒、膠 囊和栓劑’以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製劑。其技 術和調配物通常可在雷氏藥學大全（Remington，s pharmaceutical

Sciences，Mack Publishing Co., Easton，PA，latest edition )中找到。 「適合於口腔給藥的藥劑」可製成獨立的單元如每劑含有 預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶 液或水基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性 成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 片劑可以壓制或模制的方式製備，還可任選地含有一種或 多種輔助成分。壓製片劑可通過將活性成分以散粒形式如粉末 或顆粒’任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表 面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制而成。模製片 劑可通過用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物混合物在適當 的機益中模制而成。片劑可任選地包覆或刻痕，也可配製成使 36 201141475 所含活性成分得以緩慢地或控制性釋放。 用於直腸給藥的固體組成物包括按照已知方法配製的栓 劑，並含有至少一種本發明之化合物。 如果需要，並為了更有效地分佈，該化合物可用微膠囊密 封或附著於一種緩釋或靶向給藥的體系，例如生物相容的、可 生物降解的聚合物基質（如聚d，l-乳酸/聚甘醇酸共聚物）、脂質 體和微球體，並通過一種被稱為皮下或肌内貯庫的技術進行皮 下注射或肌内注射，使該化合物在兩周或更長時間内得以持續 緩慢地釋放。該化合物可以各種方式消毒，例如，通過除菌篩 檢程序過濾，或將除菌劑加入無菌固體醫藥組成物，在使用前 再溶於無菌水或其他無菌注射介質。 「適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的調配物」意為適合於經 鼻腔或吸入途徑給患者給藥的調配物形式。此藥劑可含有粉末 狀載體，其粒徑為例如1至500微米的範圍（包括20和500微 米之間的範圍，以5微米為增量，例如30微米、35微米等）。 其載體為液體的適當調配物，例如作為鼻腔喷劑或鼻腔滴劑而 給藥的調配物，包括活性成分的水溶液或油溶液。適合於以氣 霧劑方式給藥的調配物可按照傳統方法製備，並可與其他治療 劑一起給藥。吸入治療劑可容易地通過計量吸入器給藥。 「適合於口腔給藥的調配物」意為適合於經口腔給患者給 藥的調配物形式。該調配物可製成所需的獨立單元如每劑含有 預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶 液或水基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性 成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 37 201141475 適合於注射給藥的調配物」意為適合於給患者注射的調 配物形式。此調配物是無菌的，且包括乳液、懸浮液、水基與 非水基注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧劑、緩衝液、 抑菌劑’以及使該調配物與預期受藥者的血液等滲，並調節至 適當pH值的溶質。 適&於直腸或陰道給藥的調配物」意為適合於經直腸或 陰道給患者給藥的調配物形式。栓劑是這類調配物的一種首選 形式’可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體如 可哥脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製備。這些賦 形劑或載體在常溫下是固體但在體溫下成為液體，因此可在直 腸或，道腔巾融化並釋放活性組分。 ^ 適合於全身性給藥的調配物」意為適合於給患者全身性 藥的周配物形式。此調配物最好是以包括肌肉、靜脈内、腹 腔内寿皮下'主射在内的注射方式給藥。為了注射，本發明之化 合物可，製在液體溶液中’尤其是生理上相容的緩衝液如漢克 (Hank) /容液或林格氏⑻叩沉)溶液中 。此外，該化合物可配製成 固態形式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括 在内。全身性給藥也可採取經黏膜或經皮的方式，或者該化合 物也可經口腔途徑給藥。對於經黏膜或經皮方式給藥，在調配 物中使用適合於欲穿透障礙的滲透劑。這類滲透劑是本領域内 周知的’且包括用於經黏膜給藥的例如膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生 物。此外，還可使用促進滲透的洗淨劑。經黏膜給藥呀通過使 用例如鼻腔喷劑或栓劑來實現。對於經口給藥方式，该彳b合物 被配製成常規的經口給藥形式如膠囊、片劑以及滋補劑。 38 201141475 「適合於局部給藥的調配物」意為適合於給患者局部給藥 的調配物形式。可將此調配物配製成本領域内眾所周知的局部 使用的軟膏、油膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑、凝膠劑（水基咬 醇基）、乳膏；或者，加入一種基質以貼片形式敷用，使得化合 物可經由皮膚障礙控制性釋放。當配製成軟膏時，活性成分^ 與石蠟或水溶性軟膏基質一起使用。或者，活性成分可以水包 油乳膏基質配製成乳膏。適合於在眼睛裏局部給藥的調配物包 括滴眼劑，其中活性成分係溶解或懸浮於一種適當的載體中， 尤其是適合於該活性成分的水性溶劑。適合於在口腔内局部給 藥的調配物包括調味基質中含有活性成分的錠劑，該基質通;^ 是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；還包括惰性基質中含有活性成分 的芳香_ ’該雜基質的例子為明膠和甘油，或蔗糖和阿^ 伯膠；還包括在適當液體載财含有活性成分的漱口劑。 「固體劑型」意為本發明之化合物的劑型是固態形式 如膠囊H丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。在這種固體劑型 中’本發明之化合物與至少—種常用的惰性賦形劑（或載體 混合，如檸檬酸納或顧二_ (a)填充劑或增量劑，例如殿 粉、乳糖、絲、葡萄糖、甘露醇和石夕酸，⑴枯 如 =:維广藻酸鹽類、明膠、聚乙稀峨嗣、嚴二 =膠，(C)保濕劑’例如甘油，⑷練劑，例如瓊脂、 Λ鈴㈣似薯澱粉、藻酸、某些絡合的矽酸鹽類和 :二物_且滯劑’例如錢，⑴吸收促進劑 吸附劑’例如高嶺土和膨潤土，⑴潤滑劑，例二 39 201141475 酸約、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納，⑴遮光劑， (k)緩衝劑，以及可在腸道内某一部分以緩釋方式釋放本發明 之化合物的藥物。 x 本發明的醫藥組成物所含活性成分的實際劑量水準可以改 變’以便確^活性成分的療效量，使得患者對某種特定的醫藥 組成物和給藥方法產生理想的治療反應。因此，為任何具體患 者選擇的劑罜水準取決於各種因素，包括戶斤希望的治療作用、 給藥途徑、所希望的治療持續時間、疾病的病因和嚴重性、患 者^病It '體重、性別、飲食和年齡、每種活性成分的類型和 效價、吸收、代謝和/或排泄的速率及其它因素。 …〜者^曰單次或分次服用的本發明之化合物的日總劑量可 〇二〇每天按每公斤體重計約0.001至100 mg/kg，更佳 =入劑量甬lm3g/kg°例如’一個成年人每曰按每公斤體重計 /k .—約 0.01 至 100mg/kg，更佳的是約 0.01 至 1〇 mg/kg #^日按每公斤體重計的口服劑量是约0·01至⑽ mg/kg’更佳的是約ΐυυ 每日按每公㈣# mg/kg ’尤佳的是G. 5至1 〇 mg/kg ; 更佳的是〇: Γ内給藥劑量是約〇.01至50 mg/kg， 以改變，但它仍應構醫樂組成物中活性組分的百分比可 單位劑量醫藥組成、的含=二每=?某-適當的劑量。 單位劑量組成每日劑量。母日劑置的一部分，由若干 時給藥。為了獲得理Γ的幾種單位劑量形式可在幾乎同 地投與某一劑量。某;患^ =對==需要而儘量頻繁 作出反應，也可能會發現對較尚或較低的劑量迅速地 士現低得多的維持劑量就已經足夠。對於 201141475 另一些患者，可能有必要按照每個具體患者的生 、、一 每日1至4劑的長期治療。自不待言，對於另〜此要求進行 必要規定每曰不超過一劑或兩劑。 些1患者’將有 該調配物可用藥劑學領域中眾所周知的任何 位劑量形式。這些方法包括將活性成分與構成〜’、策成早 成分的載體相结合的步驟。通常，這些舰物或多種輔助 體載體或磨得很細的S]體載體或這兩者—起組分與液 合，然後，若有必要，使產品成形。 =:和密切地結 這些調配物可置於單位劑量或多劑量容器 ^ 安瓿劑和帶膠塞的管形瓶，並可在凍乾（冷凍浐^如密封的 存’只需在即將使用之前加人無菌液狀載體如^條件下儲 準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌東=:日夺 劑製備。 末、顆粒和片 根據文獻和下文所述的試驗，本發明範 了顯著的藥理學活性，該試驗結果據信是與人和=二= 的藥理學活性相關的。 "、他_礼動物 士，就化學反應在本發明之化合物製備方面最廣義的應用而 二引㈣參考文獻只是—般性地揭示其 =有時’上述化學反應對本文所揭示化：= 出現這種情況的化合物將為本 領域j it 在所有這類情況下’或者可以通過本 s无、、’ ’人員周知的常規性修改措施例如保護干擾基團、 =改用替代的常規反應劑、通過例行的修改反應條件等等而 成功地實現這些反應；或者將本文揭示的其他反應或其他常規 201141475 應化合物的製備。在所有的製備方法 中所有初始原枓均疋已知的或可從已知在 用本發明之化合物和/或組成物治療腎小紐腎1製串備者時 所私用的療法是根據各觀素而選擇的，包括年齡、^ 別、飲食以及患者的病情、感染的嚴 二、性 方面的考量如所用具體仆A铷沾斗从 、，口梁途徑、樂理學 性，以及是否使用某種給藥系吮等因辛功：、樂代動力學和毒 的給藥通常應持續一段時期直至被接受:組合 根除。接受本文所揭示的藥物結合治療的$ = ^^制或 ?，功能而得到定期監護，以確定治“有=二 迫些方法所獲數據的連續分析，使得 安 出修改，從而使藥物誕”每種二期間治療方案做 U一™且°中母種組分的給藥量達到最優量，還 1助於確定治療的持續㈣。因此，在治療過財可合理地修 2療方案和藥量計畫，使得藥物組合中每種化合物的給藥量 *”、、=低卻又⑥展現出令人滿意的效果，並可根據成功治癒腎病 所必需的時間來決定藥物組合中這些化合物的用藥期需持續多 久。 式I化合物是人類β_類胰蛋白酶抑制劑和小鼠MCPT_6(人 類β-類胰蛋白酶的小鼠直系同源物）的選擇性和可逆性抑制 劑’重組酶的Ki分別為38和920 ηΜ。 式I化合物在鼠科TNBS引起的潰瘍性結腸炎中的作用。 已知透過結腸蛋白的半抗原化，TNBS (三硝基苯磺酸）能 引起某些種系小鼠和大鼠的結腸炎，從而產生免疫反應。此模 型與人類發炎性腸道疾病（IBD)(尤其是克羅恩氏病）在許多 42 201141475 特徵上都相似，包括組織學和免疫學特徵。 試驗方案： 在某些實驗中，於試驗開始7天前用l°/〇TNBS經表皮給藥使雄 性balW小鼠預敏化。在第0曰，用TBNS ( 2.5 mg/100 mcl)的 35%酒精溶液或i〇〇mg/kgTNBS的50%酒精溶液經直腸給藥， 並於4日後測量與結腸炎相關的參數。將式I化合物的鹽酸鹽或 富馬酸鹽溶於1%羧曱基纖維素鈉-吐溫經口給藥。給予1〇〇 mg/kg柳氮確。比咬(sulfazalazine)。兩種化合物均每曰給藥一次。 目視評分： 0 無損傷 1 充血但無潰癌 2 充血且腸壁增厚但無潰瘍 3 一處潰瘍但無腸壁增厚 4 兩處或多處潰瘍/發炎 5 〇.5 cm發炎及重大損傷 6-1〇 1(^或以上重大損傷（〇5。111=1分） 0/1 腹瀉+/- 0/1/2無擴張/部分擴張/整個長度均擴張 結果· 當劑讀圍為3-30mg/kg時’式^匕合物使目視損傷減少 約20-50%。此化合物還在實驗性結腸炎的多方面顯示了保護作 43 201141475 用，與柳氮磺°比啶陽性對照相當。 其結果如表I所示。 相對於單獨使用TNBS的保護作用。/〇 結構 式I 柳氮磺°比啶 結構 式I 柳氮磺°比啶 結構式I TNBS 3 mpk lOmpk 體重 d4 (%Δ719 -%AxNBSy(% Δ △TNBS) 20% 46% 27% 10% 結腸重量/長度 (TNBS-719)/(TNBS- 對照） 41% 29% 23% 23% -10 16% MPO 13% 44% 19% 21% 0 0 脾臟重量 目視評分 51% 51% 30% 14% 25% 27% 擴張 55% 33% 33% 8% 25% 38% 潰瘍 50% 53% 21% 11% 23% 25% 腹瀉 50% 50% 57% 43% 50% 50% 組織TNFa 50% 50%

表I 上述數據建議使用式I化合物（以及其他類胰蛋白酶抑制 劑）來治療IBD(克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎）。 目前的IBD治療以5-ASA (柳氮續°比啶）作為一線治療， 以類固醇控制紅腫。已知5-ASA最多只能顯示中度功效，類固 44 201141475 醇的使用則受多種毒性的限制。抗-TNFct用於對口服治療無反 應的患者。手術用於突發性或頑固性病例。式I化合物的潛在優 勢包括其療效比5-ASA好，比類固醇安全，以及相對於抗-TNFa 治療可口服給藥。 本發明也可以其他特定形式實施而不背離其精神或基本屬 性。 【圖式簡單說明】 ；'4： 【主要元件符號說明】 無 45

Claims (1)

1. 201141475 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物之用途：

   式I ，其對應的N·氧化物、前體藥物、 合物，其用於製造供治療發炎性腸疾病的藥物了接又的鹽或溶劑 私-種治療發炎性腸疾病的醫藥組成物，其包含 、或其對應的N_氧化物、前體藥物、筚風上 ^ ° 與-種藥學上可接受的賦形劑= 物“上可接受的鹽’並 3.—種式I化合物之用途：

   式I -、用於製造供治療患有或易患一症狀的人類或非人類動物 患 46 201141475 者，該症狀藉由投與醫藥上有效量之該化合物而改善，其中 該症狀選自克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。 47 201141475 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 2