KR20020069513A - 4-아미노피콜리네이트 및 제초제로서의 이의 용도 - Google Patents

4-아미노피콜리네이트 및 제초제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 넓은 잡초 방제 스펙트럼을 나타내는 강력한 제초제인, 3, 5 및 6위치에 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 갖는 화학식 I의 4-아미노피콜린산과, 이의 아민 및 산 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 H, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
Y는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로이고,
W는 -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4또는 -NHN=CR3R4이다.

Description

4-아미노피콜리네이트 및 제초제로서의 이의 용도{4-Aminopicolinates and their use as herbicides}
본 발명은 신규한 특정 4-아미노피콜리네이트 및 이의 유도체 및 제초제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
다수의 피콜린산 및 이들의 살충 특성이 당해 기술분야에 공개되었다. 예를 들면, 미국 특허 제3,285,925호에는 4-아미노-3,5,6-트리클로로피콜린산 유도체 및 식물 성장 조절제 및 제초제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제3,325,272호에는 4-아미노-3,5-디클로로-피콜린산 유도체 및 식물 성장 방제를 위한 이의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제3,317,549호에는 3,6-디클로로피콜린산 유도체 및 식물 성장 방제제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제3,334,108호에는 염소화 디티오피콜린산 유도체 및 구충제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제3,234,229호에는 4-아미노-폴리클로로-2-트리클로로메틸피리딘 및 제초제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 문헌[Applied and Environmental Microbiology, Vol. 59, No.7, July 1993, pp. 2251-2256]에는, 4-아미노-3,6-디클로로피콜린산이 시판되고 있는 제초제 피클로람인 4-아미노-3,5,6-트리클로로피콜린산의 혐기성 분해 생성물로 확인되어 있다.
피클로람은 특정 용도로서 목본성 식물 및 활엽 잡초의 방제를 위해 권장되지만, 이의 특성이 이상적이지는 않다. 이에 따라, 보다 효능적이거나, 보다 선택적이거나, 제초 활성 범위가 넓고/거나 개선된 독성적 또는 환경적 특성을 갖는 관련 화합물의 개발이 절실하다.
3-, 5- 및 6-위치에 선택된 치환체를 갖는 특정한 4-아미노-피콜린산 및 이들의 유도체는 잡초 방제 범위가 넓고 작물 선택성이 탁월한 강력한 제초제인 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 추가로 우수한 독성적 또는 환경적 프로파일을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 농학적으로 허용되는 카복실산 유도체를 포함한다.
위의 화학식 I에서,
X는 H, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
Y는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로이고,
W는 -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4또는 -NHN=CR3R4[여기서 R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, C1-C6아실, C1-C6카보알콕시, C1-C6알킬카바밀, C1-C6알킬설포닐, C1-C6트리알킬실릴 또는 C1-C6디알킬 포스포닐이거나 R1과 R2는 N과 함께 O, S 또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성하고, R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R3과 R4는 =C와 함께 5원 또는 6원 포화 환을 형성한다]이되,
X가 수소 또는 염소인 경우, Y와 Z는 둘 다 염소가 아니다.
X가 H 또는 F이고, Y가 F, Cl, Br 또는 아릴옥시이고, Z가 Cl이고, R1및 R2가 H인 화합물이 독립적으로 바람직하다.
본 발명은 제초 유효량의 화학식 I의 4-아미노-피콜리네이트 또는 농학적으로 허용되는 카복실산 유도체를 농학적으로 허용되는 보조제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제초제 조성물을 포함한다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 H, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
Y는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로이고,
W는 -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4또는 -NHN=CR3R4[여기서 R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, C1-C6아실, C1-C6카보알콕시, C1-C6알킬카바밀, C1-C6알킬설포닐, C1-C6트리알킬실릴 또는 C1-C6디알킬 포스포닐이거나, R1과 R2는 N과 함께 O, S 또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성하고, R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R3과 R4는 =C와 함께 5원 또는 6원 포화 환을 형성한다]이되,
X가 염소인 경우, Y와 Z는 둘 다 염소가 아니다.
본 발명은 또한 제초량의 본 발명의 화합물을 식생 또는 식생이 위치한 장소에 뿐만 아니라 식생의 출현 전의 토양에 살포하여 불필요한 식생을 사멸시키거나 방제하는 데 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물을 초본 작물 중의 목본성 식물 및 활엽 잡초를 사멸시키거나 방제하는데 사용하는 것이 바람직한 용도이고 본 발명의 화합물을 불필요한 식생에 출현 후 적용하는 것이 바람직한 적용방법이다.
본 발명의 제초제 화합물은 4-아미노피콜린산의 유도체이다:
이러한 화합물은 3위치에 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로 치환체(바람직하게는 할로겐, 가장 바람직하게는 염소)가 존재하고, 5위치에 수소, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 치환체(바람직하게는 불소)가 존재하고, 6위치에 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸 치환체(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 아릴옥시)가 존재함을 특징으로 한다. 6위치에서 바람직한 아릴옥시 그룹은 3-치환된 페녹시 그룹이고, 가장 바람직하게는 3-위치에서 할로겐 또는 C1-C4알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹이다.
4위치의 아미노 그룹은 치환되지 않거나 한 개 이상의 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6알콕시 또는 아미노 치환체로 치환될 수 있다. 아미노 그룹은 아미드, 카바메이트, 우레아, 설폰아미드, 실릴아민, 포스포르아미데이트, 이민 또는 하이드라존으로서 추가로 유도될 수 있다. 이러한 유도체는 아민으로 분해될 수 있다. 치환되지 않은 아미노 그룹 또는 한 개 이상의 알킬 치환체로 치환된 아미노 그룹이 바람직하다.
화학식 I의 카복실산은 불필요한 식생을 실질적으로 사멸시키거나 방제하는 화합물인 것으로 여겨져 통상적으로 바람직하다. 피콜린산의 산 또는 아민 그룹이 유도되어 식물 또는 환경내에서 산 그룹으로 변환될 수 있는 관련 치환체를 형성하는 당해 화합물의 동족체는 본질적으로 동일한 제초 효과를 갖고 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, "농학적으로 허용되는 유도체"는, 2위치의 카복실산 관능기를 기술하는 데 사용되는 경우, (a) 활성 성분, 즉 4-아미노피콜린산의 제초 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않고 (b) pH에 따라 해리되거나 해리되지 않은 형태로 존재하는 화학식 I의 피콜린산으로 식물 또는 토양에서 가수분해되거나 가수분해될 수 있는 임의의 염으로서, 에스테르, 아실하이드라지드, 이미데이트, 티올이미데이트, 아미딘, 아미드, 오르토에스테르, 아실시아나이드, 아실 할라이드, 티오에스테르, 티오노에스테르, 디티올에스테르, 니트릴 또는 기타 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있는 다른 산 유도체로서 정의된다. 마찬가지로, "농학적으로 허용되는 유도체"는 4위치의 아민 관능기를 기술하는 데 사용되는 경우, (a) 활성 성분, 즉 4-아미노피콜린산의 제초 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않고, (b) 화학식 I의 유리 아민으로 식물 또는 토양에서 가수분해되거나 가수분해될 수 있는 임의의 염으로서, 실릴아민, 포스포릴아민, 포스핀이민, 포스포르아이데이트, 설폰아미드, 설핀이민, 설폭스이민, 아미날, 헤미아미날, 아미드, 티오아미드, 카바메이트, 티오카바메이트, 아미딘, 우레아, 이민, 니트로, 니트로소, 아지드 또는 기타 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 질소 함유 유도체로서 정의된다. 화학식 I의 모 피리딘으로 또한 분해될 수 있는 N-옥사이드가 또한 본 발명의 영역에 속한다.
적합한 염으로는 알칼리 또는 알칼리 토금속으로부터 유도된 것 및 암모니아 및 아민으로부터 유도된 것이 포함된다. 바람직한 양이온으로는 화학식 R5R6R7NH+의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 암모늄 양이온(여기서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소이거나 각각 한 개 이상의 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-C12알킬, C3-C12알케닐 또는 C3-C12알키닐이며, 단 R5, R6및 R7은 입체적으로 상용성이다. 추가로, R5, R6및 R7중 임의의 두 개는 함께 탄소수가 1 내지 12이고 산소 또는 황 원자를 두 개 이하로 함유한 지방족 이관능성 잔기를 나타낼 수 있다)이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 금속 수산화물(예: 수산화나트륨) 또는 아민(예: 암모니아, 트리메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸-티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 모르폴린, 사이클로도데실아민 또는 벤질아민)으로 처리하여 제조할 수 있다. 아민 염은 종종 수용성이고 바람직한 수계 제초제 조성물의 제조에 도움이 되기 때문에, 화학식 I의 화합물의 바람직한 형태이다.
적합한 에스테르로는 C1-C12알킬, C3-C12알케닐 또는 C3-C12알키닐 알콜, 예를 들면, 메탄올, 이소-프로판올, 부탄올, 2-에틸헥산올, 부톡시에탄올, 메톡시프로판올, 알릴 알콜, 프로파르길 알콜 또는 사이클로헥산올이 포함된다. 에스테르는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 카보닐 디이미드(CDI) 등의 펩티드 커플링에 사용된 것과 같은 적합한 활성화제를 어떠한 수라도 사용하여 피콜린산을 알콜과 커플링시키거나, 화학식 I의 피콜린산의 상응하는 산 클로라이드를 적합한 알콜과 반응시키거나, 화학식 I의 상응하는 피콜린산을 산 촉매의 존재하에서 적합한 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 아미드로는 암모니아로부터 유도된 것 또는 C1-C12알킬, C3-C12알케닐 또는 C3-C12알키닐 일치환 또는 이치환된 아민 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디메틸아민, 디에탄올아민, 2-메틸티오프로필아민, 비스알릴아민, 2-부톡시에틸아민, 사이클로도데실아민, 벤질아민 또는 추가의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 사이클릭 또는 방향족 아민, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 테트라졸 또는 모르폴린으로부터 유도된 것이 포함된다. 아미드는 화학식 I의 상응하는 피콜린산 클로라이드, 혼합 무수물 또는 카복실산 에스테르를 암모니아 또는 적합한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 뿐만 아니라 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬설포닐"과 같은 유도체 용어는 이들의 범위내에 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 잔기를 포함한다. 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 각각은 치환되지 않거나 이들로 한정되는 것은 아니지만 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, C1-C6아실, 포르밀, 시아노, 아릴옥시 또는 아릴로부터 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 단 치환체들은 입체적으로 상용성이고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙에 따른다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 한 개 이상의 불포화 결합을 포함하도록 한다.
용어 "아릴" 뿐만 아니라 "아릴옥시"와 같은 유도체 용어는 페닐 또는 나프틸 그룹을 말한다. 용어 "헤테로아릴" 뿐만 아니라 "헤테로아릴옥시"와 같은 유도체 용어는 한 개 이상의 헤테로원자, 즉, N, O 또는 S를 함유한 5원 또는 6원 방향족 환을 말하며, 이들 헤테로방향족 환은 다른 방향족 계에 융합될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아릴옥시, 포르밀, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로겐화 C1-C6알킬, 할로겐화 C1-C6알콕시, C1-C6아실, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 아릴, C1-C6OC(O)알킬, C1-C6NHC(O)알킬, C(O)OH, C1-C6C(O)O알킬, C(O)NH2, C1-C6C(O)NH알킬 또는 C1-C6C(O)N(알킬)2로부터 선택된 한 개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 단 치환체들은 입체적으로 상용성이고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙을 만족시킨다.
달리 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 익히 공지된 화학 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 필요한 출발 물질은 시판되거나 표준 공정을 이용하여 용이하게 합성된다.
일반적으로, 피콜리네이트 N-옥사이드의 환원을 이용하여 상응하는 피콜리네이트를 제조할 수 있다. 5-할로겐화 피콜리네이트의 전기분해 탈할로겐화를 사용하여 5-H(치환되지 않음) 피콜리네이트를 제조할 수 있으며, 2위치에서 니트릴, 아미드, 에스테르 및 기타 가수분해성 관능기에 의해 치환된 피리딘의 가수분해를 이용하여 목적하는 피콜리네이트를 제조할 수 있다.
4-N-아미드, 카바메이트, 우레아, 설폰아미드, 실릴아민 및 포스포르아미데이트 아미노 유도체는 유리 아미노 화합물을 예를 들면 적합한 산 할라이드, 클로로포르메이트, 카바밀 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 실릴 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이민 또는 하이드라존은 유리 아민 또는 하이드라진을 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
6-브로모 동족체는 다수의 주요 중간체, 예를 들면 상응하는 6-브로모-4-아지도, 6-브로모-4-니트로 및 6-브로모-4-니트로 피리딘 N-옥사이드 동족체를 환원시켜 제조할 수 있다. 차례로, 이들 중간체는 6-브로모-4-할로 동족체를 NaN3으로 친핵성 치환시키거나 상응하는 6-브로모피리딘-N-옥사이드를 친전자성 니트로화하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로, 이러한 동족체는 상응하는 4,6-디브로모 동족체를 직접 아민화하여 제조할 수 있다.
6-플루오로 동족체는 상응하는 4,6-디플루오로 동족체를 직접 아민화하여 제조할 수 있다.
3- 및 5-알콕시 및 아릴옥시 동족체는 상응하는 4-아지도 유도체를 환원시켜 제조할 수 있으며, 이는 차례로 상응하는 4-브로모피리딘을 NaN3으로 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다. 필요한 3- 및 5-알콕시-4-브로모피리딘은 문헌에 공지된 공정에 따라 제조할 수 있다.
6-알콕시, 알킬티오, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 동족체는 적합한 6-할로피리딘에서 알콕사이드, 티오알콕사이드, 아릴옥사이드 또는 헤테로아릴옥사이드로 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다.
3- 및 5-알킬티오 동족체는 저온에서 적합한 클로로피리딘을 리튬화하고 순차적으로 알킬 디설파이드 및 이산화탄소로 처리하여 제조할 수 있다. 생성된 피콜린산을 수산화암모늄과 반응시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
6-시아노 동족체는 적합한 4-할로-6-시아노피콜리네이트를 아민화하여 제조할 수 있다. 4-할로-6-시아노피콜리네이트는 적합한 피리딘 N-옥사이드에 트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN)을 작용시켜 제조할 수 있으며, 이는 상응하는 피리딘을 과산화수소를 매개로 하여 산화시켜 제조할 수 있다.
3- 및 5-시아노 동족체는 고온에서 적합한 플루오로피리딘에 KCN을 작용시켜 제조할 수 있다. 3- 및 5-플루오로, 브로모, 요오도 및 니트로 동족체는 치환되지 않은 전구체를 양성 할로겐 또는 니트로 공급원, 예를 들면 불소 기체, 브롬, 요오드 및 발연 질산과 친전자성 반응시켜 제조할 수 있다.
6-트리플루오로메틸 동족체는 용이하게 입수할 수 있는 메틸 트리플루오로메틸피콜리네이트를 아민화한 후 (4-위치의 산화성 할로겐화에 이어 암모니아 또는 아민 균등물로 치환) 3- 및 5-위치를 염소화하여 제조할 수 있다.
3- 및 5-트리플루오로메틸 동족체는 공지된 화합물인 2-플루오로-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 및 2,5-디클로로-3-트리플루오로메틸피리딘을 출발물질로 하여 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 기술에 따라 제조할 수 있다.
치환된 4-아미노 동족체는 상응하는 4-할로피리딘-2-카복실레이트 또는 어떠한 치환가능한 4-치환체와도 치환된 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
이들 공정 중 어느 것으로라도 수득한 화학식 I의 화합물은 통상적인 수단에 의해 회수할 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물을 염산과 같은 수성 산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 추출한다. 유기 용매 및 기타 휘발성 물질을 증류 또는 증발에 의해 제거하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이를 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 공정에 의해 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유용한 출현전 및 출현후 제초제인 것으로 밝혀졌다. 이들은 한 지역의 넓은 식생 범위를 방제하기 위해 비선택적인(보다 고도의) 적용 비율로 사용하거나 불필요한 식생의 선택적인 방제를 위해 보다 낮은 적용 비율로 사용할 수 있다. 적용 면적은 목초지 및 방목장, 노변 및 도로, 및 농작물(예: 옥수수, 벼 및 곡물) 재배지를 포함한다. 화합물은 보통 출현후 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물은 보통 넓은 범위의 활엽 잡초를 방제하는데 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 독 종(Dock spp; Rumex spp), 캐나다 엉겅퀴(Cirsiumarvense), 명아주 종(Amaranthus spp.), 차풀 종(Cassia spp.), 등대풀 종(Euphorbia spp.), 두드러기쑥 종(Ambrosia spp.), 시다 종(Sida spp.), 야생 메꽃무리(Convolvulus arvensis) 및 수레국화 종(Centaurea spp.)이 포함된다. 초본 지역에 불필요한 식생을 방제하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 특히 지시된다. 화학식 I에 포함되는 각각의 4-아미노피콜리네이트 화합물은 본 발명의 영역에 속하는 한편, 수득한 제초 활성의 정도, 농작물 선택성 및 잡초 방제 범위는 존재하는 치환체에 따라 변화한다. 어떠한 특정 제초제 용도에 적합한 화합물도 본원에 제시된 정보 및 통상의 시험을 사용하여 확인할 수 있다.
본원에 사용된 용어 제초제는 식물의 성장을 사멸시키거나, 방제하거나, 역으로 변형시키는 활성 성분을 의미한다. 제초적 유효량 또는 식생 제어량은 역으로 변형시키는 효과를 일으키고 자연 발생으로부터의 일탈, 사멸, 조절, 건조, 지연 등을 포함하는 활성 성분의 양이다. 용어 식물 및 식생은 발아 종자, 출현 묘목 및 정착 식생을 포함한다.
제초 활성은 본 발명의 화합물이 임의의 성장 단계에서 또는 파종 또는 출현 전에 식물 또는 식물이 위치한 장소에 직접 적용되는 경우에 당해 화합물에 의해 나타난다. 관찰된 효과는 방제되는 식물 종, 식물의 성장 단계, 희석 및 분무 액적 크기의 적용 파라미터, 고체 성분의 입자 크기, 사용시 환경 조건, 사용된 특정 화합물, 사용된 특정 보조제 및 담체, 토양 유형 등 뿐만 아니라 적용된 약품의 양에 따라 다르다. 이들 및 기타 인자가 비선택적으로 또는 선택적으로 제초 작용을 촉진하는 것으로 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 조절될 수 있다. 일반적으로,잡초의 최대 방제를 위해 비교적 미성숙한 불필요한 식생의 출현 후에 화학식 I의 화합물을 적용하는 것이 바람직하다.
일반적으로 출현후 작업에서 1 내지 500g/Ha의 적용 비율이 사용되고, 출현전에 적용하는 경우는 일반적으로 10 내지 1000g/Ha의 비율로 사용된다. 보다 높은 비율은 아주 다양한 불필요한 식생의 비선택적 제어를 제공한다. 보다 낮은 비율은 전형적으로 선택적 제어를 제공하며 농작물이 위치한 장소에 사용될 수 있다.
본 발명의 제초제 화합물은 흔히 좀더 다양한 불필요한 식생을 방제하기 위해 1종 이상의 다른 제초제와 병용하여 적용하는 것이 최상이다. 다른 제초제와 병용하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 배합하거나, 탱크에서 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 혼합하거나, 순차적으로 다른 제초제 또는 제초제들과 함께 적용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 제초제중 일부로는 설폰아미드(예: 메토술람, 플루메트술람, 클로란술람-메틸, 디클로술람 및 플로라술람), 설포닐우레아(예: 클로리무론, 니코설퍼론 및 메트설퍼론), 이미다졸리논(예: 이마자퀸, 이마자픽, 이마제타피르 및 이마자목스), 페녹시알칸산(예: 2,4-D 및 MCPA), 피리디닐옥시아세트산(예: 트리클로피르 및 플루록시피르), 카복실산(예: 클로피랄리드 및 디캄바), 디니트로아닐린(예: 트리플루랄린 및 펜디메탈린), 클로로아세트아닐리드(예: 알라클로르, 아세토클로르 및 메톨라클로르) 및 아시플루오르펜, 벤타존, 클로마존, 푸미클로락, 플루오메투론, 포메사펜, 락토펜, 리누론, 이소프로투론 및 메트리부진을 포함한 기타 통상적인 제초제가 포함된다. 특히 바람직한 배합물은 일부 잡초 종에 대해 실질적으로상승 효과를 나타낼 수 있는 플로라술람, 2,4-D 및 플루록시피르와 배합한 것이다. 또한, 상승 반응은 본 발명의 화합물을 디플루펜조피르 및 클로르플루레놀과 같은 옥신 운반 방제제와 혼합할 때 수득할 수 있다. 본 발명의 제초제 화합물은 또한 글리포세이트-내성 또는 글루포시네이트-내성 작물에 대해 글리포세이트 및 글루포시네이트와 병용하여 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 처리되는 농작물에 대해 선택적이고 사용된 적용 비율로 당해 화합물에 의해 방제되는 잡초범위를 보충하는 제초제와 배합하여 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 일반적으로 본 발명의 화합물과 다른 보충 제초제를 혼합 제제로서 또는 탱크에서 혼합하여 동시에 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 선택성을 증가시키기 위해 클로퀸토세트, 푸릴라졸, 디클로르미드, 베녹사코르, 메펜피르-에틸, 펜클로라졸-에틸, 플루라졸 및 플룩소페님과 같은 공지된 제초제 안전화제와 배합하여 사용할 수 있다. 이는 추가로 유전자 조작 또는 돌연변이 및 도태에 의해 이들 또는 다른 제초제에 대해 내성이거나 내성이된 많은 농작물에서 불필요한 식생을 방제하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 감성 식물에서 아세토락테이트 신타제 방제제인 화합물에 대해 내성이거나 내성이 된 옥수수, 밀, 벼, 대두, 사탕무, 목화, 캐놀라 및 기타 작물이 처리될 수 있다. 많은 글리포세이트 및 글루포시네이트 내성 작물은 단독으로 또는 이들 제초제와 배합하여 처리될 수 있다. 일부 작물(예: 목화)은 2,4-디클로로페녹시아세트산과 같은 옥신 제초제에 대해 내성이 되었다. 이들 제초제를 사용하여 이러한 내성 작물 또는 기타 옥신 내성 작물을 처리할 수 있다.
화학식 I의 4-아미노 피콜리네이트 화합물은 제초제로서 직접 사용할 수도 있지만, 제조적으로 유효한 양의 화합물을 한 종 이상의 농학적으로 허용되는 보조제 또는 담체와 함께 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 보조제 또는 담체는 특히 작물의 존재하에 선택적인 잡초 방제를 위해 조성물을 적용하는데 사용되는 농도로, 유용한 작물에 대해서 식물독성을 나타내지 않아야 하거나 화학식 I의 화합물 또는 다른 조성물 성분과 화학적으로 반응하지 않아야 한다. 이러한 혼합물은 잡초 또는 잡초가 위치한 장소에 직접 적용될 수 있도록 하거나 보통 적용하기 전에 추가의 담체 및 보조제로 희석시킨 농축물 또는 배합물일 수 있다. 이는 분제, 입제, 수분산성 입제와 같은 고형이거나 현탁성 농축액, 용제, 에멀젼 또는 현탁제와 같은 액상일 수 있다.
본 발명의 제초 혼합물을 제조하는데 유용한 적합한 농업용 보조제 및 담체는 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
사용될 수 있는 액상 담체로는 물, 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 작물 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 등이 포함된다. 물은 일반적으로 농축물의 희석을 위해 선택되는 담체이다.
적합한 고체 담체로는 탈크, 파이로필라이트 점토, 실리카, 아타펄거스 점토, 카올린 점토, 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earth), 석회,탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 백토, 목화씨 껍질, 밀가루, 대두 가루, 속돌, 목재 가루, 호두 껍질 가루, 리그닌 등이 포함된다.
보통 하나 이상의 계면활성제를 본 발명의 조성물에 혼입시키는 것이 바람직하다. 이러한 계면활성제는 유리하게는 고체 및 액체 조성물 모두에 사용되며, 특히 적용하기 이전에 담체로 희석하도록 계획된 조성물에 사용된다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있으며 유화제, 습윤제, 현탁제 또는 다른 목적으로 사용할 수 있다. 통상적인 계면활성제로는 알킬 설페이트(예: 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트), 알킬아릴설포네이트 염(예: 칼슘 도데실벤젠설포네이트), 알킬페놀-알킬렌 옥사이드 부가 생성물(예: 노닐페놀-C18에톡실레이트), 알콜-알킬렌 옥사이드 부가 생성물(예: 트리데실 알콜-C16에톡실레이트), 비누(예: 나트륨 스테아레이트), 알킬나프탈렌설포네이트 염(예: 나트륨 디부틸나프탈렌설포네이트), 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르(예: 나트륨 디(2-에틸헥실)설포석시네이트), 소르비톨 에스테르(예: 소르비톨 올레에이트), 4급 아민(예: 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드), 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(예: 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 및 모노 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염이 포함된다.
농업용 조성물에 흔히 사용되는 다른 보조제로는 상용화제, 소포제, 봉쇄제, 중화제 및 완충제, 부식방지제, 염료, 방향제, 스프레딩제, 침투보조제, 점착제, 분산제, 증점제, 동결점 방제제, 항균제 등이 포함된다. 조성물은 또한 다른 상용성 성분, 예를 들면 다른 제초제, 식물 성장 조절제, 항진균제, 살충제 등을 함유할 수 있으며 액체 비료 또는 고체, 입상 비료 담체(예: 질산암모늄, 요소 등)와 함께 배합할 수 있다.
본 발명의 제초제 조성물에서 활성 성분의 농도는 일반적으로 0.001 내지 98 중량%이다. 0.01 내지 90중량%의 농도가 종종 사용된다. 농축물로서 사용되도록 계획된 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 5 내지 98중량%, 바람직하게는 10 내지 90중량%의 농도로 존재한다. 이러한 조성물은 통상적으로 적용하기 전에 물과 같은 담체로 희석시킨다. 잡초 또는 잡초가 위치한 장소에 통상적으로 적용되는 희석된 조성물은 활성 성분을 0.0001 내지 1중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.05중량%를 함유한다.
본 발명의 조성물은 통상적인 지상 또는 공중 살포기, 분무기 및 과립 어플라케이터를 사용하거나, 관개수에 첨가하거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 통상의 수단에 의해 잡초 또는 납초가 위치한 장소에 적용할 수 있다.
다음 실시예를 제시하여 본 발명의 다양한 측면을 설명한다. 그러나, 이들 실시예가 청구범위를 한정하는 것으로 해석해서는 안될 것이다.
1.4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 1)의 제조
3ℓ 비커에 2000그램(g)의 뜨거운 물, 115.1g의 50중량% NaOH 및 200g의 습윤 4-아미노-3,5,6-트리클로로피리딘-2-카복실산(79.4%)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반시키고, 여과지를 통해 여과하며 5ℓ공급/순환 탱크로 옮겼다. 이 용액의 중량은 2315g이었고 6.8%의 4-아미노-3,5,6-트리클로로피리딘-2-카복실산을 함유하였다. 이 공급액을 하스텔로이 C음극과 확장된 은 에쉬 스크린 양극을 갖는 비분할된 전기화학 전지를 통해 약 90.46L/분의 속도 및 30℃로 재순환시켰다. +0.7 볼트(v)에서 보통의 양극화 후, 전지의 극성을 반대로 하고 전기분해를 시작하였다. 양극 전위를 Ag/AgCl(3.0MCl-) 기준 전극에 대하여 -1.1 내지 -1.4 v로 조절하였다. 공급액을 순환하면서, 50% NaOH의 용액을 순환탱크내로 서서히 펌핑하여 NaOH 농도를 1.5 내지 2.0% 과량으로 유지하였다. 약 15시간 후, 전기분해를 종결하고 전지 유출물을 여과지를 통해 여과하였다. 용액을 진한 HCl로 중화시키고 약 750g의 조 농축물로 농축시켰다. 농축물을 교반하면서 85℃로 가온하고 30분에 걸쳐 진한 HCl로 pH를 1미만으로 조절하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 3×200밀리리터(㎖) 분량의 물로 세척하고 진공하에서 80℃로 건조시켰다. 건조된 생성물 118.1g은 90.6% 목적 생성물로 검정되었으며, 기체 크로마토그래피(GC) 결과 약 4%의 4-아미노-3,5,6-트리클로로피리딘-2-카복실산이 불순물로 남아있던 것으로 나타났다. 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산의 정제된 샘플은 융점이 185 내지 187℃(분해)였다.1H NMR (DMSO-d6): δ 13.9 (br, 1H), 7.0 (br m, 2H), 6.8 (s, 1H);13C NMR {1H} (DMSO-d6): δ 165.4 (1C), 153.4 (1C), 149.5 (1C), 147.7 (1C), 111.0 (1C), 108.1 (1C).
2.2-에틸헥실 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 2)의 제조
2-에틸헥산올(10㎖)과 황산(1㎖)의 용액에 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(0.0097mol, 2.0g)을 첨가하였다. 반응액을 밤새 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물(75㎖)에 부은 다음 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 유기 상을 중탄산나트륨(75㎖)으로 세척하고 건조시키며(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정하고 여과하여 2-에틸헥실 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(0.0074mol, 2.36g)을 결정성 고체(융점 55℃)로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 0.9 (7H, m), 1.3 (7H, m), 1.7 (1H, m), 4.3 (2H, d), 5.1 (2H, bs), 6.7 (1H, s).
4-아미노-3,5,6-트리클로로-피리딘-2-카복실산의 하기 에스테르를 실시예 2의 공정에 따라 제조하였다:
메틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 3)(융점 134 내지 135℃);
메틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 4)(융점 98 내지 99℃);
n-프로필 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 5)(융점 94 내지 95℃);
i-프로필 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 6)(융점 114내지 115℃);
n-부틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 7)(융점 78 내지 79℃);
n-펜틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 8)(융점 71 내지 73℃);
n-헥실 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 9)(융점 65 내지 66℃); 및
일수화물로서 부톡시에틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 10)(융점 64 내지 67℃).
3.4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복스아미드(화합물 11)의 제조
기계식 교반기가 장착된 250㎖ 3구 환저 플라스크에 0℃의 메틸 750(10.0g, 45mmol) 및 28% 수성 NH4OH(35㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 격렬하게 교반하면서 25℃로 서서히 가온시켰다. 현탁액을 흡인 여과하고 여과 케이크를 필터상에서 냉수(2×100㎖)로 세척하였다. 필터에서 대기 건조시킨 후 분석상 순수한 백색의 고체 생성물을 수거하여 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복스아미드 11(8.58g, 92% 수율)(융점 240 내지 241℃)을 수득하였다.
4.메틸 N-아세틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 12) 및N,N-디아세틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(화합물 13)의 제조
아세트산 무수물(75㎖)와 메틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(0.00904mol, 2.0g)의 용액을 교반하고 밤새 환류 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 농축한 다음, 에틸 아세테이트(100㎖)에 넣고 물(100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨(100㎖)으로 세척하고 건조시킨 다음(Na2SO4) 농축시켰다. 용액을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 가장 앞쪽의 스폿을 분리하고 디아실화된 4-아미드 화합물 13으로 확인된 황색 오일(0.0023mol, 0.700g)을 수득하였다.1H NMR 2.2 (6H, s), 3.9(3H, s), 7.3(1H, s). 두 번째 스폿을 분리하고 모노아실화된 4-아미드 화합물 12(0.0035mol, 0.920g)(융점 102 내지 103℃)을 수득하였다.
5.4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실산(화합물 14)의 제조
A.메틸 6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드
트리플루오로아세트산(75㎖)과 트리플루오로아세트산 무수물(40㎖) 중의 메틸 6-브로모-3-클로로-피리딘-2-카복실레이트(0.13mol, 32.1g)의 용액에 50% 과산화수소(0.17mol, 13g)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응액을 환류로 발열시켰다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 얼음과 10% 중아황산나트륨(150㎖)의 혼합물에 부었다. 생성된 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다(0.08mol,21.4g).1H NMR (CDCl3): δ 4.1 (3H, s), 7.3 (1H, d), 7.7 (1H, d).
B.메틸 6-브로모-3-클로로-4-니트로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드
발연 질산(10㎖)과 발연 황산(10㎖)의 용액에 메틸 6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드를 첨가하고 반응액을 오일 욕에서 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출한 다음 합한 추출물을 염수로 재차 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후(Na2SO4) 농축시켰다. 어두운색 오일을 실리카상에서 4:1 EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 메틸 6-브로모-3-클로로-4-니트로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드(0.007mol, 2.2g)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 4.1 (3H, s), 8.4 (1H, s).
C.메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 사염화티탄(0.015mol, 2.8g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.0175mol, 0.7g)을 첨가하였다. 어두운 색 슬러리를 15분 동안 교반시킨 후 THF(25㎖) 중의 메틸 6-브로모-3-클로로-4-니트로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드(0.007mol, 2.3g)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시킨 후 1:1 물/NH4OH에 붓고 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2×75㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 적색 고체를 실리카상에서 4:1 EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 메틸4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트(0.003mol, 0.8g)(융점 194 내지 195℃)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (3H, s), 5.3 (2H, bs), 6.9 (1H, s).
D.4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실산(화합물 14)
메탄올 10㎖ 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트(200㎎, 0.8mmol)에 과량의 2N NaOH(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 물과 디에틸 에테르에 용해시켰다. 상을 분리한 후 수성 층을 1N HCl로 pH=2로 산성화하였다. 수성층을 증발 건조시키고 잔사를 50㎖의 메탄올에 용해시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고 잔사를 석유 에테르중의 5% 디에틸 에테르로 분쇄시켜 70㎎의 4-아미노-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실산(융점 182 내지 183℃)을 수득하였다.
6.메틸 4-아미노-3-클로로-6-플루오로피리딘-2-카복실레이트(화합물 15)
A.메틸 3-클로로-4,6-디플루오로피리딘-2-카복실레이트
DMSO(10㎖) 중의 메틸 3,4,6-트리클로로피리딘-2-카복실레이트(0.010mol, 2.4g)의 용액에 불화세슘(0.038mol, 3.8g)을 첨가하고 현탁액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl에 용해시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 유기 층을 (트리메틸실릴)디아조메탄(TMSCHN2)으로 처리하여 어떠한 가수분해된 에스테르라도 재에스테르화하였다. 혼합물을 농축시키고 수득한 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 실리카상에서 크로마토그래피하여 메틸 3-클로로-4,6-디플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.0072mol, 1.5g)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 4.00 (3H, s), 6.95-6.90 (1H, m).19F NMR {1H}: δ -65.0 (d, J = 17 Hz), 95.8 (d, J = 17 Hz).
B.메틸 4-아미노-3-클로로-6-플루오로피리딘-2-카복실레이트(화합물 15)
나트륨 아지드(0.0086mol, 0.60g)을 15㎖ 디메틸 포름아미드(DMF) 중의 메틸 3-클로로-4,6-디플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.0072mol, 1.5g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반시킨 후 350㎖ 물에 붓고 수성 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시킨 다음(Na2SO4) 과량의 NaBH4로 30분 동안 처리하였다. 과다한 NaBH4를 수성 EtOH로 급랭시키고 혼합물을 물(200㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 회색 분말로 농축시키고 이를 역상 HPLC로 정제하여 메틸 4-아미노-3-클로로-6-플루오로피리딘-2-카복실레이트(0.0059mol, 1.2g)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (3H, s), 5.2-5.1 (2H, bs), 6.36 (1H, s).19F NMR {1H}: δ -72.7.
7.4-아미노-3,5-디플루오로-6-브로모피리딘-2-카복실산(화합물 16)의 제조
A.4-아미노-3,5,6-트리플루오로-2-시아노피리딘의 제조
0℃ DMF(75㎖) 중의 3,4,5,6-테트라플루오로-2-시아노피리딘의 용액에 진한 수산화암모늄(15㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응액을 추가로 15분 동안 교반하고 용액을 물(150㎖)로 희석하였다. 고체를 수거하고 대기 건조시켜 4-아미노-3,5,6-트리플루오로-2-시아노피리딘(25.5g, 0.16mol, 92%)(융점 291-3℃)을 수득하였다.
B.메틸 4-아미노-6-브로모-3,5-디플루오로피리딘-2-카복실레이트(화합물 16)의 제조
아세트산(150㎖) 중의 30% 브롬화수소중의 4-아미노-3,5,6-트리플루오로-2-시아노피리딘(19g, 0.12mol)의 용액을 파르 밤(Paar bomb)에 넣고 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 물(300㎖)로 희석하고 고체인 (4-아미노-6-클로로-3,5-디플루오로피리딘-2-카복시아미드)를 수거하였다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 메탄올(500㎖)에 넣어 슬러리를 만들고 진한 염산을 첨가하였다. 슬러리를 4시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 물(1,000㎖)로 희석하고 고체를 수거한 후 건조시켜 메틸 4-아미노-6-브로모-3,5-디플루오로피리딘-2-카복실레이트(9.6g, 0.04mol, 25%)(융점 110 내지 111℃)를 수득하였다.
8.4-아미노-3,6-디브로모피리딘-2-카복실산(화합물 17)의 제조
3,4,5,6-테트라브로모피리딘-2-카복스아미드(5.0g)를 실온하에 100㎖ 메탄올중의 암모니아 기체로 선택적으로 아민화하였다. 생성된 용액을 회색 고체로 농축시키고 140℃의 진한 황산(25㎖)으로 3시간 동안 가수분해하였다. 혼합물을 NaOH로 염기성으로 만들고, EtOAc(2×100㎖)로 추출한 다음, 산성화하고 여과하여 1.4g의 순수한 4-아미노-3,6-디브로모피리딘-2-카복실산(융점 205℃ 분해)를 수득하였다.
9.메틸 4-아미노-3,5,6-트리브로모피리딘-2-카복실레이트(화합물 18)의 제조
실시예 6B의 공정에 따라 메틸 3,4,5,6-테트라브로모피리딘-2-카복실레이트를 아민화하여 메틸 4-아미노-3,5,6-트리브로모피리딘-2-카복실레이트를 제조하였다.1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (3H, s), 6.9-6.8 (2H, bs).
10.4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실산(화합물 19)의 제조
무수 아세토니트릴 20㎖ 중의 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(1.5g, 6.8mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor, 제조원: Aldrich Chemical Company, Inc. 2.9g, 2.59mmol [F+]/g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 물질을 Et2O에 넣고 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(50% 아세토니트릴/물)하여 정제하여 0.37g의 백색 고체를 수득한 다음, 이 고체를 1N NaOH중에서 1시간 동안 교반시키고 진한 HCl로 산성으로 만들었다. 침전된 백색 고체를 흡인 수거하고 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 170㎎의 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실산(11% 수율)(융점 214℃ 분해)을 수득하였다.
11.4-아미노-3,6-디클로로-5-브로모피리딘-2-카복실산(화합물 20)의 제조
100㎖ 발연 황산중의 메틸 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(18g, 81mmol)의 용액에 브롬(15㎖, 과량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 물질을 빙수(1000㎖)에 붓고 EtOAc(4×500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(50% 아세토니트릴/물)하여 정제하여 21g의 4-아미노-3,6-디클로로-5-브로모피리딘-2-카복실산을 백색 고체(91% 수율)(융점 201 내지 202℃)로서 수득하였다.
12.4-아미노-3,6-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실산(화합물 21)의 제조
85% H2SO410㎖중의 4-아미노-3,6-디클로로-5-트리플루오로메틸-2-시아노피리딘(0.5g, 1.96mmol)의 용액을 140℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을냉각시키고 얼음에 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 흡인 수거하고 수회 더 물로 세정한 다음, 대기 건조시켜 0.33g의 생성물을 백색 고체(61.4% 수율)(융점 173℃)로 수득하였다.
13.4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 22)의 제조
A.메틸 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드
건조된 삼구 환저 플라스크에서 메틸 3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드(5.0g, 22.5mmol)를 25㎖의 메탄올에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 메탄올(5.40㎖, 23.62mmol)중의 나트륨 메톡사이드의 25% 용액을 첨가하고 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 물에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 염수로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트에서 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 용출물로서 50% Et2O/석유 에테르(1.5 L) 및 100% Et2O를 차례로 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 1.76g의 백색 고체(융점 154 내지 156℃)를 수득하였다.
B.메틸 3-클로로-5-메톡시-4-니트로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드
0℃로 냉각된 H2SO4중의 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드(1.41g, 5.97mmol)에 30% 올레움 및 발연 질산의 50/50 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 다음 70℃로 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축 건조시켰다. 용출물로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 300㎎의 황색 고체(융점 160℃)를 수득하였다.
C.메틸 3,6-디클로로-5-메톡시-4-니트로피리딘-2-카복실레이트
클로로포름 5㎖ 중의 메틸 3-클로로-5-메톡시-4-니트로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드(0.300g, 1.12mmol)에 PCl3(0.664㎖, 7.62mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열한 다음 진공하에서 농축 건조시켜 300㎎의 백색 고체를 수득하였다.
D.메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실레이트
에틸 아세테이트 5㎖ 중의 메틸 3,6-디클로로-5-메톡시-4-니트로피리딘-2-카복실레이트(0.300g, 1.06mmol)에 SnCl2× 2H2O(1.60g, 7.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 및 KHF2의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축 건조시켜 0.250g의 황색 고체를 수득하였다.
E.4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 22)
실시예 17(D)의 공정에 따라 메틸 에스테르를 비누화하여 4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실산(융점 154-156℃)을 제조하였다.
14.4-아미노-3,6-디클로로-5-메틸티오피리딘-2-카복실산(화합물 23)의 제조
나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 티오메톡사이드를 사용하여, 실시예 13의 공정에 따라 4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실산을 제조하는 것과 유사하게 4-아미노-3,6-디클로로-5-메틸티오피리딘-2-카복실산(융점 160℃ 분해)을 제조하였다.
15.4-아미노-3,6-디클로로-5-메틸티오피리딘-2-카복실레이트(화합물 24)의 제조
나트륨 메톡사이드 대신에 나트륨 티오페녹사이드를 사용하여, 실시예 13의 공정에 따라 4-아미노-3,6-디클로로-5-메톡시피리딘-2-카복실산을 제조하는 것과 유사하게 4-아미노-3,6-디클로로-5-메틸티오피리딘-2-카복실산(융점 160℃ 분해)을 제조하였다.
16.메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-니트로피리딘-2-카복실레이트(화합물 25)의 제조
4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(0.5g, 2.43mmol) 및 10㎖의 진한 황산을 함유한 용액에 실온에서 진한 HNO3/H2SO4(1㎖/1㎖)의 혼합물을 적가하였다.5분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고 고체를 진공 여과하여 수거하였다. 생성된 고체를 20% MeOH/EtOAc중에 용해시키고 트리메틸실릴 디아조메탄(TMSCHN2)을 반응이 종료될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, Et2O에 넣고 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과한 후 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하여 정제하여 황색 고체로서 80㎎의 메틸 에스테르(융점 127 내지 128℃)를 수득하였다.
17.4-N-메틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 26)의 제조
A.메틸 3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트
환류 콘덴서가 장착된 삼구 환저 플라스크에 메탄올(200㎖) 중의 3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(50.0g, 260.42mmol)을 첨가하였다. 용액이 포화될 때까지 HCl(g)을 버블링하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 슬러리를 만들고 이어서 슬러리를 포화 중탄산나트륨/디에틸 에테르의 1:1 혼합물이 채워진 플라스크에 첨가한 다음 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 디에틸 에테르(3×300㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축시켜 46.6g의 담황색 고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
B.메틸 3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트, N-옥사이드
메틸 3,6-디클로로피콜리네이트(20.0g, 97.07mmol)을 최소량의 트리플루오로아세트산(TFA)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서 교반된 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 38㎖) 및 50% H2O2(9.9g, 145.61mmol)을 교반시키고 이를 TFA 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시키고 농축 건조시켰다. 오렌지색 오일을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨에 용해시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)황색 고체로 농축시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 12.13g의 황색 고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (d, 1H).
C.메틸 3,4,6-트리클로로피리딘-2-카복실레이트
아세토니트릴 15㎖ 중에 용해된 메틸 3,6-디클로로피콜리네이트 N-옥사이드(5.0g, 22.52mmol)에 POCl3(4.20㎖, 45.04mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공하에서 농축 건조시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 디에틸 에테르중에 용해시켰다. 조심스럽게, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 수성 상을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축 건조시켰다. 용출제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 5.89g의 담황색고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 7.55 (s, 1H).
D.3,4,6-트리클로로피리딘-2-카복실산
메탄올 20㎖ 중의 메틸 3,4,6-트리클로로피콜리네이트(3.57g, 14.85mmol)에 1N NaOH(14.85㎖, 14.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축 건조시켰다. 각각 100㎖의 디에틸 에테르 및 H2O를 첨가하였다. 수성 층을 pH=2일 때까지 1N HCl로 산성화하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 수성 상을 추가의 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축시켜 3.13g의 백색 고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (s, 1H).
E.4-N-메틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 26)
3,4,6-트리클로로피리딘-2-카복실산(1.56g, 6.89mmol)을 메틸아민에 용해시키고 80℃하에 파르 방에 2일 동안 넣어 두었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 1N HCl을 pH=2일 때까지 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 합한 추출물을 건조시킨 다음 (MgSO4)농축 건조시켰다. 5% 디에틸 에테르/테트 에테르로부터 목적하는 생성물을 분쇄하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 0.600g의 담황색 고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.30 (s, 1H). 융점 170 내지 172℃
다음의 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산의 N-알킬 동족체를 실시예 17의 공정에 따라 제조하였다:
4-N-에틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 27)(융점 136 내지 137℃);
4-N-이소프로필아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 28)(융점 146 내지 147℃);
4-N-부틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 29)(융점 96 내지 97℃);
4-N-알릴아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 30)(융점 128 내지 131℃);
4-N-하이드록시에틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 31)(융점 140 내지 141℃);
4-N-메톡시에틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 32)(융점 97 내지 99℃);
4-N,N-디메틸아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 33)(융점 110℃);
4-N-하이드록시-N-메틸-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 34)(융점 140 내지 141℃);
4-N-메톡시-N-메틸-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 35)(융점 98 내지 99℃);
4-피롤리디노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 36)(융점 153 내지 135℃); 및
4-피롤리디노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 37)(융점 155 내지 156℃).
18.메틸 4-아지도-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실산(화합물 38)의 제조
DMF(50㎖) 중의 메틸 4,6-디브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트(6.0g, 0.018mol)의 용액에 나트륨 아지드(2.0g, 0.03mol)을 첨가하고 용액을 50℃로 1시간 동안 가온시켰다. 반응액을 물(200㎖)로 희석하고 0℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 고체를 수거하여 메틸 4-아지도-6-브로모-3-클로로피리딘-2-카복실레이트(4.4g, 0.012mol, 66%)(융점 84 내지 86℃)를 수득하였다.
19.4-니트로-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 39)의 제조
메틸 3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트 N-옥사이드(5.0g, 22.52mmol)을 최소량의 H2SO4에 용해시켰다. 혼합물을 빙수 욕에서 냉각시키고 여기에 30% 올레움(9.6㎖) 및 발연 HNO3(9.6㎖)를 서서히 첨가하고 65℃로 점차적으로 가열한 다음 48시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고 여기에 포화 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하고 합한 추출물을 건조시킨 다음 (MgSO4)농축시켜 0.10g의 황색 고체(융점 192 내지 193℃)를 수득하였다.
20.4-N,N-디메틸포름아미디노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산(화합물 40)의 제조
THF(50㎖) 중의 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-피리딘-2-카복실산(2.07g, 10.0mmol)의 현탁액에 5.0당량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(50mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였고 이 기간 동안에 현탁액은 균질한 용액으로 되었다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 헥산과 함께 분쇄하여 백색의 무정형 고체를 수득하고 이를 고진공하에서 건조시켜 2.5g의 고도의 흡습성 백색 분말(95% 수율)을 수득하였다.1H NMR (DMSd)δ8.21 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.25(3H, 5), 3.17(3H, s).
21.4-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 41)의 제조
A.메틸 4,6-디브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트
아세톤 40㎖ 중의 메틸 4,6-디브로모-3-하이드록시피리딘-2-카복실레이트 (3.98g, 12.81mmol)에 K2CO3(2.0g, 14.47mmol) 및 디메틸 설페이트(1.20㎖, 12.37mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨중에 용해시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축 건조시켰다. 잔사를 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 0.980g의 백색 고체를 수득하였다.1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.80 (s, 1H).
B.메틸 4-아지도-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트
메틸 4,6-디브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트(0.980g, 3.02mmol)을 최소량의 DMF에 용해시켰다. 나트륨 아지드(0.216g, 3.32mmol)와 물을 차례로 서서히 첨가하여 균질한 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수가 채워진 플라스크에 첨가하고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 물로 재세척한 다음 건조시키고 (MgSO4)농축시켜 0.500g의 오렌지색 오일을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (s, 1H).
C.메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트
메탄올 10㎖ 중의 메틸 4-아지도-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트(0.500g, 1.74mmol)에 NaBH4(0.046g, 1.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고 건조시킨 다음 (MgSO4)진공하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 100% 에틸 아세테이트로 용출하여 0.300g의 백색 고체를 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 3.90 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H).
D.4-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 41)
메탄올 10㎖ 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트(0.300g, 1.15mmol)에 1N NaOH(1.15㎖, 1.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에서 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 pH=2일 때까지 1N HCl로 산성화하고 농축 건조시켰다. 메탄올(50㎖)을 백색 고체에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 5% 디에틸 에테르/페트 에테르로 분쇄하여 0.180g의 밝은 핑크색 고체를 수득하였다.1H NMR(DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 6.80 (s, 1H).
22.4-아미노-6-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 42)의 제조
A.메틸 4-아미노-6-브로모-5-클로로-3-메톡시-피리딘-2-카복실레이트
아세토니트릴 10㎖ 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트에 과량의 설푸릴 클로라이드를 피펫을 통해 용액이 황색으로 될 때까지 첨가하였다. 용액을 5분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 첨가하고 수성 상을 디에틸 에테르(3×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 10% 디에틸 에테르/석유 에테르중에서 세척하고 고체를 여과하여 0.580g의 백색 고체를 수득하였다.
B.4-아미노-6-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 42)
메탄올 10㎖ 중의 메틸 4-아미노-6-브로모-5-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실레이트(0.300g, 1.02mmol)에 1N NaOH(1.10㎖, 1.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축 건조시켰다. 생성된 수성 층을 진한 HCl로 산성화하였다. 백색 고체를 여과하여 수거하고 물로 세정하였다. 고체를 진공하에서 50℃로 건조시켜 0.230g의 백색의 보풀의 고체(융점 154 내지 156℃)을 수득하였다.
23.4-아미노-5,6-디클로로-3-플루오로피리딘-2-카복실산(화합물 43)의 제조
A.4-아미노-5,6-디클로로-2-트리클로로메틸피리딘
수성 DMF 중의 4,5,6-트리클로로-2-트리클로로메틸피리딘(2g, 6.7mmol)의 용액에 NaN3(0.5g, 7.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하고 H2O에 첨가한 다음 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 백색 고체를 수득하고 이 고체를 10㎖의 MeOH에 용해시켰다. 과량의 NaBH4를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 물질을 물에 첨가하고 Et2O로 3회 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 수회 세척하여 1.3g의 4-아미노-5,6-디클로로-2-트리클로로메틸피리딘을 수득하였다.
B.4-아미노-5,6-디클로로-3-플루오로피리딘-2-카복실산(화합물 43)
무수 아세토니트릴 20㎖ 중의 4-아미노-5,6-디클로로-2-트리클로로메틸피리딘(1.25g, 4.4.6mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(1.9g, 2.59mmol [F+]/g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 물질을 Et2O에 넣고 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(75% 아세토니트릴/물)을 통해 정제하여 0.2g의 백색 고체를 수득하고 이를 155℃의 80% H2SO4중에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 10% MeOH/CH2Cl2로 수회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 헥산-디에틸 에테르로 수회 세척하여 60㎎의 4-아미노-5,6-디클로로-3-플루오로피리딘-2-카복실산(융점 208℃ 분해)을 수득하였다.
24.4-아미노-3-브로모-6-클로로피리딘-2-카복실산(화합물 44)의 제조
A.메틸 3-브로모-4-클로로피리딘-2-카복실레이트
MeOH 중의 3-브로모-4-클로로피리딘-2-카복실산(1.75g, 7.4mmol)의 용액에무수 HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 Et2O와 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 갈색 잔사를 수득하였다. 이 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 연한 황색 오일로서 1.35g의 생성물을 수득하였다.
B.메틸 3-브로모-4,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트
TFA 5㎖ 중의 메틸 3-브로모-4-클로로피리딘-2-카복실레이트(1.35g, 5.4mmol)의 용액에 30% H2O2(1g, 9.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 0.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 첨가하고 유기층을 포화 NaHCO3으로 조심스럽게 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 농축시켜 상응하는 N-옥사이드 중간체를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 아세토니트릴(5㎖), POCl3(2-3㎖)에 넣고 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O에 첨가한 다음 포화 NaHCO3으로 조심스럽게 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 농축시켜 0.9g의 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질은 충분히 정제되어 다음 단계에 사용하였다.
C.4-아미노-3-브로모-6-클로로피리딘-2-카복실산(화합물 44)
수성 DMF 중의 메틸 3-브로모-4,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(0.9g, 3.2mmol)의 용액에 NaN3(0.25g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고 물에 첨가한 다음 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이 고체를 10㎖의 MeOH에 용해시켰다. 과량의 NaBH4를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 물질을 H2O에 첨가하고 Et2O로 3회 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성된 고체를 1N NaOH에서 1시간 동안 교반시키고 진한 HCl로 산성으로 만든 다음 농축 건조시켰다. 이 물질을 MeOH로 추출하고, 농축시켜 220㎎의 4-아미노-3-브로모-6-클로로피리딘-2-카복실산(융점 175℃ 분해)을 수득하였다.
25.4-아미노-3,5-디클로로-6-트리플루오로-메틸피리딘-2-카복실산(화합물 45)의 제조
A.메틸 4-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트
TFA 25㎖ 중의 6-트리플루오로메틸피콜린산(8.6g, 45mmol; 상응하는 6-트리플루오로메틸-2-시아노피리딘으로부터 제조)의 용액에 30% H2O2(7.8g, 67.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시키고 농축시켜 8.0g의 N-옥사이드를 수득하였다. 이 물질을 HCl/MeOH 용액중에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 오일성 잔사를 수득하고, 이를 Et2O와 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 5.0g의 황색 오일을 수득하였다. 순수한 POCl3을 첨가하고 2시간 동안 환류 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 조심스럽게 포화 NaHCO3에 첨가한 다음, Et2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 2.64g의 생성물(융점 62 내지 63℃)을 백색 고체로서 수득하였다.
B.메틸 4-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트
수성 DMF중의 메틸 4-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트(2.44g, 10.2mmol)의 용액에 NaN3(0.7g, 10.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하고, 물에 첨가한 다음, Et2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이 고체를 10㎖의 MeOH중에 용해시켰다. 과량의 NaBH4를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 물질을 물에 첨가하고, Et2O로 3회 추출하였다. 이 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 0.95g의 생성물(융점 114℃)을 백색 고체로서 수득하였다.
C.메틸 4-아미노-3,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트
무수 아세토니트릴 5㎖ 중의 메틸 4-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트(0.75g, 3.4mmol)의 용액에 SO2Cl2(0.55 ml, 6.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 물질을Et2O에 넣고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 0.28g의 생성물(융점 135 내지 136℃)을 백색 고체로서 수득하였다.
D.4-아미노-3,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트(화합물 45)의 제조
MeOH 5㎖중의 메틸 4-아미노-3,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실레이트(0.16g, 0.56mmol)의 용액에 과량의 1N NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진한 염산으로 산성으로 만들었다. 침전된 백색 고체를 흡인하여 수거하고 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 80㎎의 화합물 45(융점 178℃ 분해)를 수득하였다.
26.4-아미노-3-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실산(화합물 46)
CH3CN 5㎖중의 4-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(0.75g, 3.4mmol)의 용액에 CH3CN 1㎖중의 설퍼릴 클로라이드(0.27㎖, 3.4mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 Et2O 50㎖에 첨가하고 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하여 크로마토그래피하여 정제하여 200㎎의 생성물을 백색 고체(융점 131 내지 133℃)로서 수득하였다.
27.4-아미노-3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실산(화합물 47)의 제조
A.메틸 3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실레이트 N-옥사이드
건조된 삼구 환저 플라스크에 60% NaH(0.432g, 10.81mmol), 무수 THF(30㎖) 및 3,5-디클로로페놀(1.76g, 10.81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(g) 발생이 정지할 때까지 교반하였다. 메틸 3,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트 N-옥사이드(2.0g, 9.00mmol)을 한번에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 100㎖의 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축시켜 2.40g의 백색 고체를 수득하였다.
B.메틸 3,4-디클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실레이트
아세토니트릴 50㎖에 용해된 메틸 3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실레이트 N-옥사이드(2.40g, 6.89mmol)에 POCl3(1.28㎖, 13.77mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반시킨 후 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축 건조시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 디에틸 에테르중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 상을 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축 건조시켰다. 융출제로서 20% 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 1.93g의 백색고체를 수득하였다.
C.메틸 4-아미노-3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실레이트의 제조
메틸 3,4-디클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)-피리딘-2-카복실산(1.93g, 5.26mmol)을 최소량의 DMF에 용해시키고 여기에 NaN3(0.444g, 6.84mmol) 및 물을 조심스럽게 첨가하여 균질한 혼합물을 형성한 후, 이를 70℃로 가열하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 넣고 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 페트 에테르/물(200㎖)로 세척하고, 건조시킨 다음 (MgSO4)진공하에서 농축 건조시켰다. 생성된 오일을 메탄올중에 용해시키고 여기에 NaBH4(0.200g, 5.26mmol)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)농축 건조시켰다. 용출제로서 20% 디에틸 에테르/헥산-50% 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 정제하여 0.900g의 투명 고체를 수득하였다.
D.4-아미노-3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실산(화합물 47)의 제조
메탄올 20㎖ 중의 메틸 4-디클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)-피리딘-2-카복실산(0.0720g, 2.07mmol)에 1N NaOH(2.07㎖)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축 건조시키고 각각 100㎖의 디에틸에테르 및물을 첨가하였다. 수성 층을 pH=2일 때까지 1N 염산으로 산성화하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 수성 상을 추가의 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4)진공하에서 농축 건조시켜 0.390g의 백색 고체 4-아미노-3-클로로-6-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실산(화합물 47)(융점 196℃)을 수득하였다.
실시예 27의 공정에 따라 4-아미노-3-클로로피리딘-2-카복실산의 하기 6-페녹시 동족체를 제조하였다:
4-아미노-3-클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실산(화합물 48)(융점 178℃);
4-아미노-3-클로로-6-(4-메톡시페녹시)-피리딘-2-카복실산(화합물 49)(융점 174℃);
4-아미노-3-클로로-6-(4-메틸페녹시)-피리딘-2-카복실산(화합물 50)(융점 173℃);
4-아미노-3-클로로-6-(3,4-디클로로페녹시)-피리딘-2-카복실산(화합물 51)(융점 186 내지 187℃);
4-아미노-3-클로로-6-(3-메틸페녹시)-피리딘-2-카복실산(화합물 52)(융점 169℃); 및
4-아미노-3-클로로-6-(3-클로로페녹시)-피리딘-2-카복실산(화합물 53)(융점 176℃).
28.4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실산(화합물 54)의 제조
A.메틸 4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실레이트의 제조
DMSO(60㎖)와 물(9㎖) 중의 4-아미노-3,5,6-트리클로로피리딘-2-카복실산(7.2g, 0.03mol), 페놀(3.0g, 0.036mol) 및 수산화나트륨(2.7g, 0.068mol)의 용액을 130℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 물(250㎖)로 희석하고 점착성 고체를 수거하였다. 이 물질을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 TMSCHN2(25㎖, 헥산중의 2M)로 처리하였다. 반응액을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(80% 헥산 및 20% 에틸 아세테이트)하여 메틸 4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실레이트(1.2g, 14%)(융점 88 내지 90℃)를 수득하였다.
B.4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실산(화합물 54)의 제조
메탄올(10㎖)과 물(100㎖) 중의 메틸 4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실레이트의 용액에 수산화나트륨(0.5g 과량)을 첨가하고 용액을 3시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 냉각시키고 진한 염산(2㎖)을 첨가하였다. 고체를 수거하여 4-아미노-3,5-디클로로-6-페녹시피리딘-2-카복실산(1.1g, 90%)(융점 158 내지 160℃)을 수득하였다.
29.4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-2-카복실산(화합물 55)의 제조
4-아미노-3-클로로-6-(3,4-디클로로페녹시)-피리딘-2-카복실산을 환류하는 아세토니트릴에서 [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로-[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)](F-TEDA)로 불소화하였다. 융점 156 내지 160℃.
30.4-아미노-3,5-디클로로-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카복실산(화합물 56)의 제조
페놀 대신에 2-메틸프로판올을 사용하여 실시예 27의 공정에 따라 4-아미노-3,5-디클로로-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-카복실산(화합물 56)(융점 104 내지 106℃)을 제조하였다.
31.제초제 조성물의 제조
하기의 대표적인 조성물에서 부 및 비율은 중량으로 표시된 것이다.
유화성 농축물
배합물 A 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트, 2-부톡시에틸 에스테르 26.2
폴리글리콜 26-3비이온성 유화제-(디-sec-부틸)페닐폴리(옥시프로필렌)과 옥시에틸렌과의 블록중합체)폴리옥시에틸렌의 함량은 약 12mol이다. 5.2
위트코네이트 P12-20(음이온성 유화제-칼슘 도데실벤젠 설포네이트-60 중량% 활성) 5.2
아로마틱 100(크실렌 부류 방향족 용매) 63.4
배합물 B 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트, 2-에틸헥실 에스테르 3.5
선스프레이 11N (파라핀 오일) 40.0
폴리글리콜 26-3 19.0
올레산 1.0
크실렌 부류 방향족 용매 36.5
배합물 C 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜리네이트, n-부틸 에스테르 13.2
스테폰 C-65 25.7
에토민 T/25 7.7
에토민 T/15 18.0
크실린 부류 방향족 용매 35.4
이들 농축물을 물로 희석하여 잡초를 방제하기에 적합한 농도의 에멀젼을 수득하였다.
습윤성 분말
배합물 D 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 26.0
폴리글리콜 26-3 2.0
폴리폰 H 4.0
제오실 100 (침전된 수화 SiO2) 17.0
바르덴 점토 + 불활성제 51.0
배합물 E 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 62.4
폴리폰 H(리그닌 설포네이트의 나트륨 염) 6.0
셀로젠 HR(나트륨 나프탈렌 설포네이트) 4.0
제오실 100 27.6
활성 성분을 상응하는 담체에 적용한 다음 이들을 혼합하고 분쇄하여 습윤성이 우수한 습윤 분말과 현탁 분말을 수득하였다. 이들 습윤 분말을 물로 희석하여 잡초를 방제하는데 적합한 농도의 현탁액을 수득할 수 있다.
수 분산성 과립
배합물 F 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 26.0
셀로젠 HR 4.0
폴리폰 H 5.0
제오실 100 17.0
고령토 점토 48.0
활성 성분을 수화된 실리카에 첨가한 다음, 이를 다른 성분과 혼합하고 분말로 분쇄하였다. 분말을 물로 응결시키고 -10 내지 +60 망으로 체질하여 과립을 수득하였다. 이들 과립을 물에 분산시켜 잡초를 방제하는데 적합한 농도의 현탁액을 얻을 수 있다.
과립
배합물 G 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 5.0
셀레톰 MP-88 95.0
활성 성분을 N-메틸-피롤리디논, 사이클로헥사논, 감마-부티로락톤 등과 같은 극성 용매중에서 셀레톰 MP 88 담체 또는 다른 적합한 담체에 적용한다. 생성된 과립을 잡초를 방제하기 위해 수작업으로, 과립 살포기로, 공중 살포로 적용할 수 있다.
배합물 H 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 1.0
폴리폰 H 8.0
네칼 BA 77 2.0
아연 스테아레이트 2.0
바르덴 점토 87.0
모든 물질을 혼합하고 분말로 분쇄한 다음 물을 첨가하고 점토 혼합물을 페이스트가 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물을 다이스를 통해 추출하여 적합한 크기의 과립을 수득하였다.
수용성 액체
배합물 I 중량%
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산 11.2
KOH 3.7
물 85.1
4-아미노-3,6-디클로로피콜린산을 물에 분산시켰다. KOH를 서서히 첨가하여 산을 9 내지 12의 pH로 중화시켰다. 수용성 계면활성제를 첨가할 수 있다. 다른 보조제를 혼합하여 물리적, 화학적 및/또는 제제 특성을 개선할 수 있다.
32.출현후 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 종자를 표면적이 64 제곱 센티미터인 플라스틱 분에 들어 있는 전형적으로 pH가 6.0 내지 6.8이고 유기물 함량이 약 30%인 그레이스-시에라 메트로믹스(Grace-Sierra MetroMix)R306 식림 혼합물에 파종하였다. 양호한 발아 및 건강한 식물을 보장하기 위해 살진균제를 처리하고/하거나 다른 화학물질을 처리하거나 물리적 처리를 적용하였다. 낮에는 약 23 내지 29℃로, 밤에는 22 내지 28℃로 유지하고 약 15 시간의 광주기를 설정한 온실에서 7 내지 21일 동안 성장시켰다. 영양분과 물을 규칙적으로 주고 필요에 따라 상부의 금속 할라이드 1000 와트 램프로 광을 보충하였다. 식물이 제1 또는 제2 진정 잎의 발생 단계에 이르렀을 때 이들을 실험에 사용하였다.
최고의 피검율로 결정된 중량의 각 시험 화합물을 20㎖ 유리 바이알에 넣고 아세톤과 디메틸 설폭사이드(DMSO)의 97:3 v/v (용량/용량) 혼합물 4㎖에 용해시켜 진한 원액을 만들었다. 시험 화합물이 잘 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온하고/하거나 음파처리하였다. 만든 진한 원액을 아세톤, 물, 이소프로필 알콜, DMSO, Atplus 411F 작물 오일 농축물 및 트리톤 X-155 계면활성제가 48.5:39:10:1.5:1.0:0.02 v/v 비율로 함유된 수성 혼합물로 희석시켜 알고 있는 농도의 분무 용액을 만들었다. 원액의 2㎖ 분량을 혼합물 13㎖로 희석하여 최고의 피검 농도를 함유한 용액을 만들고 원액을 순차적으로 희석하여 점점 낮은 농도의 용액을 만들었다. 알고 있는 농도의 각 용액을 약 1.5㎖ 분량으로 2 내지 4 psi(140 내지 280 킬로파스칼)의 공기 압축압으로 구동되는 드빌비스(DeVilbiss) 분무기로 시험 식물 분 각각에 식물 전체가 살포되도록 분무하였다. 대조 식물에 수성 혼합물로 동일한 방식으로 분무하였다. 이 시험에서 1ppm의 적용률은 약 1g/Ha의 적용 결과를 제공한다.
처리된 식물과 대조 식물을 상기한 바와 같은 온실에 넣고 지하관개에 의해 급수하여 시험 화합물의 유실을 방지하였다. 2주 후에 처리되지 않은 식물의 상태와 시험 식물의 상태를 육안으로 비교하고 0 내지 100 퍼센트의 등급으로 점수를 매겼다. 이때 등급 0은 손상이 전혀 없는 것에 해당하고 등급 100은 완전히 사멸한 것에 해당한다.
문헌[참조: J. Berkson, Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) 및 D. Finney, "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952)]에 기술된 바와 같이 잘 정립된 프로빗 분석법을 응용하여, 상기 데이터로부터 GR50및 GR80값을 계산할 수 있었다. 이들 값은 각각 표적 식물의 50% 또는 80%를 사멸 또는 방제하는데 필요한 제초제의 유효량에 해당하는 성장 감소 인자로서 정의된다.
피검 화합물중 일부, 사용된 적용률, 피검 식물종 및 결과는 표 1 및 2에 수록되어 있다. 벼, 옥수수 및 밀에 대한 선택성은 표 3 내지 5에 기록되어 있다.
1화합물 39는 피리딘 N-옥사이드이다.
2O-2-EH = O-2-에틸헥실
3O-BE = O-(CH2)2OBu
4O-3,5-DCPh = O-3,5-디클로로C6H3
5O-4-MeOPh = O-4-메톡시C6H4
6O-4-MePh = O-4-메틸C6H4
7O-3,4-DCPh = O-3,4-디클로로C6H3
8O-3-MePh = O-3-메틸C6H4
9O-3-CPh = O-3-클로로C6H4
10O-2-MP = O-2-메틸프로필
NT = 시험하지 않음
XANST = 우엉(Xanthium strumarium)
STEME = 별꽃(Stellaria media)
POLCO = 야생 메밀(Polygonum convolvulus)
XANST = 우엉(Xanthium strumarium)
CHEAL = 명아주류(Chenopodum album)
AMARE = 명아주(Amaranthus retroflexus)
ABUTH = 어저귀(Abutilion theophrasti)
VIOTR = 제비꽃(Viola tricolor)
POLCO = 야생 메밀(Polygonum convolvulus)
ALOMY = 브랙글래스(Alopecurus myosuroides)
ECHCG = 돌피(Echinochloa crus-galli)
DIGSA = 왕바랭이(Digitaria sanguinalis)
SETFA = 가을강아지풀(Setaria faberi)
SORBI = 수수(Sorghum bicolor)
AVEFA = 메귀리(Avena fatua)
벼에서 몇가지 주요 잡초의 방제
출현후 평가 - 방제율(%)
cmpd# ORYZA ECHCG CYPES 비율(ppm)
1 10 75 75 250
14 10 65 75 250
27 40 70 50 250
ORYZA = 벼(Oryza sativa)
ECHCG = 돌피(Echinochloa crus-galli)
CYPES = 기름골(Cyperus esculentus)
옥수수에서 수가지 주요 잡초의 방제
출현후 평가 - 방제율(%)
cmpd% ZEAMX ABUTH AMARE XANST 비율(ppm)
15 0 40 75 90 250
20 10 70 90 85 250
33 20 80 50 100 125
43 0 70 90 85 250
ZEAMZ = 옥수수(Zea mays)
ABUTH = 어저귀(Abutilion theophrasti)
AMARE = 명아주(Amaranthus retroflexus)
XANST = 우엉(Xanthium strumarium)
밀에서 수가지 주요 잡초의 방제
출현후 평가 - 방율(%)
cmpd # TRZAS STEME CHEAL POLCO 비율(ppm)
14 0 70 70 90 250
23 20 30 90 98 125
41 10 20 90 100 250
46 10 50 100 100 31
TRZAS = 밀(Triticum aestivum)
STEME = 별꽃(Stellaria media)
CHEAL = 명아주류(Chenopodum album)
POLCO = 야생 메밀(Polygonum convolvulus)
33.출현전 제초 활성의 평가
목적하는 시험 식물 종의 종자를 양토(43% 미사, 19% 점토 및 38% 모래 (pH 약 8.1) 및 약 1.5% 유기물 함량)와 모래를 70 대 30의 비율로 혼합하여 제조한 토양 매트릭스에 파종하였다. 토양 매트릭스를 113평방 센티미터의 표면적을 갖는 플라스틱 분에 넣었다. 양호한 발아 및 건강한 식물을 보장하기 위해 살진균제를 처리하고/하거나 다른 화학물질을 처리하거나 물리적 처리를 적용하였다.
최고의 피검율로 결정된 중량의 각 시험 화합물을 20㎖ 유리 바이알에 넣고 아세톤과 디메틸 설폭사이드의 97:3 v/v(용량/용량) 혼합물 4㎖에 용해시켜 진한 원액을 만들었다. 시험 화합물이 잘 용해되지 않는 경우, 혼합물을 가온하고/하거나 음파처리하였다. 만든 진한 원액을 물과 트윈 155 계면활성제의 99.9:0.1 혼합물로 희석시켜 알고 있는 농도의 적용 용액을 만들었다. 원액의 2㎖ 분량을 혼합물 15㎖로 희석하여 최고의 피검 농도를 함유한 용액을 만들고 원액을 순차적으로 희석하여 점점 낮은 농도의 용액을 만들었다. 알고 있는 농도의 각 용액을 2.5㎖ 분량으로 각 파종된 분의 토양 표면(113 평방 센티미터)상에 TeeJet TN-3 공동 원추형 노즐이 장착된 Cornwall 5.0㎖ 유리 주사기를 사용하여 균일하게 분무하였다. 대조 분에 동일반 방식으로 수성 혼합물을 분무하였다.
처리된 분과 대조 분을 낮에는 약 23 내지 29℃로, 밤에는 22 내지 28℃로 유지하고 약 15 시간의 광주기를 설정한 온실에 넣었다. 영양분과 물을 규칙적으로 주고 필요에 따라 상부의 금속 할라이드 1000 와트 램프로 광을 보충하였다. 물은 상부 관개로 첨가하였다. 3주 후에 발아 및 성장된 시험 식물의 상태를 발아 및 성장된 비처리된 식물의 상태와 비교하여 육안으로 결정하고 0 내지 100 퍼센트의 등급으로 점수를 매겼다. 이때 등급 0은 손상이 전혀 없는 것에 해당하고 등급 100은 완전히 사멸한 것에 해당한다. 피검 화합물중 일부, 사용된 적용률, 피검 식물종 및 결과는 표 6 및 7에 수록되어 있다.
1화합물 39는 피리딘 N-옥사이드이다.
2O-2-EH = O-2-에틸헥실
3O-BE = O-(CH2)2OBu
4O-3,5-DCPh = O-3,5-디클로로C6H3
5O-4-MeOPh = O-4-메톡시C6H4
6O-4-MePh = O-4-메틸C6H4
7O-3,4-DCPh = O-3,4-디클로로C6H3
8O-3-MePh = O-3-메틸C6H4
9O-3-CPh = O-3-클로로C6H4
10O-2-MP = O-2-메틸프로필
NT = 시험하지 않음
IOPHE = 나팔꽃(Ipomoea hederacea)
AMARE = 명아주(Amaranthus retroflexus)
ABUTH = 어저귀(Abutilion theophrasti)
NT = 시험하지 않음
CHEAL = 명아주류(Chenopodum album)
XANST = 우엉(Xanthium strumarium)
AMARE = 명아주(Amaranthus retroflexus)
ABUTH = 어저귀(Abutilion theophrasti)
EPHHL = 야생 홍성초(Euphorbia heterophylla)
ALOMY = 브랙글래스(Alopecurus myosuroides)
ECHCG = 돌피(Echinochloa crus-galli)
DIGSA = 왕바랭이(Digitaria sanguinalis)
SETFA = 가을강아지풀(Setaria faberi)
SORBI = 수수(Sorghum bicolor)
AVEFA = 메귀리(Avena fatua)
34.방목지 및 목초지 작물 시험
5가지의 적용 용량을 기준으로 하여 비율을 계산한다. 고 비율 (X) 및 이의 일련의 1/2X, 1/4X, 1/8X 및 1/16X 희석. 화합물 요건은 187 L/ha 담체 용량, 전달시스템의 명세(만델 트랙 분무기) 및 분무기에서 희석 및 적용 범위를 허용하는 분무 재료 24㎖를 발생하는 것을 기준으로 한다.
비율 g/ha=X㎎
187 L/ha 24㎖
예:출발×비율(g/ha) 필요량(mg)
560 71.9
280 35.9
140 17.95
70 8.9
모든 재료는 0.25% X-77과 97:3(아세톤:DMSO)로 제형하였다. 용매의 총 용량은 7% 미만으로 유지한다. 출현후를 포함한 적용시 내내 187 L/ha를 전달하도록 조정된 만델 트랙 분무기를 사용하였다. 피클로람이 대조용으로 포함되었다.
용액은 기계식 트랙-분무기를 다음과 같이 설정하여 적용하였다:
노즐: 8002E
속도: 2mph (3.2 kg/hr)
분무압: 40psi (276 kPa)
분무 고도: 식물위로 17인치 (43 cm)
이것은 187L/ha의 적용 용량을 제공한다.
처리 후 잡초 방제율(전소)을 평가하였다. 시각적으로 방제율을 0-100 직선 척도로 평가하였다. 0은 방제되지 않았음을 나타내고 100은 완전히 방제하였음을나타낸다. 전소 비율은 일년생 및 다년생 잡초 종에 대해 나타냈다. 피검 화합물중 일부, 사용된 적용 비율, 피검 식물종 및 결과가 표 8 내지 10에 수록되어 있다.
화합물 1의 염
출현후 GR80g/Ha
염 CASOB CONAR CIRAR
유리 산 11 59 47
칼륨 염 <8.8 36 27
아민 염 <8.8 36 3
디메틸아민 염 11.8 >140 43
모노에탄올아민 염 11 20 18
트리에틸아민 염 <8.8 16 <8.8
트리이소프로판올아민 염 11 20 43
CASOB = 차풀속(Cassia obtusifolia)
CONAR = 야생 메꽃무리(Convolvulus arvensis)
CIRAR = 캐나다 엉겅퀴(Cirsium arvense)
3주 평가
목초지에서 수가지 주요 잡초의 방제
출현후 평가 - 방제율(%)
Cmpd # AGRCR CIRAR RUMOB AMBEL 비율(g/Ha)
3 30 90 100 100 70
6 30 95 100 93 70
26 10 90 100 nt 70
23 30 80 100 85 70
AGRCR = Crested wheatgrass(Agropyron cristatum)(목초지 작물)
CIRAR = 캐나다 엉겅퀴(Cirsium arvense)
RUMOB = 돌소리쟁이(Rumex obtusifolia)
AMBEL = 돼지풀(Ambrosia artemisiifolia)
3주 평가
nt = 검사하지 않음
토끼풀 목초지에서 수가지 주요 잡초의 방제
g/Ha
GR20 GR80 GR80
Cmpd TRFRE CONAR CIRAR
3 <17.5 127.7 <17.5
4 <17.5 59 <17.5
5 <17.5 140.1 <17.5
6 98.8 98.8 <17.5
7 15.3 116.6 17.3
9 20.7 66 20.7
TRFRE = 흰토끼풀(Trifolium repens)
CONAR = 야생 메꽃무리(Convolvulus arvensis)
CIRAR = 캐나다 엉겅퀴(Cirsium arvense)

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및 농학적으로 허용되는 카복실산 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 H, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Y는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로이고,
    W는 -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4또는 -NHN=CR3R4[여기서 R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, C1-C6아실, C1-C6카보알콕시, C1-C6알킬카바밀, C1-C6알킬설포닐, C1-C6트리알킬실릴 또는 C1-C6디알킬 포스포닐이거나, R1과 R2는 N과 함께 O, S 또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을형성하고, R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R3과 R4는 =C와 함께 5원 또는 6원 포화 환을 형성한다]이되,
    X가 H 또는 Cl인 경우, Y와 Z는 둘 다 염소가 아니거나, X와 Z가 둘 다 Cl인 경우, Y는 Br이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, Y가 할로겐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고, Z가 할로겐이고, W가 -NR1R2이고, R1및 R2가 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이거나, R1과 R2가 N과 함께 O 또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 환을 형성하는 화합물 또는 농학적으로 허용되는 카복실산의 염, 에스테르 또는 아미드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 H 또는 F이고, Y가 F, Cl, Br 또는 아릴옥시이고, Z가 Cl이며, W가 -NH2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 3위치에서 할로겐 또는 C1-C4알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹인 화합물.
  5. 제초 유효량의 화학식 I의 4-아미노피콜리네이트 또는 농학적으로 허용되는 카복실산 유도체를 농학적으로 허용되는 보조제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제초제 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 H, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Y는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 아릴옥시 또는 니트로이고,
    W는 -NO2, -N3, -NR1R2, -N=CR3R4또는 -NHN=CR3R4[여기서 R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노, C1-C6아실, C1-C6카보알콕시, C1-C6알킬카바밀, C1-C6알킬설포닐, C1-C6트리알킬실릴 또는 C1-C6디알킬 포스포닐이거나 R1과 R2는 N과 함께 O, S또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성하고, R3및 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 R3과 R4는 =C와 함께 5원 또는 6원 포화 환을 형성한다]이되,
    X가 Cl인 경우, Y와 Z는 둘 다 염소가 아니다.
  6. 제5항에 있어서, X가 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, Y가 할로겐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 트리플루오로메틸이고, Z가 할로겐이고, W가 -NR1R2이고, R1및 R2가 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이거나, R1과 R2가 N과 함께 O 또는 N 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 환을 형성하는 화합물 또는 농학적으로 허용되는 카복실산의 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 제초제 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, X가 H 또는 F이고, Y가 F, Cl, Br 또는 아릴옥시이고, Z가 Cl이며, W가 -NH2인 제초제 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 3위치에서 할로겐 또는 C1-C4알킬 그룹으로 치환된 페녹시 그룹인 제초제 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 4-아미노-3,6-디클로로피리딘-2-카복실산 또는 농학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드를 함유하는 제초제 조성물.
  10. 제초 유효량의 제5항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 제초제 조성물을 식생 또는 식생이 위치한 장소에 접촉시키거나 토양에 살포하여 식생의 발현을 방지함을 포함하는, 불필요한 식생의 방제방법.
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