KR20010109527A - 사이클릭 뎁시펩타이드 및 피페라진을 함유하는내부기생충 구제용 상승적 배합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 내부기생충 구제제 조성물에서 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드의 내부기생충 구제작용을 증가시키기 위한 피페라진의 용도, 이러한 조성물 및 내부기생충 구제제 조성물을 제조하기 위한, 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드와 피페라진의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 내부기생충 구제용 조성물에서 사이클릭 뎁시펩타이드의 내부기생충 구제작용을 증가시키기 위한 피페라진의 용도에 관한 것이다.
피페라진 및 내부기생충에 대한 그의 작용성은 일반적으로 공지되었다(참조: Mehlhorn et al., Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen [Diagnosis and Therapy of Human Parasitoses], 2nd Edition, Gustav Fischer Verlag, (1995), Mehlhorn et al., Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren [Diagnosis and Therapy of Parasitoses of Domestic, Agricultural and Pet Animals], 2nd Edition, Gustav Fischer Verlag, (1993)).
추가의 사이클릭 뎁시펩타이드 및 그의 내부기생충 구제작용성은 EP-OS(독일 공개 명세서) 0 626 375호, EP-OS(독일 공개 명세서) 0 626 376호 및 WO 93/25543호의 특허대상이다.
본 발명은 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드의 내부기생충 구제작용을 증가시키기 위한 피페라진의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드와 함께, 피페라진을 함유하는 내부기생충 구제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 내부기생충 구제제 조성물을 제조하기 위한, 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드와 피페라진의 용도에 관한 것이다.
24개의 환원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드는 하기 일반식 (I)의 화합물, 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R11및 R12는 서로 독립적으로 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3, R5, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실,, 카복스아미드,, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R4, R6, R8및 R10은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-5-알킬, C2-6-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
바람직하게는,
R1, R2, R11및 R12가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s- 또는 t-부틸, 또는 할로겐, C1-4-알킬, OH 또는 C1-4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 상기 페닐의 경우에 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 펜에틸을 나타내고,
R3내지 R10은 상기 언급된 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물이 사용된다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은
R1, R2, R11및 R12가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 n-, s- 또는 t-부틸을 나타내고,
R3, R5, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 또는 n-, s- 또는 t-부틸을 나타내거나, 각각 할로겐, 특히 염소에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,
R4, R6, R8및 R10은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오 또는 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐 또는 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필 또는 s-부틸을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 화합물이다.
또한, EP-OS(독일 공개 명세서) 382 173호에 기술된 하기 구조식의 화합물 PF 1022가 24 환-원 뎁시펩타이드로서 언급될 수 있다:
또한, PCT 출원 WO 93/19053호에 기재된 화합물이 뎁시펩타이드로서 언급될 수 있다.
특히, PCT 출원 WO 93/19053호로부터의 하기 일반식의 화합물이 언급될 수 있다:
상기 식에서,
Z 는 모르폴리닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노, 특히 모르폴리닐을 나타낸다.
또한 하기 일반식의 화합물이 언급될 수 있다:
상기 식에서,
R1a, R2a, R3a및 R4a는 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 하이드록실, C1-10-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-10-알킬 또는 아릴, 특히 페닐을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 개방쇄 옥타뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 커플링 시약의 존재하에서 폐환시켜 제조할 수 있다:
상기 식에서, R1내지 R12는 상기 언급된 의미를 갖는다.
적합한 커플링 시약은 아미드 결합을 형성하기에 적합한 모든 화합물이다(참조예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of OrganicChemistry], Volume 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley/Sons, New York 1976).
하기 시약 및 방법이 바람직하게는 적합하다: 펜타플루오로페놀(Pfp), N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용한 활성 에스테르법, 카보디이미드, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸-카보디이미드(Ebc)를 사용한 커플링, 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 또는 인산 에스테르 시약, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 및 디페닐포스파릴 아미드(DPPA)를 사용한 혼합 무수물법 또는 커플링.
1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재하에서 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) -포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 (EDC)를 사용한 커플링이 특히 바람직하다.
반응은 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 실온에서 수행된다.
적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들에는 특히 임의로 할로겐화된 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르, 벤진, 리그로인, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 o-디클로로벤젠, 또한 에테르, 예를 들어 디에틸 및 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르 및 디글리콜 디메틸 에테르,테트라하이드로푸란 및 디옥산, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 벤조니트릴, 글루타로니트릴, 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 또한 디메틸설폭사이드, 테트라메틸렌 설폰 및 헥사메틸포스포로아미드가 포함된다.
일반식 (II)의 화합물과 커플링 시약은 서로 1:1 내지 1:1.5의 비로 사용된다. 대략 동몰비가 바람직하다.
반응 수행후, 희석제를 증류시키고, 일반식 (I)의 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 정제한다.
래디칼이 상기 언급된 의미를 갖는 하기 일반식 (II)의 개방쇄 옥타뎁시펩타이드는 하기 일반식 (III)의 화합물을 희석제 및 촉매의 존재하에서 가수분해시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
A 는 벤질을 나타내고,
R1내지 R12는 상기 언급된 의미를 갖는다.
래디칼이 상기 언급된 의미를 갖는 하기 일반식 (III)의 화합물은 하기 일반식 (IV)의 화합물을 가수분해시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
래디칼 A 및 R1내지 R12는 상기 언급된 의미를 가지며,
B 는 t-부톡시를 나타낸다.
일반식 (IV)의 화합물 및 그의 입체이성체는 하기 일반식 (V)의 테트라뎁시펩타이드와 하기 일반식 (VI)의 테트라뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 커플링 시약의 존재하에서 축합시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
A 는 벤질을 나타내고,
Z 는 OH 를 나타내며,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기 언급된 의미를 갖고,
D 는 수소를 나타내며,
B 는 t-부톡시를 나타낸다.
일반식 (V)의 테트라뎁시펩타이드는 하기 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 양성자성산(protonic acid)의 존재하에서 비누화시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
A 는 벤질을 나타내고,
B 는 t-부톡시를 나타내며,
R1, R2, R3, R4, R5및 R10은 상기 언급된 의미를 갖는다.
일반식 (VI)의 테트라뎁시펩타이드는 하기 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드를 희석제의 존재하 및 촉매의 존재하에서 가수분해시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
D 는 수소를 나타내고,
B 는 t-부톡시를 나타내며,
A 는 벤질을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기 언급된 의미를 갖는다.
일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드는 하기 일반식 (VIII)의 뎁시펩타이드와 하기 일반식 (IX)의 디뎁시펩타이드를 희석제중에 커플링 시약의 존재하에서 축합시킴으로써 수득된다:
상기 식에서,
A 는 벤질을 나타내고,
Z 는 OH 를 나타내며,
R1, R2, R3, R4, R5및 R10은 상기 언급된 의미를 갖고,
D 는 수소를 나타내며,
B 는 t-부톡시를 나타낸다.
WO 93/19 053 또는 EP-OS(독일 공개 명세서) 382 173호에 기술된 뎁시펩타이드가 그곳에 기술된 방법에 의해 포함될 수 있다.
피페라진은 하기 일반식 (X)의 모든 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,
여기에서,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다.
바람직한 일반식 (X)의 화합물은
R13및 R14가 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,
여기에서,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 일반식 (X)의 화합물은
R13및 R14가 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 C1-C4-알킬 또는 C6-사이클로알킬, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,
여기에서,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 C1-C4-알킬 및 C6-사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 화합물이다.
매우 특히 바람직한 일반식 (X)의 화합물은
R13및 R14가 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, F, Cl 및 Br로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로알킬, C6-사이클로알킬, 또는 -CONR15R16또는 -CSNR15R16의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,
여기에서,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 및 C6-사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 화합물이다.
이들 화합물로 피페라진, 디에틸카바마진, N,N'-디메틸피페라진, N-메틸피페라진, N,N'-디에틸피페라진, N-에틸피페라진, N-에틸-N'-메틸피페라진, N,N'-디프로필피페라진, N-프로필피페라진, N-에틸-N'-프로필피페라진, N-메틸-N'-프로필피페라진, N-사이클로헥실피페라진, N,N'-디사이클로헥실피페라진,
이 예로서 언급될 수 있으나, 이로만 한정되지 않는다.
이중에서 피페라진 및 디에틸카바마진이 특히 강조될 수 있다.
피페라진은 일반적으로 공지된 유기 화합물이며, 상업적으로 구입가능하거나, 공지된 방법으로 수득할 수 있다(참조: Mehlhorn et al. Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen 2nd Edition, Gustav Fischer (1995), Mehlhorn et al. Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, 2nd Edition, Gustav Fischer, (1993)).
본 발명에 따른 조성물은 인간, 및 동물 사육 및 동물 양육에 있어서 농업용 동물, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적합하며, 온혈 동물에 대해 허용되는 독성을 갖는다. 이들은 해충 성장단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부기생충을 구제하면, 질병, 사망 케이스 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부기생충에는 촌충류 (cestodes), 흡충류(trematodes), 선충류(nematodes), 구두충류(acanthocephalae), 특히 하기 기생충들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp), 트로글로트레마 종(Troglotrema spp), 파라고니무스 종(Paragonimus spp), 콜리리클롬 종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 종 (Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종 (Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리클로모소이데스 종(Trichlomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종(Syngamus spp.), 시아토스토뭄 종(Cyathostomum spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.), 사이클리코사이클루스 종(Cyclicocyclus spp.), 크라테오스토눔 종(Crateostonum spp.), 사이클리코돈토포루스 종(Cyclicodontophorus spp.);
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.);
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
농업용 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 또는 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 또는 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
투여는 예방 및 치료적으로 행해질 수 있다.
활성 화합물은 직접 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 서식지 처리로 또는, 스트립, 플레이트, 테이프, 목걸이(collar), 귀표식(ear tags), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 입제, 또는 경구 투여할 수 있는 용액제, 현탁제 및 유제, 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행된다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적 제제의 형태로 수행된다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내)의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 다음과 같다:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓는 제제, 및 젤과 같은 용액제;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제;
반-고형 제제;
활성 화합물이 연고 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내로 가공된 제제;
산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제;
에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 가능한 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 병에 담는다.
용매로는 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
임의로, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물성 오일 또는 합성 오일에 용해시킬 수도 있다.
가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 이들의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여된다. 농축물은 미리 사용 농도까지 희석한 후 경구적으로 투여된다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 펴바르거나, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 규산, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
젤은 피부상에 도포하거나 펴바르거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고와 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 충분한 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.
붓기 제제는 활성 화합물 혼합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진 물질, 항산화제, 차광제 및 접착제와 같은 또 다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 오일 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제들이다.
흡수 촉진 물질의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알콜이 있다.
항산화제는 설파이트 또는 포타슘 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
차광제는 예를 들어 노반티솔산이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 사용할 수 있다.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제, 차광제 및 점성-증가 물질과 같은 또 다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상(오일)의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물성 오일, 합성 트리글리세리드, 예를 들어 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드; 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜과 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 미저골 선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등; 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜과 같은 지방 알콜; 올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.
친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온성 계면활성제, 예를 들어 Na 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르 모노에탄올아민 염; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 언급될 수 있다.
또 다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르와 말레인산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 규산, 또는 이들 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 흡수 촉진 물질, 방부제, 항산화제 및 차광제와 같은 또 다른 보조제를 첨가하여 담체 액체중에 현탁시켜 제조된다.
담체 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
또 다른 보조제로 상기에 명시된 것들이 언급될 수 있다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 담체물질과 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.
담체로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 또는 유기 물질이 사용될 수 있다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 알루미나, 규산, 점토질 토양, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
또 다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해-촉진 물질, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물로서 제제중에 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸카바메이트, 피란텔이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.
사용전에 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위하여 본 발명에 따른 혼합물의 양을 1 일 체중 1 ㎏당 약 10 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 체중 1 ㎏당 10 내지 50 ㎎의 활성 화합물이 바람직하다.
일반적으로, 예를 들어 50:1 내지 1000:1, 바람직하게는 100:1 내지 1000:1, 매우 특히 바람직하게는 250:1 내지 1000:1, 특히 250:1 내지 1000:1의 피페라진 대 뎁시펩타이드의 중량비가 조성물에 사용된다.
생물학적 실시예에서, WO 93/19 053호에 기술된 하기 구조식의 화합물이 "뎁시펩타이드 I"로서 사용되었다:
생물학적 시험은 공지된 방법에 따라 수행되었다(참조: Plant et al. Pesticide Science, 1996, 48, p.351 ff.).
생물학적 실시예
표 1
시험관내에서 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis)에 대한 피페라진 및 뎁시펩타이드 I의 상승적 효과
| 농도(㎍/㎖) | 작용도 | |
| 피페라진 | 1000500 | 0-11 |
| 뎁시펩타이드 I | 0.010.001 | 0-11 |
| 피페라진/뎁시펩타이드 I | 1000/0.01 | 1-2 |
| 피페라진/뎁시펩타이드 I | 500/0.01 | 1-2 |
0 = 무작용; 1 = 약한 작용; 2 = 우수한 작용
표 2
마우스 선충에 대한 피페라진 및 뎁시펩타이드 I의 상승적 효과
| 헤테라키스 스푸모사(Heterakis spumosa) | 투여량(㎎/㎏) | 작용도 | 네마토스피로이데스 두비우스 (Nematospiroides dubius) | 투여량(㎎/㎏) | 작용도 |
| 피페라진 | 4×2504×100 | 10 | 피페라진 | 2×20004×1000 | 21 |
| 뎁시펩타이드I | 4×14×0.5 | 11 | PF1022-221 | 4×14×0.5 | 20-2 |
| 피페라진/뎁시펩타이드I | 4×250/4×1 | 3 | 피페라진/PF1022-221 | 2×2000/4×1 | 2-3 |
| 피페라진/뎁시펩타이드I | 4×100/4×1 | 2 | 피페라진/PF1022-221 | 4×1000/4×1 | 2-3 |
0 = 기생충 감소율 <50%; 1 = 기생충 감소율 50-75%; 2 = 기생충 감소율 75-90%; 3 = 완전 작용, 기생충 감소율 >90%.
제조 실시예
24개의 환원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩타이드의 제조실시예
1. 일반식 (I)의 화합물의 제조
BOP-Cl(0.124 밀리몰)을 0 ℃에서 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 휘니그(Huenig) 염기(0.258 밀리몰) 및 일반식 (II)의 화합물(0.104 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 이 시간후, 동일한 양의 BOP-Cl 및 염기를 가하고, 혼합물을 24 시간동안 더 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 2:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환체가 하기(표 3) 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물을 수득하였다:
표 3
Me = 메틸
Et = 에틸
Bu = 부틸
Pr = 프로필
Bn = 벤질
일반식 (II)의 화합물의 제조 실시예
에탄올(50 ㎖) 중의 일반식 (III)(1.222 밀리몰)의 개방쇄 옥타뎁시펩타이드 용액을 Pd(OH)2/C(20%; 200 ㎎)의 존재하에서 수소의 흡수가 종료될 때까지(약 2 시간) 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 추가의 정제없이 더 반응되는 일반식 (II)의 순수한 화합물을 수득하였다.
상기 방법에 따라, 치환체가 하기 표 4에 따른 의미를 갖는 일반식 (II)의 화합물을 수득하였다:
표 4
Me = 메틸
Et = 에틸
s-Bu = s-부틸
Bn = 벤질
일반식 (III)의 화합물의 제조
HCl 가스를 0 ℃에서 1.5 시간동안 디클로로메탄(40 ㎖) 중의 일반식 (IV)의 t-부틸 에스테르(1.609 밀리몰)의 용액에 통과시켰다. 그후, 혼합물을 실온으로 가온하여 12 시간동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기상에서 농축하고, 고진공에서 건조시켰다. 잔류물은 추가의 정제없이 반응되었다.
유사하게, 치환체가 하기(표 5) 의미를 갖는 일반식 (III)의 화합물을 수득하였다:
표 5
Me = 메틸
Et = 에틸
s-Bu = s-부틸
Bn = 벤질
일반식 (IV)의 화합물의 제조
에틸디이소프로필아민(0.912 밀리몰) 및 BOP-Cl(0.438 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 일반식 (VI) 및 (V)의 테트라뎁시펩타이드(각각 2.52 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 디클로로메탄 20 ㎖로 희석하여 소량의 물로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 2:1의 사이클로헥산/t-BuOMe를 용리제로 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다.
일반식 (V)의 화합물의 제조
HCl 가스를 0 ℃에서 2 시간동안 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 일반식 (VII)의 테트라뎁시펩타이드(2.848 밀리몰)의 용액에 통과시켰다.
그후, 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반한 후, 농축하여 고진공에서 건조시켰다. 잔류물은 추가의 정제없이 사용되었다.
일반식 (VI)의 화합물의 제조
에탄올(37 ㎖) 중의 일반식 (VII)(9.53 밀리몰)의 테트라뎁시펩타이드 용액을 Pd(OH)2/C(20%)(0.6 g)로 처리하고, 실온 및 상압에서 약 3 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 농축하고, 잔류물을 1:1:0.5의 t-BuOMe/사이클로헥산/에탄올을 용리제로 사용하여 실리카겔 상에서 분리하였다.
일반식 (VII)의 화합물의 제조
0 ℃로 냉각된 디클로로메탄(80 ㎖) 중의 디뎁시펩타이드 (IX)(22.9 밀리몰) 및 디뎁시펩타이드 (VIIIa)(27.5 밀리몰)의 용액을 디이소프로필에틸아민(57.3 밀리몰) 및 BOP-Cl(29.8 밀리몰)로 처리하고, 0 ℃에서 1 시간 및 이어서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 소량의 물로 3회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 15:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (10)
- 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드의 내부기생충 구제작용을 증가시키기 위한 피페라진의 용도.
- 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드와 함께, 피페라진을 함유하는 내부기생충 구제제 조성물.
- 내부기생충 구제제 조성물을 제조하기 위한, 아미노산과 하이드록시카복실산이 환 단위로 구성되며 24개의 환원자를 포함하는 사이클릭 뎁시펩타이드와 피페라진의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩타이드가 하기 일반식 (I), 그의 광학 이성체 및 라세메이트에 상응함을 특징으로 하는 피페라진의 용도:상기 식에서,R1, R2, R11및 R12는 서로 독립적으로 C1-8-알킬, C1-8-할로게노알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,R3, R5, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실,, 카복스아미드,, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,R4, R6, R8및 R10은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복스아미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-5-알킬, C2-6-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬을 나타내거나, 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
- 제 4 항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩타이드가R1, R2, R11및 R12가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s- 또는 t-부틸, 또는 할로겐, C1-4-알킬, OH 또는 C1-4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 상기 페닐의 경우에 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 펜에틸을 나타내고,R3내지 R10은 제 4 항에 언급된 의미를 갖는 일반식 (I)에 상응함을 특징으로 하는 용도.
- 제 4 항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩타이드가R1, R2, R11및 R12가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 n-, s- 또는 t-부틸을 나타내고,R3, R5, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필,i-프로필, 또는 n-, s- 또는 t-부틸을 나타내거나, 각각 할로겐, 특히 염소에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,R4, R6, R8및 R10은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오 또는 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐 또는 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필 또는 s-부틸을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 일반식 (I)에 상응함을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 또는 제 4 항 내지 6 항중 어느 하나에 있어서, 피페라진이 하기 일반식 (X)에 상응함을 특징으로 하는 용도:상기 식에서,R13및 R14는 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,여기에서,R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 알킬 및 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타낸다.
- 제 1 항 또는 제 4 항 내지 6 항중 어느 하나에 있어서, 피페라진이R13및 R14가 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,여기에서,R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 C1-C6-알킬 및 C3-C8-사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 일반식 (X)에 상응함을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 또는 제 4 항 내지 6 항중 어느 하나에 있어서, 피페라진이R13및 R14가 서로 독립적으로 수소, 각 경우에 임의로 치환된 C1-C4-알킬 또는 C6-사이클로알킬, 및 -CONR15R16및 -CSNR15R16으로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고,여기에서,R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 및 각 경우에 임의로 치환된 C1-C4-알킬 및 C6-사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 일반식 (X)에 상응함을 특징으로 하는 용도.
- 제 2 항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩타이드가 제 4 항 내지 6 항중 어느 하나에 언급된 정의에 상응하고/하거나 피페라진이 제 7 항 내지 9 항중 어느 하나에 언급된 정의에 상응함을 특징으로 하는 조성물.
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