PL200951B1 - Środki endopasożytobójcze i zastosowanie piperazyn wraz z cyklicznymi depsypeptydami do wytwarzania środków endopasożytobójczych - Google Patents
Środki endopasożytobójcze i zastosowanie piperazyn wraz z cyklicznymi depsypeptydami do wytwarzania środków endopasożytobójczychInfo
- Publication number
- PL200951B1 PL200951B1 PL351376A PL35137600A PL200951B1 PL 200951 B1 PL200951 B1 PL 200951B1 PL 351376 A PL351376 A PL 351376A PL 35137600 A PL35137600 A PL 35137600A PL 200951 B1 PL200951 B1 PL 200951B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- spp
- formula
- group
- propyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001626447 Diplopylidium Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001549582 Metorchis Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000545637 Parafilaroides Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 2
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKYZLGUIDMJBM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dicyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCN(C2CCCCC2)CC1 PMKYZLGUIDMJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPRYTUJYNYJKV-UHFFFAOYSA-N 1,4-diethylpiperazine Chemical compound CCN1CCN(CC)CC1 DDPRYTUJYNYJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVMKBBDVVDYGPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dipropylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(CCC)CC1 IVMKBBDVVDYGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylpiperazine Chemical compound CCN1CCN(C)CC1 TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAQKWSLYRNXDR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(CC)CC1 ZJAQKWSLYRNXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVGQIBJNXFOOI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(C)CC1 RXVGQIBJNXFOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;carbamic acid Chemical class NC(O)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFVPGLYAWIAV-UHFFFAOYSA-N 2-hexyldodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(O)=O)CCCCCC ZIWFVPGLYAWIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOZPKYDFRZJMV-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1PN1C(=O)OCC1 SEOZPKYDFRZJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241001617415 Aelurostrongylus Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547413 Amidostomum Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000243791 Angiostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 241001626718 Anoplocephala Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000999616 Avitellina Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001323427 Bothridium Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126289 Calicophoron Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000614965 Catatropis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000085576 Collyriclum Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000512048 Cotylophoron Species 0.000 description 1
- 241000986238 Crenosoma Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001133296 Cyathostoma Species 0.000 description 1
- 241000217886 Cyclocoelum Species 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244152 Cyclophyllidea Species 0.000 description 1
- 241000520249 Cylicocyclus Species 0.000 description 1
- 241001278327 Cylicodontophorus Species 0.000 description 1
- 241001235115 Cylicostephanus Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001262815 Dactylogyrus Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 241000577452 Dicrocoelium Species 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001389925 Digenea <Rhodophyta> Species 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001222688 Diorchis Species 0.000 description 1
- 241001137876 Diphyllobothrium Species 0.000 description 1
- 241000217468 Diplostomum Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001439622 Elaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000578375 Enoplida Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000144295 Eurytrema Species 0.000 description 1
- 241001126309 Fasciolopsis Species 0.000 description 1
- 241000986243 Filaroides Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001448191 Gigantobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000284013 Gigantocotyle Species 0.000 description 1
- 241000880292 Gnathostoma Species 0.000 description 1
- 241001167431 Gongylonema Species 0.000 description 1
- 241001636403 Gyalocephalus Species 0.000 description 1
- 241001523601 Gyrodactylus Species 0.000 description 1
- 241000315566 Habronema Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000338991 Heterakis spumosa Species 0.000 description 1
- 241001491880 Heterophyes Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001464082 Hydatigera Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000223816 Hypoderaeum Species 0.000 description 1
- 241001626440 Joyeuxiella Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000990101 Leucochloridium Species 0.000 description 1
- 241000360065 Ligula Species 0.000 description 1
- 241000244011 Litomosoides Species 0.000 description 1
- 241000866639 Macracanthorhynchus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001523499 Marshallagia Species 0.000 description 1
- 241000520690 Mesocestoides Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001660197 Metagonimus Species 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000274183 Micromeria Species 0.000 description 1
- 241001137878 Moniezia Species 0.000 description 1
- 241000700601 Moniliformis Species 0.000 description 1
- 241001524040 Monogenea Species 0.000 description 1
- 241000986227 Muellerius Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001501625 Nanophyetus Species 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000216953 Notocotylus Species 0.000 description 1
- 241000520254 Oesophagodontus Species 0.000 description 1
- 241000863910 Ollulanus Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000242716 Opisthorchis Species 0.000 description 1
- 241001448188 Ornithobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 241001221709 Oxyurida Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000648839 Parabronema Species 0.000 description 1
- 241000531596 Paramphistomum Species 0.000 description 1
- 241001234663 Paranoplocephala Species 0.000 description 1
- 241000244187 Parascaris Species 0.000 description 1
- 241001344126 Parelaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000069686 Passalurus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001277123 Physaloptera Species 0.000 description 1
- 241001657532 Plagiorchis Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000331522 Polystoma Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000578525 Posthodiplostomum Species 0.000 description 1
- 241000522483 Poteriostomum Species 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241000753253 Prosthenorchis Species 0.000 description 1
- 241000408369 Prosthogonimus Species 0.000 description 1
- 241001617421 Protostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001222576 Raillietina Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241001222586 Schistocephalus Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 235000005775 Setaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000232088 Setaria <nematode> Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000203992 Spirometra Species 0.000 description 1
- 241000244042 Spirurida Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001617580 Stephanurus Species 0.000 description 1
- 241000843044 Stilesia Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001220316 Syngamus Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241001477954 Thelazia Species 0.000 description 1
- 241000999614 Thysaniezia Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 241001448053 Trichobilharzia Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000530048 Triodontophorus Species 0.000 description 1
- 241001116191 Troglotrema Species 0.000 description 1
- 241000404851 Typhlocoelum Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N glutaronitrile Chemical compound N#CCCCC#N ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical class CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy srodków endopaso zytobójczych i zastosowania piperazyn wraz z cyklicznymi depsypeptydami do wytwarzania srodków endopaso zytobójczych. Piperazyny podwy zszaj a dzia lanie en- dopaso zytobójcze cyklicznych depsypeptydów przy wytwarzaniu srodków endopaso zytobójczych. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy środków endopasożytobójczych i zastosowania piperazyn wraz z cyklicznymi depsypeptydami do wytwarzania środków endopasożytobójczych. Piperazyny podwyższają działanie endopasożytobójcze cyklicznych depsypeptydów przy wytwarzaniu środków endopasożytobójczych.
Piperazyna oraz jest działanie przeciwko endopasożytom jest znane (Mehlhorn i inni, Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2. wydanie, wydawnictwo Gustav Fischer (1995), Mehlhorn i inni, Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, 2. wydanie, wydawnictwo Gustav Fischer (1993)).
Cykliczny depsypeptyd PF 1022 i jego działanie przeciw endopasożytom jest znane z opisu patentowego EP-OS 382173.
Dalsze cykliczne depsypeptydy i ich działanie endopasożytobójcze są przedmiotem opisów patentowych EP-OS 0626375, EP-OS 0626376 i WO 93/25543.
Przedmiotem wynalazku są środki endopasożytobójcze zawierające piperazyny o wzorze X
w którym
R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają jednakowe lub różne podstawniki z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-chlorowcoalkilową o 1-9 jednakowych lub różnych atomach chlorowca z szeregu F, Cl albo Br, grupę C6-cykloalkilową oraz grupę -CONR15R16 albo -CSNR15R16, przy czym R15 i R16 niezależnie od siebie oznaczają jednakowe lub różne podstawniki z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C6-cykloalkilową wraz z cyklicznymi depsypeptydami którymi są:
związek PF 1022, znany z opisu patentowego EP-OS 383173, o wzorze
albo związki, znane ze zgłoszenia PCT WO 93/19053, o wzorze
w którym
Z oznacza grupę morfolinylową, nitrową, aminową, mono- lub dimetyloaminową, zwłaszcza grupę morfolinylową.
PL 200 951 B1
Szczególnie korzystnie piperazynami są związki o wzorze X, w którym R13 i R14 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie, cykliczne depsypeptydy odpowiadają jednej z definicji podanej powyżej i/lub piperazyny odpowiadają jednej z definicji podanej powyżej.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie piperazyn o powyższym wzorze X wraz z cyklicznymi depsypeptydami okreś lonymi powy ż ej, do wytwarzania ś rodków endopasoż ytobójczych.
Korzystnie, cykliczne depsypeptydy odpowiadają jednej z definicji powyżej i/lub piperazyny odpowiadają jednej z definicji podanej powyżej.
Powyższe depsypeptydy można wytwarzać w ten sposób, że oktadepsypeptydy o otwartym
w którym R1 do R12 mają znaczenie wyż ej podane, cyklizuje się w obecności rozcieńczalnika i w obecnoś ci ś rodka sprzę gają cego.
Jako środki sprzęgające można stosować wszelkie związki, które nadają się do wytworzenia wiązania amidowego (np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 15/2; Bodanszky i inni, Peptide Synthesis 2. wydanie (Wiley/Sons, Nowy Jork 1976).
Korzystnie bierze się pod uwagę następujące reagenty i metody: metoda aktywnego estru z pentafluorofenolem (Pfp), N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol, sprzęganie z karbodiimidami, takimi jak dicykloheksylokarbodiimid albo N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylo-karbodiimid (Ebc) oraz mieszana metoda bezwodnikowa albo sprzęganie z reagentami fosfoniowymi, takimi jak heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilo-oksy-tris-(dimetyloaminofosfoniowy) (BOP), chlorek kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-Cl), albo z zastosowaniem jako reagentów estrów kwasu fosfonowego, takich jak ester dietylowy kwasu cyjanofosfonowego (DEPC) i difenylofosfaryloazyd (DPPA).
Szczególnie korzystne jest sprzęganie z chlorkiem kwasu bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfoniowego (BOP-Cl) i N'-(3-dimetyloamino)propylo)-N-etylokarbodiimidem (EDC) w obecności 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt).
Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-150°C, korzystnie 20-100°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej.
Jako rozpuszczalniki bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Wymienia się tu zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, takie jak pentan, heksan, heptan, cykloheksan, eter naftowy, benzyna, ligroina, benzen, toluen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen i o-dichlorobenzen, dalej etery, takie jak eter dietylowy i dibutylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego i eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran i dioksan, ponadto ketony, takie jak aceton, metyloetyloketon, metyloizopropyloketon i metyloizobutyloketon, dalej estry, takie jak octan metylu i octan etylu, a także nitryle, takie jak np. acetonityl i propionitryl, benzonitryl, dinitryl kwasu glutarowego jak również amidy, takie jak np. dimetyloformamid, dimetyloacetamid i N-metylopirolidon, oraz sulfotlenek dimetylowy tetrametylosulfon i heksametylotriamid kwasu fosforowego.
Związki o wzorze II i środki sprzęgające wprowadza się w stosunku 1:1 do 1:1,5. Korzystnie wprowadza się te związki w stosunku równomolowym.
Po zakończeniu reakcji rozcieńczalnik oddestylowuje się, a związki o wzorze I oczyszcza się w znany sposób, np. chromatograficznie.
Oktadepsypeptydy o otwartym łańcuchu o wzorze II
PL 200 951 B1 w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze III
A oznacza grup ę benzylową , a 1 12
R1 do R12 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się hydrogenolizie w obecności rozcieńczalnika i katalizatora. Związki o wzorze III
w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze IV
12 w którym podstawniki A oraz R1 do R12 mają znaczenie wyżej podane, a B oznacza grupę t-butoksylową, poddaje się hydrolizie.
Związki o wzorze IV oraz ich stereoizomery otrzymuje się w ten sposób, że tetradepsypeptydy o wzorze V
w którym
A oznacza grup ę benzylową ,
Z oznacza grupę OH, a
R1, R2, R3, R4, R5 i R10 mają znaczenie wyżej podane, oraz tetradepsypeptydy o wzorze VI
w którym
D oznacza atom wodoru,
B oznacza grupę t-butoksylową, a
PL 200 951 B1
R6, R7, R8, R9, R11 i R12 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się kondensacji w obecności rozcieńczalnika i środka sprzęgającego.
Tetradepsypeptydy o wzorze V otrzymuje się w ten sposób, że tetradepsypeptydy o wzorze VII
w którym
A oznacza grup ę benzylową ,
B oznacza grup ę t-butoksylową , a
R1, R2, R3, R4, R5 i R10 mają znaczenie wyżej podane, zmydla się w obecności rozcieńczalnika i kwasu protonowego. Tetradepsypeptydy o wzorze VI
w którym
D oznacza atom wodoru,
B oznacza grupę t-butoksylową , a pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane, otrzymuje się w ten sposób, że tetradepsypeptydy o wzorze VII
w którym
A oznacza grup ę benzylową ,
B oznacza grup ę t-butoksylową , a
R1, R2, R3, R4, R5 i R10 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się hydrogenolizie w obecności rozcieńczalnika i katalizatora.
Tetradepsypeptydy o wzorze VII otrzymuje się w ten sposób, że didepsypeptydy o wzorze VIII
w którym
A oznacza grup ę benzylową ,
Z oznacza grupę OH, a 1 3 10
R1, R3 i R10 mają znaczenie wyżej podane, i didepsypeptydy o wzorze IX
w którym
PL 200 951 B1
D oznacza atom wodoru,
B oznacza grup ę t-butoksylową , a
R2, R4 i R5 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się kondensacji w rozcieńczalniku w obecności środka sprzęgającego.
Depsypeptydy znane z opisów WO 93/19053 względnie EP-OS 382173 można wytwarzać opisanymi tam sposobami.
Do piperazyn należą wszystkie związki o wyżej podanym wzorze X, w którym R13 i R14 mają wyżej podane znaczenie.
Przykładowo, lecz nie ograniczająco wymienia się następujące związki: piperazyna, dietylokarbamazyna, N,N'-dimetylopiperazyna, N-metylopiperazyna, N,N'-dietylopiperazyna, N-etylopiperazyna, N-etylo-N'-metylopiperazyna, N,N'-dipropylopiperazyna, N-propylopiperazyna, N-etylo-N'-propylopiperazyna, N-metylo-N'-propylopiperazyna, N-cykloheksylopiperazyna, N,N'-dicykloheksylopiperazyna,
przy czym szczególnie korzystnie wymienia się piperazynę i dietylokarbamazynę.
Piperazyny są ogólnie znanymi związkami organicznymi i są dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi metodami (Mehlhorn i inni Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen 2. wydanie, Gustav Fischer (1995), Mehlhorn i inni, Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz und Heimtieren, 2., wydanie, Gustav Fischer (1993)).
Środki według wynalazku przy nieznacznym stopniu toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do stosowania do zwalczania patogennych endopasożytów, które występują u ludzi i przy utrzymywaniu zwierząt oraz w hodowli zwierząt w przypadku zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierzą t laboratoryjnych, doś wiadczalnych i stanowią cych hobby. Dział ają one przy tym przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom rozwojowym szkodników oraz przeciwko rodzajom odpornym i normalnie wrażliwym. W przypadku zwalczania patogennych endopasożytów zmniejsza się zachorowalność, przypadki śmiertelne i zmniejszenie produkcyjności (np. w przypadku wytwarzania mięsa, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itp.) tak, że dzięki stosowaniu tych substancji czynnych możliwa jest hodowla bardziej ekonomiczna i prostsza. Do patogennych endopasożytów zalicza się tasiemce, przywry, nicienie, kolcogłowe, a w szczególności:
z rzę du Pseudophyllidda np. Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.;
z rzędu Cyclophyllidea np. Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp. Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp Diplopylidium spp.; Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.,
PL 200 951 B1 z podklasy Monogenea np. Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.;
z podklasy Digenea np. Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilhatzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Braphylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoderius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonismus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.;
z rzę du Enoplida np. Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.;
z rzę du Rhabditia np. Micronema spp., Strongyloides spp.;
z rzę du Strongylida np. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus i spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostipongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum sppi., Ollulanus spp., Cylicocyclus spp., Crateostonum spp., Cylicodontophorus spp.;
z rzędu Oxyurida np. Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.;
z rzę du Ascaridia np. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.;
z rzę du Spirurida np.; Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.;
z rzę du Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.;
z rzę du Gigantohynchida np. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły wodne, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, jak np. norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki, jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie, ryby słodko- i słonowodne, takie jak np. pstrągi, karpie, węgorze, gady, owady, takie jak na przykład pszczoły i jedwabniki.
Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki złote, psy i koty.
Do zwierząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.
Środki można stosować zarówno profilaktycznie jak i leczniczo.
Mieszaniny substancji czynnych stosuje się bezpośrednio albo w postaci odpowiednich preparatów dojelitowo, pozajelitowo, naskórnie, donosowo, przez traktowanie otoczenia albo za pomocą kształtek zawierających substancję czynną, takich jak np. pasma, płytki, taśmy, opaski na szyje, kolczyki do uszu, opaski na kończyny, urządzenia znakujące.
Dojelitowo podaje się mieszaniny substancji czynnych np. per os w postaci proszków, czopków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, podawanych doustnie roztworów, zawiesin i emulsji, gałek, nasyconych lekiem pasz lub wody pitnej. Stosowanie naskórne prowadzi się np. w postaci zanurzania (dipp), rozpylania (spray) albo polewania (pour-on i spot-on) i pudrowania. Podawanie pozajelitowe prowadzi się np. w postaci iniekcji (domięśniowo, podskórnie, dożylnie, śródotrzewnowo) albo za pomocą implantów.
Jako odpowiednie preparaty wymienia się:
roztwory, takie jak roztwory do iniekcji, roztwory do podawania doustnego, koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę albo do jam ciała, preparaty do polewania, żele;
emulsje i zawiesiny do stosowania doustnego lub naskórnego oraz do iniekcji, preparaty półstałe; preparaty, w których substancja czynna wrabiana jest do podstawy maści albo do podstawy emulsji olej w wodzie lub woda w oleju;
PL 200 951 B1 preparaty stałe, takie jak proszki, premiksy albo koncentraty, granulaty, pigułki, tabletki, gałki, kapsułki; aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zawierające mieszaniny substancji czynnych.
Roztwory do iniekcji podaje się dożylnie, domięśniowo i podskórnie.
Roztwory do iniekcji wytwarza się w ten sposób, że mieszaninę substancji czynnych rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i ewentualnie dodaje się dodatki, takie jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, kwasy, zasady, sole buforujące, przeciwutleniacze, środki konserwujące. Roztwory sączy się sterylnie i napełnia pojemniki.
Jako rozpuszczalniki wymienia się rozpuszczalniki tolerowane fizjologicznie, takie jak woda, alkohole, jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, gliceryna, węglowodory, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, N-metylo-pirolidon, oraz ich mieszaniny.
Mieszaniny substancji czynnych można też ewentualnie rozpuszczać w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych, nadających się do iniekcji.
Jako substancje ułatwiające rozpuszczanie wymienia się rozpuszczalniki ułatwiające rozpuszczanie mieszaniny substancji czynnych w zasadniczym rozpuszczalniku albo zapobiegające jej wytrącaniu. Jako przykłady wymienia się poliwinylopirolidon, polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowane estry sorbitanu.
Jako środki konserwujące wymienia się alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, n-butanol.
Roztwory doustne stosuje się bezpośrednio. Koncentraty podaje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do stężenia użytkowego. Roztwory i koncentraty do podawania doustnego wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych, przy czym moż na zrezygnować z warunków sterylnych.
Roztwory do stosowania na skórę można nakraplać, smarować, wcierać, spryskiwać albo rozpylać. Roztwory te wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych.
Podczas wytwarzania może się okazać korzystne stosowanie środków zagęszczających. Jako środki zagęszczające stosuje się nieorganiczne środki zagęszczające, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy, monostearynian glinu, organiczne środki zagęszczające, takie jak pochodne celulozy, alkohole poliwinylowe i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.
Żele nanosi się albo smaruje na skórę albo wprowadza do jam ciała. Żele wytwarza się w ten sposób, że do roztworów, które wytwarza się w sposób opisany dla roztworów iniekcyjnych, dodaje się tyle środka zagęszczającego, że powstaje przezroczysta masa o konsystencji maści. Jako środki zagęszczające stosuje się wyżej podane zagęszczacze.
Preparatami do polewania polewa się lub opryskuje ograniczone zakresy skóry przy czym substancja czynna przenika przez skórę i działa systemicznie.
Preparaty do polewania wytwarza się w ten sposób, że mieszaninę substancji czynnych rozpuszcza się, zawiesza lub emulguje w odpowiednim tolerowanym przez skórę rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Ewentualnie dodaje się dalsze substancję pomocnicze, takie jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, środki zwiększające przyczepność.
Jako rozpuszczalniki wymienia się wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, aromatyczne alkohole, takie jak alkohol benzylowy, fenyloetanol, fenoksyetanol, estry, takie jak octan etylu, octan butylu, benzoesan benzylu, etery, takie jak eter alkilowy glikolu alkilenowego, jak eter monometylowy glikolu dipropylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, ketony, jak aceton, metyloetyloketon, węglowodory aromatyczne i/lub alifatyczne, oleje roślinne lub syntetyczne, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 2,2-dimetylo-4-oksy-metyleno-1,3-dioksolan.
Jako barwniki wymienia się wszelkie barwniki dopuszczalne do stosowania u zwierząt, które rozpuszcza się lub zawiesza.
Substancjami ułatwiającymi resorpcję są np. sulfotlenek dimetylowy (DMSO), oleje dające się rozpylać, jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole szeregu tłuszczowego.
Jako przeciwutleniacze stosuje się siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen butylohydroksyanizol, tokoferol.
Jako środki chroniące przed światłem stosuje się np. kwas nowantyzolowy.
Jako środki zwiększające przyczepność stosuje się np. pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne polimery, takie jak aIginiany, żelatyny.
PL 200 951 B1
Emulsje można stosować doustnie, naskórnie albo w postaci iniekcji.
Emulsje mogą być typu woda w oleju albo typu olej w wodzie.
Wytwarza się je w ten sposób, że mieszaninę substancji czynnych rozpuszcza sile albo w fazie hydrofobowej albo w fazie hydrofilowej i z dodatkiem odpowiednich emulgatorów i ewentualnie dalszych substancji pomocniczych, takich jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje podwyższające lepkość, homogenizuje się z rozpuszczalnikiem drugiej fazy.
Jako fazy hydrofobowe (oleje) wymienia się oleje parafinowe, oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej migdałowy, olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, jak bigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego, mieszaniny trigliperydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi o dł ugoś ci ł a ń cucha C8-C12 albo innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami tł uszczowymi, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych lub nienasyconych ewentualnie również zawierających grupy hydroksylowe kwasów tłuszczowych, mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych C8/C10; estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian di-n-butyrylu, ester heksylowy kwasu laurynowego, pelargonian glikolu dipropylenowego, estry rozgałęzionego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha C16-C18, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasu kaprylowego/kaprynowego nasyconych alkoholi tłuszczowych o długości łańcucha C12-C18, stearynian izopropylu, ester oleilowy kwasu oleinowego, ester decylowy kwasu oleinowego, oleinian etylu, ester etylowy kwasu mlekowego, woskowate estry kwasów tłuszczowych, takie jak syntetyczny tłuszcz z gruczołów kupra kaczki, ftalan dibutylu, ester diizopropylowy kwasu adypinowego, pokrewne z tym ostatnim mieszaniny estrów i inne; alkohole szeregu tłuszczowego, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododekanol, alkohol cetylostearylowy, alkohol oleilowy; kwasy tłuszczowe, jaki np. kwas oleinowy i ich mieszaniny.
Jako fazę hydrofilową wymienia się wodę, alkohole, takie jak np. glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol i ich mieszaniny.
Jako emulgatory wymienia się niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne, np. polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylowy, etery poliglikolowe alkilofenoli; amfolityczne substancje powierzchniowo czynne, jak N-laurylo-e-iminodipropionian disodowy albo lecytyna; anionoczynne środki powierzchniowo czynne, jak laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sole monoetanoloaminy estrów mono/dialkilowych kwasu poliglikoloeteroortofosforowego; kationoczynne środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy.
Jako dalsze substancje pomocnicze wymienia się substancje podwyższające lepkość i stabilizujące emulsję, jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego, glikole polietylenowe, woski, koloidalny kwas krzemowy albo mieszaniny wymienionych substancji.
Zawiesiny można podawać doustnie, naskórnie albo w postaci iniekcji. Wytwarza się je w ten sposób, że substancję czynną zawiesza się w ciekłym nośniku ewentualnie z dodatkiem dalszych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające, barwniki i substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem.
Jako ciekłe nośniki stosuje się wszelkie jednorodne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.
Jako środki zwilżające (środki dyspergujące) stosuje się wyżej wymienione substancje powierzchniowo czynne.
Jako dalsze substancje pomocnicze stosuje się wyżej wymienione środki.
Preparaty półstałe można podawać doustnie albo naskórnie. Odróżniają się one od wyżej opisanych zawiesin i emulsji tylko wyższą lepkością.
W przypadku wytwarzania stałych preparatów substancję czynną miesza się z odpowiednimi nośnikami ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych i przeprowadza w żądaną postać.
Jako nośniki wymienia się wszelkie fizjologicznie dopuszczalne obojętne substancje stałe. Stosuje się tu substancje nieorganiczne i organiczne. Jako substancje nieorganiczne stosuje się np. sól kuchenną, węglany, jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany.
Jako substancje organiczne stosuje się np. cukier, celulozę, substancje odżywcze i paszowe, takie jak mleko w proszku, mączki zwierzęce, mączki i śruty zbożowe, skrobie.
PL 200 951 B1
Jako substancje pomocnicze stosuje się substancje konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, które już wyżej zostały wymienione.
Dalszymi odpowiednimi substancjami pomocniczymi są substancje smarujące i zwiększające poślizg, takie jak np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity, substancje rozkruszające, takie jak skrobia lub poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, środki wiążące, jak np. skrobia, żelatyna albo liniowy poliwinylopirolidon oraz środki wiążące na sucho, jaki mikrokrystaliczna celuloza.
Mieszaniny substancji czynnych mogą występować w preparatach również w mieszaninie z dalszymi substancjami synergistycznymi lub innymi substancjami czynnymi, które działają przeciw patogennym endopasożytom. Takimi substancjami czynnymi są np . L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylo-imidazotiazol, karbaminiany benzimidazolu, pirantel.
Preparaty gotowe do użytku zawierają mieszaniny substancji czynnych w stężeniu od 10 ppm do 20% wagowych, korzystnie 0,1-10% wagowych.
Preparaty do rozcieńczania przed użyciem zawierają mieszaniny substancji czynnych w stężeniu 0,5-90% wagowych, korzystnie 5-50% wagowych.
Na ogół okazało się korzystne stosowanie mieszaniny według wynalazku w ilości od około 10 do około 100 mg mieszaniny substancji czynnych na kg wagi ciała dziennie w celu uzyskania skutecznego działania. Korzystnie stosuje się 10-50 mg mieszaniny substancji czynnych na kg wagi ciała.
W środkach utrzymuje się na ogół stosunek wagowy piperazyny do depsypeptydu wynoszący 50:1 do 1000:1, korzystnie 100:1 do 1000:1, zwłaszcza 250:1 do 1000:1, w szczególności 250:1 i 1000:1.
W przykł adach biologicznych jako „Depsypeptyd I” stosuje się zwią zek o wzorze
znany z opisu WO 93/19053.
Testy biologiczne prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami (Plant i inni, Pesticide Science, 1996, 48, str. 351 i następne).
P r z y k ł a d y b i o l o g i c z n e
T a b e l a 1
Synergistyczne działanie piperazyny i Depsypeptydu I przeciwko Trichinella spiralis in vitro
| Stężenie ^g/ml) | Działanie | |
| Piperazyna | 1000 | 0-1 |
| 500 | 0 | |
| Depsypeptyd I | 0,01 | 0-1 |
| 0,001 | 0 | |
| Piperazyna/Depsypeptyd I | 1000/0,01 | 1-2 |
| Piperazyna/Depsypeptyd I | 500/0,01 | 1-2 |
= brak dział ania; 1 = sł abe działanie; 2 = dobre dział anie
PL 200 951 B1
T a b e l a 2
Synergistyczne działanie piperazyny i Depsypeptydu I przeciwko nicieniom u myszy
| Heterakis spumosa | Dawka (mg/kg) | Działanie | Nematospiroides dibius | Dawka (mg/kg) | Działanie |
| Piperazyna | 4x250 4x100 | 1 0 | Piperazyna | 2x2000 4x1000 | 2 1 |
| Depsypeptyd I | 4x1 | 1 | PF | 4x1 | 2 |
| 4x0,5 | 1 | 1022-221 | 4x0,5 | 0-2 | |
| Piperazyna/Depsypeptyd I | 4x250/ 4x1 | 3 | Piperazyna/PF 1022-221 | 2x2000/ 4x1 | 2-3 |
| Piperazyna/Depsypeptyd I | 4x100/ 4x1 | 2 | Piperazyna/PF 1022-221 | 4x1000/ 4x1 | 2-3 |
= redukcja robaków <50%;
= redukcja robaków 50-75%;
= redukcja robaków 75-90%;
= peł ne dział anie, redukcja robaków >90%
Przykłady wytwarzania cyklicznych depsypeptydów o 24 atomach w pierścieniu
1. Wytwarzanie związków o wzorze I
Do roztworu związku o wzorze II (0,104 mmola) i zasady Hiiniga (0,258 mmola) w dichlorometanie (100 ml) wprowadza się w temperaturze 0°C BOP-Cl (0,124 mmola) i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu dodaje się taką samą ilość BOP-Cl i zasady i miesza się w ciągu dalszych 24 godzin. Roztwór przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu-octanu etylu 2:1 jako eluentu.
Otrzymuje się związki o wzorze I, w którym podstawniki mają znaczenie podane w tabeli 3, w której Me = metyl; Et = etyl; Bu = butyl; Pr = propyl; Bn = benzyl.
T a b e l a 3
| No. | R1a | R2a | R3a | R4a | R5a | R6a | R7a | R8a | R9a | R10a | R11a | R12a | FAB-MS m/z (%) |
| 1 | Et | Et | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Et | Et | |
| 2 | Propyl | Propyl | · | · | · | · | · | · | Propyl | Propyl | |||
| 3 | i-Propyl | i-Propyl | · | · | · | · | · | · | i-Propyl | i-Propyl | |||
| 4 | Me | Me | s-Bu | · | s-Bu | s-Bu | · | s-Bu | Me | Me | 948 (82,(+H)+) | ||
| 5 | Me | Me | i-Pr | ‘' | i-Pr | i-Pr | ‘' | i-Pr | Me | Me | 915 (100, (M+Na)+) 893 (55, (M+H)+) | ||
| 6 | Me | Me | Bn | ‘' | Bn | Bn | ‘' | Bn | Me | Me | 1107 (100, (M+Na)+) 1085 (8, (M+H)+) | ||
| 7 | Me | Me | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | Me | Me | |||
| 8 | Me | Me | · | 2-Cl-Bn | · | · | 3-Cl-Bn | · | Me | Me | |||
| 9 | Me | Me | · | 4-Cl-Bn | · | · | 4-Cl-Bn | · | Me | Me | |||
| 10 | Propyl | i-Propyl | · | -Bn | · | · | -Bn | · | Propyl | i-Propyl |
Przykłady wytwarzania związków o wzorze III
Roztwór oktadepsypeptydu o otwartym łańcuchu o wzorze III (1,222 mmoli) w etanolu (50 ml) uwodornia się w obecności Pd(OH)2/C (20%; 200 mg) aż do zakończenia pobierania wodoru (około 2 godzin). Po odsączeniu katalizatora otrzymuje się czysty związek o wzorze II, który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
W ten sposób wytwarza się związki o wzorze III, w którym podstawniki mają znaczenie podane w tabeli 4, w której Me = metyl; Et = etyl; s-Bu = s-butyl; Bn = benzyl.
PL 200 951 B1
T a b e l a 4
| No. | R1a | R2a | R3a | R4a | R5a | R6a | R7a | R8a | R9a | R10a | R11a | R12a |
| 11 | Et | Et | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Et | Et |
| 12 | Propyl | Propyl | · | · | · | · | · | · | Propyl | Propyl | ||
| 13 | i-Propyl | i-Propyl | · | · | · | · | · | · | i-Propyl | i-Propyl | ||
| 14 | Me | Me | · | · | · | · | · | · | Me | Me | ||
| 15 | Me | Me | i-Pr | · | i-Pr | i-Pr | · | i-Pr | Me | Me | ||
| 16 | M4 | Me | Bn | · | Bn | Bn | · | Bn | Me | Me | ||
| 17 | Me | Me | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | Me | Me | ||
| 18 | Me | Me | · | 3-Cl-Bn | · | · | 3-Cl-Bn | · | Me | Me | ||
| 19 | Me | Me | · | 4-Cl-Bn | · | · | 4-Cl-Bn | · | Me | Me | ||
| 20 | Propyl | i-Propyl | -Bn | -Bn | Propyl | i-Propyl |
Wytwarzanie związków o wzorze III
Do roztworu estru t-butylowego o wzorze IV (1,609 mmoli) w dichlorometanie (40 ml) wprowadza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny gazowy HCl. Następnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się dalej w ciągu 12 godzin. Roztwór odwirowuje się i suszy w wysokiej próżni. Pozostałość poddaje się reakcji bez dalszego oczyszczania.
W analogiczny sposób otrzymuje się związki o wzorze III, w którym podstawniki mają znaczenie podane w tabeli 5, w której Me = metyl; Et = etyl; s-Bu = s-butyl; Bn = benzyl.
T a b e l a 5
| No. | R1a | R2a | R3a | R4a | R5a | R6a | R7a | R8a | R9a | R10a | R11a | R12a | A |
| 21 | Et | Et | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Me | s-Bu | Bn | s-Bu | Et | Et | Bn |
| 22 | Propyl | Propyl | · | · | · | · | · | · | Propyl | Propyl | |||
| 23 | i-Propyl | i-Propyl | · | · | · | · | · | · | i-Propyl | i-Propyl | |||
| 24 | Me | Me | · | · | · | · | · | · | Me | Me | |||
| 25 | Me | Me | i-Pr | · | i-Pr | i-Pr | · | i-Pr | Me | Me | |||
| 26 | Me | Me | Bn | · | Bn | Bn | · | Bn | Me | Me | |||
| 27 | Me | Me | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | s-Bu | 2-Cl-Bn | s-Bu | Me | Me | |||
| 28 | Me | Me | · | 2-Cl-Bn | · | · | 3-Cl-Bn | · | Me | Me | |||
| 29 | Me | Me | · | 4-Cl-Bn | · | · | 4-Cl-Bn | · | Me | Me | |||
| 30 | Propyl | i-Propyl | -Bn | -Bn | Propyl | i-Propyl |
Wytwarzanie związków o wzorze IV
Do roztworu tetradepsypeptydów o wzorze VI i V (każdy po 2,52 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) wprowadza się w temperaturze 0°C Roztwór etylodiizopropyloaminy (0,912 mmola) i BOP-Cl (0,438 mmola). Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje się 20 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa się wodą, suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą cykloheksanu/t-BuOMe = 2:1 jako eluentu.
Wytwarzanie związków o wzorze V
Do roztworu tetradepsypeptydu o wzorze VII (2,848 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) wprowadza się w temperaturze 0°C gazowy HCl w ciągu 2 godzin.
Następnie miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża się i suszy w wysokiej próżni. Pozostałość stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania.
PL 200 951 B1
Wytwarzanie związków o wzorze VI
Do roztworu tetradepsypeptydu o wzorze VII (9,53 mmoli) w etanolu (37 ml) dodaje się
Pd(OH)2/C (20%) (0,6 g) i uwodornia się w ciągu około 3 godzin w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża, a pozostałość rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą t-BuOMe/cykloheksanu/etanolu = 1:1:0,5 jako eluentu.
Wytwarzanie związków o wzorze VII
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu didepsypeptydu o wzorze IX (22, 9 mmoli) i didepsypeptydu o wzorze VIIIa (27,5 mmoli) w dichlorometanie (80 ml) dodaje się diizopropyloetyloaminę (57,3 mmoli) i BOP-Cl (29,8 mmoli) i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu osadu roztwór rozcieńcza się dichlorometanem, trzykrotnie przemywa się niewielką ilością wody, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą cykloheksanu/octanu etylu = 15:1 jako eluentu.
Claims (5)
1. Środki endopasożytobójcze, znamienne tym, że zawierają: piperazyny o wzorze X w którym
R13 i R14 niezależnie od siebie oznaczają jednakowe lub różne podstawniki z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-chlorowcoalkilową o 1-9 jednakowych lub różnych atomach chlorowca z szeregu F, Cl albo Br, grupę C6-cykloalkilową oraz grupę -CONR15R16 albo -CSNR15R16, przy czym R15 i R16 niezależnie od siebie oznaczają jednakowe lub różne podstawniki z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C6-cykloalkilową wraz z cyklicznymi depsypeptydami którymi są związki o wzorze albo związki o wzorze
PL 200 951 B1 w którym
Z oznacza grupę morfolinylową, nitrową, aminową, mono- lub dimetyloaminową , zwłaszcza grupę morfolinylową.
2. Środki według zastrz. 1, znamienne tym, że piperazynami są związki o wzorze X, w którym R13 i R14 oznaczają atomy wodoru.
3. Środki według zastrz. 1, znamienne tym, że cykliczne depsypeptydy odpowiadają jednej z definicji podanej w zastrz. 1 i/lub piperazyny odpowiadają jednej z definicji podanej w zastrz. 1 albo 2.
4. Zastosowanie piperazyn o wzorze X, określonym w zastrz. 1, wraz z cyklicznymi depsypeptydami określonymi w zastrz. 1, do wytwarzania środków endopasożytobójczych.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że cykliczne depsypeptydy odpowiadają jednej z definicji podanej w zastrz. 1 i/lub piperazyny odpowiadają jednej z definicji podanej w zastrz. 1 albo 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19921887A DE19921887A1 (de) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Endoparasitizide Mittel |
| PCT/EP2000/004014 WO2000069425A2 (de) | 1999-05-12 | 2000-05-04 | Endoparasitizide synergistische kombination enthaltend cyclischen depsipeptiden und piperazinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351376A1 PL351376A1 (en) | 2003-04-07 |
| PL200951B1 true PL200951B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=7907825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351376A PL200951B1 (pl) | 1999-05-12 | 2000-05-04 | Środki endopasożytobójcze i zastosowanie piperazyn wraz z cyklicznymi depsypeptydami do wytwarzania środków endopasożytobójczych |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1189615B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002544224A (pl) |
| KR (1) | KR100704717B1 (pl) |
| CN (1) | CN1224391C (pl) |
| AT (1) | ATE258795T1 (pl) |
| AU (1) | AU768910B2 (pl) |
| BR (1) | BR0010499A (pl) |
| CA (1) | CA2373827C (pl) |
| CZ (1) | CZ300782B6 (pl) |
| DE (2) | DE19921887A1 (pl) |
| DK (1) | DK1189615T3 (pl) |
| ES (1) | ES2211558T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047228B (pl) |
| HR (1) | HRP20010918B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0201201A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA01011455A (pl) |
| NO (1) | NO328870B1 (pl) |
| PL (1) | PL200951B1 (pl) |
| PT (1) | PT1189615E (pl) |
| RS (1) | RS50169B (pl) |
| RU (1) | RU2250779C2 (pl) |
| SK (1) | SK285494B6 (pl) |
| TR (2) | TR200103240T2 (pl) |
| UA (1) | UA72520C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000069425A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108238B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE10358525A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| KR101671325B1 (ko) * | 2015-01-09 | 2016-11-02 | 한국생명공학연구원 | 신규한 고리형 뎁시펩타이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물 |
| JP7045191B2 (ja) | 2015-05-20 | 2022-03-31 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
| RU2020107484A (ru) | 2015-12-28 | 2020-03-19 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
| WO2018093920A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Merial, Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| US20230339874A1 (en) * | 2020-09-11 | 2023-10-26 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Piperazinyl compounds and methods for treating nematode infections |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA842571B (en) * | 1983-04-07 | 1985-11-27 | Merck & Co Inc | Novel synergistic antiparasitic combinations |
| JPS6471865A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Nichibai Boeki Kk | 1-alkylcarbamoyl-4-methylpiperazine derivative |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| ES2170101T3 (es) * | 1993-09-06 | 2002-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compuesto ciclodepsipeptido. |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE19520275A1 (de) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| AU6860296A (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Cycloanthelmintic inhibitors |
| WO1998037088A1 (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance |
| US6355615B1 (en) * | 1997-06-04 | 2002-03-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptides and their use for combatting endoparasites |
| WO2000008047A1 (fr) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Derives de depsipeptides comportant des noyaux de piperazinone |
-
1999
- 1999-05-12 DE DE19921887A patent/DE19921887A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-05 UA UA2001128532A patent/UA72520C2/uk unknown
- 2000-05-04 RU RU2001133380/15A patent/RU2250779C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 HU HU0201201A patent/HUP0201201A3/hu unknown
- 2000-05-04 PT PT00940235T patent/PT1189615E/pt unknown
- 2000-05-04 MX MXPA01011455A patent/MXPA01011455A/es active IP Right Grant
- 2000-05-04 DE DE50005213T patent/DE50005213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 CA CA002373827A patent/CA2373827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-04 WO PCT/EP2000/004014 patent/WO2000069425A2/de active IP Right Grant
- 2000-05-04 TR TR2001/03240T patent/TR200103240T2/xx unknown
- 2000-05-04 BR BR0010499-0A patent/BR0010499A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 CZ CZ20014060A patent/CZ300782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 RS YUP-805/01A patent/RS50169B/sr unknown
- 2000-05-04 JP JP2000617884A patent/JP2002544224A/ja active Pending
- 2000-05-04 ES ES00940235T patent/ES2211558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 TR TR2004/01875T patent/TR200401875T2/xx unknown
- 2000-05-04 CN CNB00807450XA patent/CN1224391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-04 KR KR1020017013555A patent/KR100704717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 DK DK00940235T patent/DK1189615T3/da active
- 2000-05-04 EP EP00940235A patent/EP1189615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 AT AT00940235T patent/ATE258795T1/de active
- 2000-05-04 SK SK1626-2001A patent/SK285494B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 PL PL351376A patent/PL200951B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 AU AU55237/00A patent/AU768910B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-08 ZA ZA200108238A patent/ZA200108238B/xx unknown
- 2001-11-05 NO NO20015398A patent/NO328870B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 HR HR20010918A patent/HRP20010918B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-26 HK HK02108544.2A patent/HK1047228B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6369028B1 (en) | Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action | |
| US6468966B1 (en) | Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action | |
| HU218569B (hu) | Eljárás ciklusos depszipeptidek szulfonilezésére, az így előállított új vegyületek és parazitaellenes szerkénti alkalmazásuk | |
| EP0662326B1 (de) | Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten | |
| RU2292905C2 (ru) | Эндопаразитицидные средства | |
| ES2233805T3 (es) | Modifcacion cristalina de un depsipetido ciclico con avtividad mejorada. | |
| CA2373827C (en) | Endoparasiticidal synergistic combination containing cyclic depsipeptides and piperazines | |
| US5571793A (en) | Endoparasiticidal compositions based on open-chain tetradepsipeptides | |
| CA2332122A1 (en) | Substituted cyclooctadepsipeptides | |
| MXPA00011972A (en) | Substituted cyclooctadepsipeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140504 |